Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Repaglinide Accord (repaglinide) – Samenvatting van de productkenmerken - A10BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelRepaglinide Accord
ATC codeA10BX02
Werkzame stofrepaglinide
ProducentAccord Healthcare Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Repaglinide Accord 0,5 mg tabletten.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 0,5 mg repaglinide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Witte tot vaalwitte, ronde, biconvexe tabletten zonder filmomhulling met schuin aflopende randen, en met de opdruk “R” op de ene kant en geen opdruk op de andere kant.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Repaglinide is geïndiceerd bij volwassenen met type 2 diabetes mellitus bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd. Repaglinide is ook geïndiceerd bij volwassenen met type 2 diabetes mellitus in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.

De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).

Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.

Aanvangsdosis

De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de

patiënt.

De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).

Wanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.

Onderhoudsdosis

De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.

De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar.

Nierfunctiestoornis

Repaglinide wordt niet beïnvloed door nieraandoeningen (zie rubriek 5.2).

Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen. Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.

Leverfunctiestoornis

Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Verwakte of ondervoede patiënten

Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.

Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen innemen

Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.

Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van repaglinide bij kinderen jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).

De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd (d.w.z. voorafgaande aan de 2, 3

of 4 maaltijden per dag). Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om voor die maaltijd een dosis over te slaan (of toe te voegen).

Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moet geadviseerd worden om voor die maaltijd een dosis over te slaan (of toe te voegen).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

Type 1 diabetes mellitus, C-peptide negatief

Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus

Ernstige leverfunctiestoornissen

Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.

Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel te maken krijgt met stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.

Hypoglykemie

Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.

Gelijktijdig gebruik met andere insulinesecretagogen

Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het geneesmiddel. Dit zogeheten “secundair falen” wordt onderscheiden van “primair falen”, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt. Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.

Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β-cellen. Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen.

Gelijktijdig gebruik met Neutral Protamine Hagedorn (NPH)-insuline of thiazolidinedionen

Er zijn studies uitgevoerd naar combinatietherapie met NPH-insuline of thiazolidinedionen. Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.

Gelijktijdig gebruik met metformine

Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.

Acuut coronair syndroom

Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. Myocardinfarct), zie rubrieken 4.8 en 5.1.

Gelijktijdig gebruik

Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden. De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:

In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door stoffen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer remmers van zowel CYP2C8 als CYP3A4 gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.

Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1). Stoffen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie hieronder).

De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox,clopidogrel, andere bloedglucoseverlagende stoffen, monoamineoxidase-remmers (MAO- remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE)-remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.

Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (“area under the curve” of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.

Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen.

Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).

Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.

Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.

In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van

ciclosporine en repaglinde vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).

In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van deferasirox (30 mg/kg/dag, 4 dagen), een matige remmer van CYP2C8 en CYP3A4, en repaglinide (enkelvoudige dosis, 0,5 mg) in een verhoging in systemische blootstelling (AUC) van repaglinide met factor 2,3 (90% CI [2,03-2,63]) ten opzichte van de controlegroep, een verhoging met factor 1,6 (90% CI [1,42- 1,84]) van de Cmax, en een kleine, significante verlaging van de bloedglucosewaarden. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,5 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van deferasirox en repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).

In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers verhoogde clopidogrel, een CYP2C8-remmer, bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 300 mg de blootstelling (AUC0–∞) aan repaglinide met factor 5,1. Continue toediening van een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel verhoogde de blootstelling (AUC0–∞) aan repaglinide met factor 3,9. Een kleine, significante verlaging van de

bloedglucosewaarden werd waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van gelijktijdige behandeling niet werd vastgesteld bij deze patiënten dient gelijktijdig gebruik van clopidogrel en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet nauwkeurige bloedglucosecontrole en zorgvuldige klinische controle worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).

Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.

Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.

Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in “steady state” situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers. Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.

De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen:

orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.

Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.

Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.

Pediatrische patiënten

Er heeft geen interactie-onderzoek plaatsgevonden bij kinderen en adolescenten.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen studies gedaan bij zwangere vrouwen . Replaglinide moet worden vermeden gedurende de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen studies gedaan met repaglinide bij vrouwen die borstvoeding geven. Repaglinide mag niet gebruikt worden door vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Gegevens uit dieronderzoek waarin zowel de effecten op de embryo-foetale ontwikkeling en de ontwikkeling van nakomelingen als de uitscheiding in de moedermelk werden onderzocht, staan beschreven in rubriek 5.3.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Repaglinide Accord heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines

te bedienen, maar kan hypoglykemie veroorzaken.

Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn veranderingen in bloedglucosewaarden, namelijk hypoglykemie. Het optreden van dergelijke reacties hangt af van individuele factoren zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress.

Tabel met een lijst van de bijwerkingen

De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Immunsysteemaandoeningen

Allergische reacties *

Zeer zelden

 

 

 

Voedings- en

Hypoglykemie

Vaak

stofwisselingsstoornissen

 

 

Hypoglykemisch coma en

Niet bekend

 

 

hypoglykemische

 

 

bewusteloosheid

 

 

 

 

Oogaandoeningen

Refractie-stoornis*

Zeer zelden

 

 

 

Hartaandoeningen

Cardiovasculaire ziekte

Zelden

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Buikpijn, diarree

Vaak

 

 

 

 

Braken, constipatie

Zeer zelden

 

 

 

 

Misselijkheid

Niet bekend

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

Abnormale leverfunctie,

Zeer zelden

 

toename van

 

 

leverenzymen*

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

Overgevoeligheid*

Niet bekend

*Zie de sectierubriek Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen hieronder.

Beschrijving van een selecteerd aantal bijwerkingen

Allergische reacties

Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.

Refractie-stoornissen

Veranderingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name in het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen bekend van dergelijke stoornissen na de start van de behandeling met repaglinide. In klinisch onderzoek hebben

geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide werd gestaakt.

Abnormale leverfunctie, toename van leverenzymen

Tijdens de behandeling met repaglinide is melding gedaan van een aantal geïsoleerde gevallen van toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard. Slechts enkele patiënten staakten de behandeling vanwege de toename van leverenzymen. In zeer zeldzame gevallen werd ernstige leverdysfunctie gemeld.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria. Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl

4.9Overdosering

Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag). Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel. Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn, enz.). Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met intraveneus toe te dienen glucose.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code: A10B X02

Werkingsmechanisme

Repaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β-cellen in de pancreaseilandjes.

Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β-celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de β-cel en opening van de calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β-cel.

Farmacodynamische effecten

Bij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het

bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beëindigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage concentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.

Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).

De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.

Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het werkzame bestanddeel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening. Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af.

De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%).

Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide 0, 15 of 30 minuten voor een maaltijd of in nuchtere toestand werd toegediend.

In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld. Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door interindividuele variabiliteit.

Distributie

De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekarakteriseerd door een laag distributievolume, 30 liter (overeenkomend met distributie in intracellulaire vloeistof) en een hoge mate van binding aan menselijke plasma-eiwitten (meer dan 98%).

Eliminatie

Repaglinide wordt snel binnen 4-6 uur uit het bloed verwijderd. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer een uur.

Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.

Repaglinide en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten.

Minder dan 1% van repaglinidewordt teruggevonden in de feces.

Bijzondere patiëntengroepen

De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten. Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.

Pediatrische patiënten

Geen gegevens beschikbaar.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

Repaglinide was niet teratogeen in dieronderzoek. Embryotoxiciteit en abnormale ledemaatontwikkeling bij foetussen van ratten en pasgeboren jongen werden waargenomen bij vrouwelijke ratten die in de laatste fase van de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode werden blootgesteld aan hoge doses. Repaglinide werd waargenomen in de melk van dieren.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose (E460)

Watervrij calciumwaterstoffosfaat

Maïszetmeel

Povidon

Glycerine

Magnesiumstearaat

Meglumine

Poloxameer 188

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium blisterstrips in verpakkingen à 30, 90, 120, 180 of 270 tabletten.

HDPE-flesje à 100 tabletten in verpakkingen met 1 flesje.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road,

Harrow, HA1 4HF

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 december 2011

Datum van laatste verlenging:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Repaglinide Accord 1 mg tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 1 mg repaglinide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Lichtgele tot gele, ronde, biconvexe tabletten zonder filmomhulling met schuin aflopende randen, en met de opdruk “R” op de ene kant en geen opdruk op de andere kant. De tabletten kunnen gespikkeld zijn.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Repaglinide is geïndiceerd bij volwassenen met type 2 diabetes mellitus bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd. Repaglinide is ook geïndiceerd bij volwassenen met type 2 diabetes mellitus in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.

De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).

Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.

Aanvangsdosis

De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de patiënt.

De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).

Wanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.

Onderhoudsdosis

De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.

De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar.

Nierfunctiestoornis

Repaglinide wordt niet beïnvloed door nieraandoeningen (zie rubriek 5.2).

Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen. Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.

Leverfunctiestoornis

Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Verzwakte of ondervoede patiënten

Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.

Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen innemen

Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.

Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van repaglinide bij kinderen jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).

De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten van de maaltijd ingenomen maar de tijd kan variëren

van onmiddellijk vóór de maaltijd tot maximaal 30 minuten vóór de maaltijd (d.w.z. preprandiaal 2, 3 of 4 maaltijden per dag). Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moeten de instructie krijgen om een dosis vóór die maaltijd over te slaan (of toe te voegen).

Voor gelijktijdig gebruik met andere actievewerkzame bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Type 1 diabetes mellitus, C-peptide negatief.

Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus.

Ernstige leverfunctiestoornissen.

Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.

Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel te maken krijgt met stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.

Hypoglykemie

Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.

Gelijktijdig gebruik met andere insulinesecretagogen

Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende middelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het geneesmiddel. Dit zogeheten “secundair falen” wordt onderscheiden van “primair falen”, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt. Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.

Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β-cellen. Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen.

Gelijktijdig gebruik met Neutral Protamine Hagedorn (NPH)-insuline of thiazolidinedionen

Er zijn studies uitgevoerd naar combinatietherapie met NPH-insuline of thiazolidinedionen. Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.

Gelijktijdig gebruik met metformine

Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.

Acuut coronair syndroom

Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct), zie rubrieken 4.8 en 5.1.

Gelijktijdig gebruik

Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden. De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:

In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door stoffen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer remmers van zowel CYP2C8 als CYP3A4 gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.

Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1). Stoffen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie hieronder).

De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox, clopidogrel, andere bloedglucoseverlagende stoffen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE)-remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.

Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (“area under the curve” of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.

Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).

Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.

Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.

In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van

ciclosporine en repaglinde vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).

In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van deferasirox (30 mg/kg/dag, 4 dagen), een matige remmer van CYP2C8 en CYP3A4, en repaglinide (enkelvoudige dosis, 0,5 mg) in een verhoging in systemische blootstelling (AUC) van repaglinide met factor 2,3 (90% CI [2,03-2,63]) ten opzichte van de controlegroep, een verhoging met factor 1,6 (90% CI [1,42- 1,84]) van de Cmax, en een kleine, significante verlaging van de bloedglucosewaarden. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,5 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van deferasirox en repaglinide vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).

In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers verhoogde clopidogrel, een CYP2C8-remmer, bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 300 mg de blootstelling (AUC0–∞) aan repaglinide met factor 5,1. Continue toediening van een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel verhoogde de

blootstelling (AUC0–∞) aan repaglinide met factor 3,9. Een kleine, significante verlaging van de bloedglucosewaarden werd waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van gelijktijdige behandeling niet werd vastgesteld bij deze patiënten dient gelijktijdig gebruik van clopidogrel en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet nauwkeurige bloedglucosecontrole en zorgvuldige klinische controle worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).

Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.

Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.

Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in “steady state” situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers. Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.

De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen:

orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.

Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.

Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.

Pediatrische patiënten

Er heeft geen interactie-onderzoek plaatsgevonden bij kinderen en adolescenten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen studies gedaan bij zwangere vrouwen . Replaglinide moet vermeden worden gedurende de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen studies gedaan bij vrouwen die borstvoeding geven. Replaglinide mag niet worden gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Gegevens uit dieronderzoek waarin zowel de effecten op de embryo-foetale ontwikkeling en de ontwikkeling van nakomelingen als de uitscheiding in de moedermelk werden onderzocht, staan beschreven in rubriek 5.3.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Repaglinide Accord heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het kan echter hypoglykemie veroorzaken.

Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn veranderingen in het bloedglucosewaarden, namelijk hypoglykemie. Het optreden van dergelijke reacties hangt af van individuele factoren zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress.

Tabel met een lijst van de bijwerkingen

De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Immunsysteemaandoeningen

Allergische reacties *

Zeer zelden

 

 

 

Voedings- en

Hypoglykemie

Vaak

stofwisselingsstoornissen

 

 

Hypoglykemisch coma en

Niet bekend

 

 

hypoglykemische

 

 

bewusteloosheid

 

 

 

 

Oogaandoeningen

Refractie-stoornis*

Zeer zelden

 

 

 

Hartaandoeningen

Cardiovasculaire ziekte

Zelden

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Buikpijn, diarree

Vaak

 

 

 

 

Braken, constipatie

Zeer zelden

 

 

 

 

Misselijkheid

Niet bekend

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

Abnormale leverfunctie,

Zeer zelden

 

toename van

 

 

leverenzymen*

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

Overgevoeligheid*

Niet bekend

*Zie de sectierubriek Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen hieronder.

Beschrijving van een selecteerd aantal bijwerkingen

Allergische reacties

Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.

Refractie-stoornissen

Veranderingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name in het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen bekend van

dergelijke stoornissen na de bekend start van de behandeling met repaglinide. In klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide werd gestaakt.

Abnormale leverfunctie, toename van leverenzymen

Tijdens behandeling met repaglinide is melding gedaan van een aantal geïsoleerde gevallen van toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard. Slechts enkele patiënten staakten de behandeling vanwege de stijging van het aantal leverenzymen. In zeer zeldzame gevallen werd ernstige leverdysfunctie gemeld.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria. Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl

4.9 Overdosering

Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag). Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel. Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn, enz.). Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met intraveneus toe te dienen glucose.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code: A10B X02

Werkingsmechanisme

Repaglinide is een nieuwe, kortwerkende, orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β-cellen in de pancreaseilandjes.

Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β-celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de β-cel en opening van de calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β-cel.

Farmacodynamische effecten

Bij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen

30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet aan nadat de maaltijd was beëindigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage concentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.

Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).

De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.

Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het werkzame bestanddeel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening. Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af.

De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%).

Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide 0, 15 of 30 minuten voor een maaltijd of in nuchtere toestand werd toegediend.

In klinische studies is er een grote interindividuele variabiliteit (60%) van repaglinide plasmaconcentraties vastgesteld. Intra-individuele variabiliteit is laag tot matig (35%) en aangezien repaglinide dient te worden getitreerd volgens de klinische respons, wordt de werkzaamheid niet beïnvloed door interindividuele variabiliteit.

Distributie

De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekarakteriseerd door een laag distributievolume, 30 liter (overeenkomend met distributie in intracellulaire vloeistof) en een hoge mate van binding aan menselijke plasma-eiwitten (meer dan 98%).

Eliminatie

Repaglinide wordt snel binnen 4-6 uur uit het bloed verwijderd. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer een uur.

Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.

Repaglinide metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan

8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten. Minder dan 1% van repaglinidewordt teruggevonden in de feces.

Bijzondere patiëntengroepen

De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0) bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten. Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.

Pediatrische patiënten

Geen gegevens beschikbaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

Repaglinide was niet teratogeen in dieronderzoek. Embryotoxiciteit en abnormale ledemaatontwikkeling bij foetussen van ratten en pasgeboren jongen werden waargenomen bij vrouwelijke ratten die in de laatste fase van de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode werden blootgesteld aan hoge doses. Repaglinide werd waargenomen in de melk van dieren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose (E460)

Watervrij calciumwaterstoffosfaat

Maïszetmeel

Povidon

Glycerine

Magnesiumstearaat

Meglumine

Poloxameer 188

IJzeroxide, geel (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium blisterstrips in verpakkingen à 30, 90, 120, 180 of 270 tabletten.

HDPE-flesje à 100 tabletten in verpakkingen met 1 flesje.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/743/006-009, EU/1/11/743/010, EU/1/11/743/017

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 december 2011

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Repaglinide Accord 2 mg tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 2 mg repaglinide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Perzikkleurige, ronde, biconvexe tabletten zonder filmomhulling met schuin aflopende randen, en met de opdruk “R” op de ene kant en geen opdruk op de andere kant. De tabletten kunnen gespikkeld zijn.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Repaglinide is geïndiceerd bij volwassenen met type 2 diabetes mellitus bij wie de hyperglykemie niet langer alleen door dieet, gewichtsafname en lichaamsbeweging kan worden gereguleerd. Repaglinide is ook geïndiceerd bij volwassenen met type 2 diabetes mellitus in combinatie met metformine indien het bloedglucosegehalte niet voldoende kan worden gereguleerd met metformine alleen.

De behandeling moet worden aangevangen samen met dieet en lichaamsbeweging om het bloedglucosegehalte in relatie tot maaltijden te verlagen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Repaglinide wordt voor de maaltijd (preprandiaal) toegediend en wordt individueel getitreerd om de glykemische regulatie te optimaliseren. Naast de gebruikelijke zelfcontrole door de patiënt van het bloedglucosegehalte en/of glucosegehalte in de urine, moet het bloedglucosegehalte van de patiënt van tijd tot tijd worden gecontroleerd door de arts om te kunnen vaststellen wat de minimale werkzame dosis voor de patiënt is. Het geglycosyleerde hemoglobinegehalte is ook van nut bij de controle van de reactie van de patiënt op de therapie. Periodieke controle is nodig om onvoldoende verlaging van het bloedglucosegehalte bij de aanbevolen maximumdosis te kunnen opsporen (primair falen) en om een verminderde werkzaamheid na een aanvankelijke periode van goede werkzaamheid te kunnen opsporen (secundair falen).

Kortstondige toediening van repaglinide kan voldoende zijn in geval van tijdelijk verminderde regulatie bij type 2 diabetespatiënten die doorgaans goed gereguleerd zijn met een dieet.

Aanvangsdosis

De dosering dient te worden vastgesteld door de arts in overeenstemming met de behoefte van de

patiënt.

De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg. Tussen elke titratiestap dient een tussenpoos te worden aangehouden van een tot twee weken (volgens de bloedglucoserespons).

Wanneer patiënten worden overgeschakeld van een ander oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel, is de aanbevolen aanvangsdosis 1 mg.

Onderhoudsdosis

De aanbevolen maximale enkelvoudige dosis is 4 mg bij hoofdmaaltijden.

De totale maximale dosis per dag mag niet hoger zijn dan 16 mg.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten ouder dan 75 jaar.

Nierfunctiestoornis

Repaglinide wordt niet beïnvloed door nieraandoeningen (zie rubriek 5.2).

Acht procent van een enkelvoudige dosis repaglinide wordt uitgescheiden door de nieren en de totale plasmaklaring van het middel is afgenomen bij patiënten met nieraandoeningen. Daar de insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten met nieraandoeningen is toegenomen, wordt extra voorzichtigheid aanbevolen bij het titreren van deze patiënten.

Leverfunctiestoornis

Er heeft geen klinisch onderzoek plaatsgevonden bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Verzwakte of ondervoede patiënten

Bij verzwakte of ondervoede patiënten dient de aanvangs- en onderhoudsdosis laag te zijn en zorgvuldige titratie is vereist ter voorkoming van hypoglykemische reacties.

Patiënten die andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen innemen

Patiënten kunnen direct van andere orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden overgeschakeld naar repaglinide. Er bestaat echter geen exacte doseringsrelatie tussen repaglinide en deze andere orale bloedglucoseverlagende middelen. De aanbevolen maximale aanvangsdosis van patiënten die zijn overgegaan op repaglinide is 1 mg, in te nemen voorafgaand aan hoofdmaaltijden.

Repaglinide kan worden gegeven in combinatie met metformine wanneer het bloedglucosegehalte onvoldoende wordt gereguleerd met metformine alleen. In dit geval dient de dosering van metformine ongewijzigd te blijven en dient repaglinide tegelijkertijd te worden toegediend. De aanvangsdosis van repaglinide is 0,5 mg in te nemen voor hoofdmaaltijden; verhoging van de dosis is afhankelijk van de bloedglucoserespons, net zoals bij monotherapie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van repaglinide bij kinderen jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Repaglinide dient voor hoofdmaaltijden te worden ingenomen (preprandiaal).

De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten van de maaltijd ingenomen maar de tijd kan variëren van onmiddellijk vóór de maaltijd tot maximaal 30 minuten vóór de maaltijd (d.w.z. preprandiaal 2, 3 of 4 maaltijden per dag). Patiënten die een maaltijd overslaan (of een extra maaltijd toevoegen) moeten de instructie krijgen om een dosis vóór die maaltijd over te slaan (of toe te voegen).

Voor gelijktijdig gebruik met andere actievewerkzame bestanddelen, zie rubrieken 4.4 en 4.5 om de dosering te bepalen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Type 1 diabetes mellitus, C-peptide negatief

Diabetische ketoacidose, al dan niet comateus

Ernstige leverfunctiestoornissen

Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen

Repaglinide mag alleen worden voorgeschreven bij geringe bloedglucoseregulatie en wanneer de diabetessymptomen aanhouden ondanks adequate pogingen tot het volgen van een dieet, lichaamsbeweging en gewichtsafname.

Wanneer een patiënt die goed is gereguleerd met een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel te maken krijgt met stress, zoals koorts, een trauma, een infectie of een operatie, kan er een verminderde bloedglucoseregulatie optreden. Het kan in dergelijke gevallen noodzakelijk zijn te stoppen met repaglinide en tijdelijk insuline toe te dienen.

Hypoglykemie

Repaglinide kan, net als andere insulinesecretagogen, hypoglykemie veroorzaken.

Gelijktijdig gebruik met andere insulinesecretagogen

Het bloedglucoseverlagend effect van orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen neemt bij veel patiënten in de loop der tijd af. Dit kan te wijten zijn aan een toename van de ernst van de diabetes of aan een afname van de respons op het geneesmiddel. Dit zogeheten “secundair falen” wordt onderscheiden van “primair falen”, waarvan sprake is als het geneesmiddel meteen al niet werkzaam is bij een individuele patiënt. Voordat men vaststelt of er bij een bepaalde patiënt sprake is van een secundair falen, dient te worden nagegaan of aanpassing van de dosering heeft plaatsgevonden en de patiënt zich houdt aan het dieet en lichaamsbeweging.

Repaglinide werkt op specifieke bindingsplaatsen met een korte werking op de β-cellen. Het gebruik van repaglinide bij secundair falen op insulinesecretagogen is niet onderzocht in klinische studies. Er zijn geen studies uitgevoerd van repaglinide in combinatie met andere insulinesecretagogen.

Gelijktijdig gebruik met Neutral Protamine Hagedorn (NPH)-insuline of thiazolidinedionen

Er zijn studies uitgevoerd naar combinatietherapie met NPH-insuline of thiazolidinedionen. Het voordeel-risico profiel dient echter nog verder vastgesteld te worden in vergelijking met andere combinatietherapieën.

Gelijktijdig gebruik met metformine

Combinatiebehandeling met metformine is geassocieerd aan een verhoogd risico op hypoglykemie.

Acuut coronair syndroom

Het gebruik van repaglinide zou gepaard kunnen gaan met een hogere incidentie van acuut coronair syndroom (bv. myocardinfarct), zie rubrieken 4.8 en 5.1.

Gelijktijdig gebruik

Repaglinide moet voorzichtig gebruikt worden of vermeden worden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die invloed hebben op het repaglinidemetabolisme (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij het repaglinidemetabolisme beïnvloeden. De arts dient daarom rekening te houden met mogelijke interacties:

In vitro-gegevens tonen aan dat repaglinide vooral door CYP2C8, maar ook door CYP3A4 gemetaboliseerd wordt. Klinische gegevens bij gezonde vrijwilligers ondersteunen dat CYP2C8 het belangrijkste enzym is bij het metabolisme van repaglinide, waarbij CYP3A4 een minder belangrijke rol speelt, maar de relatieve bijdrage van CYP3A4 kan toenemen indien CYP2C8 geremd wordt. Het gevolg daarvan is dat het metabolisme, en dus ook de klaring van repaglinide, veranderd kan worden door stoffen die deze cytochroom P-450 enzymen remmen of induceren. Men dient bijzondere aandacht te schenken wanneer remmers van zowel CYP2C8 als CYP3A4 gelijktijdig toegediend worden met repaglinide.

Uit in vitro-gegevens blijkt dat repaglinide een substraat is voor actieve opname door de lever (organisch anion-transporterend proteïne OATP1B1). Stoffen die OATP1B1 remmen, kunnen eveneens plasmaconcentraties van repaglinide verhogen, zoals aangetoond voor ciclosporine (zie hieronder).

De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide versterken en/of verlengen: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, trimethoprim, ciclosporine, deferasirox, clopidogrel, andere bloedglucoseverlagende stoffen, monoamineoxidase-remmers (MAO-remmers), niet-selectieve bètablokkers, angiotensine converting enzym (ACE)-remmers, salicylaten, NSAIDs, octreotide, alcohol en anabole steroïden.

Bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil (600 mg tweemaal per dag), een CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam bij gezonde vrijwilligers de oppervlakte onder de curve (“area under the curve” of AUC) van repaglinide met een factor 8,1 en Cmax met een factor 2,4 toe. De halfwaardetijd nam toe van 1,3 naar 3,7 uur wat kan leiden tot een toegenomen en verlengd bloedglucoseverlagend effect van repaglinide, en de plasmaconcentratie van repaglinide 7 uur na toediening was 28,6 maal groter bij gelijktijdige toediening van gemfibrozil. Het gelijktijdige gebruik van gemfibrozil en repaglinide is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Bij gelijktijdige toediening van trimethoprim (160 mg tweemaal per dag), een middelmatige CYP2C8-remmer, en repaglinide (een eenmalige dosis van 0,25 mg) nam de AUC, Cmax en t1/2 van repaglinide toe (respectievelijk met een factor 1,6, 1,4 en 1,2) zonder statistisch significant effect op de bloedglucosewaarden.

Dit gebrek aan farmacodynamisch effect werd met een subtherapeutische dosis waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van deze combinatie niet werd vastgesteld met doses hoger dan 0,25 mg repaglinide en 320 mg trimethoprim, dient de gelijktijdige toediening van trimethoprim en

repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet een nauwkeurige bloedglucosecontrole en een zorgvuldige klinische opvolging worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).

Rifampicine, een krachtige CYP3A4-induceerder, maar ook een CYP2C8-induceerder, werkt als een induceerder evenals remmer van het metabolisme van repaglinide. Een voorbehandeling van zeven dagen met rifampicine (600 mg) gevolgd door een gelijktijdige toediening van repaglinide op dag zeven (een eenmalige dosis van 4 mg) resulteerde in een 50% lagere AUC (gecombineerd effect van inductie en remming samen). Wanneer repaglinide 24 uur na de laatste dosis van rifampicine werd gegeven, werd een reductie van de AUC van repaglinide waargenomen van 80% (effect van de inductie alleen). Bij gelijktijdige toediening van rifampicine en repaglinide kan derhalve een aanpassing van de dosis van repaglinide nodig zijn die dient te worden gebaseerd op een nauwkeurige bloedglucosecontrole bij de aanvang van de behandeling met rifampicine (acute remming), bij volgende toedieningen (combinatie van remming en inductie), bij stopzetting (inductie alleen) en tot ongeveer twee weken na de stopzetting van de behandeling met rifampicine wanneer het inducerend effect van rifampicine niet meer aanwezig is. Het kan niet uitgesloten worden dat andere induceerders, bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, St. Janskruid, een gelijkaardig effect kunnen vertonen.

Het effect van ketoconazol, een prototype van een sterke competitieve CYP3A4-remmer, op de farmacokinetiek van repaglinide werd onderzocht bij gezonde personen. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg ketoconazol (met een eenmalige dosis van 4 mg repaglinide) steeg de AUC en Cmax van repaglinide met een factor 1,2, terwijl het profiel van de bloedglucoseconcentratie minder dan 8% veranderd was. Gelijktijdige toediening van 100 mg itraconazol, een CYP3A4-remmer, werd eveneens onderzocht bij gezonde vrijwilligers en leidde tot een toename van de AUC met een factor 1,4. Er werd geen significant effect op de glykemie waargenomen bij gezonde vrijwilligers. Tijdens interactie-onderzoek bij gezonde vrijwilligers steeg de AUC van repaglinide lichtjes met een factor 1,4 en Cmax met een factor 1,7 bij gelijktijdige toediening van 250 mg clarithromycine, een krachtige remmer van het CYP3A4 werkingsmechanisme. De gemiddelde stapsgewijze toename van de AUC van insuline in het plasma steeg met een factor 1,5 en de maximale concentratie steeg met een factor 1,6. Het precieze mechanisme van deze interactie is niet duidelijk.

In een studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,25 mg) en ciclosporine (een meervoudige dosis van 100 mg), de repaglinide AUC en Cmax met respectievelijk factor 2,5 en 1,8. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,25 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van

ciclosporine en repaglinde vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).

In een interactiestudie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox (30 mg/dag, 4 dagen) een zwak-middelmatige remmer van CYP2C8 en CYP3A4, en repaglinide (een enkelvoudige dosis van 0,5 mg) de systemische blootstelling aan repaglinide (AUC) tot 2 to 3 maal zo veel en (90% CI [2,03-2,63]) ten opzichte van de controlegroep, een toename in Cmax van 1,6 maal (90% CI [1,42-1,84]) van 62% en een kleine, verwaarloosbare afname in het bloedglucosegehalte. Aangezien de interactie niet is vastgesteld bij doses hoger dan 0,5 mg repaglinide, moet de gelijktijdige toediening van deferasirox en repaglinde vermeden worden. Als de combinatie noodzakelijk blijkt te zijn, moet er een zorgvuldige klinische controle en bloedglucosecontrole uitgevoerd worden (zie rubriek 4.4).

In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers verhoogde clopidogrel, een CYP2C8-remmer, bij gelijktijdige toediening van een oplaaddosis van 300 mg de blootstelling (AUC0–∞) aan repaglinide met factor 5,1. Continue toediening van een dagelijkse dosis van 75 mg clopidogrel verhoogde de blootstelling (AUC0–∞) aan repaglinide met factor 3,9. Een kleine, significante verlaging van de bloedglucosewaarden werd waargenomen. Aangezien het veiligheidsprofiel van gelijktijdige

behandeling niet werd vastgesteld bij deze patiënten dient gelijktijdig gebruik van clopidogrel en repaglinide vermeden te worden. Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moet nauwkeurige bloedglucosecontrole en zorgvuldige klinische controle worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4).

Bètablokkers kunnen de symptomen van een hypoglykemie maskeren.

Gelijktijdige toediening van repaglinide met cimetidine, nifedipine, oestrogeen of simvastatine, allen substraten van CYP3A4, hebben de farmacokinetische parameters van repaglinide niet significant beïnvloed.

Repaglinide had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetische eigenschappen van digoxine, theofylline of warfarine in “steady state” situaties, bij toediening aan gezonde vrijwilligers. Aanpassing van de dosering van deze middelen is dan ook niet noodzakelijk wanneer deze middelen samen met repaglinide worden toegediend.

De volgende stoffen kunnen de hypoglykemische werking van repaglinide verminderen:

orale anticonceptiva, rifampicine, barbituraten, carbamazepine, thiaziden, corticosteroïden, danazol, schildklierhormonen en sympathicomimetica.

Wanneer deze geneesmiddelen worden toegediend of wanneer de behandeling wordt gestaakt bij een patiënt die repaglinide krijgt, moet de patiënt nauwkeurig worden opgevolgd teneinde veranderingen in de glykemische regulatie op te sporen.

Wanneer repaglinide wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die, net als repaglinide, voornamelijk via de gal worden uitgescheiden, moet rekening gehouden worden met een mogelijke interactie.

Pediatrische patiënten

Er hebben geen interactiestudies plaatsgevonden bij kinderen en adolescenten.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen studies gedaan bij zwangere vrouwen. Replaglinide moet vermeden worden gedurende de zwangerschap.

Borstvoeding

Er zijn geen studies gedaan met repaglinide bij vrouwen die borstvoeding geven. Repaglinide mag niet gebruikt worden bijdoor vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Gegevens uit dieronderzoek waarin zowel de effecten op de embryo-foetale ontwikkeling en de ontwikkeling van nakomelingen als de uitscheiding in de moedermelk werden onderzocht, staan beschreven in rubriek 5.3.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Repaglinide Accord heeft geen directe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het kan echter hypoglykemie veroorzaken.

Patiënten dienen te worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te treffen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen. Dit is met name belangrijk bij patiënten die zich niet of onvoldoende bewust zijn van de waarschuwingssignalen van hypoglykemie of regelmatig een hypoglykemie hebben. In deze gevallen dient te worden overwogen of het raadzaam is te rijden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn veranderingen in het bloedglucosegehalte, d.w.z. hypoglykemie. Het optreden van dergelijke reacties hangt af van individuele factoren zoals voedingsgewoonten, dosering, lichaamsbeweging en stress.

Tabel met een lijst van de bijwerkingen

De praktijk met repaglinide en andere bloedglucoseverlagende middelen laat zien dat de volgende bijwerkingen zijn opgetreden: Frequenties zijn gedefinieerd als volgt: Vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Immunsysteemaandoeningen

Allergische reacties *

Zeer zelden

 

 

 

Voedings- en

Hypoglykemie

Vaak

stofwisselingsstoornissen

 

 

Hypoglykemisch coma en

Niet bekend

 

 

hypoglykemische

 

 

bewusteloosheid

 

 

 

 

Oogaandoeningen

Refractie-stoornis*

Zeer zelden

 

 

 

Hartaandoeningen

Cardiovasculaire ziekte

Zelden

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Buikpijn, diarree

Vaak

 

 

 

 

Braken, constipatie

Zeer zelden

 

 

 

 

Misselijkheid

Niet bekend

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

Abnormale leverfunctie,

Zeer zelden

 

toename van

 

 

leverenzymen*

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

Overgevoeligheid*

Niet bekend

 

 

 

*Zie de sectierubriek Beschrijving van een geselecteerd aantal bijwerkingen hieronder.

Beschrijving van een selecteerd aantal bijwerkingen

Allergische reacties

Gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties (bv. anafylactische reactie), of immunologische reacties zoals vasculitis.

Refractie-stoornissen

Veranderingen in het bloedglucosegehalte kunnen leiden tot gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard, met name in het begin van de behandeling. Er zijn slechts zeer weinig gevallen bekend van dergelijke stoornissen na de bekend start van de behandeling met repaglinide. In klinisch onderzoek hebben geen van deze gevallen ertoe geleid dat de behandeling met repaglinide werd gestaakt.

Abnormale leverfunctie, toename van leverenzymen

Tijdens behandeling met repaglinide is melding gedaan van een aantal geïsoleerde gevallen van toename van de leverenzymen. In de meeste gevallen betrof het een lichte toename van voorbijgaande aard. Slechts enkele patiënten staakten de behandeling vanwege de stijging van het aantal leverenzymen. In zeer zeldzame gevallen werd ernstige leverdysfunctie gemeld.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties van de huid kunnen optreden zoals erytheem, jeuk, uitslag en urticaria. Gezien de afwijkende chemische structuur, is er geen reden om aan te nemen dat kruisovergevoeligheid bestaat met sulfonylurea.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl

4.9 Overdosering

Repaglinide is gedurende 6 weken toegediend, waarbij per week de dosis geleidelijk werd verhoogd van 4 naar 20 mg (4 x per dag). Dit gaf geen aanleiding tot problemen voor wat betreft de veiligheid van het middel. Daar hypoglykemie in deze studie werd tegengegaan door het nemen van grotere hoeveelheden calorieën, zou een relatieve overdosering kunnen resulteren in een te sterk glucoseverlagend effect waarbij hypoglykemiesymptomen kunnen optreden (duizeligheid, transpiratie, tremor, hoofdpijn, enz.). Bij daadwerkelijk optreden van deze symptomen dient adequate actie te worden ondernomen ter correctie van het lage bloedglucosegehalte (met oraal toe te dienen koolhydraten). Ernstigere vormen van hypoglykemie die gepaard gaan met stuiptrekkingen, bewustzijnsverlies of coma, dienen te worden behandeld met intraveneus toe te dienen glucose.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, overige bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, met uitzondering van insulines, ATC-code: A10B X02

Werkingsmechanisme

Repaglinide is eenkortwerkende, orale secretagoog. Repaglinide zorgt voor een acute verlaging van de bloedglucosewaarden door stimulering van de afgifte van insuline door de pancreas, een effect dat afhankelijk is van functionerende β-cellen in de pancreaseilandjes.

Repaglinide sluit ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het β-celmembraan via een doeleiwit dat verschilt van andere secretagogen. Dit leidt tot depolarisatie van de β-cel en opening van de calciumkanalen. De hieruit resulterende verhoogde calciuminflux veroorzaakt secretie van insuline vanuit de β-cel.

Farmadocynamische effecten

Bij patiënten met type 2 diabetes vond de insulinetrope respons op een maaltijd plaats binnen 30 minuten na orale toediening van repaglinide. Dit resulteerde in een verlaging van het

bloedglucosegehalte gedurende de gehele maaltijd. De verhoging van het insulinegehalte hield niet

aan nadat de maaltijd was beëindigd. De plasmarepaglinideconcentratie nam snel af, terwijl er 4 uur na de toediening lage concentraties werden aangetroffen in het plasma van patiënten met type 2 diabetes.

Klinische effecten en veiligheid

Bij toediening van 0,5 tot 4 mg repaglinide werd een dosisafhankelijke afname van het bloedglucosegehalte aangetoond bij type 2 diabetespatiënten.

Uit klinisch onderzoek is gebleken dat repaglinide het best kan worden toegediend vlak voor hoofdmaaltijden (preprandiaal).

De doses worden gewoonlijk binnen 15 minuten voor de maaltijd ingenomen, maar het tijdstip van inname kan variëren van direct voor tot 30 minuten voor de maaltijd.

Eén epidemiologische studie duidde op een hoger risico op acuut coronair syndroom bij patiënten behandeld met repaglinide in vergelijking met patiënten behandeld met sulfonylurea (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Repaglinide wordt snel geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, hetgeen leidt tot een snelle toename van de plasmaconcentratie van het werkzame bestanddeel. Het plasmaniveau bereikt zijn maximum binnen een uur na toediening. Na het bereiken van een maximum neemt de plasmaspiegel snel af.

De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekenmerkt door een gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van 63% (variatiecoëfficïent 11%).

Er werden geen klinisch relevante verschillen gezien in de farmacokinetiek van repaglinide wanneer repaglinide 0, 15 of 30 minuten voor een maaltijd of in nuchtere toestand werd toegediend.

Distributie

De farmacokinetiek van repaglinide wordt gekarakteriseerd door een laag distributievolume, 30 liter (overeenkomend met distributie in intracellulaire vloeistof) en een hoge mate van binding aan menselijke plasma-eiwitten (meer dan 98%).

Eliminatie

Repaglinide wordt snel binnen 4-6 uur uit het bloed verwijderd. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer een uur.

Repaglinide wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd en er zijn geen metabolieten met een klinisch relevant hypoglykemisch effect geïdentificeerd.

Repaglinide metabolieten worden hoofdzakelijk uitgescheiden via de gal. Een klein deel (minder dan 8%) van de toegediende dosis komt in de urine terecht, voornamelijk als metabolieten. Minder dan 1% van repaglinidewordt teruggevonden in de feces.

Bijzondere patiëntengroepen

De blootstelling aan repaglinide is verhoogd bij patiënten met leverinsufficiëntie en bij oudere type 2 diabetespatiënten. De AUC (SD) na een enkelvoudige dosis van 2 mg (4 mg bij patiënten met leverinsufficiëntie) was 31,4 ng/ml x uur (28,3) bij gezonde vrijwilligers, 304,9 ng/ml x uur (228,0)

bij patiënten met leverinsufficiëntie en 117,9 ng/ml x uur (83,8) bij oudere type 2 diabetespatiënten. Na 5 dagen behandeling met repaglinide (3 maal daags 2 mg) bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring: 20-39 ml/min) werd een tweemaal zo grote toename van de blootstelling (AUC) en van de halfwaardetijd (t1/2) gezien in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.

Pediatrische patiënten

Geen gegevens beschikbaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.

Repaglinide was niet teratogeen in dieronderzoek. Embryotoxiciteit en abnormale ledemaatontwikkeling bij foetussen van ratten en pasgeboren jongen werden waargenomen bij vrouwelijke ratten die in de laatste fase van de zwangerschap en tijdens de lactatieperiode werden blootgesteld aan hoge doses. Repaglinide werd waargenomen in de melk van dieren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose (E460)

Watervrij calciumwaterstoffosfaat

Maïszetmeel

Povidon

Glycerine

Magnesiumstearaat

Meglumine

Poloxameer 188

IJzeroxide, rood (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium blisterstrips in verpakkingen à 30, 90, 120, 180 of 270 tabletten.

HDPE-flesje à 100 tabletten in verpakkingen met 1 flesje.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road,

Harrow, HA1 4HF

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/743/011-014, EU/1/11/743/015, EU/1/11/743/018

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 december 2011

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld