Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Ribavirin Teva (ribavirin) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Naam van geneesmiddelRibavirin Teva
ATC codeJ05AB04
Werkzame stofribavirin
ProducentTeva B.V.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ribavirine Teva 200 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke Ribavirine Teva capsule bevat 200 mg ribavirine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Wit, ondoorzichtig en bedrukt met blauwe inkt.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Ribavirine is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C virusinfectie (HCV) bij volwassenen, kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten, en mag alleen gebruikt worden als onderdeel van een combinatietherapie met interferon-alfa- 2b. Ribavirine mag niet als monotherapie toegepast worden.

Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van Ribavirine in combinatie met andere vormen van interferon (d.w.z. andere dan alfa-2b).

Niet eerder behandelde patiënten

Volwassen patiënten: Ribavirine is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met alle types chronische hepatitis C behalve genotype 1, zonder leverdecompensatie, met verhoogd alanine-aminotransferase (ALT)- gehalte, die positief zijn voor viraal hepatitis-C-ribonucleïnezuur HCV-RNA (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten): Ribavirine is geïndiceerd in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met alle typen chronische hepatitis C behalve genotype 1, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA.

Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatie therapie een remming van de groei induceerde die bij sommige patiënten irreversibel kan zijn. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek 4.4).

Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling

Volwassen patiënten: Ribavirine is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die vroeger hebben gereageerd op monotherapie met interferon-alfa (met normalisatie van het ALT-gehalte aan het einde van de behandeling), maar die vervolgens een recidief doormaakten. (zie rubriek 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis C.

Dosering

Ribavirine Teva moet gebruikt worden als combinatietherapie zoals beschreven in rubriek 4.1.

Zie de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van geneesmiddelen die in combinatie met Ribavirine Teva gebruikt worden, voor aanvullende informatie over het voorschrijven van dat product en voor verdere aanbevelingen over de dosering bij gelijktijdige toediening met Ribavirine Teva.

Ribavirine Teva capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).

Volwassenen:

De aanbevolen dosis en behandelingsduur van Ribavirine Teva hangen af van het lichaamsgewicht van de patiënt en van het geneesmiddel dat in de combinatie gebruikt wordt. Zie de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van geneesmiddelen die in combinatie met Ribavirine Teva gebruikt worden.

In gevallen waarbij geen specifieke dosisaanbeveling wordt gedaan, moet de volgende dosis gebruikt worden:

Gewicht patiënt: < 75 kg = 1000 mg en > 75 kg = 1200 mg.

Pediatrische patiënten:

Er zijn geen gegevens beschikbaar bij kinderen jonger dan 3 jaar.

Opmerking: Voor patiënten die minder dan 47 kg wegen of die geen capsules kunnen doorslikken is ribavirine drank beschikbaar, dit dient gebruikt te worden indien geschikt.

Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis ribavirine bepaald op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt.

Bijvoorbeeld, de dosering op basis van het lichaamsgewicht met betrekking tot interferon-alfa-2b wordt weergegeven in Tabel 1. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die in combinatie met ribavirine gebruikt worden, aangezien sommige combinatiebehandelingen niet aansluiten op de doseringsrichtlijnen voor ribavirine zoals weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1

Dosis Ribavirine gebaseerd op lichaamsgewicht bij gebruik in combinatie met

 

interferon-alfa-2b bij pediatrische patiënten

 

Gewicht patiënt (kg)

Dagelijkse dosis ribavirine

Aantal capsules van 200 mg

 

47-49

600 mg

3 capsulesa

 

50-65

800 mg

4 capsulesb

 

> 65

Zie aanbevolen dosering

voor volwassenen

a:1 's ochtends, 2 's avonds

b:2 's ochtends, 2 ’s avonds

Dosisaanpassing voor bijwerkingen

Dosisaanpassing voor volwassenen

Dosisverlaging van ribavirine is afhankelijk van de initiële ribavirinedosering die afhankelijk is van het geneesmiddel dat in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.

Als een patiënt een ernstige bijwerking krijgt die mogelijk gerelateerd is aan ribavirine, dient de ribavirinedosis aangepast te worden of indien nodig te worden stopgezet tot de bijwerking verdwijnt of in ernst afneemt.

Tabel 2 geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen en stopzetting op basis van de hemoglobineconcentratie, hartfunctie en indirecte bilirubineconcentratie van de patiënt.

Tabel 2

Behandeling van bijwerkingen

 

Laboratoriumwaarden

Verlaag de dosis ribavirine*

Stop met ribavirine als:

 

 

 

 

als:

 

Hemoglobine bij patiënten

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

zonder hartziekte

 

 

Hemoglobine bij patiënten met

hemoglobineafname van

< 12 g/dl ondanks 4 weken met

een voorgeschiedenis van

2 g/dl tijdens om het even

een verlaagde dosis

stabiele hartziekte

welke periode van 4 weken

 

 

gedurende de behandeling

 

 

(permanente dosisverlaging)

 

Bilirubine – indirect

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (volwassenen)

* Bij patiënten die een dosis van 1000 mg (< 75 kg) of 1200 mg (> 75 kg) krijgen, moet de dosis ribavirine verlaagd worden naar 600 mg/dag (toegediend als ’s ochtends één capsule van 200 mg en ’s avonds twee capsules van 200 mg). Indien de afwijking is verdwenen, kan opnieuw gestart worden met ribavirine 600 mg per dag en verder verhoogd worden naar 800 mg per dag afhankelijk van het oordeel van de behandelend arts. Een terugkeer naar hogere doseringen wordt echter niet aanbevolen. Bij patiënten die een dosis van 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) of 1400 mg (> 105 kg) krijgen, bestaat de eerste dosisverlaging van Ribavirine Teva uit een verlaging met 200 mg/dag (behalve bij patiënten die 1400 mg krijgen; bij hen moet een dosisverlaging met 400 mg/dag worden toegepast). De tweede dosisverlaging van Ribavirine Teva, indien nodig, bestaat

uit een extra verlaging met 200 mg/dag. Patiënten bij wie de dosis Ribavirine Teva tot 600 mg per dag is teruggebracht, krijgen ’s ochtends één capsule van 200 mg en ’s avonds twee capsules van 200 mg.

In geval van een ernstige bijwerking die mogelijk gerelateerd is aan de geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met ribavirine, zie de desbetreffende SmPC van deze geneesmiddelen aangezien sommige combinatiebehandelingen niet aansluiten op de richtlijnen voor dosisaanpassingen en/of stopzetting zoals weergegeven in Tabel 2.

Dosisaanpassing voor pediatrische patiënten

Dosisverlaging bij pediatrische patiënten zonder hartziekte volgt dezelfde richtlijnen als bij volwassen patiënten zonder hartziekte met betrekking tot hemoglobinewaarden (Tabel 2).

Er zijn geen gegevens over pediatrische patiënten met hartziekte (zie rubriek 4.4).

Tabel 3 geeft richtlijnen voor stopzetting op basis van de indirecte bilirubineconcentratie van de patiënt.

Tabel 3

Behandeling van bijwerkingen

Laboratoriumwaarden

Stop met ribavirine als:

Bilirubine – indirect

> 5 mg/dl (gedurende > 4 weken)

 

 

(kinderen en adolescenten die behandeld worden met

 

 

interferon-alfa-2b)

 

 

of

 

 

> 4 mg/dl (gedurende > 4 weken)

 

 

(kinderen en adolescenten die behandeld worden met

 

 

peginterferon-alfa-2b)

Bijzondere populaties

Ouderen ( 65 jaar)

Er is geen duidelijk leeftijdsgebonden effect op de farmacokinetiek van ribavirine. Toch moet, net als bij jongere patiënten, de nierfunctie bepaald worden vóór de toediening van ribavirine (zie

rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten (kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten)

Ribavirine mag gebruikt worden in combinatie met interferon-alfa-2b (zie rubriek 4.4). De keuze van de formulering van ribavirine is gebaseerd op de eigenschappen van elke patiënt afzonderlijk.

De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ribavirine met direct werkende antivirale middelen bij deze patiënten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die in combinatie met ribavirine worden gebruikt voor verdere doseringsaanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening.

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van ribavirine is gewijzigd bij patiënten met een nierfunctiestoornis als gevolg van een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom wordt het aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men behandeling met ribavirine start. Volwassen patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring van 30-50 ml/minuut) moeten afwisselende dagelijkse doseringen worden toegediend van 200 mg en 400 mg. Volwassen

patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/minuut) en patiënten met eindstadium nierziekte (End Stage Renal Disease [ESRD]) of patiënten die hemodialyse ondergaan,

moet ribavirine 200 mg/dag worden toegediend. Tabel 4 geeft richtlijnen voor dosisaanpassingen bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Patiënten met een verminderde nierfunctie moeten zorgvuldiger worden gevolgd in verband met de ontwikkeling van anemie. Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis.

Tabel 4

Dosisaanpassing voor nierfunctiestoornis bij volwassen patiënten

Creatinineklaring

Dosis ribavirine (per dag)

30 tot 50 ml/min

Afwisselende doseringen, 200 mg en 400 mg om de andere dag

Minder dan 30 ml/min

200 mg per dag

Hemodialyse (ESRD)

200 mg per dag

Leverfunctiestoornis

Er treedt geenfarmacokinetische interactie op tussen ribavirine en de leverfunctie (zie rubriek 5.2). Voor gebruik bij patiënten met gedecompenseerde cirrose, zie de desbetreffende SmPC van de geneesmiddelen die in combinatie met ribavirine gebruikt worden.

Wijze van toediening

Ribavirine moet oraal met voedsel worden toegediend.

4.3Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

-Zwangerschap (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.3). Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, mag ribavirine niet gestart worden tot een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen onmiddellijk vóór het starten van de therapie.

-Borstvoeding.

-Voorgeschiedenis van ernstige reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4).

-Hemoglobinopathieën (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelanemie).

Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Ribavirine Teva voor contra-indicaties specifiek voor deze producten.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Ribavirine moet in combinatie met andere geneesmiddelen gebruikt worden (zie rubriek 5.1). Zie de SmPC van (peg)interferon-alfa voor details over de aanbevelingen voor monitoren en

behandelen van de bijwerkingen die hieronder genoemd worden, vóór de start van de behandeling en andere voorzorgsmaatregelen met betrekking tot (peg)interferon-alfa.

Er zijn verschillende ernstige bijwerkingen die samenhangen met de combinatiebehandeling van ribavirine met (peg)interferon-alfa, waaronder:

-Ernstige psychische effecten en effecten op het centraal zenuwstelsel (zoals depressie, zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging en agressief gedrag, enz.)

-Remming van de groei bij kinderen en adolescenten, wat onomkeerbaar kan zijn bij sommige patiënten

-Verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH) bij kinderen en adolescenten

-Ernstige oogaandoeningen

-Dentale en periodontale aandoeningen.

Pediatrische patiënten

Indien men besluit om de combinatiebehandeling met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b niet uit te stellen tot de volwassenheid, is het belangrijk om te overwegen dat deze combinatietherapie een remming van de groei veroorzaakte die onomkeerbaar kan zijn bij sommige patiënten. De beslissing om te behandelen moet per geval genomen worden.

Hemolyse

Een afname van de hemoglobinespiegels tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 14 % van de volwassen patiënten en 7 % van kinderen en adolescenten die behandeld werden met ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken. Alhoewel ribavirine geen directe cardiovasculaire effecten induceert, kan anemie geassocieerd met ribavirine, leiden tot een verslechtering van de hartfunctie of een exacerbatie van de symptomen van coronaire aandoeningen, of beide. Ribavirine moet bijgevolg met voorzorg toegediend worden aan patiënten met reeds bestaande hartaandoeningen (zie rubriek 4.3). De hartfunctie moet voor de aanvang van de behandeling geëvalueerd worden en moet klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; als er verslechteringen optreden, moet de behandeling stopgezet worden (zie rubriek 4.2).

Cardiovasculair

Volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige aritmieën moeten nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Cardiale (vooral supraventriculaire) aritmieën reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie vereisen. Er zijn geen gegevens bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van hartziekte.

Teratogeen risico

Voordat de behandeling met ribavirine wordt gestart moet de arts zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten uitvoerig inlichten over het teratogene risico van ribavirine, de noodzaak van effectieve en ononderbroken anticonceptie, de mogelijkheid dat anticonceptiemethodes kunnen falen en de mogelijke gevolgen van zwangerschap tijdens of na behandeling met ribavirine (zie rubriek 4.6). Voor laboratoriumcontrole van de zwangerschap, zie Laboratoriumbepalingen.

Acute overgevoeligheid

Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bv. urticaria, angioneurotisch oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie), moet Ribavirine Teva onmiddellijk stopgezet worden en moet een aangepaste medische behandeling ingesteld worden. Voorbijgaande rash vereist geen stopzetting van de behandeling.

Leverfunctie

Elke patiënt die significante leverfunctieafwijkingen ontwikkelt tijdens de behandeling, moet nauwlettend gevolgd worden. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met Ribavirine Teva voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen.

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van ribavirine is gewijzigd bij patiënten met een nierfunctiestoornis als gevolg van een reductie van de schijnbare creatinineklaring bij deze patiënten. Daarom wordt het aanbevolen om bij alle patiënten de nierfunctie te evalueren voordat men een behandeling met ribavirine start. Als

gevolg van substantiële verhogingen in plasmaconcentraties van ribavirine bij patiënten met een matige en ernstige nierfunctiestoornis zijn dosisaanpassingen van ribavirine aanbevolen bij volwassen patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/minuut. Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot dosisaanpassing bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Hemoglobineconcentraties moeten nauwlettend gevolgd worden tijdens behandeling en gecorrigeerd worden indien nodig (zie rubriek 4.2).

Mogelijke verergering immunosuppressie

Pancytopenie en beenmergsuppressie zijn gemeld in de literatuur en manifesteerden zich 3 tot 7 weken na gelijktijdige toediening van een peginterferon en ribavirine met azathioprine. Deze myelotoxiciteit was omkeerbaar binnen 4 tot 6 weken na staken van HCV antivirale therapie en gelijktijdig toegediende azathioprine en trad niet opnieuw op na herintroductie van één van deze behandelingen alleen (zie rubriek 4.5).

HCV/HIV Co-infectie

Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose: Voorzichtigheid is geboden bij HIV-positieve patiënten die gelijktijdig met HCV besmet zijn en die een behandeling met een nucleosideremmer van omgekeerde transcriptase (NRTI) krijgen (voornamelijk ddI en d4T) in combinatie met interferon-alfa- 2b/ribavirine. Artsen moeten de HIV-positieve populatie die een NRTI-behandeling krijgt, nauwgezet controleren op markers van mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose wanneer ribavirine wordt toegediend. Voor aanvullende gegevens zie rubriek 4.5.

Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben:

Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben, en gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en overlijden. Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.

Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti- hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child- Pugh score tijdens de behandeling. Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met ribavirine voor stopzetting of aanbevelingen over dosisaanpassingen. Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV behandeling opnieuw worden beoordeeld.

Hematologische abnormaliteiten bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn:

Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en cART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en onder “Laboratoriumtesten” en rubriek 4.8).

Patiënten die behandeld zijn met ribavirine en zidovudine hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van anemie; daarom wordt het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Patiënten met lage CD4-tellingen:

Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.

Zie de desbetreffende SmPC van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid dat deze toxiciteit overlapt met die van ribavirine.

Laboratoriumbepalingen

De standaard hematologische bepalingen, het routinebloedonderzoek (volledige bloedtelling en leukocytaire formule, telling van de bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten, urinezuur) en zwangerschapstesten moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden voor de behandeling gestart wordt. Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met Ribavirine als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:

Hemoglobine

Volwassen: ≥ 12 g/dl (vrouwen); ≥ 13 g/dl (mannen)

 

Kinderen en adolescenten: ≥ 11 g/dl (meisjes); ≥ 12 g/dl (jongens)

Deze laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de behandeling uitgevoerd worden, en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is. Het HCV-RNA-gehalte dient tijdens de behandeling periodiek te worden bepaald (zie rubriek 4.2).

De urinezuurspiegel kan stijgen tijdens de therapie met ribavirine als gevolg van hemolyse; daarom moet de mogelijkheid van de ontwikkeling van jicht nauwlettend gevolgd worden bij gepredisponeerde patiënten.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

De resultaten van in vitro onderzoeken die gebruik maakten van microsoompreparaten van zowel de mens als de rat, toonden geen cytochroom-P450 enzym-gemedieerd metabolisme van ribavirine. Ribavirine inhibeert de cytochroom-P450-enzymen niet. De toxiciteitsonderzoeken bevatten geen aanwijzingen dat ribavirine leverenzymen induceert. Bijgevolg is het vermogen tot interacties op basis van de P450-enzymen minimaal.

Ribavirine kan interfereren met het azathioprine-metabolisme, doordat het een remmend effect heeft op inosine monofosfaat dehydrogenase. Dit kan mogelijk leiden tot een accumulatie van 6- methylthioinosine monofosfaat (6-MTIMP), wat is geassocieerd met myelotoxiciteit bij patiënten die worden behandeld met azathioprine. Het gelijktijdig gebruik van gepegyleerde alfa-interferonen en ribavirine met azathioprine dient te worden vermeden. In individuele gevallen waar het voordeel van het gelijktijdig toedienen van ribavirine met azathioprine het potentiële risico rechtvaardigt, wordt nauwgezette hematologische controle aanbevolen tijdens het gelijktijdige gebruik met azathioprine om signalen van myelotoxiciteit te identificeren, waarna de behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden beeïndigd (zie rubriek 4.4).

Er werden geen interactieonderzoeken gedaan met ribavirine en andere geneesmiddelen, wel met peginterferon-alfa-2b, interferon-alfa-2b en antacida.

Er werden geen farmacokinetische interacties tussen Ribavirine en peginterferon-alfa-2b of interferon- alfa-2b vastgesteld in een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.

Antacida

De biologische beschikbaarheid van ribavirine 600 mg werd gereduceerd door een gelijktijdige toediening met een antacidum dat magnesium, aluminium en simeticon bevat; AUCtf verminderde met 14. Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten is aan een vertraagde doorgang van ribavirine of een gewijzigde pH. Deze interactie wordt als niet klinisch relevant beschouwd.

Nucleosideanalogen

Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose. Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden. Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen. Gelijktijdige toediening van Ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen. Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het

bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie rubriek 4.4).

Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het voorschrift voor de behandeling van HIV, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd. Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een voorschrift voor de behandeling van antiretrovirale combinatietherapie (ART) indien deze al is ingesteld. Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.

Interacties blijven mogelijk tot twee maanden (vijf halfwaardetijden voor ribavirine) na stopzetting van de therapie met ribavirine door de lange halfwaardetijd (zie rubriek 5.2).

Er zijn geen aanwijzingen dat ribavirine interageert met non-nucleoside remmers van omgekeerde transcriptase of met proteaseremmers.

In de literatuur zijn tegenstrijdige bevindingen gerapporteerd met betrekking tot gelijktijdige toediening van abacavir en ribavirine. Sommige gegevens suggereren dat patiënten met een HIV/HCV co-infectie die abacavir-bevattende ART krijgen kans hebben op een lagere responsratio bij behandeling met gepegyleerd interferon en ribavirine. Voorzichtigheid is geboden wanneer beide geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwelijke patiënten

Ribavirine mag niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3). Men moet uiterste zorg betrachten in het voorkomen van een zwangerschap (zie rubriek 5.3). Therapie met ribavirine mag niet gestart worden voordat een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen onmiddellijk voor het starten van de therapie.

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling; maandelijks moeten routinezwangerschapstests uitgevoerd worden tijdens deze periode (zie rubriek 4.4). Indien de patiënt toch zwanger raakt tijdens de behandeling of binnen vier maanden na het einde van de behandeling, moet zij geïnformeerd worden over het grote teratogene risico van ribavirine voor de foetus (zie rubriek 4.4).

Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners

Men moet uiterste zorg betrachten om een zwangerschap te voorkomen bij partners van mannelijke patiënten die ribavirine innemen (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.3). Ribavirine accumuleert intracellulair en wordt zeer traag uit het lichaam geklaard. Het is onbekend of de ribavirine die voorkomt in sperma een potentieel teratogeen of genotoxisch effect zal hebben op het menselijke embryo/de menselijke foetus. Hoewel gegevens van ongeveer 300 prospectief gevolgde zwangerschappen waarbij de man een behandeling met ribavirine onderging, geen verhoogd risico op malformatie aantoonden in vergelijking met de algemene populatie, noch een specifiek patroon van malformatie, moeten mannelijke patiënten of hun vruchtbare vrouwelijke partners toch geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ribavirine en gedurende zeven maanden na het einde van de behandeling. Maandelijks moeten routinematige zwangerschapstesten uitgevoerd worden tijdens deze periode. Mannen van wie de partner zwanger is, moeten de raad krijgen een condoom te gebruiken om de overdracht van ribavirine naar de partner te beperken.

Zwangerschap

Het gebruik van Ribavirine Teva is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Ribavirine bleek teratogeen en genotoxisch te zijn in preklinische studies (zie rubrieken 4.4 en 5.3).

Borstvoeding

Het is niet bekend of ribavirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding stopgezet worden voordat de behandeling gestart wordt.

Vruchtbaarheid

Preklinische gegevens:

-Vruchtbaarheid: In dierproeven veroorzaakte ribavirine reversibele effecten op de spermatogenese (zie rubriek 5.3).

-Teratogeniciteit: Er werd aangetoond dat ribavirine een significant teratogeen en/of embryocide vermogen vertoont bij alle diersoorten waarbij voldoende onderzoeken werden gedaan; dit treedt op bij doses die slechts een twintigste van de aanbevolen dosis voor de mens bedragen (zie rubriek 5.3).

-Genotoxiciteit: Ribavirine induceert genotoxiciteit (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ribavirine heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen; andere geneesmiddelen die in combinatie met dit middel worden gebruikt, kunnen echter wel een effect hebben. Daarom moet patiënten die vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen tijdens de behandeling, geadviseerd worden het besturen van een voertuig en het bedienen van machines te vermijden.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het opvallendste veiligheidsaspect van ribavirine is hemolytische anemie die optreedt in de eerste weken van de therapie. De hemolytische anemie met ribavirinetherapie kan leiden tot verslechtering van de hartfunctie en/of verergering van reeds bestaande hartziekte. Een verhoging van urinezuur- en indirecte bilirubinewaarden die samenhangen met hemolyse werd ook waargenomen bij sommige patiënten.

De bijwerkingen die in deze rubriek staan, zijn voornamelijk afkomstig van klinische onderzoeken en/of bijwerkingen van spontane meldingen wanneer ribavirine gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b.

Zie de desbetreffende SmPC van geneesmiddelen die gebruikt worden in combinatie met ribavirine voor aanvullende bijwerkingen die gerapporteerd zijn met deze producten.

Volwassenen:

De veiligheid van ribavirine is beoordeeld op grond van gegevens uit vier klinische onderzoeken met patiënten die niet eerder met interferon behandeld werden ("interferon-naïeve" patiënten): in twee onderzoeken werd ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b bestudeerd, in twee onderzoeken werd ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b bestudeerd.

Patiënten die behandeld worden met interferon-alfa-2b en ribavirine na vroeger een recidief doorgemaakt te hebben na therapie met interferon of patiënten die behandeld worden gedurende een kortere periode, hebben waarschijnlijk een beter veiligheidsprofiel dan dat hieronder beschreven wordt.

Lijst met bijwerkingen bij volwassenen in tabelvorm

De bijwerkingen die vermeld staan in Tabel 5 zijn gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken met volwassen naïeve patiënten die behandeld werden gedurende 1 jaar en uit postmarketing ervaring. Een aantal bijwerkingen die doorgaans worden toegeschreven aan interferontherapie maar die gemeld zijn in verband met hepatitis C therapie (in combinatie met ribavirine) zijn ook vermeld ter informatie in Tabel 5. Zie ook de SPC’s van peginterferon-alfa-2b en interferon-alfa-2b voor bijwerkingen die toegeschreven kunnen worden aan interferon-monotherapie. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de

bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥ 1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 5 Bijwerkingen gemeld tijdens klinische onderzeken of na het op de markt brengen van ribavirine in combinatie met gepegyleerde interferon-alfa-2b of interferon alfa-2b

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Zeer vaak:

Virale infectie, faryngitis

Vaak:

Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie,

 

influenza, luchtweginfectie, bronchitis, herpes simplex,

 

sinusitis, otis media, rinitis, urineweginfectie

Soms:

Ondersteluchtweginfecties

Zelden:

Pneumonie*

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Vaak:

Neoplasma niet-gespecificeerd

Bloed- en lymfestelstelaandoeningen

 

Zeer vaak:

Anaemie, neutropenie

Vaak:

Hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie,

 

lymfadenopathie, lymfopenie

Zeer zelden:

Aplastische anaemie*

Niet bekend:

Pure red cell aplasia, idiopathische trombocytopenische

 

purpura, trombotische trombocytopenische purpura

Immuunsysteemaandoeningen

 

Soms:

Geneesmiddelenovergevoeligheid

Zelden:

Sarcoïdose*, reumatoïde arthritis (nieuw of verergerd)

Niet bekend:

Vogt-Koyanagi-Harada syndroom, systemische lupus

 

erythematodes, vasculitis, acute overgevoeligheidsreacties

 

waaronder urticaria, angioedeem, bronchoconstrictie,

 

anafylaxie

Endocriene aandoeningen

 

Vaak:

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Voedings-en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexia

Vaak:

Hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypocalciëmie,

 

dehydratie, verhoogde eetlust

Soms:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie*

Psychische stoornissen

 

Zeer vaak:

Depressie, angst, emotionele labiliteit, slapeloosheid

Vaak:

Zelfmoordgedachten, psychose, agressief gedrag,

 

verwardheid, agitatie, boosheid, stemming veranderd,

 

abnormaal gedrag, nervositeit, slaapstoornis, verminderd

 

libido, apathie, abnormaal dromen, huilen

Soms

Zelfmoordpoging, paniekaanval, hallucinatie

Zelden:

Bipoliare stoornis*

Zeer zelden:

Zelfmoord*

Niet bekend:

Moordzuchtige ideeën*, manie*, verandering van de

 

psychische toestand

Zenuwstelstelaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, verstoorde

 

concentratie

Vaak:

Amnesie, geheugenbeschadiging, syncope, migraine, ataxie,

 

tremor, paresthesie, dysfonie, smaakverlies, hypoesthesie,

 

hyperesthesie, hypertonie, slaperigheid, aandachtsstoornis,

 

 

tremor, dysgeusie

Soms:

Neuropathie, perifere neuropathie

Zelden:

Toeval (convulsie)*

Zeer zelden:

Cerebrovasculaire hemorragie*, cerebrovasculaire

 

ischemie*, encefalopathie*, polyneuropathie*

Niet bekend:

Verlamming van het aangezicht, mononeuropathieën

Oogaandoeningen

 

Vaak:

Visuele stoornis, troebel zicht, conjunctivitis, oogirritatie,

 

oogpijn, abnormaal zicht, traanklierafwijking, droge ogen

Zelden:

Retinale bloedingen*, retinopathieën (waaronder maculair

 

oedeem)*, occlusie van de retinale arterie*, occlusie van de

 

retinale vene*, neuritis optica*, papiloedeem*, verlies van

 

gezichtsscherpte of gezichtsveld*, exsudaten in de retina*

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Vertigo, gehoorstoornis/-verlies, tinnitus, oorpijn

Hartaandoeningen

 

Vaak:

Palpitatie, tachycardie

Soms:

Myocardinfarct

Zelden:

Cardiomyopathie*, aritmie*

Zeer zelden:

Cardiale ischemie*

Niet bekend

Pericardiale effusie*, pericarditis*

Bloedvataandoeningen

 

Vaak:

Hypotensie, hypertensie, syncope, flush

Zelden:

Vasculitis

Zeer zelden:

Perifere ischemie*

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer vaak:

Dyspnoe, hoest

Vaak:

Epistaxis, ademhalingsstoornis, congestie van de

 

luchtwegen, sinuscongestie, nasale congestie, rinorroe,

 

toegenomen secretie in de bovenste luchtwegen,

 

faryngolaryngeale pijn, droge hoest

Zeer zelden:

Longinfiltraten*, pneumonitis*, interstitiële pneumonitis*

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Diarree, braken, nausea, abdominale pijn

Vaak:

Ulceratieve stomatitis, stomatitis, mondulceratie, colitis, pijn

 

in het rechterbovenkwadrant, dyspepsie, gastro-esofageale

 

reflux*, glossitis, cheilitis, abdominale distensie, bloedend

 

tandvlees, gingivitis, dunne stoelgang, tandaandoening,

 

constipatie, flatulentie

Soms:

Pancreatitis, oralae pijn

Zelden:

Ischemische colitis

Zeer zelden:

Ulceratieve colitis

Niet bekend:

Periodontale aandoening, dentale aandoening, pigmentatie

 

van de tong

Lever- en galaandoeningen

 

Vaak:

Hepatomegalie, geelzucht, hyperbilirubinemie*

Zeer zelden:

Hepatotoxiciteit (soms met dodelijke afloop)*

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Zeer vaak:

Alopecie, pruritus, droge huid, rash

Vaak:

Psoriasis, verergerde psoriasis, eczeem,

 

fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash,

 

erythemateuze rash, nachtzweten,, hyperhidrose, dermatitis,

 

acne, furunkel*, erytheem, urticaria, huidaandoening,

 

blauwe plekken, transpiratie toegenomen, afwijkende

 

haartextuur, nagelafwijking*

 

Zelden:

Sarcoïdose van de huid

Zeer zelden:

Stevens Johnson syndrome*, toxische epidermale

 

necrolyse*, multiform erytheem*

Skeletspierstelstel – en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak:

Artralgia, myalgie, musculoskeletale pijn

Vaak:

Artritis, rugpijn, spierspasmen, pijn in de extremiteiten

Soms:

Botpijn, spierzwakte

Zelden:

Rhabdomyolyse*, myositis*

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Vaak:

Frequent urineren, polyurie, abnormale urine

Zelden:

Nierfalen, nierinsufficiëentie*

Zeer zelden:

Nefrotisch syndroom*

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Vaak:

Bij vrouwen: amenorroe, menorragie, menstruatiestoornis,

 

dysmenorroe, pijnlijke borsten, aandoening van het ovarium,

 

vaginale aandoening. Bij mannen: impotentie, prostatitis,

 

erectiestoornis, Seksuele disfunctie (niet gespecificeerd)*

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Vermoeidheid, rigor, pyrexie, influenza-achtige ziekte,

 

asthenie, prikkelbaarheid

Vaak:

Pijn op de borst, borstongemak, perifeer oedeem, malaise,

 

abnormaal gevoel, dorst

Soms:

Faciaal oedeem

Onderzoeken

 

Zeer vaak:

Gewichtsverlies

Vaak:

Hartruis

* Omdat ribavirine altijd al voorgeschreven werd in combinatie met een alfa-interferon, en omdat het niet mogelijk is om de exacte frequentie van de gerapporteerde bijwerkingen uit postmarketing gebruik te kwantificeren, zijn de vermelde frequenties afkomstig uit klinische onderzoeken waarin ribavirine gebruikt werd in combinatie met interferon-alfa-2b (gepegyleerd of niet-gepegyleerd).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Een afname van de hemoglobineconcentratie van > 4 g/dl werd waargenomen bij 30 % van de patiënten die met ribavirine en peginterferon-alfa-2b behandeld werd en bij 37 % van de patiënten die met ribavirine en interferon-alfa-2b behandeld werd. Tot 14 % van de volwassen patiënten en 7 % van de 14 kinderen en adolescenten die met ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b behandeld werd, vertoonde een afname van de hemoglobineconcentratie onder

10 g/dl.

De meeste gevallen van anemie, neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2). Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b (WHO-graad 3: 39 van 186

[21 %]; en WHO-graad 4: 13 van 186 [7 %]); leukopenie met WHO-graad 3 werd eveneens gemeld bij 7 % van deze behandelingsgroep.

Een stijging van de urinezuurspiegels en de spiegels van indirecte bilirubine als gevolg van hemolyse werd waargenomen bij sommige patiënten die behandeld werden met ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon-alfa-2b in klinische onderzoeken, maar de spiegels normaliseerden binnen 4 weken na het beëindigen van de therapie. Van deze patiënten met verhoogde urinezuurspiegels ontwikkelden zeer weinig patiënten die met de combinatie behandeld werden klinische jicht, en dit vereiste geen aanpassing van de behandeling of uitsluiting van de klinische onderzoeken.

Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn

Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en ribavirine in combinatie met peginterferonalfa-2b krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono- geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5 %: orale candidiase (14 %), verworven lipodystrofie (13 %), verlaagde CD4-lymfocyten (8 %), verminderde

eetlust (8 %), verhoogde gammaglutamyltransferase (9 %), rugpijn (5 %), verhoogde bloedamylase (6 %), verhoogd melkzuur in het bloed (5 %, cytolytische hepatitis (6 %), verhoogde lipase (6 %) en pijn in de ledematen (6 %).

Mitochondriale toxiciteit

Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij HIV-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).

Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn

Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b kregen in vergelijking met patiënten die ribavirine in combinatie met interferon-alfa15 2b kregen. In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een afname in de absolute neutrofielentelling onder 500 cellen/mm3 waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten, en werd een afname in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten die ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b kregen. Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12 % (23/194) van de patiënten die behandeld werden met ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b.

Afname in CD4-lymfocyten

Behandeling met ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b werd geassocieerd met afnamen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+-cellen. De afname in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling. Het gebruik van ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b had geen merkbaar negatief effect op de controle van HIV-viremie tijdens de behandeling of de follow-up. Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantallen CD4+- cellen < 200/µl (zie rubriek 4.4).

Zie de desbetreffende samenvatting van de productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV-therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid dat deze toxiciteit overlapt met die van ribavirine in combinatie met andere geneesmiddelen.

Pedriatische patiënten:

In combinatie met peginterferon-alfa-2b

In een klinisch onderzoek met 107 kinderen en adolescente patiënten (in de leeftijd van 3 tot 17 jaar), behandeld met de combinatietherapie met peginterferon-alfa-2b en ribavirine, was bij 25 % van de patiënten een dosisaanpassing nodig. In de meeste gevallen als gevolg van anemie, neutropenie en gewichtsverlies. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrischepatiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering. Tijdens de combinatietherapie met gepegyleerd interferon-alfa-2b en ribavirine die tot 48 weken duurde, werd groeivermindering waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte (zie rubriek 4.4). Gewichtsverlies en groeivermindering kwamen veel voor tijdens de behandeling (aan het eind van de behandeling was de gemiddelde percentiele afname in gewicht percentiel en in lengte percentiel ten opzichte van baseline respectievelijk 15 en 8 percentielen), en ook werd er een remming van de groeisnelheid waargenomen (< 3e percentiel bij 70 % van de patiënten).

Aan het eind van de 24 weken durende follow-up na de behandeling was de gemiddelde afname in gewicht en lengte percentiel die werd waargenomen respectievelijk nog 3 percentielen en

7 percentielen en bij 20 % van de kinderen hield de groeivermindering aan (groeisnelheid < 3e percentiel). 94 van de 107 kinderen werden in de 5-jarige langetermijn-follow-upstudie opgenomen. De effecten op de groei waren minder bij kinderen die 24 weken waren behandeld dan bij kinderen die 48 weken waren behandeld. Van vóór de behandeling tot het einde van de langetermijn-follow-up onder kinderen die 24 of 48 weken waren behandeld, namen de lengte-voor-leeftijdpercentielen met

1,3 resp. 9,0 percentielen af. 24 % van de kinderen (11/46) die 24 weken waren behandeld en 40 % van de kinderen (19/48) die 48 weken waren behandeld, had vanaf vóór de behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up een percentiele afname van > 15 in de lengte-voor-leeftijd in vergelijking met de baselinepercentielen vóór de behandeling. Bij 11 % van de kinderen (5/46) die 24 weken waren behandeld en 13 % van de kinderen (6/48) die 48 weken waren behandeld, werd een percentiele afname waargenomen van > 30 in de lengte-voor-leeftijd vanaf baseline vóór behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up. Voor gewicht, vóór de behandeling tot einde van de langetermijn-follow-up, namen de gewicht-voor-leeftijd percentielen af met 1,3 resp.

5,5 percentielen onder de kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. Voor BMI namen de BMI- voor-leeftijd percentielen van vóór de behandeling tot einde van de langetermijn-follow-up af met 1,8 resp. 7,5 percentielen bij kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. De afname in gemiddelde lengte percentiel na het eerste jaar van de lange termijn follow-up was het meest prominent bij kinderen van prepuberale leeftijd. De afname in lengte, gewicht en BMI Z-scores die tijdens de behandelingsfase werden waargenomen in vergelijking met een normatieve populatie, was aan het einde van de langetermijn-follow-up bij kinderen die 48 weken waren behandeld niet geheel hersteld (zie rubriek 4.4).

De bijwerkingen die in de behandelingsfase van dit onderzoek het meest voorkwamen bij alle patiënten waren pyrexie (80 %), hoofdpijn (62 %), neutropenie (33 %), vermoeidheid (30 %), anorexie (29 %) en erytheem op de injectieplaats (29 %). Bij slechts één proefpersoon moest de behandeling worden stopgezet als gevolg van een bijwerking (trombocytopenie). Het merendeel van de bij dit onderzoek gemelde bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bij 7 % (8/107) van de patiënten werd melding gemaakt van een ernstige bijwerking; de gemelde bijwerkingen waren o.a. pijn op de injectieplaats (1 %), pijn in een extremiteit (1 %), hoofdpijn (1 %), neutropenie (1 %) en pyrexie

(4 %). Belangrijke tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die voorkwamen bij deze patiëntenpopulatie bestonden uit nervositeit (8 %), agressie (3 %), boosheid (2 %), depressie/depressieve stemming (4 %) en hypothyreoïdie (3 %), en 5 patiënten werden in verband met hypothyreoïdie/verhoogde TSH-waarde behandeld met levothyroxine.

In combinatie met interferon-alfa-2b

In klinische onderzoeken met 118 kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar, behandeld met de combinatietherapie met interferon-alfa-2b en ribavirine, heeft 6 % de behandeling beëindigd omwille van bijwerkingen. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij de beperkte populatie kinderen en adolescenten dezelfde als die werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering aangezien een afname in lengte (gemiddelde percentiele afname van de groeisnelheid met 9 percentiel) en gewicht percentiel (gemiddelde percentiele afname van 13 percentiel) werd waargenomen tijdens de behandeling. Binnen de 5 jaar follow-up periode na behandeling, lag de gemiddelde lengte van de kinderen op het 44e percentiel welke onder de mediaan van de normatieve populatie ligt en lager is dan de gemiddelde basislijnhoogte (48e percentiel). Twintig (21 %) van de 97 kinderen had een percentiele afname van

> 15 in lengte percentiel van wie 10 van de 20 kinderen een percentiele afname van > 30 hadden in hun lengte percentiel vanaf de start van de behandeling tot het eind van de lange termijn follow-up (tot 5 jaar). 14 van deze kinderen bereikten de uiteindelijke volwassen lengte; het bleek dat 12 ervan 10 tot 12 jaar na het einde van de behandeling nog steeds een lengtetekort > 15 percentiel vertoonden. Gedurende combinatietherapie tot 48 weken met interferon-alfa-2b en ribavirine is een remming van de groei waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een lagere uiteindelijke volwassen lengte. In het bijzonder, de afname in gemiddelde lengte percentiel van de baseline tot het einde van de lange termijn follow-up was het meest prominent in kinderen van prepuberale leeftijd (zie rubriek 4.4).

Zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging werden bovendien vaker gemeld dan bij volwassen patiënten (2,4 % versus 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de follow-up periode van 6 maanden na de behandeling. Zoals bij volwassen patiënten ondervonden ook kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (bv. depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid) (zie rubriek 4.4).Afwijkingen op de injectieplaats, pyrexie, anorexie, braken en emotionele labiliteit kwamen daarenboven vaker voor bij kinderen en adolescenten in vergelijking met volwassen patiënten. Dosisaanpassingen waren vereist bij 30 % van de patiënten, het vaakst in geval van anemie en neutropenie.

Lijst met bijwerkingen bij pediatrische patiënten in tabelvorm

De bijwerkingen die vermeld staan in Tabel 6 zijn gebaseerd op gegevens uit de twee multicenter klinische onderzoeken waarbij ribavirine met interferon-alfa-2b of peginterferon-alfa-2b werd gebruikt bij kinderen en adolescenten. Binnen de systeem/orgaanklassen zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie met gebruikmaking van de volgende categorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10) en soms (≥1/1.000, <1/100). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 6 Bijwerkingen die vaak, zeer vaak en zelden gerapporteerd zijn tijdens klinische onderzoeken met ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b of perinterferon alfa-2b bij kinderen en adeolescenten

LichaamssysteemBijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak

Virale infectie, faryngitis

vaak

Schimmelinfectie, bacteriële infectie, longinfectie,

 

nasofaryngitis, faryngitis streptokokkeninfectie, otitis

 

media, sinusitis, tandabces, influenza, orale herpes,

 

herpex simplex, urineweginfectie, vaginitis, gastro-

 

enteritis

Soms

Pneumonie, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster,

 

cellulitis

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Vaak

Neoplasma (niet gespecificeerd)

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Anemie, neutropenie

Vaak

Trombocytopenie, lymfadenopathie

Endocriene aandoeningen

 

Zeer vaak

Hypothyroïdie

Vaak

Hyperthyroïdie, virilisatie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak

Anorexie, verhoogde eetlust, verminderde eetlust

Vaak

Hypertriglyceridemie, hyperuricaemia

Psychische stoornissen

 

Zeer vaak

Depressie, slapeloosheid, emotionele labiliteit

Vaak

Zelfmoordgedachten, agressie, verwardheid, affectie

 

labiliteit, gedragsstoornis, agitatie, somnambulisme,

 

angst, stemming veranderd, rusteloosheid, nervositeit,

 

slaapstoornis, abnormaal dromen, apathie

Soms

Abnormaal gedrag, depressieve stemming,

 

emotionele stoornis, vrees, nachtmerrie

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

 

Zeer vaak

Hoofdpijn, duizeligheid

Vaak

Hyperkinesie, tremor, dysfonie, paresthesie,

 

hypoesthesie, hyperesthesie, verstoorde concentratie,

 

slaperigheid, stoornis van aandacht, slaap van slechte

 

kwaliteit

Soms

Neuralgie, lethargie, psychomotorische

 

hyperactiviteit

Oogaandoeningen

 

Vaak

Conjunctivitis, oogpijn, abnormaal zicht,

 

traanklierafwijking

Soms

Conjunctieve bloeding, oog pruritus, keratitis, wazig

 

gezichtsvermogen, fotofobie

 

Evenwichtsoorgaan- en ooraandoenigen

Vaak

Duizeligheid

Hartaandoeningen

 

Vaak

Tachycardie, hartkloppingen

Bloedvataandoeningen

 

Vaak

Bleekheid, flush

Soms

Hypotensie

Ademhalingsstelsel-,borstkas- en mediastinum

-aandoeningen

Vaak

Dyspnoe, tachypneu, epistaxis, hoest, nasale

 

congestie, nasale irritatie, rinorroe, niezen,

 

faryngolaryngeale pijn

Soms

Piepende ademhaling, neusongemak

Maagdarmstelsel-aandoeningen

 

Zeer vaak

Abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, diarree,

 

nausea

Vaak

Zweertjes in de mond, ulceratieve stomatitis,

 

stomatitis, afteuze stomatitis, dyspepsie, cheilose,

 

glossitis, gastro-oesofageale reflux, rectale

 

aandoening, gastro-intestinale aandoening,

 

constipatie, dunne stoelgang, tandpijn,

 

tandaandoening, abdominaal ongemak, orale pijn

Soms

Gingivitis

Lever- en galaandoeningen

 

Vaak

Leverfunctie abnormaal

Soms

Hepatomegalie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Zeer vaak

Alopecie, rash

Vaak

Prurutis, fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze

 

rash, eczeem, hyperhidrose, acne, huidaandoening,

 

nagelaandoening, huidverkleuring, pruritus, droge

 

huid, erytheem, blauwe plekken

Soms

Pigmentatieaandoening, atopische dermatitis,

 

huidexfoliatie

Skeletspierstelsel- en bindweefsel-aandoeningen

Zeer vaak

Artralgie, myalgie, musculoskeletale pijn

Vaak

Pijn in extremiteit, rugpijn, spiercontractuur

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Vaak

Enurese, mictiestoornis, urine-incontinentie,

 

proteïnurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Vaak

Bij vrouwen: amenorroe, menorragie,

 

menstruatiestoornis, vaginale aandoening

 

Bij mannen: pijn aan de testes

Soms

Bij vrouwen: dysmenorroe

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak

Vermoeidheid, rigor, pyrexie, griepachtige

 

symptomen, asthenie, malaise, prikkelbaarheid

Vaak

Pijn op de borst, oedeem, pijn, het koud hebben

Soms

Borstongemak, aangezichtspijn

Onderzoeken

 

Zeer vaak

Afname in de groeisnelheid (lengte- en/of

 

gewichtsverlies afhankelijk van de leeftijd)

Vaak

Bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verhoogd,

 

thyroglobuline verhoogd

Soms

Antithyroïd-antistof positief

 

Letsels, intoxicaties en verrichtingen-complicaties

Vaak

Gescheurde huid

Soms

Kneuzing

Het merendeel van de bij het klinische onderzoek met ribavirine/peginterferon-alfa-2b waargenomen veranderingen in laboratoriumwaarden was licht tot matig van aard. Bij een afname in de waarde voor hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes, neutrofielen en bij een toegenomen bilirubinewaarde kan het nodig zijn om de dosis te verlagen of de behandeling definitief te beëindigen (zie rubriek 4.2). Hoewel er tijdens het klinische onderzoek bij enkele patiënten die behandeld werden met ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b veranderingen werden waargenomen in de laboratoriumwaarden, waren deze waarden binnen een paar weken na afloop van de therapie weer op een niveau dat gelijk was aan de uitgangssituatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9Overdosering

In klinische onderzoeken met ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b was de maximale overdosis die gerapporteerd werd, een totale dosis van 10 g ribavirine (50 x 200 mg capsules) en 39 MIE interferon-alfa-2b (13 subcutane injecties van 3 MIE elk) die een patiënt in een zelfmoordpoging in één dag innam. De patiënt werd gedurende twee dagen in een urgentiekamer geobserveerd; er werden tijdens deze periode geen bijwerkingen ten gevolge van de overdosering waargenomen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleosiden en nucleotiden, m.u.v. remmers van omkeerbare transcriptase, ATC-code: J05AB04.

Werkingsmechanisme

Ribavirine is een synthetisch nucleosideanaloog dat in vitro actief bleek te zijn tegen sommige RNA- en DNA-virussen. Het mechanisme waardoor ribavirine in combinatie met andere geneesmiddelen zijn effecten uitoefent tegen HCV is onbekend. De orale formuleringen van ribavirine als monotherapie werden bestudeerd als een behandeling voor chronische hepatitis C in verschillende klinische onderzoeken. De resultaten van deze onderzoeken toonden aan dat ribavirine als monotherapie geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op de verbetering van de leverhistologie na 6 tot 12 maanden behandeling en 6 maanden follow-up.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het gebruik van ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b werd geëvalueerd in een aantal klinische onderzoeken. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV-RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.

Niet eerder behandelde patiënten

In drie onderzoeken werd het gebruik van interferon bij niet eerder behandelde patiënten bestudeerd; twee met ribavirine + interferon-alfa-2b (C95-132 en I95-143) en één met ribavirine + peginterferon- alfa-2b (C/I98-580). In alle gevallen duurde de behandeling één jaar met een follow-up-periode van zes maanden. De aanhoudende respons aan het einde van de follow-up-periode bleek aanzienlijk hoger te zijn door de toevoeging van ribavirine aan interferon-alfa-2b (41 % versus 16 %, p < 0,001).

In klinisch onderzoek C95-132 en I95-143 bleek de combinatietherapie van ribavirine + interferon- alfa-2b significant effectiever te zijn dan interferon-alfa-2b als monotherapie (een verdubbeling van de aanhoudende respons). De recidiefratio werd ook verlaagd door combinatietherapie. Dit gold voor alle HCV-genotypen

.

In klinisch onderzoek C/I98-580 werden 1530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met één van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften:

Ribavirine (800 mg/dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) (n = 511).

Ribavirine (1000/1200 mg/dag) + peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door 0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) (n = 514).

Ribavirine (1000/1200 mg/dag) + interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) (n = 505).

In dit onderzoek was de combinatie van ribavirine en peginterferon-alfa-2b (1,5 microgram/kg/week) significant effectiever dan de combinatie van ribavirine en interferon-alfa-2b, met name bij patiënten met een infectie van genotype 1. De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.

Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferon- alfa-2b toegediend werd. Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die ≤ 10,6 mg/kg Ribavirine kregen (Tabel 7), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.

Tabel 7 Aanhoudende responsratio's met ribavirine + peginterferon-alfa-2b

(op basis van de dosis Ribavirine [mg/kg], het genotype en de virale belasting)

HCV-genotype

Dosis ribavirine

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Alle genotypen

Alle

54 %

 

47 %

47 %

 

 

≤ 10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotype 1

 

Alle

42 %

 

34 %

33 %

 

 

≤ 10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotype 1

 

Alle

73 %

 

51 %

45 %

≤ 600.000 IE/ml

≤ 10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotype 1

 

Alle

30 %

 

27 %

29 %

> 600.000 IE/ml

≤ 10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

Alle

82 %

 

80 %

79 %

 

 

≤ 10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P1,5/R

Ribavirine

(800 mg) + peginterferon

-alfa-2b (1,5 microgram/kg)

 

 

P0,5/R

Ribavirine (1.000/1.200 mg) + peginterferon-alfa-2b (1,5 tot 0,5 microgram/kg)

 

I/R

Ribavirine (1.000/1.200 mg) + interferon-alfa-2b (3 MIE)

 

 

Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn

Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en HIV besmet zijn. De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 8. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die ribavirine (800 mg/dag) plus peginterferon-alfa- 2b (1,5 μg/kg/week) kreeg of een groep die ribavirine (800 mg/dag) plus interferon-alfa-2b (3 MIE

TIW) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden. Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met HIV besmet waren. De patiënten werden gerandomiseerd naar een groep die ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) plus peginterferon-alfa-2b (100 of 150 μg/kg/week op basis van gewicht) kreeg of een groep die ribavirine (800-1.200 mg/dag op basis van gewicht) plus interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) kreeg. De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.

Tabel 8

Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na ribavirine in combinatie met

 

peginterferon-alfa-2b bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn

 

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ribavirine

Ribavirine

p-

Ribavirine

Ribavirine

p-waardeb

 

(800 mg/dag)

(800 mg/dag)

waarde

(800-

(800-

 

 

+

+

a

1.200 mg/dag)d

1.200 mg/da

 

 

 

 

 

peginterferon-

interferon-

 

+

g)d +

 

 

alfa-2b

alfa-2b (3

 

peginterferon-

Interferon-

 

 

(1,5 μg/kg/

MIE

 

alfa-2b (100

alfa-2b

 

 

week)

TIW)

 

of

(3 MIE

 

 

 

 

 

150 μg/week)

TIW)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle

27 % ( 56/205)

20% (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotype

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

2,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 7

Aanhoudende virologische respons op basis

van genotype na Ribavirine in combinatie

 

met peginterferon-alfa-2b bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ribavirine

Ribavirine

p-

Ribavirine

Ribavirine

p-waardeb

 

(800 mg/dag)

(800 mg/dag)

waarde

(800-

(800-

 

 

+

+

a

1.200 mg/dag)

1.200 mg/da

 

 

 

 

 

peginterferon

interferon-

 

d +

g)

 

 

 

peginterferon

 

 

alfa-2b

alfa-2b (3

 

d+ Interferon

 

 

 

alfa-2b (100

 

 

(1,5 μg/kg/

MIU

 

alfa-2b

 

 

 

of

 

 

week)

TIW)

 

(3 MIU

 

 

 

150 μg/week)

 

 

 

 

 

TIW)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle

27 % ( 56/205)

20% (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

1,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotype

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

2,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week.

a:p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p-waarde op basis van de chi-square test.

c:patiënten < 75 kg kregen 100 μg/week peginterferon-alfa-2b en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 μg/week peginterferon- alfa2b.

d:Ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1.000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1.200 mg voor patiënten

>75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologische respons

Leverbiopsies werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51 %). Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b. Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (-0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders. In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering. Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie. Steatose was significant verbeterd bij patiënten die met het HCV-Genotype 3 besmet zijn.

Herbehandeling van patiënten die recidiveerden na een combinatiebehandeling met Ribavirine en interferon-alfa-2b.

Tijdens twee onderzoeken werd het gebruik van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bestudeerd bij patiënten die een recidief doormaakten (C95-144 en I95-145); 345 patiënten met chronische hepatitis die een recidief doormaakten na een vroegere behandeling met interferon werden gedurende zes maanden behandeld met een follow-up-periode van zes maanden. Combinatietherapie met ribavirine en interferon-alfa-2b resulteerde in een aanhoudende virologische respons die tien keer hoger was dan met interferon-alfa-2b alleen (49 % versus 5 %, p < 0,0001). Dit voordeel werd behouden, ongeacht standaard voorspellende testen voor de respons op interferon-alfa-2b zoals virusconcentratie, HCV-genotype en het histologische stadium.

Gegevens over werkzaamheid op lange termijn - volwassenen

In twee grote langetermijn follow-up studies werden 1.071 patiënten en 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens voorafgaande studies met respectievelijk niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder) en gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder). Het doel van de studies was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten. Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij respectievelijk 462 en 327 patiënten.

Respectievelijk 12 van de 492 aanhoudende responders en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens deze studies.

De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 97 % (95 % BI: 95- 99 %) voor patiënten die niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder) kregen, en 99 %

(95 %BI: 98-100 %) voor patiënten die gepegyleerd interferon-alfa-2b (met of zonder) kregen. SVR na behandeling van chronische HCV met interferon-alfa-2b (gepegyleerd en niet-gepegyleerd, met of zonder) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie

en klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.

Pediatrische patiënten

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b

Kinderen en adolescenten tussen 3 en 16 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA (geëvalueerd door een centraal laboratorium dat gebruik maakte van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test) werden betrokken in twee multicenterstudies en kregen 15 mg/kg ribavirine per dag toegediend in combinatie met 3 MIE/m² interferon-alfa-2b driemaal per week gedurende 1 jaar, gevolgd door een follow-up periode van zes maanden na behandeling. In totaal waren 118 patiënten betrokken: 57 % mannen, 80 % blanken, en 78 % van het genotype

1,64 % ≤ 12 jaar. De betrokken populatie bestond hoofdzakelijk uit kinderen met milde tot matige hepatitis C. In de twee mulitcenter onderzoeken, aanhoudende virologische responsratio´s waren bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen. Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de verhouding voordeel/risico van de combinatie ribavirine en interferon-alfa-2b bij deze populatie zorgvuldig afwogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).

De studieresultaten worden samengevat in Tabel 9.

Tabel 9 Aanhoudende virologische respons bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten

 

Ribavirine 15 mg/kg/dag

 

+

 

3 MIE/m² interferon-alfa-2b driemaal per week

 

 

Totale Responsa (n=118)

54 (46 %)*

 

 

Genotype 1 (n=92)

33 (36 %)*

 

 

Genotype 2/3/4 (n=26)

21 (81 %)*

 

 

*Aantal (%) patiënten

a. Gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de detectielimiet door middel van een op onderzoek gebaseerde RT-PCR-test op het einde van de behandeling en tijdens de follow-up-periode

Gegevens over werkzaamheid op lange termijn

Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b

In een 5-jarige langetermijn-, observationele follow-upstudie werden 94 pediatrische patiënten met chronische hepatitis C opgenomen na behandeling in een multicenterstudie. Daarvan waren er

63 aanhoudende responders. Het doel van de studie was jaarlijks de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) te evalueren en de impact te beoordelen van de aanhoudende virale negativiteit op de klinische resultaten voor patiënten die aanhoudende responders waren

24 weken na behandeling met 24 of 48 weken peginterferon-alfa-2b en ribavirine. Aan het einde van de 5 jaar had 85 % (80/94) van alle geïncludeerde patiënten en 86 % (54/63) van de aanhoudende responders het onderzoek voltooid. Bij pediatrische proefpersonen met SVR trad tijdens de 5-jarige follow-up geen recidief op.

Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b

Een 5 jarige langetermijn-, observationele, follow-up studie waarin 97 pediatrische chronische hepatitis C patiënten na behandeling in de twee eerder genoemde multicenterstudies werden opgenomen. Zeventig procent (68/97) van de opgenomen patiënten voltooide deze studie van wie 75 % (42/56) aanhoudende responders waren. Het doel van de studie was het jaarlijks evalueren van de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten van patiënten die aanhoudende responders waren 24 weken na de behandeling van de 48 weken durende interferon-alfa-2b en ribavirine

behandeling. Alle op één van de pediatrische patiënten na bleven aanhoudend virologische responders gedurende lange termijn follow-up na vervollediging van behandeling met interferon-alfa-2b plus ribavirine. De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar voor pediatrische patiënten behandeld met interferon-alfa-2b en ribavirine is 98 % [95 %BI: 95 %, 100 %]. Daarnaast behield 98 % (51/52) met normale ALT spiegels bij follow-up week 24, normale ALT spiegels bij hun laatste bezoek.

SVR na behandeling van chronische HCV met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b met ribavirine resulteerde in een langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische genezing van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische effecten bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een eenmalige dosis (gemiddelde Tmax =

1,5 uur), gevolgd door een snelle distributiefase en een lange eliminatiefase (de absorptie-, distributie- en eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening bedraagt respectievelijk 0,05, 3,73 en 79 uur). De absorptie is uitgebreid waarbij ongeveer 10 % van een radioactief gemerkte dosis uitgescheiden wordt in de feces. Nochtans bedraagt de absolute biologische beschikbaarheid ongeveer 45-65 %, hetgeen te wijten lijkt te zijn aan het first-pass metabolisme. Er bestaat een lineair verband tussen de dosis en de AUCtf na toediening van eenmalige doses van 200-1.200 mg ribavirine. Het distributievolume bedraagt ongeveer 5.000 l. Ribavirine bindt zich niet aan plasmaproteïnen.

Distributie

Het transport van ribavirine in de non-plasmacompartimenten werd het meest uitgebreid bestudeerd in de rode bloedcellen; dit blijkt vooral te verlopen via een es-type equilibrerende nucleosidedrager. Dit type drager is op nagenoeg alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het hoge distributievolume van ribavirine. De ratio van totaal bloed: ribavirineconcentraties in het plasma is ongeveer 60:1; de overmaat van ribavirine in totaal bloed komt voor als ribavirinenucleotiden afgezonderd in erytrocyten.

Biotransformatie

Ribavirine vertoont twee metabole pathways: 1) een reversibele fosforyleringpathway; 2) een degradatiepathway met deribosylering en amidehydrolyse hetgeen leidt tot een triazolcarboxyzuurmetaboliet. Zowel ribavirine als zijn triazol-carboxamide- en de triazolcarboxylzuurmetabolieten worden via de nieren uitgescheiden.

Ribavirine bleek een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit te vertonen na toediening van eenmalige orale doses (intra-individuele variabiliteit van ongeveer 30 % voor zowel de AUC als de Cmax), wat veroorzaakt kan zijn door uitgebreid first-passmetabolisme en de verplaatsing binnen en buiten het bloedcompartiment.

Eliminatie

Na herhaalde toediening accumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma met een zesvoudige AUC12uratio voor herhaalde tot eenmalige toediening. Na orale toediening van 600 mg tweemaal per dag wordt de steady-state verkregen na ongeveer vier weken, waarbij de gemiddelde steady-state plasmaconcentraties ongeveer 2.200 ng/ml bedragen. Na onderbreking van de dosering bedroeg de halfwaardetijd ongeveer 298 uur, wat waarschijnlijk wijst op trage eliminatie vanuit de non- plasmacompartimenten.

Opname in de zaadvloeistof

Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Maar er is een schatting gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.

Effect van voedsel

De biologische beschikbaarheid van een eenmalige orale dosis ribavirine werd verhoogd door gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd (AUCtf en Cmax waren beide met 70 % verhoogd). Het is mogelijk dat de verhoogde biologische beschikbaarheid in dit onderzoek te wijten was aan de vertraagde doorgang van ribavirine of een pH-wijziging. Het klinisch belang van de resultaten van dit onderzoek met eenmalige toediening is niet bekend. In het belangrijkste klinische onderzoek naar de werkzaamheid kregen patiënten de instructie om ribavirine met voedsel in te nemen om de maximale plasmaconcentratie van ribavirine te bereiken.

Nierfunctie

Gebaseerd op gepubliceerde gegevens was de farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening gewijzigd (gestegen AUCtf en Cmax) bij patiënten met een nierfunctiestoornis in vergelijking met controlepersonen (creatinineklaring > 90 ml/minuut). De gemiddelde AUCtf was verdrievoudigd bij proefpersonen met een creatinineklaring tussen 10 en 30 ml/min ten opzichte van de controlegroep. Bij proefpersonen met een creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/min was de AUCtf verdubbeld ten opzichte

(IE.uur/ml) voor interferonalfa-2b

van de controlegroep. Dit lijkt te wijten te zijn aan een vermindering van de schijnbare klaring bij deze patiënten. De concentraties van ribavirine blijven nagenoeg ongewijzigd door hemodialyse.

Leverfunctie

De farmacokinetiek van ribavirine na eenmalige toediening aan patiënten met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-classificatie A, B of C) is vergelijkbaar met die van normale controlepersonen.

Ouderen (≥ 65 jaar)

Specifieke farmacokinetische evaluaties werden niet uitgevoerd bij ouderen.

Nochtans was, in een farmacokinetisch populatieonderzoek, niet de leeftijd een sleutelfactor in de kinetiek van ribavirine; de nierfunctie is de bepalende factor.

De farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd op basis van een klein aantal serumconcentratiewaarden uit vier gecontroleerde klinische onderzoeken. Het ontwikkelde klaringsmodel toonde aan dat het lichaamsgewicht, het geslacht, de leeftijd en het serumcreatinine de belangrijkste covarianten waren. Bij mannen was de klaring ongeveer 20 % hoger dan bij vrouwen. De klaring steeg in functie van het lichaamsgewicht en nam af boven de leeftijd van 40 jaar. Het klinische belang van de effecten van deze covarianten op de klaring van ribavirine lijkt beperkt te zijn omwille van de grote overige variabiliteit waarmee geen rekening werd gehouden in het model.

Pediatrische patiënten

Ribavirine in combinatie met interferon-alfa-2b

De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor Ribavirine capsules en interferon- alfa-2b bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C tussen 5 en16 jaar worden samengevat in Tabel 10. De farmacokinetische eigenschappen voor ribavirine en interferon-alfa-2b (dosis- genormaliseerd) zijn bij kinderen en adolescenten dezelfde als die bij volwassenen.

Tabel 10 Gemiddelde (% VC) farmacokinetische parameters na herhaalde dosering voor interferonalfa-2b en Ribavirine wanneer toegediend aan pediatrische patiënten met chronische hepatitis C

Parameter

Ribavirine

Interferon-alfa-2b

 

15 mg/kg/dag in

3 MIE/m² driemaal per week

 

2 afzonderlijke doses

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (uur)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3275 (25)

51 (48)

AUC*

29.774 (26)

622 (48)

Schijnbare klaring l/uur/kg

0,27 (27)

Niet uitgevoerd

*AUC12 [oppervlakte onder de curve] (ng.uur/ml) voor Ribavirine; AUC0-24

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Ribavirine

Ribavirine is embryotoxisch of teratogeen of beide, in doses die veel lager liggen dan de aanbevolen dosis voor de mens, bij alle diersoorten waarmee onderzoeken werden uitgevoerd.

Malformaties van de schedel, het verhemelte, de ogen, de kaken, de ledematen, het skelet en de gastrointestinale tractus werden gerapporteerd. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten namen toe bij dosisverhoging. De overleving van de foetussen en het nageslacht was verminderd.

In een toxiciteitsstudie bij jonge ratten vertoonden jongen die gedoseerd werden vanaf postnatale dag 7 tot 63 met 10, 25 en 50 mg/kg ribavirine een dosisgerelateerde afname in de totale groei, die zich achtereenvolgens manifesteerde als een lichte afname in lichaamsgewicht, kruin-stuitlengte en botlengte. Op het einde van de herstelperiode waren veranderingen aan het scheenbeen en dijbeen minimaal maar toch wel algemeen statistisch significant in vergelijking met controles bij mannelijke ratten bij alle dosisniveaus en bij vrouwelijke ratten die gedoseerd werden met de twee hoogste doses in vergelijking met controles. Er werden geen histopathologische effecten op het bot waargenomen. Er

werden geen effecten van ribavirine op de neurogedrags- of reproductieve ontwikkeling waargenomen. De plasmaconcentraties die bij jonge ratten werden bereikt, waren lager dan de plasmaconcentraties bij mensen bij de therapeutische dosis.

De erytrocyten zijn het belangrijkste doelwit voor de toxiciteit van ribavirine in dierproeven. Anemie treedt kort na de aanvang van de therapie op, maar is snel reversibel na stopzetting van de behandeling.

In onderzoeken gedurende 3 tot 6 maanden bij muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op de testes en het sperma te bestuderen, traden afwijkingen in het sperma op bij doses van 15 mg/kg of hoger. Deze doses leidden bij dieren tot een systemische blootstelling die veel lager lag dan die bereikt wordt bij de mens in therapeutische doses. Na stopzetting van de behandeling, trad een nagenoeg volledig herstel op van de door ribavirine geïnduceerde testiculaire toxiciteit binnen één of twee spermatogene cycli (zie rubriek 4.6).

Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit vertoont. Ribavirine was actief in de Balb/3T3 in vitro transformatietest. Genotoxische activiteit werd waargenomen in de muislymfoomtest, en bij doses van 20-200 mg/kg in de muismicronucleustest. De dominant letale test bij ratten was negatief, wat erop wijst dat eventuele mutaties bij de rat niet werden overgedragen via de mannelijke gameten.

Uit conventionele carcinogeniciteitsonderzoeken bij knaagdieren met lage blootstelling in vergelijking met humane blootstelling onder therapeutische condities (factor 0,1 bij ratten en 1 bij muizen) is geen gezwelverwekkende activiteit van ribavirine gebleken. Bovendien produceerde ribavirine in een carcinogeniciteitsonderzoek gedurende 26 weken in het heterozygote p53(+/-) muismodel geen tumoren bij de maximaal getolereerde dosis van 300 mg/kg (blootstellingsfactor in het plasma van ongeveer 2,5 in vergelijking met humane blootstelling). Deze studies wijzen erop dat een carcinogeen vermogen van ribavirine bij de mens onwaarschijnlijk is.

Ribavirine plus interferon

Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2b of interferonalfa-2b veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen. De belangrijkste aan de therapie gerelateerde verandering was een reversibele milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule

Calciumwaterstoffosfaat

Croscarmellose natrium

Povidon

Magnesiumstearaat.

Capsulewand

Titaniumdioxide (E171)

Gelatine

Opdruk op de capsule

Schellak

Titaniumdioxide (E171)

Indigokarmijn

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Ribavirine capsules worden verpakt in blisterverpakkingen bestaande uit polyvinylchloride (PVC)/polyethyleen (PE)/polyvinylideenchloride (PVdC) aluminium blisterverpakking.

Verpakkingen met 84, 112, 140 en 168 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/509/001 – 84 capsules

EU/1/09/509/002 – 112 capsules

EU/1/09/509/003 – 140 capsules

EU/1/09/509/004 – 168 capsules

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 31 maart 2009

Datum van laatste verlenging: 16 januari 2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

28 april 2014

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld