Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Samsca (tolvaptan) – Samenvatting van de productkenmerken - C03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelSamsca
ATC codeC03XA01
Werkzame stoftolvaptan
ProducentOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Samsca 15 mg tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 15 mg tolvaptan.

Hulpstof met bekend effect:

Elke tablet bevat ongeveer 35 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Blauw, driehoekig, licht convex, voorzien van de inscriptie “OTSUKA” en “15” aan één zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Behandeling van volwassen patiënten met hyponatriëmie als gevolg van syndroom van inadequate antidiuretische hormoonsecretie (SIADH).

4.2Dosering en wijze van toediening

Aangezien tijdens de titratiefase van een dosis het natriumgehalte in serum en de serumvolumestatus nauwlettend dienen te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4), moet een behandeling met Samsca in het ziekenhuis worden ingesteld.

Dosering

Behandeling met tolvaptan moet worden gestart bij een dosis van 15 mg eenmaal daags. De dosis kan verhoogd worden tot maximaal 60 mg eenmaal daags, in zoverre de patiënt die verdraagt, om de gewenste natriumspiegel in serum te bereiken. Tijdens de titratie moet de natriumspiegel in serum en de serumvolumestatus bij de patiënten gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4). Als de natriumgehaltes in serum onvoldoende verbeteren, moeten andere behandelingmogelijkheden in overweging worden genomen, ofwel ter vervanging van of als aanvulling op tolvaptan. Gebruik van tolvaptan in combinatie met andere opties kan leiden tot een verhoogd risico op te snelle correctie van natriumgehaltes in serum (zie rubriek 4.4 en 4.5). Bij patiënten bij wie het natriumgehalte in serum voldoende stijgt, moeten de onderliggende ziekte en de natriumgehaltes in serum regelmatig worden gecontroleerd om te zien of de behandeling met tolvaptan nog verder nodig blijft. In geval van hyponatriëmie wordt de behandelingsduur bepaald door de onderliggende ziekte en de behandeling ervan. De verwachting is dat een behandeling met tolvaptan nodig blijft tot de onderliggende ziekte voldoende is behandeld of tot het moment waarop hyponatriëmie geen klinische kwestie meer vormt. Samsca mag niet samen met grapefruitsap worden ingenomen (zie rubriek 4.5).

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Tolvaptan is gecontra-indiceerd bij anurische patiënten (zie rubriek 4.3).

Tolvaptan is niet onderzocht bij patiënten met ernstig nierfalen. Bij deze populatie zijn de werkzaamheid en veiligheid niet voldoende vastgesteld.

Op basis van de beschikbare gegevens hoeft de dosis niet te worden aangepast bij patiënten met een lichte tot matige vorm van nierfunctiestoornis.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C). Bij deze patiënten moet de dosering met de nodige voorzichtigheid worden ingesteld, en moeten de elektrolyten en de volumestatus worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met een lichte of matige vorm van leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) hoeft de dosis niet te worden aangepast.

Ouderen

Bij oudere patiënten hoeft de dosis niet te worden aangepast.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van tolvaptan bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Samsca wordt niet aanbevolen voor kinderen.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

De inname gebeurt bij voorkeur ’s ochtends, met of zonder voedsel. Tabletten moeten met een glas water worden ingeslikt, zonder op de tabletten te kauwen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

Anurie

Volumedepletie

Hypovolemische hyponatriëmie

Hypernatriëmie

Patiënten die geen dorstgevoel ervaren

Zwangerschap (zie rubriek 4.6)

Borstvoeding (zie rubriek 4.6)

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dringende noodzaak om de natriumspiegel in serum acuut te verhogen

Tolvaptan is niet onderzocht in gevallen waarbij een dringende noodzaak bestaat om de natriumspiegel in serum acuut te verhogen. Voor dergelijke patiënten moet een alternatieve behandeling worden overwogen.

Beschikbaarheid van water

Tolvaptan kan tot bijwerkingen leiden die verband houden met waterverlies, zoals dorst, droge mond en dehydratatie (zie rubriek 4.8). Daarom moeten patiënten water ter beschikking hebben en voldoende water kunnen drinken. Als patiënten die in beperkte mate vocht ter beschikking hebben met tolvaptan worden behandeld, is extra voorzichtigheid geboden om te garanderen dat zij niet te sterk gedehydrateerd raken.

Dehydratatie

Bij patiënten die tolvaptan gebruiken, moet de volumestatus worden gecontroleerd omdat een behandeling met tolvaptan kan leiden tot ernstige dehydratatie, hetgeen een risicofactor is voor nierdisfunctie. Als dehydratatie optreedt, moeten de nodige maatregelen worden genomen die kunnen bestaan uit de noodzaak van onderbreking of vermindering van de dosis tolvaptan en meer vloeistofinname.

Obstructie van de urinelozing

De urinelozing moet gegarandeerd worden. Patiënten met een partiële obstructie van de urinelozing, bv. patiënten met hypertrofie van de prostaat of mictiestoornissen, lopen een groter risico op de ontwikkeling van acute retentie.

Vocht- en elektrolytenbalans

Bij alle patiënten moeten de vocht- en elektrolytenbalans gecontroleerd worden, vooral bij diegenen die een nier- en leverfunctiestoornis hebben. Toediening van tolvaptan kan leiden tot te snelle stijgingen van de natriumspiegel in serum (≥ 12 mmol/l in 24 uur, zie hieronder); daarom moet bij alle patiënten uiterlijk 4-6 uur na het instellen van de behandeling de natriumspiegel in serum worden gecontroleerd. Tijdens de eerste 1-2 dagen en totdat de dosis tolvaptan gestabiliseerd is, moeten de natriumspiegel in serum en de volumestatus minstens om de 6 uur worden gecontroleerd.

Te snelle correctie van de natriumspiegel in serum

Patiënten die bij aanvang een zeer lage natriumspiegel in serum hebben, kunnen een groter risico lopen op te snelle correctie van de natriumspiegel in serum.

Een te snelle correctie van hyponatriëmie (stijging ≥ 12 mmol/l in 24 uur) kan leiden tot osmotische demyelinisatie, wat leidt tot dysartrie, mutisme, dysfagie, lethargie, veranderingen in affectie, spastische tetraparese, epileptische aanvallen, coma of overlijden. Na instelling van de behandeling dienen bijgevolg de natriumspiegel in serum en de volumestatus bij patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie hierboven).

Om het risico van te snelle correctie van hyponatriëmie tot een minimum te beperken, moet de stijging van de natriumspiegel in serum minder dan 10-12 mmol/l in 24 uur zijn en minder dan 18 mmol/l in 48 uur. Derhalve zijn in het begin van de behandelingsfase meer beperkingen als voorzorgsmaatregel van toepassing.

Als de correctie van natrium tijdens de eerste 6 uur na toediening meer dan 6 mmol/l bedraagt of tijdens de eerste 6-12 uur meer dan 8 mmol/l, moet er rekening mee worden gehouden dat de natriumspiegel in serum te snel wordt gecorrigeerd. Bij deze patiënten moet de natriumspiegel in serum vaker worden gecontroleerd en wordt toediening van een hypotone vloeistof aanbevolen. Indien de natriumspiegel in serum binnen 24 uur ≥ 12 mmol/l of binnen 48 uur ≥ 18 mmol/l stijgt, moet de behandeling met tolvaptan worden onderbroken of stopgezet, waarna hypotone vloeistof moet worden toegediend.

Bij patiënten die een groter risico lopen op demyelinisatiesyndromen (bijvoorbeeld patiënten met hypoxie, alcoholisme of ondervoeding) is de aangewezen correctiesnelheid van de natriumspiegel mogelijk lager dan die bij patiënten zonder risicofactoren; die patiënten moeten zeer nauwlettend worden gecontroleerd.

Patiënten die een andere behandeling voor hyponatriëmie hebben gekregen of die geneesmiddelen hebben gekregen die de natriumspiegel in serum doen stijgen (zie rubriek 4.5) voordat de behandeling met Samsca wordt ingesteld, moeten extra voorzichtig worden behandeld. Deze patiënten kunnen als gevolg van mogelijk aanvullende effecten een groter risico lopen op het ontwikkelen van een snelle correctie van de natriumspiegel in serum tijdens de eerste 1-2 dagen van de behandeling. Gelijktijdige toediening van Samsca met andere behandelingen voor hyponatriëmie en met geneesmiddelen die de natriumspiegel in serum doen stijgen, wordt niet aanbevolen tijdens de aanvankelijke behandeling of voor andere patiënten die bij aanvang zeer lage natriumspiegels in serum hebben (zie rubriek 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetici met een verhoogde glucoseconcentratie (bv. meer dan 300 mg/dl) kunnen pseudohyponatriëmie vertonen. Voor en tijdens de behandeling met tolvaptan dient deze aandoening te worden uitgesloten. Tolvaptan kan hyperglykemie veroorzaken (zie rubriek 4.8). Daarom moeten diabetici die met tolvaptan worden behandeld, onder nauwlettend toezicht staan. Dit geldt vooral voor patiënten bij wie type II diabetes onvoldoende onder controle is.

Hepatotoxiciteit

Leverbeschadiging als gevolg van het geneesmiddel is waargenomen in klinische onderzoeken naar een andere mogelijke indicatie (autosomale dominante polycystische nierziekte) met langdurig gebruik van tolvaptan bij hogere doses dan die voor de toegelaten indicatie (zie rubriek 4.8).

In deze klinische onderzoeken werden bij 3 patiënten die met tolvaptan werden behandeld klinisch significant hogere waarden (meer dan 3 x de bovengrens van normaal) voor alanineaminotransferase (ALAT) in serum alsook klinisch significant hogere waarden (meer dan 2 x de bovengrens van

normaal) voor totaal bilirubine in serum waargenomen. Bovendien werd een hogere incidentie van significant hogere ALAT-waarden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met tolvaptan [4,4% (42/958)] ten opzichte van diegenen die placebo kregen [1,0% (5/484)]. Een stijging

(> 3 x ULN) van aspartaataminotransferase (ASAT) in serum werd waargenomen bij 3,1% (30/958) van de patiënten die met tolvaptan werden behandeld en 0,8% (4/484) van de patiënten die placebo kregen. De meeste afwijkingen voor leverenzymen werden in de eerste 18 maanden van de behandeling waargenomen. Na stopzetting van tolvaptan verbeterden de verhogingen geleidelijk aan. Deze bevindingen kunnen erop duiden dat tolvaptan onomkeerbare en mogelijk fatale leverbeschadiging kan veroorzaken.

Bij patiënten die tolvaptan gebruiken en die symptomen melden die kunnen duiden op leverbeschadiging, waaronder vermoeidheid, anorexie, klachten in de rechterbovenbuik, donkere urine of geelzucht, moeten onmiddellijk leverfunctietests worden uitgevoerd. Als leverbeschadiging wordt vermoed, moet tolvaptan onmiddellijk worden gestaakt, moet een geschikte behandeling worden ingesteld en moeten onderzoeken worden uitgevoerd om de mogelijke oorzaak te bepalen. Tolvaptan mag niet opnieuw worden ingesteld bij patiënten, tenzij onweerlegbaar wordt vastgesteld dat de oorzaak van de waargenomen leverbeschadiging geen verband houdt met de behandeling met tolvaptan.

Anafylaxie

In postmarketingervaring is anafylaxie (waaronder anafylactische shock en gegeneraliseerde huiduitslag) zeer zelden gemeld na toediening van Samsca. Patiënten moeten zorgvuldig worden opgevolgd tijdens behandeling. Als een anafylactische reactie optreedt of als andere ernstige allergische reacties optreden, moet de toediening van Samsca onmiddellijk worden stopgezet en een geschikte therapie worden ingesteld.

Lactose- en galactose-intolerantie

Samsca bevat lactose als hulpstof. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige toediening met andere behandelingen voor hyponatriëmie en geneesmiddelen die het natriumgehalte in serum doen stijgen

Er is geen ervaring opgedaan in gecontroleerde klinische onderzoeken met het gelijktijdige gebruik van Samsca en andere behandelingen voor hyponatriëmie, zoals hypertone fysiologische zoutoplossing, orale natriumpreparaten, en geneesmiddelen die het natriumgehalte in serum doen stijgen. Geneesmiddelen met een hoog natriumgehalte, zoals bruisende analgetica en bepaalde behandelingen voor dyspepsie die natrium bevatten, kunnen de natriumspiegel in serum ook doen stijgen. Het gelijktijdige gebruik van Samsca met andere behandelingen voor hyponatriëmie of andere geneesmiddelen die de natriumspiegel in serum doen stijgen, kunnen leiden tot een groter risico op het ontwikkelen van een snelle correctie van de natriumspiegel in serum (zie rubriek 4.4) en wordt daarom niet aanbevolen tijdens de aanvankelijke behandeling of voor andere patiënten die bij aanvang zeer lage natriumspiegels in serum hebben, waarbij snelle correctie een risico kan inhouden voor osmotische demyelinisatie (zie rubriek 4.4).

CYP3A4-remmers

Na toediening van sterke CYP3A4-remmers stegen de plasmaconcentraties van tolvaptan met hoogstens een 5,4-voudige AUC (area under time-concentration curve). Voorzichtigheid is geboden wanneer CYP3A4-remmers (bv. ketoconazol, macrolideantibiotica, diltiazem) gelijktijdig met tolvaptan worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Wanneer tolvaptan gelijktijdig met grapefruitsap werd toegediend, leidde dit tot een 1,8-voudige stijging in de blootstelling aan tolvaptan. Patiënten die tolvaptan innemen, moeten grapefruitsap vermijden.

CYP3A4-inductoren

Plasmaconcentraties van tolvaptan daalden met maximaal 87% (AUC) na toediening van CYP3A4-inductoren. Voorzichtigheid is geboden wanneer CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, barbituraten) gelijktijdig met tolvaptan worden toegediend.

CYP3A4-substraten

Bij gezonde proefpersonen had tolvaptan, een CYP3A4-substraat, geen effect op de plasmaconcentraties van bepaalde andere CYP3A4-substraten (bv. warfarine of amiodaron). Tolvaptan leidde tot een 1,3- tot 1,5-voudige stijging in de plasmaspiegel van lovastatine. Hoewel deze stijging klinisch niet relevant is, wijst dit er toch op dat tolvaptan de blootstelling aan CYP3A4-substraten potentieel kan verhogen.

Diuretica

Hoewel er geen synergistisch of aanvullend effect blijkt te zijn bij gelijktijdig gebruik van tolvaptan en lis- en thiazidediuretica, kan elke geneesmiddelenklasse leiden tot ernstige dehydratatie, hetgeen een risicofactor is voor nierdisfunctie. Als dehydratatie of nierdisfunctie optreedt, moeten de nodige maatregelen worden genomen die kunnen bestaan uit de noodzaak van onderbreking of vermindering van de dosis tolvaptan en/of diuretica, meer vloeistofinname, andere mogelijke oorzaken van nierdisfunctie of dehydratatie evalueren en behandelen.

Digoxine

Steady-state digoxineconcentraties stegen (1,3-voudige stijging van maximaal waargenomen plasmaconcentratie [Cmax] en 1,2-voudige stijging van oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve over het doseringsinterval [AUC ]) wanneer digoxine gelijktijdig werd toegediend met een eenmaal daagse dosis van 60 mg tolvaptan die meerdere malen werd toegediend. Bij patiënten die digoxine krijgen, dienen daarom de effecten van overmatige digoxine te worden gecontroleerd wanneer ze met tolvaptan worden behandeld.

Gelijktijdige toediening met vasopressineanalogen

Naast het renale waterdiuretische effect dat tolvaptan heeft, kan tolvaptan de vasculaire vasopressine V2-receptoren blokkeren die een rol spelen bij de vrijgifte van stollingsfactoren (bv. vonwillebrandfactor) van endotheelcellen. Daarom kan het effect van vasopressineanalogen, zoals desmopressine, verzwakt zijn bij patiënten die dergelijke analogen gebruiken om bloedingen te voorkomen of onder controle te brengen en die tegelijkertijd met tolvaptan worden behandeld.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van tolvaptan bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Samsca mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt (zie rubriek 4.3).

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het gebruik van tolvaptan.

Borstvoeding

Het is niet bekend of tolvaptan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Onderzoeken met ratten hebben aangetoond dat tolvaptan in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Samsca is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Twee onderzoeken naar de vruchtbaarheid bij ratten toonden effecten aan op de oudergeneratie (verminderde consumptie van voedsel en verminderde gewichtstoename, speekselvorming), maar

tolvaptan had geen effect op de voortplantingsprestatie bij mannetjesdieren en er waren geen effecten op de foetussen. Bij vrouwtjesdieren werden in beide onderzoeken abnormale oestrische cycli waargenomen.

De no observed adverse effect level (NOAEL – dosis waarbij geen bijwerking is waargenomen) voor effecten op de voortplanting bij vrouwtjesdieren (100 mg/kg/dag) was ongeveer 16 maal hoger dan de maximale humane aanbevolen dosis op basis van mg/m2.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Samsca heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het gebruik van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat er af en toe duizeligheid, asthenie of syncope kan optreden.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het bijwerkingenprofiel van tolvaptan is gebaseerd op een database van klinische onderzoeken bij 3.294 patiënten die met tolvaptan zijn behandeld en komt overeen met de farmacologie van de werkzame stof. De farmacodynamisch voorspelbare en vaakst gerapporteerde bijwerkingen zijn dorst, droge mond en pollakisurie die bij ongeveer 18%, 9% en 6% van de patiënten optreden.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequenties van de bijwerkingen komen overeen met zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/

Frequentie

 

 

 

orgaanklasse

 

 

 

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Immuunsysteem-

 

 

 

anafylactische

aandoeningen

 

 

 

shock,

 

 

 

 

gegeneraliseerde

 

 

 

 

huiduitslag

Voedings- en

 

polydipsie,

 

 

stofwisselings-

 

dehydratatie,

 

 

stoornissen

 

hyperkaliëmie,

 

 

 

 

hyperglykemie,

 

 

 

 

verminderde

 

 

 

 

eetlust

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

dysgeusie

 

aandoeningen

 

 

 

 

Bloedvat-

 

orthostatische

 

 

aandoeningen

 

hypotensie

 

 

Maagdarmstelsel-

misselijkheid

constipatie, droge

 

 

aandoeningen

 

mond

 

 

Huid- en

 

ecchymose,

 

 

onderhuid-

 

pruritus

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

Nier- en

 

pollakisurie,

nierfunctie-

 

urineweg-

 

polyurie

stoornis

 

aandoeningen

 

 

 

 

Algemene

dorst

asthenie, pyrexie

 

 

aandoeningen en

 

 

 

 

toedieningsplaats-

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

Onderzoeken

 

verhoogd

 

 

 

 

creatinine in

 

 

 

 

bloed

 

 

Chirurgische en

 

snelle correctie

 

 

medische

 

van

 

 

verrichtingen

 

hyponatriëmie,

 

 

 

 

soms resulterend

 

 

 

 

in neurologische

 

 

 

 

symptomen

 

 

In klinische onderzoeken naar andere indicaties zijn de volgende bijwerkingen waargenomen: Vaak: alanineaminotransferase verhoogd (zie rubriek 4.4), aspartaataminotransferase verhoogd (zie rubriek 4.4), hypernatriëmie, hypoglykemie, hyperurikemie, syncope, duizeligheid, hoofdpijn, malaise, diarree, bloed in urine.

Soms: bilirubine verhoogd (zie rubriek 4.4), pruritische huiduitslag.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

In klinische onderzoeken met gezonde vrijwilligers werden enkelvoudige doses tot 480 mg en meervoudige doses tot 300 mg per dag gedurende 5 dagen goed verdragen.

De orale mediane letale dosis (LD50) van tolvaptan bij ratten en honden is > 2.000 mg/kg. Bij ratten of honden is geen mortaliteit waargenomen na enkelvoudige orale doses van 2.000 mg/kg (maximaal haalbare dosis). Een enkelvoudige orale dosis van 2.000 mg/kg was dodelijk bij muizen, terwijl symptomen van toxiciteit bij getroffen muizen bestonden uit een verminderde bewegingsactiviteit, wankele gang, tremor en hypothermie.

Een overvloedige en langdurige waterdiurese (vrijwaterklaring) is te verwachten. Een adequate vloeistofinname dient gehandhaafd te worden.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: diuretica, vasopressineantagonisten, ATC-code: C03XA01

Tolvaptan is een selectieve vasopressine V2-receptorantagonist met een affiniteit voor de V2-receptor die groter is dan die van natieve argininevasopressine. Doses van 15 tot 60 mg tolvaptan kunnen bij orale inname leiden tot een verhoogde uitscheiding in urine, wat leidt tot verhoogde waterdiurese, verlaagde osmolaliteit van urine en verhoogde natriumconcentraties in serum. Er is geen significante invloed op de uitscheiding van natrium en kalium in urine. Bij de mens blijken tolvaptanmetabolieten geen relevante farmacologische activiteit te bezitten bij klinische concentraties.

Orale toediening van doses van 15 tot 120 mg tolvaptan leidden tot een significante stijging in het percentage van uitscheiding in urine binnen 2 uur na toediening van de dosis. De stijging in het

urinevolume over een periode van 24 uur was dosisafhankelijk. Na enkelvoudige orale doses van 15 tot 60 mg bereikte het percentage van uitscheiding in urine na 24 uur opnieuw de aanvangswaarde. Een gemiddelde van ongeveer 7 liter werd gedurende een periode van 0 tot 12 uur uitgescheiden, ongeacht de dosis. Aanzienlijk hogere doses tolvaptan geven een meer aanhoudende reactie zonder invloed op de omvang van de excretie, aangezien actieve concentraties van tolvaptan gedurende langere tijd aanwezig zijn.

Hyponatriëmie

In 2 dubbelblinde, placebogecontroleerde, klinische hoofdonderzoeken werden in totaal 424 patiënten met euvolemische of hypervolemische hyponatriëmie (natriumspiegel in serum < 135 mEq/l) als gevolg van diverse onderliggende oorzaken (hartfalen [HF], levercirrose, SIADH en andere) gedurende 30 dagen behandeld met tolvaptan (n=216) of placebo (n=208) met een aanvangsdosis van 15 mg/dag. Afhankelijk van de reactie kon de dosis aan de hand van een titratieschema over een periode van 3 dagen verhoogd worden tot 30 en 60 mg/dag. De gemiddelde natriumconcentratie in serum bij aanvang van het onderzoek bedroeg 129 mEq/l (bereik 114-136).

Het primaire eindpunt voor deze onderzoeken was de gemiddelde dagelijkse AUC voor wijziging van de natriumspiegel in serum van de uitgangswaarde tot dag 4 en van de uitgangswaarde tot dag 30. In beide onderzoeken was tolvaptan voor beide periodes superieur ten opzichte van placebo

(p < 0,0001). Dit effect werd bij alle patiënten waargenomen, de ernstige (natriumspiegel in serum: < 130 mEq/l) en lichte (natriumspiegel in serum: 130 - < 135 mEq/l) subgroepen en voor subgroepen van alle mogelijke ziekte-etiologieën (bv. HF, cirrose, SIADH/andere). Zeven dagen na stopzetting van de behandeling daalden de natriumwaarden tot de waarden van de patiënten die met placebo behandeld werden.

Na een behandeling gedurende 3 dagen bleek uit de gepoolde analyse van de twee onderzoeken dat er vijfmaal meer met tolvaptan behandelde patiënten waren die opnieuw normale natriumconcentraties in serum bereikten dan met placebo behandelde patiënten (49% tegenover 11%). Dit effect hield aan tot dag 30 waarop er meer met tolvaptan behandelde patiënten waren die nog steeds normale concentraties vertoonden dan met placebo behandelde patiënten (60% tegenover 27%). Deze reacties werden bij patiënten waargenomen, ongeacht de onderliggende aandoening. De resultaten van de zelfbeoordeling voor de gezondheidstoestand aan de hand van de SF-12 gezondheidsenquête voor mentale scores toonden statistisch significante en klinisch relevante verbeteringen aan voor een behandeling met tolvaptan ten opzichte van een behandeling met placebo.

Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tolvaptan op lange termijn werden over een periode van maximaal 106 weken beoordeeld in een klinisch onderzoek bij patiënten (met een willekeurige ziekteoorzaak) die eerder een van de hoofdonderzoeken naar hyponatriëmie voltooid hadden. In totaal startten 111 patiënten met een behandeling met tolvaptan in een open-label vervolgonderzoek, ongeacht de eerdere randomisatie. Al vanaf de eerste dag na toediening van de dosis werden verbeteringen van de natriumspiegels in serum waargenomen en deze hielden aan tijdens de beoordelingen tot en met week 106 van de behandeling. Wanneer de behandeling werd stopgezet, daalden de natriumconcentraties in serum tot ongeveer de uitgangswaarden, ondanks het feit dat de standaardbehandeling opnieuw werd ingesteld.

Klinische gegevens van onderzoeken bij andere patiëntenpopulaties

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - onderzoek met tolvaptan naar de werkzaamheid van vasopressineantagonisme bij hartfalen) was een dubbelblind, gecontroleerd, klinisch onderzoek naar het resultaat op lange termijn bij patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen met verergering van HF en verschijnselen en symptomen van volumeoverbelasting. In het onderzoek naar het resultaat op lange termijn kregen in totaal

2.072 patiënten 30 mg tolvaptan in combinatie met een standaardbehandeling en 2.061 placebo in combinatie met een standaardbehandeling. De primaire doelstelling van het onderzoek bestond uit het vergelijken van de effecten van tolvaptan + standaardbehandeling met placebo + standaardbehandeling voor de tijd tot mortaliteit wegens alle oorzaken en voor de tijd tot het eerste optreden van cardiovasculaire (CV) mortaliteit of ziekenhuisopname voor HF. Een behandeling met

tolvaptan had geen statistisch significant gunstig of ongunstig effect op de algemene overleving of het gecombineerde eindpunt van CV mortaliteit of ziekenhuisopname voor HF, en leverde geen overtuigend bewijs voor een klinisch relevant voordeel.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Samsca in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van dilutionele hyponatriëmie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

Na orale toediening wordt tolvaptan snel geabsorbeerd; piekplasmaconcentraties treden ongeveer

2 uur na toediening van de dosis op. De absolute biologische beschikbaarheid van tolvaptan bedraagt ongeveer 56%. Gelijktijdige toediening met voedsel heeft geen effect op plasmaconcentraties. Na toediening van enkelvoudige orale doses van ≥ 300 mg blijken piekplasmaconcentraties een plateauwaarde te bereiken, mogelijk als gevolg van een verzadigde absorptie. De terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 8 uur en steady-state concentraties van tolvaptan worden na de eerste dosis bereikt. Tolvaptan bindt op omkeerbare wijze (98%) aan plasma-eiwitten.

Biotransformatie en eliminatie

Tolvaptan wordt in grote mate door de lever gemetaboliseerd. Minder dan 1% van de intacte werkzame stof wordt ongewijzigd in de urine uitgescheiden. Uit experimenten met radioactief gemerkt tolvaptan bleek dat 40% van de radioactiviteit in de urine werd teruggevonden en 59% in feces, waarbij ongewijzigd tolvaptan 32% van de radioactiviteit voor zijn rekening nam. Tolvaptan vormt slechts een klein onderdeel van plasma (3%).

Lineariteit

Tolvaptan heeft lineaire farmacokinetische eigenschappen bij doses van 15 tot 60 mg.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Leeftijd heeft geen significante invloed op de klaring van tolvaptan.

Het effect van een lichte of matige vorm van leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) op de farmacokinetiek van tolvaptan werd onderzocht bij 87 patiënten met een leveraandoening met diverse oorzaken. Voor doses variërend van 5 tot 60 mg zijn geen klinisch significante wijzigingen in de klaring waargenomen. Er is zeer beperkte informatie beschikbaar over patiënten met een ernstige vorm van leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C).

In een analyse van de farmacokinetiek van een populatie met patiënten met leveroedeem was de AUC van tolvaptan bij patiënten met een ernstige (Child-Pugh klasse C) en lichte of matige (Child-Pugh klasse A en B) leverfunctiestoornis 3,1 en 2,3 maal hoger dan die bij gezonde proefpersonen.

Bij een analyse van de farmacokinetiek voor een populatie voor patiënten met hartfalen waren de tolvaptanconcentraties bij patiënten met een lichte (creatinineklaring [Ccr] 50 tot 80 ml/min.) of matige (Ccr 20 tot 50 ml/min.) vorm van nierfunctiestoornis niet significant anders dan de tolvaptanconcentraties bij patiënten met een normale nierfunctie (Ccr 80 tot 150 ml/min.). De werkzaamheid en veiligheid van tolvaptan bij diegenen die een creatinineklaring van < 10 ml/min. hebben, is niet beoordeeld en daarom niet bekend.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.

Er werd teratogeniciteit waargenomen bij konijnen die 1.000 mg/kg/dag toegediend kregen (15 maal de blootstelling van de aanbevolen dosis voor de mens op basis van AUC). Er zijn geen teratogene

effecten waargenomen bij konijnen die 300 mg/kg/dag toegediend kregen (ongeveer 2,5 tot 5,3 maal de blootstelling voor de mens bij de aanbevolen dosis, op basis van AUC).

In een peri- en postnataal onderzoek bij ratten werden vertraagde botvorming en een verminderd lichaamsgewicht van de jongen waargenomen bij de hoge dosis van 1.000 mg/kg/dag.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Maïszetmeel

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat

Microkristallijne cellulose

Indigokarmijn (E 132) aluminium verflak

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

4 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

10 x 1 tablet in pvc/aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.

30 x 1 tablet in pvc/aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/539/001-002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03/08/2009

Datum van laatste verlenging:

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Samsca 30 mg tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 30 mg tolvaptan.

Hulpstof met bekend effect:

Elke tablet bevat ongeveer 70 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Tablet

Blauw, rond, licht convex, voorzien van de inscriptie “OTSUKA” en “30” aan één zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van volwassen patiënten met hyponatriëmie als gevolg van syndroom van inadequate antidiuretische hormoonsecretie (SIADH).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Aangezien tijdens de titratiefase van een dosis het natriumgehalte in serum en de serumvolumestatus nauwlettend dienen te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4), moet een behandeling met Samsca in het ziekenhuis worden ingesteld.

Dosering

Behandeling met tolvaptan moet worden gestart bij een dosis van 15 mg eenmaal daags. De dosis kan verhoogd worden tot maximaal 60 mg eenmaal daags, in zoverre de patiënt die verdraagt, om de gewenste natriumspiegel in serum te bereiken. Tijdens de titratie moet de natriumspiegel in serum en de serumvolumestatus bij de patiënten gecontroleerd worden (zie rubriek 4.4). Als de natriumgehaltes in serum onvoldoende verbeteren, moeten andere behandelingmogelijkheden in overweging worden genomen, ofwel ter vervanging van of als aanvulling op tolvaptan. Gebruik van tolvaptan in combinatie met andere opties kan leiden tot een verhoogd risico op te snelle correctie van natriumgehaltes in serum (zie rubriek 4.4 en 4.5). Bij patiënten bij wie het natriumgehalte in serum voldoende stijgt, moeten de onderliggende ziekte en de natriumgehaltes in serum regelmatig worden gecontroleerd om te zien of de behandeling met tolvaptan nog verder nodig blijft. In geval van hyponatriëmie wordt de behandelingsduur bepaald door de onderliggende ziekte en de behandeling ervan. De verwachting is dat een behandeling met tolvaptan nodig blijft tot de onderliggende ziekte voldoende is behandeld of tot het moment waarop hyponatriëmie geen klinische kwestie meer vormt. Samsca mag niet samen met grapefruitsap worden ingenomen (zie rubriek 4.5).

Patiënten met een nierfunctiestoornis

Tolvaptan is gecontra-indiceerd bij anurische patiënten (zie rubriek 4.3).

Tolvaptan is niet onderzocht bij patiënten met ernstig nierfalen. Bij deze populatie zijn de werkzaamheid en veiligheid niet voldoende vastgesteld.

Op basis van de beschikbare gegevens hoeft de dosis niet te worden aangepast bij patiënten met een lichte tot matige vorm van nierfunctiestoornis.

Patiënten met een leverfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C). Bij deze patiënten moet de dosering met de nodige voorzichtigheid worden ingesteld, en moeten de elektrolyten en de volumestatus worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met een lichte of matige vorm van leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) hoeft de dosis niet te worden aangepast.

Ouderen

Bij oudere patiënten hoeft de dosis niet te worden aangepast.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van tolvaptan bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Samsca wordt niet aanbevolen voor kinderen.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

De inname gebeurt bij voorkeur ’s ochtends, met of zonder voedsel. Tabletten moeten met een glas water worden ingeslikt, zonder op de tabletten te kauwen.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen

Anurie

Volumedepletie

Hypovolemische hyponatriëmie

Hypernatriëmie

Patiënten die geen dorstgevoel ervaren

Zwangerschap (zie rubriek 4.6)

Borstvoeding (zie rubriek 4.6)

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dringende noodzaak om de natriumspiegel in serum acuut te verhogen

Tolvaptan is niet onderzocht in gevallen waarbij een dringende noodzaak bestaat om de natriumspiegel in serum acuut te verhogen. Voor dergelijke patiënten moet een alternatieve behandeling worden overwogen.

Beschikbaarheid van water

Tolvaptan kan tot bijwerkingen leiden die verband houden met waterverlies, zoals dorst, droge mond en dehydratatie (zie rubriek 4.8). Daarom moeten patiënten water ter beschikking hebben en voldoende water kunnen drinken. Als patiënten die in beperkte mate vocht ter beschikking hebben met tolvaptan worden behandeld, is extra voorzichtigheid geboden om te garanderen dat zij niet te sterk gedehydrateerd raken.

Dehydratatie

Bij patiënten die tolvaptan gebruiken, moet de volumestatus worden gecontroleerd omdat een behandeling met tolvaptan kan leiden tot ernstige dehydratatie, hetgeen een risicofactor is voor nierdisfunctie. Als dehydratatie optreedt, moeten de nodige maatregelen worden genomen die kunnen bestaan uit de noodzaak van onderbreking of vermindering van de dosis tolvaptan en meer vloeistofinname.

Obstructie van de urinelozing

De urinelozing moet gegarandeerd worden. Patiënten met een partiële obstructie van de urinelozing, bv. patiënten met hypertrofie van de prostaat of mictiestoornissen, lopen een groter risico op de ontwikkeling van acute retentie.

Vocht- en elektrolytenbalans

Bij alle patiënten moeten de vocht- en elektrolytenbalans gecontroleerd worden, vooral bij diegenen die een nier- en leverfunctiestoornis hebben. Toediening van tolvaptan kan leiden tot te snelle stijgingen van de natriumspiegel in serum (≥ 12 mmol/l in 24 uur, zie hieronder); daarom moet bij alle patiënten uiterlijk 4-6 uur na het instellen van de behandeling de natriumspiegel in serum worden gecontroleerd. Tijdens de eerste 1-2 dagen en totdat de dosis tolvaptan gestabiliseerd is, moeten de natriumspiegel in serum en de volumestatus minstens om de 6 uur worden gecontroleerd.

Te snelle correctie van de natriumspiegel in serum

Patiënten die bij aanvang een zeer lage natriumspiegel in serum hebben, kunnen een groter risico lopen op te snelle correctie van de natriumspiegel in serum.

Een te snelle correctie van hyponatriëmie (stijging ≥ 12 mmol/l in 24 uur) kan leiden tot osmotische demyelinisatie, wat leidt tot dysartrie, mutisme, dysfagie, lethargie, veranderingen in affectie, spastische tetraparese, epileptische aanvallen, coma of overlijden. Na instelling van de behandeling dienen bijgevolg de natriumspiegel in serum en de volumestatus bij patiënten zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie hierboven).

Om het risico van te snelle correctie van hyponatriëmie tot een minimum te beperken, moet de stijging van de natriumspiegel in serum minder dan 10-12 mmol/l in 24 uur zijn en minder dan 18 mmol/l in 48 uur. Derhalve zijn in het begin van de behandelingsfase meer beperkingen als voorzorgsmaatregel van toepassing.

Als de correctie van natrium tijdens de eerste 6 uur na toediening meer dan 6 mmol/l bedraagt of tijdens de eerste 6-12 uur meer dan 8 mmol/l, moet er rekening mee worden gehouden dat de natriumspiegel in serum te snel wordt gecorrigeerd. Bij deze patiënten moet de natriumspiegel in serum vaker worden gecontroleerd en wordt toediening van een hypotone vloeistof aanbevolen. Indien de natriumspiegel in serum binnen 24 uur ≥ 12 mmol/l of binnen 48 uur ≥ 18 mmol/l stijgt, moet de behandeling met tolvaptan worden onderbroken of stopgezet, waarna hypotone vloeistof moet worden toegediend.

Bij patiënten die een groter risico lopen op demyelinisatiesyndromen (bijvoorbeeld patiënten met hypoxie, alcoholisme of ondervoeding) is de aangewezen correctiesnelheid van de natriumspiegel mogelijk lager dan die bij patiënten zonder risicofactoren; die patiënten moeten zeer nauwlettend worden gecontroleerd.

Patiënten die een andere behandeling voor hyponatriëmie hebben gekregen of die geneesmiddelen hebben gekregen die de natriumspiegel in serum doen stijgen (zie rubriek 4.5) voordat de behandeling met Samsca wordt ingesteld, moeten extra voorzichtig worden behandeld. Deze patiënten kunnen als gevolg van mogelijk aanvullende effecten een groter risico lopen op het ontwikkelen van een snelle correctie van de natriumspiegel in serum tijdens de eerste 1-2 dagen van de behandeling. Gelijktijdige toediening van Samsca met andere behandelingen voor hyponatriëmie en met geneesmiddelen die de natriumspiegel in serum doen stijgen, wordt niet aanbevolen tijdens de aanvankelijke behandeling of voor andere patiënten die bij aanvang zeer lage natriumspiegels in serum hebben (zie rubriek 4.5).

Diabetes mellitus

Diabetici met een verhoogde glucoseconcentratie (bv. meer dan 300 mg/dl) kunnen pseudohyponatriëmie vertonen. Voor en tijdens de behandeling met tolvaptan dient deze aandoening te worden uitgesloten. Tolvaptan kan hyperglykemie veroorzaken (zie rubriek 4.8). Daarom moeten diabetici die met tolvaptan worden behandeld, onder nauwlettend toezicht staan. Dit geldt vooral voor patiënten bij wie type II diabetes onvoldoende onder controle is.

Hepatotoxiciteit

Leverbeschadiging als gevolg van het geneesmiddel is waargenomen in klinische onderzoeken naar een andere mogelijke indicatie (autosomale dominante polycystische nierziekte) met langdurig gebruik van tolvaptan bij hogere doses dan die voor de toegelaten indicatie (zie rubriek 4.8).

In deze klinische onderzoeken werden bij 3 patiënten die met tolvaptan werden behandeld klinisch significant hogere waarden (meer dan 3 x de bovengrens van normaal) voor alanineaminotransferase (ALAT) in serum alsook klinisch significant hogere waarden (meer dan 2 x de bovengrens van normaal) voor totaal bilirubine in serum waargenomen. Bovendien werd een hogere incidentie van significant hogere ALAT-waarden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met tolvaptan [4,4% (42/958)] ten opzichte van diegenen die placebo kregen [1,0% (5/484)]. Een stijging

(> 3 x ULN) van aspartaataminotransferase (ASAT) in serum werd waargenomen bij 3,1% (30/958) van de patiënten die met tolvaptan werden behandeld en 0,8% (4/484) van de patiënten die placebo kregen. De meeste afwijkingen voor leverenzymen werden in de eerste 18 maanden van de behandeling waargenomen. Na stopzetting van tolvaptan verbeterden de verhogingen geleidelijk aan. Deze bevindingen kunnen erop duiden dat tolvaptan onomkeerbare en mogelijk fatale leverbeschadiging kan veroorzaken.

Bij patiënten die tolvaptan gebruiken en die symptomen melden die kunnen duiden op leverbeschadiging, waaronder vermoeidheid, anorexie, klachten in de rechterbovenbuik, donkere urine of geelzucht, moeten onmiddellijk leverfunctietests worden uitgevoerd. Als leverbeschadiging wordt vermoed, moet tolvaptan onmiddellijk worden gestaakt, moet een geschikte behandeling worden ingesteld en moeten onderzoeken worden uitgevoerd om de mogelijke oorzaak te bepalen. Tolvaptan mag niet opnieuw worden ingesteld bij patiënten, tenzij onweerlegbaar wordt vastgesteld dat de oorzaak van de waargenomen leverbeschadiging geen verband houdt met de behandeling met tolvaptan.

Anafylaxie

In postmarketingervaring is anafylaxie (waaronder anafylactische shock en gegeneraliseerde huiduitslag) zeer zelden gemeld na toediening van Samsca. Patiënten moeten zorgvuldig worden opgevolgd tijdens behandeling. Als een anafylactische reactie optreedt of als andere ernstige allergische reacties optreden, moet de toediening van Samsca onmiddellijk worden stopgezet en een geschikte therapie worden ingesteld.

Lactose- en galactose-intolerantie

Samsca bevat lactose als hulpstof. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gelijktijdige toediening met andere behandelingen voor hyponatriëmie en geneesmiddelen die het natriumgehalte in serum doen stijgen

Er is geen ervaring opgedaan in gecontroleerde klinische onderzoeken met het gelijktijdige gebruik van Samsca en andere behandelingen voor hyponatriëmie, zoals hypertone fysiologische zoutoplossing, orale natriumpreparaten, en geneesmiddelen die het natriumgehalte in serum doen stijgen. Geneesmiddelen met een hoog natriumgehalte, zoals bruisende analgetica en bepaalde behandelingen voor dyspepsie die natrium bevatten, kunnen het natriumgehalte in serum ook doen stijgen. Het gelijktijdige gebruik van Samsca met andere behandelingen voor hyponatriëmie of andere geneesmiddelen die het natriumgehalte in serum doen stijgen, kunnen leiden tot een groter risico op het ontwikkelen van een snelle correctie van het natriumgehalte in serum (zie rubriek 4.4) en wordt daarom niet aanbevolen tijdens de aanvankelijke behandeling of voor andere patiënten die bij aanvang zeer lage natriumspiegels in serum hebben, waarbij snelle correctie een risico kan inhouden voor osmotische demyelinisatie (zie rubriek 4.4).

CYP3A4-remmers

Na toediening van sterke CYP3A4-remmers stegen de plasmaconcentraties van tolvaptan met hoogstens een 5,4-voudige AUC (area under time-concentration curve). Voorzichtigheid is geboden wanneer CYP3A4-remmers (bv. ketoconazol, macrolideantibiotica, diltiazem) gelijktijdig met tolvaptan worden toegediend (zie rubriek 4.4).

Wanneer tolvaptan gelijktijdig met grapefruitsap werd toegediend, leidde dit tot een 1,8-voudige stijging in de blootstelling aan tolvaptan. Patiënten die tolvaptan innemen, moeten grapefruitsap vermijden.

CYP3A4-inductoren

Plasmaconcentraties van tolvaptan daalden met maximaal 87% (AUC) na toediening van CYP3A4-inductoren. Voorzichtigheid is geboden wanneer CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, barbituraten) gelijktijdig met tolvaptan worden toegediend.

CYP3A4-substraten

Bij gezonde proefpersonen had tolvaptan, een CYP3A4-substraat, geen effect op de plasmaconcentraties van bepaalde andere CYP3A4-substraten (bv. warfarine of amiodaron). Tolvaptan leidde tot een 1,3- tot 1,5-voudige stijging in de plasmaspiegel van lovastatine. Hoewel deze stijging klinisch niet relevant is, wijst dit er toch op dat tolvaptan de blootstelling aan CYP3A4-substraten potentieel kan verhogen.

Diuretica

Hoewel er geen synergistisch of aanvullend effect blijkt te zijn bij gelijktijdig gebruik van tolvaptan en lis- en thiazidediuretica, kan elke geneesmiddelenklasse leiden tot ernstige dehydratatie, hetgeen een risicofactor is voor nierdisfunctie. Als dehydratatie of nierdisfunctie optreedt, moeten de nodige maatregelen worden genomen die kunnen bestaan uit de noodzaak van onderbreking of vermindering van de dosis tolvaptan en/of diuretica, meer vloeistofinname, andere mogelijke oorzaken van nierdisfunctie of dehydratatie evalueren en behandelen.

Digoxine

Steady-state digoxineconcentraties stegen (1,3-voudige stijging van maximaal waargenomen plasmaconcentratie [Cmax] en 1,2-voudige stijging van oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve over het doseringsinterval [AUC ]) wanneer digoxine gelijktijdig werd toegediend met een eenmaal daagse dosis van 60 mg tolvaptan die meerdere malen werd toegediend. Bij patiënten die digoxine krijgen, dienen daarom de effecten van overmatige digoxine te worden gecontroleerd wanneer ze met tolvaptan worden behandeld.

Gelijktijdige toediening met vasopressineanalogen

Naast het renale waterdiuretische effect dat tolvaptan heeft, kan tolvaptan de vasculaire vasopressine V2-receptoren blokkeren die een rol spelen bij de vrijgifte van stollingsfactoren (bv. vonwillebrandfactor) van endotheelcellen. Daarom kan het effect van vasopressineanalogen, zoals desmopressine, verzwakt zijn bij patiënten die dergelijke analogen gebruiken om bloedingen te voorkomen of onder controle te brengen en die tegelijkertijd met tolvaptan worden behandeld.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van tolvaptan bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Samsca mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt (zie rubriek 4.3).

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het gebruik van tolvaptan.

Borstvoeding

Het is niet bekend of tolvaptan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Onderzoeken met ratten hebben aangetoond dat tolvaptan in de moedermelk wordt uitgescheiden.

Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Samsca is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Twee onderzoeken naar de vruchtbaarheid bij ratten toonden effecten aan op de oudergeneratie (verminderde consumptie van voedsel en verminderde gewichtstoename, speekselvorming), maar tolvaptan had geen effect op de voortplantingsprestatie bij mannetjesdieren en er waren geen effecten op de foetussen. Bij vrouwtjesdieren werden in beide onderzoeken abnormale oestrische cycli waargenomen.

De no observed adverse effect level (NOAEL – dosis waarbij geen bijwerking is waargenomen) voor effecten op de voortplanting bij vrouwtjesdieren (100 mg/kg/dag) was ongeveer 16 maal hoger dan de maximale humane aanbevolen dosis op basis van mg/m2.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Samsca heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het gebruik van machines moet er echter rekening mee worden gehouden dat er af en toe duizeligheid, asthenie of syncope kan optreden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het bijwerkingenprofiel van tolvaptan is gebaseerd op een database van klinische onderzoeken bij 3.294 patiënten die met tolvaptan zijn behandeld en komt overeen met de farmacologie van de werkzame stof. De farmacodynamisch voorspelbare en vaakst gerapporteerde bijwerkingen zijn dorst, droge mond en pollakisurie die bij ongeveer 18%, 9% en 6% van de patiënten optreden.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequenties van de bijwerkingen komen overeen met zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaank

Frequentie

 

 

 

lasse

 

 

 

 

 

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Immuunsysteem-

 

 

 

anafylactische

aandoeningen

 

 

 

shock,

 

 

 

 

gegeneraliseerde

 

 

 

 

huiduitslag

Voedings- en

 

polydipsie,

 

 

stofwisselings-

 

dehydratatie,

 

 

stoornissen

 

hyperkaliëmie,

 

 

 

 

hyperglykemie,

 

 

 

 

verminderde

 

 

 

 

eetlust

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

dysgeusie

 

aandoeningen

 

 

 

 

Bloedvat-

 

orthostatische

 

 

aandoeningen

 

hypotensie

 

 

Maagdarmstelsel-

misselijkheid

constipatie, droge

 

 

aandoeningen

 

mond

 

 

Huid- en

 

ecchymose,

 

 

onderhuid-

 

pruritus

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

Nier- en

 

pollakisurie,

nierfunctie-

 

urineweg-

 

polyurie

stoornis

 

aandoeningen

 

 

 

 

Algemene

dorst

asthenie, pyrexie

 

 

aandoeningen en

 

 

 

 

toedieningsplaats-

 

 

 

 

stoornissen

 

 

 

 

Onderzoeken

 

verhoogd

 

 

 

 

creatinine in

 

 

 

 

bloed

 

 

Chirurgische en

 

snelle correctie

 

 

medische

 

van

 

 

verrichtingen

 

hyponatriëmie,

 

 

 

 

soms resulterend

 

 

 

 

in neurologische

 

 

 

 

symptomen

 

 

In klinische onderzoeken naar andere indicaties zijn de volgende bijwerkingen waargenomen: Vaak: alanineaminotransferase verhoogd (zie rubriek 4.4), aspartaataminotransferase verhoogd (zie rubriek 4.4), hypernatriëmie, hypoglykemie, hyperurikemie, syncope, duizeligheid, hoofdpijn, malaise, diarree, bloed in urine.

Soms: bilirubine verhoogd (zie rubriek 4.4), pruritische huiduitslag.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

In klinische onderzoeken met gezonde vrijwilligers werden enkelvoudige doses tot 480 mg en meervoudige doses tot 300 mg per dag gedurende 5 dagen goed verdragen.

De orale mediane letale dosis (LD50) van tolvaptan bij ratten en honden is > 2.000 mg/kg. Bij ratten of honden is geen mortaliteit waargenomen na enkelvoudige orale doses van 2.000 mg/kg (maximaal haalbare dosis). Een enkelvoudige orale dosis van 2.000 mg/kg was dodelijk bij muizen, terwijl symptomen van toxiciteit bij getroffen muizen bestonden uit een verminderde bewegingsactiviteit, wankele gang, tremor en hypothermie.

Een overvloedige en langdurige waterdiurese (vrijwaterklaring) is te verwachten. Een adequate vloeistofinname dient gehandhaafd te worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: diuretica, vasopressineantagonisten, ATC-code: C03XA01

Tolvaptan is een selectieve vasopressine V2-receptorantagonist met een affiniteit voor de V2-receptor die groter is dan die van natieve argininevasopressine. Doses van 15 tot 60 mg tolvaptan kunnen bij

orale inname leiden tot een verhoogde uitscheiding in urine, wat leidt tot verhoogde waterdiurese, verlaagde osmolaliteit van urine en verhoogde natriumconcentraties in serum. Er is geen significante invloed op de uitscheiding van natrium en kalium in urine. Bij de mens blijken tolvaptanmetabolieten geen relevante farmacologische activiteit te bezitten bij klinische concentraties.

Orale toediening van doses van 15 tot 120 mg tolvaptan leidden tot een significante stijging in het percentage van uitscheiding in urine binnen 2 uur na toediening van de dosis. De stijging in het urinevolume over een periode van 24 uur was dosisafhankelijk. Na enkelvoudige orale doses van 15 tot 60 mg bereikte het percentage van uitscheiding in urine na 24 uur opnieuw de aanvangswaarde. Een gemiddelde van ongeveer 7 liter werd gedurende een periode van 0 tot 12 uur uitgescheiden, ongeacht de dosis. Aanzienlijk hogere doses tolvaptan geven een meer aanhoudende reactie zonder invloed op de omvang van de excretie, aangezien actieve concentraties van tolvaptan gedurende langere tijd aanwezig zijn.

Hyponatriëmie

In 2 dubbelblinde, placebogecontroleerde, klinische hoofdonderzoeken werden in totaal 424 patiënten met euvolemische of hypervolemische hyponatriëmie (natriumspiegel in serum < 135 mEq/l) als gevolg van diverse onderliggende oorzaken (hartfalen [HF], levercirrose, SIADH en andere) gedurende 30 dagen behandeld met tolvaptan (n=216) of placebo (n=208) met een aanvangsdosis van 15 mg/dag. Afhankelijk van de reactie kon de dosis aan de hand van een titratieschema over een periode van 3 dagen verhoogd worden tot 30 en 60 mg/dag. De gemiddelde natriumconcentratie in serum bij aanvang van het onderzoek bedroeg 129 mEq/l (bereik 114-136).

Het primaire eindpunt voor deze onderzoeken was de gemiddelde dagelijkse AUC voor wijziging van de natriumspiegel in serum van de uitgangswaarde tot dag 4 en van de uitgangswaarde tot dag 30. In beide onderzoeken was tolvaptan voor beide periodes superieur ten opzichte van placebo

(p < 0,0001). Dit effect werd bij alle patiënten waargenomen, de ernstige (natriumspiegel in serum: < 130 mEq/l) en lichte (natriumspiegel in serum: 130 - < 135 mEq/l) subgroepen en voor subgroepen van alle mogelijke ziekte-etiologieën (bv. HF, cirrose, SIADH/andere). Zeven dagen na stopzetting van de behandeling daalden de natriumwaarden tot de waarden van de patiënten die met placebo behandeld werden.

Na een behandeling gedurende 3 dagen bleek uit de gepoolde analyse van de twee onderzoeken dat er vijfmaal meer met tolvaptan behandelde patiënten waren die opnieuw normale natriumconcentraties in serum bereikten dan met placebo behandelde patiënten (49% tegenover 11%). Dit effect hield aan tot dag 30 waarop er meer met tolvaptan behandelde patiënten waren die nog steeds normale concentraties vertoonden dan met placebo behandelde patiënten (60% tegenover 27%). Deze reacties werden bij patiënten waargenomen, ongeacht de onderliggende aandoening. De resultaten van de zelfbeoordeling voor de gezondheidstoestand aan de hand van de SF-12 gezondheidsenquête voor mentale scores toonden statistisch significante en klinisch relevante verbeteringen aan voor een behandeling met tolvaptan ten opzichte van een behandeling met placebo.

Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van tolvaptan op lange termijn werden over een periode van maximaal 106 weken beoordeeld in een klinisch onderzoek bij patiënten (met een willekeurige ziekteoorzaak) die eerder een van de hoofdonderzoeken naar hyponatriëmie voltooid hadden. In totaal startten 111 patiënten met een behandeling met tolvaptan in een open-label vervolgonderzoek, ongeacht de eerdere randomisatie. Al vanaf de eerste dag na toediening van de dosis werden verbeteringen van de natriumspiegels in serum waargenomen en deze hielden aan tijdens de beoordelingen tot en met week 106 van de behandeling. Wanneer de behandeling werd stopgezet, daalden de natriumconcentraties in serum tot ongeveer de uitgangswaarden, ondanks het feit dat de standaardbehandeling opnieuw werd ingesteld.

Klinische gegevens van onderzoeken bij andere patiëntenpopulaties

EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - onderzoek met tolvaptan naar de werkzaamheid van vasopressineantagonisme bij hartfalen) was een dubbelblind, gecontroleerd, klinisch onderzoek naar het resultaat op lange termijn bij patiënten die in

het ziekenhuis waren opgenomen met verergering van HF en verschijnselen en symptomen van volumeoverbelasting. In het onderzoek naar het resultaat op lange termijn kregen in totaal

2.072 patiënten 30 mg tolvaptan in combinatie met een standaardbehandeling en 2.061 placebo in combinatie met een standaardbehandeling. De primaire doelstelling van het onderzoek bestond uit het vergelijken van de effecten van tolvaptan + standaardbehandeling met placebo + standaardbehandeling voor de tijd tot mortaliteit wegens alle oorzaken en voor de tijd tot het eerste optreden van cardiovasculaire (CV) mortaliteit of ziekenhuisopname voor HF. Een behandeling met tolvaptan had geen statistisch significant gunstig of ongunstig effect op de algemene overleving of het gecombineerde eindpunt van CV mortaliteit of ziekenhuisopname voor HF, en leverde geen overtuigend bewijs voor een klinisch relevant voordeel.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Samsca in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van dilutionele hyponatriëmie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie en distributie

Na orale toediening wordt tolvaptan snel geabsorbeerd; piekplasmaconcentraties treden ongeveer

2 uur na toediening van de dosis op. De absolute biologische beschikbaarheid van tolvaptan bedraagt ongeveer 56%. Gelijktijdige toediening met voedsel heeft geen effect op plasmaconcentraties. Na toediening van enkelvoudige orale doses van ≥ 300 mg blijken piekplasmaconcentraties een plateauwaarde te bereiken, mogelijk als gevolg van een verzadigde absorptie. De terminale eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 8 uur en steady-state concentraties van tolvaptan worden na de eerste dosis bereikt. Tolvaptan bindt op omkeerbare wijze (98%) aan plasma-eiwitten.

Biotransformatie en eliminatie

Tolvaptan wordt in grote mate door de lever gemetaboliseerd. Minder dan 1% van de intacte werkzame stof wordt ongewijzigd in de urine uitgescheiden. Uit experimenten met radioactief gemerkt tolvaptan bleek dat 40% van de radioactiviteit in de urine werd teruggevonden en 59% in feces, waarbij ongewijzigd tolvaptan 32% van de radioactiviteit voor zijn rekening nam. Tolvaptan vormt slechts een klein onderdeel van plasma (3%).

Lineariteit

Tolvaptan heeft lineaire farmacokinetische eigenschappen bij doses van 15 tot 60 mg.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Leeftijd heeft geen significante invloed op de klaring van tolvaptan.

Het effect van een lichte of matige vorm van leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse A en B) op de farmacokinetiek van tolvaptan werd onderzocht bij 87 patiënten met een leveraandoening met diverse oorzaken. Voor doses variërend van 5 tot 60 mg zijn geen klinisch significante wijzigingen in de klaring waargenomen. Er is zeer beperkte informatie beschikbaar over patiënten met een ernstige vorm van leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C).

In een analyse van de farmacokinetiek van een populatie met patiënten met leveroedeem was de AUC van tolvaptan bij patiënten met een ernstige (Child-Pugh klasse C) en lichte of matige (Child-Pugh klasse A en B) leverfunctiestoornis 3,1 en 2,3 maal hoger dan die bij gezonde proefpersonen.

Bij een analyse van de farmacokinetiek voor een populatie voor patiënten met hartfalen waren de tolvaptanconcentraties bij patiënten met een lichte (creatinineklaring [Ccr] 50 tot 80 ml/min.) of matige (Ccr 20 tot 50 ml/min.) vorm van nierfunctiestoornis niet significant anders dan de tolvaptanconcentraties bij patiënten met een normale nierfunctie (Ccr 80 tot 150 ml/min.). De werkzaamheid en veiligheid van tolvaptan bij diegenen die een creatinineklaring van < 10 ml/min. hebben, is niet beoordeeld en daarom niet bekend.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.

Er werd teratogeniciteit waargenomen bij konijnen die 1.000 mg/kg/dag toegediend kregen (15 maal de blootstelling van de aanbevolen dosis voor de mens op basis van AUC). Er zijn geen teratogene effecten waargenomen bij konijnen die 300 mg/kg/dag toegediend kregen (ongeveer 2,5 tot 5,3 maal de blootstelling voor de mens bij de aanbevolen dosis, op basis van AUC).

In een peri- en postnataal onderzoek bij ratten werden vertraagde botvorming en een verminderd lichaamsgewicht van de jongen waargenomen bij de hoge dosis van 1.000 mg/kg/dag.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Maïszetmeel

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat

Microkristallijne cellulose

Indigokarmijn (E 132) aluminium verflak

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

4 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

10 x 1 tablet in pvc/aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.

30 x 1 tablet in pvc/aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd

Gallions, Wexham Springs

Framewood Road

Wexham, SL3 6PJ

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/539/003-004

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03/08/2009

Datum van laatste verlenging:

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld