Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sabervel (irbesartan) – Samenvatting van de productkenmerken - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelSabervel
ATC codeC09CA04
Werkzame stofirbesartan
ProducentPharmathen S.A.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sabervel 75 mg filmomhulde tabletten.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan.

Hulpstof met bekend effect:

20 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

 

Witte, holle, ronde, filmomhulde tablet met een diameter van 7 mm.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

geregistreerd

 

4.1

Therapeutische indicaties

langer

4.2

Dosering en wijze van toediening

Sabervel is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hyp rtensie bij volwassenen.

Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een a tihypertensieve medicatie (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).

Dosering

niet

 

Geneesmiddel

 

De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaaldaags, met of zonder voedsel. Een dosis van éénmaaldaags 150 mg Sabervel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur an 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen

met 75 mg, met name b j patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.

Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaaldaags, kan de dosering Sabervel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Sabervelleidt (zie rubriek 4.5).

Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden

g start m t éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaaldaags 300 mg.

Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Sabervel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)

Speciale populaties

Wijze van toediening Voor oraal gebruik

Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse

ondergaan (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Oudere patiënten: hoewelmen in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.

Pediatrische patiënten: de veiligheid en werkzaamheid van Sabervel bij kinderen in de leeftijd van 0

tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8,

5.1 en 5.2, maar er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan.

geregistreerd

 

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoff

n (zie rubriek 6.1).

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).

 

Het gelijktijdig gebruik van Sabervel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd

bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73

m2) (zie rubrieken 4.5

en 5.1).

 

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan

optreden bij patiënten die volume- en/of na riumdepletielangerhebben als gevolg van intensieve behandeling

met diuretica, diëtische zoutbeperking, d arr of braken. Dergelijke condities dienen te worden

gecorrigeerd voordat met de behandeli g van Sabervel begonnen wordt.

Renovasculaire hypertensie: patiënt

niet

n met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie

naar slechts één werkende nier lop n

en groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als

ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-

Geneesmiddelaldosteronsysteem. Hoewel it niet is gedocumenteerd voor Sabervel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.

Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Sabervel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctiev rli s, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevol n. Er is geen ervaring met de toediening van Sabervel bij patiënten die recent een niertra spla tatie hebben ondergaan.

Hyp rt nsieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als

cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-

remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder

supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Sabervel. Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van

diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere

Lithium: de combinatie van lithium en Sabervel wordt niet aanbevolengeregistreerd(zie rubriek 4.5). receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband g b acht met acute hypotensie, azotemie,

vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepst nos , of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen n de regel niet

reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotens nesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Sabervel niet aanbevolen.

Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornam lijk afhangen van de activiteit

van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-

oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.langerNet als bij andere antihypertensiva kan bij

patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve

bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbes rtan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk mindernieteffec ief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een

donkere huidskleur dan bij patiënten met n lich e huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).

Zwangerschap: therapie met angiote si e-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens Geneesmiddelzwangerschap. Patiënten die e n zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie m t n b kend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,

tenzij het voortzetten van e angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.

Als zwangerschap wor t vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve

therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).

Lactose:dit g n smiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intol rantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

P diatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe

gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van

irbesartan vergroten, hoewel irbesartan veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met

hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Sabervel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-

receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van

andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende

zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v.

Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiot

nsine-2geregistreerd-receptorantagonisten en NSAID's

heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek

4.4).

 

Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties

en toxiciteit zijn gemeld tijd ns

gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu z z lden beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien

gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's):wanneer angiotensine-2-r ceptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire midd l n (b.v. selectieve COX-2

remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan h t antihypertensieve effect verzwakken.

leiden tot een verhoogd risico op verslechtering vanlangerde ni rfuncti , inclusief mogelijk acuut nierfalen,

en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring v n de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.

Aanvullende informatie over interactiesnietm t rb sartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beï vloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt

voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen Geneesmiddelsignificante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend m t warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door

CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van

irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van rbesartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap:

H t g bruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de

zwang rschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie

rubriek 4.3 en 4.4).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.

Hoeweler geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten

die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt

vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Borstvoeding:

Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde rattgeregistreerdn n hun nakomelingen tot aan de dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdie en optraden (zie rubriek 5.3).

Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Sabervel tijdens het geven van borstvoeding wordt Sabervel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternati ve

behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijd ns h t

geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.

Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit

beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat irbe artan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Vruchtbaarheid:

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermo n om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Op basis van de farm codyn mische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk

dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het bes uren van voertuigen of het bedienen van machines,

 

langer

dient er rekening mee gehouden te word n dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens

de behandeling.

niet

4.8 Bijwerkingen

GeneesmiddelIn placebogecontroleerd on erzo k bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep

(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep

(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), ge lacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.

Bij diabetische hyp rtensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.

De volg nde tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve

patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).

De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.

Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met

Immuunsysteemaandoeningen:

 

 

Niet bekend:

overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:

 

Niet bekend:

hyperkaliëmie

 

 

Zenuwstelselaandoeningen:

 

 

Vaak:

duizeligheid, orthostatische duizeligheid*

 

Niet bekend:

vertigo, hoofdpijn

 

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:

geregistreerd

Niet bekend:

tinnitus

 

Hartaandoeningen:

 

Soms:

tachycardie

 

Bloedvataandoeningen:

 

Vaak:

orthostatische hypotensie*

Soms:

roodheid (flushing)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:

Soms:

hoesten

 

Maagdarmstelselaandoeningen:

 

Vaak:

misselijkheid/braken

Soms:

diarree, dyspepsie/brandend maagzuur

 

Niet bekend:

dysgeusie

 

 

Lever- en galaandoeningen:

 

 

Soms:

geelzucht

 

 

Niet bekend:

hepatitis, abnormale l v rfunclangeries

 

Huid- en onderhuidaandoeningen:

 

 

Niet bekend:

leukocytoclastische vasculitis

 

 

 

niet

 

Skeletspierstelsel- en bindwe fs laandoeningen:

 

Vaak:

pijn aan e skeletspieren*

 

Niet bekend:

gewr chtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine

 

kinase spiegels), spierkrampen

 

Nier- en urinewegaandoeningen:

 

 

Niet bekend:

aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie

 

rubriek 4.4)

 

 

Voortpla ti gsstelsel- en borstaandoeningen:

 

Soms:

seksuele disfunctie

 

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:

 

Geneesmiddel

 

 

Vaak:

vermoeidheid

 

 

Soms:

pijn op de borst

 

 

Onderzoeken:

Zeer vaak:

microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische

 

nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)

 

voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten

 

in de placebogroep.

Vaak:

belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen

 

(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd

 

in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%

 

van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie

 

behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van

 

haemoglobine* gezien.

Pediatrische patiënten:

In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,

kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase:hoofdpijn (7,9%),

hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van d ze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) n verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen geregistreerdkregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar v rwachting hypotensie

en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is g n specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Sabervel. De patiënt dient nauwkeurig

geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging geg v n wo den. Actieve kool kan nuttig zijn bij

de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door h modialyse niet verwijderd.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschapp n

langer

 

Farmacotherapeutische categorie: A giote s ne-2-antagonisten, enkelvoudig,

ATC-code: C09C A04

niet

 

 

 

 

Werkingsmechanisme: Irbesartan is n potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor

Geneesmiddel(type AT1)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1 -receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het

selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irb sartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.

Irb sartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.

Klinische werkzaamheid:

Hypertensie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode

(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.

De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal daags

150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.

Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. 'Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.

De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag

gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaaldaags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).

De werkzaamheid van irbesartan wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënt n m t een

zwarte huidskleur dat bij blanken.

Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcre ie in de urine.

Pediatrische patiënten

 

Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (la

dosis), 1,5 mg/kg

(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalu

rd bij 318 kinderen en

adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diab t s, hypertensie in de

variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloedd ukgeregistreerd(SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er wa en geen significant verschillen

familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgan swaarde in de primaire effectiviteit

zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde v randering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volge de tweeweekse periode werden patiënten

opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve beh ndeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met

placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en

 

langer

SeDBP vergeleken met een verandering van r spectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld

met irbesartan (zie rubriek 4.2).

 

Hypertensie en type 2 diabetes met efropathie

 

niet

De "Irbesartan Diabetische N fropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van

nefropathie vermindert bij patiënt n met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.

Geneesmiddelrespectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire

IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij irbesartan,

amlodipine en placebo wer en vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0-3,0 mg/dl, werden de lange termijn

effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van irbesartan op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg irbesartan, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgro pen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van

≤135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische

druk, te b reiken. Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76%

gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met

amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve

trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.

Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In

de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op

placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl

hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.

Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënt n met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitg sprok n

proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecon ol

d

dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminu ie

(30-

300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in

vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van irbesartan op de progressie tot

klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 m /dag, en een toename

in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssn lheid). De vooraf

vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤135/85 mmHg. Indi n nodig werden, om de

streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-r mmers, angiotensine-2-

receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare

bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgro p n, b

geregistreerdeikte minder patiënten met

irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irb sartan 150 mg groep (9,7%) het

eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis

versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een same ha gende verbetering in de glomerulaire filtratie

snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie m nden van behandeling niet waargenomen. De

vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en

hield gedurende de periode van 2 jaar aan. R gr

langer

ssie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)

trad frequenter op in de irbesartan 300 mg gro p

(34%) dan in de placebogroep (21%).

niet

 

In twee grote, gerandomiseerde, geco troleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and Geneesmiddelin combination with Ramipril G obal Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints)

Nephropathy in Diabetes) is h t gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een stu ie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie. In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten

en de mortalit it g vonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie w rd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige

farmacody amische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiot si e II-receptorantagonisten.

ACE-r mmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.

was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.

Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,

hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door

glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd

wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar

effect.

 

irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hog r dan in geregistreerdjonge personen (18-40 jaar). Echter,

Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke

farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot

600 mg. Er werd een minder dan proportionele

verhoging gezien van de absorptie na inname van

doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hi rachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale

lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. 'Steady state'- plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van h t éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouw lijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd n cumulatie van irbesartan

bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C -waarden van

de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.

Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de ever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na

langer max

orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de

 

niet

urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als

onveranderd irbesartan.

 

Pediatrische patiënten:

 

Geneesmiddel

 

De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige ag lijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg ge uren e vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk

voor een vergelijking met e farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC

en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.

Vermi derde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door h modialyse verwijderd.

Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode

bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag)

veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);

deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses≥

10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.

Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.

prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdie en

In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheidgeregistreerden reproductieve

veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn g

n

significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende fo tuss

n.

Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen ni t. Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetu en van atten en

konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote ni rbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de g boorte. Bij konijnen werd

abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdi r b

langrijke toxiciteit,

waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effect n

zien bij ratten en konijnen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

langer

 

6.1

Lijst van hulpstoffen

 

 

Tabletkern:

 

niet

 

Lactosemonohydraat

 

Microkristallijne

cellulose

 

 

 

Croscarmellose natrium

 

 

 

Colloïdaal watervrij silicium

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Hypromellose

 

 

 

 

Magnesiumstearaat.

 

 

 

Filmomhulling:

 

 

 

 

Hypromellose

 

 

 

 

Titaniumdioxide

(E171)

 

 

 

Macrogol 400

 

 

 

 

6.2

G vall n van onverenigbaarheid

 

 

Ni t van toepassing.

 

 

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

 

4 jaar.

 

 

 

 

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 28, 56, 90 of 98 filmomhulde tabletten in PVC / PVDC-Aluminium/PVDC blisterverpakking

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DEgeregistreerdHANDEL BRENGENPharmathen S.A.Attiki, Griekenland6, Dervenakion str.,153 51 PalliniTel.: +30 210 66 65 067

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/765/001

 

 

langer

DE VERGUNNING

 

 

EU/1/12/765/002

 

 

 

EU/1/12/765/007

 

 

 

EU/1/12/765/010

 

 

 

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN

 

niet

 

Datum van eerste verlening van de vergu

ng : De 13 april 2012

Geneesmiddel

 

 

 

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde infor atie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sabervel 150 mg filmomhulde tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan.

Hulpstof met bekend effect:

40 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

 

Witte, holle, ronde, filmomhulde tablet met een diameter van 9 mm.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

geregistreerd

 

4.1

Therapeutische indicaties

langer

4.2

Dosering en wijze van toediening

Sabervel is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hyp rtensie bij volwassenen.

Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een a tihypertensieve medicatie (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).

Dosering

niet

 

Geneesmiddel

 

De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaaldaags, met of zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Sabervel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur an 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen

met 75 mg, met name b j patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.

Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaaldaags, kan de dosering Sabervel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Sabervelleidt (zie rubriek 4.5).

Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden

g start m t éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen onderhoudsdosering van éénmaaldaags 300 mg.

Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Sabervel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)

Speciale populaties

Wijze van toediening Voor oraal gebruik

Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse

ondergaan (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Oudere patiënten: hoewelmen in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.

Pediatrische patiënten: de veiligheid en werkzaamheid van Sabervel bij kinderen in de leeftijd van 0

tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8,

5.1 en 5.2, maar er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan.

geregistreerd

 

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één van de hulpstoff

n (zie rubriek 6.1).

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).

 

Het gelijktijdig gebruik van Sabervel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd

bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73

m2) (zie rubrieken 4.5

en 5.1).

 

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan

optreden bij patiënten die volume- en/of na riumdepletielangerhebben als gevolg van intensieve behandeling

met diuretica, diëtische zoutbeperking, d arr of braken. Dergelijke condities dienen te worden

gecorrigeerd voordat met de behandeli g van Sabervel begonnen wordt.

Renovasculaire hypertensie: patiënt

niet

n met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie

naar slechts één werkende nier lop n

en groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als

ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-

Geneesmiddelaldosteronsysteem. Hoewel it niet is gedocumenteerd voor Sabervel, kan een dergelijk effect verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.

Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Sabervel wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctiev rli s, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevol n. Er is geen ervaring met de toediening van Sabervel bij patiënten die recent een niertra spla tatie hebben ondergaan.

Hyp rt nsieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als

cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-

remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder

supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Sabervel. Dit geldt met name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van

diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere

Lithium: de combinatie van lithium en Sabervel wordt niet aanbevolengeregistreerd(zie rubriek 4.5). receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband g b acht met acute hypotensie, azotemie,

vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepst nos , of aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen n de regel niet

reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotens nesysteem. Derhalve wordt het gebruik van Sabervel niet aanbevolen.

Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornam lijk afhangen van de activiteit

van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-

oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen.langerNet als bij andere antihypertensiva kan bij

patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve

bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbes rtan en de andere angiotensine-2- receptorantagonisten duidelijk mindernieteffec ief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een

donkere huidskleur dan bij patiënten met n lich e huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).

Zwangerschap: therapie met angiote si e-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens Geneesmiddelzwangerschap. Patiënten die e n zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-hypertensieve therapie m t n b kend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,

tenzij het voortzetten van e angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.

Als zwangerschap wor t vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve

therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).

Lactose:dit g n smiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intol rantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

P diatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe

gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van

irbesartan vergroten, hoewel irbesartan veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met

hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Sabervel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-

receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende

zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v.

 

geregistreerd

heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek

4.4).

 

 

Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijd

ns

gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu z

z lden

beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's):wanneer angiotensine-2-r ceptorantagonisten gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire midd l n (b.v. selectieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan h t antihypertensieve effect

verzwakken.

langer

Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiot nsine-2-receptorantagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de ni rfuncti , inclusief mogelijk acuut nierfalen,

en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen

adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.

Aanvullende informatie over interactiesnietm t rb sartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beï vloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt

voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen Geneesmiddelsignificante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend m t warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door

CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van irbesartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap:

H t g bruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwang rschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor

antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste

trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoeweler geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt

vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Borstvoeding:

Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Sabervel tijdens het geven van borstvoeding wordt Sabervel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternati ve behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijd ns h t

geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.

Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Uit

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen. Op basis van de farm codyn mische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk

4.8 Bijwerkingen

niet

dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het bes uren van voertuigen of het bedienen van machines,

beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt

dat irbe artan/metabolieten

in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

 

Vruchtbaarheid:

 

 

Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratt n

n hun nakomelingen tot aan de

dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdie en optraden (zie rubriek 5.3).

 

geregistreerd

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermo n om machines te bedienen

 

langer

 

dient er rekening mee gehouden te word n dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.

GeneesmiddelIn placebogecontroleerd on erzo k bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep

(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep

(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), ge lacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.

Bij diabetische hyp rtensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de placebogroep.

De volg nde tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve

patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).

De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.

Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met

Immuunsysteemaandoeningen:

 

 

Niet bekend:

overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:

 

Niet bekend:

hyperkaliëmie

 

 

Zenuwstelselaandoeningen:

 

 

Vaak:

duizeligheid, orthostatische duizeligheid*

 

Niet bekend:

vertigo, hoofdpijn

 

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:

geregistreerd

Niet bekend:

tinnitus

 

Hartaandoeningen:

 

Soms:

tachycardie

 

Bloedvataandoeningen:

 

Vaak:

orthostatische hypotensie*

Soms:

roodheid (flushing)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:

Soms:

hoesten

 

Maagdarmstelselaandoeningen:

 

Vaak:

misselijkheid/braken

Soms:

diarree, dyspepsie/brandend maagzuur

 

Niet bekend:

dysgeusie

 

 

Lever- en galaandoeningen:

 

 

Soms:

geelzucht

 

 

Niet bekend:

hepatitis, abnormale l v rfunclangeries

 

Huid- en onderhuidaandoeningen:

 

 

Niet bekend:

leukocytoclastische vasculitis

 

 

 

niet

 

Skeletspierstelsel- en bindwe fs laandoeningen:

 

Vaak:

pijn aan e skeletspieren*

 

Niet bekend:

gewr chtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine

 

kinase spiegels), spierkrampen

 

Nier- en urinewegaandoeningen:

 

 

Niet bekend:

aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie

 

rubriek 4.4)

 

 

Voortpla ti gsstelsel- en borstaandoeningen:

 

Soms:

seksuele disfunctie

 

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:

 

Geneesmiddel

 

 

Vaak:

vermoeidheid

 

 

Soms:

pijn op de borst

 

 

Onderzoeken:

Zeer vaak:

microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische

 

nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)

 

voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten

 

in de placebogroep.

Vaak:

belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen

 

(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd

 

in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%

 

van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie

 

behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van

 

haemoglobine* gezien.

Pediatrische patiënten:

In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,

kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase:hoofdpijn (7,9%),

hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van d ze studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) n verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen geregistreerdkregen tot 900 mg/dag wees niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar v rwachting hypotensie

en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is g n specifieke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Sabervel. De patiënt dient nauwkeurig

geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging geg v n wo den. Actieve kool kan nuttig zijn bij

de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door h modialyse niet verwijderd.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschapp n

langer

 

Farmacotherapeutische categorie: A giote s ne-2-antagonisten, enkelvoudig,

ATC-code: C09C A04

niet

 

 

 

 

Werkingsmechanisme: Irbesartan is n potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor

Geneesmiddel(type AT1)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1 -receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het

selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irb sartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.

Irb sartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.

Klinische werkzaamheid:

Hypertensie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode

(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.

De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal daags

150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis verdeeld over twee giften.

Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. 'Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.

De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag

gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).

De werkzaamheid van irbesartan wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide (b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënt n m t een

variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloedd ukgeregistreerd(SeSBP), 11,7 mmHg (lage dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er wa en geen significant verschillen

zwarte huidskleur dat bij blanken.

Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcre ie in de urine.

Pediatrische patiënten

 

Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (la

dosis), 1,5 mg/kg

(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalu

rd bij 318 kinderen en

adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diab t s, hypertensie in de

familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgan swaarde in de primaire effectiviteit

zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde v randering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volge de tweeweekse periode werden patiënten

opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve beh ndeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met

placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en

 

langer

SeDBP vergeleken met een verandering van r spectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld

met irbesartan (zie rubriek 4.2).

 

Hypertensie en type 2 diabetes met efropathie

 

niet

De "Irbesartan Diabetische N fropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van

nefropathie vermindert bij patiënt n met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.

Geneesmiddelrespectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire

IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij irbesartan,

amlodipine en placebo wer en vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0-3,0 mg/dl, werden de lange termijn

effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van irbesartan op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg irbesartan, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgro pen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van

≤135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische

druk, te b reiken. Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76%

gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20% relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met

amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve

trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.

Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In

de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op

placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl

hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.

Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënt n met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitg sprok n

proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecon ol

d

dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminu ie

(30-

300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in

vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van irbesartan op de progressie tot

klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 m /dag, en een toename

in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssn lheid). De vooraf

vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤135/85 mmHg. Indi n nodig werden, om de

streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-r mmers, angiotensine-2-

receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare

bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgro p n, b

geregistreerdeikte minder patiënten met

irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irb sartan 150 mg groep (9,7%) het

eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis

versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een same ha gende verbetering in de glomerulaire filtratie

snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie m nden van behandeling niet waargenomen. De

vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en

hield gedurende de periode van 2 jaar aan. R gr

langer

ssie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)

trad frequenter op in de irbesartan 300 mg gro p

(34%) dan in de placebogroep (21%).

niet

 

In twee grote, gerandomiseerde, geco troleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and Geneesmiddelin combination with Ramipril G obal Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints)

Nephropathy in Diabetes) is h t gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een stu ie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

VA NEPHRON D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie. In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten

en de mortalit it g vonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie w rd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige

farmacody amische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiot si e II-receptorantagonisten.

ACE-r mmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.

was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.

Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,

hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door

glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd

wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar

effect.

 

irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hog r dan in jongegeregistreerdpersonen (18-40 jaar). Echter,

Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke

farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot

600 mg. Er werd een minder dan proportionele

verhoging gezien van de absorptie na inname van

doses groter dan 600 mg (tweemaalde maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hi rachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale

lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. 'Steady state'- plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van h t éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouw lijke hypertensiepatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd n cumulatie van irbesartan

bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C -waarden van

de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing niet nodig.

Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de ever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na

langer max

orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de

 

niet

urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als

onveranderd irbesartan.

 

Pediatrische patiënten:

 

Geneesmiddel

 

De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een enkelvoudige en meervoudige ag lijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse dosering van 150 mg ge uren e vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk

voor een vergelijking met e farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC

en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met 150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags doseren.

Vermi derde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door h modialyse verwijderd.

Verminderde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode

bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag)

veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);

deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥

10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.

Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.

prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdie en

In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheidgeregistreerden reproductieve

veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn g

n

significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende fo tuss

n.

Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen ni t. Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetu en van atten en

konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote ni rbekkenholte, hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de g boorte. Bij konijnen werd

abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdi r b

langrijke toxiciteit,

waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effect n

zien bij ratten en konijnen.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

langer

 

6.1

Lijst van hulpstoffen

 

 

Tabletkern:

 

niet

 

Lactosemonohydraat

 

Microkristallijne

cellulose

 

 

 

Croscarmellose natrium

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Colloïdaal watervrij silicium

 

 

 

Hypromellose

 

 

 

 

Magnesiumstearaat.

 

 

 

Filmomhulling:

 

 

 

 

Hypromellose

 

 

 

 

Titaniumdioxide

(E171)

 

 

 

Macrogol 400

 

 

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

 

Ni t van toepassing.

 

 

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

 

4 jaar.

 

 

 

 

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 28, 56, 90 of 98 filmomhulde tabletten in PVC / PVDC-Aluminium/PVDC blisterverpakking

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

geregistreerdHANDEL BRENGENPharmathen S.A.153 51 PalliniAttiki, Griekenland6, Dervenakion str.,Tel.: +30 210 66 65 067

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/765/003

 

 

EU/1/12/765/004

 

langer

EU/1/12/765/008

 

 

 

EU/1/12/765/011

 

 

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING

niet

 

 

 

Datum van eerste verlening van de vergunn ng : De 13 april 2012

Geneesmiddel

 

 

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informat e over it geneesmiddel is

beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

 

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Sabervel 300 mg filmomhulde tabletten.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan.

Hulpstof met bekend effect:

80 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

 

Witte, holle, ronde, filmomhulde tablet met een diameter van 11 mm.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

geregistreerd

 

4.1

Therapeutische indicaties

langer

4.2

Dosering en wijze van toediening

Sabervel is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hyp rtensie bij volwassenen.

Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een a tihypertensieve medicatie (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1).

Dosering

niet

 

Geneesmiddel

 

De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaaldaags, met of zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Sabervel resulteert in een betere controle van de bloeddruk gedurende 24 uur an 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen

met 75 mg, met name b j patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de 75 jaar.

Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaaldaags, kan de dosering Sabervel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Sabervelleidt (zie rubriek 4.5).

Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden g start m t éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen

ond rhoudsdosering van éénmaaldaags 300 mg.

Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Sabervel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubriek 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1)

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie: patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis (75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie: patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten: hoewelmen in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg, is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten: de veiligheid en werkzaamheid van Sabervel bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening Voor oraal gebruik

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, of voor één vangeregistreerdde hulpstoffen (zie ub iek 6.1). Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van Sabervel met aliskiren-bevattende geneesmidd l n is econtra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgenlangerbij geb uik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensi , m t name na de eerste dosis, kan optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden gecorrigeerd voordat met de behandeling van Sabervel begonnen wordt.

Renovasculaire hypertensie: patiëntennietm t n bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie

naar slechts één werkende nier lopen een grot r risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als ze behandeld worden met geneesmiddelen d e invloed hebben op het renine-angiotensine-

aldosteronsysteem. Hoeweldit niet is gedocumenteerd voor Sabervel, kan een dergelijk effect Geneesmiddelverwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.

Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Sabervel wordt gebruikt bij patiënten met

nierfunctieverlies, wordt per o ieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Sabervel bij patiënten die recent een

niertransplantatie hebben ondergaan.

Hypertensi ve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten met verg vord rde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat

d ze mi der positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE- remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk

regelmatig worden gecontroleerd.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine- aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Sabervel. Dit geldt met

name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Lithium: de combinatie van lithium en Sabervel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of

aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronismegeregistreerdzullen in de regel niet receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een

reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. D halve wordt het gebruik van Sabervel niet aanbevolen.

Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit

van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende

nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-

receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht m t acute hypotensie, azotemie,

oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen. Net als bij andere antihyp rtensiva kan bij

patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-

zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap p langerannen moeten omgezet worden op een alternatieve

donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskl ur, mogelijk als gevolg van de hogere prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).

Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor ntagonisten moet niet gestart worden tijdens

anti-hypertensieve therapie met een bekendnietv iligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-r c ptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.

Als zwangerschap wordt vastgesteld die t de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten

onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, i dien nodig begonnen worden met een alternatieve Geneesmiddeltherapie (zie rubriek 4.3 en 4.6).

Lactose:dit geneesmid el bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals

galactose-intolerantie, Lapp-lactase deficiëntie, of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebru ken.

Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens zijn onvoldo nde t r onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe gegevens b schikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).

4.5 I t racties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van irbesartan vergroten, hoewel irbesartan veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met de behandeling met Sabervel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine- aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-

receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut

nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen (b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). In ien

Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijkegeregistreerdeffecten zijn tot nu zeer zel en

gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te controleren.

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's):wanneer angiotensine-2-recep o an agonisten

gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. electieve COX-2 remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het ant hypertensieve effect verzwakken.

Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-recepto antagonisten en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusi f mogelijk acuut nierfalen, en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds b staande slechte nierfunctie. De

combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheidlangerte wo den egeven. Patiënten dienen adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de ni rfunctie dient te worden overwogen na

aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodi k.

Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen

significante farmacokinetische of farmacodynamischeniet interacties waargenomen wanneer irbesartan gelijktijdig werd toegediend met warfar n , n geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door

CYP2C9. De effecten van CYP2C9-i ductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van

irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door Geneesmiddelgelijktijdige toediening van irb sartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap:

Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonist n is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Er kunn n geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste

trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2- receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de

angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te

worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en

de behandeling.
4.8 Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij
geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.

neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de

nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Borstvoeding:

Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Sabervel tijdens het geven van borstvoeding wordt Sabervel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve

behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het

in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden). Vruchtbaarheid:

Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk wordengeregistreerduitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat irbesartan/m taboli ten

Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optrad n (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machin s te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking totlangerde effecten op de ijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen. Op basis van de farmacodynamische igenschappen, is het onwaarschijnlijk

dat irbesartan hierop invloed heeft. Bij het besturen van vo rtuig n of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid of vermoeidheid kunnen optreden tijdens

nietpat ënt n met hypertensie was er over het algemeen geen

verschil in de incidentie van bijwerki gen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep Geneesmiddel(56,5%). Staken als gevolg van k inische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam

minder vaak voor bij de met irb sartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep (4,5%). De incidentie van bijw rking n was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen doseringsgebied), geslacht, leeftij , ras of duur van de behandeling.

Bij diabetische hypertens eve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd orthostatische duizelighe d bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de

placebogroep.

De volgende tab l toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken waarbij 1965 hypertensieve patïenten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve patië ten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).

De fr qu ntie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden

(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.

Immuunsysteemaandoeningen:

Niet bekend: overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:

Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten in de placebogroep.
belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
31

Niet bekend:

hyperkaliëmie

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen:

 

 

 

Vaak:

duizeligheid, orthostatische duizeligheid*

 

Niet bekend:

vertigo, hoofdpijn

 

 

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:

 

 

 

Niet bekend:

tinnitus

 

 

 

Hartaandoeningen:

 

 

 

Soms:

tachycardie

 

 

geregistreerd

Lever- en galaandoeningen:

 

 

Bloedvataandoeningen:

 

 

 

Vaak:

orthostatische hypotensie*

 

 

Soms:

roodheid (flushing)

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:

 

Soms:

hoesten

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen:

 

 

 

Vaak:

misselijkheid/braken

 

 

 

Soms:

diarree, dyspepsie/brandend maagzuur

 

Niet bekend:

dysgeusie

 

langer

 

Soms:

geelzucht

 

 

 

 

 

Niet bekend:

hepatitis, abnormale leverfuncties

 

Huid- en onderhuidaandoeningen:

 

 

 

Niet bekend:

leukocytoclastische vasculi is

 

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaando n ng n:

 

 

Vaak:

pijn aan de skeletsp ere

*

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

Niet bekend:

gewrichtspijn, myanietgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine

 

kinase spieg ls), spierkrampen

 

Nier- en urinewegaandoeningen:

 

 

 

Niet bekend:

aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie

 

rubr ek 4.4)

 

 

 

Voortplanting

tel el- en borstaandoeningen:

 

 

Soms:

seksuele disfunctie

 

 

 

Algeme e aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:

 

Vaak:

vermoeidheid

 

 

 

Soms:

pijn op de borst

 

 

 

Onderzoeken:

Zeer vaak:

Vaak:

(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%

van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van haemoglobine* gezien.

Pediatrische patiënten:

In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,

kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase:hoofdpijn (7,9%), hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze

studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag w s niet op toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwach ing hypotensie

en tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen spec f eke informatie beschikbaar over de behandeling na overdosering met Sabervel. De patiënt dient nauwkeurig geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en onderst un nd te zijn. Opwekken

(type AT1)-antagonist. Naar verwachti g blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand

komen via de AT -receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het

van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Acti ve kool kan nuttig zijn bij

de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse ni t v wijderd.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

geregistreerd

 

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

 

 

Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2- nt gonisten, enkelvoudig,

ATC-code: C09C A04

 

langer

 

Werkingsmechanisme:

 

 

Irbesartan is een pot nt , oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor

 

 

niet

 

 

Geneesmiddel11

selectieve antagonisme van de angiot nsine-2 (AT )-receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiot nsine-2-spiegels en in een afname van de plasma- aldosteronconcentratie. Bij e aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk

beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten.

Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.

Klinische w rkzaamheid:

Hyp rt sie

Irb sartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger

dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaaldaags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode (d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg (systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.

De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na 24

uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale dosis

verdeeld over twee giften.

Het bloeddrukverlagend effect van irbesartan treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij

chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de uitgangswaarde. 'Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.

De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde, bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).

De werkzaamheid van irbesartan wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen

hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide

(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een

Pediatrische patiënten

zwarte huidskleur dat bij blanken.geregistreerd Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de u ine.

Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg (medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en

adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hyperten ie in de familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de pr maire effectiviteit variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (S SBP), 11,7 mmHg (lage

dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren g n significant verschillen zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (la dosis), 3,2 mmHg (medium

dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten placebo hadden een toename in de bloeddruk vanlanger2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en

opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofw l n placebo. Patiënten behandeld met

SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld met irbesartan (zie rubriek 4.2).

IDNT is een dubbelblind, gecontroleerdnietmorbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij irbesartan, Geneesmiddelamlodipine en placebo werden verge eken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes, proteïnurie ≥900 mg/dag en s rumcr atininewaarden van 1,0-3,0 mg/dl, werden de lange termijn

Hypertensie en type 2 diabetes met nefropa hie

De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van

nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.

effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van irb sartan op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht. Patiënten wer en getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg

irbesartan, van 2,5 mg naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica,

bètablokkers, alfa-blokkers) om de vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van

≤135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde > 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te ber ik n. Zestig procent (60%) van de patiënten in de placebogroep bereikten deze streefblo ddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve risico op het primaire

g combi erde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale nefropathie of

mortalit it. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%

relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van serumcreatinine werd waargenomen.

Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde, serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de

betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale

populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.

Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken

proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd

snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van b handelinggeregistreerdniet waargenomen. De

dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie

(30-

300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤ 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in

vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van irbesartan op de progr

ssie tot

klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, n

n toename

in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf

vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de

streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-

receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl v r elijkbare

 

bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte mind r patiënten met irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het

eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in r lati f risico voor de hogere dosis

versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende ve betering in de glomerulaire filtratie

langer In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerdenietria s (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and

vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken prot ïnurie was na drie maanden zichtbaar en

hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag) trad frequenter op in de irbesartan 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).

in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebru k van de combinatie van een ACE-remmer met een

angiotensine II-receptorantagonist o derzocht.

ONTARGET was een studie bij patië ten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diab t s me litus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

Geneesmiddelstandaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De

VA NEPHRON D was een stu ie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie. In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevon en, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of

hypotensie werd gez en in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige

farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten.

ACE-remm rs n angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenom n bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints)

was studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de

studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen

belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire bloedcomponenten. Het verdelingsvolume

is 53-93 liter. Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar effect.

Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot 600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van

terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. 'Steady state'-

doses groter dan 600 mg (tweemaalde maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentratiesgeregistreerdbereikt. De totale lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De

plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na

herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hyperten epatiënten een iets hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulat e van irbesartan bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- n Cmax -waarden van irbesartan waren in ouderen personen (≥ 65 jaar) iets hoger dan in jonge p son n (18-40 jaar)Echter,. de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oud re patiënten is dosisaanpassing niet nodig.

Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als onveranderd irbesartan.

Pediatrische patiënten:

niet

De farmacokinetiek van irbesartan is bestud

rd inlanger23 hypertensieve kinderen na toediening van een

enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dos

ring irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse

dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk

voor een vergelijking met de farmacoki etiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder Geneesmiddeldan 12 jaar, negen kinderen war n tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met

150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na herhaald eenmaal daags oseren.

Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokineti che parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse verwijderd.

Vermi derde leverfunctie: bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische param t rs van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten m t rnstige leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag in ratten en ≥100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode

bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥ 500 mg/kg/dag) veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële

nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties); deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van

de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥ 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses ≥

10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.

Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.

In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve

prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen

significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.

Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet. Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartangeregistreerdin de foetussen van ratten en konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekk nholt , hydro- ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd

abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangr jke toxiciteit, waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien b j ratten en konijnen.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

 

langer

Tabletkern:

 

 

Lactosemonohydraat

 

Microkristallijne

cellulose

 

Croscarmellose natrium

 

Colloïdaal watervrij silicium

niet

Hypromellose

 

Magnesiumstearaat.

 

Filmomhulling:

 

 

Hypromellose

 

 

 

 

 

Titaniumdioxide

(E171)

 

 

Macrogol 400

 

 

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

 

Niet van toepa

ing.

 

 

6.3

Houdbaarheid

 

 

4 jaar.

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 28, 56, 90 of 98 filmomhulde tabletten in PVC / PVDC-Aluminium/PVDC blisterverpakking

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str.,

153 51 Pallini

Attiki, Griekenland

geregistreerd

Tel.: +30 210 66 65 067

 

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/765/005

EU/1/12/765/006

EU/1/12/765/009

EU/1/12/765/012

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING

 

langer

 

 

Datum van eerste verlening van de vergunning : De 13 april 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

 

niet

 

Gedetailleerde informatie over dit gen smiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Geneesmiddel

 

 

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld