Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelRevlimid
ATC codeL04AX04
Werkzame stoflenalidomide
ProducentCelgene Europe Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Revlimid 2,5 mg harde capsules

Revlimid 5 mg harde capsules

Revlimid 7,5 mg harde capsules

Revlimid 10 mg harde capsules

Revlimid 15 mg harde capsules

Revlimid 20 mg harde capsules

Revlimid 25 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Revlimid 2,5 mg harde capsules

Elke capsule bevat 2,5 mg lenalidomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke capsule bevat 73,5 mg lactose (als watervrij lactose).

Revlimid 5 mg harde capsules

Elke capsule bevat 5 mg lenalidomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke capsule bevat 147 mg lactose (als watervrij lactose).

Revlimid 7,5 mg harde capsules

Elke capsule bevat 7,5 mg lenalidomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke capsule bevat 144,5 mg lactose (als watervrij lactose).

Revlimid 10 mg harde capsules

Elke capsule bevat 10 mg lenalidomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke capsule bevat 294 mg lactose (als watervrij lactose).

Revlimid 15 mg harde capsules

Elke capsule bevat 15 mg lenalidomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke capsule bevat 289 mg lactose (als watervrij lactose).

Revlimid 20 mg harde capsules

Elke capsule bevat 20 mg lenalidomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke capsule bevat 244,5 mg lactose (als watervrij lactose).

Revlimid 25 mg harde capsules

Elke capsule bevat 25 mg lenalidomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke capsule bevat 200 mg lactose (als watervrij lactose).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Revlimid 2,5 mg harde capsules

Blauwgroen/witte capsules, maat 4, 14,3 mm met “REV 2.5 mg” erop gedrukt.

Revlimid 5 mg harde capsules

Witte capsules, maat 2, 18,0 mm, met “REV 5 mg” erop gedrukt.

Revlimid 7,5 mg harde capsules

Lichtgeel/witte capsules, maat 2, 18,0 mm, met “REV 7.5 mg” erop gedrukt.

Revlimid 10 mg harde capsules

Blauwgroene/lichtgele capsules, maat 0, 21,7 mm, met “REV 10 mg” erop gedrukt.

Revlimid 15 mg harde capsules

Lichtblauwe/witte capsules, maat 0, 21,7 mm, met “REV 15 mg” erop gedrukt.

Revlimid 20 mg harde capsules

Blauwgroene/lichtblauwe capsules, maat 0, 21,7 mm met “REV 20 mg” erop gedrukt.

Revlimid 25 mg harde capsules

Witte capsules, maat 0, 21,7 mm, met “REV 25 mg” erop gedrukt.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Multipel myeloom

Revlimid als monotherapie is geïndiceerd voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan.

Revlimid als combinatietherapie (zie rubriek 4.2) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met eerder onbehandeld multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie.

Revlimid in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad.

Myelodysplastisch syndroom

Revlimid als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met transfusie-afhankelijke anemie als gevolg van laag of intermediair 1 risico myelodysplastisch syndroom geassocieerd met een geïsoleerde 5q-deletie cytogenetische afwijking wanneer andere therapeutische opties onvoldoende of inadequaat zijn.

Mantelcellymfoom

Revlimid als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend of refractair mantelcellymfoom (zie rubriek 4.4 en 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Revlimid dient onder toezicht te staan van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikankerbehandelingen.

Voor alle hieronder vermelde indicaties:

De dosis wordt aangepast op basis van klinische bevindingen en laboratoriumuitslagen (zie rubriek 4.4).

Aanpassingen van de dosis, tijdens behandeling en bij opnieuw starten van de behandeling, worden aanbevolen voor het onder controle brengen van trombocytopenie graad 3 of 4, neutropenie, of bij andere toxiciteit graad 3 of 4 die geacht wordt verband te houden met lenalidomide.

In geval van neutropenie dient bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te worden overwogen.

Als na het vergeten van een dosis minder dan 12 uur is verstreken, kan de patiënt de dosis alsnog innemen. Als er meer dan 12 uur is verstreken na het vergeten van een dosis op het normale tijdstip, moet de patiënt de dosis niet meer innemen, maar de volgende dosis de volgende dag op het normale tijdstip innemen.

Dosering

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM)

Lenalidomide-onderhoudsbehandeling bij patiënten die autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben ondergaan

Lenalidomide-onderhoudsbehandeling dient te worden gestart na adequaat hematologisch herstel na ASCT bij patiënten die geen tekenen van progressie vertonen. Lenalidomide mag niet worden gestart als het absolute aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) < 1,0 x 109/l en/of het aantal trombocyten < 75 x 109/l is.

Aanbevolen dosis

De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 10 mg op continue basis (op dag 1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen) totdat ziekteprogressie of intolerantie optreedt. Na

3 cycli van lenalidomide-onderhoudsbehandeling kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal per dag oraal 15 mg indien dit wordt verdragen.

Stappen dosisverlaging

 

Aanvangsdosis (10 mg)

Indien de dosis wordt verhoogd

 

 

(15 mg) a

Dosisniveau -1

5 mg

10 mg

Dosisniveau -2

5 mg (dag 1-21 om de 28 dagen)

5 mg

Dosisniveau -3

Niet van toepassing

5 mg (dag 1-21 om de 28 dagen)

 

Verlaag de dosis niet verder dan tot 5

mg (dag 1-21 om de 28 dagen)

a Na 3 cycli van met lenalidomide-onderhoudsbehandeling kan de dosis worden verhoogd tot eenmaal per dag oraal 15 mg indien dit wordt verdragen.

Trombocytopenie

 

Verandering aantal trombocyten

Aanbevolen handelswijze

Daling tot < 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

Herstel tot ≥ 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

dosisniveau -1 eenmaal per dag

Voor elke volgende afname tot < 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

Herstel tot ≥ 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

 

 

eerst lagere dosisniveau eenmaal per dag

Neutropenie

 

Verandering aantal neutrofielen

Aanbevolen handelswijzea

Daling tot < 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten bij

 

 

dosisniveau -1 eenmaal per dag

Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

 

 

eerst lagere dosisniveau eenmaal per dag

a Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan naargelang het oordeel van de arts granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het dosisniveau van lenalidomide.

Lenalidomide in combinatie met dexamethason tot ziekteprogressie bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie

De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC < 1,0 x 109/l en/of het aantal trombocyten < 50 x 109/l is.

Aanbevolen dosis

De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen.

De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1, 8, 15 en 22 van herhaalde cycli van 28 dagen. Patiënten kunnen de behandeling met lenalidomide en dexamethason voortzetten totdat ziekteprogressie of intolerantie optreedt.

Stappen dosisverlaging

 

 

 

 

Lenalidomidea

 

Dexamethasona

 

Aanvangsdosis

 

25 mg

 

40 mg

 

Dosisniveau -1

 

20 mg

 

20 mg

 

Dosisniveau -2

 

15 mg

 

12 mg

 

Dosisniveau -3

 

10 mg

 

8 mg

 

Dosisniveau -4

 

5 mg

 

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

Dosisniveau -5

 

2,5 mg

 

Niet van toepassing

 

ª Dosisverlaging voor beide producten kan onafhankelijk

worden beheerd

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

Verandering aantal trombocyten

Aanbevolen handelswijze

 

 

Afname tot < 25 x 109/l

Behandeling met lenalidomide stoppen voor de rest

 

 

 

 

van de cyclusa

 

 

Herstel tot ≥ 50 x 109/l

Behandeling met lenalidomide bij de volgende

 

 

 

 

cyclus hervatten met het eerst lagere dosisniveau

 

ª Indien dosisbeperkende toxiciteit (dose limiting toxicity) (DLT) optreedt op dag 15 van de lopende cyclus, wordt de behandeling met

 

lenalidomide gedurende ten minste de rest van de lopende cyclus van 28 dagen onderbroken.

 

 

Neutropenie

 

 

 

 

Verandering aantal neutrofielen

Aanbevolen handelswijze

 

 

Eerste afname tot < 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

Herstel tot ≥ 1 x 109/l wanneer neutropenie de enige

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

waargenomen toxiciteit is

eenmaal per dag de aanvangsdosis

 

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l wanneer dosisafhankelijke

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie

eenmaal per dag dosisniveau -1

 

zijn waargenomen

 

 

 

 

Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

 

 

 

 

eerst lagere dosisniveau eenmaal per dag

Voor een hematologische toxiciteit kan de dosis lenalidomide opnieuw ingesteld worden naar het eerst hogere dosisniveau (tot aan de aanvangsdosis) bij een verbetering van de beenmergfunctie (geen hematologische toxiciteit gedurende ten minste 2 opeenvolgende cycli: ANC ≥ 1,5 x 109/l met een trombocytentelling van ≥ 100 x 109/l bij aanvang van een nieuwe cyclus).

Lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison gevolgd door onderhoudsbehandeling

met lenalidomide bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie

De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als de ANC < 1,5 x 109/l is en/of het aantal trombocyten < 75 x 109/l is.

Aanbevolen dosis

De aanbevolen aanvangsdosis bedraagt 10 mg lenalidomide eenmaal daags oraal op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen tot maximaal 9 cycli, 0,18 mg/kg melfalan oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28 dagen, 2 mg/kg prednison oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van

28 dagen. Patiënten die 9 cycli hebben voltooid of die de combinatietherapie niet kunnen voltooien vanwege intolerantie worden behandeld met monotherapie met lenalidomide als volgt: in een orale dosis van 10 mg eenmaal daags op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie optreedt.

Stappen dosisverlaging

 

Lenalidomide

Melfalan

Prednison

Aanvangsdosis

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Dosisniveau -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Dosisniveau -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Dosisniveau -3

2,5 mg

Niet van toepassing

0,25 mg/kg

ª Als neutropenie de enige toxiciteit is bij welk dosisniveau dan ook, dien dan granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) toe en behoud het dosisniveau van lenalidomide

 

Trombocytopenie

 

 

 

Verandering aantal trombocyten

Aanbevolen handelswijze

 

Daling naar < 25 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

Herstel tot ≥ 25 x 109/l

Behandeling met lenalidomide en melfalan

 

 

 

hervatten met dosisniveau -1

 

Voor elke volgende afname tot < 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

Herstel tot ≥ 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

 

het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau -2 of -

 

 

 

3) eenmaal per dag.

 

Neutropenie

 

 

 

 

Verandering aantal neutrofielen

Aanbevolen handelswijze

 

 

 

Eerste afname tot < 0,5 x 109/la

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

 

 

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l wanneer neutropenie de enige

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

waargenomen toxiciteit is

eenmaal per dag de aanvangsdosis

 

 

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l wanneer dosisafhankelijke

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

 

hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn

eenmaal per dag dosisniveau -1

 

 

waargenomen

 

 

 

 

Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

 

 

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

 

het eerst lagere dosisniveau eenmaal per dag.

ªStart behandeling met G-CSF indien de patiënt geen G-CSF-therapie heeft gekregen. Zet de behandeling met G-CSF, indien nodig, voort op dag 1 van de volgende cyclus en behoud de dosis lenalidomide indien neutropenie de enige dosisbeperkende toxiciteit was. Verlaag de dosis met één dosisniveau bij aanvang van de volgende cyclus indien dit niet het geval was.

Multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling

De behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart als het ANC < 1,0 x 109/l en/of het aantal trombocyten < 75 x 109/l of - afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen - het aantal trombocyten < 30 x 109/l is.

Aanbevolen dosis

De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen. De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens eenmaal per dag 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen.

Voorschrijvende artsen dienen zorgvuldig te overwegen welke dosis dexamethason dient te worden gebruikt, waarbij rekening wordt gehouden met de conditie en ziektestatus van de patiënt.

 

Stappen dosisverlaging

 

 

 

Aanvangsdosis

 

25 mg

 

Dosisniveau -1

 

15 mg

 

Dosisniveau -2

 

10 mg

 

Dosisniveau -3

 

5 mg

 

Trombocytopenie

 

 

 

Verandering aantal trombocyten

Aanbevolen handelswijze

 

Eerste afname tot < 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

Herstel tot ≥ 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

 

dosisniveau -1

 

Voor elke volgende afname tot < 30 x109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

Herstel tot ≥ 30 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

 

het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau -2

 

 

 

of -3) eenmaal per dag. Verlaag de dosis niet

 

 

 

verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.

 

Neutropenie

 

 

 

 

Verandering aantal neutrofielen

Aanbevolen handelswijze

 

 

Eerste afname tot < 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

 

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l wanneer neutropenie de enige

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

waargenomen toxiciteit is

eenmaal per dag de aanvangsdosis

 

 

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l wanneer dosisafhankelijke

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

hematologische toxiciteiten anders dan neutropenie zijn

eenmaal per dag dosisniveau -1

 

 

waargenomen

 

 

 

 

Voor elke volgende afname tot < 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

 

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met

 

 

 

het eerst lagere dosisniveau (dosisniveau -1,

-2 of -3) eenmaal per dag. Verlaag de dosis niet verder dan tot eenmaal per dag 5 mg.

Myelodysplastisch syndroom (MDS)

Behandeling met lenalidomide mag niet worden gestart wanneer het ANC < 0,5 x 109/l en/of het aantal trombocyten < 25 x 109/l is.

Aanbevolen dosis

De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 10 mg op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen.

Stappen dosisverlaging

Aanvangsdosis

10 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen

 

 

Dosisniveau -1

5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 28 van elke 28 dagen

 

 

Dosisniveau -2

2,5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 28 van elke 28 dagen

 

 

Dosisniveau -3

2,5 mg om de dag in de periode van dag 1 tot 28 van elke 28 dagen

 

 

Trombocytopenie

 

Verandering aantal trombocyten

Aanbevolen handelswijze

Afname tot < 25 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

Herstel tot ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l bij ten minste 2

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

gelegenheden gedurende ≥ 7 dagen of wanneer het

eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -1, -2 of -

aantal trombocyten zich op enig moment herstelt tot

3)

≥ 50 x 109/l

 

Neutropenie

 

Verandering aantal neutrofielen

Aanbevolen handelswijze

Afname tot < 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

Herstel tot ≥ 0,5 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

 

 

eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -1, -2 of -

 

 

3)

Stoppen met lenalidomide

Patiënten zonder ten minste een lichte erytroïde respons binnen 4 maanden na aanvang van de behandeling, aangetoond door een verlaging van ten minste 50% in transfusievereisten of, indien niet getransfundeerd, een 1g/dl verhoging in hemoglobine, dienen te stoppen met de behandeling met lenalidomide.

Mantelcellymfoom Aanbevolen dosis

De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen.

Stappen dosisverlaging

Aanvangsdosis

25 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen

Dosisniveau -1

20 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen

Dosisniveau -2

15 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen

Dosisniveau -3

10 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen

Dosisniveau -4

5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen

Dosisniveau -5

2,5 mg eenmaal per dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen1

 

5 mg om de dag op dag 1 tot 21 van elke 28 dagen

1 - In landen waar de 2,5 mg capsule verkrijgbaar is.

 

Trombocytopenie

 

Verandering aantal trombocyten

Aanbevolen handelswijze

Afname tot < 50 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken en

 

 

 

compleet bloedbeeld (CBC) ten minste om de

 

 

 

7 dagen uitvoeren

Herstel tot ≥ 60 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

 

 

 

eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -1)

Voor elke volgende afname tot minder dan 50 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken en

 

 

 

CBC ten minste om de 7 dagen uitvoeren

Herstel tot ≥ 60 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

 

 

 

eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -2, -3, -4

 

 

 

of -5). Verlaag de dosis niet verder dan

 

 

 

dosisniveau -5

 

Neutropenie

 

 

 

Verandering aantal neutrofielen

Aanbevolen handelswijze

 

 

Afname tot < 1 x 109/l gedurende ten minste 7 dagen

Behandeling met lenalidomide onderbreken en

 

 

of

CBC ten minste om de 7 dagen uitvoeren

 

 

Afname tot < 1 x 109/l met geassocieerde koorts

 

 

 

(lichaamstemperatuur ≥ 38,5°C) of

 

 

 

Afname tot < 0,5 x 109/l

 

 

 

Herstel tot ≥ 1 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

 

 

 

eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -1)

 

 

Voor elke volgende afname tot minder dan 1 x 109/l

Behandeling met lenalidomide onderbreken

 

 

gedurende ten minste 7 dagen of afname tot

 

 

 

< 1 x 109/l met geassocieerde koorts

 

(lichaamstemperatuur ≥ 38,5°C) of afname tot

< 0,5 x 109/l

Verandering aantal neutrofielen

Aanbevolen handelswijze

Herstel tot ≥ 1 x 109/l

Behandeling met lenalidomide hervatten met het

 

eerste lagere dosisniveau (dosisniveau -2, -3, -4,

 

-5). Verlaag de dosis niet verder dan

 

dosisniveau -5

 

 

Tumor flare reactie

Naargelang het oordeel van de arts kan behandeling met lenalidomide zonder onderbreking of aanpassing worden voortgezet bij patiënten met een tumor flare reactie (TFR) graad 1 of 2. Aan patiënten met TFR graad 3 of 4 moet behandeling met lenalidomide worden onthouden tot TFR is hersteld tot ≤ graad 1 en de symptomen van de patiënten kunnen worden behandeld volgens de richtlijnen voor behandeling van TFR graad 1 en 2 (zie rubriek 4.4).

Alle indicaties

Voor andere toxiciteiten graad 3 of 4 waarvan wordt aangenomen dat zij verband houden met lenalidomide, moet de behandeling worden gestopt en alleen opnieuw worden gestart op een volgend lager dosisniveau wanneer de toxiciteit is verminderd tot ≤ graad 2 afhankelijk van het oordeel van de arts.

Voor huiduitslag graad 2 of 3 dient onderbreken van of stoppen met lenalidomide te worden overwogen. Lenalidomide moet worden gestopt wanneer angio-oedeem, huiduitslag graad 4, exfoliatieve of bulleuze huiduitslag optreedt, of wanneer het vermoeden van Stevens-Johnson- syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) bestaat en dient niet te worden hervat na het stoppen als gevolg van deze reacties.

Speciale populaties

Pediatrische patiënten

Revlimid mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten vanaf de geboorte tot jonger dan 18 jaar wegens veiligheidsbezwaren (zie rubriek 5.1).

Ouderen

De momenteel beschikbare farmacokinetische gegevens worden beschreven in rubriek 5.2. Lenalidomide is in klinische onderzoeken toegepast bij patiënten met multipel myeloom tot 91 jaar oud, bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom tot 95 jaar oud en bij patiënten met mantelcellymfoom tot 88 jaar oud (zie rubriek 5.1).

Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig gekozen te worden en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie

Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom met een leeftijd van 75 jaar en ouder moeten zorgvuldig onderzocht worden alvorens behandeling wordt overwogen (zie rubriek 4.4).

Voor patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met dexamethason bedraagt de aanvangsdosis dexamethason 20 mg per dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke behandelingscyclus van 28 dagen.

Er wordt geen dosisaanpassing voorgesteld voor patiënten ouder dan 75 jaar die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison.

Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom met een leeftijd van 75 jaar en ouder die lenalidomide toegediend kregen, was er een hogere incidentie van ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden.

Bij patiënten ouder dan 75 jaar met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom werd combinatiebehandeling met lenalidomide minder goed verdragen vergeleken met jongere patiënten. Deze patiënten stopten vaker met de behandeling wegens intolerantie (bijwerkingen graad 3 of 4 en ernstige bijwerkingen) in vergelijking met patiënten < 75 jaar.

Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling

Het percentage patiënten van 65 jaar of ouder met multipel myeloom was in de lenalidomide/dexamethason-groep niet significant verschillend van dat in de placebo/dexamethason- groep. Er is geen algemeen verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar een grotere predispositie bij individuele oudere personen kan niet worden uitgesloten.

Myelodysplastisch syndroom

Voor patiënten met een myelodysplastisch syndroom die werden behandeld met lenalidomide, werd geen algeheel verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 en ouder en jongere patiënten.

Mantelcellymfoom

Voor patiënten met mantelcellymfoom die werden behandeld met lenalidomide werd geen algeheel verschil in veiligheid en werkzaamheid waargenomen tussen patiënten van 65 jaar of ouder in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.

Patiënten met nierfunctiestoornis

Lenalidomide wordt hoofdzakelijk door de nieren uitgescheiden; patiënten met een hogere mate van nierfunctiestoornis kunnen een verminderde tolerantie vertonen (zie rubriek 4.4). Het is van belang de dosis zorgvuldig te kiezen en het wordt aanbevolen de nierfunctie te bewaken.

Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor patiënten met een milde nierfunctiestoornis en multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom of mantelcellymfoom.

De volgende dosisaanpassingen worden bij aanvang van en tijdens de behandeling aanbevolen voor patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening. In fase III-onderzoek zijn er geen ervaringen met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr < 30 ml/min, die tot dialyse noodzaakt).

Multipel myeloom

Nierfunctie (CLcr)

Dosisaanpassing

 

(dag 1-21 van herhaalde cycli van

 

28 dagen)

Matige nierfunctiestoornis

10 mg eenmaal per dag1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

Ernstige nierfunctiestoornis

7,5 mg eenmaal per dag 2

(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van dialyse)

15 mg om de dag

Terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD)

5 mg eenmaal per dag. Op dagen

(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)

met dialyse moet de dosis na de

 

dialyse worden toegediend.

 

 

1De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed verdraagt.

2In landen waar de 7,5 mg capsule verkrijgbaar is.

Myelodysplastisch syndroom

Nierfunctie (CLcr)

 

Dosisaanpassing

Matige nierfunctiestoornis

Aanvangsdosis

5 mg eenmaal per dag

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28

 

 

dagen)

 

Dosisniveau -1*

2,5 mg eenmaal per dag

 

 

(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van 28

 

 

dagen)

 

Dosisniveau -2*

2,5 mg om de dag

 

 

(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van 28

 

 

dagen)

Ernstige nierfunctiestoornis

Aanvangsdosis

2,5 mg eenmaal per dag

(CLcr < 30 ml/min, zonder

 

(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28

noodzaak van dialyse)

 

dagen)

 

Dosisniveau -1*

2,5 mg om de dag

 

 

(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van 28

 

 

dagen)

 

Dosisniveau -2*

2,5 mg twee keer per week

 

 

(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van 28

 

 

dagen)

Terminale nieraandoening

Aanvangsdosis

2,5 mg eenmaal per dag

(ESRD)

 

(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28

(CLcr < 30 ml/min, dialyse

 

dagen)

noodzakelijk)

Dosisniveau -1*

2,5 mg om de dag

Op dialysedagen dient de dosis na

 

(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van 28

 

dagen)

de dialyse te worden toegediend.

Dosisniveau -2*

2,5 mg twee keer per week

 

 

(dag 1 tot 28 van herhaalde cycli van 28

 

 

dagen)

* Aanbevolen stappen voor dosisverlaging tijdens de behandeling en bij het opnieuw starten van de behandeling voor graad 3 of 4 neutropenie of trombocytopenie of andere graad 3 of 4 toxiciteit die aan lenalidomide wordt gerelateerd, zoals hierboven beschreven.

Mantelcellymfoom

Nierfunctie (CLcr)

Dosisaanpassing

 

 

(dag 1 tot 21 van herhaalde cycli

 

 

van 28 dagen)

 

Matige nierfunctiestoornis

10 mg eenmaal per dag1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

 

Ernstige nierfunctiestoornis

7,5 mg eenmaal per dag2

(CLcr < 30 ml/min, zonder noodzaak van dialyse)

15 mg om de dag

Terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD)

5 mg eenmaal per dag. Op dagen

(CLcr < 30 ml/min, dialyse noodzakelijk)

met dialyse moet de dosis na de

 

dialyse worden toegediend.

1De dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot eenmaal per dag 15 mg als de patiënt niet reageert op de behandeling en de behandeling goed verdraagt.

2In landen waar de 7,5 mg capsule verkrijgbaar is.

Na aanvang van de lenalidomidebehandeling dient de volgende lenalidomidedosisaanpassing bij patiënten met een nierfunctiestoornis te worden gebaseerd op individuele behandelingstolerantie door de patiënten, zoals hierboven beschreven.

Patiënten met leverfunctiestoornis

Er is geen officieel onderzoek uitgevoerd naar lenalidomide bij patiënten met leverfunctiestoornis en er zijn geen specifieke doseringsaanbevelingen.

Wijze van toediening Oraal gebruik.

Revlimid capsules dienen op de geplande dagen op ongeveer hetzelfde tijdstip oraal te worden ingenomen. De capsules mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water. De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Het is aanbevolen slechts op één uiteinde van de capsule te drukken om deze uit de blisterverpakking te verwijderen. Hierdoor verkleint u het risico dat de capsule vervormt of breekt.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Zwangere vrouwen.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Waarschuwing met betrekking tot zwangerschap

Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubrieken 4.6 en 5.3). Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van lenalidomide bij de mens te verwachten.

Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.

Criteria voor vrouwen die niet zwanger kunnen worden

Een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij zij aan ten minste één van de volgende criteria voldoet:

Leeftijd ≥ 50 jaar en door natuurlijke oorzaak ≥ 1 jaar niet gemenstrueerd (het uitblijven van de menstruatie na kankertherapie of tijdens het geven van borstvoeding sluit de mogelijkheid van zwangerschap niet uit).

Prematuur falen van de ovariumfunctie, bevestigd door een gynaecoloog

Eerdere bilaterale salpingo-oöforectomie of hysterectomie

XY-genotype, Turner-syndroom, agenesie van de uterus.

Counseling

Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, is lenalidomide gecontra-indiceerd, tenzij aan alle volgende criteria wordt voldaan:

De patiënt begrijpt het verwachte teratogene risico voor het ongeboren kind

Zij begrijpt de noodzaak van effectieve anticonceptie, zonder onderbreking, vanaf vier weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de hele behandeling en tot 4 weken na het einde van de behandeling

Zelfs als een vrouw die zwanger kan worden, niet menstrueert, moet zij alle adviezen met betrekking tot effectieve anticonceptie opvolgen

Zij moet in staat zijn zich te houden aan effectieve anticonceptiemaatregelen

Zij is geïnformeerd over de potentiële gevolgen van zwangerschap en over de noodzaak om snel een arts te raadplegen wanneer er een kans op zwangerschap bestaat, en zij begrijpt deze informatie

Zij begrijpt de noodzaak om de behandeling te beginnen zodra lenalidomide na een negatieve zwangerschapstest is afgeleverd

Zij begrijpt de noodzaak om - behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie - eenmaal per 4 weken een zwangerschapstest te ondergaan en stemt ermee in dat dit gebeurt

Zij bevestigt dat ze de gevaren en noodzakelijke voorzorgsmaatregelen die gepaard gaan met het gebruik van lenalidomide begrijpt.

Voor mannelijke patiënten die lenalidomide innemen hebben farmacokinetische gegevens aangetoond dat lenalidomide tijdens de behandeling in uiterst lage niveaus aanwezig is in menselijk sperma en 3 dagen na het stoppen met deze stof niet detecteerbaar is in menselijk sperma bij de gezonde proefpersoon (zie rubriek 5.2). Als voorzorgsmaatregel en rekening houdend met speciale populaties

met verlengde eliminatietijd zoals nierfunctiestoornis, moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide innemen voldoen aan de volgende voorwaarden:

Zij moeten het verwachte teratogene risico begrijpen wanneer zij seksueel contact hebben met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden

Zij moeten de noodzaak begrijpen om tijdens de behandeling en gedurende 1 week na dosisonderbrekingen en/of stoppen met de behandeling een condoom te gebruiken (zelfs wanneer de man een vasectomie heeft ondergaan) als zij seksueel contact hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden en die geen effectieve anticonceptie gebruikt

Zij moeten begrijpen dat wanneer hun vrouwelijke partner zwanger raakt terwijl zij Revlimid innemen of kort nadat zij zijn gestopt met het innemen van Revlimid, zij hun behandelend arts onmiddellijk dienen te informeren en dat het raadzaam is de vrouwelijke partner voor evaluatie en advies te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd is in teratologie.

Degene die het geneesmiddel voorschrijft, moet zich bij vrouwen die zwanger kunnen worden van de volgende zaken verzekeren:

De patiënt voldoet aan de voorwaarden van het Programma ter voorkoming van zwangerschap, inclusief een bevestiging dat zij deze voorwaarden voldoende heeft begrepen

De patiënt heeft de hierboven genoemde voorwaarden bevestigd

Anticonceptie

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf 4 weken vóór aanvang van de behandeling, gedurende de behandeling en tot 4 weken na de behandeling met lenalidomide, en zelfs bij onderbreking van de dosering, een effectieve anticonceptiemethode toepassen, tenzij de patiënt zich verplicht tot volledige en voortdurende onthouding, waarbij deze verplichting maandelijks bevestigd moet worden. Als de patiënt nog geen effectieve anticonceptie toepast, moet deze voor advies over anticonceptie worden doorverwezen naar een professionele zorgverlener die geschoold is op dit gebied, zodat anticonceptie kan worden gestart.

De volgende methoden kunnen worden beschouwd als voorbeelden van geschikte anticonceptiemethoden:

Implantaat

Spiraaltje waaruit levonorgestrel vrijkomt (intra-uterien systeem, IUS)

Depot medroxyprogesteronacetaat

Tubaire sterilisatie

Uitsluitend geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner die is gesteriliseerd d.m.v. vasectomie, waarbij de vasectomie moet worden bevestigd door twee negatieve sperma- onderzoeken

Ovulatieremmende anticonceptiepil met alleen progesteron (d.w.z. desogestrel)

Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide in combinatietherapie gebruiken, en in mindere mate bij patiënten met multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom die lenalidomide als monotherapie gebruiken, worden gecombineerde orale anticonceptiva niet aangeraden (zie ook rubriek 4.5). Als de patiënt momenteel een gecombineerd oraal anticonceptivum gebruikt, dient deze over te gaan op één van de effectieve anticonceptiemethoden die hierboven staan vermeld. Het risico op veneuze trombo- embolie blijft na het stoppen met een gecombineerd oraal anticonceptivum nog 4−6 weken voortduren.

De werkzaamheid van anticonceptieve steroïden kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige behandeling met dexamethason (zie rubriek 4.5).

Implantaten en levonorgestrel-hormoonspiraaltjes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infectie bij het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen. Profylactische antibiotica dienen te worden overwogen, in het bijzonder bij patiënten met neutropenie.

Spiraaltjes waaruit koper vrijkomt, worden over het algemeen niet aangeraden vanwege het potentiële risico op infectie bij het inbrengen en menstrueel bloedverlies, hetgeen gevaarlijk kan zijn voor patiënten met neutropenie of trombocytopenie.

Zwangerschapstesten

In overeenstemming met de lokale aanbevelingen moeten zwangerschapstesten met een minimale gevoeligheid van 25 mIE/ml onder medisch toezicht worden uitgevoerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals hieronder aangegeven. Deze eis geldt ook voor vrouwen die zwanger kunnen worden en volledige en voortdurende onthouding betrachten. In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het voorschrijven en de verstrekking van het geneesmiddel op één en dezelfde dag uitgevoerd. De verstrekking van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven plaats te vinden.

Voorafgaand aan het starten van de behandeling

Een zwangerschapstest moet onder medisch toezicht worden uitgevoerd tijdens het bezoek aan de arts waarbij lenalidomide wordt voorgeschreven, of in de 3 dagen voorafgaand aan het bezoek aan de voorschrijvend arts als de patiënt gedurende ten minste 4 weken effectieve anticonceptie heeft toegepast. De test moet verzekeren dat de patiënt niet zwanger is wanneer zij begint met de behandeling met lenalidomide.

Follow-up en einde van behandeling

Behalve bij bevestigde tubaire sterilisatie moet om de vier weken opnieuw een zwangerschapstest worden uitgevoerd onder medisch toezicht, inclusief 4 weken na het einde van de behandeling. De zwangerschapstesten dienen te worden uitgevoerd op de dag van het bezoek aan de voorschrijvend arts of in de drie daaraan voorafgaande dagen.

Aanvullende voorzorgsmaatregelen

Patiënten moeten voorgelicht worden om dit geneesmiddel nooit aan iemand anders te geven en om alle ongebruikte capsules aan het einde van de behandeling in te leveren bij de apotheek opdat ze op veilige wijze worden afgevoerd.

Patiënten mogen gedurende de behandeling en gedurende 1 week na het staken van de behandeling met lenalidomide geen bloeddonor zijn.

Voorlichtingsmateriaal, beperkingen met betrekking tot het voorschrijven en verstrekken

Om patiënten te helpen ervoor te zorgen dat er geen foetus wordt blootgesteld aan lenalidomide zal de houder van de vergunning voor het in de handel brengen voorlichtingsmateriaal leveren aan beroepsbeoefenaren, om de waarschuwingen over de verwachte teratogeniciteit van lenalidomide opnieuw te benadrukken, om advies te geven over anticonceptie vóór aanvang van de behandeling en begeleiding te geven met betrekking tot de noodzaak van zwangerschapstesten.

De voorschrijvende arts moet mannelijke en vrouwelijke patiënten informeren over het verwachte teratogene risico en de strikte maatregelen met betrekking tot zwangerschapspreventie zoals gespecificeerd in het Programma ter voorkoming van zwangerschap. Hij/zij moet patiënten voorzien van een passende informatiebrochure voor patiënten, patiëntenkaart en/of equivalent hulpmiddel in overeenstemming met het nationaal geïmplementeerde patiëntenkaartsysteem. Een nationaal gecontroleerd distributiesysteem is in samenwerking met elke nationale bevoegde autoriteit geïmplementeerd. Het gecontroleerde distributiesysteem omvat het gebruik van een patiëntenkaart en/of equivalent hulpmiddel voor controle op het voorschrijven en/of verstrekken en voor het verzamelen van gedetailleerde gegevens met betrekking tot de indicatie om off-label gebruik binnen het nationale gebied nauwlettend te bewaken. In het ideale geval worden de zwangerschapstest, het voorschrijven en het verstrekken op één en dezelfde dag uitgevoerd. De verstrekking van lenalidomide aan vrouwen die zwanger kunnen worden, dient binnen 7 dagen na het voorschrijven en na een negatieve zwangerschapstest onder medisch toezicht plaats te vinden.

Overige bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Myocardinfarct

Myocardinfarct is gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide kregen, voornamelijk bij patiënten met bekende risicofactoren en binnen de eerste 12 maanden bij gebruik in combinatie met dexamethason. Patiënten met bekende risicofactoren – inclusief eerdere trombose – dienen nauwlettend te worden gevolgd en er moeten stappen worden genomen om te proberen alle beïnvloedbare risicofactoren (bijv. roken, hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken.

Veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen

Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische voorvallen (voornamelijk diep- veneuze trombose en longembolie) en minder vaak waargenomen bij lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison.

Bij patiënten met multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom werd behandeling met lenalidomide als monotherapie geassocieerd met een kleiner risico op veneuze trombo-embolische voorvallen (voornamelijk diep-veneuze trombose en longembolie), dan bij patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatietherapie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Bij patiënten met multipel myeloom wordt de combinatie van lenalidomide en dexamethason geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolische voorvallen (voornamelijk myocardinfarct en cerebrovasculair accident) en werden deze minder vaak waargenomen bij lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison. Het risico van ATE is kleiner bij patiënten met multipel myeloom die zijn behandeld met lenalidomide in monotherapie dan bij patiënten met multipel myeloom die zijn behandeld met lenalidomide in combinatietherapie.

Patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolie – inclusief eerdere trombose – dienen daarom nauwlettend te worden gevolgd. Men dient stappen te ondernemen om te proberen alle beïnvloedbare risicofactoren (bijv. roken, hypertensie en hyperlipidemie) tot een minimum te beperken. Gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van trombo- embolische voorvallen kan eveneens het risico op trombose bij deze patiënten verhogen. Daarom dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het gebruik van erytropoëtische middelen, of andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie, bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide met dexamethason krijgen. Een hemoglobineconcentratie boven 12 g/dl dient te leiden tot het stopzetten van de erytropoëtische middelen.

Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op de tekenen en symptomen van trombo-embolie. Patiënten dienen te worden voorgelicht dat zij medische hulp moeten inroepen als zij symptomen ontwikkelen zoals kortademigheid, pijn op de borst of zwelling van armen of benen. Profylaxe met antitrombosemiddelen dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose. De beslissing om profylactische antitrombosemaatregelen te nemen, moet voor elke patiënt afzonderlijk worden genomen na zorgvuldige beoordeling van de onderliggende risicofactoren.

Wanneer de patiënt een trombo-embolisch voorval ondervindt, moet worden gestopt met de behandeling en standaard anticoagulatietherapie worden gestart. Zodra de patiënt gestabiliseerd is op de anticoagulatiebehandeling en alle complicaties van het trombo-embolisch voorval onder controle zijn, kan de behandeling met lenalidomide met de oorspronkelijke dosis opnieuw worden gestart, afhankelijk van een baten-risicobeoordeling. De patiënt dient de anticoagulatiebehandeling tijdens de lenalidomidebehandeling voort te zetten.

Neutropenie en trombocytopenie

De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteiten van lenalidomide zijn neutropenie en trombocytopenie. Een volledig bloedbeeld, met inbegrip van differentiële telling van witte bloedcellen, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietbepaling, moet worden uitgevoerd in de

uitgangssituatie, gedurende de eerste 8 weken van de behandeling met lenalidomide elke week en daarna elke maand, om te controleren op cytopenieën. Bij patiënten met mantelcellymfoom moet het controleschema om de 2 weken zijn in cyclus 3 en 4, en daarna bij het begin van elke cyclus. Het kan nodig zijn de dosis te verlagen (zie rubriek 4.2).

In geval van neutropenie dient de arts bij de behandeling van patiënten het gebruik van groeifactoren te overwegen. Patiënten dienen te worden geïnstrueerd dat zij febriele episodes direct moeten melden. Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op klachten en symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechieën en epistaxis, voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend krijgen die bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8, Hemorragische aandoeningen). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van lenalidomide en andere myelosuppressieve middelen.

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en die behandeld worden met lenalidomide-onderhoudsbehandeling

De bijwerkingen van CALGB 100104 omvatten voorvallen die gemeld werden na hoge doses melfalan en ASCT (HDM/ASCT), evenals voorvallen uit de periode met de onderhoudsbehandeling. Een tweede analyse identificeerde voorvallen die optraden bij aanvang van de onderhoudsbehandeling. In IFM 2005-02 waren de bijwerkingen uitsluitend afkomstig uit de periode van de onderhoudsbehandeling.

Over het algemeen werd in de 2 studies, waarin lenalidomide-onderhoudsbehandeling werd onderzocht bij NDMM-patiënten die ASCT hebben ondergaan, neutropenie graad 4 vaker waargenomen in de groepen met lenalidomide-onderhoudsbehandeling dan in de controlegroepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 32,1% versus 26,7% [16,1% versus 1,8% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 16,4% versus 0,7% in IFM 2005-02). Bijwerkingen van neutropenie die zich tijdens de behandeling voordeden en leidden tot stopzetting van lenalidomide werden gemeld bij respectievelijk 2,2% van de patiënten in CALGB 100104 en 2,4% van de patiënten in IFM 2005-02. In beide studies werd febriele neutropenie graad 4 gemeld bij vergelijkbare frequenties in de in de groepen met lenalidomide-onderhoudsbehandeling vergeleken met de groepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 0,4% versus 0,5% [0,4% versus 0,5% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 0,3% versus 0% in IFM 2005-02). Patiënten moeten worden aangeraden episodes van febriele neutropenie onmiddellijk te melden; onderbreking van de behandeling en/of dosisverlagingen kunnen noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.2).

In studies waarin lenalidomide-onderhoudsbehandeling werd geëvalueerd bij NDMM-patiënten die ASCT hebben ondergaan, werd trombocytopenie graad 3 en 4 vaker waargenomen in de groepen met lenalidomide-onderhoudsbehandeling dan in de groepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 37,5% versus 30,3% [17,9% versus 4,1% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 13,0% versus 2,9% in IFM 2005-02). Patiënten en artsen wordt aangeraden goed te letten op klachten en symptomen van bloedingen, met inbegrip van petechieën en epistaxis, voornamelijk bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen toegediend krijgen die bloeding kunnen induceren (zie rubriek 4.8, Hemorragische aandoeningen).

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis

Neutropenie graad 4 werd minder vaak waargenomen in de behandelingsgroepen met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis dan in de vergelijkingsgroep (8,5% bij Rd [continue behandeling] en Rd18 [behandeling gedurende 18 cycli van vier weken] vergeleken met 15% in de arm melfalan/prednison/thalidomide, zie rubriek 4.8). Episodes van febriele neutropenie graad 4 kwamen overeen met de vergelijkingsgroep (0,6% bij Rd en Rd18 lenalidomide/dexamethason vergeleken met 0,7% in de arm melfalan/prednison/thalidomide, zie rubriek 4.8).

Trombocytopenie graad 3 of 4 werd minder vaak waargenomen bij Rd en Rd18 dan bij de vergelijkingsgroep (respectievelijk 8,1% vs. 11,1%).

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met melfalan en

prednison

De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten in klinische studies met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (34,1% in de groep die werd behandeld met melfalan, prednison en lenalidomide, gevolgd door lenalidomide [MPR+R] en de groep met melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door placebo [MPR+p] vergeleken met 7,8% in de groep met MPp+p; zie rubriek 4.8). Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (1,7% bij MPR+R/MPR+p vergeleken met 0,0% bij MPp+p, zie rubriek 4.8).

De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en graad 4 (40,4% bij MPR+R/MPR+p vergeleken met 13,7% bij MPp+p, zie rubriek 4.8).

Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling

De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8). Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).

De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason; zie rubriek 4.8).

Myelodysplastisch syndroom

Behandeling met lenalidomide bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom wordt geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3 en 4 neutropenie en trombocytopenie in vergelijking met patiënten met placebo (zie rubriek 4.8).

Mantelcellymfoom

Behandeling met lenalidomide bij patiënten met mantelcellymfoom wordt geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 3 en 4 vergeleken met patiënten in de controlegroep (zie rubriek 4.8).

Schildklieraandoeningen

Er zijn gevallen van hypothyreoïdie en gevallen van hyperthyreoïdie gemeld. Optimale controle van comorbide aandoeningen die de schildklierfunctie beïnvloeden wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling. Aanbevolen wordt de schildklierfunctie vóór en tijdens de behandeling te controleren.

Perifere neuropathie

Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide, waarvan bekend is dat het ernstige perifere neuropathie veroorzaakt. Er werd geen toename van perifere neuropathie waargenomen bij langdurig gebruik van lenalidomide voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.

Tumor flare reactie en tumorlysissyndroom

Omdat lenalidomide een anti-neoplastische werking heeft, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom (TLS) optreden. TLS en tumor flare reactie (TFR) zijn vaak waargenomen bij patiënten met chronische lymfocytaire leukemie (CLL), en soms bij patiënten met lymfomen, die werden behandeld met lenalidomide. Fatale gevallen van TLS zijn gemeld tijdens behandeling met lenalidomide. Risicopatiënten voor TLS en TFR zijn zij die vóór de behandeling een hoge tumorlast hebben. Voorzichtigheid is geboden wanneer lenalidomide wordt ingesteld bij deze patiënten. Deze patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden, met name tijdens de eerste cyclus of dosisverhoging,

en gepaste maatregelen dienen genomen te worden. In zeldzame gevallen is TLS gemeld bij patiënten met MM die werden behandeld met lenalidomide, terwijl er geen meldingen zijn bij patiënten met MDS die werden behandeld met lenalidomide.

Tumorlast

Mantelcellymfoom

Lenalidomide is niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten met een hoge tumorlast als er alternatieve behandelingsopties beschikbaar zijn.

Vroegtijdig overlijden

In onderzoek MCL-002 was er over het algemeen een schijnbare toename van vroegtijdig (binnen 20 weken) overlijden. Patiënten met een hoge tumorlast in de uitgangssituatie lopen een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden; er waren 16/81 (20%) gevallen van vroegtijdig overlijden in de lenalidomidegroep en 2/28 (7%) gevallen van vroegtijdig overlijden in de controlegroep. Binnen 52 weken ging het hierbij om 32/81 (40%) en 6/28 (21%) (zie rubriek 5.1).

Bijwerkingen

In onderzoek MCL-002 werden tijdens behandelingscyclus 1 11/81 (14%) patiënten met een hoge tumorlast in de lenalidomidegroep van de behandeling gehaald ten opzichte van 1/28 (4%) in de controlegroep. De belangrijkste reden voor stopzetting van de behandeling tijdens behandelingscyclus 1 bij patiënten met een hoge tumorlast in de lenalidomidegroep was bijwerkingen, 7/11 (64%).

Patiënten met een hoge tumorlast moeten daarom zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen (zie rubriek 4.8) waaronder tekenen van tumor flare reactie (TFR). Zie rubriek 4.2 voor dosisaanpassingen voor TFR.

Een hoge tumorlast werd gedefinieerd als ten minste één lesie ≥5 cm in diameter of 3 lesies ≥3 cm.

Tumor flare reactie

Mantelcellymfoom

Zorgvuldige controle en evaluatie voor TFR worden aanbevolen. Patiënten met een hoge Mantle cell lymphoma International Prognostic Index (MIPI) bij de diagnose of een omvangrijke ziekte (ten minste één lesie waarvan de langste diameter ≥ 7 cm is) in de uitgangssituatie, kunnen risico lopen op

TFR. Een tumor flare reactie kan lijken op ziekteprogressie. Patiënten in onderzoeken MCL-002 en MCL-001 die TFR graad 1 en 2 hadden, werden behandeld met corticosteroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) en/of narcotische analgetica voor behandeling van TFR-symptomen. De beslissing om therapeutische maatregelen te nemen voor TFR dient te worden genomen na een zorgvuldige klinische evaluatie van elke individuele patiënt (zie rubriek 4.2).

Allergische reacties

Er zijn gevallen van allergische reactie/overgevoeligheidsreacties gerapporteerd bij patiënten die met lenalidomide werden behandeld (zie rubriek 4.8).

Patiënten die eerdere allergische reacties hebben gehad tijdens een behandeling met thalidomide dienen nauwlettend te worden gevolgd aangezien een mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide in de literatuur is gerapporteerd.

Ernstige huidreacties

SJS en TEN zijn gerapporteerd. De behandeling met lenalidomide moet worden gestopt in geval van exfoliatieve of bulleuze huiduitslag, of wanneer SJS of TEN wordt vermoed en dient niet te worden hervat na het stoppen van de behandeling ten gevolge van deze reacties. In geval van andere vormen van huidreactie dient, afhankelijk van de ernst ervan, onderbreken of stoppen van de behandeling met lenalidomide te worden overwogen. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag in verband met een behandeling met thalidomide dienen geen lenalidomide te krijgen.

Lactose-intolerantie

Revlimid capsules bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose- intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Tweede primaire kwaadaardige tumoren

In vergelijking met de controlegroep (1,38 per 100 persoonsjaren) werd een toename van tweede primaire kwaadaardige tumoren (SPM) waargenomen in klinische onderzoeken bij myeloompatiënten die eerder met lenalidomide/dexamethason behandeld werden (3,98 per 100 persoonsjaren). Niet- invasieve SPMs omvatten basaalcel of plaveiselcel huidkankers. De meeste invasieve SPMs waren solide kwaadaardige tumoren.

In klinische onderzoeken bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie, werd een 4,9-voudige verhoging in incidentie van hematologische SPM (gevallen van AML, MDS) waargenomen bij patiënten die lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison kregen tot progressie (1,75 per 100 persoonsjaren) in vergelijking met melfalan in combinatie met prednison (0,36 per 100 persoonsjaren).

Er werd een 2,12-voudige verhoging in incidentiepercentage van solide SPM waargenomen bij patiënten die lenalidomide (9 cycli) ontvingen in combinatie met melfalan en prednison (1,57 per 100 persoonsjaren) in vergelijking met melfalan in combinatie met prednison (0,74 per 100 persoonsjaren).

Bij patiënten die tot progressie of gedurende 18 maanden lenalidomide in combinatie met dexamethason kregen, was de incidentie van hematologische SPM (0,16 per 100 persoonsjaren) niet verhoogd in vergelijking met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison (0,79 per 100 persoonsjaren).

Er werd een 1,3-voudige verhoging in incidentiepercentage van solide SPM waargenomen bij patiënten die tot progressie of gedurende 18 maanden lenalidomide in combinatie met dexamethason (1,58 per 100 persoonsjaren) ontvingen in vergelijking met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison (1,19 per 100 persoonsjaren).

Het verhoogde risico op tweede primaire kwaadaardige tumoren die verband houden met lenalidomide is ook relevant in de context van NDMM na stamceltransplantatie. Hoewel het risico nog niet volledig gekenmerkt is, moet het in gedachten worden gehouden bij het overwegen en gebruiken van Revlimid in deze setting.

Het incidentiepercentage van hematologische maligniteiten, voornamelijk AML, MDS en B-cel- tumoren (inclusief Hodgkinlymfoom), bedroeg 1,31 per 100 persoonsjaren voor de lenalidomidegroepen en 0,58 per 100 persoonsjaren voor de placebogroepen (1,02 per 100 persoonsjaren voor patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide na ASCT en 0,60 per 100 persoonsjaren voor patiënten die niet werden blootgesteld aan lenalidomide na ASCT). Het incidentiepercentage van solide tumor-SPM’s bedroeg 1,36 per 100 persoonsjaren voor de lenalidomidegroepen en 1,05 per 100 persoonsjaren voor de placebogroepen (1,26 per 100 persoonsjaren voor patiënten die werden blootgesteld aan lenalidomide na ASCT en 0,60 per 100 persoonsjaren voor patiënten die niet werden blootgesteld aan lenalidomide na ASCT).

Alvorens te beginnen met de behandeling met lenalidomide, ofwel in combinatie met melfalan ofwel onmiddellijk na hoge doses melfalan en ASCT, dient rekening te worden gehouden met het risico van het optreden van hematologische SPM. Artsen dienen patiënten zorgvuldig te evalueren vóór en tijdens de behandeling met behulp van standaard kankerscreening voor het optreden van SPM en behandeling in te stellen conform de indicatie.

Progressie tot acute myeloïde leukemie bij laag en intermediair 1 risico MDS

Karyotype

Variabelen in de uitgangssituatie die complexe cytogenetica omvatten worden in verband gebracht met progressie tot AML bij patiënten die afhankelijk zijn van transfusies en een del(5q) afwijking hebben. In een gecombineerde analyse van twee klinische onderzoeken met lenalidomide bij laag en intermediair 1 risico myelodysplastisch syndroom, hadden patiënten met een complexe cytogenetica het hoogst geschatte cumulatieve 2-jaarsrisico van progressie tot AML (38,6%). Het geschatte 2- jaarspercentage van progressie tot AML bij patiënten met een geïsoleerde del(5q) afwijking was

13,8%, in vergelijking met 17,3% voor patiënten met del(5q) en één bijkomende cytogenetische afwijking.

Als gevolg hiervan is de verhouding tussen de voordelen en de risico’s van lenalidomide niet bekend wanneer MDS in verband wordt gebracht met del(5q) en complexe cytogenetica.

TP53-status

Bij 20 tot 25% van de MDS del(5q) patiënten met een lager risico is een TP53-mutatie aanwezig. Deze wordt geassocieerd met een hoger risico op progressie tot acute myeloïde leukemie (AML). In een post-hoc analyse van een klinisch onderzoek met lenalidomide bij myelodysplastisch syndroom met laag of intermediair 1 risico (MDS-004), bedroeg het geschatte 2-jaarspercentage van progressie tot AML 27,5% bij patiënten met IHC-p53-positiviteit (1% cut-offniveau van sterke nucleaire kleuring, met behulp van immunohistochemische beoordeling van p53-eiwit als surrogaat voor TP5- mutatiestatus) en 3,6% bij patiënten met IHC-p5-egativiteit (p=0,0038) (zie rubriek 4.8).

Progressie tot andere tumoren bij mantelcellymfoom

Bij mantelcellymfoom zijn AML, B-cel-tumoren en niet-melanoomhuidkanker (NMSC) mogelijke risico’s.

Leveraandoeningen

Leverfalen, inclusief fatale gevallen, is gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatietherapie: acuut leverfalen, toxische hepatitis, cytolytische hepatitis, cholestatische hepatitis en gemengde cytolytische/cholestatische hepatitis. De mechanismen van ernstige, door geneesmiddel geïnduceerde hepatotoxiciteit blijven onbekend, hoewel in sommige gevallen reeds bestaande virale leverziekte, verhoogde leverenzymen in de uitgangssituatie en mogelijk behandeling met antibiotica risicofactoren zouden kunnen zijn.

Abnormale leverfunctietests werden vaak gerapporteerd en waren over het algemeen asymptomatisch en reversibel na dosisonderbreking. Zodra parameters zijn teruggekeerd naar de uitgangspositie kan behandeling met een lagere dosis worden overwogen.

Lenalidomide wordt uitgescheiden door de nieren. Het is belangrijk de dosis van patiënten met een nierfunctiestoornis aan te passen om plasmaspiegels te vermijden die het risico op meer nadelige hematologische reacties of verhoogde hepatotoxiciteit kunnen vergroten. Bewaking van de leverfunctie wordt aangeraden, in het bijzonder in geval van een voorgeschiedenis van, of gelijktijdige, virale leverinfectie, of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd worden met een leverfunctiestoornis.

Infectie met of zonder neutropenie

Patiënten met multipel myeloom zijn vatbaar voor het ontwikkelen van infecties, waaronder pneumonie. Bij lenalidomide in combinatie met dexamethason werd een hogere incidentie van infecties waargenomen dan bij MPT bij patiënten met NDMM die niet in aanmerking komen voor transplantatie, en met lenalidomide-onderhoudsbehandeling in vergeleken met placebo bij patiënten met NDMM die ASCT hadden ondergaan. In de context van neutropenie traden bij minder dan een derde van de patiënten infecties graad ≥ 3 op. Patiënten met bekende risicofactoren voor infecties moeten zorgvuldig worden gecontroleerd. Alle patiënten moeten geadviseerd worden onmiddellijk medische hulp te zoeken bij de eerste tekenen van infectie (bijv. hoesten, koorts, enz.) zodat vroegtijdige behandeling de ernst kan beperken.

Gevallen van virusreactivatie zijn gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen, inclusief ernstige gevallen van herpes zoster of hepatitis B-virus (HBV) reactivatie.

Sommige van de gevallen van virusreactivatie hadden een fatale afloop.

Sommige van de gevallen van herpes zoster reactivatie resulteerden in gedissemineerde herpes zoster, meningitis herpes zoster of oftalmische herpes zoster waarvoor een tijdelijke onderbreking of

permanent stoppen met de behandeling met lenalidomide en adequate antivirale behandeling nodig was.

Reactivatie van hepatitis B is zelden gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV). Sommige van deze gevallen hebben zich verder ontwikkeld tot acuut leverfalen, resulterend in het stoppen met lenalidomide en adequate antivirale behandeling. Hepatitis B-virus status dient vastgesteld te worden alvorens behandeling met lenalidomide te starten. Voor patiënten die positief testen op HBV-infectie wordt het raadplegen van een arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B geadviseerd. Men dient voorzichtig te zijn wanneer lenalidomide wordt gebruikt bij patiënten die eerder werden geïnfecteerd met HBV, inclusief patiënten die anti-HBc-positief maar HBsAg-negatief zijn. Deze patiënten dienen tijdens de gehele behandeling nauwlettend te worden gemonitord op verschijnselen van actieve HBV-infectie.

Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Er was een hogere intolerantie (bijwerkingen graad 3 of 4, ernstige bijwerkingen, stopzetting) bij patiënten > 75 jaar, met ISS stadium III, ECOG PS2 of CLcr<60 ml/min wanneer lenalidomide in combinatietherapie werd gegeven. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op hun tolerantie van lenalidomide bij combinatietherapie, rekening houdend met de leeftijd, ISS stadium III,

ECOG PS≤2 of CLcr<60 ml/min (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Cataract

Cataract is met een hogere frequentie gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide ontvangen in combinatie met dexamethason, met name bij gebruik gedurende langere tijd. Het is raadzaam het gezichtsvermogen regelmatig te controleren.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bij patiënten met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason krijgen, dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van erytropoëtische middelen en andere middelen die het risico op trombose kunnen verhogen zoals hormoonvervangingstherapie (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Orale anticonceptiva

Er is geen onderzoek naar interacties met orale anticonceptiva uitgevoerd. Lenalidomide is geen enzyminductor. In een in vitro onderzoek met humane hepatocyten, induceerde lenalidomide, getest bij verschillende concentraties niet CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4/5. Daarom wordt bij toediening van alleen lenalidomide, niet verwacht dat inductie leidend tot een verminderde werkzaamheid van geneesmiddelen, inclusief hormonale anticonceptiva, plaatsvindt. Dexamethason is echter bekend als een zwakke tot matig sterke inductor van CYP3A4 die waarschijnlijk ook andere enzymen en transporteiwitten beïnvloedt. Het kan niet worden uitgesloten dat de werkzaamheid van orale anticonceptiva tijdens de behandeling verminderd kan zijn. Er moeten effectieve maatregelen worden genomen om zwangerschap te voorkomen (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Warfarine

Gelijktijdige toediening van meerdere 10 mg doses van lenalidomide had geen effect op de farmacokinetiek van een enkele dosis R- en S-warfarine. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 25 mg warfarine had geen effect op de farmacokinetiek van lenalidomide. Het is echter niet bekend of interactie plaatsvindt tijdens klinisch gebruik (gelijktijdige behandeling met dexamethason). Dexamethason is een zwakke tot matig sterke enzyminductor en het effect ervan op warfarine is onbekend. Nauwkeurige controle van de warfarineconcentratie tijdens de behandeling wordt aangeraden.

Digoxine

Gelijktijdige toediening van 10 mg lenalidomide eenmaal daags verhoogde de plasma-blootstelling aan digoxine (0,5 mg, enkele dosis) met 14%, met een BI (betrouwbaarheidsinterval) van 90% [0,52%-28,2%]. Het is onbekend of dit effect anders zal zijn in het klinische gebruik (hogere doses lenalidomide en gelijktijdige behandeling met dexamethason). Daarom wordt tijdens de behandeling met lenalidomide controle van de digoxineconcentratie aangeraden.

Statines

Wanneer statines samen met lenalidomide worden toegediend, bestaat er een verhoogd risico op rabdomyolyse, dat simpelweg additief kan zijn. Een verscherpte klinische en laboratoriumcontrole is raadzaam, met name tijdens de eerste behandelingsweken.

Dexamethason

Gelijktijdige toediening van een enkele dosis of meerdere doses dexamethason (40 mg eenmaal daags) heeft geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van lenalidomide bij toediening van meerdere doses (25 mg eenmaal daags).

Interacties met P-glycoproteïne-(P-gp-)remmers

Lenalidomide is in vitro een substraat van P-gp, maar het is geen P-gp-remmer. Gelijktijdige toediening van meerdere doses van de sterke P-gp-remmer kinidine (600 mg, tweemaal daags) of de matige P-gp-remmer/substraat temsirolimus (25 mg) heeft geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van lenalidomide (25 mg). Gelijktijdige toediening van lenalidomide veroorzaakt geen verandering in de farmacokinetiek van temsirolimus.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vanwege het teratogene potentieel moet lenalidomide worden voorgeschreven volgens een Programma ter voorkoming van zwangerschap (zie rubriek 4.4), tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden.

Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Als een met lenalidomide behandelde vrouw zwanger wordt, moet de behandeling worden gestopt en moet de patiënt voor beoordeling en advies worden doorverwezen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie. Wanneer een partner van een mannelijke patiënt die lenalidomide gebruikt zwanger wordt, wordt aanbevolen de vrouwelijke partner voor beoordeling en advies door te verwijzen naar een arts die gespecialiseerd of ervaren is in teratologie.

Lenalidomide is tijdens de behandeling in uiterst lage niveaus aanwezig in menselijk sperma en is 3 dagen na het stoppen met deze stof niet detecteerbaar in menselijk sperma bij de gezonde proefpersoon (zie rubriek 5.2). Als voorzorgsmaatregel en rekening houdend met speciale populaties met verlengde eliminatietijd zoals nierfunctiestoornis, moeten alle mannelijke patiënten die lenalidomide innemen tijdens de hele behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken als hun partner zwanger is of zwanger kan worden en geen anticonceptie toepast.

Zwangerschap

Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt.

Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubriek 5.3). Daarom is een teratogeen effect van lenalidomide te verwachten en is lenalidomide gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Borstvoeding

Het is niet bekend of lenalidomide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met lenalidomide.

Vruchtbaarheid

Een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten met lenalidomidedoses tot maximaal 500 mg/kg (ongeveer 200 tot 500 keer de humane doses van respectievelijk 25 mg en 10 mg berekend op basis van lichaamsoppervlak) veroorzaakte geen bijwerkingen op de vruchtbaarheid en geen toxiciteit bij de ouders.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lenalidomide heeft geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid, slaperigheid, vertigo en wazig zien zijn gemeld bij gebruik van lenalidomide. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het autorijden en het bedienen van machines.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en behandeld worden met lenalidomide-onderhoudsbehandeling

Voor het bepalen van de bijwerkingen van CALGB 100104 werd een conservatieve aanpak toegepast. De bijwerkingen vermeld in Tabel 1 omvatten voorvallen die werden gemeld na HDM/ASCT, evenals voorvallen uit de periode met de onderhoudsbehandeling. Een tweede analyse die de voorvallen identificeerde die na aanvang van de onderhoudsbehandeling optraden, suggereert dat de frequenties vermeld in Tabel 1 hoger kunnen zijn dan in werkelijkheid waargenomen tijdens de periode met de onderhoudsbehandeling. In IFM 2005-02 waren de bijwerkingen uitsluitend afkomstig uit de periode met de onderhoudsbehandeling.

Ernstige bijwerkingen die vaker (≥ 5%) met lenalidomide-onderhoudsbehandeling werden waargenomen dan met placebo waren:

Pneumonieën (10,6%; gecombineerde term) van IFM 2005-02

Longinfectie (9% [9,4% na aanvang van de onderhoudsbehandeling]) uit CALGB 100104

In de studie IFM 2005-02 waren de bijwerkingen die vaker werden waargenomen met lenalidomide-onderhoudsbehandeling dan placebo neutropenie (60,8%), bronchitis (47,4%), diarree (38,9%), nasofaryngitis (34,8%), spierspasmen (33,4%), leukopenie (31,7%), asthenie (29,7%), hoesten (27,3%), trombocytopenie (23,5%), gastro-enteritis (22,5%) en pyrexie (20,5%).

In de studie CALGB 100104 waren de bijwerkingen die vaker werden waargenomen met lenalidomide-onderhoudsbehandeling dan met placebo: neutropenie (79,0% [71,9% na aanvang van de onderhoudsbehandeling), trombocytopenie (72,3% [61,6%]), diarree (54,5% [46,4%]), huiduitslag (31,7% [25,0%]), infectie van de bovenste luchtwegen (26,8% [26,8%]), vermoeidheid (22,8% [17,9%]), leukopenie (22,8% [18,8%]) en anemie (21,0% [13,8]).

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie en die behandeld werden met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis

Ernstige bijwerkingen die vaker (≥5%) met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis (Rd en Rd18) werden waargenomen dan met melfalan, prednison en thalidomide (MPT) waren:

Pneumonie (9,8%)

Nierfalen (inclusief acuut) (6,3%)

Bijwerkingen die vaker met Rd of Rd18 werden waargenomen dan met MPT waren: diarree (45,5%), vermoeidheid (32,8%), rugpijn (32,0%), asthenie (28,2%), insomnia (27,6%), huiduitslag (24,3%), verminderde eetlust (23,1%), hoesten (22,7%), pyrexie (21,4%) en spierspasmen (20,5%)

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een transplantatie en behandeld werden met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison

Ernstige bijwerkingen die vaker (≥5%) met melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door lenalidomide-onderhoudsbehandeling (MPR+R) of melfalan, prednison en lenalidomide gevolgd door placebo (MPR+p) werden waargenomen dan met melfalan, prednison en placebo gevolgd door placebo (MPp+p) waren:

Febriele neutropenie (6,0%)

Anemie (5,3%)

Bijwerkingen die vaker met MPR+R of MPR+p werden waargenomen dan met MPp+p waren: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocytopenie (70,0%), leukopenie (38,8%), constipatie (34,0%), diarree (33,3%), huiduitslag (28,9%) pyrexie (27,0%), perifeer oedeem (25,0%), hoesten (24,0%), verminderde eetlust (23,7%) asthenie (22,0%).

Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling

In twee fase III-, placebo-gecontroleerde onderzoeken werden 353 patiënten met multipel myeloom blootgesteld aan de combinatie lenalidomide/dexamethason en 351 patiënten aan de combinatie placebo/dexamethason.

De ernstigste bijwerkingen die vaker met lenalidomide/dexamethason werden waargenomen dan met de combinatie placebo/dexamethason waren:

Veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)

Neutropenie graad 4 (zie rubriek 4.4)

De waargenomen bijwerkingen die vaker voorkwamen met lenalidomide en dexamethason dan met placebo en dexamethason in gepoolde klinische onderzoeken met multipel myeloom (MM-009 en MM-010) waren vermoeidheid (43,9%), neutropenie (42,2%), constipatie (40,5%), diarree (38,5%), spierkramp (33,4%), anemie (31,4%), trombocytopenie (21,5%) en huiduitslag (21,2%).

Myelodysplastisch syndroom

Het totale veiligheidsprofiel van lenalidomide bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom is gebaseerd op gegevens van in totaal 286 patiënten uit één fase II- en één fase III-onderzoek (zie rubriek 5.1). In het fase II-onderzoek werden alle 148 patiënten behandeld met lenalidomide. In het fase III-onderzoek kregen 69 patiënten 5 mg lenalidomide, 69 patiënten 10 mg lenalidomide en 67 patiënten placebo tijdens de dubbelblinde fase van het onderzoek.

De meeste bijwerkingen leken zich voor te doen tijdens de eerste 16 weken van de behandeling met lenalidomide.

Ernstige bijwerkingen omvatten:

Veneuze trombo-embolische voorvallen (diep-veneuze trombose, longembolie) (zie rubriek 4.4)

Graad 3 of 4 neutropenie, febriele neutropenie en graad 3 of 4 trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

De vaakst waargenomen bijwerkingen die vaker optraden in de lenalidomidegroepen in vergelijking met de controle-arm in het fase III-onderzoek waren neutropenie (76,8%), trombocytopenie (46,4%), diarree (34,8%), constipatie (19,6%), misselijkheid (19,6%), pruritus (25,4%), huiduitslag (18,1%), vermoeidheid (18,1%) en spierspasmen (16,7%).

Mantelcellymfoom

Het totale veiligheidsprofiel van lenalidomide bij patiënten met mantelcellymfoom is gebaseerd op gegevens van 254 patiënten uit een fase II-, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek MCL-002 (zie rubriek 5.1).

Ook bijwerkingen van het ondersteunende onderzoek MCL-001 zijn in tabel 3 opgenomen.

De ernstige bijwerkingen die vaker werden waargenomen in onderzoek MCL-002 (met een verschil van ten minste 2 procentpunten) in de groep met lenalidomide vergeleken met de controlegroep waren:

Neutropenie (3,6%)

Longembolie (3,6%)

Diarree (3,6%)

De vaakst waargenomen bijwerkingen die vaker voorkwamen in de groep met lenalidomide vergeleken met de controlegroep in onderzoek MCL-002 waren neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diarree (22,8%), vermoeidheid (21,0%), constipatie (17,4%), pyrexie (16,8%) en huiduitslag (inclusief allergische dermatitis) (16,2%).

In onderzoek MCL-002 was er over het algemeen een schijnbare toename van vroegtijdig (binnen 20 weken) overlijden. Patiënten met een hoge tumorlast in de uitgangssituatie lopen een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden; er waren 16/81 (20%) gevallen van vroegtijdig overlijden in de lenalidomidegroep en 2/28 (7%) gevallen van vroegtijdig overlijden in de controlegroep. Binnen 52 weken ging het hierbij om 32/81 (39,5%) en 6/28 (21%) (zie rubriek 5.1).

Tijdens behandelingscyclus 1 werden 11/81 (14%) patiënten met een hoge tumorlast in de lenalidomidegroep van de behandeling gehaald ten opzichte van 1/28 (4%) in de controlegroep. De belangrijkste reden voor stopzetting van de behandeling tijdens behandelingscyclus 1 bij patiënten met een hoge tumorlast in de lenalidomidegroep waren bijwerkingen, 7/11 (64%).

Een hoge tumorlast werd gedefinieerd als ten minste één lesie ≥5 cm in diameter of 3 lesies ≥3 cm.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die werden waargenomen bij patiënten behandeld met lenalidomide staan hieronder vermeld per systeem-orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden

(< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Bijwerkingen zijn in de onderstaande tabel opgenomen onder de toepasselijke categorie gerangschikt op de hoogste frequentie waargenomen in om het even welke van de belangrijkste klinische onderzoeken.

Samenvatting voor monotherapie bij MM in tabelvorm

De volgende tabel is afgeleid uit gegevens die zijn verzameld tijdens NDMM-studies bij patiënten die ASCT hebben ondergaan en die worden behandeld met lenalidomide-onderhoudsbehandeling. De gegevens werden niet gecorrigeerd in overeenstemming met de langere behandelingsduur in de lenalidomide-armen tot ziekteprogressie versus de placebo-armen in de centrale onderzoeken naar multipel myeloom (zie rubriek 5.1).

Tabel 1. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische onderzoeken bij patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide-onderhoudsbehandeling

Systeem/orgaan-

Alle bijwerkingen/Frequentie

Graad 3−4

klasse/voorkeursterm

 

bijwerkingen/Frequentie

 

 

 

 

Zeer vaak

Zeer vaak

 

Pneumonieën◊, a, infectie van de

Pneumonieën◊, a, neutropene

 

bovenste luchtwegen,

infectie

 

neutropene infectie, bronchitis,

 

Infecties en parasitaire

griep, gastro-enteritis,

Vaak

sinusitis, nasofaryngitis, rhinitis

Sepsis◊, b, bacteriëmie,

aandoeningen

 

longinfectie, bacteriële

 

Vaak

onderste luchtweginfectie,

 

Infectie, urineweginfectie*,

bronchitis, griep, gastro-

 

onderste luchtweginfectie,

enteritis, herpes zoster,

 

longinfectie

infectie

Neoplasmata benigne, maligne

Vaak

 

en niet-gespecificeerd

Myelodysplastisch syndroom *

 

(inclusief cysten en poliepen

 

 

 

Zeer vaak

Zeer vaak

 

Neutropenie^,◊, febriele

Neutropenie^,◊, febriele

 

neutropenie^,◊,

neutropenie^,◊,

Bloed- en

trombocytopenie^,◊,, anemie,

trombocytopenie^,◊, anemie,

lymfestelselaandoeningen

leukopenie, lymfopenie

leukopenie, lymfopenie

 

 

Vaak

 

 

Pancytopenie

Systeem/orgaan-

Alle bijwerkingen/Frequentie

Graad 3−4

klasse/voorkeursterm

 

bijwerkingen/Frequentie

 

 

 

Voedings- en

Zeer vaak

Vaak

stofwisselingsstoornissen

Hypokaliëmie

Hypokaliëmie, dehydratie

 

Zeer vaak

Vaak

Zenuwstelselaandoeningen

Paresthesie

Hoofdpijn

Vaak

 

 

 

 

Perifere neuropathiec

 

Bloedvataandoeningen

Vaak

Vaak

Longembolie *

Diep-veneuze trombose^,◊,d

 

Zeer vaak

Vaak

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Hoesten

Dyspneu

en mediastinumaandoeningen

Vaak

 

 

 

 

Dyspneu, rinorroe

 

 

Zeer vaak

Vaak

 

Diarree, constipatie, abdominale

Diarree, braken, misselijkheid

Maagdarmstelselaandoeningen

pijn, misselijkheid

 

 

 

 

Vaak

 

 

Braken, bovenbuikpijn

 

Lever- en galaandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Afwijkende leverfunctietests

Afwijkende leverfunctietests

 

Huid- en

Zeer vaak

Vaak

onderhuidaandoeningen

Huiduitslag, droge huid

Huiduitslag, pruritus

 

Zeer vaak

 

Skeletspierstelsel- en

Spierspasmen

 

Vaak

 

bindweefselaandoeningen

 

 

Myalgie, skeletspierstelsel- en

 

 

bindweefselpijn

 

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

Vaak

toedieningsplaatsstoornissen

Vermoeidheid, asthenie, pyrexie

Vermoeidheid, asthenie

Bijwerkinge gemeld als ernstig in klinische onderzoeken bij patiënten met NDMM die ASCT hadden ondergaan. * Uitsluitend van toepassing op ernstige bijwerkingen.

^ Zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen.

aDe gecombineerde term van de bijwerking “pneumonieën” omvat de volgende voorkeurstermen (PT’s): bronchopneumonie, lobaire pneumonie, Pneumocystis jiroveci-pneumonie, pneumonie, Klebsiella-pneumonie, Legionella-pneumonie, Mycoplasma-pneumonie, pneumokokkenpneumonie, streptokokkenpneumonie, pneumonie viraal, longaandoening, pneumonitis.

bDe gecombineerde term van de bijwerking “sepsis” omvat de volgende PT’s: bacteriële sepsis, pneumokokken-sepsis, septische shock, stafylokokken-sepsis.

cDe gecombineerde term van de bijwerking “perifere neuropathie” omvat de volgende PT’s: neuropathie perifeer, perifere sensorische neuropathie, polyneuropathie.

dDe gecombineerde term van de bijwerking “diep-veneuze trombose” omvat de volgende PT’s: diep-veneuze trombose, trombose, veneuze trombose.

Samenvatting voor combinatietherapie bij MM in tabelvorm

De volgende tabel is afgeleid uit gegevens die zijn verzameld tijdens de multipel-myeloomstudies met combinatiebehandeling. De gegevens werden niet gecorrigeerd in overeenstemming met de langere behandelingsduur in de lenalidomide-armen tot ziekteprogressie versus de behandelingsarmen waarmee werd vergeleken in de centrale onderzoeken naar multipel myeloom (zie rubriek 5.1).

Tabel 2. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische onderzoeken bij patiënten met multipel myeloom die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason of met melfalan en prednison

Systeem/orgaanklasse

Alle bijwerkingen/Frequentie

Graad 3−4

/ Voorkeursterm

 

bijwerkingen/Frequentie

Systeem/orgaanklasse

Alle bijwerkingen/Frequentie

Graad 3−4

/ Voorkeursterm

 

bijwerkingen/Frequentie

Infecties en

Zeer vaak

Vaak

parasitaire

Pneumonie, infectie van de

Pneumonie, bacteriële, virale en

aandoeningen

bovenste luchtwegen, bacteriële,

schimmelinfecties (inclusief

 

virale en schimmelinfecties

opportunistische infecties), sepsis,

 

(inclusief opportunistische

bronchitis

 

infecties), nasofaryngitis, faryngitis,

 

 

bronchitis

 

 

Vaak

 

 

Sepsis, sinusitis

 

Neoplasmata, benigne,

Soms

Vaak

maligne en niet-

Basaalcelcarcinoom, plaveiselcel

Acute myeloïde leukemie,

gespecificeerd

huidkanker^*

myelodysplastisch syndroom,

(inclusief cysten en

 

plaveiselcelcarcinoom van de

poliepen)

 

huid**

 

 

Soms

 

 

acute T-cel leukemie,

 

 

basaalcelcarcinoom,

 

 

tumorlysissyndroom

 

 

 

Bloed- en lymfe-

Zeer vaak

Zeer vaak

stelselaandoeningen

Neutropenie^, trombocytopenie^,

Neutropenie^, trombocytopenie^,

 

anemie, hemorragische

anemie, leukopenie

 

aandoening^, leukopenie

Vaak

 

 

 

Vaak

Febriele neutropenie^,

 

Febriele neutropenie, pancytopenie

pancytopenie, hemolytische

 

Soms

anemie

 

 

 

Hemolyse, auto-immune

Soms

 

hemolytische anemie, hemolytische

Hypercoagulatie, coagulopathie

 

anemie

 

Immuunsysteem-

Soms

 

aandoeningen

Overgevoeligheid^

 

Endocriene

Vaak

 

aandoeningen

Hypothyreoïdie

 

Voedings- en

Zeer vaak

Vaak

stofwisselings-

Hypokaliëmie, hyperglykemie,

Hypokaliëmie, hyperglykemie,

stoornissen

hypocalciëmie, verminderde eetlust,

hypocalciëmie, diabetes mellitus,

 

gewichtsverlies

hypofosfatemie, hyponatriëmie,

 

 

hyperurikemie, jicht, verminderde

 

Vaak

eetlust, gewichtsverlies

 

Hypomagnesiëmie, hyperurikemie,

 

 

dehydratie

 

Psychische stoornissen

Zeer vaak

Vaak

 

Depressie, insomnia

Depressie, insomnia

 

Soms

 

 

Verminderd libido

 

Systeem/orgaanklasse

Alle bijwerkingen/Frequentie

Graad 3−4

/ Voorkeursterm

 

bijwerkingen/Frequentie

Zenuwstelsel-

Zeer vaak

Vaak

aandoeningen

Perifere neuropathie (met

Cerebrovasculair accident,

 

uitzondering van

duizeligheid, syncope

 

motorneuropathie), duizeligheid,

 

 

tremor, dysgeusie, hoofdpijn

Soms

 

 

Intracraniale hemorragie^,

 

Vaak

voorbijgaande ischemische

 

Ataxie, evenwichtsstoornissen

aanval, cerebrale ischemie

 

 

 

Oogaandoeningen

Zeer vaak

Vaak

 

Cataract, wazig zien

Cataract

 

Vaak

Soms

 

Minder scherp zien

Blindheid

Evenwichtsorgaan- en

Vaak

 

ooraandoeningen

Doofheid (inclusief hypoacusie),

 

 

tinnitus

 

Hartaandoeningen

Vaak

Vaak

 

Atriumfibrillatie, bradycardie

Myocardinfarct (inclusief acuut)^,

 

 

atriumfibrillatie, congestief

 

Soms

hartfalen, tachycardie, hartfalen,

 

Aritmie, verlengd QT-interval,

myocardischemie

 

atriumflutter, ventriculaire

 

 

extrasystolen

 

Bloedvat-

Zeer vaak

Zeer vaak

aandoeningen

Veneuze trombo-embolische

Veneuze trombo-embolische

 

voorvallen, voornamelijk diep-

voorvallen, voornamelijk diep-

 

veneuze trombose en longembolie^

veneuze trombose en

 

Vaak

longembolie^

 

 

 

Hypotensie, hypertensie,

Vaak

 

ecchymose^

Vasculitis

 

 

Soms

 

 

Ischemie, perifere ischemie,

 

 

intracraniale veneuze

 

 

sinustrombose

Ademhalingsstelsel-,

Zeer vaak

Vaak

borstkas- en

Dyspneu, epistaxis^

Ademnood, dyspneu

mediastinum-

 

 

aandoeningen

 

 

Systeem/orgaanklasse

Alle bijwerkingen/Frequentie

Graad 3−4

/ Voorkeursterm

 

bijwerkingen/Frequentie

Maagdarmstelsel-

Zeer vaak

Vaak

aandoeningen

Diarree, constipatie, abdominale

Diarree, constipatie, abdominale

 

pijn, misselijkheid, braken,

pijn, misselijkheid, braken,

 

dyspepsie

 

 

Vaak

 

 

Hemorragie van het

 

 

maagdarmkanaal (inclusief rectale

 

 

hemorragie, hemorroïdale

 

 

hemorragie, hemorragie

 

 

veroorzaakt door een maag-

 

 

darmzweer en tandvleesbloeding)^,

 

 

droge mond, stomatitis, dysfagie

 

 

Soms

 

 

Colitis, caecitis

 

Lever- en

Vaak

Vaak

galaandoeningen

Afwijkende leverfunctietests

Cholestasis, afwijkende

 

Soms

leverfunctietests

 

 

 

Leverfalen^

Soms

 

Niet bekend

Leverfalen^

 

 

 

Acuut leverfalen^, hepatitis

 

 

toxisch^, cytolytische hepatitis^,

 

 

cholestatische hepatitis^,

 

 

gemengde

 

 

cytolytische/cholestatische

 

 

hepatitis^

 

Huid- en onderhuid-

Zeer vaak

Vaak

aandoeningen

Huiduitslag, pruritus

Huiduitslag

 

Vaak

 

 

Urticaria, hyperhidrose, droge huid,

 

 

hyperpigmentatie van de huid,

 

 

eczeem, erytheem

 

 

Soms

 

 

Huidverkleuring,

 

 

lichtovergevoeligheidsreactie

 

Skeletspierstelsel

Zeer vaak

Vaak

en bind-

Spierspasmen, botpijn,

Spierzwakte, botpijn,

weefselaandoeningen

skeletspierstelsel- en

 

 

bindweefselpijn en -ongemak,

Soms

 

artralgie

Zwelling van de gewrichten

 

Vaak

 

 

Spierzwakte, zwelling van de

 

 

gewrichten, myalgie

 

Systeem/orgaanklasse

Alle bijwerkingen/Frequentie

Graad 3−4

/ Voorkeursterm

 

bijwerkingen/Frequentie

Nier- en urineweg-

Zeer vaak

Soms

aandoeningen

Nierfalen (inclusief acuut)

Necrose van de niertubuli

 

Vaak

 

 

Hematurie^, urineretentie, urine-

 

 

incontinentie

 

 

Soms

 

 

Verworven Fanconi-syndroom

 

Voortplantingsstelsel-

Vaak

 

en borstaandoeningen

Erectieproblemen

 

Algemene

Zeer vaak

Vaak

aandoeningen en

Vermoeidheid, oedeem (inclusief

Vermoeidheid, pyrexie, asthenie

toedieningsplaats-

perifeer oedeem), pyrexie, asthenie,

 

stoornissen

griepachtige verschijnselen

 

 

(inclusief pyrexie, hoesten, myalgie,

 

 

skeletspierpijn, hoofdpijn en rigors)

 

 

Vaak

 

 

Pijn op de borst, lethargie

 

 

 

 

Onderzoeken

Vaak

 

 

C-reactief proteïne verhoogd

 

Letsels, intoxicaties en

Vaak

 

verrichtingscomplicati

Vallen, contusie^

 

es

 

 

^Zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

*Plaveiselcelkanker van de huid werd gerapporteerd in klinische studies bij eerder met lenalidomide/dexamethason behandelde patiënten met myeloom in vergelijking met controles

**Plaveiselcelcarcinoom van de huid werd gerapporteerd in een klinische studie bij nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten met lenalidomide/dexamethason in vergelijking met controles

Samenvatting van monotherapie in tabelvorm

De volgende tabellen zijn ontleend aan gegevens die zijn verzameld tijdens de hoofdonderzoeken naar monotherapie voor myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom.

Tabel 3. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met myelodysplastisch syndroom die werden behandeld met lenalidomide#

Systeem/orgaanklasse /

Alle bijwerkingen/Frequentie

Bijwerkingen graad 3−4

Voorkeursterm

 

/Frequentie

Infecties en parasitaire

Zeer vaak

Zeer vaak

aandoeningen

Bacteriële, virale en

Pneumonie

 

schimmelinfecties (inclusief

 

 

opportunistische infecties)

Vaak

 

 

Bacteriële, virale en

 

 

schimmelinfecties (inclusief

 

 

opportunistische infecties),

 

 

bronchitis

Bloed- en lymfe-

Zeer vaak

Zeer vaak

stelselaandoeningen

Trombocytopenie^, neutropenie^,

Trombocytopenie^, neutropenie^,

 

leukopenieën

leukopenieën

 

 

Vaak

 

 

Febriele neutropenie^

Systeem/orgaanklasse /

Alle bijwerkingen/Frequentie

Bijwerkingen graad 3−4

Voorkeursterm

 

/Frequentie

Endocriene

Zeer vaak

 

aandoeningen

Hypothyroïdie

 

Voedings- en

Zeer vaak

Vaak

stofwisselingsstoornis-

Verminderde eetlust

Hyperglykemie, verminderde

sen

Vaak

eetlust

 

 

 

IJzerstapeling, gewichtsverlies

 

Psychische stoornissen

 

Vaak

 

 

Stemmingswisselingen◊~

Zenuwstelselaandoe-

Zeer vaak

 

ningen

Duizeligheid, hoofdpijn

 

 

Vaak

 

 

Paresthesie

 

Hartaandoeningen

 

Vaak

 

 

Acuut myocardinfarct^, atriale

 

 

fibrillatie, hartfalen

Bloedvataandoeningen

Vaak

Vaak

 

Hypertensie, hematoom

Veneuze trombo-embolische

 

 

voorvallen, voornamelijk diep-

 

 

veneuze trombose en

 

 

longembolie^

Ademhalingsstelsel-,

Zeer vaak

 

borstkas- en

Epistaxis^

 

mediastinumaandoe-

 

 

ningen

 

 

Maagdarmstelselaan-

Zeer vaak

Vaak

doeningen

Diarree, abdominale pijn (inclusief

Diarree, misselijkheid, kiespijn

 

bovenbuik), misselijkheid, braken,

 

 

constipatie

 

 

Vaak

 

 

Droge mond, dyspepsie

 

Lever- en

Vaak

Vaak

galaandoeningen

Abnormale leverfunctietests

Abnormale leverfunctietests

Huid- en

Zeer vaak

Vaak

onderhuidaandoe-

Huiduitslag (inclusief allergische

Huiduitslag, pruritus

ningen

dermatitis), droge huid, pruritus

 

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak

Vaak

bindweefsel-

Spierspasmen, musculoskeletale

Rugpijn

aandoeningen

pijn (inclusief rugpijn en pijn in

 

 

extremiteit), artralgie, myalgie

 

Nier- en

 

Vaak

urinewegaandoeningen

 

Nierfalen

 

 

 

Algemene

Zeer vaak

Vaak

aandoeningen en

Vermoeidheid, perifeer oedeem,

Pyrexie

toedieningsplaatsstoor-

influenza-achtige ziekte (inclusief

 

nissen

pyrexie, hoesten, faryngitis,

 

 

myalgie, musculoskeletale pijn,

 

 

hoofdpijn)

 

Letsels, intoxicaties en

 

Vaak

verrichtingscompli-

 

Vallen

caties

 

 

^zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

 

Bijwerkingen gerapporteerd als ernstig in klinische studies van myelodysplastisch syndroom

-Stemmingswisselingen werden gerapporteerd als een vaak voorkomende ernstige bijwerking in het fase III-onderzoek naar myelodysplastisch syndroom; het werd niet gerapporteerd als een bijwerking graad 3 of 4

Algoritme toegepast voor opname in de SPC: Alle bijwerkingen die zijn vastgesteld door het fase III-onderzoeksalgoritme zijn opgenomen in de EU SPC. Voor deze bijwerkingen werd een aanvullende controle van de frequentie van de bijwerkingen die zijn vastgelegd door het fase II-onderzoeksalgoritme ondernomen en, indien de frequentie van de bijwerkingen in het fase II-onderzoek hoger was dan in het fase III- onderzoek, werd het voorval opgenomen in de EU SPC met de frequentie waarop het zich voordeed in het fase II-onderzoek.

# Algoritme toegepast voor myelodysplastisch syndroom:

Fase III-onderzoek naar myelodysplastisch syndroom (dubbelblinde veiligheidspopulatie, verschil tussen lenalidomide 5/10 mg en placebo bij een aanvangsdoseringsregime dat bij ten minste 2 proefpersonen optrad)

oAlle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5% van de proefpersonen met lenalidomide en ten minste 2% verschil in pnooroportie tussen lenalidomide en placebo

oAlle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de proefpersonen met lenalidomide en ten minste 1% verschil in proportie tussen lenalidomide en placebo.

oAlle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de proefpersonen met lenalidomide en ten minste 1% verschil in proportie tussen lenalidomide en placebo.

Myelodysplastisch syndroom fase II-onderzoek

oAlle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5% van de met lenalidomide behandelde proefpersonen

oAlle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de met lenalidomide behandelde proefpersonen

oAlle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 1% van de met lenalidomide behandelde proefpersonen

Tabel 4. Bijwerkingen gerapporteerd in klinische studies bij patiënten met mantelcellymfoom die werden behandeld met lenalidomide

Systeem/orgaanklasse /

Alle bijwerkingen/Frequentie

Bijwerkingen graad 3−4

Voorkeursterm

 

/Frequentie

Infecties en parasitaire

Zeer vaak

Vaak

aandoeningen

Bacteriële, virale en

Bacteriële, virale en

 

schimmelinfecties (inclusief

schimmelinfecties (inclusief

 

opportunistische infecties),

opportunistische infecties),

 

nasofaryngitis, pneumonie

pneumonie

 

Vaak

 

 

Sinusitis

 

Neoplasmata, benigne,

Vaak

Vaak

maligne en

Tumor flare reactie

Tumor flare reactie,

niet-gespecificeerd

 

plaveiselcelhuidkankerˆ◊,

(inclusief cysten en

 

basaalcelcarcinoom

poliepen)

 

 

Bloed- en lymfe-

Zeer vaak

Zeer vaak

stelselaandoeningen

Trombocytopenie^, neutropenie^,

Trombocytopenie^, neutropenie^,

 

leukopenieën, anemie

anemie

 

Vaak

Vaak

 

Febriele neutropenie

Febriele neutropenie^,

 

 

leukopenieën

Voedings- en

Zeer vaak

Vaak

stofwisselingsstoornis-

Verminderde eetlust,

Dehydratie, hyponatriëmie,

sen

gewichtsverlies, hypokaliëmie

hypokalciëmie

 

Vaak

 

 

Dehydratie

 

Psychische stoornissen

Vaak

 

 

Slapeloosheid

 

Zenuwstelselaandoe-

Vaak

Vaak

ningen

Dysgeusie, hoofdpijn, perifere

Perifere sensorische neuropathie,

 

neuropathie

lethargie

Evenwichtsorgaan- en

Vaak

 

ooraandoeningen

Vertigo

 

Systeem/orgaanklasse /

Alle bijwerkingen/Frequentie

Bijwerkingen graad 3−4

Voorkeursterm

 

/Frequentie

Hartaandoeningen

 

Vaak

 

 

Acuut myocardinfarct (inclusief

 

 

acuut)^, hartfalen

Bloedvataandoeningen

Vaak

Vaak

 

Hypotensie

Diep-veneuze trombose,

 

 

longembolie^, hypotensie

Ademhalingsstelsel-,

Zeer vaak

Vaak

borstkas- en

Dyspneu

Dyspneu

mediastinumaandoe-

 

 

ningen

 

 

Maagdarmstelselaan-

Zeer vaak

Vaak

doeningen

Diarree, misselijkheid, braken,

Diarree, abdominale pijn,

 

constipatie

constipatie

 

Vaak

 

 

Abdominale pijn

 

Huid- en

Zeer vaak

Vaak

onderhuidaandoe-

Huiduitslag (inclusief allergische

Huiduitslag

ningen

dermatitis), pruritus

 

 

Vaak

 

 

Nachtzweten, droge huid

 

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak

Vaak

bindweefsel-

Spierspasmen, rugpijn

Rugpijn, spierzwakte, artralgie,

aandoeningen

Vaak

pijn in extremiteit

 

 

 

Artralgie, pijn in extremiteit,

 

 

spierzwakte

 

Nier- en

 

Vaak

urinewegaandoeningen

 

Nierfalen

Algemene

Zeer vaak

Vaak

aandoeningen en

Vermoeidheid, asthenie, perifeer

Pyrexie, asthenie, vermoeidheid

toedieningsplaatsstoor-

oedeem, influenza-achtige ziekte

 

nissen

(inclusief pyrexie, hoesten)

 

 

Vaak

 

 

Koude rillingen

 

^zie rubriek 4.8 beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bijwerkingen gerapporteerd als ernstig in klinische studies van mantelcellymfoom Algoritme toegepast voor mantelcellymfoom:

Gecontroleerd fase II-onderzoek naar mantelcellymfoom

oAlle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5% van de proefpersonen in de groep met lenalidomide en ten minste 2% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep

oAlle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 1% van de proefpersonen in de groep met lenalidomide en ten minste 1,0% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep

oAlle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 1% van de proefpersonen in de groep met lenalidomide en ten minste 1,0% verschil in proportie tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep

Fase II-onderzoek naar mantelcellymfoom met een enkele groep

oAlle bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij ≥ 5% van proefpersonen

o o

Alle bijwerkingen graad 3 of 4 die zich tijdens de behandeling voordeden bij 2 of meer proefpersonen Alle ernstige bijwerkingen die zich tijdens de behandeling voordeden bij 2 of meer proefpersonen

Samenvatting van post-marketing bijwerkingen in tabelvorm

Naast de bovengenoemde bijwerkingen die zijn geïdentificeerd aan de hand van centrale klinische studies, is de volgende tabel ontleend aan gegevens die zijn verzameld uit post-marketing gegevens.

Tabel 5. Bijwerkingen post-marketing gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide

Systeem/orgaankla

Alle bijwerkingen/Frequentie

Bijwerkingen graad 3−4

sse /

 

/Frequentie

Voorkeursterm

 

 

Infecties en

Niet bekend

Niet bekend

parasitaire

Virusinfecties, inclusief herpes zoster en

Virusinfecties, inclusief herpes

aandoeningen

hepatitis B-virus reactivatie

zoster en hepatitis B-virus

 

 

reactivatie

Neoplasmata

 

Zelden

benigne, maligne

 

Tumorlysissyndroom

en niet-

 

 

gespecificeerd

 

 

(incl. cysten en

 

 

poliepen)

 

 

Bloed- en lymfe-

Niet bekend

 

stelsel-

Verworven hemofilie

 

aandoeningen

 

 

Endocriene

Vaak

 

aandoeningen

Hyperthyroïdie

 

Ademhalingsstelsel

 

Niet bekend

-, borstkas- en

 

Interstitiële pneumonitis

mediastinumaando

 

 

eningen

 

 

Maagdarmstelsela

 

Niet bekend

andoeningen

 

Pancreatitis, gastro-intestinale

 

 

perforatie (inclusief

 

 

diverticulaire, intestinale en

 

 

dikke-darmperforaties)^

 

 

 

Lever- en

Niet bekend

Niet bekend

galaandoeningen

Acuut leverfalen^, toxische hepatitis^,

Acuut leverfalen^, toxische

 

cytolytische hepatitis^, cholestatische hepatitis^,

hepatitis^

 

gemengde cytolytische/cholestatische hepatitis^

 

Huid- en

 

Soms

onderhuidaandoen

 

Angio-oedeem

ingen

 

Zelden

 

 

 

 

Stevens-Johnson-syndroom^,

 

 

toxische epidermale necrolyse^

 

 

Niet bekend

 

 

Leukocytoclastische vasculitis

^zie rubriek 4.8 beschrijving

van geselecteerde bijwerkingen

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Teratogeniciteit

Lenalidomide is structureel verwant aan thalidomide. Thalidomide is een bekende, bij de mens teratogene werkzame stof die ernstige, levensbedreigende aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide (zie rubrieken 4.6 en 5.3). Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, is een teratogeen effect van lenalidomide bij de mens te verwachten.

Neutropenie en trombocytopenie

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom: patiënten die ASCT hebben ondergaan en die worden behandeld met lenalidomide-onderhoudsbehandeling

Lenalidomide-onderhoudsbehandeling na ASCT wordt geassocieerd met een hogere frequentie van neutropenie graad 4, vergeleken met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 32,1% versus 26,7% [16,1% versus 1,8% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 16,4% versus 0,7% in IFM 2005-02). Neutropenie als bijwerking die zich tijdens de behandeling voordeed en leidde tot stopzetting van lenalidomide werd gemeld bij respectievelijk 2,2% van de patiënten in CALGB 100104 en 2,4% van de patiënten in IFM 2005-02. In beide studies werd febriele neutropenie graad 4 gemeld bij vergelijkbare frequenties in de groepen met lenalidomide-onderhoudsbehandeling, vergeleken met de groepen met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 0,4% versus 0,5% [0,4% versus 0,5% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 0,3% versus 0% in IFM 2005-02).

Lenalidomide-onderhoudsbehandeling na ASCT wordt geassocieerd met een hogere frequentie van trombocytopenie graad 3 of 4 vergeleken met placebo-onderhoudsbehandeling (respectievelijk 37,5% versus 30,3% [17,9% versus 4,1% na aanvang van de onderhoudsbehandeling] in CALGB 100104 en 13,0% versus 2,9% in IFM 2005-02).

Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie en die worden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis

De combinatie van lenalidomide met dexamethason in lage dosis is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom geassocieerd met een lagere frequentie van neutropenie graad 4 (8,5% bij Rd en Rd18, vergeleken met MPT (15%)). Febriele neutropenie graad 4 werd infrequent waargenomen (0,6% bij Rd en Rd18 vergeleken met 0,7% bij MPT).

De combinatie van lenalidomide met dexamethason in lage dosis is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom geassocieerd met een lagere frequentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (8,1% bij Rd en Rd18) vergeleken met MPT (11%).

Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor een transplantatie en behandeld met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison

De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom geassocieerd met een hogere frequentie van neutropenie graad 4 (34,1% bij MPR+R/MPR+p, vergeleken met MPp+p (7,8%). Er werd een hogere frequentie van febriele neutropenie graad 4 waargenomen (1,7% bij MPR+R/MPR+p, vergeleken met 0,0% bij MPp+p).

De combinatie van lenalidomide met melfalan en prednison is bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom geassocieerd met een hogere frequentie van trombocytopenie graad 3 en graad 4 (40,4% bij MPR+R/MPR+p), vergeleken met MPp+p (13,7%).

Multipel myeloom: patiënten met ten minste één eerdere behandeling

De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van neutropenie graad 4 (5,1% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,6% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason). Episodes met febriele neutropenie graad 4 werden infrequent waargenomen (0,6% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason).

De combinatie van lenalidomide en dexamethason is bij patiënten met multipel myeloom geassocieerd met een hogere incidentie van trombocytopenie graad 3 en 4 (respectievelijk 9,9% en 1,4% bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide/dexamethason, vergeleken met 2,3% en 0,0% bij patiënten behandeld met placebo/dexamethason).

Patiënten met myelodysplastisch syndroom

Bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom wordt lenalidomide geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3 of 4 neutropenie (74,6% bij met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 14,9% bij patiënten met placebo in het fase III-onderzoek). Episodes van graad 3 of 4

febriele neutropenie werden waargenomen bij 2,2% van de met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 0,0% bij patiënten met placebo. Lenalidomide wordt geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3 of 4 trombocytopenie (37% bij met lenalidomide behandelde patiënten in vergelijking met 1,5% bij patiënten met placebo in het fase III-onderzoek).

Patiënten met mantelcellymfoom

Bij patiënten met mantelcellymfoom wordt lenalidomide geassocieerd met een hogere incidentie neutropenie graad 3 of 4 (43,7% bij patiënten behandeld met lenalidomide vergeleken met 33,7% bij patiënten in de controlegroep van het fase II-onderzoek). Episodes van febriele neutropenie graad 3 of 4 werden waargenomen bij 6,0% van de patiënten behandeld met lenalidomide vergeleken met 2,4% bij patiënten in de controlegroep.

Veneuze trombo-embolie

Een verhoogd risico op DVT en PE wordt geassocieerd met het gebruik van de combinatie van lenalidomide met dexamethason bij patiënten met multipel myeloom en in mindere mate bij patiënten die behandeld worden met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison of bij patiënten met multipel myeloom of myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom die worden behandeld met lenalidomide als monotherapie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van erytropoëtische middelen of een voorgeschiedenis van DVT kan het risico op trombose bij deze patiënten ook verhogen.

Myocardinfarct

Myocardinfarct is gerapporteerd bij patiënten die lenalidomide kregen, in het bijzonder bij patiënten met bekende risicofactoren.

Hemorragische aandoeningen

Hemorragische aandoeningen worden vermeld onder een aantal systeem-orgaanklassen: Bloed- en lymfestelselaandoeningen; zenuwstelselaandoeningen (intracraniale hemorragie); ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen (epistaxis); maagdarmstelselaandoeningen (gingivale bloeding, hemorroïdale hemorragie, rectale hemorragie); nier- en urinewegaandoeningen (hematurie); letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties (contusie) en bloedvataandoeningen (ecchymose).

Allergische reacties

Er zijn gevallen van allergische reactie/overgevoeligheidsreacties gerapporteerd. Een mogelijke kruisreactie tussen lenalidomide en thalidomide is in de literatuur gerapporteerd.

Ernstige huidreacties

SJS en TEN zijn gerapporteerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag in verband met een behandeling met thalidomide dienen geen lenalidomide te krijgen.

Tweede primaire kwaadaardige tumoren

In klinische onderzoeken bij eerder met lenalidomide/dexamethason behandelde myeloompatiënten in vergelijking met de controlegroep, voornamelijk bestaande uit basaalcel of plaveiselcel huidkankers.

Acute myeloïde leukemie

Multipel myeloom

Gevallen van AML zijn waargenomen in klinische onderzoeken naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die behandeling met lenalidomide in combinatie met melfalan kregen of onmiddellijk na HDM/ASCT (zie rubriek 4.4). Deze toename werd niet waargenomen in klinisch onderzoek naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij patiënten die lenalidomide in combinatie met dexamethason in lage dosis kregen vergeleken met thalidomide in combinatie met melfalan en prednison.

Myelodysplastisch syndroom

Variabelen in de uitgangssituatie die complexe cytogenetica en TP53-mutatie omvatten, worden in verband gebracht met progressie tot AML bij patiënten die afhankelijk zijn van transfusies en een del(5q) afwijking hebben (zie rubriek 4.4). Het geschatte cumulatieve 2-jaarsrisico op progressie tot AML bij patiënten met een geïsoleerde del(5q) afwijking was 13,8%, in vergelijking met 17,3% voor

patiënten met del(5q) en één bijkomende cytogenetische afwijking en 38,6% bij patiënten met een complex karyotype.

In een post-hoc analyse van een klinisch onderzoek met lenalidomide bij myelodysplastisch syndroom, bedroeg het geschatte 2-jaarspercentage van progressie tot AML 27,5% bij patiënten met IHC-p53-positiviteit en 3,6% bij patiënten met IHC-p53-negativiteit (p=0,0038). Bij de patiënten met IHC-p53-positiviteit werd een lager percentage van progressie tot AML waargenomen bij patiënten die een transfusie-onafhankelijke (TI) respons bereikte (11,1%) in vergelijking met een non-responder (34,8%).

Leveraandoeningen

De volgende post-marketing bijwerkingen zijn gerapporteerd (frequentie niet bekend): acuut leverfalen en cholestase (beide potentieel fataal), toxische hepatitis, cytolytische hepatitis en gemengde cytolytische/cholestatische hepatitis.

Rabdomyolyse

Er zijn zeldzame gevallen van rabdomyolyse waargenomen, sommige ervan na toediening van lenalidomide met een statine.

Schildklieraandoeningen

Er zijn gevallen van hypothyreoïdie en gevallen van hyperthyreoïdie gemeld (zie rubriek 4.4 Schildklieraandoeningen).

Tumor flare reactie en tumorlysissyndroom

In onderzoek MCL-002 had ongeveer 10% van de patiënten behandeld met lenalidomide TFR vergeleken met 0% in de controlegroep. De meeste voorvallen kwamen voor in cyclus 1; alle werden beoordeeld als behandeling-gerelateerd en de meeste van de meldingen waren graad 1 of 2. Patiënten met een hoge MIPI bij de diagnose of een omvangrijke ziekte (ten minste één lesie waarvan de langste diameter ≥ 7 cm is) in de uitgangssituatie kunnen risico lopen op TFR. In onderzoek MCL-002 werd

TLS gemeld voor één patiënt in beide behandelingsgroepen. In het ondersteunende onderzoek MCL-001 had ongeveer 10% van de proefpersonen TFR; alle meldingen waren graad 1 of 2 in ernst en alle werden beoordeeld als behandeling-gerelateerd. De meeste van de voorvallen kwamen voor in cyclus 1. Er waren geen meldingen van TLS in onderzoek MCL-001 (zie rubriek 4.4).

Maagdarmstelselaandoeningen

Gastro-intestinale perforaties zijn gerapporteerd tijdens behandeling met lenalidomide. Gastro- intestinale perforaties kunnen leiden tot septische complicaties en kunnen gepaard gaan met fatale afloop.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen specifieke ervaring met de behandeling van een overdosering met lenalidomide bij patiënten, hoewel in vergelijkende onderzoeken met verschillende doseringen enkele patiënten zijn blootgesteld aan maximaal 150 mg, en in onderzoeken met enkelvoudige doses sommige patiënten werden blootgesteld aan maximaal 400 mg. De dosisbeperkende toxiciteit was in deze onderzoeken hoofdzakelijk hematologisch. In geval van overdosering wordt ondersteunende zorg aangeraden.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere Immunosuppressiva, ATC-code: L04AX04

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van lenalidomide omvat anti-neoplastische, anti-angiogene, pro- erytropoëtische en immuunmodulerende eigenschappen. Specifiek remt lenalidomide de proliferatie van bepaalde hematopoëtische tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen en tumorcellen met deleties in chromosoom 5), het verhoogt T-cel- en Natural Killer (NK)-cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen, het remt angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren, het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen en het remt de productie van pro- inflammatoire cytokinen (bijv. TNF-α en IL-6) door monocyten.

Bij MDS del(5q) bleek lenalidomide de abnormale kloon selectief te remmen door de apoptose van del(5q) cellen te verhogen.

Lenalidomide bindt zich rechtstreeks aan cereblon, een component van een ‘cullin-ring E3 ubiquitin ligase’ enzymcomplex dat desoxyribonucleïnezuur (DNA) damage-binding protein 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) en een regulator van cullin 1 (Roc1) bevat. In aanwezigheid van lenalidomide bindt cereblon de substraateiwitten Aiolos en Ikaros, die lymfoïde transcriptionele factoren zijn. Dit leidt tot hun ubiquitinatie en daaropvolgende degradatie met cytotoxische en immunomodulatoire effecten als gevolg.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Zoals hieronder wordt beschreven, zijn de werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide onderzocht in vijf fase III-onderzoeken naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom, twee fase III-onderzoeken naar recidiverend refractair multipel myeloom, één fase III-onderzoek en één fase II-onderzoek naar myelodysplastisch syndroom, en één fase II-onderzoek naar mantelcellymfoom.

Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Lenalidomide-onderhoudsbehandeling bij patiënten die ASCT hebben ondergaan

De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide-onderhoudsbehandeling zijn geëvalueerd in twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken met

2 parallelle groepen: CALGB 100104 en IFM 2005-02.

CALGB 100104

Patiënten tussen 18 en 70 jaar oud met actieve MM die een behandeling nodig hadden en zonder voorafgaande progressie na een initiële therapie kwamen in aanmerking.

Binnen 90-100 dagen na ASCT werden patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar ofwel lenalidomide- of placebo-onderhoudsbehandeling. De onderhoudsdosis bedroeg 10 mg eenmaal per dag op dag 1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen (verhoogd tot 15 mg eenmaal per dag na

3 maanden bij afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit), en de behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in het onderzoek was progressievrije overleving (PFS) van randomisatie tot aan progressie of overlijden, afhankelijk van wat eerst optrad; het eindpunt totale overleving kon niet worden bepaald. In totaal werden 460 patiënten gerandomiseerd: 231 patiënten naar lenalidomide en 229 patiënten naar placebo. In beide groepen waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken vergelijkbaar.

De studie werd gedeblindeerd na aanbevelingen van het data monitoring committee na het overschrijden van de drempel voor een vooraf geplande tussentijdse analyse van PFS. Na deblindering

werd patiënten in de placebogroep toegestaan over te stappen naar lenalidomide voordat ziekteprogressie optrad.

De resultaten van PFS bij deblindering, na een vooraf geplande tussentijdse analyse, met een afkapdatum van 17 december 2009 (15,5 maanden follow-up) toonde een vermindering van 62% van het risico op ziekteprogressie of overlijden ten gunste van lenalidomide (HR = 0,38; 95% BI 0,27; 0,54; p<0,001). De mediane algemene PFS was 33,9 maanden (95% BI NTB, NTB) in de lenalidomidegroep versus 19,0 maanden (95% BI 16,2; 25,6) in de placebogroep.

Het PFS-voordeel werd waargenomen in de subgroep patiënten met CR, evenals in de subgroep met patiënten die geen CR hadden bereikt.

De resultaten van de studie, met een cut-off van 1 februari 2016, worden weergegeven in tabel 6.

Tabel 6: Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens

 

Lenalidomide

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

Door onderzoeker beoordeelde PFS

 

 

Medianea PFS-tijd, maanden (95% BI)b

56, 9 (41,9, 71, 7)

29,4 (20,7, 35,5)

HR [95% BI]c, p-waarded

0,61 (0,48, 0,76); <0,001

PFS2e

 

 

Medianea PFS2-tijd, maanden (95% BI)b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

HR [95% BI]c ; p- waarded

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

Totale overleving

 

 

Medianea OS-tijd, maanden (95% BI)b

111,0 (101,8, NTB)

84,2 (71,0; 102,7)

8-jaars overlevingspercentage, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95% BI]c ; p- waarded

0,61 (0,46; 0,81); <0,001

Follow-up

 

 

Mediaanf (min, max), maanden: alle overlevende patiënten

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; max = maximum; min = minimum; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; PFS = progressievrije overleving;

aDe mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting.

bDe 95% BI van de mediaan.

cGebaseerd op het Cox proportional hazards model waarin de hazardfuncties geassocieerd met de aangegeven behandelingsgroepen worden vergeleken.

dDe p-waarde is gebaseerd op de niet-gestratificeerde log-rank-toets van de verschillen tussen de aangegeven behandelingsgroepen op basis van de Kaplan-Meier-curve.

eOriënterend eindpunt (PFS2). Lenalidomide ontvangen door proefpersonen in de placebogroep die overstapten voorafgaand aan progressieve ziekte bij deblindering van de studie, werd niet beschouwd als een tweedelijnstherapie.

fMediane follow-up na ASCT voor alle overlevende proefpersonen.

Afkapdata: 17 dec 2009 en 01 feb 2016

IFM 2005-02

Patiënten die < 65 jaar oud waren bij diagnose, ASCT hadden ondergaan en ten minste een respons van stabiele ziekte hadden bereikt op het moment van hematologisch herstel kwamen in aanmerking. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met lenalidomide of placebo (10 mg eenmaal per dag op dag 1-28 van herhaalde cycli van 28 dagen en verhoogd tot maximaal 15 mg eenmaal daags na 3 maanden in de afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteit) na 2 kuren met lenalidomideconsolidatie (25 mg/dag, dag 1-21 van een cyclus van 28 dagen). Behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie.

Het primaire eindpunt was PFS gedefinieerd van randomisatie tot aan progressie of overlijden, afhankelijk van wat eerst optrad; het eindpunt totale overleving kon niet worden bepaald. In totaal werden 614 patiënten gerandomiseerd: 307 patiënten naar lenalidomide en 307 patiënten naar placebo.

De studie werd gedeblindeerd na aanbevelingen van het data monitoring committee na het overschrijden van de drempel voor een vooraf geplande tussentijdse analyse van PFS. Na deblindering werden patiënten die een placebo kregen, niet overgeschakeld naar behandeling met lenalidomide voordat progressieve ziekte optrad. De lenalidomidegroep werd stopgezet als proactieve veiligheidsmaatregel nadat een verstoord evenwicht in de tweede primaire kwaadaardige tumoren werd waargenomen (zie rubriek 4.4).

De resultaten van PFS bij deblindering na een vooraf geplande tussentijdse analyse met een afkapdatum van 7 juli 2010 (31,4 maanden follow-up) toonden een 48% vermindering van het risico van ziekteprogressie of overlijden ten gunste van lenalidomide (HR = 0,52; 95% BI 0,41; 0,66; p <0,001). De mediane totale PFS was 40,1 maanden (95% BI 35,7; 42,4) in de lenalidomidegroep versus 22,8 maanden (95% BI 20,7; 27,4) in de placebogroep.

Het PFS-voordeel was beperkter in de subgroep patiënten met CR dan in de subgroep met patiënten die geen CR hadden bereikt.

De bijgewerkte PFS, met een afkapdatum van 1 februari 2016 (96,7 maanden follow-up) blijft een PFS-voordeel aantonen: HR = 0,57 (95% BI 0,47; 0,68; p < 0,001). De mediane totale PFS was 44,4 maanden (39,6; 52,0) in de lenalidomidegroep versus 23,8 maanden (95% BI 21,2; 27,3) in de placebogroep. Voor PFS2 bedroeg de waargenomen HR 0,80 (95% BI 0,66; 0,98; p = 0,026) voor lenalidomide versus placebo. De mediane totale PFS2 was 69,9 maanden (95% BI 58,1; 80,0) in de lenalidomidegroep versus 58,4 maanden (95% BI 51,1; 65,0) in de placebogroep. Voor OS bedroeg de waargenomen HR 0,90: (95% BI 0,72; 1,13; p = 0,355) voor lenalidomide versus placebo. De mediane totale overlevingsduur was 105,9 maanden (95% BI 88,8; NTB) in de lenalidomidegroep versus 88,1 maanden (95% BI 80,7; 108,4) in de placebogroep.

Lenalidomide in combinatie met dexamethason bij patiënten die niet in aanmerking komen

voor stamceltransplantatie

De veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide zijn geëvalueerd in een fase III, multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek met 3 behandelingsarmen (MM-020) bij patiënten die ten minste 65 jaar of ouder waren of, indien jonger dan 65 jaar oud, geen kandidaat waren voor stamceltransplantatie omdat zij weigerden stamceltransplantatie te ondergaan of omdat stamceltransplantatie niet beschikbaar was voor de patiënt in verband met kosten of om een andere reden. Het onderzoek (MM-020) vergeleek lenalidomide en dexamethason (Rd) toegediend gedurende 2 verschillende periodes (d.w.z. tot progressieve ziekte [Rd-groep] of gedurende maximaal achttien cycli van 28 dagen [72 weken, Rd18-groep]) met melfalan, prednison en thalidomide (MPT) gedurende maximaal twaalf cycli van 42 dagen (72 weken). Patiënten werden gerandomiseerd (1:1:1) naar 1 van de 3 behandelingsgroepen. De patiënten werden bij randomisatie gestratificeerd op basis van leeftijd (≤75 jaar versus >75 jaar), ziektestadium (ISS-stadia I en II versus Stadium III) en land.

Patiënten in de Rd- en Rd18-groepen namen lenalidomide 25 mg eenmaal daags op dag 1 tot 21 van cycli van 28 dagen volgens protocol. Dexamethason 40 mg werd eenmaal daags toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen. De aanvangsdosis en het aanvangsschema voor Rd en Rd18 werden aangepast op basis van leeftijd en nierfunctie (zie rubriek 4.2). Patiënten >75 jaar kregen een dosis dexamethason van 20 mg eenmaal per dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen. Tijdens het onderzoek kregen alle patiënten profylactische anticoagulatie (heparine met laag moleculair gewicht, warfarine, heparine, laag gedoseerde aspirine).

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in het onderzoek was progressievrije overleving (PFS). In totaal werden 1623 patiënten tot het onderzoek toegelaten, waarvan 535 patiënten naar Rd,

541 patiënten naar Rd18 en 547 patiënten naar MPT werden gerandomiseerd. De demografische en ziektegerelateerde uitgangswaarden van de patiënten waren evenwichtig gespreid over de 3 behandelingsgroepen. Over het algemeen bevonden de proefpersonen zich in een gevorderd ziektestadium: van de totale onderzoekspopulatie had 41% ISS-stadium III, 9% had ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CLcr] < 30 ml/min). De mediane leeftijd was 73 jaar in de 3 behandelingsgroepen.

In een geüpdatete analyse van PFS, PFS2 en OS worden met behulp van een cut-offdatum van 3 maart 2014, waar de mediane follow-up tijd voor alle overlevende patiënten 45,5 maanden was, de resultaten van het onderzoek gepresenteerd in Tabel 7:

Tabel 7. Samenvatting van de totale werkzaamheidsgegevens

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

Door onderzoeker beoordeelde PFS

 

 

 

− (maanden)

 

 

 

Medianea duur van PFS, maanden (95%

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

BI)b

 

 

 

HR [95% BI]c; p-waarded

 

 

 

Rd vs. MPT

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd vs. Rd18

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18 vs. MPT

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e − (maanden)

 

 

 

Medianea PFS2-tijd, maanden (95% BI)b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

HR [95% BI]c; p-waarded

 

 

 

Rd vs MPT

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd vs Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Totale overleving (OS) (maanden)

 

 

 

Medianea duur van OS, maanden (95%

58,9 (56,0;

56,7 (50,1;

48,5 (44,2; 52,0)

BI)b

NTB)

NTB)

 

HR [95% BI]c; p-waarded

 

 

 

Rd vs. MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs. Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs. MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Follow-up (maanden)

 

 

 

Mediaanf (min, max): alle patiënten

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Myeloomresponsg n (%)

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

51 (9,3)

ZGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

187 (34,2)

Algemene respons: CR, ZGPR of PR

402 (75,1)

397 (73,4)

341 (62,3)

Duur van de respons − (maanden)h

 

 

 

Mediaana (95% BI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyeloomtherapie; BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; d = lage dosis dexamethason; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan;

max = maximum; min = minimum; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; P = prednison; PFS = progressievrije overleving; PR = partiële response; R = lenalidomide; Rd = Rd toegediend tot aantonen van progressieve ziekte; Rd18 = Rd toegediend gedurende18 cycli; SE = standaardfout; T = thalidomide; ZGPR = zeer goede partiële respons; vs. = versus.

aDe mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-methode.

bDe 95% BI van de mediaan.

cGebaseerd op het Cox proportional hazards model waarin de hazardfuncties van de behandelingsgroepen worden vergeleken.

dDe p-waarde is gebaseerd op de niet-gelaagde log-rank-toets van de verschillen tussen de behandelingsgroepen op basis van de Kaplan- Meier-curve.

eOriënterend eindpunt (PFS2)

fDe mediaan is de univariate statistiek zonder correctie voor censurering.

gBeste beoordeling van de beoordeelde respons tijdens de behandelingsfase van het onderzoek (voor definities van elke responscategorie, afkapdatum gegevens = 24 mei 2013).

hafkapdatum 24 mei 2013)

Lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison gevolgd door onderhoudsbehandeling

bij patiënten die niet in aanmerking komen voor transplantatie

De veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide werd beoordeeld in een fase III multicenter, gerandomiseerd dubbelblind uit drie groepen bestaand onderzoek (MM-015) bij patiënten die 65 jaar of ouder waren en een serumcreatinine van < 2,5 mg/dl hadden. In het onderzoek werd lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison (MPR) met of zonder lenalidomide-onderhoudstherapie tot ziekteprogressie vergeleken met die van melfalan en prednison gedurende maximaal 9 cycli. De patiënten werden in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar één van de 3 behandelingsgroepen.

Patiënten werden bij randomisatie op leeftijd gestratificeerd (≤ 75 vs. > 75 jaar) en ziektestadium (ISS; stadium I en II vs. stadium III).

Dit onderzoek onderzocht het gebruik van MPR als combinatietherapie (melfalan 0,18 mg/kg oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28 dagen; prednison 2 mg/kg oraal op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28 dagen; en lenalidomide 10 mg/dag oraal op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van

28 dagen) als inductietherapie gedurende maximaal 9 cycli. Patiënten die de 9 cycli voltooiden of die niet in staat waren om de 9 cycli te voltooien omwille van intolerantie, schakelden over op een onderhoudstherapie die startte met 10 mg lenalidomide oraal op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie optrad.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in dit onderzoek was progressievrije overleving (PFS). In totaal werden 459 patiënten tot het onderzoek toegelaten, waarvan 152 patiënten naar MPR+R, 153 patiënten naar MPR+p en 154 patiënten naar MPp+p gerandomiseerd werden. De demografische en ziektegerelateerde uitgangswaarden van de patiënten waren evenwichtig gespreid over de drie behandelingsgroepen; opmerkelijk: ongeveer 50% van de patiënten in elke behandelingsgroep bezat één van de volgende eigenschappen: ISS-stadium III, en creatinineklaring <60 ml/min. De mediane leeftijd was 71 jaar in de MPR+R-groep en MPR+p-groep en 72 jaar in de MPp+p-groep.

In een analyse van PFS, PFS2, OS worden, met behulp van een afkapdatum van april 2013 waar de mediane follow-up tijd voor alle overlevende patiënten 62,4 maanden was, de resultaten van het onderzoek gepresenteerd in Tabel 8.

Tabel 8. Samenvatting van de totale gegevens betreffende werkzaamheid

 

MPR+R

MPR+p

 

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

 

(N = 154)

Door onderzoeker beoordeelde PFS

 

 

 

 

(maanden)

 

 

 

 

Medianea PFS-tijd, maanden (95% BI)

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 (13,2; 15,7)

 

13,1 (12,0; 14,8)

HR [95% BI], p-waarde

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

MPR+R vs MPp+p

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p vs MPp +p

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

PFS2 (maanden) ¤

 

 

 

 

Medianea PFS2-tijd, maanden (95% BI)

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

 

28,8 (24,3; 33,8)

HR [95% BI], p-waarde

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R vs MPp+p

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p vs MPp +p

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Totale overleving (maanden)

 

 

 

 

Medianea OS-tijd, maanden (95% BI)

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

 

53,9 (47,3; 64,2)

HR [95% BI], p-waarde

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPp+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

 

MPR+p vs MPp +p

1.07 (0.79; 1.45); 0.67

 

Follow-up (maanden)

 

 

 

 

Mediaan (min, max): Alle patiënten

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

 

50,4 (0,5; 73,3)

Door onderzoeker beoordeelde

 

 

 

 

myeloomrespons n (%)

 

 

 

 

CR

30 (19,7)

17 (11,1)

 

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

99 ( 64,7)

 

75 (48,7)

Stabiele ziekte (SD)

24 (15,8)

31 (20,3)

 

63 (40,9)

Respons niet evalueerbaar (NE)

8 (5,3)

4 (2,6)

 

7 (4,5)

 

MPR+R

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

Door onderzoeker beoordeelde duur van

 

 

 

respons (CR+PR) (maanden)

 

 

 

Mediaana (95% BI)

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; HR = hazard ratio; M = melfalan; NTB = niet te bepalen; OS = totale overleving; p = placebo; P = prednison;

PD = progressieve ziekte; PR = partiële respons; R = lenalidomide; SD = stabiele ziekte; ZGPR = zeer goede partiële respons. ª De mediaan is gebaseerd op de Kaplan-Meier-methode

¤PFS2 (een oriënterend eindpunt) werd voor alle patiënten (ITT) gedefinieerd als tijd vanaf randomisatie tot start van 3e-lijns antimyeloombehandeling (AMT) of overlijden voor alle gerandomiseerde patiënten

Ondersteunend onderzoek naar nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Een open-label, gerandomiseerd, multicenter, fase III-onderzoek (ECOG E4A03) werd uitgevoerd bij 445 patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom; 222 patiënten werden gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason in lage dosering en 223 werden gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason in standaarddosering. Patiënten gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason in standaarddosering kregen lenalidomide 25 mg/dag, dag 1 tot 21 elke 28 dagen plus dexamethason 40 mg/dag op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 elke 28 dagen gedurende de eerste vier cycli. Patiënten gerandomiseerd naar de arm met lenalidomide/dexamethason in lage dosering kregen lenalidomide 25 mg/dag, dag 1 tot 21 elke 28 dagen plus dexamethason in lage dosering 40 mg/dag op dag 1, 8, 15 en 22 elke 28 dagen. In de groep met lenalidomide/dexamethason in lage dosering ondergingen 20 patiënten (9,1%) ten minste één dosisonderbreking in vergelijking met 65 patiënten (29,3%) in de arm met lenalidomide/dexamethason in standaarddosering.

In een post-hoc analyse werd een lagere mortaliteit waargenomen in de arm met lenalidomide/dexamethason in lage dosering: 6,8% (15/220) in vergelijking met de arm met lenalidomide/dexamethason in standaarddosering: 19,3% (43/223) bij de patiëntenpopulatie met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom, met een mediane follow-up van 72,3 weken.

Bij een langere follow-up echter lijkt het verschil in totale overleving ten gunste van lenalidomide/dexamethason in lage dosering af te nemen.

Multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling

De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide is geëvalueerd in twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase III-onderzoeken met parallelle groepen (MM-009 en MM-010) waarbij lenalidomide plus dexamethason vergeleken werd met alleen dexamethason bij patiënten met multipel myeloom die al eerder een behandeling hadden ondergaan. Van de 353 patiënten in de onderzoeken MM-009 en MM-010 die lenalidomide/dexamethason kregen, was 45,6% 65 jaar of ouder. Van de 704 patiënten die in de onderzoeken MM-009 en MM-010 zijn geëvalueerd, was 44,6% 65 jaar of ouder.

In beide onderzoeken namen de patiënten in de lenalidomide/dexamethason-groep (len/dex-groep) in elke cyclus van 28 dagen op dag 1 tot 21 eenmaal per dag oraal 25 mg lenalidomide en op

dag 22 tot 28 eenmaal per dag een vergelijkbare placebocapsule. Patiënten in de placebo/dexamethason-groep (placebo/dex-groep) namen 1 placebocapsule op dag 1 tot 28 van elke cyclus van 28 dagen. Patiënten in beide behandelgroepen namen eenmaal per dag oraal 40 mg dexamethason op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste vier cycli van de behandeling. De dosis dexamethason werd na de eerste vier cycli van de behandeling verlaagd tot eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1 tot 4 van elke cyclus van 28 dagen. In beide onderzoeken werd de behandeling voortgezet tot progressie van de ziekte plaatsvond. In beide onderzoeken mocht de dosis worden aangepast op basis van klinische resultaten en laboratoriumuitslagen.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was in beide onderzoeken de tijd tot progressie (Time To Progression, TTP). In totaal werden 353 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-009, 177 in de len/dex-groep en 176 in de placebo/dex-groep, en in totaal werden 351 patiënten geëvalueerd in onderzoek MM-010, 176 in de len/dex-groep en 175 in de placebo/dex-groep.

In beide onderzoeken waren de demografische en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie voor de len/dex-groepen en de placebo/dex-groepen vergelijkbaar. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 63 jaar en een vergelijkbare verhouding mannen en vrouwen. De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status was vergelijkbaar voor beide groepen, net als het aantal en type eerdere behandelingen.

Vooraf geplande tussentijdse analyses van beide onderzoeken toonden aan dat len/dex statistisch significant beter was (p < 0,00001) dan alleen dexamethason voor het primaire eindpunt voor de werkzaamheid, de TTP (mediane duur van follow-up 98,0 weken). De percentages met complete respons en totale respons waren in beide onderzoeken in de len/dex-arm ook significant hoger dan in de placebo/dex-arm. De resultaten van deze analyses leidden vervolgens in beide onderzoeken tot deblinderen, om de patiënten in de placebo/dex-groep ook in staat te stellen om een behandeling met de combinatie len/dex te krijgen.

Er is een uitgebreide follow-up-analyse van de werkzaamheid uitgevoerd met een mediane follow-up van 130,7 weken. Tabel 7 geeft een samenvatting van de resultaten van de follow-up werkzaamheidsanalyses – gepoolde onderzoeken MM-009 en MM-010.

In deze gepoolde uitgebreide follow-up-analyse bedroeg de mediane TTP 60,1 weken (95% BI: 44,3; 73,1) bij patiënten behandeld met len/dex (N = 353) versus 20,1 weken (95% BI: 17,7; 20,3) bij patiënten behandeld met placebo/dex (N = 351). De mediane progressievrije overleving was

48,1 weken (95% BI: 36,4; 62,1) bij patiënten behandeld met len/dex versus 20,0 weken (95% BI: 16,1; 20,1) bij patiënten behandeld met placebo/dex. De mediane duur van de behandeling was 44,0 weken (min.: 0,1, max.: 254,9) voor len/dex en 23,1 weken (min: 0,3, max: 238,1) voor placebo/dex. Percentages voor complete respons (CR), partiële respons (PR) en totale respons

(CR+PR) blijven in de len/dex-arm significant hoger dan in de placebo/dex-arm in beide onderzoeken. De mediane totale overleving in de uitgebreide follow-up-analyse van de gepoolde onderzoeken is 164,3 weken (95% BI: 145,1; 192,6) bij patiënten behandeld met len/dex versus 136,4 weken

(95% BI: 113,1; 161,7) bij patiënten behandeld met placebo/dex. Ondanks het feit dat 170 van de

351 patiënten die waren toegewezen aan placebo/dex na progressie van de ziekte of na het deblinderen van de onderzoeken lenalidomide kregen, toonde de gepoolde analyse van totale overleving een statistisch significant overlevingsvoordeel aan voor len/dex ten opzichte van placebo/dex (HR = 0,833, 95% BI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabel 9. Samenvatting van de resultaten van de analyses van de werkzaamheid per afsluitingsdatum van de gegevens voor uitgebreide follow-up — gepoolde onderzoeken MM-009 en MM-010 (afsluitingen van de gegevens op respectievelijk 23 juli 2008 en 2 maart 2008)

Eindpunt

len/dex

placebo/dex

 

 

 

(N = 353)

(N = 351)

 

 

Tijd tot voorval

 

 

HR [95% BI], p-waarde a

 

 

 

 

 

Tijd tot progressie

60,1 [44,3; 73,1]

20,1 [17,7; 20,3]

0,350

[0,287; 0,426],

Mediaan [95% BI], weken

 

 

 

p < 0,001

Progressievrije overleving

48,1 [36,4; 62,1]

20,0 [16,1; 20,1]

0,393

[0,326; 0,473],

Mediaan [95% BI], weken

 

 

 

p < 0,001

Totale overleving

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833

[0,687; 1,009],

Mediaan [95% BI], weken

192,6]

161,7]

 

p = 0,045

Percentage voor 1-jaars totale

 

 

 

 

overleving

82%

75%

 

 

Responspercentage

 

 

Odds ratio [95% BI], p-

 

 

 

 

waarde b

Totale respons [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7.71], p < 0,001

Complete respons [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08

[3,13; 11,80],

 

 

 

 

p < 0,001

a:Tweezijdige log rank test waarbij overlevingscurves tussen behandelingsgroepen werden vergeleken.

b: Tweezijdige chi-kwadraat test, gecorrigeerd voor continuïteit.

Myelodysplastisch syndroom

De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werd geëvalueerd bij patiënten met transfusie- afhankelijke anemie als gevolg van een laag of intermediair 1 risico myelodysplastisch syndroom geassocieerd met een 5q-deletie cytogenetische afwijking met of zonder extra cytogenetische afwijkingen in twee hoofdonderzoeken: een fase III-, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, 3-armig onderzoek met twee doses orale lenalidomide (10 mg en 5 mg) versus placebo (MDS-004); en een fase II-, multicenter, eenarmig, open-label onderzoek met lenalidomide (10 mg) (MDS-003).

De hieronder vermelde resultaten geven de intent-to-treat-populatie weer die werd bestudeerd in MDS-003 en MDS-004, waarbij de resultaten in de geïsoleerde del(5q) sub-populatie ook afzonderlijk worden weergegeven.

In onderzoek MDS-004, waarin 205 patiënten gelijkmatig werden gerandomiseerd naar lenalidomide 10 mg, 5 mg of placebo, bestond de primaire werkzaamheidsanalyse uit een vergelijking van de transfusie-onafhankelijke responspercentages in de lenalidomide-armen van 10 mg en 5 mg versus de placebo-arm (dubbelblinde fase 16 tot 52 weken en open-label tot een totaal van maximaal 156 weken). Bij patiënten waarbij er geen aanwijzing was van ten minste een lichte erytroïde respons na 16 weken moest de behandeling worden gestopt. Patiënten waarbij er een aanwijzing was van ten minste een lichte erytroïde respons konden de behandeling voortzetten tot erytroïde terugval, ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten die aanvankelijk placebo of 5 mg lenalidomide ontvingen en na 16 weken niet ten minste een lichte erytroïde respons bereikten, mochten van placebo overschakelen op 5 mg lenalidomide of doorgaan met de lenalidomidebehandeling in een hogere dosis (van 5 mg naar 10 mg).

In onderzoek MDS-003, waarin 148 patiënten lenalidomide kregen in een dosis van 10 mg, bestond de primaire werkzaamheidsanalyse uit een evaluatie van de werkzaamheid van behandelingen met lenalidomide voor het bereiken van hematopoëtische verbetering bij proefpersonen met een myelodysplastisch syndroom met laag of intermediair 1 risico.

Tabel 10. Samenvatting van werkzaamheidsresultaten – onderzoeken MDS-004 (dubbelblinde fase) en MDS-003, intent-to-treatpopulatie

Eindpunt

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Transfusie-onafhankelijkheid

38 (55,1%)

24 (34,8%)

4 (6,0%)

86 (58,1%)

(≥ 182 dagen) #

 

 

 

 

Transfusie-onafhankelijkheid

42 (60,9%)

33 (47,8%)

5 (7,5%)

97 (65,5%)

(≥ 56 dagen) #

 

 

 

 

Mediane tijd tot transfusie-

4,6

4,1

0,3

4,1

onafhankelijkheid (weken)

 

 

 

 

Mediane duur van transfusie-

NR

NR

NR

114,4

onafhankelijkheid (weken)

 

 

 

 

Mediane verhoging in Hgb, g/dl

6,4

5,3

2,6

5,6

† Proefpersonen die werden behandeld met 10 mg lenalidomide gedurende 21 dagen van cycli van 28 dagen †† Proefpersonen die werden behandeld met 5 mg lenalidomide gedurende 28 dagen van cycli van 28 dagen

* De meerderheid van de patiënten met placebo stopte met de dubbelblinde behandeling door het uitblijven van werkzaamheid na een behandeling van 16 weken alvorens door te gaan naar de open-labelfase

#In verband met een verhoging in Hgb van ≥ 1g/dl ∞ Niet bereikt (d.w.z. de mediaan werd niet bereikt)

In MDS-004 bereikte een aanzienlijk groter deel van de patiënten met een myelodysplastisch syndroom het primaire eindpunt van transfusie-onafhankelijkheid (>182 dagen) met 10 mg lenalidomide in vergelijking met placebo (55,1% vs. 6,0%). Onder de 47 patiënten met een geïsoleerde del(5q) cytogenetische afwijking en behandeld met 10 mg lenalidomide, bereikten 27 patiënten (57,4%) onafhankelijkheid van transfusie van rode bloedcellen.

De mediane tijd tot transfusie-onafhankelijkheid in de arm met 10 mg lenalidomide bedroeg 4,6 weken. De mediane duur van transfusie-onafhankelijkheid werd in geen van de behandelingsarmen bereikt, maar zou 2 jaar moeten overschrijden voor de met lenalidomide behandelde proefpersonen. De mediane verhoging in hemoglobine (Hgb) ten opzichte van de uitgangssituatie in de arm met 10 mg bedroeg 6,4 g/dl.

Aanvullende eindpunten van het onderzoek omvatten cytogenetische respons (in de arm met 10 mg werden sterke en lichte cytogenetische responsen waargenomen bij respectievelijk 30,0% en 24,0% van de proefpersonen), beoordeling van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en progressie tot acute myeloïde leukemie. Resultaten van de cytogenetische respons en HRQoL kwamen overeen met de bevindingen van het primaire eindpunt en ten gunste van behandeling met lenalidomide in vergelijking met placebo.

In MDS-003 bereikte een groot aantal van de patiënten met een myelodysplastisch syndroom transfusie- onafhankelijkheid (>182 dagen) met 10 mg lenalidomide (58,1%). De mediane tijd tot transfusie- onafhankelijkheid bedroeg 4,1 weken. De mediane duur van transfusie-onafhankelijkheid bedroeg 114,4 weken. De mediane verhoging in hemoglobine (Hgb) was 5,6 g/dl. Sterke en lichte cytogenetische responses werden waargenomen bij respectievelijk 40,9% en 30,7% van de proefpersonen.

Een groot aantal patiënten dat werd opgenomen in MDS-003 (72,9%) en MDS-004 (52,7%) had eerder erythropoëse-stimulerende middelen ontvangen.

Mantelcellymfoom

De werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden geëvalueerd bij patiënten met mantelcellymfoom in een fase II, multicenter, gerandomiseerd, open-label onderzoek versus monotherapie naar keuze van de onderzoeker bij patiënten die refractair waren voor hun laatste regime of één tot drie keer recidiveerden (onderzoek MCL-002).

Patiënten die ten minste 18 jaar oud waren met histologisch bewezen mantelcellymfoom en een met CT meetbare ziekte, werden toegelaten. Patiënten moesten een adequate voorafgaande behandeling hebben gekregen met ten minste één voorafgaand, gecombineerd chemotherapieregime. Bovendien mochten patiënten niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie en/of een transplantatie op het moment waarop ze in het onderzoek werden geïncludeerd. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar de groep met lenalidomide of de controlegroep. De behandeling naar keuze van de onderzoeker werd vóór randomisatie gekozen en bestond uit monotherapie met chloorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine of gemcitabine.

25 Mg lenalidomide werd eenmaal per dag oraal toegediend gedurende de eerste 21 dagen (D1 tot D21) van herhalende cycli van 28 dagen tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit. Patiënten met matige nierinsufficiëntie dienden een lagere aanvangsdosis van 10 mg lenalidomide per dag te krijgen met hetzelfde schema.

De demografische uitgangswaarden waren vergelijkbaar tussen de groep met lenalidomide en de controlegroep. Beide patiëntenpopulaties hadden een mediane leeftijd van 68,5 jaar, waarbij de verhouding mannen tot vrouwen vergelijkbaar was. De ECOG prestatiestatus en het aantal voorafgaande therapieën waren vergelijkbaar tussen beide groepen.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid in onderzoek MCL-002 was progressievrije overleving (PFS).

De werkzaamheidsresultaten voor de intent-to-treat (ITT) populatie werden beoordeeld door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) en worden in de onderstaande tabel gegeven.

Tabel 11. Samenvatting van werkzaamheidsresultaten – onderzoek MCL-002, intent-to-treat populatie

 

Lenalidomidegroep

 

Controlegroep

 

N = 170

 

N = 84

PFS

 

 

 

 

PFS, mediaana [95% BI]b (weken)

37,6 [24,0; 52,6]

 

22,7 [15,9; 30,1]

Sequentiële HR [95% BI]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Sequentiële log-rank-toets, p-waardee

 

 

0,004

Responsa, n (%)

 

 

 

 

Complete respons (CR)

(4,7)

 

0 (0,0)

Partiële respons (PR)

(35,3)

 

9 (10,7)

Stabiele ziekte (SD)b

(29,4)

 

44 (52,4)

 

Lenalidomidegroep

Controlegroep

 

N = 170

N = 84

Progressieve ziekte (PD)

34 (20,0)

26 (31,0)

Niet uitgevoerd/Ontbreekt

18 (10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95% BI]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

p-waardee

< 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [95% BI]c

8 (4,7) [2,05; 9,06]

0 (0,0) [95,70; 100,00]

p-waardee

0,043

Duur van respons, mediaana [95% BI]

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

(weken)

 

 

Algemene overleving

 

 

HR [95% BI]c

0,89 [0,62; 1,28]

Log-rank-toets, p-waarde

0,520

BI = betrouwbaarheidsinterval; CRR = compleet responspercentage; CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; DMC = Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NVT = niet van toepassing; ORR = totaal responspercentage; PD = progressieve ziekte;

PFS = progressievrije overleving; PR = partiële respons; SCT = stamceltransplantatie; SD = stabiele ziekte; SE = standaardfout.

aDe mediaan werd gebaseerd op de KM-schatting.

bHet bereik werd berekend als de 95% BI’s om de mediane tijd van overleving.

cHet gemiddelde en de mediaan zijn de univariate statistieken zonder correctie voor censurering.

dDe stratificatievariabelen bestonden uit tijd van diagnose tot eerste dosis (< 3 jaar en ≥ 3 jaar), tijd van laatste voorafgaande systemische antilymfoomtherapie tot eerste dosis (< 6 maanden en ≥ 6 maanden), voorafgaande SCT (ja of nee) en MIPI bij de uitgangssituatie (laag, medium en hoog risico).

eDe sequentiële test werd gebaseerd op een gewogen gemiddelde van een log-rang-toets statistiek met gebruikmaking van de

niet-gestratificeerde log-rank-toets voor toename van de steekproefgrootte en de niet-gestratificeerde log-rang-toets van de primaire analyse. De afwegingen zijn gebaseerd op waargenomen voorvallen op het moment waarop de DMC voor de derde keer bijeenkwam en gebaseerd op het verschil tussen waargenomen en verwachte voorvallen op het moment van de primaire analyse. De geassocieerde sequentiële HR en het overeenstemmende 95% BI worden gegeven.

In onderzoek MCL-002 bij de ITT-populatie was er over het algemeen een schijnbare toename in overlijden binnen 20 weken in de lenalidomidegroep, 22/170 (13%) ten opzichte van 6/84 (7%) in de controlegroep. Bij patiënten met een hoge tumorlast ging het hierbij om 16/81 (20%) en 2/28 (7%) (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met lenalidomide in alle subgroepen van pediatrische patiënten met multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom en mantelcellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Lenalidomide heeft een asymmetrisch koolstofatoom en kan daarom voorkomen als de optisch actieve vormen S(-) en R(+). Lenalidomide wordt geproduceerd als racemisch mengsel. Lenalidomide is in het algemeen beter oplosbaar in organische oplosmiddelen, maar de oplosbaarheid ervan is het grootst in 0,1N HCl-buffer.

Absorptie

Lenalidomide wordt na orale toediening bij gezonde vrijwilligers, in nuchtere toestand, snel geabsorbeerd, waarbij maximale plasmaconcentraties voorkomen tussen 0,5 en 2 uur na toediening. Bij zowel patiënten als gezonde vrijwilligers nemen de maximale concentratie (Cmax) en het gebied onder de concentratie-tijd-curve (area-under-the-curve, AUC) bij verhoging van de dosis evenredig toe. Meervoudige dosering leidt niet tot een duidelijke accumulatie van het geneesmiddel. De relatieve plasmablootstelling aan de S- en R-enantiomeren van lenalidomide bedraagt respectievelijk ongeveer 56% en 44%.

Gelijktijdige toediening met een maaltijd met een hoog vetgehalte en rijk aan calorieën vermindert bij gezonde vrijwilligers de mate van absorptie, resulterend in een verlaging van ongeveer 20% van het gebied onder de concentratie-versus-tijd-curve (AUC) en een verlaging van 50% van Cmax in plasma. In de belangrijkste registratie-onderzoeken met multipel myeloom en myelodysplastisch syndroome waarin de werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide werden vastgesteld, werd het geneesmiddel

echter toegediend zonder rekening te houden met voedselinname. Lenalidomide kan daarom zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat de orale absorptiesnelheid van lenalidomide vergelijkbaar is bij patiënten met MM, MDS en MCL.

Distributie

In vitro binding van (14C)-lenalidomide aan plasma-eiwitten was laag, met een gemiddelde binding aan plasma-eiwitten van respectievelijk 23% en 29% bij patiënten met multipel myeloom en bij gezonde vrijwilligers.

Lenalidomide is aanwezig in menselijk sperma (< 0,01% van de dosis) na toediening van 25 mg/dag en het geneesmiddel is 3 dagen na het stoppen met deze stof niet detecteerbaar in sperma van een gezonde proefpersoon (zie rubriek 4.4).

Biotransformatie en eliminatie

Resultaten van in-vitro-onderzoek naar het metabolisme bij de mens geven aan dat lenalidomide niet wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450-enzymen, wat erop wijst dat toediening van lenalidomide samen met geneesmiddelen die cytochroom P450-enzymen remmen waarschijnlijk niet leidt tot metabolische geneesmiddelinteracties bij mensen. In-vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A of UGT1A1. Daarom is het onwaarschijnlijk dat lenalidomide klinisch relevante geneesmiddelinteracties zal veroorzaken bij gelijktijdige toediening van substraten van deze enzymen.

In-vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen substraat is van humaan ‘breast cancer resistance protein’ (BCRP), ‘multidrug resistance protein’ (MRP) transporters MRP1, MRP2 of MRP3, organische aniontransporters (OAT) OAT1 en OAT3, organische aniontransporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1), organische kationtransporters (OCT) OCT1 en OCT2, ‘multidrug and toxin extrusion protein’ (MATE) MATE1, en ‘organic cation transporters novel’ (OCTN) OCTN1 en OCTN2.

In-vitro-onderzoeken geven aan dat lenalidomide geen remmend effect heeft op humane galzoutexportpomp (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 en OCT2.

Lenalidomide wordt voor het merendeel via renale excretie uitgescheiden. Het aandeel van renale excretie in de totale klaring bedroeg bij personen met een normale nierfunctie 90%, terwijl 4% van de hoeveelheid lenalidomide werd uitgescheiden in de feces.

Lenalidomide wordt slecht gemetaboliseerd aangezien 82% van de dosis onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. Hydroxy-lenalidomide en N-acetyl-lenalidomide vertegenwoordigen respectievelijk 4,59% en 1,83% van de uitgescheiden dosis. De renale klaring van lenalidomide is hoger dan de glomerulaire filtratiesnelheid en daarom wordt lenalidomide ten minste enigszins actief uitgescheiden.

Bij doseringen van 5 tot 25 mg/dag is de halfwaardetijd in plasma bij gezonde vrijwilligers ongeveer 3 uur en varieert deze van 3 tot 5 uur bij patiënten met multipel myeloom, een myelodysplastisch syndroom of mantelcellymfoom.

Ouderen

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken uitgevoerd om de farmacokinetiek van lenalidomide bij ouderen te bepalen. In de farmacokinetische populatieanalyses werden patiënten opgenomen in de leeftijd van 39 tot 85 jaar en deze analyses geven aan dat leeftijd geen invloed heeft op de klaring van lenalidomide (blootstelling in plasma). Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient de dosis zorgvuldig te worden gekozen en is het verstandig om de nierfunctie te bewaken.

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van lenalidomide werd bestudeerd bij patiënten met nierfunctiestoornis als gevolg van niet-maligne aandoeningen. In dit onderzoek werden twee methoden gebruikt voor het classificeren van de nierfunctie: de gedurende 24 uur in urine gemeten creatinineklaring en de met behulp van de Cockcroft-Gault formule geraamde creatinineklaring. De resultaten duiden erop dat wanneer de nierfunctie afneemt (< 50 ml/min), de totale klaring van lenalidomide evenredig afneemt, waardoor de AUC stijgt. De AUC werd ongeveer 2,5-, 4- en 5-voudig verhoogd bij proefpersonen met respectievelijk matige nierfunctiestoornis, ernstige nierfunctiestoornis en terminale nierinsufficiëntie in vergelijking met de groep waarin proefpersonen met normale nierfunctie en proefpersonen met milde nierfunctiestoornis werden gecombineerd. De halfwaardetijd van lenalidomide werd verhoogd van ongeveer 3,5 uur bij personen met een creatinineklaring > 50 ml/min tot meer dan 9 uur bij personen met een verminderde nierfunctie van < 50 ml/min. De verminderde nierfunctie veranderde de orale absorptie van lenalidomide echter niet. De Cmax was ongeveer gelijk bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Ongeveer 30% van het geneesmiddel in het lichaam werd verwijderd tijdens een enkele 4 uur durende dialysesessie. Aanbevolen dosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn beschreven in rubriek 4.2.

Leverfunctiestoornis

In de farmacokinetische populatieanalyses werden patiënten opgenomen met een milde leverfunctiestoornis (N=16, totaal bilirubine >1 tot ≤1,5 x ULN of ASAT > ULN) en deze analyses geven aan dat een milde leverfunctiestoornis geen invloed heeft op de klaring van lenalidomide (blootstelling in plasma). Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis.

Andere intrinsieke factoren

Farmacokinetische populatieanalyses geven aan dat lichaamsgewicht (33-135 kg), geslacht, ras en type van hematologische maligniteit (MM, MDS of MCL) geen klinisch relevant effect hebben op de klaring van lenalidomide bij volwassen patiënten.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er is een embryofoetaal ontwikkelingsonderzoek uitgevoerd bij apen, waarbij lenalidomide werd toegediend in doses oplopend van 0,5 tot 4 mg/kg/dag. De resultaten van dit onderzoek tonen aan dat lenalidomide uitwendige misvormingen veroorzaakte, waaronder gesloten anus en misvormingen van boven- en onderextremiteiten (gebogen, verkorte, misvormde, verkeerd geroteerde en/of ontbrekende delen van de extremiteiten, oligo- en/of polydactylie) bij het nageslacht van vrouwtjesapen die de werkzame stof tijdens de zwangerschap kregen.

Diverse viscerale effecten (verkleuring, rode foci bij verschillende organen, kleine kleurloze massa boven de atrioventriculaire klep, kleine galblaas, misvormd diafragma) werden ook waargenomen bij enkele foetussen.

Lenalidomide is potentieel acuut toxisch; de minimale letale doses na orale toediening bedroegen > 2.000 mg/kg/dag bij knaagdieren. Herhaalde orale toediening van 75, 150 en 300 mg/kg/dag aan ratten gedurende maximaal 26 weken resulteerde bij alle drie doseringen in een reversibele,

behandeling-gerelateerde verhoging van de mineralisatie van het nierbekken, die het duidelijkst was bij vrouwtjesratten. De dosis waarbij geen bijwerkingen optraden (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL-waarde), werd geacht lager te zijn dan 75 mg/kg/dag en is op basis van de AUC ongeveer 25 maal hoger dan de dagelijkse blootstelling bij de mens. Herhaalde orale toediening van 4 en

6 mg/kg/dag aan apen gedurende maximaal 20 weken leidde tot mortaliteit en significante toxiciteit (duidelijk gewichtsverlies, verminderde aantallen rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes, hemorragie van meerdere organen, ontsteking van het maagdarmkanaal, lymfoïde atrofie en beenmergatrofie). Herhaalde orale toediening van 1 en 2 mg/kg/dag aan apen gedurende maximaal

1 jaar resulteerde in reversibele veranderingen in de cellulariteit van het beenmerg, een lichte afname in de verhouding myeloïde/erytroïde cellen en thymusatrofie. Lichte afname van het aantal witte bloedcellen werd waargenomen bij 1 mg/kg/dag, wat - gebaseerd op vergelijkingen van AUC-waarden - ongeveer overeenkomt met de zelfde humane dosis.

In vitro (mutaties in bacteriën, humane lymfocyten, muislymfoom-test, transformatie van embryocellen van Syrische hamsters) en in vivo (micronucleus-test bij ratten) mutageniciteitsonderzoeken vertoonden geen geneesmiddelgerelateerde effecten op genniveau of op chromosomaal niveau. Er zijn geen carcinogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd met lenalidomide.

Onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit zijn voorheen uitgevoerd met konijnen. In deze onderzoeken kregen konijnen 3, 10 en 20 mg/kg/dag oraal toegediend. Afwezigheid van de middenkwab van de long werd waargenomen bij 10 en 20 mg/kg/dag en was dosisafhankelijk, en veranderde ligging van de nieren werd waargenomen bij 20 mg/kg/dag. Hoewel deze werden waargenomen bij maternaal toxische doses, kunnen ze toe te schrijven zijn aan een direct effect. Veranderingen van de weke delen en het skelet van de foetussen werden ook waargenomen bij 10 en 20 mg/kg/dag.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Watervrij lactose

Microkristallijne cellulose

Croscarmellose-natrium

Magnesiumstearaat

Capsulewand

Revlimid 2,5 mg/ 10 mg/ 20 mg harde capsules

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Indigokarmijn (E132)

Geel ijzeroxide (E172)

Revlimid 5 mg/ 25 mg harde capsules

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Revlimid 7,5 mg harde capsules

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Geel ijzeroxide (E172)

Revlimid 15 mg harde capsules

Gelatine

Titaandioxide (E171)

Indigokarmijn (E132)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Zwart ijzeroxide (E172)

Kaliumhydroxide

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen van polyvinylchloride (PVC)/polychloortrifluorethyleen (PCTFE)/aluminiumfolie met 7 harde capsules.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg harde capsules

Verpakkingsgrootte van 7 of 21 capsules. Mogelijk zijn niet alle genoemde verpakkingsgrootten beschikbaar.

Revlimid 7,5 mg/ 20 mg/ 25 mg harde capsules

Verpakkingsgrootte van 21 capsules.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen verwijderen en andere instructies

De capsules mogen niet worden geopend of geplet. Als er poeder van lenalidomide in aanraking komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en grondig worden gewassen met water en zeep. Als lenalidomide in aanraking komt met de slijmvliezen, moeten deze grondig worden gespoeld met water.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden ingeleverd bij de apotheek opdat het op veilige wijze wordt afgevoerd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Revlimid 2,5 mg harde capsules

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg harde capsules

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg harde capsules

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg harde capsules

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg harde capsules

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg harde capsules

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg harde capsules

EU/1/07/391/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 juni 2007

Datum van laatste verlenging: 16 februari 2017

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld