Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Ronde, biconvexe, witte filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 7,9 mm), met de inscriptie “GS MZ1” en “12.5” aan één zijde.
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Ronde, biconvexe, witte filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de inscriptie “GS NX3” en “25” aan één zijde.
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Ronde, biconvexe, bruine filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de inscriptie “GS UFU” en “50” aan één zijde.
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Ronde, biconvexe, roze filmomhulde tablet (met een diameter van ongeveer 10,3 mm), met de inscriptie “GS FFS” en “75” aan één zijde.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Revolade is geïndiceerd voor patiёnten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) van 1 jaar en ouder die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen) (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een chronische infectie met het hepatitis
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie of intensief voorbehandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische stamceltransplantatie (zie rubriek 5.1).
4.2Dosering en wijze van toediening
De behandeling met eltrombopag moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen of de behandeling van chronische hepatitis C en de daaruit voortkomende complicaties.
Dosering
De eltrombopag doseringsvoorschriften moeten worden geïndividualiseerd op basis van het aantal bloedplaatjes van de patiënt. Het doel van de behandeling met eltrombopag hoort niet te zijn het normaliseren van het aantal bloedplaatjes.
Het poeder voor orale suspensie kan leiden tot hogere blootstelling aan eltrombopag dan de tabletformulering (zie rubriek 5.2). Wanneer gewisseld wordt tussen de tabletformulering en het poeder voor orale suspensie, dan moet het aantal bloedplaatjes wekelijks gecontroleerd worden gedurende 2 weken.
Chronische immuun (idiopathische) trombocytopenie
De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl kan worden bereikt en behouden. Eventuele doseringsaanpassingen vinden plaats op geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes. Eltrombopag mag niet gebruikt worden om het bloedplaatjesaantal te normaliseren. Bij klinisch onderzoek steeg het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 à 2 weken na aanvang van de behandeling met eltrombopag, en dit aantal nam binnen 1 à 2 weken na staken van de behandeling weer af.
Volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar
De aanbevolen begindosering van eltrombopag is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van Oost- Aziatische afkomst (zoals Chinezen, Japanners, Taiwanezen, Koreanen of Thai), moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal daags 25 mg eltrombopag (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar
De aanbevolen startdosering van eltrombopag is eenmaal daags 25 mg.
Controle en doseringsaanpassing
Na het starten met eltrombopag moet de dosering zodanig aangepast worden dat een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl wordt bereikt en behouden, wat noodzakelijk is om het bloedingsrisico te verminderen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg per dag.
De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig worden gecontroleerd gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet worden aangepast op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 1. Tijdens de behandeling met eltrombopag moet wekelijks een volledig bloedbeeld (full blood count (FBC)), met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald, totdat een stabiel aantal bloedplaatjes (≥ 50.000/µl gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna moet maandelijks een volledig bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald.
Tabel 1 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij
Aantal bloedplaatjes | Doseringsaanpassing of respons |
< 50.000/µl na ten minste | Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van |
2 weken behandeling | 75 mg/dag*. |
|
|
50.000/µl tot 150.000/µl | Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag en/of |
| bijkomende |
| een zodanig peil te houden, dat bloedingen worden voorkomen |
| of verminderd. |
|
|
> 150.000/µl tot 250.000/µl | Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken |
| alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende |
| doseringsaanpassingen vast te stellen♦. |
|
|
> 250.000/µl | Stop met eltrombopag en verhoog de frequentie van de controle |
| op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week. |
| Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µl is, de |
| behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis. |
|
|
* - Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar 25 mg eenmaal daags.
♦ - Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal daags 12,5 mg of eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.
Eltrombopag kan worden toegediend als comedicatie bij andere
Het is nodig om ten minste 2 weken te wachten alvorens het resultaat van iedere doseringsaanpassing op het aantal bloedplaatjes van de patiënt te bekijken en een nieuwe doseringsaanpassing te overwegen.
De gangbare eltrombopag doseringsaanpassing, zowel omhoog als omlaag, is 25 mg eenmaal daags.
Stoppen met behandeling
De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na 4 weken behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die voldoende is om
Patiënten moeten regelmatig klinisch worden beoordeeld en voortzetten van de behandeling moet op individuele basis worden besloten door de behandelend arts. Bij patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan moet dit evaluatie ten opzichte van splenectomie omvatten. Bij het staken van de behandeling kan trombocytopenie terugkeren (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie in verband met een chronische infectie met het hepatitis C
Bij gebruik van eltrombopag in combinatie met antivirale middelen dient de volledige samenvatting van de productkenmerken van de betreffende comedicatie te worden geraadpleegd voor uitgebreide informatie over belangrijke veiligheidsgegevens en
Bij klinisch onderzoek begon het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 week na aanvang van de behandeling met eltrombopag te stijgen. Het doel van een behandeling met eltrombopag is om het minimale bloedplaatjesaantal te bereiken dat nodig is voor het starten van antivirale therapie, in overeenstemming met de aanbevelingen voor de klinische praktijk. Gedurende de antivirale therapie is het doel van de behandeling om het bloedplaatjesaantal op een niveau te houden dat een risico op bloedingscomplicaties voorkomt, meestal rond
> 75.000/ µl moeten worden vermeden. De laagst mogelijke dosering eltrombopag om deze doelen te bereiken, moet worden gebruikt. Doseringsaanpassing vindt plaats op geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes.
Aanvangsdosering
Eltrombopag moet worden gestart met een dosering van eenmaal daags 25 mg. Bij
Controle en doseringsaanpassing
De dosis eltrombopag moet elke 2 weken met stappen van 25 mg worden aangepast teneinde het beoogde bloedplaatjesaantal te bereiken waarbij begonnen kan worden met de antivirale behandeling. Voor aanvang van de antivirale behandeling moet het aantal bloedplaatjes wekelijks worden gecontroleerd. Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen en daarom moeten onmiddellijke eltrombopag dosisaanpassingen worden vermeden (zie tabel 2).
Pas tijdens de antivirale behandeling zo nodig de dosis eltrombopag aan teneinde dosisreducties van peginterferon te voorkomen vanwege dalende bloedplaatjesaantallen die voor de patiënt het gevaar van een bloeding kunnen vormen (zie tabel 2). Het aantal bloedplaatjes moet wekelijks worden gecontroleerd tijdens de antivirale behandeling totdat het bloedplaatjesaantal is gestabiliseerd, normaal gesproken variërend tussen
De dosering mag niet hoger zijn dan eenmaal daags 100 mg eltrombopag.
Tabel 2 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij
Aantal bloedplaatjes | Doseringsaanpassing of respons |
< 50.000/µl na ten minste | Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van |
2 weken behandeling | 100 mg/dag. |
|
|
50.000/µl tot 100.000/µl | Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om |
| verlaging van de |
|
|
> 100.000/µl tot 150.000/µl | Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken |
| alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende |
| doseringsaanpassingen vast te stellen . |
|
|
> 150.000/µl | Stop met eltrombopag; verhoog de frequentie van de controle |
| op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week. |
| Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µl is, de |
| behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse |
| dosis*. |
|
|
* - Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient voor het hervatten van de behandeling een dosering van 25 mg om de dag te worden overwogen.
- Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen, dus onmiddellijke eltrombopag dosisverlagingen moeten worden vermeden.
Stoppen met behandeling
Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag het gewenste aantal bloedplaatjes om de virale behandeling te kunnen starten nog niet is bereikt, moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt.
De behandeling met eltrombopag dient, tenzij anders aangewezen, te worden beëindigd zodra de antivirale behandeling wordt gestaakt. Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes, of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling worden stopgezet.
Ernstige aplastische anemie
Aanvangsdosering
De behandeling met eltrombopag moet gestart worden met een dosering van eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van
Controle en doseringsaanpassing
Een hematologische respons vereist dosistitratie, doorgaans tot 150 mg, en kan tot 16 weken duren nadat gestart is met eltrombopag (zie rubriek 5.1). De dosis van eltrombopag moet iedere 2 weken in stappen van 50 mg aangepast worden totdat het streefaantal bloedplaatjes van ≥ 50.000/µl is bereikt. Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen moet de dosering eerst verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 150 mg. De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig gecontroleerd worden
gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet aangepast worden op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 3.
Tabel 3 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie
Aantal bloedplaatjes | Doseringsaanpassing of respons |
< 50.000/µl na ten minste | Verhoog de dagelijkse dosis met 50 mg tot een maximum van |
2 weken behandeling | 150 mg/dag. |
| Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen, moet de |
| dosering verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de |
| dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. |
50.000/µl tot 150.000/µl | Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om het |
| aantal bloedplaatjes op peil te houden. |
> 150.000/µl tot 250.000/µl | Verlaag de dagelijkse dosis met 50 mg. Wacht 2 weken |
| alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende |
| doseringsaanpassingen vast te stellen. |
> 250.000/µl | Stop met eltrombopag gedurende ten minste één week. |
| Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µl is, de |
| behandeling met een met 50 mg verminderde dagelijkse dosis. |
|
|
Afbouwen bij patiënten met een respons van de drie bloedcellijnen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes)
Patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste 8 weken
Als de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering, dan moet de behandeling met eltrombopag stopgezet worden. De bloedtellingen moeten gecontroleerd worden. Als de bloedplaatjestelling daalt tot < 30.000/µl, hemoglobine tot < 9 g/dl (5,6 mmol/l) of de ANC tot
< 0,5 x 109/l, dan mag de behandeling met eltrombopag hervat worden op de eerdere effectieve dosering.
Stoppen met behandeling
Als na 16 weken behandeling met eltrombopag geen hematologische respons is opgetreden, moet de behandeling worden gestaakt. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes (zoals aangegeven in tabel 3), of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling met eltrombopag worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is geen doseringsaanpassing nodig. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle gebruiken, bijvoorbeeld door het bepalen van serumcreatinine en/of door een analyse van de urine (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan
Als het gebruik van eltrombopag noodzakelijk wordt geacht voor
Bij trombocytopene patiënten met een chronische
Er is een verhoogde kans op bijwerkingen, waaronder leverdecompensatie en
Ouderen
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij
Bij patiënten van
Het aantal bloedplaatjes moet per patiënt voortdurend worden gecontroleerd en de standaard richtlijnen voor verdere doseringsaanpassingen worden gevolgd.
Pediatrische patiënten
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan één jaar met chronische ITP vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) met trombocytopenie gerelateerd aan chronische HCV of ernstige aplastische anemie, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De tabletten moet worden ingenomen ten minste twee uur voor of vier uur na andere geneesmiddelen of producten zoals antacida, melkproducten (of andere calciumbevattende voedingsmiddelen), of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink) (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
4.3Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor eltrombopag of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale leverdecompensatie en trombo- embolische voorvallen, bij trombocytopene
Combinatie met direct werkende antivirale middelen
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale middelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van een chronische hepatitis
Risico op hepatotoxiciteit
Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk levensbedreigende, hepatotoxiciteit veroorzaken. Tijdens de gecontroleerde klinische studies met eltrombopag bij patiënten met chronische ITP werden verhogingen in
Deze bevindingen waren doorgaans mild (graad
Bij 2 gecontroleerde klinische studies bij patiënten met een
Serum ALAT, ASAT en bilirubine moeten worden gemeten voordat wordt begonnen met eltrombopag, iedere 2 weken gedurende de doseringsaanpassingsperiode, en maandelijks wanneer een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag remt UGT1A1 en OATP1B1, als gevolg waarvan indirecte hyperbilirubinemie zou kunnen optreden. Bij verhoging van de bilirubinewaarde dient de verhouding ongeconjugeerde ten opzichte van geconjugeerde bilirubine bepaald te worden. Een afwijkende serumleverfunctietest moet met behulp van een hertest binnen 3 tot 5 dagen worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd, moeten de serum leverfunctietesten worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen, gestabiliseerd of teruggekeerd naar de beginwaarden. Het gebruik van eltrombopag moet worden gestaakt zodra de
(≥ 3 x ULN bij patiënten met een normale leverfunctie, of ≥ 3 x de uitgangswaarde of > 5 x ULN, welke van de twee het laagst is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde aminotransferasewaarde hadden) en wanneer deze:
progressief zijn, of
aanhouden gedurende ≥ 4 weken, of
vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde, of
vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van leverdecompensatie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer eltrombopag aan patiënten met een leverziekte wordt toegediend. Bij
Leverdecompensatie (gebruik met interferon)
Leverdecompensatie bij patiënten met chronische hepatitis C: controle is vereist bij patiënten met lage albuminewaarden (≤ 35 g/l) of met een
Bij patiënten met een chronische
In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een
voorkomende bijwerking (optredend bij 2% van de met eltrombopag behandelde patiënten en bij < 1% van de met placebo behandelde patiënten). Er werd geen specifieke tijdsrelatie gezien tussen de aanvang van de behandeling en het optreden van de TEE. Patiënten met lage albuminewaarden
(≤ 35 g/l) of MELD ≥ 10 hadden een tweemaal zo hoog risico op TEE’s dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van ≥ 60 jaar hadden een tweemaal zo hoog risico op TEE’s vergeleken met jongere patiënten. Eltrombopag mag alleen aan dergelijke patiënten worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen tegen de risico’s. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op klachten en symptomen van TEE.
Het is gebleken dat het risico op TEE’s is verhoogd bij patiёnten met chronische leverziekte behandeld met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende twee weken ter voorbereiding van invasieve ingrepen. Zes van de 143 (4%) volwassen patiënten met CLD die eltrombopag kregen, maakten TEE’s door (allen
In klinische eltrombopagstudies bij ITP werden
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan
Bloedingen als gevolg van het staken van behandeling met eltrombopag
Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na het staken van de behandeling met eltrombopag. Na het staken van de behandeling met eltrombopag keren de aantallen bloedplaatjes bij de meeste patiënten binnen 2 weken terug naar de beginwaarden, waardoor het bloedingsrisico toeneemt en in sommige gevallen bloedingen tot gevolg heeft. Dit risico is verhoogd wanneer de behandeling met eltrombopag wordt gestaakt in aanwezigheid van anticoagulantia of trombocytenremmers. Het wordt aangeraden om, wanneer de behandeling met eltrombopag wordt gestaakt, de
In klinische studies bij patiënten met een
Reticulinevorming in het beenmerg en risico op beenmergfibrose
Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het beenmerg. Net als geldt voor andere
Voorafgaand aan de behandeling met eltrombopag moet een perifeer bloeduitstrijkje nauwkeurig worden onderzocht om een baselinewaarde van cellulaire morfologische afwijkingen te bepalen. Zodra een stabiele dosering van eltrombopag is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld met een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan.
Wanneer onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën). Wanneer de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt, moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden overwogen, met inbegrip van fibrosekleuring.
Progressie van bestaande myelodysplastische syndromen (MDS)
Bij klinische onderzoeken met een
De diagnose ITP of ernstige aplastische anemie bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn bevestigd door uitsluiting van andere klinische oorzaken die zich manifesteren met trombocytopenie, met name MDS moet worden uitgesloten. Er moet worden overwogen om een
De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag zijn niet aangetoond voor toepassing bij andere trombocytopenische aandoeningen, met inbegrip van trombocytopenie als gevolg van chemotherapie of MDS. Eltrombopag mag niet buiten het kader van klinisch onderzoek worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie door MDS of enige andere oorzaak van trombocytopenie anders dan de goedgekeurde indicaties.
Cytogenetische afwijkingen en progressie naar MDS/AML bij patiënten met ernstige aplastische anemie
Het is bekend dat er cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij patiënten met ernstige aplastische anemie. Het is niet bekend of eltrombopag het risico op cytogenetische afwijkingen bij patiënten met ernstige aplastische anemie verhoogt. In de klinische fase
In klinische studies met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd 4% van de patiënten (5/133) gediagnosticeerd met MDS. De mediane tijd tot de diagnose was 3 maanden vanaf het begin van de behandeling met eltrombopag.
Bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn met eerdere immunosuppressieve therapie, wordt beenmergonderzoek met aspiratie voor cytogenetisch onderzoek aanbevolen voorafgaand aan het starten van de behandeling met eltrombopag, na 3 maanden behandeling en 6 maanden daarna. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is.
Ooggerelateerde veranderingen
Cataract werd waargenomen in toxicologische studies met eltrombopag bij knaagdieren (zie rubriek 5.3). In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een
ribavirine en eltrombopag ondergingen (bij 2% van de patiënten uit de
QT/QTc verlengd
In een studie ter beoordeling van de QTc waarbij 150 mg eltrombopag per dag werd toegediend aan gezonde vrijwilligers, werd geen klinisch significant effect op de repolarisatie van het hart vastgesteld. Bij klinische studies onder
Verminderde respons op eltrombopag
Een verminderde respons, of als het handhaven van de plaatjesrespons niet lukt tijdens de behandeling met eltrombopag binnen het geadviseerde doseringsschema, moeten reden zijn om te zoeken naar onderliggende factoren, met inbegrip van een verhoogd beenmergreticuline.
Pediatrische patiënten
Bovenstaande waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor ITP zijn ook van toepassing op pediatrische patiënten.
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van eltrombopag op andere geneesmiddelen
HMG CoA reductaseremmers
In
dan dient overwogen te worden de statinedosering te verlagen en moet nauwkeurige controle op statinebijwerkingen plaatsvinden (zie rubriek 5.2).
OATP1B1- en
Gelijktijdige toediening van eltrombopag en OATP1B1- (bijvoorbeeld methotrexaat) en BCRP- (bijvoorbeeld topotecan en methotrexaat) substraten moet met voorzichtigheid gebeuren (zie rubriek 5.2).
In studies die gebruik maakten van humane levermicrosomen vertoonde eltrombopag (tot aan 100 M) geen in vitro remming van de
4A9/11 en was het een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 volgens bepalingen gebruik makend van paclitaxel en diclofenac als testsubstraten. Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 7 dagen aan 24 gezonde mannelijke proefpersonen gaf geen remming of inductie van het metabolisme van de testsubstraten voor 1A2 (cafeïne), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) en 3A4 (midazolam) bij mensen.
Er is geen aanpassing van de dosering nodig wanneer eltrombopag tegelijkertijd wordt toegediend met telaprevir of boceprevir. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag met 750 mg telaprevir elke 8 uur veranderde de blootstelling aan telaprevir in plasma niet.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag en 800 mg boceprevir elke 8 uur veranderde de AUC
Effecten van andere geneesmiddelen op eltrombopag
Ciclosporine
In
Polyvalente kationen (chelatie)
Eltrombopag bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink. Toediening van een eenmalige dosering van 75 mg eltrombopag met polyvalente kationen- bevattende antacida (1.524 mg aluminiumhydroxide en 1.425 mg magnesiumcarbonaat) verlaagde de AUC0- van eltrombopag in plasma met 70% (90% BI: 64%, 76%) en de Cmax met 70% (90% BI: 62%, 76%). Eltrombopag moet worden ingenomen ten minste 2 uur voor of 4 uur na producten zoals antacida, zuivelproducten of voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten, om te voorkomen dat er een significante verlaging van de
Interactie met voedsel
De toediening van een eltrombopagtablet of poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd (bijv. een maaltijd met zuivelproducten) verlaagde de
Lopinavir/ritonavir
Gelijktijdige toediening van eltrombopag met lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) kan een verlaging veroorzaken in de eltrombopagconcentratie. Een studie bij 40 gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis van 100 mg eltrombopag met herhaalde doses LPV/RTV 400/100 mg tweemaal daags een verlaging van de AUC(0- ) van eltrombopag in plasma veroorzaakte van 17% (90% BI: 6,6%, 26,6%). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht wanneer eltrombopag gelijktijdig met LPV/RTV wordt toegediend. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden gecontroleerd om te zorgen voor een geschikt medisch beleid ten aanzien van de eltrombopagdosering wanneer de lopinavir/ritonavirbehandeling wordt gestart of gestaakt.
Remmers en inductoren van CYP1A2 en CYP2C8
Eltrombopag wordt via verschillende routes gemetaboliseerd, waaronder door CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 en UGT1A3 (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat geneesmiddelen die een enkel enzym remmen of induceren een significant effect zullen hebben op de plasmaconcentratie van eltrombopag; geneesmiddelen die meerdere enzymen remmen of induceren, kunnen echter het vermogen hebben om de concentratie eltrombopag te verhogen (zoals in het geval van fluvoxamine) of te verlagen (zoals in het geval van rifampicine).
Resultaten uit een
Geneesmiddelen voor de behandeling van ITP
In klinische studies werden de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van ITP gebruikt in combinatie met eltrombopag: corticosteroïden, danazol, en/of azathioprine, intraveneus immunoglobuline (IVIG) en
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of zeer beperkte gegevens over het gebruik van eltrombopag bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Revolade wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat eltrombopag waarschijnlijk in de moedermelk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3); om deze reden kan een risico voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Een beslissing moet worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de behandeling met Revolade te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan niveaus die vergelijkbaar waren met de blootstellingsniveaus bij mensen, werd de vruchtbaarheid niet beïnvloed. Een risico voor de mens kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eltrombopag heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Men dient rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van eltrombopag, waaronder duizeligheid en gebrek aan alertheid bij het beoordelen in hoeverre de patiënt in staat is om taken uit te voeren die vragen om inzicht en motorische en cognitieve vaardigheden.
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In 4 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies werden 530 volwassen chronische ITP- patiënten behandeld met eltrombopag. De mediane duur van
260 dagen. De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren hepatotoxiciteit en trombotische/trombo- embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, insomnia, hoesten, misselijkheid, diarree, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid,
In 2 gecontroleerde klinische studies werden 171 pediatrische chronische
In 2 gecontroleerde klinische studies werden 955 trombocytopene patiënten met een
De veiligheid van eltrombopag bij ernstige aplastische anemie werd beoordeeld in een
> 6 maanden en 9 patiënten (21%) gedurende > 1 jaar. De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren febriele neutropenie en sepsis/infectie. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, duizeligheid, insomnia, hoesten, dyspneu, orofaryngeale pijn, rinorroe, misselijkheid, diarree, abdominale pijn, verhoogde transaminasen, ecchymose, artralgie, spierspasmen, pijn in extremiteit, vermoeidheid, febriele neutropenie en pyrexie.
Tabellijst van bijwerkingen
De ondervermelde bijwerkingen, die betrekking hebben op de onderzoeken met volwassen ITP - patiënten (n = 550), pediatrische
Frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak | (≥ 1/10) |
Vaak | (≥ 1/100, < 1/10) |
Soms | (≥ 1/1.000, < 1/100) |
Zelden | (≥ 1/10.000, < 1/1.000) |
Zeer zelden (< 1/10.000)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Onderzoekspopulatie met ITP
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak | nasofaryngitis♦, bovensteluchtweginfectie♦ |
Vaak | rinitis♦ |
Soms | faryngitis, urineweginfecties, influenza, orale herpes, pneumonie, sinusitis, |
| tonsillitis, luchtweginfecties, gingivitis, huidinfectie |
Neoplasmata, benigne, maligne en
Soms | rectosigmoïdkanker |
Bloed- en lymfestelselaandoeningen | |
Soms | anemie, anisocytose, eosinofilie, hematologische anemie, leukocytose, |
| myelocytose, trombocytopenie, verhoogd hemoglobine, verhoogd aantal |
| bandneutrofielen, verlaagd hemoglobine, myelocyt aanwezig, verhoogd aantal |
| bloedplaatjes, verlaagd aantal witte bloedcellen |
Immuunsysteemaandoeningen | |
Soms | overgevoeligheid |
Voedings- en stofwisselingsstoornissen | |
Soms | anorexia, hypokaliëmie, verminderde eetlust, jicht, hypocalciëmie, verhoogd |
| urinezuur in het bloed |
Psychische stoornissen
Soms | slaapstoornissen, depressie, apathie, stemmingsveranderingen, huilerigheid |
Zenuwstelselaandoeningen | |
Vaak | paresthesie |
Soms | |
| hemiparese, migraine met aura, perifere neuropathie, perifere sensorische |
| neuropathie, spraakstoornis, toxische neuropathie, vasculaire hoofdpijn |
Oogaandoeningen |
|
Vaak | droge ogen |
Soms | wazig zicht, lenstroebelingen, astigmatisme, corticaal cataract, oogpijn, verhoogde |
| traanproductie, retinabloeding, retinale pigmentepitheliopathie, verminderd |
| scherpzien, achteruitgang van het gezichtsvermogen, visuele scherptetests |
| abnormaal, blefaritis en keratoconjunctivitis sicca |
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen | |
Soms | oorpijn, vertigo |
Hartaandoeningen | |
Soms | tachycardie, acuut myocardinfarct, hart- en vaataandoening, cyanose, sinus |
| tachycardie, |
Bloedvataandoeningen | |
Soms | diep veneuze trombose, embolie, opvliegers, oppervlakkige tromboflebitis, |
| overmatig blozen, hematoom |
Vaak | hoesten♦, orofaryngeale pijn♦, rinorroe♦ |
Soms | longembolie, longinfarct, neusongemak, orofaryngeale blaarvorming, |
| orofaryngeale pijn, bijholteaandoening, slaapapneusyndroom |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Vaak | misselijkheid, diarree*, mondzweren, tandpijn♦ |
* Zeer vaak bij pediatrische | |
Soms | droge mond, braken, abdominale pijn, glossodynie, mondbloeding, |
| buikgevoeligheid, verkleurde feces, winderigheid, voedselvergiftiging, frequente |
| darmbewegingen, bloedbraken, oraal ongemak |
Lever- en galaandoeningen
Vaak | verhoogd |
| hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctie |
Soms | cholestase, leverlaesie, hepatitis, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel |
*verhoging in
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak | uitslag, alopecia |
Soms | hyperhidrose, gegeneraliseerde pruritus, urticaria, dermatose, petechiën, koud |
| zweet, erytheem, melanose, pigmentatieaandoening, huidverkleuring, |
| huidexfoliatie |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen | |
Vaak | myalgie, spierspasme, skeletspierstelselpijn, botpijn, rugpijn |
Soms | spierzwakte |
Nier- en urinewegaandoeningen | |
Soms | nierfalen, leukocyturie, lupus nefritis, nachtelijke mictie, proteïnurie, bloedureum |
| verhoogd, bloedcreatinine verhoogd, urine proteïne/creatinine ratio verhoogd |
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen | |
Vaak | menorragie |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Vaak | pyrexie♦ |
Soms | pijn op de borst, het warm hebben, bloeding op de plaats waar een bloedvat is |
| aangeprikt, asthenie, zich zenuwachtig voelen, wondontsteking, malaise, pyrexie, |
| gevoel van vreemd lichaam |
Onderzoeken |
|
Soms | bloedalbumine verhoogd, bloedalkalinefosfatase verhoogd, verhoogd totaaleiwit, |
| bloedalbumine verlaagd, |
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties | |
Soms | zonnebrand |
♦ Extra bijwerkingen waargenomen in pediatrische studies (leeftijd van 1 tot 17 jaar).
Onderzoekspopulatie met een
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak | urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, bronchitis, nasofaryngitis, griep, |
| orale herpes, |
Neoplasmata, benigne, maligne en | |
Vaak | maligne leverneoplasma |
Bloed- en lymfestelselaandoeningen | |
Zeer vaak | anemie |
Vaak | lymfopenie, hemolytische anemie |
Voedings- en stofwisselingsstoornissen | |
Zeer vaak | verminderde eetlust |
Vaak | hyperglykemie, abnormaal verlies van gewicht |
Psychische stoornissen | |
Zeer vaak | insomnia |
Vaak | depressie, angst, slaapstoornis, verwarde toestand, agitatie |
Zenuwstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | hoofdpijn |
Vaak | duizeligheid, stoornis van aandacht, dysgeusie, hepatische encefalopathie, |
| lethargie, geheugenvermindering, paresthesie |
Oogaandoeningen |
|
Vaak | cataract, retinaexsudaten, droog oog, icterus van het oog, retinabloeding |
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen | |
Vaak | vertigo |
Hartaandoeningen | |
Vaak | hartkloppingen |
Zeer vaak | hoesten |
Vaak | dyspneu, orofaryngeale pijn, inspanningskortademigheid, productieve hoest |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | nausea, diarree |
Vaak | braken, ascites, abdominale pijn, bovenbuikpijn, dyspepsie, droge mond, |
| obstipatie, abdominale distensie, tandpijn, stomatitis, |
refluxziekte, hemorroïden, abdominaal ongemak, gastritis, varices in de slokdarm, afteuze stomatitis, oesofagusspataderenbloeding
Lever- en galaandoeningen
Vaak | hyperbilirubinemie, geelzucht, |
| geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel |
Huid- en onderhuidaandoeningen | |
Zeer vaak | pruritus, alopecia |
Vaak | rash, droge huid, eczeem, rash pruritus, erytheem, hyperhidrose, pruritus |
| gegeneraliseerd, nachtzweet, huidlaesie |
Niet bekend | huidverkleuring, huidhyperpigmentatie |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen | |
Zeer vaak | myalgie |
Vaak | artralgie, spierspasmen, rugpijn, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, botpijn |
Nier- en urinewegaandoeningen | |
Soms | dysurie |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Zeer vaak | pyrexie, vermoeidheid, |
| oedeem perifeer |
Vaak | prikkelbaarheid, pijn, malaise, injectieplaatsreactie, |
| oedeem, injectieplaatsrash op de injectieplaats, borstongemak, |
| injectieplaatspruritus |
Onderzoeken |
|
Vaak | bloedbilirubine verhoogd, gewicht verlaagd, witte bloedceltelling verlaagd, |
| hemoglobine verlaagd, neutrofielentelling verlaagd, internationale |
genormaliseerde ratio verhoogd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd verlengd, bloedglucose verhoogd, bloedalbumine verlaagd, elektrocardiogram QT verlengd
Onderzoekspopulatie met ernstige aplastische anemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak | neutropenie, miltinfarct |
Voedings- en stofwisselingsstoornissen | |
Vaak | ijzerstapeling, verminderde eetlust, hypoglykemie, toegenomen eetlust |
Psychische stoornissen | |
Zeer vaak | insomnia |
Vaak | angst, depressie |
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak | hoofdpijn, duizeligheid |
Vaak | syncope |
Oogaandoeningen |
|
Vaak | droge ogen, pruritus in het oog, cataract, oculaire icterus, wazig zien, |
achteruitgang | van het gezichtsvermogen, mouches volantes |
Zeer vaak | hoesten, dyspneu, orofaryngeale pijn, rinorroe |
Vaak | epistaxis |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | abdominale pijn, diarree, misselijkheid |
Vaak | bloedend tandvlees, oromucosale blaarvorming, orale pijn, braken, abdominaal |
| ongemak, abdominale pijn, obstipatie, abdominale distensie, dysfagie, |
verkleurde | feces, zwelling van de tong, |
flatulentie |
|
Lever- en galaandoeningen | |
Zeer vaak | transaminasen verhoogd |
Vaak | bloedbilirubine verhoogd (hyperbilirubinemie), geelzucht |
Niet bekend | geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel* |
*Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel zijn gemeld bij patiënten met ITP en HCV
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak | ecchymose |
Vaak | petechiën, rash, pruritus, urticaria, huidlaesies, rash maculair |
Niet bekend | huidverkleuring, huidhyperpigmentatie |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen | |
Zeer vaak | artralgie, spierspasmen, pijn in extremiteit |
Vaak | rugpijn, myalgie, botpijn |
Nier- en urinewegaandoeningen | |
Vaak | chromaturie |
|
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak | vermoeidheid, febriele neutropenie, pyrexie |
Vaak | asthenie, perifeer oedeem, koude rillingen, malaise |
Onderzoeken |
|
Vaak | bloedcreatinefosfokinase verhoogd |
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In 3 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies met volwassen chronische
In een placebogecontroleerde studie (n = 288, veiligheidspopulatie), na twee weken behandeling ter voorbereiding op invasieve verrichtingen, ervoeren 6 van de 143 (4%) volwassen patiёnten met chronische leverziekte die eltrombopag kregen, 7 TEE’s in het
Er werden geen additionele risicofactoren gevonden bij patiënten die een TEE hadden met uitzondering van aantallen bloedplaatjes ≥ 200.000/µl (zie rubriek 4.4).
Bij gecontroleerde studies onder trombocytopene patiënten met een
TEE’s vergeleken met jongere patiënten.
Leverdecompensatie (gebruik in combinatie met interferon)
Bij patiënten met een chronische

Trombocytopenie na staken van de behandeling
Bij de 3 gecontroleerde klinische
Verhoogd reticuline in het beenmerg
Over het gehele onderzoek had geen enkele patiënt een aanwijzing voor klinisch relevante beenmergafwijkingen of klinische symptomen die zouden wijzen op beenmergdisfunctie. Bij een klein aantal
Cytogenetische afwijkingen
In de
Hematologische maligniteiten
In de
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9Overdosering
In het geval van overdosering kan het aantal bloedplaatjes excessief zijn verhoogd en resulteren in
Het aantal bloedplaatjes moet nauwlettend gecontroleerd worden. De behandeling met eltrombopag moet hervat worden volgens de aanwijzingen betreffende dosering en wijze van toediening (zie rubriek 4.2).
In de klinische studies was er één melding van overdosering waarbij de proefpersoon 5.000 mg eltrombopag had ingenomen. De gemelde bijwerkingen waren lichte huiduitslag, voorbijgaande bradycardie, ALAT- en
Omdat eltrombopag niet significant door de nieren wordt geklaard en in hoge mate eiwitgebonden is, is hemodialyse naar verwachting geen effectieve methode om de klaring van eltrombopag te verhogen.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Werkingsmechanisme
TPO is het belangrijkste cytokine in de regulering van megakaryopoёse en bloedplaatjesaanmaak, en is het endogene ligans voor de
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Studies bij patiënten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenie (ITP)
Twee fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies RAISE (TRA102537) en TRA100773B en twee
Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies
RAISE: 197
(n = 62), en de randomisatie werd gestratificeerd op basis van splenectomiestatus, gebruik van ITP - medicatie bij baseline, en het aantal bloedplaatjes bij baseline. De eltrombopagdosering werd gedurende de 6 maanden behandelduur aangepast op geleide van het individuele aantal bloedplaatjes. Alle patiënten startten de behandeling met 50 mg eltrombopag. Vanaf dag 29 tot aan het einde van de behandeling werd 15 tot 28% van de met eltrombopag behandelde patiënten gehouden op ≤ 25 mg en ontving 29% tot 53% 75 mg.
Daarbij konden patiënten de comedicatie van
Het gemiddelde aantal bloedplaatjes bij baseline was voor beide behandelgroepen 16.000/ l en bleef bij de eltrombopaggroep vanaf dag 15 bij alle visites gedurende de behandeling boven 50.000/µl; in tegenstelling hiermee bleef bij de placebogroep het gemiddelde aantal bloedplaatjes gedurende de gehele studie < 30.000/µl.
Een respons op het aantal bloedplaatjes tussen
6 maanden behandelduur (p < 0,001). Van de met eltrombopag behandelde patiënten bereikte 54% deze respons en van de met placebo behandelde patiënten 13% na 6 weken behandeling. Een vergelijkbare bloedplaatjesrespons werd gedurende de hele studie gehandhaafd bij respectievelijk 52% en 16% van de patiënten aan het einde van de 6 maanden behandelduur.
Tabel 4: Secundaire werkzaamheid eindpunten van RAISE
|
| eltrombopag |
| placebo | |||
|
| n = 135 |
|
|
| n = 62 | |
belangrijkste secundaire eindpunten |
|
|
|
|
| ||
aantal cumulatieve weken met bloedplaatjesaantallen 50.000- | 11,3 (9,46) |
|
|
| 2,4 (5,95) | ||
400.000/µl, gemiddelde (SD) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
| |||
patiënten met ≥ 75% van de metingen in het doelbereik (50.000 | 51 (38) |
|
|
| 4 (7) | ||
tot 400.000/ l), n (%) |
|
|
|
|
| ||
< 0,001 | |||||||
a | |||||||
|
|
|
|
|
| ||
patiënten met een bloeding (WHO graad | 106 (79) |
|
|
| 56 (93) | ||
gedurende de 6 maanden, n (%) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
| |||
| 0,012 |
| |||||
|
|
|
|
|
| ||
patiënten met een bloeding (WHO graad | 44 (33) |
|
|
| 32 (53) | ||
gedurende de 6 maanden, n (%) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
| |||
| 0,002 |
| |||||
24 (18) |
|
|
| 25 (40) | |||
| 0,001 |
| |||||
patiënten die |
|
|
| ||||
patiënten bij wie geprobeerd werd de baselinebehandeling te |
|
|
|
|
| ||
verminderen of te staken, n (%)b | 37 (59) |
|
|
| 10 (32) | ||
|
|
|
|
| |||
|
|
| 0,016 |
|
alogistiek regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
b21 van de 63 (33%) met eltrombopag behandelde patiënten die een
Ten tijde van baseline meldde respectievelijk meer dan 70% van de
TRA100773B: het primaire werkzaamheidseindpunt was het aandeel responders, gedefinieerd als die
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten van TRA100773B
|
|
| eltrombopag |
|
| placebo | |
|
|
| n = 74 |
|
| n = 38 | |
belangrijkste primaire eindpunten |
|
|
|
|
| ||
geschikt voor werkzaamheidsanalyse, n |
| ||||||
patiënten met een aantal bloedplaatjes 50.000/ l na |
|
|
|
| |||
maximaal 42 dagen van toediening (vergeleken met een | 43 (59) |
| 6 (16) | ||||
|
|
|
| ||||
< 0,001 | |||||||
| |||||||
|
|
|
|
| |||
belangrijkste secundaire eindpunten |
|
|
|
| |||
patiënten met beoordeling van een bloeding op dag 43, n |
| ||||||
bloeding |
| 20 (39) |
| 18 (60) | |||
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
| ||
| a |
| 0,029 | ||||
|
|
|
|
|
| ||
a | logistieke regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen |
Bij zowel de RAISE als de TRA100773B was de respons op eltrombopag in vergelijking met placebo vergelijkbaar, onafhankelijk van het gebruik van het
Bij de RAISE- en de
≤ 15.000/µl na de 6 maanden behandeling een respons. Bij de
Een
Eltrombopag werd toegediend aan 302
75 patiënten 4 jaar, 34 patiënten 5 jaar en 18 patiënten maakten 6 jaar af. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes op baseline vóór behandeling met eltrombopag was 19.000/ l. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 1, 2, 3, 4, 5, 6 en 7 jaar in de studie was respectievelijk 85.000/ l, 85.000/ l, 105.000/ l, 64.000/ l, 75.000/ l, 119.000/ l en 76.000/ l.
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarbij eltrombopag vergeleken wordt met andere behandelingsopties (zoals splenectomie). De veiligheid van eltrombopag op lange termijn moet in overweging genomen worden alvorens de behandeling te starten.
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij pediatrische proefpersonen is onderzocht in twee studies.
TRA115450 (PETIT2): Het primaire eindpunt was een aanhoudende respons, gedefinieerd als het percentage proefpersonen behandeld met eltrombopag, vergeleken met placebo, dat een bloedplaatjesaantal 50.000/ l bereikte gedurende ten minste 6 van de 8 weken (in afwezigheid van
In totaal behaalde een significant hoger percentage patiënten met eltrombopag (40%) het primaire eindpunt vergeleken met patiënten met placebo (3%)
140,9] p < 0,001), wat vergelijkbaar was in de drie leeftijdscohorten (tabel 6).
Tabel 6: Aanhoudende
|
| Eltrombopag | Placebo |
|
| n/N (%) | n/N (%) |
|
| [95% BI] | [95% BI] |
Cohort 1 | (12 tot 17 jaar) | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
|
| ||
Cohort 2 | (6 tot 11 jaar) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
|
| [n.v.t.] | |
Cohort 3 | (1 tot 5 jaar) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
|
| [n.v.t.] | |
|
|
|
|
Patiënten met eltrombopag hadden statistisch minder
Bij aanvang meldde 71% van de patiënten in de eltrombopaggroep en 69% in de placebogroep een bloeding (WHO graad
Het was patiënten alleen tijdens de
TRA108062 (PETIT): het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat ten minste één keer een bloedplaatjesaantal 50.000/ l bereikte tussen week 1 en 6 van de gerandomiseerde periode. Patiënten waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande
3 leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage eltrombopagpatiënten (62%) het primaire eindpunt vergeleken met placebopatiënten (32%)
Een aanhoudende respons werd gezien bij 50% van de initiële responders gedurende 20 van de 24 weken in de PETIT
Studies bij patiënten met trombocytopenie in verband met een chronische hepatitis C
De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag bij gebruik ter behandeling van trombocytopenie bij patiënten met een
De ziektekenmerken in de uitgangssituatie waren voor beide studies vergelijkbaar, en duidden op een
De studies bestonden uit twee fases: een titratiefase en een
≥ 100.000/µl (ENABLE 2) was 2 weken.
Bij beide studies was het primaire werkzaamheidseindpunt de aanhoudende virologische respons (sustained virological response (SVR)), gedefinieerd als het aandeel patiënten bij wie 24 weken na afloop van de behandelperiode geen
In beide studies met
Tabel 7: Virologische respons bij
| Gepoolde gegevens | ENABLE 1a | ENABLE2b | |||
Patiënten die het |
|
|
|
|
|
|
beoogde | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
bloedplaatjesaantal |
|
|
|
|
|
|
bereikten & begonnen |
|
|
|
|
|
|
met antivirale |
|
|
|
|
|
|
behandeling c |
|
|
|
|
|
|
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo |
Totaal aantal patiënten | n = 956 | n = 485 | n = 450 | n = 232 | n = 506 | n = 253 |
dat startte met de |
|
|
|
|
|
|
antivirale |
|
|
|
|
|
|
behandelingsfase |
|
|
|
|
|
|
|
| % patiënten met een virologische respons |
| |||
Totaal SVR d | ||||||
HCV |
|
|
|
|
|
|
Genotype 1/4/6e | ||||||
Albuminewaardenf |
|
|
|
|
|
|
≤ 35g/l |
|
|
|
| ||
> 35g/l |
|
|
|
| ||
MELD waarde f |
|
|
|
|
|
|
≥ 10 |
|
|
|
| ||
< 10 |
|
|
|
|
aEltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon
bEltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon
cHet beoogde aantal bloedplaatjes was 90.000/µl bij ENABLE 1, en 100.000/µl bij ENABLE 2. Voor ENABLE 1 werden 1.682 patiënten gerandomiseerd in de antivirale behandelfase; 2 personen trokken hun toestemming in voordat ze de antivirale behandeling kregen
d
e64% van de deelnemers aan ENABLE 1 en ENABLE 2 had genotype 1
f
De studies leverden onder andere de volgende, secundaire bevindingen op. Er waren significant minder
Ernstige aplastische anemie
Eltrombopag werd in een
Van het merendeel van de proefpersonen, 33 (77%), werd geoordeeld dat zij ‘primaire refractaire ziekte’ hadden, gedefinieerd als geen eerdere toereikende respons van geen van de bloedcellijnen op
immunosuppressieve therapie. De andere 10 proefpersonen hadden een ontoereikende plaatjesrespons op eerdere therapieën. Alle 10 hadden ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen en 50% had ten minste 3 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Patiënten met de diagnose
Bij baseline was de mediane bloedplaatjestelling 20.000/µl, hemoglobine 8,4 g/dl (5,2 mmol/l), ANC 0,58 x 109/l en de absolute reticulocytentelling 24,3 x 109/l. Zesentachtig procent van de patiënten was afhankelijk van
Het primaire eindpunt was de hematologische respons beoordeeld na 12 weken behandeling met eltrombopag. Hematologische respons werd gedefinieerd als het voldoen aan een of meer van de volgende criteria: 1) toename van de bloedplaatjestelling tot 20.000/µl boven baseline of stabiele bloedplaatjestelling met
Het hematologische responspercentage was 40% (17/43 patiënten; 95% BI 25; 56), het merendeel waren responsen van één bloedcellijn (13/17, 76%), terwijl er 3 responsen van twee bloedcellijnen en 1 respons van drie bloedcellijnen in week 12 waren. De behandeling met eltrombopag werd stopgezet na 16 weken als er geen hematologische respons of
Tijdens de behandeling met eltrombopag werd 59% (23/39) onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies (28 dagen zonder bloedplaatjestransfusie) en 27% (10/37) werd onafhankelijk van
Bij meer dan 50% van de patiënten met een respons die bij baseline transfusieafhankelijk waren, nam de transfusiebehoefte aan zowel bloedplaatjes als rode bloedcellen af met > 80% ten opzichte van baseline.
Voorlopige resultaten uit een ondersteunende studie (Studie ELT116826), een lopend, niet- gerandomiseerd,
6 maanden. Responsen van meerdere bloedcellijnen werden gerapporteerd bij 45% van de patiënten.
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek
Bij een populatie
Tabel 8: Geometrisch gemiddelde (95% betrouwbaarheidsintervallen) van
eltrombopag dosering, | N | AUC(0- )a, g.uur/ml | Cmaxa, g/ml | |
|
|
|
|
|
eenmaal daags |
|
|
|
|
30 mg | (39; 58) | 3,78 (3,18; 4,49) | ||
|
|
|
|
|
50 mg | (88; 134) | 8,01 (6,73; 9,53) | ||
|
|
|
| |
75 mg | 168 (143; 198) | 12,7 (11,0; 14,5) | ||
|
|
|
|
|
a - AUC(0- ) en Cmax gebaseerd op populatie PK
Tabel 9: Geometrisch gemiddelde (95% BI) van farmacokinetische parameters van steady state
Eltrombopag- | N | AUC(0- ) | Cmax | |
dosering |
| ( g.uur/ml) | ( g/ml) | |
(eenmaal daags) |
|
|
|
|
25 mg | 6,40 | |||
|
| (109, 128) | (5,97, | 6,86) |
50 mg | 9,08 | |||
|
| (143, 192) | (7,96, 10,35) | |
75 mg | 16,71 | |||
|
| (250, 363) | (14,26, | 19,58) |
100 mg | 19,19 | |||
|
| (304, 411) | (16,81, | 21,91) |
Gegevens weergegeven als geometrisch gemiddelde (95% BI).
AUC (0- ) en Cmax gebaseerd op
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Eltrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie optredend
uitgescheiden in feces, werd geschat dat de orale absorptie van geneesmiddelgerelateerd materiaal na inname van een enkelvoudige opgeloste dosering eltrombopag van 75 mg ten minste 52% is.
Distributie
Eltrombopag wordt in hoge mate gebonden aan humane
Biotransformatie
Eltrombopag wordt primair gemetaboliseerd door splitsing, oxidatie en conjugatie met glucuronzuur, glutathion of cysteïne. Bij een humane radiolabelling studie, was eltrombopag verantwoordelijk voor ongeveer 64% van de plasma radioactieve koolstof
Eliminatie
Geabsorbeerd eltrombopag wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste route van
Onveranderd oorspronkelijk eltrombopag wordt niet teruggevonden in urine. Ongeveer 20% van de dosis wordt als onveranderd eltrombopag uitgescheiden in de feces. De
Farmacokinetische interacties
Glucuronidering speelt een ondergeschikte rol in het metabolisme van eltrombopag, zoals blijkt uit een studie bij mensen met
Ongeveer 21% van een eltrombopagdosis kan metabolisme door oxidatie ondergaan. Studies met humane levermicrosomen identificeerden CYP1A2 en CYP2C8 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopagoxidatie. Op basis van in vitro en in vivo gegevens remt of induceert eltrombopag de
In
Eltrombopag bindt door chelatie met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium and zink (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Toediening van een enkele dosis van 50 mg eltrombopag in tabletvorm met een standaard calorierijk en vetrijk ontbijt met zuivelproducten verminderde de gemiddelde
Toediening van een enkele dosis van 25 mg eltrombopag als poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd met een matige hoeveelheid calorieën en vet, verminderde de gemiddelde
Voedsel met weinig calcium (< 50 mg calcium) waaronder fruit, magere ham, rundvlees en onverrijkt (geen toegevoegd calcium, magnesium of ijzer) vruchtensap, onverrijkte sojamelk en onverrijkte granen had geen significant effect op de plasmablootstelling aan eltrombopag, ongeacht de hoeveelheid calorieën en vet (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen proefpersonen met verminderde nierfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de AUC0- van eltrombopag bij proefpersonen met een mild tot matig verminderde nierfunctie 32% tot 36% lager dan bij gezonde vrijwilligers en bij proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie 60% lager. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen patiënten met verminderde nierfunctie en gezonde vrijwilligers. Ongebonden (werkzame) eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet gemeten. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag gebruiken met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle, bijvoorbeeld door het bepalen van serumcreatinine en/of door het uitvoeren van analyse van urine (zie rubriek 4.2). De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag zijn niet vastgesteld bij proefpersonen met zowel een matig tot ernstig verminderde nierfunctie als een verminderde leverfunctie.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen proefpersonen met een verminderde leverfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de AUC0- van eltrombopag bij proefpersonen met een mild verminderde leverfunctie 41% hoger dan bij gezonde vrijwilligers en bij proefpersonen met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie 80% tot 93% hoger. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen patiënten met verminderde leverfunctie en gezonde vrijwilligers. Ongebonden (werkzame) eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet gemeten.
De invloed van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van eltrombopag na herhaalde toediening is geëvalueerd gebruikmakend van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde volwassenen en 714 patiënten met een verminderde leverfunctie (673 patiënten met een
Daarom mag eltrombopag niet worden toegediend aan
25 mg eltrombopag eenmaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Afkomst (ras)
De invloed van
rubriek 4.2).
De invloed van
Geslacht
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (14 vrouwen) en 88 patiënten met ITP (57 vrouwen). Gebaseerd op schattingen van de populatie farmacokinetische analyse hadden vrouwelijke ITP- patiënten een ongeveer 23% hogere
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een
260 vrouwelijke patiënten). Op basis van modelschattingen bleken vrouwelijke HCV- patiënten een ongeveer 41% hogere
Leeftijd
De invloed van de leeftijd op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde vrijwilligers, 673 patiënten met een HCV- infectie, en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak, allen in een leeftijd van 19 tot 74 jaar. Er zijn geen
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht bij 168 pediatrische
De farmacokinetische parameters van eltrombopag bij pediatrische
Tabel 10: Geometrisch gemiddelde (95% BI) farmacokinetische
Leeftijd | Cmax | AUC(0- ) |
| (µg/ml) | (µg.uur/ml) |
12 tot 17 jaar (n = 62) | 6,80 | |
| (6,17, 7,50) | (91,1, 116) |
6 tot 11 jaar (n = 68) | 10,3 | |
| (9,42, 11,2) | (137, 170) |
1 tot 5 jaar (n = 38) | 11,6 | |
| (10,4, 12,9) | (139, 187) |
Gegevens getoond als geometrisch gemiddelde (95% BI) AUC(0- ) en Cmax gebaseerd op
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eltrombopag stimuleert bij muizen, ratten en honden de bloedplaatjesproductie niet, vanwege zijn unieke
Behandelingsgerelateerde cataracten werden waargenomen bij knaagdieren en deze waren dosis- en tijdsafhankelijk. Bij ≥ 6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen
6 weken dosering bij muizen en na 28 weken dosering bij ratten. Bij 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
Renale tubulaire toxiciteit werd waargenomen bij maximaal 14 dagen durende studies bij muizen en ratten bij blootstellingen die normaliter in verband gebracht worden met morbiditeit en mortaliteit. Tubulaire toxiciteit werd ook waargenomen bij een 2 jaar durende orale carcinogeniteitsstudie bij muizen met doseringen van 25, 75 en 150 mg/kg/dag. De effecten waren minder ernstig bij lagere doseringen en werden gekarakteriseerd door een spectrum van regeneratieve veranderingen. De blootstelling bij de laagste dosering was 1,2 of 0,8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
gebruik van 75 mg/dag, en bij tweemaal de humane klinische blootstelling en een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij
Degeneratie en/of necrose van levercellen, vaak vergezeld van verhoogde serumleverenzymen, werd waargenomen bij muizen, ratten en honden bij doseringen die in verband werden gebracht met morbiditeit en mortaliteit of met doseringen die slecht werden verdragen. Er werden geen levereffecten waargenomen na chronische dosering bij ratten (28 weken) en bij honden (52 weken) bij blootstellingen van vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP- patiënten en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP- patiënten bij gebruik van 75 mg/dag en bij tweemaal de humane klinische blootstelling of een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij
Bij slecht verdragen doseringen bij ratten en honden (> 10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
Endostale hyperostose werd waargenomen bij een 28 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten met een
(2 jaar) aan 4 maal of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
Eltrombopag was niet carcinogeen bij muizen bij doseringen tot aan 75 mg/kg/dag of bij ratten bij doseringen van 40 mg/kg/dag (blootstellingen tot aan 4 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij
Eltrombopag had geen invloed op de vrouwelijke fertiliteit, vroege embryonale ontwikkeling of de embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij doseringen van tot aan 20 mg/kg/dag (tweemaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of adolescente
100 mg/dag bij
patiënten, gebaseerd op de AUC) bij ratten, werd de eltrombopagbehandeling in verband gebracht met
In
75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
Er zijn geen data bij jonge ratten gevonden die duiden op een hoger toxiciteitsrisico van eltrombopag voor pediatrische vs. volwassen
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern magnesiumstearaat mannitol (E421) microkristallijne cellulose povidon natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling hypromellose macrogol 400 polysorbaat 80 titaandioxide (E171)
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern magnesiumstearaat mannitol (E421) microkristallijne cellulose povidon natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling hypromellose macrogol 400 polysorbaat 80 titaandioxide (E171)
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern magnesiumstearaat mannitol (E421) microkristallijne cellulose povidon natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling hypromellose
rood ijzeroxide (E172) geel ijzeroxide (E172) macrogol 400 titaandioxide (E171)
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern magnesiumstearaat mannitol (E421) microkristallijne cellulose povidon natriumzetmeelglycolaat
Tabletomhulling hypromellose
rood ijzeroxide (E172) zwart ijzeroxide (E172) macrogol 400 titaandioxide (E171)
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
4 jaar.
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
Filmomhulde tabletten
Aluminium blisterverpakkingen (PA/Alu/PVC/Alu) in een omdoos met 14 of 28 filmomhulde tabletten en multiverpakking van 84 (3 verpakkingen van 28 stuks) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Verenigd Koninkrijk
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Revolade 12,5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/010
EU/1/10/612/011
EU/1/10/612/012
Revolade 25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/001
- Mekinist - Novartis Europharm Limited
- Comtan - Novartis Europharm Limited
- Rasilez hct - Novartis Europharm Limited
- Galvus - Novartis Europharm Limited
- Duotrav - Novartis Europharm Limited
- Emadine - Novartis Europharm Limited
Geneesmiddelen op recept vermeld. Producent: "Novartis Europharm Limited"
EU/1/10/612/002
EU/1/10/612/003
Revolade 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/004
EU/1/10/612/005
EU/1/10/612/006
Revolade 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/612/007
EU/1/10/612/008
EU/1/10/612/009
9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 15 januari 2015
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revolade 25 mg poeder voor orale suspensie
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk sachet bevat
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor orale suspensie
Roodbruin tot geel poeder.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Revolade is geïndiceerd voor patiёnten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) van 1 jaar en ouder die refractair zijn voor andere behandelingen (bijvoorbeeld corticosteroïden, immunoglobulinen) (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een chronische infectie met het hepatitis
Revolade is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met verworven ernstige aplastische anemie (severe aplastic anaemia, SAA) die refractair zijn voor eerdere immunosuppressieve therapie of intensief voorbehandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor hemopoëtische stamceltransplantatie (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met eltrombopag moet worden gestart door en onder toezicht blijven van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen of de behandeling van chronische hepatitis C en de daaruit voortkomende complicaties.
Dosering
De eltrombopag doseringsvoorschriften moeten worden geïndividualiseerd op basis van het aantal bloedplaatjes van de patiënt. Het doel van de behandeling met eltrombopag hoort niet te zijn het normaliseren van het aantal bloedplaatjes.
Het poeder voor orale suspensie kan leiden tot hogere blootstelling aan eltrombopag dan de tabletformulering (zie rubriek 5.2). Wanneer gewisseld wordt tussen de tabletformulering en het poeder voor orale suspensie, dan moet het aantal bloedplaatjes wekelijks gecontroleerd worden gedurende 2 weken.
Chronische immuun (idiopathische) trombocytopenie
De laagst mogelijke dosering van eltrombopag moet worden gebruikt waarmee een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl kan worden bereikt en behouden. Eventuele doseringsaanpassingen vinden plaats op geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes. Eltrombopag mag niet gebruikt worden om het bloedplaatjesaantal te normaliseren. Bij klinisch onderzoek steeg het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 à 2 weken na aanvang van de behandeling met eltrombopag, en dit aantal nam binnen 1 à 2 weken na staken van de behandeling weer af.
Volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar
De aanbevolen begindosering van eltrombopag is eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van Oost- Aziatische afkomst (zoals Chinezen, Japanners, Taiwanezen, Koreanen of Thai), moet begonnen worden met een verlaagde dosering van eenmaal daags 25 mg eltrombopag (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 5 jaar
De aanbevolen startdosering van eltrombopag is eenmaal daags 25 mg.
Controle en doseringsaanpassing
Na het starten met eltrombopag moet de dosering zodanig aangepast worden dat een bloedplaatjesaantal van ≥ 50.000/µl wordt bereikt en behouden, wat noodzakelijk is om het bloedingsrisico te verminderen. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 75 mg per dag.
De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig worden gecontroleerd gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet worden aangepast op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 1. Tijdens de behandeling met eltrombopag moet wekelijks een volledig bloedbeeld (full blood count (FBC)), met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald, totdat een stabiel aantal bloedplaatjes (≥ 50.000/µl gedurende ten minste 4 weken) is bereikt. Daarna moet maandelijks een volledig bloedbeeld, met inbegrip van de bloedplaatjes en een perifeer bloeduitstrijkje, worden bepaald.
Tabel 1 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij
Aantal bloedplaatjes | Doseringsaanpassing of respons |
< 50.000/µl na ten minste | Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van |
2 weken behandeling | 75 mg/dag*. |
|
|
50.000/µl tot 150.000/µl | Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag en/of |
| bijkomende |
| een zodanig peil te houden, dat bloedingen worden voorkomen |
| of verminderd. |
|
|
> 150.000/µl tot 250.000/µl | Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken |
| alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende |
| doseringsaanpassingen vast te stellen♦. |
|
|
> 250.000/µl | Stop met eltrombopag en verhoog de frequentie van de controle |
| op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week. |
| Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µl is, de |
| behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosis. |
|
|
* - Verhoog de dosis bij patiënten die eenmaal 25 mg eltrombopag om de dag gebruiken naar 25 mg eenmaal daags.
♦ - Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient een dosering van eenmaal daags 12,5 mg of eenmaal 25 mg om de dag te worden overwogen.
Eltrombopag kan worden toegediend als comedicatie bij andere
Het is nodig om ten minste 2 weken te wachten alvorens het resultaat van iedere doseringsaanpassing op het aantal bloedplaatjes van de patiënt te bekijken en een nieuwe doseringsaanpassing te overwegen.
De gangbare eltrombopag doseringsaanpassing, zowel omhoog als omlaag, is 25 mg eenmaal daags.
Stoppen met behandeling
De behandeling met eltrombopag moet worden gestaakt wanneer het aantal bloedplaatjes, na 4 weken behandeling met 75 mg eenmaal daags eltrombopag, niet stijgt naar een waarde die voldoende is om
Patiënten moeten regelmatig klinisch worden beoordeeld en voortzetten van de behandeling moet op individuele basis worden besloten door de behandelend arts. Bij patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan moet dit evaluatie ten opzichte van splenectomie omvatten. Bij het staken van de behandeling kan trombocytopenie terugkeren (zie rubriek 4.4).
Trombocytopenie in verband met een chronische infectie met het hepatitis C
Bij gebruik van eltrombopag in combinatie met antivirale middelen dient de volledige samenvatting van de productkenmerken van de betreffende comedicatie te worden geraadpleegd voor uitgebreide informatie over belangrijke veiligheidsgegevens en
Bij klinisch onderzoek begon het bloedplaatjesaantal doorgaans binnen 1 week na aanvang van de behandeling met eltrombopag te stijgen. Het doel van een behandeling met eltrombopag is om het minimale bloedplaatjesaantal te bereiken dat nodig is voor het starten van antivirale therapie, in overeenstemming met de aanbevelingen voor de klinische praktijk. Gedurende de antivirale therapie is het doel van de behandeling om het bloedplaatjesaantal op een niveau te houden dat een risico op bloedingscomplicaties voorkomt, meestal rond
> 75.000/µl moeten worden vermeden. De laagst mogelijke dosering eltrombopag om deze doelen te bereiken, moet worden gebruikt. Doseringsaanpassing vindt plaats op geleide van de respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes.
Aanvangsdosering
Eltrombopag moet worden gestart met een dosering van eenmaal daags 25 mg. Bij
Controle en doseringsaanpassing
De dosis eltrombopag moet elke 2 weken met stappen van 25 mg worden aangepast teneinde het beoogde bloedplaatjesaantal te bereiken waarbij begonnen kan worden met de antivirale behandeling. Voor aanvang van de antivirale behandeling moet het aantal bloedplaatjes wekelijks worden gecontroleerd. Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen en daarom moeten onmiddellijke eltrombopag dosisaanpassingen worden vermeden (zie tabel 2).
Pas tijdens de antivirale behandeling zo nodig de dosis eltrombopag aan teneinde dosisreducties van peginterferon te voorkomen vanwege dalende bloedplaatjesaantallen die voor de patiënt het gevaar van een bloeding kunnen vormen (zie tabel 2). Het aantal bloedplaatjes moet wekelijks worden gecontroleerd tijdens de antivirale behandeling totdat het bloedplaatjesaantal is gestabiliseerd, normaal gesproken variërend tussen
De dosering mag niet hoger zijn dan eenmaal daags 100 mg eltrombopag.
Tabel 2 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij
Aantal bloedplaatjes | Doseringsaanpassing of respons |
< 50.000/µl na ten minste | Verhoog de dagelijkse dosis met 25 mg tot een maximum van |
2 weken behandeling | 100 mg/dag. |
|
|
50.000/µl tot 100.000/µl | Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om |
| verlaging van de |
|
|
> 100.000/µl tot 150.000/µl | Verlaag de dagelijkse dosis met 25 mg. Wacht 2 weken |
| alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende |
| doseringsaanpassingen vast te stellen . |
|
|
> 150.000/µl | Stop met eltrombopag; verhoog de frequentie van de controle |
| op het aantal bloedplaatjes naar tweemaal per week. |
| Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µl is, de |
| behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse |
| dosis*. |
|
|
* - Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg eltrombopag gebruiken, dient voor het hervatten van de behandeling een dosering van 25 mg om de dag te worden overwogen.
- Bij de start met de antivirale behandeling kan het aantal bloedplaatjes dalen, dus onmiddellijke eltrombopag dosisverlagingen moeten worden vermeden.
Stoppen met behandeling
Als na 2 weken behandeling met 100 mg eltrombopag het gewenste aantal bloedplaatjes om de virale behandeling te kunnen starten nog niet is bereikt, moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt.
De behandeling met eltrombopag dient, tenzij anders aangewezen, te worden beëindigd zodra de antivirale behandeling wordt gestaakt. Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes, of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling worden stopgezet.
Ernstige aplastische anemie
Aanvangsdosering
De behandeling met eltrombopag moet gestart worden met een dosering van eenmaal daags 50 mg. Bij patiënten van
eenmaal daags 25 mg (zie rubriek 5.2). De behandeling mag niet gestart worden bij patiënten met bestaande cytogenetische afwijkingen van chromosoom 7.
Controle en doseringsaanpassing
Een hematologische respons vereist dosistitratie, doorgaans tot 150 mg, en kan tot 16 weken duren nadat gestart is met eltrombopag (zie rubriek 5.1). De dosis van eltrombopag moet iedere 2 weken in stappen van 50 mg aangepast worden totdat het streefaantal bloedplaatjes van ≥ 50.000/µl is bereikt. Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen moet de dosering eerst verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. De dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 150 mg. De klinische hematologie- en levertesten moeten regelmatig gecontroleerd worden gedurende de behandeling met eltrombopag en het doseringsschema van eltrombopag moet aangepast worden op geleide van het aantal bloedplaatjes, zoals aangegeven in tabel 3.
Tabel 3 Doseringsaanpassingen van eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie
Aantal bloedplaatjes | Doseringsaanpassing of respons |
< 50.000/µl na ten minste | Verhoog de dagelijkse dosis met 50 mg tot een maximum van |
2 weken behandeling | 150 mg/dag. |
| Bij patiënten die eenmaal daags 25 mg nemen, moet de |
| dosering verhoogd worden tot 50 mg per dag voordat de |
| dosishoeveelheid verhoogd wordt met 50 mg. |
50.000/µl tot 150.000/µl | Gebruik de laagst mogelijke dosering van eltrombopag om het |
| aantal bloedplaatjes op peil te houden. |
> 150.000/µl tot 250.000/µl | Verlaag de dagelijkse dosis met 50 mg. Wacht 2 weken |
| alvorens het resultaat hiervan en van eventuele volgende |
| doseringsaanpassingen vast te stellen. |
> 250.000/µl | Stop met eltrombopag gedurende ten minste één week. |
| Hervat, zodra het aantal bloedplaatjes ≤ 100.000/µl is, de |
| behandeling met een met 50 mg verminderde dagelijkse dosis. |
|
|
Afbouwen bij patiënten met een respons van de drie bloedcellijnen (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes)
Patiënten die een respons bereiken van alle drie de bloedcellijnen en gedurende ten minste 8 weken
Als de bloedtellingen na 8 weken stabiel blijven met de verlaagde dosering, dan moet de behandeling met eltrombopag stopgezet worden. De bloedtellingen moeten gecontroleerd worden. Als de bloedplaatjestelling daalt tot < 30.000/µl, hemoglobine tot < 9 g/dl (5,6 mmol/l) of de ANC tot
< 0,5 x 109/l, dan mag de behandeling met eltrombopag hervat worden op de eerdere effectieve dosering.
Stoppen met behandeling
Als na 16 weken behandeling met eltrombopag geen hematologische respons is opgetreden, moet de behandeling worden gestaakt. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Ook bij een overmatige respons ten aanzien van het aantal bloedplaatjes (zoals aangegeven in tabel 3), of bij belangrijke afwijkingen ten aanzien van leverfunctieparameters, moet de behandeling met eltrombopag worden stopgezet (zie rubriek 4.8).
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is geen doseringsaanpassing nodig. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle gebruiken, bijvoorbeeld door het bepalen van serumcreatinine en/of door een analyse van de urine (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan
Als het gebruik van eltrombopag noodzakelijk wordt geacht voor
Bij trombocytopene patiënten met een chronische
Er is een verhoogde kans op bijwerkingen, waaronder leverdecompensatie en
Ouderen
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij
Er zijn weinig gegevens over het gebruik van eltrombopag bij
Bij patiënten van

Het aantal bloedplaatjes moet per patiënt voortdurend worden gecontroleerd en de standaard richtlijnen voor verdere doseringsaanpassingen worden gevolgd.
Pediatrische patiënten
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan één jaar met chronische ITP vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) met trombocytopenie gerelateerd aan chronische HCV of ernstige aplastische anemie, zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening (zie rubriek 6.6)
Oraal gebruik.
De suspensie moet worden ingenomen ten minste twee uur voor of vier uur na andere geneesmiddelen of producten zoals antacida, melkproducten (of andere calciumbevattende voedingsmiddelen), of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink) (zie rubrieken 4.5 en 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor eltrombopag of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er is een verhoogd risico op bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale leverdecompensatie en trombo- embolische voorvallen, bij trombocytopene
Combinatie met direct werkende antivirale middelen
Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld in combinatie met direct werkende antivirale middelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van een chronische hepatitis
Risico op hepatotoxiciteit
Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie en ernstige, mogelijk levensbedreigende, hepatotoxiciteit veroorzaken. Tijdens de gecontroleerde klinische studies met eltrombopag bij patiënten met chronische ITP werden verhogingen in
Deze bevindingen waren doorgaans mild (graad
met chronische ITP werd in de eltrombopag- en de placebogroepen bij respectievelijk 4,7% en 0% van de patiënten een
Bij 2 gecontroleerde klinische studies bij patiënten met een
Serum ALAT, ASAT en bilirubine moeten worden gemeten voordat wordt begonnen met eltrombopag, iedere 2 weken gedurende de doseringsaanpassingsperiode, en maandelijks wanneer een stabiele dosering is ingesteld. Eltrombopag remt UGT1A1 en OATP1B1, als gevolg waarvan indirecte hyperbilirubinemie zou kunnen optreden. Bij verhoging van de bilirubinewaarde dient de verhouding ongeconjugeerde ten opzichte van geconjugeerde bilirubine bepaald te worden. Een afwijkende serumleverfunctietest moet met behulp van een hertest binnen 3 tot 5 dagen worden geëvalueerd. Wanneer de afwijkingen worden bevestigd, moeten de serum leverfunctietesten worden gecontroleerd totdat de afwijkingen zijn verdwenen, gestabiliseerd of teruggekeerd naar de beginwaarden. Het gebruik van eltrombopag moet worden gestaakt zodra de
(≥ 3 x ULN bij patiënten met een normale leverfunctie, of ≥ 3 x de uitgangswaarde of > 5 x ULN, welke van de twee het laagst is, bij patiënten die voorafgaand aan de behandeling al een verhoogde aminotransferasewaarde hadden) en wanneer deze:
progressief zijn, of
aanhouden gedurende ≥ 4 weken, of
vergezeld gaan van verhoogde directe bilirubinewaarde, of
vergezeld gaan van klinische verschijnselen van leverschade of tekenen van leverdecompensatie.
Voorzichtigheid is geboden wanneer eltrombopag aan patiënten met een leverziekte wordt toegediend. Bij
Leverdecompensatie (gebruik met interferon)
Leverdecompensatie bij patiënten met chronische hepatitis C: controle is vereist bij patiënten met lage albuminewaarden (≤ 35 g/l) of met een
Bij patiënten met een chronische
staken van de behandeling. Het gebruik van eltrombopag dient te worden beëindigd indien de antivirale behandeling als gevolg van opgetreden leverdecompensatie wordt gestaakt.
In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een
< 1% van de met placebo behandelde patiënten). Er werd geen specifieke tijdsrelatie gezien tussen de aanvang van de behandeling en het optreden van de TEE. Patiënten met lage albuminewaarden (≤
35 g/l) of MELD ≥ 10 hadden een tweemaal zo hoog risico op TEE’s dan degenen met hogere albuminewaarden; personen van ≥ 60 jaar hadden een tweemaal zo hoog risico op TEE’s vergeleken met jongere patiënten. Eltrombopag mag alleen aan dergelijke patiënten worden voorgeschreven na zorgvuldige afweging van de verwachte voordelen tegen de risico’s. Patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden op klachten en symptomen van TEE.
Het is gebleken dat het risico op TEE’s is verhoogd bij patiёnten met chronische leverziekte behandeld met eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende twee weken ter voorbereiding van invasieve ingrepen. Zes van de 143 (4%) volwassen patiënten met CLD die eltrombopag kregen, maakten TEE’s door (allen
In klinische eltrombopagstudies bij ITP werden
Eltrombopag mag niet worden toegediend aan
Bloedingen als gevolg van het staken van behandeling met eltrombopag
Het is waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt na het staken van de behandeling met eltrombopag. Na het staken van de behandeling met eltrombopag keren de aantallen bloedplaatjes bij de meeste patiënten binnen 2 weken terug naar de beginwaarden, waardoor het bloedingsrisico toeneemt en in sommige gevallen bloedingen tot gevolg heeft. Dit risico is verhoogd wanneer de behandeling met eltrombopag wordt gestaakt in aanwezigheid van anticoagulantia of trombocytenremmers. Het wordt aangeraden om, wanneer de behandeling met eltrombopag wordt
gestaakt, de
In klinische studies bij patiënten met een
Reticulinevorming in het beenmerg en risico op beenmergfibrose
Eltrombopag kan het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het beenmerg. Net als geldt voor andere
Voorafgaand aan de behandeling met eltrombopag moet een perifeer bloeduitstrijkje nauwkeurig worden onderzocht om een baselinewaarde van cellulaire morfologische afwijkingen te bepalen. Zodra een stabiele dosering van eltrombopag is vastgesteld, moet maandelijks een volledig bloedbeeld met een differentiële witte bloedceltelling worden gedaan.
Wanneer onvolgroeide of dysplastische cellen worden gevonden, dan moeten de perifere bloeduitstrijkjes worden onderzocht op nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen (zoals traanvormige en kernhoudende rode bloedcellen, onvolgroeide witte bloedcellen) of cytopenie(ën). Wanneer de patiënt nieuwe of verergerde morfologische afwijkingen of cytopenie(ën) ontwikkelt, moet de behandeling met eltrombopag worden gestaakt en een beenmergbiopsie worden overwogen, met inbegrip van fibrosekleuring.
Progressie van bestaande myelodysplastische syndromen (MDS)
Bij klinische onderzoeken met een
De diagnose ITP of ernstige aplastische anemie bij volwassenen en oudere patiënten moet zijn bevestigd door uitsluiting van andere klinische oorzaken die zich manifesteren met trombocytopenie, met name MDS moet worden uitgesloten. Er moet worden overwogen om een
De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag zijn niet aangetoond voor toepassing bij andere trombocytopenische aandoeningen, met inbegrip van trombocytopenie als gevolg van chemotherapie of MDS. Eltrombopag mag niet buiten het kader van klinisch onderzoek worden gebruikt voor de behandeling van trombocytopenie door MDS of enige andere oorzaak van trombocytopenie anders dan de goedgekeurde indicaties.
Cytogenetische afwijkingen en progressie naar MDS/AML bij patiënten met ernstige aplastische anemie
Het is bekend dat er cytogenetische afwijkingen kunnen optreden bij patiënten met ernstige aplastische anemie. Het is niet bekend of eltrombopag het risico op cytogenetische afwijkingen bij patiënten met ernstige aplastische anemie verhoogt. In de klinische fase
In klinische studies met eltrombopag bij patiënten met ernstige aplastische anemie werd 4% van de patiënten (5/133) gediagnosticeerd met MDS. De mediane tijd tot de diagnose was 3 maanden vanaf het begin van de behandeling met eltrombopag.
Bij patiënten met ernstige aplastische anemie die refractair zijn voor of intensief voorbehandeld zijn met eerdere immunosuppressieve therapie, wordt beenmergonderzoek met aspiratie voor cytogenetisch onderzoek aanbevolen voorafgaand aan het starten van de behandeling met eltrombopag, na 3 maanden behandeling en 6 maanden daarna. Als er nieuwe cytogenetische afwijkingen worden ontdekt, moet worden beoordeeld of voortzetting van de behandeling met eltrombopag aangewezen is.
Ooggerelateerde veranderingen
Cataract werd waargenomen in toxicologische studies met eltrombopag bij knaagdieren (zie rubriek 5.3). In gecontroleerde studies bij trombocytopene patiënten met een
behandeling met interferon ondergingen (n=1.439), werd bij 8% van de patiënten uit de eltrombopag- groep en bij 5% van de patiënten uit de placebogroep melding gemaakt van progressie van al in de uitgangssituatie bestaande cataract of van incidente cataract. Retinabloedingen, hoofdzakelijk van graad 1 of 2, zijn gemeld bij
QT/QTc verlengd
In een studie ter beoordeling van de QTc waarbij 150 mg eltrombopag per dag werd toegediend aan gezonde vrijwilligers, werd geen klinisch significant effect op de repolarisatie van het hart vastgesteld. Bij klinische studies onder
Verminderde respons op eltrombopag
Een verminderde respons, of als het handhaven van de plaatjesrespons niet lukt tijdens de behandeling met eltrombopag binnen het geadviseerde doseringsschema, moeten reden zijn om te zoeken naar onderliggende factoren, met inbegrip van een verhoogd beenmergreticuline.
Pediatrische patiënten
Bovenstaande waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen voor ITP zijn ook van toepassing op pediatrische patiënten.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van eltrombopag op andere geneesmiddelen
HMG CoA reductaseremmers
In
OATP1B1- en
Gelijktijdige toediening van eltrombopag en OATP1B1- (bijvoorbeeld methotrexaat) en BCRP- (bijvoorbeeld topotecan en methotrexaat) substraten moet met voorzichtigheid gebeuren (zie rubriek 5.2).
In studies die gebruik maakten van humane levermicrosomen vertoonde eltrombopag (tot aan 100 M) geen in vitro remming van de
4A9/11 en was het een remmer van CYP2C8 en CYP2C9 volgens bepalingen gebruik makend van paclitaxel en diclofenac als testsubstraten. Toediening van eenmaal daags 75 mg eltrombopag gedurende 7 dagen aan 24 gezonde mannelijke proefpersonen gaf geen remming of inductie van het metabolisme van de testsubstraten voor 1A2 (cafeïne), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) en 3A4 (midazolam) bij mensen.
Er is geen aanpassing van de dosering nodig wanneer eltrombopag tegelijkertijd wordt toegediend met telaprevir of boceprevir. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag met 750 mg telaprevir elke 8 uur veranderde de blootstelling aan telaprevir in plasma niet.
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 200 mg eltrombopag en 800 mg boceprevir elke 8 uur veranderde de AUC
Effecten van andere geneesmiddelen op eltrombopag
Ciclosporine
In
toegestaan gedurende de behandeling (zie rubriek 4.2). Het aantal bloedplaatjes moet ten minste wekelijkse gecontroleerd worden gedurende 2 tot 3 weken wanneer eltrombopag gelijktijdig wordt toegediend met ciclosporine. De eltrombopagdosering moet mogelijk verhoogd worden op basis van deze bloedplaatjesaantallen.
Polyvalente kationen (chelatie)
Eltrombopag bindt met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink. Toediening van een eenmalige dosering van 75 mg eltrombopag met polyvalente kationen- bevattende antacida (1.524 mg aluminiumhydroxide en 1.425 mg magnesiumcarbonaat) verlaagde de AUC0- van eltrombopag in plasma met 70% (90% BI: 64%, 76%) en de Cmax met 70% (90% BI: 62%, 76%). Eltrombopag moet worden ingenomen ten minste 2 uur voor of 4 uur na producten zoals antacida, zuivelproducten of voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten, om te voorkomen dat er een significante verlaging van de
Interactie met voedsel
De toediening van een eltrombopagtablet of poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd (bijv. een maaltijd met zuivelproducten) verlaagde de
Lopinavir/ritonavir
Gelijktijdige toediening van eltrombopag met lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) kan een verlaging veroorzaken in de eltrombopagconcentratie. Een studie bij 40 gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis van 100 mg eltrombopag met herhaalde doses LPV/RTV 400/100 mg tweemaal daags een verlaging van de AUC(0- ) van eltrombopag in plasma veroorzaakte van 17% (90% BI: 6,6%, 26,6%). Daarom moet voorzichtigheid worden betracht wanneer eltrombopag gelijktijdig met LPV/RTV wordt toegediend. Het aantal bloedplaatjes moet nauwkeurig worden gecontroleerd om te zorgen voor een geschikt medisch beleid ten aanzien van de eltrombopagdosering wanneer de lopinavir/ritonavirbehandeling wordt gestart of gestaakt.
Remmers en inductoren van CYP1A2 en CYP2C8
Eltrombopag wordt via verschillende routes gemetaboliseerd, waaronder door CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 en UGT1A3 (zie rubriek 5.2). Het is niet waarschijnlijk dat geneesmiddelen die een enkel enzym remmen of induceren een significant effect zullen hebben op de plasmaconcentratie van eltrombopag; geneesmiddelen die meerdere enzymen remmen of induceren, kunnen echter het vermogen hebben om de concentratie eltrombopag te verhogen (zoals in het geval van fluvoxamine) of te verlagen (zoals in het geval van rifampicine).
Resultaten uit een
Geneesmiddelen voor de behandeling van ITP
In klinische studies werden de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van ITP gebruikt in combinatie met eltrombopag: corticosteroïden, danazol, en/of azathioprine, intraveneus
immunoglobuline (IVIG) en
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of zeer beperkte gegevens over het gebruik van eltrombopag bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico bij de mens is niet bekend.
Revolade wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Revolade wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eltrombopag of de metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat eltrombopag waarschijnlijk in de moedermelk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3); om deze reden kan een risico voor het zogende kind niet worden uitgesloten. Een beslissing moet worden genomen om ofwel de borstvoeding te staken dan wel om de behandeling met Revolade te continueren of te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden blootgesteld aan niveaus die vergelijkbaar waren met de blootstellingsniveaus bij mensen, werd de vruchtbaarheid niet beïnvloed. Een risico voor de mens kan echter niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eltrombopag heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Men dient rekening te houden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van eltrombopag, waaronder duizeligheid en gebrek aan alertheid bij het beoordelen in hoeverre de patiënt in staat is om taken uit te voeren die vragen om inzicht en motorische en cognitieve vaardigheden.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In 4 gecontroleerde en 2 ongecontroleerde klinische studies werden 530 volwassen chronische ITP- patiënten behandeld met eltrombopag. De mediane duur van
260 dagen. De belangrijkste ernstige bijwerkingen waren hepatotoxiciteit en trombotische/trombo- embolische voorvallen. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ten minste 10% van de patiënten waren: hoofdpijn, anemie, verminderde eetlust, insomnia, hoesten, misselijkheid, diarree, alopecia, pruritus, myalgie, pyrexie, vermoeidheid,
In 2 gecontroleerde klinische studies werden 171 pediatrische chronische
vergelijkbaar met het profiel bij volwassenen met een aantal extra bijwerkingen die met een “♦” worden aangeduid in de onderstaande tabel. De meest voorkomende bijwerkingen bij pediatrische
In 2 gecontroleerde klinische studies werden 955 trombocytopene patiënten met een
De veiligheid van eltrombopag bij ernstige aplastische anemie werd beoordeeld in een
Tabellijst van bijwerkingen
De ondervermelde bijwerkingen, die betrekking hebben op de onderzoeken met volwassen ITP - patiënten (n = 550), pediatrische
Frequenties zijn als volgt gedefinieerd:
Zeer vaak | (≥ 1/10) |
Vaak | (≥ 1/100, < 1/10) |
Soms | (≥ 1/1.000, < 1/100) |
Zelden | (≥ 1/10.000, < 1/1.000) |
Zeer zelden (< 1/10.000)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Onderzoekspopulatie met ITP
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak | nasofaryngitis♦, bovensteluchtweginfectie♦ |
Vaak | rinitis♦ |
Soms | faryngitis, urineweginfecties, influenza, orale herpes, pneumonie, sinusitis, |
| tonsillitis, luchtweginfecties, gingivitis, huidinfectie |
Neoplasmata, benigne, maligne en
Soms | rectosigmoïdkanker |
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms | anemie, anisocytose, eosinofilie, hematologische anemie, leukocytose, |
| myelocytose, trombocytopenie, verhoogd hemoglobine, verhoogd aantal |
| bandneutrofielen, verlaagd hemoglobine, myelocyt aanwezig, verhoogd aantal |
| bloedplaatjes, verlaagd aantal witte bloedcellen |
Immuunsysteemaandoeningen | |
Soms | overgevoeligheid |
Voedings- en stofwisselingsstoornissen | |
Soms | anorexia, hypokaliëmie, verminderde eetlust, jicht, hypocalciëmie, verhoogd |
| urinezuur in het bloed |
Psychische stoornissen | |
Soms | slaapstoornissen, depressie, apathie, stemmingsveranderingen, huilerigheid |
Zenuwstelselaandoeningen | |
Vaak | paresthesie |
Soms | |
| hemiparese, migraine met aura, perifere neuropathie, perifere sensorische |
| neuropathie, spraakstoornis, toxische neuropathie, vasculaire hoofdpijn |
Oogaandoeningen |
|
Vaak | droge ogen |
Soms | wazig zicht, lenstroebelingen, astigmatisme, corticaal cataract, oogpijn, verhoogde |
| traanproductie, retinabloeding, retinale pigmentepitheliopathie, verminderd |
| scherpzien, achteruitgang van het gezichtsvermogen, visuele scherptetests |
| abnormaal, blefaritis en keratoconjunctivitis sicca |
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen | |
Soms | oorpijn, vertigo |
Hartaandoeningen | |
Soms | tachycardie, acuut myocardinfarct, hart- en vaataandoening, cyanose, sinus |
| tachycardie, |
Bloedvataandoeningen | |
Soms | diep veneuze trombose, embolie, opvliegers, oppervlakkige tromboflebitis, |
| overmatig blozen, hematoom |
Vaak | hoesten♦, orofaryngeale pijn♦, rinorroe♦ |
Soms | longembolie, longinfarct, neusongemak, orofaryngeale blaarvorming, |
| orofaryngeale pijn, bijholteaandoening, slaapapneusyndroom |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Vaak | misselijkheid, diarree*, mondzweren, tandpijn♦ |
* Zeer vaak bij pediatrische | |
Soms | droge mond, braken, abdominale pijn, glossodynie, mondbloeding, |
| buikgevoeligheid, verkleurde feces, winderigheid, voedselvergiftiging, frequente |
| darmbewegingen, bloedbraken, oraal ongemak |
Lever- en galaandoeningen | |
Vaak | verhoogd |
| hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctie |
Soms | cholestase, leverlaesie, hepatitis |
*verhoging in
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak | uitslag, alopecia |
Soms | hyperhidrose, gegeneraliseerde pruritus, urticaria, dermatose, petechiën, koud |
| zweet, erytheem, melanose, pigmentatieaandoening, huidverkleuring, |
| huidexfoliatie |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen | |
Vaak | myalgie, spierspasme, skeletspierstelselpijn, botpijn, rugpijn |
Soms | spierzwakte, geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel |
Nier- en urinewegaandoeningen | |
Soms | nierfalen, leukocyturie, lupus nefritis, nachtelijke mictie, proteïnurie, bloedureum |
| verhoogd, bloedcreatinine verhoogd, urine proteïne/creatinine ratio verhoogd |
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen | |
Vaak | menorragie |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Vaak | pyrexie♦ |
Soms | pijn op de borst, het warm hebben, bloeding op de plaats waar een bloedvat is |
| aangeprikt, asthenie, zich zenuwachtig voelen, wondontsteking, malaise, pyrexie, |
| gevoel van vreemd lichaam |
Onderzoeken |
|
Soms | bloedalbumine verhoogd, bloedalkalinefosfatase verhoogd, verhoogd totaaleiwit, |
| bloedalbumine verlaagd, |
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties | |
Soms | zonnebrand |
♦ Extra bijwerkingen waargenomen in pediatrische studies (leeftijd van 1 tot 17 jaar). |
Onderzoekspopulatie met een
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak | urineweginfectie, bovenste luchtweginfectie, bronchitis, nasofaryngitis, griep, |
| orale herpes, |
Neoplasmata, benigne, maligne en | |
Vaak | maligne leverneoplasma |
Bloed- en lymfestelselaandoeningen | |
Zeer vaak | anemie |
Vaak | lymfopenie, hemolytische anemie |
Voedings- en stofwisselingsstoornissen | |
Zeer vaak | verminderde eetlust |
Vaak | hyperglykemie, abnormaal verlies van gewicht |
Psychische stoornissen | |
Zeer vaak | insomnia |
Vaak | depressie, angst, slaapstoornis, verwarde toestand, agitatie |
Zenuwstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | hoofdpijn |
Vaak | duizeligheid, stoornis van aandacht, dysgeusie, hepatische encefalopathie, |
| lethargie, geheugenvermindering, paresthesie |
Oogaandoeningen |
|
Vaak | cataract, retinaexsudaten, droog oog, icterus van het oog, retinabloeding |
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen | |
Vaak | vertigo |
Hartaandoeningen | |
Vaak | hartkloppingen |
Zeer vaak | hoesten |
Vaak | dyspneu, orofaryngeale pijn, inspanningskortademigheid, productieve hoest |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | nausea, diarree |
Vaak | braken, ascites, abdominale pijn, bovenbuikpijn, dyspepsie, droge mond, |
| obstipatie, abdominale distensie, tandpijn, stomatitis, |
| refluxziekte, hemorroïden, abdominaal ongemak, gastritis, varices in de slokdarm, |
| afteuze stomatitis, oesofagusspataderenbloeding |
Lever- en galaandoeningen | |
Vaak | hyperbilirubinemie, geelzucht, |
| geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel |
Huid- en onderhuidaandoeningen | |
Zeer vaak | pruritus, alopecia |
Vaak | rash, droge huid, eczeem, rash pruritus, erytheem, hyperhidrose, pruritus |
| gegeneraliseerd, nachtzweet, huidlaesie |
Niet bekend | huidverkleuring, huidhyperpigmentatie |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen | |
Zeer vaak | myalgie |
Vaak | artralgie, spierspasmen, rugpijn, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, botpijn |
Nier- en urinewegaandoeningen | |
Soms | dysurie |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Zeer vaak | pyrexie, vermoeidheid, |
| oedeem perifeer |
Vaak | prikkelbaarheid, pijn, malaise, injectieplaatsreactie, |
| oedeem, injectieplaatsrash op de injectieplaats, borstongemak, |
| injectieplaatspruritus |
Onderzoeken |
|
Vaak | bloedbilirubine verhoogd, gewicht verlaagd, witte bloedceltelling verlaagd, |
| hemoglobine verlaagd, neutrofielentelling verlaagd, internationale |
| genormaliseerde ratio verhoogd, geactiveerde partiële tromboplastinetijd |
| verlengd, bloedglucose verhoogd, bloedalbumine verlaagd, elektrocardiogram QT |
| verlengd |
Onderzoekspopulatie met ernstige aplastische anemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak | neutropenie, miltinfarct |
Voedings- en stofwisselingsstoornissen | |
Vaak | ijzerstapeling, verminderde eetlust, hypoglykemie, toegenomen eetlust |
Psychische stoornissen | |
Zeer vaak | insomnia |
Vaak | angst, depressie |
Zenuwstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | hoofdpijn, duizeligheid |
Vaak | syncope |
Oogaandoeningen |
|
Vaak | droge ogen, pruritus in het oog, cataract, oculaire icterus, wazig zien, |
achteruitgang | van het gezichtsvermogen, mouches volantes |
Zeer vaak | hoesten, dyspneu, orofaryngeale pijn, rinorroe |
Vaak | epistaxis |
Maagdarmstelselaandoeningen | |
Zeer vaak | abdominale pijn, diarree, misselijkheid |
Vaak | bloedend tandvlees, oromucosale blaarvorming, orale pijn, braken, abdominaal |
| ongemak, abdominale pijn, obstipatie, abdominale distensie, dysfagie, |
verkleurde | feces, zwelling van de tong, |
flatulentie |
|
Lever- en galaandoeningen | |
Zeer vaak | transaminasen verhoogd |
Vaak | bloedbilirubine verhoogd (hyperbilirubinemie), geelzucht |
Niet bekend | geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel* |
*Gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel zijn gemeld bij patiënten met ITP en HCV
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak | ecchymose |
Vaak | petechiën, rash, pruritus, urticaria, huidlaesies, rash maculair |
Niet bekend | huidverkleuring, huidhyperpigmentatie |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak | artralgie, spierspasmen, pijn in extremiteit |
Vaak | rugpijn, myalgie, botpijn |
Nier- en urinewegaandoeningen | |
Vaak | chromaturie |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Zeer vaak | vermoeidheid, febriele neutropenie, pyrexie |
Vaak | asthenie, perifeer oedeem, koude rillingen, malaise |
Onderzoeken |
|
Vaak | bloedcreatinefosfokinase verhoogd |
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In 3 gecontroleerde en 2ongecontroleerde klinische studies met volwassen chronische
In een placebogecontroleerde studie (n = 288, veiligheidspopulatie), na twee weken behandeling ter voorbereiding op invasieve verrichtingen, ervoeren 6 van de 143 (4%) volwassen patiёnten met chronische leverziekte die eltrombopag kregen, 7 TEE’s in het
Er werden geen additionele risicofactoren gevonden bij patiënten die een TEE hadden met uitzondering van aantallen bloedplaatjes ≥ 200.000/µl (zie rubriek 4.4).
Bij gecontroleerde studies onder trombocytopene patiënten met een
TEE’s vergeleken met jongere patiënten.

Leverdecompensatie (gebruik in combinatie met interferon)
Bij patiënten met een chronische
Trombocytopenie na staken van de behandeling
Bij de 3 gecontroleerde klinische
Verhoogd reticuline in het beenmerg
Over het gehele onderzoek had geen enkele patiënt een aanwijzing voor klinisch relevante beenmergafwijkingen of klinische symptomen die zouden wijzen op beenmergdisfunctie. Bij een klein aantal
Cytogenetische afwijkingen
In de
Hematologische maligniteiten
In de
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
In het geval van overdosering kan het aantal bloedplaatjes excessief zijn verhoogd en resulteren in
Het aantal bloedplaatjes moet nauwlettend gecontroleerd worden. De behandeling met eltrombopag moet hervat worden volgens de aanwijzingen betreffende dosering en wijze van toediening (zie rubriek 4.2).
In de klinische studies was er één melding van overdosering waarbij de proefpersoon 5.000 mg eltrombopag had ingenomen. De gemelde bijwerkingen waren lichte huiduitslag, voorbijgaande bradycardie, ALAT- en
Omdat eltrombopag niet significant door de nieren wordt geklaard en in hoge mate eiwitgebonden is, is hemodialyse naar verwachting geen effectieve methode om de klaring van eltrombopag te verhogen.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:
Werkingsmechanisme
TPO is het belangrijkste cytokine in de regulering van megakaryopoёse en bloedplaatjesaanmaak, en is het endogene ligans voor de
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Studies bij patiënten met chronische immuun (idiopathische) trombocytopenie (ITP)
Twee fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies RAISE (TRA102537) en TRA100773B en twee
Dubbelblinde, placebogecontroleerde studies
RAISE: 197
(n = 62), en de randomisatie werd gestratificeerd op basis van splenectomiestatus, gebruik van ITP - medicatie bij baseline, en het aantal bloedplaatjes bij baseline. De eltrombopagdosering werd gedurende de 6 maanden behandelduur aangepast op geleide van het individuele aantal bloedplaatjes. Alle patiënten startten de behandeling met 50 mg eltrombopag. Vanaf dag 29 tot aan
het einde van de behandeling werd 15 tot 28% van de met eltrombopag behandelde patiënten gehouden op ≤ 25 mg en ontving 29% tot 53% 75 mg.
Daarbij konden patiënten de comedicatie van
Het gemiddelde aantal bloedplaatjes bij baseline was voor beide behandelgroepen 16.000/ l en bleef bij de eltrombopaggroep vanaf dag 15 bij alle visites gedurende de behandeling boven 50.000/µl; in tegenstelling hiermee bleef bij de placebogroep het gemiddelde aantal bloedplaatjes gedurende de gehele studie < 30.000/µl.
Een respons op het aantal bloedplaatjes tussen
6 maanden behandelduur (p < 0,001). Van de met eltrombopag behandelde patiënten bereikte 54% deze respons en van de met placebo behandelde patiënten 13% na 6 weken behandeling. Een vergelijkbare bloedplaatjesrespons werd gedurende de hele studie gehandhaafd bij respectievelijk 52% en 16% van de patiënten aan het einde van de 6 maanden behandelduur.
Tabel 4: Secundaire werkzaamheid eindpunten van RAISE
|
| eltrombopag |
| placebo | |||
|
| n = 135 |
|
|
| n = 62 | |
belangrijkste secundaire eindpunten |
|
|
|
|
| ||
aantal cumulatieve weken met bloedplaatjesaantallen 50.000- | 11,3 (9,46) |
|
|
| 2,4 (5,95) | ||
400.000/µl, gemiddelde (SD) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
| |||
patiënten met ≥ 75% van de metingen in het doelbereik (50.000 | 51 (38) |
|
|
| 4 (7) | ||
tot 400.000/ l), n (%) |
|
|
|
|
| ||
< 0,001 | |||||||
a | |||||||
|
|
|
|
|
| ||
patiënten met een bloeding (WHO graad | 106 (79) |
|
|
| 56 (93) | ||
gedurende de 6 maanden, n (%) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
| |||
| 0,012 |
| |||||
|
|
|
|
|
| ||
patiënten met een bloeding (WHO graad | 44 (33) |
|
|
| 32 (53) | ||
gedurende de 6 maanden, n (%) |
|
|
| ||||
|
|
|
|
| |||
| 0,002 |
| |||||
24 (18) |
|
|
| 25 (40) | |||
| 0,001 |
| |||||
patiënten die |
|
|
| ||||
patiënten bij wie geprobeerd werd de baselinebehandeling te |
|
|
|
|
| ||
verminderen of te staken, n (%)b | 37 (59) |
|
|
| 10 (32) | ||
|
|
|
|
| |||
|
|
| 0,016 |
|
alogistiek regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen
b21 van de 63 (33%) met eltrombopag behandelde patiënten die een
Ten tijde van baseline meldde respectievelijk meer dan 70% van de
TRA100773B: het primaire werkzaamheidseindpunt was het aandeel responders, gedefinieerd als die
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten van TRA100773B
|
|
| eltrombopag |
|
| placebo | |
|
|
| n = 74 |
|
| n = 38 | |
belangrijkste primaire eindpunten |
|
|
|
|
| ||
geschikt voor werkzaamheidsanalyse, n |
| ||||||
patiënten met een aantal bloedplaatjes 50.000/ l na |
|
|
|
| |||
maximaal 42 dagen van toediening (vergeleken met een | 43 (59) |
| 6 (16) | ||||
|
|
|
| ||||
< 0,001 | |||||||
| |||||||
|
|
|
|
| |||
belangrijkste secundaire eindpunten |
|
|
|
| |||
patiënten met beoordeling van een bloeding op dag 43, n |
| ||||||
bloeding |
| 20 (39) |
| 18 (60) | |||
|
|
|
| ||||
|
|
|
|
|
| ||
| a |
| 0,029 | ||||
|
|
|
|
|
| ||
a | logistieke regressiemodel aangepast voor randomisatie stratificatievariabelen |
Bij zowel de RAISE als de TRA100773B was de respons op eltrombopag in vergelijking met placebo vergelijkbaar, onafhankelijk van het gebruik van het
Bij de RAISE- en de
≤ 15.000/µl na de 6 maanden behandeling een respons. Bij de
Een
Eltrombopag werd toegediend aan 302
75 patiënten 4 jaar, 34 patiënten 5 jaar en 18 patiënten maakten 6 jaar af. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes op baseline vóór behandeling met eltrombopag was 19.000/ l. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 1, 2, 3, 4, 5, 6 en 7 jaar in de studie was respectievelijk 85.000/ l, 85.000/ l, 105.000/ l, 64.000/ l, 75.000/ l, 119.000/ l en 76.000/ l.
Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarbij eltrombopag vergeleken wordt met andere behandelingsopties (zoals splenectomie). De veiligheid van eltrombopag op lange termijn moet in overweging genomen worden alvorens de behandeling te starten.
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van eltrombopag bij pediatrische proefpersonen is onderzocht in twee studies.
TRA115450 (PETIT2): Het primaire eindpunt was een aanhoudende respons, gedefinieerd als het percentage proefpersonen behandeld met eltrombopag, vergeleken met placebo, dat een bloedplaatjesaantal 50.000/ l bereikte gedurende ten minste 6 van de 8 weken (in afwezigheid van
In totaal behaalde een significant hoger percentage patiënten met eltrombopag (40%) het primaire eindpunt vergeleken met patiënten met placebo (3%)
140,9] p < 0,001), wat vergelijkbaar was in de drie leeftijdscohorten (tabel 6).
Tabel 6: Aanhoudende
|
| Eltrombopag | Placebo |
|
| n/N (%) | n/N (%) |
|
| [95% BI] | [95% BI] |
Cohort 1 | (12 tot 17 jaar) | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
|
| ||
Cohort 2 | (6 tot 11 jaar) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
|
| [n.v.t.] | |
Cohort 3 | (1 tot 5 jaar) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
|
| [n.v.t.] | |
|
|
|
|
Patiënten met eltrombopag hadden statistisch minder
Bij aanvang meldde 71%van de patiënten in de eltrombopaggroep en 69% in de placebogroep een bloeding (WHO graad
Het was patiënten alleen tijdens de
TRA108062 (PETIT): het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat ten minste één keer een bloedplaatjesaantal 50.000/ l bereikte tussen week 1 en 6 van de gerandomiseerde periode. Patiënten waren refractair of hadden een terugval na ten minste één voorafgaande
3 leeftijdscohortstrata (2:1). De eltrombopagdosering kon aangepast worden op basis van individuele plaatjesaantallen.
In totaal behaalde een significant hoger percentage eltrombopagpatiënten (62%) het primaire eindpunt vergeleken met placebopatiënten (32%)
Een aanhoudende respons werd gezien bij 50% van de initiële responders gedurende 20 van de 24 weken in de PETIT
Studies bij patiënten met trombocytopenie in verband met een chronische hepatitis C
De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag bij gebruik ter behandeling van trombocytopenie bij patiënten met een
De ziektekenmerken in de uitgangssituatie waren voor beide studies vergelijkbaar, en duidden op een
De studies bestonden uit twee fases: een titratiefase en een
≥ 100.000/µl (ENABLE 2) was 2 weken.
Bij beide studies was het primaire werkzaamheidseindpunt de aanhoudende virologische respons (sustained virological response (SVR)), gedefinieerd als het aandeel patiënten bij wie 24 weken na afloop van de behandelperiode geen
In beide studies met
Tabel 7: Virologische respons bij
| Gepoolde gegevens | ENABLE 1a | ENABLE 2b | |||
Patiënten die het |
|
|
|
|
|
|
beoogde | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
bloedplaatjesaantal |
|
|
|
|
|
|
bereikten & begonnen |
|
|
|
|
|
|
met antivirale |
|
|
|
|
|
|
behandeling c |
|
|
|
|
|
|
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo |
Totaal aantal patiënten | n = 956 | n = 485 | n = 450 | n = 232 | n = 506 | n = 253 |
dat startte met de |
|
|
|
|
|
|
antivirale |
|
|
|
|
|
|
behandelingsfase |
|
|
|
|
|
|
|
| % patiënten met een virologische respons |
| |||
Totaal SVR d | ||||||
HCV |
|
|
|
|
|
|
Genotype 1/4/6e | ||||||
Albuminewaardenf |
|
|
|
|
|
|
≤ 35g/l |
|
|
|
| ||
> 35g/l |
|
|
|
| ||
MELD waarde f |
|
|
|
|
|
|
≥ 10 |
|
|
|
| ||
< 10 |
|
|
|
|
aEltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon
bEltrombopag gebruikt in combinatie met peginterferon
cHet beoogde aantal bloedplaatjes was 90.000/µl bij ENABLE 1, en 100.000/µl bij ENABLE 2. Voor ENABLE 1 werden 1.682 patiënten gerandomiseerd in de antivirale behandelfase; 2 personen trokken hun toestemming in voordat ze de antivirale behandeling kregen
d
e64% van de deelnemers aan ENABLE 1 en ENABLE 2 had genotype 1
f
De studies leverden onder andere de volgende, secundaire bevindingen op. Er waren significant minder
Ernstige aplastische anemie
Eltrombopag werd in een
Van het merendeel van de proefpersonen, 33 (77%), werd geoordeeld dat zij ‘primaire refractaire ziekte’ hadden, gedefinieerd als geen eerdere toereikende respons van geen van de bloedcellijnen op
immunosuppressieve therapie. De andere 10 proefpersonen hadden een ontoereikende plaatjesrespons op eerdere therapieën. Alle 10 hadden ten minste 2 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen en 50% had ten minste 3 eerdere immunosuppressieve therapieën ontvangen. Patiënten met de diagnose
Bij baseline was de mediane bloedplaatjestelling 20.000/µl, hemoglobine 8,4 g/dl (5,2 mmol/l), ANC 0,58 x 109/l en de absolute reticulocytentelling 24,3 x 109/l. Zesentachtig procent van de patiënten was afhankelijk van
Het primaire eindpunt was de hematologische respons beoordeeld na 12 weken behandeling met eltrombopag. Hematologische respons werd gedefinieerd als het voldoen aan een of meer van de volgende criteria: 1) toename van de bloedplaatjestelling tot 20.000/µl boven baseline of stabiele bloedplaatjestelling met
Het hematologische responspercentage was 40% (17/43 patiënten; 95% BI 25; 56), het merendeel waren responsen van één bloedcellijn (13/17, 76%), terwijl er 3 responsen van twee bloedcellijnen en 1 respons van drie bloedcellijnen in week 12 waren. De behandeling met eltrombopag werd stopgezet na 16 weken als er geen hematologische respons of
Tijdens de behandeling met eltrombopag werd 59% (23/39) onafhankelijk van bloedplaatjestransfusies (28 dagen zonder bloedplaatjestransfusie) en 27% (10/37) werd onafhankelijk van
Bij meer dan 50% van de patiënten met een respons die bij baseline transfusieafhankelijk waren, nam de transfusiebehoefte aan zowel bloedplaatjes als rode bloedcellen af met > 80% ten opzichte van baseline.
Voorlopige resultaten uit een ondersteunende studie (Studie ELT116826), een lopend, niet- gerandomiseerd,
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek
Bij een populatie
van 111 gezonde volwassen vrijwilligers. De plasma eltrombopag AUC(0- )- en
Tabel 8: Geometrisch gemiddelde (95% betrouwbaarheidsintervallen) van
eltrombopag dosering, | N | AUC(0- )a, g.uur/ml | Cmaxa, g/ml | |
|
|
|
|
|
eenmaal daags |
|
|
|
|
30 mg | (39; 58) | 3,78 (3,18; 4,49) | ||
|
|
|
|
|
50 mg | (88; 134) | 8,01 (6,73; 9,53) | ||
|
|
|
| |
75 mg | 168 (143; 198) | 12,7 (11,0; 14,5) | ||
|
|
|
|
|
a - AUC(0- ) en Cmax gebaseerd op populatie PK
Tabel 9: Geometrisch gemiddelde (95% BI) van farmacokinetische parameters van steady state
Eltrombopag- | N | AUC(0- ) | Cmax | |
dosering |
| ( g.uur/ml) | ( g/ml) | |
(eenmaal daags) |
|
|
|
|
25 mg | 6,40 | |||
|
| (109, 128) | (5,97, | 6,86) |
50 mg | 9,08 | |||
|
| (143, 192) | (7,96, 10,35) | |
75 mg | 16,71 | |||
|
| (250, 363) | (14,26, | 19,58) |
100 mg | 19,19 | |||
|
| (304, 411) | (16,81, | 21,91) |
Gegevens weergegeven als geometrisch gemiddelde (95% BI).
AUC
Absorptie en biologische beschikbaarheid
Eltrombopag wordt geabsorbeerd met een piekconcentratie optredend
Distributie
Eltrombopag wordt in hoge mate gebonden aan humane
Biotransformatie
Eltrombopag wordt primair gemetaboliseerd door splitsing, oxidatie en conjugatie met glucuronzuur, glutathion of cysteïne. Bij een humane radiolabelling studie, was eltrombopag verantwoordelijk voor ongeveer 64% van de plasma radioactieve koolstof
Eliminatie
Geabsorbeerd eltrombopag wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste route van
Onveranderd oorspronkelijk eltrombopag wordt niet teruggevonden in urine. Ongeveer 20% van de dosis wordt als onveranderd eltrombopag uitgescheiden in de feces. De
Farmacokinetische interacties
Glucuronidering speelt een ondergeschikte rol in het metabolisme van eltrombopag, zoals blijkt uit een studie bij mensen met
Ongeveer 21% van een eltrombopagdosis kan metabolisme door oxidatie ondergaan. Studies met humane levermicrosomen identificeerden CYP1A2 en CYP2C8 als de enzymen verantwoordelijk voor eltrombopagoxidatie. Op basis van in vitro en in vivo gegevens remt of induceert eltrombopag de
In
Eltrombopag bindt door chelatie met polyvalente kationen zoals ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium and zink (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Toediening van een enkele dosis van 50 mg eltrombopag in tabletvorm met een standaard calorierijk en vetrijk ontbijt met zuivelproducten verminderde de gemiddelde
Toediening van een enkele dosis van 25 mg eltrombopag als poeder voor orale suspensie met een calciumrijke maaltijd met een matige hoeveelheid calorieën en vet, verminderde de gemiddelde
Voedsel met weinig calcium (< 50 mg calcium) waaronder fruit, magere ham, rundvlees en onverrijkt (geen toegevoegd calcium, magnesium of ijzer) vruchtensap, onverrijkte sojamelk en onverrijkte granen had geen significant effect op de plasmablootstelling aan eltrombopag, ongeacht de hoeveelheid calorieën en vet (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Bijzondere patiëntenpopulaties
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen proefpersonen met verminderde nierfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de AUC0- van eltrombopag bij proefpersonen met een mild tot matig verminderde nierfunctie 32% tot 36% lager dan bij gezonde vrijwilligers en bij proefpersonen met een ernstig verminderde nierfunctie 60% lager. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen patiënten met verminderde nierfunctie en gezonde vrijwilligers. Ongebonden (werkzame) eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet gemeten. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten eltrombopag gebruiken met voorzichtigheid en onder nauwkeurige controle, bijvoorbeeld door het bepalen van serumcreatinine en/of door het uitvoeren van analyse van urine (zie rubriek 4.2). De werkzaamheid en veiligheid van eltrombopag zijn niet vastgesteld bij proefpersonen met zowel een matig tot ernstig verminderde nierfunctie als een verminderde leverfunctie.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht na toediening van eltrombopag aan volwassen proefpersonen met een verminderde leverfunctie. Na toediening van een enkelvoudige 50 mg dosis was de AUC0- van eltrombopag bij proefpersonen met een mild verminderde leverfunctie 41% hoger dan bij gezonde vrijwilligers en bij proefpersonen met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie 80% tot 93% hoger. Er was een aanzienlijke variabiliteit en een significante overlap in blootstelling tussen patiënten met verminderde leverfunctie en gezonde vrijwilligers. Ongebonden (werkzame) eltrombopagconcentraties voor dit geneesmiddel, dat in grote mate eiwitgebonden is, werden niet gemeten.
De invloed van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van eltrombopag na herhaalde toediening is geëvalueerd gebruikmakend van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde volwassenen en 714 patiënten met een verminderde leverfunctie (673 patiënten met een
Daarom mag eltrombopag niet worden toegediend aan
25 mg eltrombopag eenmaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.2).
Afkomst (ras)
De invloed van
rubriek 4.2).
De invloed van
Geslacht
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatie farmacokinetische analyse bij 111 gezonde volwassenen (14 vrouwen) en 88 patiënten met ITP (57 vrouwen). Gebaseerd op schattingen van de populatie farmacokinetische analyse hadden vrouwelijke ITP- patiënten een ongeveer 23% hogere
De invloed van het geslacht op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 635 patiënten met een
260 vrouwelijke patiënten). Op basis van modelschattingen bleken vrouwelijke HCV- patiënten een ongeveer 41% hogere
Leeftijd
De invloed van de leeftijd op de farmacokinetiek van eltrombopag werd bepaald door middel van een populatiefarmacokinetische analyse bij 28 gezonde vrijwilligers, 673 patiënten met een HCV- infectie, en 41 patiënten met een chronische leverziekte door een andere oorzaak, allen in een leeftijd van 19 tot 74 jaar. Er zijn geen
Pediatrische patiënten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar)
De farmacokinetiek van eltrombopag is onderzocht bij 168 pediatrische
De farmacokinetische parameters van eltrombopag bij pediatrische
Tabel 10: Geometrisch gemiddelde (95% BI) farmacokinetische
Leeftijd | Cmax | AUC(0- ) |
| (µg/ml) | (µg.uur/ml) |
12 tot 17 jaar (n = 62) | 6,80 | |
| (6,17, 7,50) | (91,1, 116) |
6 tot 11 jaar (n =68) | 10,3 | |
| (9,42, 11,2) | (137, 170) |
1 tot 5 jaar (n = 38) | 11,6 | |
| (10,4, 12,9) | (139, 187) |
Gegevens getoond als geometrisch gemiddelde (95% BI) AUC(0- ) en Cmax gebaseerd op
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Eltrombopag stimuleert bij muizen, ratten en honden de bloedplaatjesproductie niet, vanwege zijn unieke
Behandelingsgerelateerde cataracten werden waargenomen bij knaagdieren en deze waren dosis- en tijdsafhankelijk. Bij ≥ 6 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen
6 weken dosering bij muizen en na 28 weken dosering bij ratten. Bij 4 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
Renale tubulaire toxiciteit werd waargenomen bij maximaal 14 dagen durende studies bij muizen en ratten bij blootstellingen die normaliter in verband gebracht worden met morbiditeit en mortaliteit. Tubulaire toxiciteit werd ook waargenomen bij een 2 jaar durende orale carcinogeniteitsstudie bij muizen met doseringen van 25, 75 en 150 mg/kg/dag. De effecten waren minder ernstig bij lagere doseringen en werden gekarakteriseerd door een spectrum van regeneratieve veranderingen. De blootstelling bij de laagste dosering was 1,2 of 0,8 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
Degeneratie en/of necrose van levercellen, vaak vergezeld van verhoogde serumleverenzymen, werd waargenomen bij muizen, ratten en honden bij doseringen die in verband werden gebracht met morbiditeit en mortaliteit of met doseringen die slecht werden verdragen. Er werden geen levereffecten waargenomen na chronische dosering bij ratten (28 weken) en bij honden (52 weken) bij blootstellingen van vier- en tweemaal de humane klinische blootstelling bij volwassen ITP- patiënten en bij blootstellingen 3 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij pediatrische ITP- patiënten bij gebruik van 75 mg/dag en bij tweemaal de humane klinische blootstelling of een blootstelling gelijkwaardig aan de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij
Bij slecht verdragen doseringen bij ratten en honden (> 10 of 7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
Endostale hyperostose werd waargenomen bij een 28 weken durende toxiciteitsstudie bij ratten met een
(2 jaar) aan 4 maal of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
Eltrombopag was niet carcinogeen bij muizen bij doseringen tot aan 75 mg/kg/dag of bij ratten bij doseringen van 40 mg/kg/dag (blootstellingen tot aan 4 of 2 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
7 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 100 mg/dag bij
Eltrombopag had geen invloed op de vrouwelijke fertiliteit, vroege embryonale ontwikkeling of de embryofoetale ontwikkeling bij ratten bij doseringen van tot aan 20 mg/kg/dag (tweemaal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij volwassen of adolescente
100 mg/dag bij
Eltrombopag mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6). Eltrombopag had geen invloed op de mannelijke fertiliteit bij ratten bij doseringen tot aan 40 mg/kg/dag, de hoogste geteste dosering (3 maal de humane klinische blootstelling bij gebruik van 75 mg/dag bij
In
75 mg/dag bij volwassen of pediatrische
Er zijn geen data bij jonge ratten gevonden die duiden op een hoger toxiciteitsrisico van eltrombopag voor pediatrische vs. volwassen
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
mannitol (E421) sucralose xanthaangom
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na reconstitutie moet het geneesmiddel direct worden toegediend, maar mag het maximaal gedurende een periode van 30 minuten bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Sachets van met hitte gelamineerde folie. Het laminaatmateriaal bestaat uit polyester (PET)/georiënteerde polyamide (OPA)/9 µm aluminiumfolie (AL)/warmteverzegelingslaag van lage dichtheid polyethyleen (LDPE). Het materiaal dat in contact komt met het product is de warmteverzegelingslaag van polyethyleen. De sachets zijn samen verpakt in een set met een HDPE- mengfles van 40 ml en een orale doseerspuit van 20 ml (polypropyleen/siliconenrubber) met 1 ml- maatstreepjes. Verder wordt een schroefdop (ethyleenvinylacetaat/LDPE) met een opening voor de spuit geleverd.
Verpakking van 30 sachets.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Instructies voor gebruik
Vermijd direct contact met het geneesmiddel. Maak blootgesteld gebied direct schoon met water en zeep.
Bereiding en toediening van het poeder voor orale suspensie:
Dien de orale suspensie direct na bereiding toe. Gooi de suspensie weg als deze 30 minuten na bereiding niet is toegediend.
Bereid de suspensie uitsluitend met water.
Doe 20 ml water en het poeder uit het aantal voorgeschreven sachets in de bijgeleverde mengfles en meng voorzichtig.
Geef de hele inhoud van het flesje aan de patiënt en maak daarbij gebruik van de bijgeleverde spuit voor oraal gebruik.
BELANGRIJK: herhaal de volgende stappen omdat er wat van het geneesmiddel zal achterblijven in de fles.
Voeg 10 ml water toe aan de mengfles en meng voorzichtig.
Geef de hele inhoud van de fles aan de patiënt en maak daarbij gebruik van de bijgeleverde spuit voor oraal gebruik.
Schoonmaken van de mengbenodigdheden:
Verwijder de zuiger uit de spuit.
Spoel de mengfles, dop, spuit en de zuiger onder stromend water. (De mengfles kan verkleuren door het geneesmiddel. Dit is normaal.)
Laat alle benodigdheden drogen aan de lucht.
Was uw handen met water en zeep.
Voor meer details over de bereiding en toediening van de suspensie, zie “instructies voor gebruik” in de bijsluiter.
Afval
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Verenigd Koninkrijk
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/612/0013
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 11 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 15 januari 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Commentaar