Revolade (eltrombopag olamine) – Samenvatting van de productkenmerken - B02BX05

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten

Revolade 25 mg filmomhulde tabletten

Revolade 50 mg filmomhulde tabletten

Revolade 75 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 12,5 mg eltrombopag.

Revolade 25 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.

Revolade 50 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 50 mg eltrombopag.

Revolade 75 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 75 mg eltrombopag.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten

Ronde, biconvexe, witte filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 7,9 mm), met de inscriptie “GS MZ1” en “12.5” aan één zijde.

Revolade 25 mg filmomhulde tabletten

Ronde, biconvexe, witte filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de inscriptie “GS NX3” en “25” aan één zijde.

Revolade 50 mg filmomhulde tabletten

Ronde, biconvexe, bruine filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de inscriptie “GS UFU” en “50” aan één zijde.

Revolade 75 mg filmomhulde tabletten

Ronde, biconvexe, roze filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de inscriptie “GS FFS” en “75” aan één zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Revolade is geïndiceerd voor patiёnten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) van 1 jaar en ouder die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen) (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) ter behandeling van trombocytopenie, waarbij de mate van trombocytopenie de belangrijkste factor is die het starten van een optimale behandeling op basis van interferon verhindert, of de mogelijkheid om deze voort te zetten beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie of intensief voorbehandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische stamceltransplantatie (zie rubriek 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling met eltrombopag moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen of de behandeling van chronische hepatitis C en de daaruit voortkomende complicaties.

Dosering

De eltrombopag doseringsvoorschriften moeten worden geïndividualiseerd op basis van het aantal bloedplaatjes van de patiënt. Het doel van de behandeling met eltrombopag hoort niet te zijn het normaliseren van het aantal bloedplaatjes.

Het poeder voor orale suspensie kan leiden tot hogere blootstelling aan eltrombopag dan de tabletformulering (zie rubriek 5.2). Wanneer gewisseld wordt tussen de tabletformulering en het poeder voor orale suspensie, dan moet het aantal bloedplaatjes wekelijks gecontroleerd worden gedurende 2 weken.

Chronische immuun (idiopathische) trombocytopenie

De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl kan worden bereikt en behouden. Eventuele doseringsaanpassingen vinden plaats op geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes. Eltrombopag mag niet gebruikt worden om het bloedplaatjesaantal te normaliseren. Bij klinisch onderzoek steeg het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 à 2 weken na aanvang van de behandeling met eltrombopag, en dit aantal nam binnen 1 à 2 weken na staken van de behandeling weer af.

Volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar

De aanbevolen begindosering van eltrombopag is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van Oost- Aziatische afkomst (zoals Chinezen, Japanners, Taiwanezen, Koreanen of Thai), moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal daags 25 mg eltrombopag (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar

De aanbevolen startdosering van eltrombopag is eenmaal daags 25 mg.

Controle en doseringsaanpassing

Na het starten met eltrombopag moet de dosering zodanig aangepast worden dat een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl wordt bereikt en behouden, wat noodzakelijk is om het bloedingsrisico te verminderen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg per dag.

De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig worden gecontroleerd gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet worden aangepast op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 1. Tijdens de behandeling met eltrombopag moet wekelijks een volledig bloedbeeld (full blood count (FBC)), met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald, totdat een stabiel aantal bloedplaatjes (≥ 50.000/µl gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna moet maandelijks een volledig bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald.

Tabel 1 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij ITP-patiënten

* - Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar 25 mg eenmaal daags.

♦ - Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal daags 12,5 mg of eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.

Eltrombopag kan worden toegediend als comedicatie bij andere ITP-geneesmiddelen. Het doseringsschema van de bijkomende ITP-medicatie moet worden aangepast, zoals medisch verantwoord is, om excessieve verhogingen van het bloedplaatjesaantal te voorkomen gedurende de behandeling met eltrombopag.

Het is nodig om ten minste 2 weken te wachten alvorens het resultaat van iedere doseringsaanpassing op het aantal bloedplaatjes van de patiënt te bekijken en een nieuwe doseringsaanpassing te overwegen.

De gangbare eltrombopag doseringsaanpassing, zowel omhoog als omlaag, is 25 mg eenmaal daags.

Stoppen met behandeling

De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na 4 weken behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die voldoende is om klinisch-significante bloedingen te voorkomen.

Patiënten moeten regelmatig klinisch worden beoordeeld en voortzetten van de behandeling moet op individuele basis worden besloten door de behandelend arts. Bij patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan moet dit evaluatie ten opzichte van splenectomie omvatten. Bij het staken van de behandeling kan trombocytopenie terugkeren (zie rubriek 4.4).

Tabel 2 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij HCV-patiënten die antivirale behandeling ondergaan

* - Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient voor het hervatten van de behandeling een dosering van 25 mg om de dag te worden overwogen.

- Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen, dus onmiddellijke eltrombopag dosisverlagingen moeten worden vermeden.

Stoppen met behandeling

Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag het gewenste aantal bloedplaatjes om de virale behandeling te kunnen starten nog niet is bereikt, moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt.

De behandeling met eltrombopag dient, tenzij anders aangewezen, te worden beëindigd zodra de antivirale behandeling wordt gestaakt. Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes, of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling worden stopgezet.

Ernstige aplastische anemie

Aanvangsdosering

De behandeling met eltrombopag moet gestart worden met een dosering van eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van Oost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2). De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met bestaande cytogenetische afwijkingen van chromosoom 7.

Controle en doseringsaanpassing

Een hematologische respons vereist dosistitratie, doorgaans tot 150 mg, en kan tot 16 weken duren nadat gestart is met eltrombopag (zie rubriek 5.1). De dosis van eltrombopag moet iedere 2 weken in stappen van 50 mg aangepast worden totdat het streefaantal bloedplaatjes van ≥ 50.000/µl is bereikt. Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen moet de dosering eerst verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 150 mg. De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig gecontroleerd worden

gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet aangepast worden op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 3.

Tabel 3 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie

Afbouwen bij patiënten met een respons van de drie bloedcellijnen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes)

Patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste 8 weken transfusie-onafhankelijk zijn: de dosering eltrombopag kan verlaagd worden met 50%.

Als de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering, dan moet de behandeling met eltrombopag stopgezet worden. De bloedtellingen moeten gecontroleerd worden. Als de bloedplaatjestelling daalt tot < 30.000/µl, hemoglobine tot < 9 g/dl (5,6 mmol/l) of de ANC tot

< 0,5 x 109/l, dan mag de behandeling met eltrombopag hervat worden op de eerdere effectieve dosering.

Stoppen met behandeling

Als na 16 weken behandeling met eltrombopag geen hematologische respons is opgetreden, moet de behandeling worden gestaakt. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes (zoals aangegeven in tabel 3), of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling met eltrombopag worden stopgezet (zie rubriek 4.8).

Speciale patiëntengroepen

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is geen doseringsaanpassing nodig. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle gebruiken, bijvoorbeeld door het bepalen van serumcreatinine en/of door een analyse van de urine (zie rubriek 5.2).

Verminderde leverfunctie

Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score ≥ 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena- portatrombose (zie rubriek 4.4).

Als het gebruik van eltrombopag noodzakelijk wordt geacht voor ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie dan moet de begindosering 25 mg eenmaal daags zijn. Na het starten van de eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval van 3 weken in acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.

Bij trombocytopene patiënten met een chronische HCV-infectie en een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score 6) is geen doseringsaanpassing nodig. Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en bij patiënten met ernstige aplastische anemie met een verminderde leverfunctie moet worden begonnen met een eltrombopag-dosering van 25 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.2). Na het starten van de eltrombopagdosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie moet een interval van 2 weken in acht genomen worden alvorens de dosering te verhogen.

Er is een verhoogde kans op bijwerkingen, waaronder leverdecompensatie en trombo-embolische voorvallen, bij trombocytopene patiënten met gevorderde chronische leverziekte die met eltrombopag behandeld worden, ofwel ter voorbereiding op een invasieve ingreep, ofwel bij HCV-patiënten die antivirale behandeling ondergaan (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Ouderen

Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij ITP-patiënten van 65 jaar en ouder, en er is geen klinische ervaring opgedaan bij ITP-patiënten ouder dan 85 jaar. Bij de klinische studies met eltrombopag werden over het geheel genomen geen significante verschillen in veiligheid van eltrombopag waargenomen tussen patiënten van ten minste 65 jaar en jongere patiënten. Verdere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons aangetoond tussen oudere en jongere patiënten, maar een verhoogde sensitiviteit bij sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.2).

Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij HCV-patiënten en patiënten met ernstige aplastische anemie ouder dan 75 jaar. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).

Oost-Aziatische patiënten

Bij patiënten van Oost-Aziatische afkomst (zoals Chinezen, Japanners, Taiwanezen, Koreanen of Thai), waaronder patiënten uit deze groep met een verminderde leverfunctie, moet de behandeling met eltrombopag gestart worden met een dosering van eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2).

Het aantal bloedplaatjes moet per patiënt voortdurend worden gecontroleerd en de standaard richtlijnen voor verdere doseringsaanpassingen worden gevolgd.

Pediatrische patiënten

Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan één jaar met chronische ITP vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) met trombocytopenie gerelateerd aan chronische HCV of ernstige aplastische anemie, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik.

De tabletten moet worden ingenomen ten minste twee uur voor of vier uur na andere geneesmiddelen of producten zoals antacida, melkproducten (of andere calciumbevattende voedingsmiddelen), of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink) (zie rubrieken 4.5 en 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor eltrombopag of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Er is een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale leverdecompensatie en trombo- embolische voorvallen, bij trombocytopene HCV-patiënten met een gevorderde chronische leverziekte, gedefinieerd door lage albuminewaarden van ≤ 35 g/l of “model for end stage liver disease” (MELD) score ≥ 10, als zij worden behandeld met eltrombopag in combinatie met een behandeling op basis van interferon. Bovendien waren de voordelen van de behandeling gemeten in het percentage dat aanhoudende virologische respons (sustained virological response (SVR)) bereikte vergeleken met placebo gering bij deze patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een albuminewaarde van ≤ 35g/l bij de start) vergeleken met de totale groep. De behandeling van deze patiënten met eltrombopag mag alleen worden gestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling van een gevorderd stadium van HVC, en alleen dan als het risico op trombocytopenie of het niet geven van een antivirale behandeling een interventie rechtvaardigen. Als de behandeling klinisch geïndiceerd wordt geacht, is het noodzakelijk deze patiënten nauwlettend te controleren.

Combinatie met direct werkende antivirale middelen

Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale middelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van een chronische hepatitis C-infectie.

Risico op hepatotoxiciteit

Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk levensbedreigende, hepatotoxiciteit veroorzaken. Tijdens de gecontroleerde klinische studies met eltrombopag bij patiënten met chronische ITP werden verhogingen in serum-alanine-aminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine waargenomen (zie rubriek 4.8).

Deze bevindingen waren doorgaans mild (graad 1-2), reversibel en gingen niet vergezeld van klinisch-significante symptomen die zouden wijzen op een verminderde leverfunctie. Over alle 3 de placebogecontroleerde studies bij volwassen patiënten met chronische ITP samen genomen, trad bij 1 patiënt in de placebogroep en 1 patiënt in de eltrombopaggroep een graad 4 leverfunctietestafwijking op. In twee placebogecontroleerde studies bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar) met chronische ITP werd in de eltrombopag- en de placebogroepen bij respectievelijk 4,7% en 0% van de patiënten een ALAT-waarde van 3 keer de “upper limit of normal” (x ULN)) gemeld.

Bij 2 gecontroleerde klinische studies bij patiënten met een HCV-infectie werd in de eltrombopag- en de placebogroepen bij respectievelijk 34% en 38% van de patiënten een ALAT- of ASAT-waarde van ≥ 3 keer de “upper limit of normal” (ULN) gemeld. De meeste patiënten die eltrombopag in combinatie met behandeling met peginterferon/ribavirine ontvangen, zullen last krijgen van indirecte hyperbilirubinemie. In totaal werd in de eltrombopag- en de placebogroepen bij respectievelijk 76% en 50% een totale hoeveelheid bilirubine van ≥ 1,5 x ULN gemeld.

Serum ALAT, ASAT en bilirubine moeten worden gemeten voordat wordt begonnen met eltrombopag, iedere 2 weken gedurende de doseringsaanpassingsperiode, en maandelijks wanneer een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag remt UGT1A1 en OATP1B1, als gevolg waarvan indirecte hyperbilirubinemie zou kunnen optreden. Bij verhoging van de bilirubinewaarde dient de verhouding ongeconjugeerde ten opzichte van geconjugeerde bilirubine bepaald te worden. Een afwijkende serumleverfunctietest moet met behulp van een hertest binnen 3 tot 5 dagen worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd, moeten de serum leverfunctietesten worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen, gestabiliseerd of teruggekeerd naar de beginwaarden. Het gebruik van eltrombopag moet worden gestaakt zodra de ALAT-waarden stijgen

(≥ 3 x ULN bij patiënten met een normale leverfunctie, of ≥ 3 x de uitgangswaarde of > 5 x ULN, welke van de twee het laagst is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde aminotransferasewaarde hadden) en wanneer deze:

progressief zijn, of

aanhouden gedurende ≥ 4 weken, of

vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde, of

vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van leverdecompensatie.

Voorzichtigheid is geboden wanneer eltrombopag aan patiënten met een leverziekte wordt toegediend. Bij ITP-patiënten en patiënten met ernstige aplastische anemie moet een lagere startdosering eltrombopag gebruikt worden. Nauwlettende controle is vereist bij toediening aan patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Leverdecompensatie (gebruik met interferon)

Leverdecompensatie bij patiënten met chronische hepatitis C: controle is vereist bij patiënten met lage albuminewaarden (≤ 35 g/l) of met een MELD-score ≥ 10 in de uitgangssituatie.

Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en cirrose kan tijdens het gebruik van een behandeling met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. In 2 gecontroleerde klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie werd leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis) vaker gemeld in de eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met gevorderde leverziekte, gedefinieerd als een lage albuminewaarde (< 35 g/l) of een ‘Model for End- Stage Liver Disease’-score (MELD-score) ≥ 10 in de uitgangssituatie, bleek een 3 maal hogere kans te zijn op leverdecompensatie en een toename van het risico op een fatale bijwerking vergeleken met diegenen met een minder vergevorderde leverziekte. Bovendien waren de voordelen van de behandeling, gemeten in het percentage dat SVR bereikte vergeleken met placebo, gering bij deze patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een albuminewaarde bij de start van ≤ 35g/l) vergeleken met de totale groep. Bij dergelijke patiënten mag eltrombopag alleen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen en risico’s. Patiënten met deze kenmerken dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van leverdecompensatie. Raadpleeg de samenvatting van productkenmerken van het betreffende interferonproduct voor de criteria voor het staken van de behandeling. Het gebruik van eltrombopag dient te worden beëindigd indien de antivirale behandeling als gevolg van opgetreden leverdecompensatie wordt gestaakt.

Trombotische/trombo-embolische complicaties

In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die een behandeling op basis van interferon ondergingen (n = 1.439), kregen 38 van de 955 met eltrombopag behandelde proefpersonen (4%) en 6 van de 484 met placebo behandelde proefpersonen (1%) last van trombo- embolische voorvallen (TEE’s). De gemelde trombotische/trombo-embolische complicaties omvatten zowel veneuze als arteriële voorvallen. Het merendeel van de TEE’s was niet ernstig van aard en was aan het einde van de studie verdwenen. Bij beide behandelgroepen was vena- portatrombose de meest

voorkomende bijwerking (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij < 1% van de met placebo behandelde patiënten). Er werd geen specifieke tijdsrelatie gezien tussen de aanvang van de behandeling en het optreden van de TEE. Patiënten met lage albuminewaarden

(≤ 35 g/l) of MELD ≥ 10 hadden een tweemaal zo hoog risico op TEE’s dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van ≥ 60 jaar hadden een tweemaal zo hoog risico op TEE’s vergeleken met jongere patiënten. Eltrombopag mag alleen aan dergelijke patiënten worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen tegen de risico’s. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op klachten en symptomen van TEE.

Het is gebleken dat het risico op TEE’s is verhoogd bij patiёnten met chronische leverziekte behandeld met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende twee weken ter voorbereiding van invasieve ingrepen. Zes van de 143 (4%) volwassen patiënten met CLD die eltrombopag kregen, maakten TEE’s door (allen vena-portasystemen) en twee van de 145 (1%) patiënten in de placebogroep maakten TEE’s door (een in het vena-portasysteem en een myocardinfarct). Vijf van de zes patiënten die behandeld werden met eltrombopag, maakten een trombotische complicatie door met een aantal bloedplaatjes > 200.000/µl en binnen 30 dagen na de laatste dosering eltrombopag. Eltrombopag is niet geïndiceerd voor behandeling van trombocytopenie bij patiënten met chronische leverziekte ter voorbereiding op invasieve ingrepen.

In klinische eltrombopagstudies bij ITP werden trombo-embolische voorvallen waargenomen bij lage en normale bloedplaatjesaantallen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer eltrombopag wordt toegediend aan patiënten met een bekend risico op trombo-embolie, waaronder erfelijke (zoals factor V Leiden) of verworven risicofactoren (zoals ATIII-deficiëntie, antifosfolipidesyndroom), ouderdom, langdurige bedlegerigheid, maligniteiten, behandeling met anticonceptiva of hormoonsubstitutie, chirurgische ingrepen/trauma, obesitas en roken. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden gecontroleerd en in overweging moet worden genomen om de dosering te verlagen of de behandeling met eltrombopag te stoppen, wanneer het aantal bloedplaatjes de beoogde waarde overschrijdt (zie rubriek 4.2). De risk/benefit balans moet in overweging worden genomen bij patiënten die een risico lopen op trombo-embolische voorvallen (TEE, tromboembolic events) van welke oorsprong dan ook.

Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score ≥ 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena- portatrombose. Indien de behandeling geschikt wordt geacht, is voorzichtigheid geboden als eltrombopag wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Bloedingen als gevolg van het staken van behandeling met eltrombopag

Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na het staken van de behandeling met eltrombopag. Na het staken van de behandeling met eltrombopag keren de aantallen bloedplaatjes bij de meeste patiënten binnen 2 weken terug naar de beginwaarden, waardoor het bloedingsrisico toeneemt en in sommige gevallen bloedingen tot gevolg heeft. Dit risico is verhoogd wanneer de behandeling met eltrombopag wordt gestaakt in aanwezigheid van anticoagulantia of trombocytenremmers. Het wordt aangeraden om, wanneer de behandeling met eltrombopag wordt gestaakt, de ITP-behandeling te hervatten in overeenstemming met de geldende behandelrichtlijnen. Aanvullende medische handelingen kunnen bestaan uit het staken van de behandeling met anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van de antistolling, of het ondersteunen van bloedplaatjes. Na het staken van de behandeling met eltrombopag moet de plaatjestelling gedurende 4 weken wekelijks worden gecontroleerd.

In klinische studies bij patiënten met een HCV-infectie werd een hogere incidentie van maag- darmbloedingen, waaronder ernstige en fatale gevallen, gemeld na staking van het gebruik van peginterferon, ribavirine en eltrombopag. Na het staken van de behandeling moeten de patiënten worden gecontroleerd op klachten of symptomen van een maagdarmbloeding.

Reticulinevorming in het beenmerg en risico op beenmergfibrose

Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het beenmerg. Net als geldt voor andere trombopoïetine-receptoragonisten (TPO-R) is de relevantie van deze bevinding nog niet vastgesteld.

Voorafgaand aan de behandeling met eltrombopag moet een perifeer bloeduitstrijkje nauwkeurig worden onderzocht om een baselinewaarde van cellulaire morfologische afwijkingen te bepalen. Zodra een stabiele dosering van eltrombopag is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld met een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan.

Wanneer onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën). Wanneer de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt, moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden overwogen, met inbegrip van fibrosekleuring.

Progressie van bestaande myelodysplastische syndromen (MDS)

Trombopoïetine-receptor (TPO-R)-agonisten zijn groeifactoren die leiden tot toename in trombopoïetische voorlopercellen, differentiatie en bloedplaatjesproductie. De TPO-R wordt voornamelijk tot expressie gebracht aan het oppervlak van cellen van myeloïde origine. Er is een aanname dat TPO-R-agonisten de progressie van bestaande maligne hemopoïetische afwijkingen, zoals MDS, zouden stimuleren.

Bij klinische onderzoeken met een TPO-R agonist bij patiënten met MDS, zijn gevallen van tijdelijke toename in blastcellen waargenomen en gevallen van MDS ziekte progressie naar acute myeloïde leukemie (AML) gerapporteerd.

De diagnose ITP of ernstige aplastische anemie bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn bevestigd door uitsluiting van andere klinische oorzaken die zich manifesteren met trombocytopenie, met name MDS moet worden uitgesloten. Er moet worden overwogen om een beenmerg-aspiraat en - biopsie uit te voeren gedurende het verloop van de ziekte en de behandeling, vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar die systemische verschijnselen en afwijkende symptomen hebben, zoals verhoogde perifere blastcellen.

De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag zijn niet aangetoond voor toepassing bij andere trombocytopenische aandoeningen, met inbegrip van trombocytopenie als gevolg van chemotherapie of MDS. Eltrombopag mag niet buiten het kader van klinisch onderzoek worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie door MDS of enige andere oorzaak van trombocytopenie anders dan de goedgekeurde indicaties.

Cytogenetische afwijkingen en progressie naar MDS/AML bij patiënten met ernstige aplastische anemie

Het is bekend dat er cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij patiënten met ernstige aplastische anemie. Het is niet bekend of eltrombopag het risico op cytogenetische afwijkingen bij patiënten met ernstige aplastische anemie verhoogt. In de klinische fase II-studie met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd het optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 19% van de patiënten (8/43 [van wie 5 veranderingen van chromosoom 7 hadden]). De mediane tijd in het onderzoek tot een cytogenetische afwijking was 2,9 maanden.

In klinische studies met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd 4% van de patiënten (5/133) gediagnosticeerd met MDS. De mediane tijd tot de diagnose was 3 maanden vanaf het begin van de behandeling met eltrombopag.

Bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn met eerdere immunosuppressieve therapie, wordt beenmergonderzoek met aspiratie voor cytogenetisch onderzoek aanbevolen voorafgaand aan het starten van de behandeling met eltrombopag, na 3 maanden behandeling en 6 maanden daarna. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is.

Ooggerelateerde veranderingen

Cataract werd waargenomen in toxicologische studies met eltrombopag bij knaagdieren (zie rubriek 5.3). In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die behandeling met interferon ondergingen (n = 1.439), werd bij 8% van de patiënten uit de eltrombopag-groep en bij 5% van de patiënten uit de placebogroep melding gemaakt van progressie van al in de uitgangssituatie bestaande cataract of van incidente cataract. Retinabloedingen, hoofdzakelijk van graad 1 of 2, zijn gemeld bij HCV-patiënten die behandeling met interferon,

ribavirine en eltrombopag ondergingen (bij 2% van de patiënten uit de eltrombopag-groep en bij 2% van de patiënten uit de placebogroep). Er traden bloedingen op aan het oppervlak van de retina (preretinaal), onder de retina (subretinaal), of in het retinale weefsel. Routinematige oogcontrole bij patiënten wordt geadviseerd.

QT/QTc verlengd

In een studie ter beoordeling van de QTc waarbij 150 mg eltrombopag per dag werd toegediend aan gezonde vrijwilligers, werd geen klinisch significant effect op de repolarisatie van het hart vastgesteld. Bij klinische studies onder ITP-patiënten en onder trombocytopene patiënten met een HCV-infectie is verlenging van het QTc-interval gemeld. De klinische relevantie van deze gevallen van QTc-verlenging is onbekend.

Verminderde respons op eltrombopag

Een verminderde respons, of als het handhaven van de plaatjesrespons niet lukt tijdens de behandeling met eltrombopag binnen het geadviseerde doseringsschema, moeten reden zijn om te zoeken naar onderliggende factoren, met inbegrip van een verhoogd beenmergreticuline.

Pediatrische patiënten

Bovenstaande waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor ITP zijn ook van toepassing op pediatrische patiënten.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van eltrombopag op andere geneesmiddelen

HMG CoA reductaseremmers

In vitro-studies hebben aangetoond dat eltrombopag geen substraat is voor het organische anion transporteiwit (OATP1B1), maar een remmer is van dit transporteiwit. In vitro-studies hebben ook aangetoond dat eltrombopag een substraat en een remmer is van het “breast cancer resistance protein’ (BCRP). Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 5 dagen met een eenmalige 10 mg dosering van het OATP1B1- en BCRP-substraat rosuvastatine aan 39 gezonde volwassen vrijwilligers verhoogde de plasma rosuvastatine Cmax 103% (90% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 82%, 126%) en AUC0- 55% (90% BI: 42%, 69%). Interacties met andere HMG-CoA reductaseremmers worden ook verwacht, met inbegrip van atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pravastatine en simvastatine. Wanneer statines worden gegeven als comedicatie met eltrombopag,

dan dient overwogen te worden de statinedosering te verlagen en moet nauwkeurige controle op statinebijwerkingen plaatsvinden (zie rubriek 5.2).

OATP1B1- en BCRP-substraten

Gelijktijdige toediening van eltrombopag en OATP1B1- (bijvoorbeeld methotrexaat) en BCRP- (bijvoorbeeld topotecan en methotrexaat) substraten moet met voorzichtigheid gebeuren (zie rubriek 5.2).

Cytochroom-P450-substraat

In studies die gebruik maakten van humane levermicrosomen vertoonde eltrombopag (tot aan 100 M) geen in vitro remming van de CYP450-enzymen 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 en

4A9/11 en was het een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 volgens bepalingen gebruik makend van paclitaxel en diclofenac als testsubstraten. Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 7 dagen aan 24 gezonde mannelijke proefpersonen gaf geen remming of inductie van het metabolisme van de testsubstraten voor 1A2 (cafeïne), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) en 3A4 (midazolam) bij mensen. Klinisch-significante interacties worden niet verwacht wanneer eltrombopag en CYP450-substraten tegelijk worden toegediend (zie rubriek 5.2).

HCV-proteaseremmers

Er is geen aanpassing van de dosering nodig wanneer eltrombopag tegelijkertijd wordt toegediend met telaprevir of boceprevir. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag met 750 mg telaprevir elke 8 uur veranderde de blootstelling aan telaprevir in plasma niet.

Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag en 800 mg boceprevir elke 8 uur veranderde de AUC (0-τ) van boceprevir in plasma niet, maar veroorzaakte een toename in de Cmax met 20% en een afname in de Cmin met 32%. De klinische relevantie van de afname in Cmin is niet vastgesteld; het wordt aanbevolen vaker op HCV-suppressie te controleren via klinische en laboratoriumcontroles.

Effecten van andere geneesmiddelen op eltrombopag

Ciclosporine

In vitro-studies hebben aangetoond dat eltrombopag een substraat en een remmer is van het “ breast cancer resistance protein’ (BCRP). Een verminderde eltrombopagblootstelling werd gezien bij gelijktijdige toediening van 200 mg en 600 mg ciclosporine (een BCRP-remmer) (zie rubriek 5.2). Een dosisaanpassing van eltrombopag op basis van het aantal bloedplaatjes van de patiënt is toegestaan gedurende de behandeling (zie rubriek 4.2). Het aantal bloedplaatjes moet ten minste wekelijkse gecontroleerd worden gedurende 2 tot 3 weken wanneer eltrombopag gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine. De eltrombopagdosering moet mogelijk verhoogd worden op basis van deze bloedplaatjesaantallen.

Polyvalente kationen (chelatie)

Eltrombopag bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink. Toediening van een eenmalige dosering van 75 mg eltrombopag met polyvalente kationen- bevattende antacida (1.524 mg aluminiumhydroxide en 1.425 mg magnesiumcarbonaat) verlaagde de AUC0- van eltrombopag in plasma met 70% (90% BI: 64%, 76%) en de Cmax met 70% (90% BI: 62%, 76%). Eltrombopag moet worden ingenomen ten minste 2 uur voor of 4 uur na producten zoals antacida, zuivelproducten of voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten, om te voorkomen dat er een significante verlaging van de eltrombopag-absorptie optreedt als gevolg van chelatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat eltrombopag waarschijnlijk in de moedermelk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3); om deze reden kan een risico voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Een beslissing moet worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de behandeling met Revolade te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.

Vruchtbaarheid

Bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan niveaus die vergelijkbaar waren met de blootstellingsniveaus bij mensen, werd de vruchtbaarheid niet beïnvloed. Een risico voor de mens kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Eltrombopag heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Men dient rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van eltrombopag, waaronder duizeligheid en gebrek aan alertheid bij het beoordelen in hoeverre de patiënt in staat is om taken uit te voeren die vragen om inzicht en motorische en cognitieve vaardigheden.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In 4 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies werden 530 volwassen chronische ITP- patiënten behandeld met eltrombopag. De mediane duur van eltrombopag-blootstelling was

260 dagen. De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren hepatotoxiciteit en trombotische/trombo- embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, insomnia, hoesten, misselijkheid, diarree, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, koude rillingen en perifeer oedeem.

In 2 gecontroleerde klinische studies werden 171 pediatrische chronische ITP-patiënten behandeld met eltrombopag. De mediane blootstellingsduur was 171 dagen. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met het profiel bij volwassenen met een aantal extra bijwerkingen die met een “♦” worden aangeduid in de onderstaande tabel. De meest voorkomende bijwerkingen bij pediatrische ITP-patiënten van 1 jaar en ouder (≥ 3% en vaker dan bij placebo) waren bovensteluchtweginfectie, nasofaryngitis, hoesten, diarree, pyrexie, rinitis, abdominale pijn, orofaryngeale pijn, tandpijn, rash, verhoogd ASAT en rinorroe.

In 2 gecontroleerde klinische studies werden 955 trombocytopene patiënten met een HCV-infectie behandeld met eltrombopag. De mediane blootstellingsduur was 183 dagen. De belangrijkste geïdentificeerde ernstige bijwerkingen waren trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, insomnia, hoesten, misselijkheid, diarree, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, koude rillingen en perifeer oedeem.

De veiligheid van eltrombopag bij ernstige aplastische anemie werd beoordeeld in een open-label onderzoek met één arm (n = 43) waarin 12 patiënten (28%) werden behandeld gedurende

> 6 maanden en 9 patiënten (21%) gedurende > 1 jaar. De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren febriele neutropenie en sepsis/infectie. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, duizeligheid, insomnia, hoesten, dyspneu, orofaryngeale pijn, rinorroe, misselijkheid, diarree, abdominale pijn, verhoogde transaminasen, ecchymose, artralgie, spierspasmen, pijn in extremiteit, vermoeidheid, febriele neutropenie en pyrexie.

Tabellijst van bijwerkingen

De ondervermelde bijwerkingen, die betrekking hebben op de onderzoeken met volwassen ITP - patiënten (n = 550), pediatrische ITP-patiënten (n = 107), de onderzoeken met HCV-patiënten (n = 955), de onderzoeken met patiënten met ernstige aplastische anemie (n = 43) en postmarketingmeldingen, zijn ingedeeld volgens de systeem/orgaanklassen en frequentie volgens gegevensbank MedDRA.

Frequenties zijn als volgt gedefinieerd:

Zeer zelden (< 1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Onderzoekspopulatie met ITP

Infecties en parasitaire aandoeningen

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Lever- en galaandoeningen

*verhoging in alanine-aminotransferase en aspartaataminotransferase kan tegelijkertijd optreden, alhoewel met een kleinere frequentie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

♦ Extra bijwerkingen waargenomen in pediatrische studies (leeftijd van 1 tot 17 jaar).

Onderzoekspopulatie met een HCV-infectie (in combinatie met antivirale behandeling met interferon en ribavirine)

Infecties en parasitaire aandoeningen

refluxziekte, hemorroïden, abdominaal ongemak, gastritis, varices in de slokdarm, afteuze stomatitis, oesofagusspataderenbloeding

Lever- en galaandoeningen

genormaliseerde ratio verhoogd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd verlengd, bloedglucose verhoogd, bloedalbumine verlaagd, elektrocardiogram QT verlengd

Onderzoekspopulatie met ernstige aplastische anemie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Trombotische/Trombo-embolische voorvallen (TEE’s)

In 3 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies met volwassen chronische ITP-patiёnten die eltrombopag kregen (n = 446), ondervonden 17 proefpersonen in totaal 19 trombo-embolische voorvallen, waaronder (in afnemende mate van optreden) diep veneuze trombose (n = 6), longembolie (n = 6), acuut myocardinfarct (n = 2), cerebraal infarct (n = 2), embolie (n = 1) (zie rubriek 4.4).

In een placebogecontroleerde studie (n = 288, veiligheidspopulatie), na twee weken behandeling ter voorbereiding op invasieve verrichtingen, ervoeren 6 van de 143 (4%) volwassen patiёnten met chronische leverziekte die eltrombopag kregen, 7 TEE’s in het vena-portasysteem en 2 van de 145 (1%) patiënten in de placebogroep hadden 3 TEE’s. Vijf van de 6 patiënten behandeld met eltrombopag hadden een TEE met een aantal bloedplaatjes > 200.000/µl.

Er werden geen additionele risicofactoren gevonden bij patiënten die een TEE hadden met uitzondering van aantallen bloedplaatjes ≥ 200.000/µl (zie rubriek 4.4).

Bij gecontroleerde studies onder trombocytopene patiënten met een HCV-infectie (n = 1.439) kregen 38 van de 955 met eltrombopag behandelde proefpersonen (4%) een TEE, ten opzichte van 6 van de 484 met placebo behandelde proefpersonen (1%). Bij beide behandelgroepen was vena- portatrombose de meest voorkomende TEE (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij < 1% van de met placebo behandelde patiënten) (zie rubriek 4.4). Patiënten met lage albuminewaarden (≤ 35 g/l) of MELD ≥ 10 hadden een tweemaal hoger risico op TEE’s dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van ≥ 60 jaar oud hadden een tweemaal hoger risico op

TEE’s vergeleken met jongere patiënten.

Leverdecompensatie (gebruik in combinatie met interferon)

Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en cirrose kan tijdens het gebruik van een behandeling met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. Bij 2 gecontroleerde klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie werd leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis) vaker gemeld in de eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met een lage albuminewaarde (≤ 35 g/l) of een MELD-score ≥ 10 in de uitgangssituatie bleek er een 3 maal hogere kans op leverdecompensatie te zijn en was er een toegenomen risico op een fatale bijwerking vergeleken met personen met een minder vergevorderde leverziekte. Dergelijke patiënten mogen alleen met eltrombopag worden behandeld als het verwachte voordeel het risico overtreft. Patiënten met deze kenmerken dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van leverdecompensatie (zie rubriek 4.4).

Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten van TRA100773B

Bij zowel de RAISE als de TRA100773B was de respons op eltrombopag in vergelijking met placebo vergelijkbaar, onafhankelijk van het gebruik van het ITP-geneesmiddel, van wel of geen splenectomie, en van het aantal bloedplaatjes op baseline (≤ 15.000/µl, > 15.000/µl) bij randomisatie.

Bij de RAISE- en de TRA100773B-studies werd in de subgroep van ITP-patiënten met een aantal bloedplaatjes op baseline van ≤ 15.000/µl de streefwaarde (> 50.000/ l) voor het gemiddelde aantal bloedplaatjes niet gehaald, hoewel bij beide studies 43% van de met eltrombopag behandelde patiënten na de 6 maanden behandeling een respons vertoonde. Bovendien had, bij de RAISE-studie, 42% van de met eltrombopag behandelde patiënten met een aantal bloedplaatjes op baseline van

≤ 15.000/µl na de 6 maanden behandeling een respons. Bij de RAISE-studie kreeg 42 tot 60% van de met eltrombopag behandelde proefpersonen 75 mg vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling.

Een open-label, repeat-dose studie (3 perioden van 6 weken behandeling gevolgd door 4 weken zonder behandeling) toonde aan dat onregelmatig gebruik met meerdere eltrombopag behandelperioden geen verlies van respons vertoonde.

Eltrombopag werd toegediend aan 302 ITP-patiënten in de open-label extensiestudie EXTEND (TRA105325), 218 patiënten maakten 1 jaar af, 180 patiënten 2 jaar, 107 patiënten 3 jaar,

75 patiënten 4 jaar, 34 patiënten 5 jaar en 18 patiënten maakten 6 jaar af. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes op baseline vóór behandeling met eltrombopag was 19.000/ l. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 1, 2, 3, 4, 5, 6 en 7 jaar in de studie was respectievelijk 85.000/ l, 85.000/ l, 105.000/ l, 64.000/ l, 75.000/ l, 119.000/ l en 76.000/ l.

Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarbij eltrombopag vergeleken wordt met andere behandelingsopties (zoals splenectomie). De veiligheid van eltrombopag op lange termijn moet in overweging genomen worden alvorens de behandeling te starten.

Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)

De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij pediatrische proefpersonen is onderzocht in twee studies.

TRA115450 (PETIT2): Het primaire eindpunt was een aanhoudende respons, gedefinieerd als het percentage proefpersonen behandeld met eltrombopag, vergeleken met placebo, dat een bloedplaatjesaantal 50.000/ l bereikte gedurende ten minste 6 van de 8 weken (in afwezigheid van

rescue-behandeling), in week 5 tot 12 tijdens de dubbelblinde gerandomiseerde periode. Proefpersonen hadden ten minste 1 jaar de diagnose chronische ITP en waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande ITP-behandeling of waren om medische redenen niet in staat om andere ITP-behandelingen voort te zetten en hadden een bloedplaatjesaantal < 30.000/µl. Tweeënnegentig patiënten werden gerandomiseerd naar eltrombopag (n = 63) of placebo (n = 29) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.

In totaal behaalde een significant hoger percentage patiënten met eltrombopag (40%) het primaire eindpunt vergeleken met patiënten met placebo (3%) (odds-ratio: 18,0 [95% BI: 2,3-

140,9] p < 0,001), wat vergelijkbaar was in de drie leeftijdscohorten (tabel 6).

Tabel 6: Aanhoudende bloedplaatjesrespons-percentages per leeftijdscohort bij pediatrische proefpersonen met chronische ITP

Patiënten met eltrombopag hadden statistisch minder rescue-medicatie nodig tijdens de gerandomiseerde periode vergeleken met patiënten met placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).

Bij aanvang meldde 71% van de patiënten in de eltrombopaggroep en 69% in de placebogroep een bloeding (WHO graad 1-4). In week 12 was het percentage patiënten met eltrombopag dat een bloeding meldde gehalveerd ten opzichte van de uitgangssituatie (36%). In vergelijking meldde 55% van de patiënten met placebo een bloeding in week 12.

Het was patiënten alleen tijdens de open-label fase van de studie toegestaan om de ITP-behandeling van de uitgangssituatie te verminderen of te staken en 53% (8/15) van de patiënten kon de ITP - behandeling van de uitgangssituatie, voornamelijk corticosteroïden, verminderen (n = 1) of staken (n = 7) zonder rescue-medicatie nodig te hebben.

TRA108062 (PETIT): het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat ten minste één keer een bloedplaatjesaantal 50.000/ l bereikte tussen week 1 en 6 van de gerandomiseerde periode. Patiënten waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande ITP-behandeling met een bloedplaatjesaantal < 30.000/µl (n = 67). Patiënten werden tijdens de gerandomiseerde periode van de studie gerandomiseerd naar eltrombopag (n = 45) of placebo (n = 22) in

3 leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.

In totaal behaalde een significant hoger percentage eltrombopagpatiënten (62%) het primaire eindpunt vergeleken met placebopatiënten (32%) (odds-ratio: 4,3 [95% BI: 1,4-13,3] p = 0,011).

Een aanhoudende respons werd gezien bij 50% van de initiële responders gedurende 20 van de 24 weken in de PETIT 2-studie en gedurende 15 van de 24 weken in de PETIT-studie.

Tabel 7: Virologische respons bij HCV-patiënten in studie ENABLE 1 en ENABLE 2

aEltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2a (180 mcg eenmaal per week gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine (800 tot 1200 mg per dag, verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)

bEltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2b (1,5 mcg/kg eenmaal per week gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine (800 tot 1400 mg verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)

cHet beoogde aantal bloedplaatjes was 90.000/µl bij ENABLE 1, en 100.000/µl bij ENABLE 2. Voor ENABLE 1 werden 1.682 patiënten gerandomiseerd in de antivirale behandelfase; 2 personen trokken hun toestemming in voordat ze de antivirale behandeling kregen

dp-waarde < 0,05 voor eltrombopag t.o.v. placebo

e64% van de deelnemers aan ENABLE 1 en ENABLE 2 had genotype 1

fPost-hoc analyses

De studies leverden onder andere de volgende, secundaire bevindingen op. Er waren significant minder eltrombopag-gebruikers dan placebogebruikers die voortijdig stopten met hun antivirale behandeling (45% t.o.v. 60%; p = < 0,0001). Onder de eltrombopag-gebruikers was het aandeel patiënten waarbij geen dosisverlaging van de antivirale medicatie nodig was, hoger dan onder de placebogebruikers (45% t.o.v. 27%). Behandeling met eltrombopag resulteerde in uitstel en een lagere frequentie van peginterferon-dosisverlagingen.

Ernstige aplastische anemie

Eltrombopag werd in een open-label studie met één arm en één onderzoekscentrum onderzocht bij 43 patiënten met ernstige aplastische anemie met refractaire trombocytopenie die ten minste één eerdere immunosuppressieve therapie (IST) hadden gehad en een bloedplaatjestelling hadden van ≤ 30.000/µl.

Van het merendeel van de proefpersonen, 33 (77%), werd geoordeeld dat zij ‘primaire refractaire ziekte’ hadden, gedefinieerd als geen eerdere toereikende respons van geen van de bloedcellijnen op

immunosuppressieve therapie. De andere 10 proefpersonen hadden een ontoereikende plaatjesrespons op eerdere therapieën. Alle 10 hadden ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen en 50% had ten minste 3 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Patiënten met de diagnose Fanconi-anemie, een infectie die niet reageert op gepaste behandeling of een PNH- kloongrootte in neutrofielen van ≥ 50% werden uitgesloten van deelname.

Bij baseline was de mediane bloedplaatjestelling 20.000/µl, hemoglobine 8,4 g/dl (5,2 mmol/l), ANC 0,58 x 109/l en de absolute reticulocytentelling 24,3 x 109/l. Zesentachtig procent van de patiënten was afhankelijk van RBC-transfusies, en 91% was afhankelijk van bloedplaatjestransfusies. Het merendeel van de patiënten (84%) had ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Drie patiënten hadden bij baseline cytogenetische afwijkingen.

Het primaire eindpunt was de hematologische respons beoordeeld na 12 weken behandeling met eltrombopag. Hematologische respons werd gedefinieerd als het voldoen aan een of meer van de volgende criteria: 1) toename van de bloedplaatjestelling tot 20.000/µl boven baseline of stabiele bloedplaatjestelling met transfusie-onafhankelijkheid gedurende minimaal 8 weken; 2) stijging van het hemoglobinegehalte met > 1,5g/dl (0,93 mmol/l), of een afname van ≥ 4 eenheden rodebloedceltransfusies (RBC-transfusies) gedurende 8 opeenvolgende weken; 3) absolute stijging van de neutrofielentelling (ANC) van 100% of een toename van de ANC van > 0,5 x 109/l.

Het hematologische responspercentage was 40% (17/43 patiënten; 95% BI 25; 56), het merendeel waren responsen van één bloedcellijn (13/17, 76%), terwijl er 3 responsen van twee bloedcellijnen en 1 respons van drie bloedcellijnen in week 12 waren. De behandeling met eltrombopag werd stopgezet na 16 weken als er geen hematologische respons of transfusie-onafhankelijkheid werd waargenomen. Patiënten die een respons vertoonden zetten de behandeling voort in een verlengingsfase van de studie. Een totaal van 14 patiënten startte met de verlengingsfase van het onderzoek. Negen van deze patiënten bereikten een respons van meerdere bloedcellijnen, 4 van de 9 bleven de behandeling ontvangen en 5 bouwden de behandeling met eltrombopag af en behielden de respons (mediane follow-up: 20,6 maanden, spreiding: 5,7-22,5 maanden). De resterende 5 patiënten stopten met de behandeling, waarvan drie omdat er bij het bezoek na 3 maanden in de verlengingsfase van de studie een relaps werd vastgesteld.

Tijdens de behandeling met eltrombopag werd 59% (23/39) onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies (28 dagen zonder bloedplaatjestransfusie) en 27% (10/37) werd onafhankelijk van RBC-transfusies (56 dagen zonder RBC-transfusie). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor non-responders was 27 dagen (mediaan). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor responders was 287 dagen (mediaan). De langste RBC- transfusie-vrije periode voor non-responders was 29 dagen (mediaan). De langste RBC-transfusie- vrije periode voor responders was 266 dagen (mediaan).

Bij meer dan 50% van de patiënten met een respons die bij baseline transfusieafhankelijk waren, nam de transfusiebehoefte aan zowel bloedplaatjes als rode bloedcellen af met > 80% ten opzichte van baseline.

Voorlopige resultaten uit een ondersteunende studie (Studie ELT116826), een lopend, niet- gerandomiseerd, open-label fase-II onderzoek met één arm met patiënten met ernstige aplastische anemie lieten consistente resultaten zien. De gegevens zijn beperkt tot 21 van de 60 geplande patiënten, waarbij hematologische responsen werden gerapporteerd bij 52% van de patiënten na

6 maanden. Responsen van meerdere bloedcellijnen werden gerapporteerd bij 45% van de patiënten.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetiek

Bij een populatie PK-analyse werden de plasma-eltrombopag concentratietijdgegevens, afgenomen bij 88 patiënten met ITP bij studies TRA100773A en TRA100773B, gecombineerd met de gegevens van 111 gezonde volwassen vrijwilligers. De plasma eltrombopag AUC(0- )- en Cmax-schattingen voor ITP-patiënten zijn hieronder vermeld (zie tabel 8).

Tabel 8: Geometrisch gemiddelde (95% betrouwbaarheidsintervallen) van steady-state plasma eltrombopag farmacokinetische parameters bij volwassenen met ITP

a - AUC(0- ) en Cmax gebaseerd op populatie PK post-hoc schattingen.

Plasmaconcentratie-tijdgegevens van eltrombopag, afkomstig van 590 proefpersonen met een HCV- infectie die deelnamen aan de fase III-studies TPL103922/ENABLE 1 en TPL108390/ENABLE 2, werden gecombineerd met de gegevens van patiënten met een HCV-infectie die deelnamen aan de fase II-studie TPL102357 en met de gegevens van gezonde volwassen vrijwilligers in een populatie PK-analyse. In tabel 9 worden voor de HCV-patiënten die deelnamen aan de fase III-studies, de geschatte Cmax en AUC(0- ) van eltrombopag in het plasma weergegeven voor elke onderzochte dosering.

Tabel 9: Geometrisch gemiddelde (95% BI) van farmacokinetische parameters van steady state plasma-eltrombopag bij patiënten met een chronische HCV-infectie

Gegevens weergegeven als geometrisch gemiddelde (95% BI).

AUC (0- ) en Cmax gebaseerd op populatie-PK post-hocschattingen bij de hoogste dosering opgenomen in de gegevens van de afzonderlijke patiënten.

Absorptie en biologische beschikbaarheid

Eltrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie optredend 2-6 uur na orale toediening. Toediening van eltrombopag tegelijkertijd met antacida en andere polyvalente kationen-bevattende middelen, zoals zuivelproducten en minerale supplementen, reduceert de eltrombopag-blootstelling significant (zie rubriek 4.2). In een studie naar de relatieve biologische beschikbaarheid bij volwassenen, was de plasma AUC(0- ) van eltrombopag poeder voor orale suspensie 22% groter dan die van de tabletformulering. De absolute orale biologische beschikbaarheid van eltrombopag na toediening aan mensen is niet vastgesteld. Op basis van excretie via urine en metabolieten

uitgescheiden in feces, werd geschat dat de orale absorptie van geneesmiddelgerelateerd materiaal na inname van een enkelvoudige opgeloste dosering eltrombopag van 75 mg ten minste 52% is.

Distributie

Eltrombopag wordt in hoge mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (> 99,9%), voornamelijk aan albumine. Eltrombopag is een substraat voor BCRP, maar is geen substraat voor P-glycoproteïne of voor OATP1B1.

Biotransformatie

Eltrombopag wordt primair gemetaboliseerd door splitsing, oxidatie en conjugatie met glucuronzuur, glutathion of cysteïne. Bij een humane radiolabelling studie, was eltrombopag verantwoordelijk voor ongeveer 64% van de plasma radioactieve koolstof AUC0- . Minder belangrijke metabolieten als gevolg van glucuronidering en oxidatie werden eveneens aangetoond. In vitro-studies wijzen erop dat CYP1A2 en CYP2C8 verantwoordelijk zijn voor het oxidatieve metabolisme van eltrombopag. Uridinedifosfoglucuronyltransferase UGT1A1 en UGT1A3 zijn verantwoordelijk voor glucoronidering, en bacteriën in de dunne darm zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor de splitsingsroute.

Eliminatie

Geabsorbeerd eltrombopag wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste route van eltrombopag-uitscheiding is via de feces (59%) terwijl 31% van de dosis in de urine wordt teruggevonden als metabolieten.

Onveranderd oorspronkelijk eltrombopag wordt niet teruggevonden in urine. Ongeveer 20% van de dosis wordt als onveranderd eltrombopag uitgescheiden in de feces. De plasma-eliminatie- halfwaardetijd van eltrombopag is ongeveer 21-32 uur.

Farmacokinetische interacties

Glucuronidering speelt een ondergeschikte rol in het metabolisme van eltrombopag, zoals blijkt uit een studie bij mensen met radio-gelabeld eltrombopag. Studies met humane levermicrosomen identificeerden UGT1A1 en UGT1A3 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopag- glucuronidering. Eltrombopag was in vitro een remmer van een aantal UGT-enzymen. Klinisch- significante geneesmiddeleninteracties, waarbij glucuronidering is betrokken, worden niet verwacht vanwege het beperkte aandeel van individuele UGT-enzymen in de glucuronidering van eltrombopag.

Ongeveer 21% van een eltrombopagdosis kan metabolisme door oxidatie ondergaan. Studies met humane levermicrosomen identificeerden CYP1A2 en CYP2C8 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopagoxidatie. Op basis van in vitro en in vivo gegevens remt of induceert eltrombopag de CYP-enzymen niet (zie rubriek 4.5).

In vitro-studies hebben aangetoond dat eltrombopag een remmer is van het OATP1B1 transportereiwit en een remmer is van het BCRP-transportereiwit en dat eltrombopag de blootstelling van het OATP1B1- en BRCP-substraat rosuvastatine verhoogt in een klinische geneesmiddeleninteractiestudie (zie rubriek 4.5). Bij de klinische studies met eltrombopag werd een dosisverlaging van 50% aangeraden voor statines. Gelijktijdige toediening van 200 mg ciclosporine (een BCRP-remmer) verlaagde de Cmax en de AUCinf van eltrombopag respectievelijk met 25% en 18%. Gelijktijdige toediening van 600 mg ciclosporine verlaagde de Cmax en de AUCinf van eltrombopag respectievelijk met 39% en 24%.

Eltrombopag bindt door chelatie met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium and zink (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

Daarom mag eltrombopag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score ≥ 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-portatrombose (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Bij HCV-patiënten dient een startdosering van

25 mg eltrombopag eenmaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).

Afkomst (ras)

De invloed van Oost-Aziatische afkomst op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (31 Oost-Aziaten) en bij 88 patiënten met ITP (18 Oost-Aziaten). Gebaseerd op schattingen van de populatie farmacokinetische analyse hadden Oost-Aziatische (zoals Japanners, Chinezen, Taiwanezen en Koreanen) ITP-patiënten ongeveer een 49% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0- )-waarde in vergelijking met niet-Oost-Aziatische patiënten, die voornamelijk Indo-Europees waren (zie

rubriek 4.2).

De invloed van Oost-Aziatische afkomst (zoals Chinese, Japanse, Taiwanese, Koreaanse of Thaise) op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-infectie (145 Oost-Aziatische en 69 Zuid-Aziatische patiënten). Op basis van schattingen uit de populatiefarmacokinetische analyse, bleken Oost-Aziatische patiënten een ongeveer 55% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0- )-waarde te hebben dan patiënten van andere afkomst, die grotendeels een Indo-Europese afkomst hadden (zie rubriek 4.2).

Geslacht

De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (14 vrouwen) en 88 patiënten met ITP (57 vrouwen). Gebaseerd op schattingen van de populatie farmacokinetische analyse hadden vrouwelijke ITP- patiënten een ongeveer 23% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0- ) in vergelijking met mannelijke patiënten, zonder dat er werd gecorrigeerd voor verschillen in lichaamsgewicht.

De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een HCV-infectie (van wie

260 vrouwelijke patiënten). Op basis van modelschattingen bleken vrouwelijke HCV- patiënten een ongeveer 41% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0- ) te hebben dan mannelijke patiënten.

Leeftijd

De invloed van de leeftijd op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde vrijwilligers, 673 patiënten met een HCV- infectie, en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak, allen in een leeftijd van 19 tot 74 jaar. Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar over het gebruik van eltrombopag bij patiënten ≥ 75 jaar. Op basis van modelschattingen bleken oudere patiënten (≥ 65 jaar) een ongeveer 41% hogere plasma-eltrombopag-AUC(0- ) te hebben dan jongere patiënten (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)

De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht bij 168 pediatrische ITP-proefpersonen waarbij het middel eenmaal daags toegediend werd in twee studies, TRA108062/PETIT en TRA115450/PETIT-2. De schijnbare plasmaklaring van eltrombopag na orale toediening (CL/F) nam toe met een hoger lichaamsgewicht. De effecten van ras en geslacht op de geschatte plasma-CL/F van eltrombopag kwamen overeen bij pediatrische en volwassen patiënten. Bij Oost-Aziatische pediatrische ITP-patiënten was de plasma-AUC(0- )-waarde van eltrombopag ongeveer 43% hoger dan bij patiënten die niet van Oost-Aziatische afkomst waren. Bij vrouwelijke pediatrische ITP-patiënten was de plasma-AUC(0- )-waarde van eltrombopag ongeveer 25% hoger dan bij mannelijke patiënten.

gebruik van 75 mg/dag, en bij tweemaal de humane klinische blootstelling en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.

Degeneratie en/of necrose van levercellen, vaak vergezeld van verhoogde serumleverenzymen, werd waargenomen bij muizen, ratten en honden bij doseringen die in verband werden gebracht met morbiditeit en mortaliteit of met doseringen die slecht werden verdragen. Er werden geen levereffecten waargenomen na chronische dosering bij ratten (28 weken) en bij honden (52 weken) bij blootstellingen van vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP- patiënten en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP- patiënten bij gebruik van 75 mg/dag en bij tweemaal de humane klinische blootstelling of een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.

Bij slecht verdragen doseringen bij ratten en honden (> 10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en > 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC), werden bij kortdurende studies verminderde aantallen reticulocyten en regeneratieve beenmergerytrocythyperplasie (alleen bij ratten) waargenomen. Er waren geen noemenswaardige effecten op de rode bloedcelmassa of het reticulocytenaantal na dosering tot aan 28 weken bij ratten, 52 weken bij honden en 2 jaar bij muizen of ratten bij maximale goed verdragen doseringen, resulterend in blootstelling aan twee- tot viermaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.

Endostale hyperostose werd waargenomen bij een 28 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten met een niet-getolereerde dosering van 60 mg/kg/dag (6 maal of 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Er werden geen botveranderingen waargenomen bij muizen en ratten na een levenslange blootstelling

(2 jaar) aan 4 maal of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.

Eltrombopag was niet carcinogeen bij muizen bij doseringen tot aan 75 mg/kg/dag of bij ratten bij doseringen van 40 mg/kg/dag (blootstellingen tot aan 4 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Eltrombopag was niet mutageen of clastogeen bij een bacteriële mutatietest en ook niet bij twee in vivo testen bij ratten (micronucleus en ongeplande DNA synthese, 10 maal of 8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en

7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de Cmax). Bij de in vitro muizenlymfoomtest was eltrombopag marginaal positief (< drievoudige verhoging van de mutatiefrequentie). Deze in vitro en in vivo resultaten suggereren dat eltrombopag geen risico met zich meebrengt op genotoxiciteit bij mensen.

Eltrombopag had geen invloed op de vrouwelijke fertiliteit, vroege embryonale ontwikkeling of de embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij doseringen van tot aan 20 mg/kg/dag (tweemaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of adolescente (12-17 jaar oud) ITP- patiënten, en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Verder was er geen effect op de embryonale ontwikkeling bij konijnen bij doseringen tot aan 150 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (0,3 tot 0,5 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten en

100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Echter, bij een maternale toxische dosering van 60 mg/kg/dag (6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP- patiënten en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-

patiënten, gebaseerd op de AUC) bij ratten, werd de eltrombopagbehandeling in verband gebracht met embryo-letaliteit (verhoogd pre- en postimplantatieverlies), verminderd foetaal lichaamsgewicht en zwanger uterien gewicht in de vrouwelijke fertiliteitsstudie en een lage incidentie van cervicale ribben en een verminderd foetaal lichaamsgewicht bij de embryofoetale ontwikkelingsstudie. Eltrombopag mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6). Eltrombopag had geen invloed op de mannelijke fertiliteit bij ratten bij doseringen tot aan 40 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bij de pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten waren er geen ongewenste effecten op de zwangerschap, de bevalling of de lactatie van F0 vrouwelijke ratten bij maternale niet-toxische doseringen (10 en 20 mg/kg/dag) en geen effecten op de groei, ontwikkeling, neurogedrag of fertiliteit van het nageslacht (F1). Eltrombopag werd aangetoond in het plasma van alle F1 rattenpups gedurende de gehele 22 uur-durende monsterafname volgend op de toediening van het geneesmiddel aan F0 moederdieren; dit wijst erop dat eltrombopagblootstelling van de rattenpup waarschijnlijk gaat via de lactatie.

In vitro-studies met eltrombopag suggereren een mogelijk fototoxiciteitsrisico; echter, bij knaagdieren was er geen bewijs van cutane fototoxiciteit (10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 5 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC) of van oculaire fototoxiciteit ( 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van

75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bovendien leverde een klinisch farmacologische studie bij 36 personen geen bewijs dat de fotosensitiviteit was toegenomen na toediening van 75 mg eltrombopag. Dit werd gemeten via de vertraagde fototoxische index. Aangezien echter geen specifieke preklinische studie kon worden uitgevoerd, kan een potentieel risico op fotoallergische reacties niet worden uitgesloten.

Er zijn geen data bij jonge ratten gevonden die duiden op een hoger toxiciteitsrisico van eltrombopag voor pediatrische vs. volwassen ITP-patiënten.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern magnesiumstearaat mannitol (E421) microkristallijne cellulose povidon natriumzetmeelglycolaat

Tabletomhulling hypromellose macrogol 400 polysorbaat 80 titaandioxide (E171)

Revolade 25 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern magnesiumstearaat mannitol (E421) microkristallijne cellulose povidon natriumzetmeelglycolaat

Tabletomhulling hypromellose macrogol 400 polysorbaat 80 titaandioxide (E171)

Revolade 50 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern magnesiumstearaat mannitol (E421) microkristallijne cellulose povidon natriumzetmeelglycolaat

Tabletomhulling hypromellose

rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172) macrogol 400 titaandioxide (E171)

Revolade 75 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern magnesiumstearaat mannitol (E421) microkristallijne cellulose povidon natriumzetmeelglycolaat

Tabletomhulling hypromellose

rood ijzeroxide (E172) zwart ijzeroxide (E172) macrogol 400 titaandioxide (E171)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

4 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elk sachet bevat eltrombopag-olamine gelijk aan 25 mg eltrombopag.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor orale suspensie

Roodbruin tot geel poeder.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Revolade is geïndiceerd voor patiёnten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) van 1 jaar en ouder die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen) (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) ter behandeling van trombocytopenie, waarbij de mate van trombocytopenie de belangrijkste factor is die het starten van een optimale behandeling op basis van interferon verhindert, of de mogelijkheid om deze voort te zetten beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische anemie (severe aplastic anaemia, SAA) die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie of intensief voorbehandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische stamceltransplantatie (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling met eltrombopag moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen of de behandeling van chronische hepatitis C en de daaruit voortkomende complicaties.

Dosering

De eltrombopag doseringsvoorschriften moeten worden geïndividualiseerd op basis van het aantal bloedplaatjes van de patiënt. Het doel van de behandeling met eltrombopag hoort niet te zijn het normaliseren van het aantal bloedplaatjes.

Het poeder voor orale suspensie kan leiden tot hogere blootstelling aan eltrombopag dan de tabletformulering (zie rubriek 5.2). Wanneer gewisseld wordt tussen de tabletformulering en het poeder voor orale suspensie, dan moet het aantal bloedplaatjes wekelijks gecontroleerd worden gedurende 2 weken.

Chronische immuun (idiopathische) trombocytopenie

De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl kan worden bereikt en behouden. Eventuele doseringsaanpassingen vinden plaats op geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes. Eltrombopag mag niet gebruikt worden om het bloedplaatjesaantal te normaliseren. Bij klinisch onderzoek steeg het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 à 2 weken na aanvang van de behandeling met eltrombopag, en dit aantal nam binnen 1 à 2 weken na staken van de behandeling weer af.

Volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar

De aanbevolen begindosering van eltrombopag is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van Oost- Aziatische afkomst (zoals Chinezen, Japanners, Taiwanezen, Koreanen of Thai), moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal daags 25 mg eltrombopag (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar

De aanbevolen startdosering van eltrombopag is eenmaal daags 25 mg.

Controle en doseringsaanpassing

Na het starten met eltrombopag moet de dosering zodanig aangepast worden dat een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl wordt bereikt en behouden, wat noodzakelijk is om het bloedingsrisico te verminderen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg per dag.

De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig worden gecontroleerd gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet worden aangepast op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 1. Tijdens de behandeling met eltrombopag moet wekelijks een volledig bloedbeeld (full blood count (FBC)), met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald, totdat een stabiel aantal bloedplaatjes (≥ 50.000/µl gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna moet maandelijks een volledig bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald.

Tabel 1 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij ITP-patiënten

* - Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar 25 mg eenmaal daags.

♦ - Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal daags 12,5 mg of eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.

Eltrombopag kan worden toegediend als comedicatie bij andere ITP-geneesmiddelen. Het doseringsschema van de bijkomende ITP-medicatie moet worden aangepast, zoals medisch verantwoord is, om excessieve verhogingen van het bloedplaatjesaantal te voorkomen gedurende de behandeling met eltrombopag.

Het is nodig om ten minste 2 weken te wachten alvorens het resultaat van iedere doseringsaanpassing op het aantal bloedplaatjes van de patiënt te bekijken en een nieuwe doseringsaanpassing te overwegen.

De gangbare eltrombopag doseringsaanpassing, zowel omhoog als omlaag, is 25 mg eenmaal daags.

Stoppen met behandeling

De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na 4 weken behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die voldoende is om klinisch-significante bloedingen te voorkomen.

Patiënten moeten regelmatig klinisch worden beoordeeld en voortzetten van de behandeling moet op individuele basis worden besloten door de behandelend arts. Bij patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan moet dit evaluatie ten opzichte van splenectomie omvatten. Bij het staken van de behandeling kan trombocytopenie terugkeren (zie rubriek 4.4).

Trombocytopenie in verband met een chronische infectie met het hepatitis C -virus (HCV)

Bij gebruik van eltrombopag in combinatie met antivirale middelen dient de volledige samenvatting van de productkenmerken van de betreffende comedicatie te worden geraadpleegd voor uitgebreide informatie over belangrijke veiligheidsgegevens en contra-indicaties.

Bij klinisch onderzoek begon het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 week na aanvang van de behandeling met eltrombopag te stijgen. Het doel van een behandeling met eltrombopag is om het minimale bloedplaatjesaantal te bereiken dat nodig is voor het starten van antivirale therapie, in overeenstemming met de aanbevelingen voor de klinische praktijk. Gedurende de antivirale therapie is het doel van de behandeling om het bloedplaatjesaantal op een niveau te houden dat een risico op bloedingscomplicaties voorkomt, meestal rond 50.000-75.000/µl. Aantallen bloedplaatjes

> 75.000/µl moeten worden vermeden. De laagst mogelijke dosering eltrombopag om deze doelen te bereiken, moet worden gebruikt. Doseringsaanpassing vindt plaats op geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes.

Aanvangsdosering

Eltrombopag moet worden gestart met een dosering van eenmaal daags 25 mg. Bij HCV-patiënten van Oost-Aziatische afkomst of bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is geen doseringsaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).

Controle en doseringsaanpassing

De dosis eltrombopag moet elke 2 weken met stappen van 25 mg worden aangepast teneinde het beoogde bloedplaatjesaantal te bereiken waarbij begonnen kan worden met de antivirale behandeling. Voor aanvang van de antivirale behandeling moet het aantal bloedplaatjes wekelijks worden gecontroleerd. Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen en daarom moeten onmiddellijke eltrombopag dosisaanpassingen worden vermeden (zie tabel 2).

Pas tijdens de antivirale behandeling zo nodig de dosis eltrombopag aan teneinde dosisreducties van peginterferon te voorkomen vanwege dalende bloedplaatjesaantallen die voor de patiënt het gevaar van een bloeding kunnen vormen (zie tabel 2). Het aantal bloedplaatjes moet wekelijks worden gecontroleerd tijdens de antivirale behandeling totdat het bloedplaatjesaantal is gestabiliseerd, normaal gesproken variërend tussen 50.000-75.000/µl. Vervolgens dient elke maand een volledig bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, te worden bepaald. Dosisverlagingen van 25 mg op de dagelijkse dosis kunnen worden overwogen als de bloedplaatjes het gewenste aantal overschrijden. Het wordt aanbevolen om 2 weken te wachten alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende doseringsaanpassingen vast te stellen.

De dosering mag niet hoger zijn dan eenmaal daags 100 mg eltrombopag.

Tabel 2 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij HCV-patiënten die antivirale behandeling ondergaan

* - Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient voor het hervatten van de behandeling een dosering van 25 mg om de dag te worden overwogen.

- Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen, dus onmiddellijke eltrombopag dosisverlagingen moeten worden vermeden.

Stoppen met behandeling

Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag het gewenste aantal bloedplaatjes om de virale behandeling te kunnen starten nog niet is bereikt, moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt.

De behandeling met eltrombopag dient, tenzij anders aangewezen, te worden beëindigd zodra de antivirale behandeling wordt gestaakt. Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes, of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling worden stopgezet.

Ernstige aplastische anemie

Aanvangsdosering

De behandeling met eltrombopag moet gestart worden met een dosering van eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van Oost-Aziatische afkomst moet begonnen worden met een verlaagde dosering van

eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2). De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met bestaande cytogenetische afwijkingen van chromosoom 7.

Controle en doseringsaanpassing

Een hematologische respons vereist dosistitratie, doorgaans tot 150 mg, en kan tot 16 weken duren nadat gestart is met eltrombopag (zie rubriek 5.1). De dosis van eltrombopag moet iedere 2 weken in stappen van 50 mg aangepast worden totdat het streefaantal bloedplaatjes van ≥ 50.000/µl is bereikt. Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen moet de dosering eerst verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 150 mg. De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig gecontroleerd worden gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet aangepast worden op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 3.

Tabel 3 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie

Afbouwen bij patiënten met een respons van de drie bloedcellijnen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes)

Patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste 8 weken transfusie-onafhankelijk zijn: de dosering eltrombopag kan verlaagd worden met 50%.

Als de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering, dan moet de behandeling met eltrombopag stopgezet worden. De bloedtellingen moeten gecontroleerd worden. Als de bloedplaatjestelling daalt tot < 30.000/µl, hemoglobine tot < 9 g/dl (5,6 mmol/l) of de ANC tot

< 0,5 x 109/l, dan mag de behandeling met eltrombopag hervat worden op de eerdere effectieve dosering.

Stoppen met behandeling

Als na 16 weken behandeling met eltrombopag geen hematologische respons is opgetreden, moet de behandeling worden gestaakt. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes (zoals aangegeven in tabel 3), of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling met eltrombopag worden stopgezet (zie rubriek 4.8).

Het aantal bloedplaatjes moet per patiënt voortdurend worden gecontroleerd en de standaard richtlijnen voor verdere doseringsaanpassingen worden gevolgd.

Pediatrische patiënten

Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan één jaar met chronische ITP vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) met trombocytopenie gerelateerd aan chronische HCV of ernstige aplastische anemie, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening (zie rubriek 6.6)

Oraal gebruik.

De suspensie moet worden ingenomen ten minste twee uur voor of vier uur na andere geneesmiddelen of producten zoals antacida, melkproducten (of andere calciumbevattende voedingsmiddelen), of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink) (zie rubrieken 4.5 en 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor eltrombopag of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Er is een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale leverdecompensatie en trombo- embolische voorvallen, bij trombocytopene HCV-patiënten met een gevorderde chronische leverziekte, gedefinieerd door lage albuminewaarden van ≤ 35 g/l of “model for end stage liver disease” (MELD) score ≥ 10, als zij worden behandeld met eltrombopag in combinatie met een behandeling op basis van interferon. Bovendien waren de voordelen van de behandeling gemeten in het percentage dat aanhoudende virologische respons (sustained virological response (SVR)) bereikte vergeleken met placebo gering bij deze patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een albuminewaarde van ≤ 35g/l bij de start) vergeleken met de totale groep. De behandeling van deze patiënten met eltrombopag mag alleen worden gestart door artsen die ervaring hebben met de behandeling van een gevorderd stadium van HVC, en alleen dan als het risico op trombocytopenie of het niet geven van een antivirale behandeling een interventie rechtvaardigen. Als de behandeling klinisch geïndiceerd wordt geacht, is het noodzakelijk deze patiënten nauwlettend te controleren.

Combinatie met direct werkende antivirale middelen

Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale middelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van een chronische hepatitis C-infectie.

Risico op hepatotoxiciteit

Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk levensbedreigende, hepatotoxiciteit veroorzaken. Tijdens de gecontroleerde klinische studies met eltrombopag bij patiënten met chronische ITP werden verhogingen in serum-alanine-aminotransferase (ALAT), aspartaataminotransferase (ASAT) en bilirubine waargenomen (zie rubriek 4.8).

Deze bevindingen waren doorgaans mild (graad 1-2), reversibel en gingen niet vergezeld van klinisch-significante symptomen die zouden wijzen op een verminderde leverfunctie. Over alle 3 de placebogecontroleerde studies bij volwassen patiënten met chronische ITP samen genomen, trad bij 1 patiënt in de placebogroep en 1 patiënt in de eltrombopaggroep een graad 4 leverfunctietestafwijking op. In twee placebogecontroleerde studies bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)

met chronische ITP werd in de eltrombopag- en de placebogroepen bij respectievelijk 4,7% en 0% van de patiënten een ALAT-waarde van 3 keer de “upper limit of normal” (x ULN)) gemeld.

Bij 2 gecontroleerde klinische studies bij patiënten met een HCV-infectie werd in de eltrombopag- en de placebogroepen bij respectievelijk 34% en 38% van de patiënten een ALAT- of ASAT-waarde van ≥ 3 keer de “upper limit of normal” (ULN)) gemeld. De meeste patiënten die eltrombopag in combinatie met behandeling met peginterferon/ribavirine ontvangen, zullen last krijgen van indirecte hyperbilirubinemie. In totaal werd in de eltrombopag- en de placebogroepen bij respectievelijk 76% en 50% een totale hoeveelheid bilirubine van ≥ 1,5 x ULN gemeld.

Serum ALAT, ASAT en bilirubine moeten worden gemeten voordat wordt begonnen met eltrombopag, iedere 2 weken gedurende de doseringsaanpassingsperiode, en maandelijks wanneer een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag remt UGT1A1 en OATP1B1, als gevolg waarvan indirecte hyperbilirubinemie zou kunnen optreden. Bij verhoging van de bilirubinewaarde dient de verhouding ongeconjugeerde ten opzichte van geconjugeerde bilirubine bepaald te worden. Een afwijkende serumleverfunctietest moet met behulp van een hertest binnen 3 tot 5 dagen worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd, moeten de serum leverfunctietesten worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen, gestabiliseerd of teruggekeerd naar de beginwaarden. Het gebruik van eltrombopag moet worden gestaakt zodra de ALAT-waarden stijgen

(≥ 3 x ULN bij patiënten met een normale leverfunctie, of ≥ 3 x de uitgangswaarde of > 5 x ULN, welke van de twee het laagst is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde aminotransferasewaarde hadden) en wanneer deze:

progressief zijn, of

aanhouden gedurende ≥ 4 weken, of

vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde, of

vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van leverdecompensatie.

Voorzichtigheid is geboden wanneer eltrombopag aan patiënten met een leverziekte wordt toegediend. Bij ITP-patiënten en patiënten met ernstige aplastische anemie moet een lagere startdosering eltrombopag gebruikt worden. Nauwlettende controle is vereist bij toediening aan patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Leverdecompensatie (gebruik met interferon)

Leverdecompensatie bij patiënten met chronische hepatitis C: controle is vereist bij patiënten met lage albuminewaarden (≤ 35 g/l) of met een MELD-score ≥ 10 in de uitgangssituatie.

Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en cirrose kan tijdens het gebruik van een behandeling met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. In 2 gecontroleerde klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie werd leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis) vaker gemeld in de eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met gevorderde leverziekte, gedefinieerd als een lage albuminewaarde (< 35 g/l) of een ‘Model for End- Stage Liver Disease’-score (MELD-score) ≥ 10 in de uitgangssituatie, bleek een 3 maal hogere kans te zijn op leverdecompensatie en een toename van het risico op een fatale bijwerking vergeleken met diegenen met een minder vergevorderde leverziekte. Bovendien waren de voordelen van de behandeling, gemeten in het percentage dat SVR bereikte vergeleken met placebo, gering bij deze patiënten (in het bijzonder bij diegenen met een albuminewaarde bij de start van ≤ 35g/l) vergeleken met de totale groep. Bij dergelijke patiënten mag eltrombopag alleen worden gebruikt na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen en risico’s. Patiënten met deze kenmerken dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van leverdecompensatie. Raadpleeg de samenvatting van productkenmerken van het betreffende interferonproduct voor de criteria voor het

staken van de behandeling. Het gebruik van eltrombopag dient te worden beëindigd indien de antivirale behandeling als gevolg van opgetreden leverdecompensatie wordt gestaakt.

Trombotische/trombo-embolische complicaties

In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die een behandeling op basis van interferon ondergingen (n = 1.439), kregen 38 van de 955 met eltrombopag behandelde proefpersonen (4%) en 6 van de 484 met placebo behandelde proefpersonen (1%) last van trombo- embolische voorvallen (TEE’s). De gemelde trombotische/trombo-embolische complicaties omvatten zowel veneuze als arteriële voorvallen. Het merendeel van de TEE’s was niet ernstig van aard en was aan het einde van de studie verdwenen. Bij beide behandelgroepen was vena- portatrombose de meest voorkomende bijwerking (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij

< 1% van de met placebo behandelde patiënten). Er werd geen specifieke tijdsrelatie gezien tussen de aanvang van de behandeling en het optreden van de TEE. Patiënten met lage albuminewaarden (≤

35 g/l) of MELD ≥ 10 hadden een tweemaal zo hoog risico op TEE’s dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van ≥ 60 jaar hadden een tweemaal zo hoog risico op TEE’s vergeleken met jongere patiënten. Eltrombopag mag alleen aan dergelijke patiënten worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen tegen de risico’s. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op klachten en symptomen van TEE.

Het is gebleken dat het risico op TEE’s is verhoogd bij patiёnten met chronische leverziekte behandeld met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende twee weken ter voorbereiding van invasieve ingrepen. Zes van de 143 (4%) volwassen patiënten met CLD die eltrombopag kregen, maakten TEE’s door (allen vena-portasystemen) en twee van de 145 (1%) patiënten in de placebogroep maakten TEE’s door (een in het vena-portasysteem en een myocardinfarct). Vijf van de zes patiënten die behandeld werden met eltrombopag, maakten een trombotische complicatie door met een aantal bloedplaatjes > 200.000/µl en binnen 30 dagen na de laatste dosering eltrombopag. Eltrombopag is niet geïndiceerd voor behandeling van trombocytopenie bij patiënten met chronische leverziekte ter voorbereiding op invasieve ingrepen.

In klinische eltrombopagstudies bij ITP werden trombo-embolische voorvallen waargenomen bij lage en normale bloedplaatjesaantallen. Voorzichtigheid moet worden betracht wanneer eltrombopag wordt toegediend aan patiënten met een bekend risico op trombo-embolie, waaronder erfelijke (zoals factor V Leiden) of verworven risicofactoren (zoals ATIII-deficiëntie, antifosfolipidesyndroom), ouderdom, langdurige bedlegerigheid, maligniteiten, behandeling met anticonceptiva of hormoonsubstitutie, chirurgische ingrepen/trauma, obesitas en roken. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden gecontroleerd en in overweging moet worden genomen om de dosering te verlagen of de behandeling met eltrombopag te stoppen, wanneer het aantal bloedplaatjes de beoogde waarde overschrijdt (zie rubriek 4.2). De risk/benefit balans moet in overweging worden genomen bij patiënten die een risico lopen op trombo-embolische voorvallen (TEE, tromboembolic events) van welke oorsprong dan ook.

Eltrombopag mag niet worden toegediend aan ITP-patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-Pugh-score ≥ 5), tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena- portatrombose. Iindien de behandeling geschikt wordt geacht, is voorzichtigheid geboden als eltrombopag wordt toegediend aan patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.8).

Bloedingen als gevolg van het staken van behandeling met eltrombopag

Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na het staken van de behandeling met eltrombopag. Na het staken van de behandeling met eltrombopag keren de aantallen bloedplaatjes bij de meeste patiënten binnen 2 weken terug naar de beginwaarden, waardoor het bloedingsrisico toeneemt en in sommige gevallen bloedingen tot gevolg heeft. Dit risico is verhoogd wanneer de behandeling met eltrombopag wordt gestaakt in aanwezigheid van anticoagulantia of trombocytenremmers. Het wordt aangeraden om, wanneer de behandeling met eltrombopag wordt

gestaakt, de ITP-behandeling te hervatten in overeenstemming met de geldende behandelrichtlijnen. Aanvullende medische handelingen kunnen bestaan uit het staken van de behandeling met anticoagulantia en/of trombocytenremmers, het tegengaan van de antistolling, of het ondersteunen van bloedplaatjes. Na het staken van de behandeling met eltrombopag moet de plaatjestelling gedurende 4 weken wekelijks worden gecontroleerd.

In klinische studies bij patiënten met een HCV-infectie werd een hogere incidentie van maag- darmbloedingen, waaronder ernstige en fatale gevallen, gemeld na staking van het gebruik van peginterferon, ribavirine en eltrombopag. Na het staken van de behandeling moeten de patiënten worden gecontroleerd op klachten of symptomen van een maagdarmbloeding.

Reticulinevorming in het beenmerg en risico op beenmergfibrose

Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het beenmerg. Net als geldt voor andere trombopoïetine-receptoragonisten (TPO-R) is de relevantie van deze bevinding nog niet vastgesteld.

Voorafgaand aan de behandeling met eltrombopag moet een perifeer bloeduitstrijkje nauwkeurig worden onderzocht om een baselinewaarde van cellulaire morfologische afwijkingen te bepalen. Zodra een stabiele dosering van eltrombopag is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld met een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan.

Wanneer onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën). Wanneer de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt, moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden overwogen, met inbegrip van fibrosekleuring.

Progressie van bestaande myelodysplastische syndromen (MDS)

Trombopoïetine-receptor (TPO-R)-agonisten zijn groeifactoren die leiden tot toename in trombopoïetische voorlopercellen, differentiatie en bloedplaatjesproductie. De TPO-R wordt voornamelijk tot expressie gebracht aan het oppervlak van cellen van myeloïde origine. Er is een aanname dat TPO-R-agonisten de progressie van bestaande maligne hemopoïetische afwijkingen, zoals MDS, zouden stimuleren.

Bij klinische onderzoeken met een TPO-R agonist bij patiënten met MDS, zijn gevallen van tijdelijke toename in blastcellen waargenomen en gevallen van MDS ziekte progressie naar acute myeloïde leukemie (AML) gerapporteerd.

De diagnose ITP of ernstige aplastische anemie bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn bevestigd door uitsluiting van andere klinische oorzaken die zich manifesteren met trombocytopenie, met name MDS moet worden uitgesloten. Er moet worden overwogen om een beenmerg-aspiraat en - biopsie uit te voeren gedurende het verloop van de ziekte en de behandeling, vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar die systemische verschijnselen en afwijkende symptomen hebben, zoals verhoogde perifere blastcellen.

De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag zijn niet aangetoond voor toepassing bij andere trombocytopenische aandoeningen, met inbegrip van trombocytopenie als gevolg van chemotherapie of MDS. Eltrombopag mag niet buiten het kader van klinisch onderzoek worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie door MDS of enige andere oorzaak van trombocytopenie anders dan de goedgekeurde indicaties.

Cytogenetische afwijkingen en progressie naar MDS/AML bij patiënten met ernstige aplastische anemie

Het is bekend dat er cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij patiënten met ernstige aplastische anemie. Het is niet bekend of eltrombopag het risico op cytogenetische afwijkingen bij patiënten met ernstige aplastische anemie verhoogt. In de klinische fase II-studie met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd het optreden van nieuwe cytogenetische afwijkingen waargenomen bij 19% van de patiënten (8/43 [van wie 5 veranderingen van chromosoom 7 hadden]). De mediane tijd in het onderzoek tot een cytogenetische afwijking was 2,9 maanden.

In klinische studies met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd 4% van de patiënten (5/133) gediagnosticeerd met MDS. De mediane tijd tot de diagnose was 3 maanden vanaf het begin van de behandeling met eltrombopag.

Bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn met eerdere immunosuppressieve therapie, wordt beenmergonderzoek met aspiratie voor cytogenetisch onderzoek aanbevolen voorafgaand aan het starten van de behandeling met eltrombopag, na 3 maanden behandeling en 6 maanden daarna. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is.

Ooggerelateerde veranderingen

Cataract werd waargenomen in toxicologische studies met eltrombopag bij knaagdieren (zie rubriek 5.3). In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie die

behandeling met interferon ondergingen (n=1.439), werd bij 8% van de patiënten uit de eltrombopag- groep en bij 5% van de patiënten uit de placebogroep melding gemaakt van progressie van al in de uitgangssituatie bestaande cataract of van incidente cataract. Retinabloedingen, hoofdzakelijk van graad 1 of 2, zijn gemeld bij HCV-patiënten die behandeling met interferon, ribavirine en eltrombopag ondergingen (bij 2% van de patiënten uit de eltrombopag-groep en bij 2% van de patiënten uit de placebogroep). Er traden bloedingen op aan het oppervlak van de retina (preretinaal), onder de retina (subretinaal), of in het retinale weefsel. Routinematige oogcontrole bij patiënten wordt geadviseerd.

QT/QTc verlengd

In een studie ter beoordeling van de QTc waarbij 150 mg eltrombopag per dag werd toegediend aan gezonde vrijwilligers, werd geen klinisch significant effect op de repolarisatie van het hart vastgesteld. Bij klinische studies onder ITP-patiënten en onder trombocytopene patiënten met een HCV-infectie is verlenging van het QTc-interval gemeld. De klinische relevantie van deze gevallen van QTc-verlenging is onbekend.

Verminderde respons op eltrombopag

Een verminderde respons, of als het handhaven van de plaatjesrespons niet lukt tijdens de behandeling met eltrombopag binnen het geadviseerde doseringsschema, moeten reden zijn om te zoeken naar onderliggende factoren, met inbegrip van een verhoogd beenmergreticuline.

Pediatrische patiënten

Bovenstaande waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor ITP zijn ook van toepassing op pediatrische patiënten.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van eltrombopag op andere geneesmiddelen

HMG CoA reductaseremmers

In vitro-studies hebben aangetoond dat eltrombopag geen substraat is voor het organische anion transporteiwit (OATP1B1), maar een remmer is van dit transporteiwit. In vitro-studies hebben ook aangetoond dat eltrombopag een substraat en een remmer is van het “breast cancer resistance protein’ (BCRP). Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 5 dagen met een eenmalige 10 mg dosering van het OATP1B1- en BCRP-substraat rosuvastatine aan 39 gezonde volwassen vrijwilligers verhoogde de plasma rosuvastatine Cmax 103% (90% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 82%, 126%) en AUC0- 55% (90% BI: 42%, 69%). Interacties met andere HMG-CoA reductaseremmers worden ook verwacht, met inbegrip van atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, pravastatine en simvastatine. Wanneer statines worden gegeven als comedicatie met eltrombopag, dan dient overwogen te worden de statinedosering te verlagen en moet nauwkeurige controle op statinebijwerkingen plaatsvinden (zie rubriek 5.2).

OATP1B1- en BCRP-substraten

Gelijktijdige toediening van eltrombopag en OATP1B1- (bijvoorbeeld methotrexaat) en BCRP- (bijvoorbeeld topotecan en methotrexaat) substraten moet met voorzichtigheid gebeuren (zie rubriek 5.2).

Cytochroom-P450-substraat

In studies die gebruik maakten van humane levermicrosomen vertoonde eltrombopag (tot aan 100 M) geen in vitro remming van de CYP450-enzymen 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 en

4A9/11 en was het een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 volgens bepalingen gebruik makend van paclitaxel en diclofenac als testsubstraten. Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 7 dagen aan 24 gezonde mannelijke proefpersonen gaf geen remming of inductie van het metabolisme van de testsubstraten voor 1A2 (cafeïne), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) en 3A4 (midazolam) bij mensen. Klinisch-significante interacties worden niet verwacht wanneer eltrombopag en CYP450-substraten tegelijk worden toegediend (zie rubriek 5.2).

HCV-proteaseremmers

Er is geen aanpassing van de dosering nodig wanneer eltrombopag tegelijkertijd wordt toegediend met telaprevir of boceprevir. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag met 750 mg telaprevir elke 8 uur veranderde de blootstelling aan telaprevir in plasma niet.

Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag en 800 mg boceprevir elke 8 uur veranderde de AUC (0-τ) van boceprevir in plasma niet, maar veroorzaakte een toename in de Cmax met 20% en een afname in de Cmin met 32%. De klinische relevantie van de afname in Cmin is niet vastgesteld; het wordt aanbevolen vaker op HCV-suppressie te controleren via klinische en laboratoriumcontroles.

Effecten van andere geneesmiddelen op eltrombopag

Ciclosporine

In vitro-studies hebben aangetoond dat eltrombopag een substraat en een remmer is van het “ breast cancer resistance protein’ (BCRP). Een verminderde eltrombopagblootstelling werd gezien bij gelijktijdige toediening van 200 mg en 600 mg ciclosporine (een BCRP-remmer) (zie rubriek 5.2). Een dosisaanpassing van eltrombopag op basis van het aantal bloedplaatjes van de patiënt is

toegestaan gedurende de behandeling (zie rubriek 4.2). Het aantal bloedplaatjes moet ten minste wekelijkse gecontroleerd worden gedurende 2 tot 3 weken wanneer eltrombopag gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine. De eltrombopagdosering moet mogelijk verhoogd worden op basis van deze bloedplaatjesaantallen.

Polyvalente kationen (chelatie)

Eltrombopag bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink. Toediening van een eenmalige dosering van 75 mg eltrombopag met polyvalente kationen- bevattende antacida (1.524 mg aluminiumhydroxide en 1.425 mg magnesiumcarbonaat) verlaagde de AUC0- van eltrombopag in plasma met 70% (90% BI: 64%, 76%) en de Cmax met 70% (90% BI: 62%, 76%). Eltrombopag moet worden ingenomen ten minste 2 uur voor of 4 uur na producten zoals antacida, zuivelproducten of voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten, om te voorkomen dat er een significante verlaging van de eltrombopag-absorptie optreedt als gevolg van chelatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Interactie met voedsel

De toediening van een eltrombopagtablet of poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd (bijv. een maaltijd met zuivelproducten) verlaagde de plasma-AUC0- en -Cmax van eltrombopag significant. Bij toediening van eltrombopag 2 uur voor of 4 uur na een calciumrijke maaltijd of met een maaltijd met weinig calcium [< 50 mg calcium] veranderde de plasmablootstelling aan eltrombopag echter niet in klinisch significante mate (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Gelijktijdige toediening van eltrombopag met lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) kan een verlaging veroorzaken in de eltrombopagconcentratie. Een studie bij 40 gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis van 100 mg eltrombopag met herhaalde doses LPV/RTV 400/100 mg tweemaal daags een verlaging van de AUC(0- ) van eltrombopag in plasma veroorzaakte van 17% (90% BI: 6,6%, 26,6%). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht wanneer eltrombopag gelijktijdig met LPV/RTV wordt toegediend. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden gecontroleerd om te zorgen voor een geschikt medisch beleid ten aanzien van de eltrombopagdosering wanneer de lopinavir/ritonavirbehandeling wordt gestart of gestaakt.

Remmers en inductoren van CYP1A2 en CYP2C8

Eltrombopag wordt via verschillende routes gemetaboliseerd, waaronder door CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 en UGT1A3 (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat geneesmiddelen die een enkel enzym remmen of induceren een significant effect zullen hebben op de plasmaconcentratie van eltrombopag; geneesmiddelen die meerdere enzymen remmen of induceren, kunnen echter het vermogen hebben om de concentratie eltrombopag te verhogen (zoals in het geval van fluvoxamine) of te verlagen (zoals in het geval van rifampicine).

HCV-proteaseremmers

Resultaten uit een geneesmiddel-geneesmiddel farmacokinetische interactiestudie laten zien dat gelijktijdig en herhaald gebruik van boceprevir 800 mg elke 8 uur of telaprevir 750 mg elke 8 uur samen met een enkele dosis eltrombopag 200 mg geen klinisch significante gevolgen voor de blootstelling aan eltrombopag in het plasma had.

Geneesmiddelen voor de behandeling van ITP

In klinische studies werden de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van ITP gebruikt in combinatie met eltrombopag: corticosteroïden, danazol, en/of azathioprine, intraveneus

immunoglobuline (IVIG) en anti-D-immunoglobuline. Het bloedplaatjesaantal moet worden gecontroleerd, wanneer eltrombopag wordt gecombineerd met andere geneesmiddelen voor de behandeling van ITP, om te voorkomen dat het bloedplaatjesaantal buiten de aanbevolen waarden komt (zie rubriek 4.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen of zeer beperkte gegevens over het gebruik van eltrombopag bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico bij de mens is niet bekend.

Revolade wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat eltrombopag waarschijnlijk in de moedermelk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3); om deze reden kan een risico voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Een beslissing moet worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de behandeling met Revolade te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.

Vruchtbaarheid

Bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan niveaus die vergelijkbaar waren met de blootstellingsniveaus bij mensen, werd de vruchtbaarheid niet beïnvloed. Een risico voor de mens kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Eltrombopag heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Men dient rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van eltrombopag, waaronder duizeligheid en gebrek aan alertheid bij het beoordelen in hoeverre de patiënt in staat is om taken uit te voeren die vragen om inzicht en motorische en cognitieve vaardigheden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In 4 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies werden 530 volwassen chronische ITP- patiënten behandeld met eltrombopag. De mediane duur van eltrombopag-blootstelling was

260 dagen. De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren hepatotoxiciteit en trombotische/trombo- embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, insomnia, hoesten, misselijkheid, diarree, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, koude rillingen en perifeer oedeem.

In 2 gecontroleerde klinische studies werden 171 pediatrische chronische ITP-patiënten behandeld met eltrombopag. De mediane blootstellingsduur was 171 dagen. Het bijwerkingenprofiel was

vergelijkbaar met het profiel bij volwassenen met een aantal extra bijwerkingen die met een “♦” worden aangeduid in de onderstaande tabel. De meest voorkomende bijwerkingen bij pediatrische ITP-patiënten van 1 jaar en ouder (≥3% en vaker dan bij placebo) waren bovensteluchtweginfectie, nasofaryngitis, hoesten, diarree, pyrexie, rinitis, abdominale pijn, orofaryngeale pijn, tandpijn, rash, verhoogd ASAT en rinorroe.

In 2 gecontroleerde klinische studies werden 955 trombocytopene patiënten met een HCV-infectie behandeld met eltrombopag. De mediane blootstellingsduur was 183 dagen. De belangrijkste geïdentificeerde ernstige bijwerkingen waren trombotische/trombo-embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, insomnia, hoesten, misselijkheid, diarree, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid, influenza-achtige ziekte, asthenie, koude rillingen en perifeer oedeem.

De veiligheid van eltrombopag bij ernstige aplastische anemie werd beoordeeld in een open-label onderzoek met één arm (n=43) waarin 12 patiënten (28%) werden behandeld gedurende > 6 maanden en 9 patiënten (21%) gedurende > 1 jaar. De belangrijkste ernstige bijwerkingen die waren febriele neutropenie en sepsis/infectie. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, duizeligheid, insomnia, hoesten, dyspneu, orofaryngeale pijn, rinorroe, misselijkheid, diarree, abdominale pijn, verhoogde transaminasen, ecchymose, artralgie, spierspasmen, pijn in extremiteit, vermoeidheid, febriele neutropenie en pyrexie.

Tabellijst van bijwerkingen

De ondervermelde bijwerkingen, die betrekking hebben op de onderzoeken met volwassen ITP - patiënten (n = 550), pediatrische ITP-patiënten (n = 107), de onderzoeken met HCV-patiënten (n = 955), de onderzoeken met patiënten met ernstige aplastische anemie (n = 43) en postmarketingmeldingen, zijn ingedeeld volgens de systeem/orgaanklassen en frequentie volgens gegevensbank MedDRA.

Frequenties zijn als volgt gedefinieerd:

Zeer zelden (< 1/10.000)

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Onderzoekspopulatie met ITP

Infecties en parasitaire aandoeningen

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

*verhoging in alanine-aminotransferase en aspartaataminotransferase kan tegelijkertijd optreden, alhoewel met een kleinere frequentie.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Onderzoekspopulatie met een HCV-infectie (in combinatie met antivirale behandeling met interferon en ribavirine)

Infecties en parasitaire aandoeningen

Onderzoekspopulatie met ernstige aplastische anemie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

*Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel zijn gemeld bij patiënten met ITP en HCV

Huid- en onderhuidaandoeningen

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Trombotische/Trombo-embolische voorvallen (TEE’s)

In 3 gecontroleerde en 2ongecontroleerde klinische studies met volwassen chronische ITP-patiёnten die eltrombopag kregen (n = 446), ondervonden 17 proefpersonen in totaal 19 trombo-embolische voorvallen, waaronder (in afnemende mate van optreden) diep veneuze trombose (n = 6), longembolie (n = 6), acuut myocardinfarct (n = 2), cerebraal infarct (n = 2), embolie (n = 1) (zie rubriek 4.4).

In een placebogecontroleerde studie (n = 288, veiligheidspopulatie), na twee weken behandeling ter voorbereiding op invasieve verrichtingen, ervoeren 6 van de 143 (4%) volwassen patiёnten met chronische leverziekte die eltrombopag kregen, 7 TEE’s in het vena-portasysteem en 2 van de 145 (1%) patiënten in de placebogroep hadden 3 TEE’s. Vijf van de 6 patiënten behandeld met eltrombopag hadden een TEE met een aantal bloedplaatjes > 200.000/µl.

Er werden geen additionele risicofactoren gevonden bij patiënten die een TEE hadden met uitzondering van aantallen bloedplaatjes ≥ 200.000/µl (zie rubriek 4.4).

Bij gecontroleerde studies onder trombocytopene patiënten met een HCV-infectie (n = 1.439) kregen 38 van de 955 met eltrombopag behandelde proefpersonen (4%) een TEE, ten opzichte van 6 van de 484 met placebo behandelde proefpersonen (1%). Bij beide behandelgroepen was vena- portatrombose de meest voorkomende TEE (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij < 1% van de met placebo behandelde patiënten) (zie rubriek 4.4). Patiënten met lage albuminewaarden (≤ 35 g/l) of MELD ≥ 10 hadden een tweemaal hoger risico op TEE’s dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van ≥ 60 jaar oud hadden een tweemaal hoger risico op

TEE’s vergeleken met jongere patiënten.

Leverdecompensatie (gebruik in combinatie met interferon)

Bij patiënten met een chronische HCV-infectie en cirrose kan tijdens het gebruik van een behandeling met interferon alfa sprake zijn van een verhoogde kans op leverdecompensatie. Bij 2 gecontroleerde klinische studies bij trombocytopene patiënten met een HCV-infectie werd leverdecompensatie (ascites, leverencefalopathie, varicesbloeding, spontane bacteriële peritonitis) vaker gemeld in de eltrombopag-groep (11%) dan in de placebogroep (6%). Bij patiënten met een lage albuminewaarde (≤ 35 g/l) of een MELD-score ≥ 10 in de uitgangssituatie bleek er een 3 maal hogere kans op leverdecompensatie te zijn en was er een toegenomen risico op een fatale bijwerking vergeleken met personen met een minder vergevorderde leverziekte. Dergelijke patiënten mogen alleen met eltrombopag worden behandeld als het verwachte voordeel het risico overtreft. Patiënten met deze kenmerken dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van leverdecompensatie (zie rubriek 4.4).

Trombocytopenie na staken van de behandeling

Bij de 3 gecontroleerde klinische ITP-studies werden na het staken van de behandeling in de eltrombopag- en placebogroepen bij respectievelijk 8% en 8% voorbijgaande verlagingen van het aantal bloedplaatjes waargenomen tot niveaus lager dan de baseline-waarde (zie rubriek 4.4).

Verhoogd reticuline in het beenmerg

Over het gehele onderzoek had geen enkele patiënt een aanwijzing voor klinisch relevante beenmergafwijkingen of klinische symptomen die zouden wijzen op beenmergdisfunctie. Bij een klein aantal ITP-patiënten werd de behandeling met eltrombopag gestaakt vanwege reticuline in het beenmerg (zie rubriek 4.4).

Cytogenetische afwijkingen

In de open-label studie met één arm met patiënten met ernstige aplastische anemie werden beenmergaspiraten van de patiënten beoordeeld op cytogenetische afwijkingen. Bij acht (19%) patiënten werd een nieuwe cytogenetische afwijking gemeld, waaronder 5 patiënten met veranderingen in chromosoom 7. In de twee lopende studies (ELT116826 en ELT116643) zijn cytogenetische afwijkingen gevonden bij respectievelijk 4/28 (14%) en 4/62 (6%) proefpersonen.

Hematologische maligniteiten

In de open-label studie met één arm met patiënten met ernstige aplastische anemie werden drie (7%) patiënten gediagnosticeerd met MDS na behandeling met eltrombopag; in de twee lopende studies (ELT116826 en ELT116643) is respectievelijk 1/28 (4%) en 1/62 (2%) proefpersoon gediagnosticeerd met MDS of AML.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In het geval van overdosering kan het aantal bloedplaatjes excessief zijn verhoogd en resulteren in trombotische/trombo-embolische complicaties. In het geval van overdosering moet een orale toediening worden overwogen van metaal-kationen-bevattende middelen zoals calcium-, aluminium-, of magnesiumpreparaten om eltrombopag te binden door chelatie en zo de absorptie te beperken.

Het aantal bloedplaatjes moet nauwlettend gecontroleerd worden. De behandeling met eltrombopag moet hervat worden volgens de aanwijzingen betreffende dosering en wijze van toediening (zie rubriek 4.2).

In de klinische studies was er één melding van overdosering waarbij de proefpersoon 5.000 mg eltrombopag had ingenomen. De gemelde bijwerkingen waren lichte huiduitslag, voorbijgaande bradycardie, ALAT- en ASAT-verhogingen en vermoeidheid. De leverenzymen gemeten tussen 2 en 18 dagen na inname bereikten een piek van 1,6 maal de ASAT-bovenlimiet van de normaalwaarden [BLN], 3,9 maal de ALAT-BLN, en 2,4 maal de bilirubine-BLN. Het aantal bloedplaatjes was 672.000/µl op dag 18 na inname en het maximale aantal bloedplaatjes was 929.000/µl. Alle bijwerkingen verdwenen zonder restverschijnselen na behandeling.

Omdat eltrombopag niet significant door de nieren wordt geklaard en in hoge mate eiwitgebonden is, is hemodialyse naar verwachting geen effectieve methode om de klaring van eltrombopag te verhogen.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-bloedingsmiddelen, andere systemische hemostatica, ATC- code: B02BX 05

Werkingsmechanisme

TPO is het belangrijkste cytokine in de regulering van megakaryopoёse en bloedplaatjesaanmaak, en is het endogene ligans voor de trombopoïetine-receptor (TPO-R). Eltrombopag werkt in op het transmembrane gebied van humaan TPO-R en initieert signaalcascades, vergelijkbaar met maar niet identiek aan dat van endogeen trombopoïetine (TPO), leidend tot proliferatie en differentiatie uit beenmergvoorlopercellen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Studies bij patiënten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenie (ITP)

Twee fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies RAISE (TRA102537) en TRA100773B en twee open-label studies REPEAT (TRA108057) en EXTEND (TRA105325) onderzochten de veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij volwassen patiënten die eerder waren behandeld voor chronische ITP. In totaal werd eltrombopag gedurende ten minste 6 maanden toegediend aan 277 ITP-patiënten en gedurende ten minste 1 jaar aan 202 patiënten.

Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies

RAISE: 197 ITP-patiënten werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n = 135) of placebo

(n = 62), en de randomisatie werd gestratificeerd op basis van splenectomiestatus, gebruik van ITP - medicatie bij baseline, en het aantal bloedplaatjes bij baseline. De eltrombopagdosering werd gedurende de 6 maanden behandelduur aangepast op geleide van het individuele aantal bloedplaatjes. Alle patiënten startten de behandeling met 50 mg eltrombopag. Vanaf dag 29 tot aan

het einde van de behandeling werd 15 tot 28% van de met eltrombopag behandelde patiënten gehouden op ≤ 25 mg en ontving 29% tot 53% 75 mg.

Daarbij konden patiënten de comedicatie van ITP-geneesmiddelen afbouwen en rescue-medicatie ontvangen volgens de lokale medische behandelrichtlijnen. Meer dan de helft van alle patiënten in elke behandelgroep had ≥ 3 voorafgaande ITP-behandelingen en 36% had voorafgaand een splenectomie.

Het gemiddelde aantal bloedplaatjes bij baseline was voor beide behandelgroepen 16.000/ l en bleef bij de eltrombopaggroep vanaf dag 15 bij alle visites gedurende de behandeling boven 50.000/µl; in tegenstelling hiermee bleef bij de placebogroep het gemiddelde aantal bloedplaatjes gedurende de gehele studie < 30.000/µl.

Een respons op het aantal bloedplaatjes tussen 50.000-400.000/ l zonder rescue-behandeling werd bereikt bij significant meer patiënten in de met eltrombopag behandelde groep gedurende de

6 maanden behandelduur (p < 0,001). Van de met eltrombopag behandelde patiënten bereikte 54% deze respons en van de met placebo behandelde patiënten 13% na 6 weken behandeling. Een vergelijkbare bloedplaatjesrespons werd gedurende de hele studie gehandhaafd bij respectievelijk 52% en 16% van de patiënten aan het einde van de 6 maanden behandelduur.

Tabel 4: Secundaire werkzaamheid eindpunten van RAISE

alogistiek regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen

b21 van de 63 (33%) met eltrombopag behandelde patiënten die een ITP-geneesmiddel kregen ten tijde van baseline stopten permanent met alle baseline ITP-geneesmiddelen.

Ten tijde van baseline meldde respectievelijk meer dan 70% van de ITP-patiënten in elke behandelgroep een bloeding (WHO-graad 1-4) en meer dan 20% een klinisch-significante bloeding (WHO graad 2-4). Het aandeel van met eltrombopag behandelde patiënten met een bloeding (WHO- graad 1-4) en met een klinisch-significante bloeding (WHO-graad 2-4) werd met circa 50% verminderd ten opzichte van baseline gedurende de 6 maanden behandelduur vanaf dag 15 tot aan het einde van de behandeling.

TRA100773B: het primaire werkzaamheidseindpunt was het aandeel responders, gedefinieerd als die ITP-patiënten die een verhoogd aantal bloedplaatjes hadden van 50.000/ l op dag 43, komend vanaf een baseline van < 30.000/ l. Patiënten die voortijdig stopten vanwege een bloedplaatjesaantal van 200.000/ l werden gerekend tot de responders; degenen die stopten om een andere reden werden gerekend tot de non-responders, onafhankelijk van het aantal bloedplaatjes. Een totaal van 114 patiënten met eerder behandelde chronische ITP werden 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag (n = 76) of placebo (n = 38).

Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten van TRA100773B

Bij zowel de RAISE als de TRA100773B was de respons op eltrombopag in vergelijking met placebo vergelijkbaar, onafhankelijk van het gebruik van het ITP-geneesmiddel, van wel of geen splenectomie, en van het aantal bloedplaatjes op baseline (≤ 15.000/µl, > 15.000/µl) bij randomisatie.

Bij de RAISE- en de TRA100773B-studies werd in de subgroep van ITP-patiënten met een aantal bloedplaatjes op baseline van ≤ 15.000/µl de streefwaarde (> 50.000/ l) voor het gemiddelde aantal bloedplaatjes niet gehaald, hoewel bij beide studies 43% van de met eltrombopag behandelde patiënten na de 6 maanden behandeling een respons vertoonde. Bovendien had, bij de RAISE-studie, 42% van de met eltrombopag behandelde patiënten met een aantal bloedplaatjes op baseline van

≤ 15.000/µl na de 6 maanden behandeling een respons. Bij de RAISE-studie kreeg 42 tot 60% van de met eltrombopag behandelde proefpersonen 75 mg vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling.

Een open-label, repeat-dose studie (3 perioden van 6 weken behandeling gevolgd door 4 weken zonder behandeling) toonde aan dat onregelmatig gebruik met meerdere eltrombopag behandelperioden geen verlies van respons vertoonde.

Eltrombopag werd toegediend aan 302 ITP-patiënten in de open-label extensiestudie EXTEND (TRA105325), 218 patiënten maakten 1 jaar af, 180 patiënten 2 jaar, 107 patiënten 3 jaar,

75 patiënten 4 jaar, 34 patiënten 5 jaar en 18 patiënten maakten 6 jaar af. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes op baseline vóór behandeling met eltrombopag was 19.000/ l. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 1, 2, 3, 4, 5, 6 en 7 jaar in de studie was respectievelijk 85.000/ l, 85.000/ l, 105.000/ l, 64.000/ l, 75.000/ l, 119.000/ l en 76.000/ l.

Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarbij eltrombopag vergeleken wordt met andere behandelingsopties (zoals splenectomie). De veiligheid van eltrombopag op lange termijn moet in overweging genomen worden alvorens de behandeling te starten.

Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)

De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij pediatrische proefpersonen is onderzocht in twee studies.

TRA115450 (PETIT2): Het primaire eindpunt was een aanhoudende respons, gedefinieerd als het percentage proefpersonen behandeld met eltrombopag, vergeleken met placebo, dat een bloedplaatjesaantal 50.000/ l bereikte gedurende ten minste 6 van de 8 weken (in afwezigheid van rescue-behandeling), in week 5 tot 12 tijdens de dubbelblinde gerandomiseerde periode. Proefpersonen hadden ten minste 1 jaar de diagnose chronische ITP en waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande ITP-behandeling of waren om medische redenen niet in staat om andere ITP-behandelingen voor te zetten en hadden een bloedplaatjesaantal < 30.000/µl. Tweeënnegentig patiënten werden gerandomiseerd naar eltrombopag (n = 63) of placebo (n = 29) in drie leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.

In totaal behaalde een significant hoger percentage patiënten met eltrombopag (40%) het primaire eindpunt vergeleken met patiënten met placebo (3%) (odds-ratio: 18,0 [95% BI: 2,3-

140,9] p < 0,001), wat vergelijkbaar was in de drie leeftijdscohorten (tabel 6).

Tabel 6: Aanhoudende bloedplaatjesrespons-percentages per leeftijdscohort bij pediatrische proefpersonen met chronische ITP

Patiënten met eltrombopag hadden statistisch minder rescue-medicatie nodig tijdens de gerandomiseerde periode vergeleken met patiënten met placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).

Bij aanvang meldde 71%van de patiënten in de eltrombopaggroep en 69% in de placebogroep een bloeding (WHO graad 1-4). In week 12 was het percentage patiënten met eltrombopag dat een bloeding meldde gehalveerd ten opzicht van de uitgangssituatie (36%). In vergelijking meldde 55% van de patiënten met placebo een bloeding in week 12.

Het was patiënten alleen tijdens de open-label fase van de studie toegestaan om de ITP-behandeling van de uitgangssituatie te verminderen of te staken en 53% (8/15) van de patiënten kon de ITP - behandeling van de uitgangssituatie, voornamelijk corticosteroïden, verminderen (n = 1) of staken (n = 7) zonder rescue-medicatie nodig te hebben.

TRA108062 (PETIT): het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat ten minste één keer een bloedplaatjesaantal 50.000/ l bereikte tussen week 1 en 6 van de gerandomiseerde periode. Patiënten waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande ITP-behandeling met een bloedplaatjesaantal < 30.000/µl (n = 67). Patiënten werden tijdens de gerandomiseerde periode van de studie gerandomiseerd naar eltrombopag (n = 45) of placebo (n = 22) in

3 leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.

Tabel 7: Virologische respons bij HCV-patiënten in studie ENABLE 1 en ENABLE 2

aEltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2a (180 mcg eenmaal per week gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine (800 tot 1200 mg per dag, verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)

bEltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2b (1,5 mcg/kg eenmaal per week gedurende 48 weken bij genotype 1/4/6; gedurende 24 weken bij genotype 2/3) plus ribavirine (800 tot 1400 mg verdeeld over 2 doses, oraal toegediend)

cHet beoogde aantal bloedplaatjes was 90.000/µl bij ENABLE 1, en 100.000/µl bij ENABLE 2. Voor ENABLE 1 werden 1.682 patiënten gerandomiseerd in de antivirale behandelfase; 2 personen trokken hun toestemming in voordat ze de antivirale behandeling kregen

dp-waarde < 0,05 voor eltrombopag t.o.v. placebo

e64% van de deelnemers aan ENABLE 1 en ENABLE 2 had genotype 1

fPost-hoc analyses

De studies leverden onder andere de volgende, secundaire bevindingen op. Er waren significant minder eltrombopag-gebruikers dan placebogebruikers die voortijdig stopten met hun antivirale behandeling (45% t.o.v. 60%; p = < 0,0001). Onder de eltrombopag-gebruikers was het aandeel patiënten waarbij geen dosisverlaging van de antivirale medicatie nodig was, hoger dan onder de placebogebruikers (45% t.o.v. 27%). Behandeling met eltrombopag resulteerde in uitstel en een lagere frequentie van peginterferon-dosisverlagingen.

Ernstige aplastische anemie

Eltrombopag werd in een open-label studie met één arm en één onderzoekscentrum onderzocht bij 43 patiënten met ernstige aplastische anemie met refractaire trombocytopenie die ten minste één eerdere immunosuppressieve therapie (IST) hadden gehad en een bloedplaatjestelling hadden van ≤ 30.000/µl.

Van het merendeel van de proefpersonen, 33 (77%), werd geoordeeld dat zij ‘primaire refractaire ziekte’ hadden, gedefinieerd als geen eerdere toereikende respons van geen van de bloedcellijnen op

immunosuppressieve therapie. De andere 10 proefpersonen hadden een ontoereikende plaatjesrespons op eerdere therapieën. Alle 10 hadden ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen en 50% had ten minste 3 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Patiënten met de diagnose Fanconi-anemie, een infectie die niet reageert op gepaste behandeling of een PNH- kloongrootte in neutrofielen van ≥ 50% werden uitgesloten van deelname.

Bij baseline was de mediane bloedplaatjestelling 20.000/µl, hemoglobine 8,4 g/dl (5,2 mmol/l), ANC 0,58 x 109/l en de absolute reticulocytentelling 24,3 x 109/l. Zesentachtig procent van de patiënten was afhankelijk van RBC-transfusies, en 91% was afhankelijk van bloedplaatjestransfusies. Het merendeel van de patiënten (84%) had ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Drie patiënten hadden bij baseline cytogenetische afwijkingen.

Het primaire eindpunt was de hematologische respons beoordeeld na 12 weken behandeling met eltrombopag. Hematologische respons werd gedefinieerd als het voldoen aan een of meer van de volgende criteria: 1) toename van de bloedplaatjestelling tot 20.000/µl boven baseline of stabiele bloedplaatjestelling met transfusie-onafhankelijkheid gedurende minimaal 8 weken; 2) stijging van het hemoglobinegehalte met > 1,5g/dl (0,93 mmol/l), of een afname van ≥ 4 eenheden rodebloedceltransfusies (RBC-transfusies) gedurende 8 opeenvolgende weken; 3) absolute stijging van de neutrofielentelling (ANC) van 100% of een toename van de ANC van > 0,5 x 109/l.

Het hematologische responspercentage was 40% (17/43 patiënten; 95% BI 25; 56), het merendeel waren responsen van één bloedcellijn (13/17, 76%), terwijl er 3 responsen van twee bloedcellijnen en 1 respons van drie bloedcellijnen in week 12 waren. De behandeling met eltrombopag werd stopgezet na 16 weken als er geen hematologische respons of transfusie-onafhankelijkheid werd waargenomen. Patiënten die een respons vertoonden zetten de behandeling voort in een verlengingsfase van de studie. Een totaal van 14 patiënten startte met de verlengingsfase van het onderzoek. Negen van deze patiënten bereikten een respons van meerdere bloedcellijnen, 4 van de 9 bleven de behandeling ontvangen en 5 bouwden de behandeling met eltrombopag af en behielden de respons (mediane follow-up: 20,6 maanden, spreiding: 5,7-22,5 maanden). De resterende 5 patiënten stopten met de behandeling, waarvan drie omdat er bij het bezoek na 3 maanden in de verlengingsfase van de studie een relaps werd vastgesteld.

Tijdens de behandeling met eltrombopag werd 59% (23/39) onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies (28 dagen zonder bloedplaatjestransfusie) en 27% (10/37) werd onafhankelijk van RBC-transfusies (56 dagen zonder RBC-transfusie). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor non-responders was 27 dagen (mediaan). De langste bloedplaatjestransfusie-vrije periode voor responders was 287 dagen (mediaan). De langste RBC- transfusie-vrije periode voor non-responders was 29 dagen (mediaan). De langste RBC-transfusie- vrije periode voor responders was 266 dagen (mediaan).

Bij meer dan 50% van de patiënten met een respons die bij baseline transfusieafhankelijk waren, nam de transfusiebehoefte aan zowel bloedplaatjes als rode bloedcellen af met > 80% ten opzichte van baseline.

Voorlopige resultaten uit een ondersteunende studie (Studie ELT116826), een lopend, niet- gerandomiseerd, open-label fase-II onderzoek met één arm met patiënten met ernstige aplastische anemie lieten consistente resultaten zien. De gegevens zijn beperkt tot 21 van de 60 geplande patiënten, waarbij hematologische responsen werden gerapporteerd bij 52% van de patiënten na 6 maanden. Responsen van meerdere bloedcellijnen werden gerapporteerd bij 45% van de patiënten.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetiek

Bij een populatie PK-analyse werden de plasma-eltrombopag concentratietijdgegevens, afgenomen bij 88 patiënten met ITP bij studies TRA100773A en TRA100773B, gecombineerd met de gegevens

van 111 gezonde volwassen vrijwilligers. De plasma eltrombopag AUC(0- )- en Cmax-schattingen voor ITP-patiënten zijn hieronder vermeld (zie tabel 8).

Tabel 8: Geometrisch gemiddelde (95% betrouwbaarheidsintervallen) van steady-state plasma eltrombopag farmacokinetische parameters bij volwassenen met ITP

a - AUC(0- ) en Cmax gebaseerd op populatie PK post-hoc schattingen.

Plasmaconcentratie-tijdgegevens van eltrombopag, afkomstig van 590 proefpersonen met een HCV- infectie die deelnamen aan de fase III-studies TPL103922/ENABLE 1 en TPL108390/ENABLE 2, werden gecombineerd met de gegevens van patiënten met een HCV-infectie die deelnamen aan de fase II-studie TPL102357 en met de gegevens van gezonde volwassen vrijwilligers in een populatie PK-analyse. In tabel 9 worden voor de HCV-patiënten die deelnamen aan de fase III-studies, de geschatte Cmax en AUC(0- ) van eltrombopag in het plasma weergegeven voor elke onderzochte dosering.

Tabel 9: Geometrisch gemiddelde (95% BI) van farmacokinetische parameters van steady state plasma-eltrombopag bij patiënten met een chronische HCV-infectie

Gegevens weergegeven als geometrisch gemiddelde (95% BI).

AUC (0-) en Cmax gebaseerd op populatie-PK post-hocschattingen bij de hoogste dosering opgenomen in de gegevens van de afzonderlijke patiënten.

Absorptie en biologische beschikbaarheid

Eltrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie optredend 2-6 uur na orale toediening. Toediening van eltrombopag tegelijkertijd met antacida en andere polyvalente kationen-bevattende middelen, zoals zuivelproducten en minerale supplementen, reduceert de eltrombopag-blootstelling significant (zie rubriek 4.2). In een studie naar de relatieve biologische beschikbaarheid bij volwassenen, was de plasma AUC(0- ) van eltrombopag poeder voor orale suspensie 22 % groter dan die van de tabletformulering. De absolute orale biologische beschikbaarheid van eltrombopag na toediening aan mensen is niet vastgesteld. Op basis van excretie via urine en metabolieten uitgescheiden in feces, werd geschat dat de orale absorptie van geneesmiddelgerelateerd materiaal na inname van een enkelvoudige opgeloste dosering eltrombopag van 75 mg ten minste 52% is.

Distributie

Eltrombopag wordt in hoge mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (> 99,9%), voornamelijk aan albumine. Eltrombopag is een substraat voor BCRP, maar is geen substraat voor P-glycoproteïne of voor OATP1B1.

Biotransformatie

Eltrombopag wordt primair gemetaboliseerd door splitsing, oxidatie en conjugatie met glucuronzuur, glutathion of cysteïne. Bij een humane radiolabelling studie, was eltrombopag verantwoordelijk voor ongeveer 64% van de plasma radioactieve koolstof AUC0- . Minder belangrijke metabolieten als gevolg van glucuronidering en oxidatie werden eveneens aangetoond. In vitro-studies wijzen erop dat CYP1A2 en CYP2C8 verantwoordelijk zijn voor het oxidatieve metabolisme van eltrombopag. Uridinedifosfoglucuronyltransferase UGT1A1 en UGT1A3 zijn verantwoordelijk voor glucoronidering, en bacteriën in de dunne darm zouden verantwoordelijk kunnen zijn voor de splitsingsroute.

Eliminatie

Geabsorbeerd eltrombopag wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste route van eltrombopag-uitscheiding is via de feces (59%) terwijl 31% van de dosis in de urine wordt teruggevonden als metabolieten.

Onveranderd oorspronkelijk eltrombopag wordt niet teruggevonden in urine. Ongeveer 20% van de dosis wordt als onveranderd eltrombopag uitgescheiden in de feces. De plasma-eliminatie- halfwaardetijd van eltrombopag is ongeveer 21-32 uur.

Farmacokinetische interacties

Glucuronidering speelt een ondergeschikte rol in het metabolisme van eltrombopag, zoals blijkt uit een studie bij mensen met radio-gelabeld eltrombopag. Studies met humane levermicrosomen identificeerden UGT1A1 en UGT1A3 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopag- glucuronidering. Eltrombopag was in vitro een remmer van een aantal UGT-enzymen. Klinisch- significante geneesmiddeleninteracties, waarbij glucuronidering is betrokken, worden niet verwacht vanwege het beperkte aandeel van individuele UGT-enzymen in de glucuronidering van eltrombopag.

Ongeveer 21% van een eltrombopagdosis kan metabolisme door oxidatie ondergaan. Studies met humane levermicrosomen identificeerden CYP1A2 en CYP2C8 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopagoxidatie. Op basis van in vitro en in vivo gegevens remt of induceert eltrombopag de CYP-enzymen niet (zie rubriek 4.5).

In vitro-studies hebben aangetoond dat eltrombopag een remmer is van het OATP1B1 transportereiwit en een remmer is van het BCRP-transportereiwit en dat eltrombopag de blootstelling van het OATP1B1- en BRCP-substraat rosuvastatine verhoogt in een klinische geneesmiddeleninteractiestudie (zie rubriek 4.5). Bij de klinische studies met eltrombopag werd een dosisverlaging van 50% aangeraden voor statines. Gelijktijdige toediening van 200 mg ciclosporine (een BCRP-remmer) verlaagde de Cmax en de AUCinf van eltrombopag respectievelijk met 25% en 18%. Gelijktijdige toediening van 600 mg ciclosporine verlaagde de Cmax en de AUCinf van eltrombopag respectievelijk met 39% en 24%.

Eltrombopag bindt door chelatie met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium and zink (zie rubrieken 4.2 en 4.5).

Toediening van een enkele dosis van 50 mg eltrombopag in tabletvorm met een standaard calorierijk en vetrijk ontbijt met zuivelproducten verminderde de gemiddelde plasma-AUC0-∞ van eltrombopag met 59% en de gemiddelde Cmax met 65%.

Tabel 10: Geometrisch gemiddelde (95% BI) farmacokinetische plasma-“steady-state”-parameters van eltrombopag bij pediatrische ITP-proefpersonen (toedieningsschema van 50 mg eenmaal daags)

Gegevens getoond als geometrisch gemiddelde (95% BI) AUC(0- ) en Cmax gebaseerd op PK-populatie post-hocschattingen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Eltrombopag stimuleert bij muizen, ratten en honden de bloedplaatjesproductie niet, vanwege zijn unieke TPO-receptorspecificiteit. Daarom geven gegevens bij deze dieren geen volledig beeld van de mogelijke bijwerkingen die in verband gebracht kunnen worden met de farmacologie van eltrombopag bij mensen, inclusief reproductie- en carcinogeniteitstudies.

Behandelingsgerelateerde cataracten werden waargenomen bij knaagdieren en deze waren dosis- en tijdsafhankelijk. Bij ≥ 6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen ITP-patiënten, en bij 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/ dag bij volwassen HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen na

6 weken dosering bij muizen en na 28 weken dosering bij ratten. Bij 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/ dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC, werden cataracten waargenomen na 13 weken dosering bij muizen en na 39 weken dosering bij ratten. Bij nog niet gespeende jonge ratten werd bij niet-getolereerde doses, toegediend vanaf dag 4-32 (ongeveer overeenkomend met een mens van 2 jaar aan het einde van de toedieningsperiode), oculaire opaciteit waargenomen (histologie niet uitgevoerd) bij 9 maal de maximale klinische blootstelling bij de mens bij gebruik van 75 mg/dag bij pediatrische ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden echter niet waargenomen bij jonge ratten die getolereerde doses kregen bij 5 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten, gebaseerd op de AUC. Cataracten werden niet waargenomen bij volwassen honden na 52 weken dosering (bij 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP- patiënten, en bij een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC).

Renale tubulaire toxiciteit werd waargenomen bij maximaal 14 dagen durende studies bij muizen en ratten bij blootstellingen die normaliter in verband gebracht worden met morbiditeit en mortaliteit. Tubulaire toxiciteit werd ook waargenomen bij een 2 jaar durende orale carcinogeniteitsstudie bij muizen met doseringen van 25, 75 en 150 mg/kg/dag. De effecten waren minder ernstig bij lagere doseringen en werden gekarakteriseerd door een spectrum van regeneratieve veranderingen. De blootstelling bij de laagste dosering was 1,2 of 0,8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 0,6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC. Renale effecten werden niet waargenomen bij ratten na 28 weken of bij honden na 52 weken bij blootstellingen aan vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP-patiënten en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP-patiënten bij gebruik van 75 mg/dag, en bij tweemaal de humane klinische blootstelling en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.

Degeneratie en/of necrose van levercellen, vaak vergezeld van verhoogde serumleverenzymen, werd waargenomen bij muizen, ratten en honden bij doseringen die in verband werden gebracht met morbiditeit en mortaliteit of met doseringen die slecht werden verdragen. Er werden geen levereffecten waargenomen na chronische dosering bij ratten (28 weken) en bij honden (52 weken) bij blootstellingen van vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP- patiënten en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP- patiënten bij gebruik van 75 mg/dag en bij tweemaal de humane klinische blootstelling of een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten,gebaseerd op de AUC.

Bij slecht verdragen doseringen bij ratten en honden (> 10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en > 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC), werden bij kortdurende studies verminderde aantallen reticulocyten en regeneratieve beenmergerytrocythyperplasie (alleen bij ratten) waargenomen. Er waren geen noemenswaardige effecten op de rode bloedcelmassa of het reticulocytenaantal na dosering tot aan 28 weken bij ratten, 52 weken bij honden en 2 jaar bij muizen of ratten bij maximale goed verdragen doseringen, resulterend in blootstelling aan twee- tot viermaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.

Endostale hyperostose werd waargenomen bij een 28 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten met een niet-getolereerde dosering van 60 mg/kg/dag (6 maal of 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Er werden geen botveranderingen waargenomen bij muizen en ratten na een levenslange blootstelling

(2 jaar) aan 4 maal of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en aan 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC.

Eltrombopag was niet carcinogeen bij muizen bij doseringen tot aan 75 mg/kg/dag of bij ratten bij doseringen van 40 mg/kg/dag (blootstellingen tot aan 4 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Eltrombopag was niet mutageen of clastogeen bij een bacteriële mutatietest en ook niet bij twee in vivo testen bij ratten (micronucleus en ongeplande DNA synthese, 10 maal of 8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en

7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de Cmax). Bij de in vitro muizenlymfoomtest was eltrombopag marginaal positief (< drievoudige verhoging van de mutatiefrequentie). Deze in vitro en in vivo resultaten suggereren dat eltrombopag geen risico met zich meebrengt op genotoxiciteit bij mensen.

Eltrombopag had geen invloed op de vrouwelijke fertiliteit, vroege embryonale ontwikkeling of de embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij doseringen van tot aan 20 mg/kg/dag (tweemaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of adolescente (12-17 jaar oud) ITP- patiënten, en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Verder was er geen effect op de embryonale ontwikkeling bij konijnen bij doseringen tot aan 150 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (0,3 tot 0,5 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten en

100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Echter, bij een maternale toxische dosering van 60 mg/kg/dag (6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP- patiënten en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV- patiënten, gebaseerd op de AUC) bij ratten, werd de eltrombopagbehandeling in verband gebracht met embryo-letaliteit (verhoogd pre- en postimplantatieverlies), verminderd foetaal lichaamsgewicht en zwanger uterien gewicht in de vrouwelijke fertiliteitsstudie en een lage incidentie van cervicale ribben en een verminderd foetaal lichaamsgewicht bij de embryofoetale ontwikkelingsstudie.

Eltrombopag mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6). Eltrombopag had geen invloed op de mannelijke fertiliteit bij ratten bij doseringen tot aan 40 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij ITP-patiënten, en 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bij de pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten waren er geen ongewenste effecten op de zwangerschap, de bevalling of de lactatie van F0 vrouwelijke ratten bij maternale niet-toxische doseringen (10 en 20 mg/kg/dag) en geen effecten op de groei, ontwikkeling, neurogedrag of fertiliteit van het nageslacht (F1). Eltrombopag werd aangetoond in het plasma van alle F1 rattenpups gedurende de gehele 22 uur-durende monsterafname volgend op de toediening van het geneesmiddel aan F0 moederdieren; dit wijst erop dat eltrombopagblootstelling van de rattenpup waarschijnlijk gaat via de lactatie.

In vitro-studies met eltrombopag suggereren een mogelijk fototoxiciteitsrisico; echter, bij knaagdieren was er geen bewijs van cutane fototoxiciteit (10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 5 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC) of van oculaire fototoxiciteit ( 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van

75 mg/dag bij volwassen of pediatrische ITP-patiënten, en 3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij HCV-patiënten, gebaseerd op de AUC). Bovendien leverde een klinisch farmacologische studie bij 36 personen geen bewijs dat de fotosensitiviteit was toegenomen na toediening van 75 mg eltrombopag. Dit werd gemeten via de vertraagde fototoxische index. Aangezien echter geen specifieke preklinische studie kon worden uitgevoerd, kan een potentieel risico op fotoallergische reacties niet worden uitgesloten.

Er zijn geen data bij jonge ratten gevonden die duiden op een hoger toxiciteitsrisico van eltrombopag voor pediatrische vs. volwassen ITP-patiënten.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

mannitol (E421) sucralose xanthaangom

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

Na reconstitutie moet het geneesmiddel direct worden toegediend, maar mag het maximaal gedurende een periode van 30 minuten bewaard worden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Sachets van met hitte gelamineerde folie. Het laminaatmateriaal bestaat uit polyester (PET)/georiënteerde polyamide (OPA)/9 µm aluminiumfolie (AL)/warmteverzegelingslaag van lage dichtheid polyethyleen (LDPE). Het materiaal dat in contact komt met het product is de warmteverzegelingslaag van polyethyleen. De sachets zijn samen verpakt in een set met een HDPE- mengfles van 40 ml en een orale doseerspuit van 20 ml (polypropyleen/siliconenrubber) met 1 ml- maatstreepjes. Verder wordt een schroefdop (ethyleenvinylacetaat/LDPE) met een opening voor de spuit geleverd.

Verpakking van 30 sachets.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Instructies voor gebruik

Vermijd direct contact met het geneesmiddel. Maak blootgesteld gebied direct schoon met water en zeep.

Bereiding en toediening van het poeder voor orale suspensie:

Dien de orale suspensie direct na bereiding toe. Gooi de suspensie weg als deze 30 minuten na bereiding niet is toegediend.

Bereid de suspensie uitsluitend met water.

Doe 20 ml water en het poeder uit het aantal voorgeschreven sachets in de bijgeleverde mengfles en meng voorzichtig.

Geef de hele inhoud van het flesje aan de patiënt en maak daarbij gebruik van de bijgeleverde spuit voor oraal gebruik.

BELANGRIJK: herhaal de volgende stappen omdat er wat van het geneesmiddel zal achterblijven in de fles.

Voeg 10 ml water toe aan de mengfles en meng voorzichtig.

Geef de hele inhoud van de fles aan de patiënt en maak daarbij gebruik van de bijgeleverde spuit voor oraal gebruik.

Schoonmaken van de mengbenodigdheden:

Verwijder de zuiger uit de spuit.

Spoel de mengfles, dop, spuit en de zuiger onder stromend water. (De mengfles kan verkleuren door het geneesmiddel. Dit is normaal.)

Laat alle benodigdheden drogen aan de lucht.

Was uw handen met water en zeep.

Voor meer details over de bereiding en toediening van de suspensie, zie “instructies voor gebruik” in de bijsluiter.

Afval

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk