Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Samenvatting van de productkenmerken - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelSirturo
ATC codeJ04A
Werkzame stofbedaquiline fumarate
ProducentJanssen-Cilag International N.V.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

SIRTURO 100 mg tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat bedaquilinefumaraat, overeenkomend met 100 mg bedaquiline.

Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat 145 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Niet omhulde, witte tot bijna witte, ronde, biconvexe tablet met een diameter van 11 mm en met de inscriptie “T” boven “207” aan de ene zijde en “100” aan de andere zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

SIRTURO is geïndiceerd voor gebruik als onderdeel van een geschikt combinatieregime voor pulmonale multiresistente tuberculose (MDR-TB) bij volwassen patiënten wanneer een doeltreffend behandelingsregime niet anders samengesteld kan worden omwille van resistentie of tolerantie. Zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1. Er moet rekening worden gehouden met de officiële richtlijn over het aangewezen gebruik van antibacteriële middelen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met SIRTURO moet worden ingesteld en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van multiresistente Mycobacterium tuberculosis.

SIRTURO dient te worden gebruikt in combinatie met ten minste drie geneesmiddelen waarvoor is aangetoond dat het isolaat van de patiënt in vitro gevoelig is. Nadat de behandeling met SIRTURO is voltooid, dient de behandeling met de andere middelen van het behandelingsregime te worden voortgezet. Als er geen resultaten van in vitro testen beschikbaar zijn, kan de behandeling met SIRTURO worden ingesteld in combinatie met ten minste vier andere geneesmiddelen waarvoor het isolaat van de patiënt waarschijnlijk gevoelig zal zijn. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met SIRTURO worden gebruikt voor hun specifieke doseringsaanbevelingen.

Aanbevolen wordt dat SIRTURO wordt toegediend onder directe supervisie (Directly Observed Therapy, DOT).

Dosering

De aanbevolen dosering is:

Week 1-2: 400 mg (4 tabletten van 100 mg) eenmaal daags

Week 3-24: 200 mg (2 tabletten van 100 mg) driemaal per week (met ten minste 48 uur tussen twee doses).

De totale behandelingsduur met SIRTURO is 24 weken. Gegevens over een langere behandelingsduur zijn zeer beperkt. Bij patiënten met extensieve geneesmiddelenresistentie, waar SIRTURO langer dan 24 weken noodzakelijk wordt geacht om een curatieve behandeling te bereiken, kan op individuele basis een langere behandelingsduur overwogen worden onder strikte controle op veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Gemiste doses

De patiënten moet worden geadviseerd dat ze SIRTURO exact moeten innemen volgens het voorschrift en dat de hele behandelingskuur moet worden voltooid.

Als tijdens de eerste twee weken van de behandeling een dosis wordt gemist, mag de patiënt de gemiste dosis niet inhalen, maar moet het normale innameschema worden voortgezet.

Als een dosis wordt gemist vanaf week drie, moet de patiënt de gemiste dosis van 200 mg zo snel mogelijk innemen en het regime van driemaal per week daarna hervatten.

Oudere patiënten (≥ 65 jaar)

Er zijn beperkte klinische gegevens (n = 2) over het gebruik van SIRTURO bij oudere patiënten.

Leverinsufficiëntie

De dosis SIRTURO hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een lichte of matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). SIRTURO moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een matige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). SIRTURO is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie en wordt niet aanbevolen in deze patiëntengroep.

Nierinsufficiëntie

De dosis hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een lichte of matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of terminale nierziekte die hemodialyse of peritoneale dialyse nodig hebben, moet SIRTURO met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van SIRTURO bij kinderen in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

SIRTURO moet oraal met voedsel worden ingenomen, omdat toediening met voedsel de orale biologische beschikbaarheid met ongeveer een factor 2 doet stijgen (zie rubriek 5.2). SIRTURO- tabletten dienen in hun geheel met water te worden ingeslikt.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Er zijn geen gegevens over de behandeling met SIRTURO langer dan 24 weken in de klinische studies C208 en C209 (zie rubriek 5.1).

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van SIRTURO voor de behandeling van:

extrapulmonale tuberculose (bv. centraal zenuwstelsel, bot)

infecties met andere mycobacteriële soorten dan Mycobacterium tuberculosis

latente infectie met Mycobacterium tuberculosis

Er zijn geen klinische gegevens over het gebruik van SIRTURO als onderdeel van combinatieregimes die worden gebruikt voor de behandeling van geneesmiddelgevoelige Mycobacterium tuberculosis.

Mortaliteit

In het 120 weken durende C208-onderzoek waarbij SIRTURO gedurende 24 weken werd toegediend in combinatie met een background regimen waren er meer gevallen van overlijden in de SIRTURO- behandelingsgroep dan in de placebogroep (zie rubriek 4.8). De onevenwichtigheid in de gevallen van overlijden is niet opgehelderd; er kon geen oorzakelijk verband worden aangetoond met de SIRTURO-behandeling. Voor bijkomende informatie over gevallen van overlijden in het C209-onderzoek, zie rubriek 4.8.

Cardiovasculaire veiligheid

Bedaquiline verlengt het QTc-interval. Een elektrocardiogram moet worden gemaakt vóór het instellen van de behandeling en ten minste elke maand nadat de behandeling met bedaquiline is gestart. Kalium, calcium en magnesium dienen in het serum te worden bepaald bij baseline en dienen te worden gecorrigeerd indien afwijkend. Follow-up controle van elektrolyten dient te worden uitgevoerd als QT-verlenging is vastgesteld (zie rubrieken 4.5 en 4.8).

Bij gelijktijdige toediening van bedaquiline met andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen (waaronder delamanid en levofloxacine), kan een bijkomend of synergistisch effect op QT-verlenging niet worden uitgesloten (zie rubriek 4.5). Voorzichtigheid is geboden wanneer bedaquiline tegelijkertijd wordt voorgeschreven met geneesmiddelen met een bekend risico op QT-verlenging. In het geval dat gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen met bedaquiline noodzakelijk is, wordt klinische controle aanbevolen, met inbegrip van frequente evaluatie met een elektrocardiogram.

In het geval dat gelijktijdige toediening van clofazimine met bedaquiline noodzakelijk is, wordt klinische controle aanbevolen, met inbegrip van frequente evaluatie met een elektrocardiogram (zie rubriek 4.5).

Het instellen van een behandeling met SIRTURO wordt niet aanbevolen bij patiënten met de volgende aandoeningen, tenzij geacht wordt dat de voordelen van bedaquiline opwegen tegen de mogelijke risico’s:

hartfalen;

QT-interval zoals gecorrigeerd met de Fridericia-methode (QTcF) > 450 ms (bevestigd met herhaling van een elektrocardiogram);

een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging;

een voorgeschiedenis of aanwezigheid van hypothyreoïdie;

een voorgeschiedenis of aanwezigheid van bradyaritmie;

een voorgeschiedenis van Torsade de Pointes;

gelijktijdige toediening van fluorochinolonantibiotica die een significante QT-verlenging kunnen veroorzaken (d.w.z. gatifloxacine, moxifloxacine en sparfloxacine);

hypokaliëmie.

Een behandeling met SIRTURO moet worden stopgezet als de patiënt het volgende ontwikkelt:

klinisch significante ventriculaire aritmie;

een QTcF-interval > 500 ms (bevestigd met herhaling van een elektrocardiogram).

Als syncope zich voordoet, dient een elektrocardiogram te worden gemaakt om eventuele QT- verlenging op te sporen.

Veiligheid met betrekking tot de lever

Stijgingen van transaminasen of verhogingen van aminotransferase gepaard met totaal bilirubine ≥ 2x ULN werden waargenomen in klinische onderzoeken tijdens behandeling met SIRTURO in combinatie met het background regimen (zie rubriek 4.8). Gedurende de volledige duur van de

behandeling moeten de patiënten worden gecontroleerd omdat verhogingen in leverenzymen langzaam optraden en geleidelijk groter werden tijdens de 24 weken. Symptomen en laboratoriumtesten (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine) dienen te worden gecontroleerd bij baseline, maandelijks tijdens de behandeling en indien nodig. Als ASAT of ALAT meer dan 5 maal de bovengrens van normaal bedraagt, moet het behandelregime opnieuw worden geëvalueerd en moet SIRTURO en/of eventuele hepatotoxische geneesmiddelen van het background regimen worden gestaakt.

Andere hepatotoxische geneesmiddelen en alcohol moeten tijdens een behandeling met SIRTURO worden vermeden, vooral bij patiënten met een verminderde leverreserve.

Interacties met andere geneesmiddelen:

CYP3A4-inductoren

Bedaquiline wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van bedaquiline en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan leiden tot een daling van de plasmaconcentraties van bedaquiline en tot een verminderd therapeutisch effect. Gelijktijdige toediening van bedaquiline en matige of sterke CYP3A4-inductoren die systemisch worden gebruikt, moet bijgevolg worden vermeden (zie rubriek 4.5).

CYP3A4-remmers

Gelijktijdige toediening van bedaquiline en matige of krachtige CYP3A4-remmers kan leiden tot een stijging van de systemische blootstelling aan bedaquiline, waardoor er een groter risico op bijwerkingen zou kunnen bestaan (zie rubriek 4.5). Daarom moet de combinatie van bedaquiline en matige of krachtige CYP3A4-remmers die gedurende langer dan 14 opeenvolgende dagen systemisch worden gebruikt, worden vermeden. Als gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt meer frequente controle met een elektrocardiogram en bepaling van transaminasen aanbevolen.

Patiënten geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)

Er zijn geen klinische gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van bedaquiline bij gelijktijdig gebruik met antiretrovirale middelen.

Er zijn slechts beperkte klinische gegevens over de werkzaamheid van bedaquiline bij hiv-patiënten die geen antiretrovirale (ARV) behandeling kregen. Al die onderzochte patiënten hadden CD4+-celtellingen hoger dan 250 x 106 cellen/l (N = 22; zie rubriek 4.5).

Lactose-intolerantie en lactasedeficiëntie

SIRTURO bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De eliminatie van bedaquiline is nog niet volledig gekarakteriseerd in vivo. CYP3A4 is het belangrijkste CYP-iso-enzym dat in vitro een rol speelt bij het metabolisme van bedaquiline en de vorming van de metaboliet N-monodesmethyl (M2). Excretie van bedaquiline via de urine is te verwaarlozen. Bedaquiline en M2 zijn geen substraten of remmers van P-glycoproteïne.

CYP3A4-inductoren

Blootstelling aan bedaquiline kan verminderd zijn tijdens gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren.

In een onderzoek naar interacties met een enkelvoudige dosis bedaquiline en eenmaal daags rifampicine (een sterke inductor) bij gezonde proefpersonen was de blootstelling (AUC) aan bedaquiline verminderd met 52% [90%-betrouwbaarheidsinterval (-57; -46)]. Omdat de kans bestaat dat het therapeutische effect van bedaquiline vermindert als gevolg van een verminderde systemische blootstelling moet gelijktijdige toediening van bedaquiline en matige of sterke CYP3A4-inductoren

(bv. efavirenz, etravirine, rifamycines waaronder rifampicine, rifapentine en rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid (Hypericum perforatum)) die systemisch worden gebruikt, worden vermeden.

CYP3A4-remmers

Blootstelling aan bedaquiline kan verhoogd zijn tijdens gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers.

Kortstondige gelijktijdige toediening van bedaquiline en ketoconazol (een krachtige CYP3A4-remmer) bij gezonde proefpersonen leidde tot een stijging van de blootstelling (AUC) aan bedaquiline met 22% [90%-betrouwbaarheidsinterval (12; 32)]. Een meer uitgesproken effect op bedaquiline kan worden waargenomen tijdens langdurige gelijktijdige toediening van ketoconazol of andere CYP3A4-remmers.

Er zijn geen veiligheidsgegevens van onderzoeken met meervoudige doses van bedaquiline waarbij een dosis werd gebruikt die hoger is dan de geïndiceerde dosis. Vanwege het mogelijke risico op bijwerkingen als gevolg van een stijging van systemische blootstelling moet langdurige gelijktijdige toediening van bedaquiline en matige of krachtige CYP3A4-remmers (bv. ciprofloxacine, erythromycine, fluconazol, clarithromycine, ketoconazol, ritonavir) die systemisch worden gebruikt gedurende meer dan 14 opeenvolgende dagen, worden vermeden. Als gelijktijdige toediening noodzakelijk is, wordt meer frequente controle met een elektrocardiogram en bepaling van transaminasen aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Andere antituberculosegeneesmiddelen

Kortstondige gelijktijdige toediening van bedaquiline met isoniazide/pyrazinamide bij gezonde proefpersonen leidde niet tot klinisch relevante veranderingen in de blootstelling (AUC) aan bedaquiline, isoniazide of pyrazinamide. De dosis van isoniazide of pyrazinamide hoeft niet te worden aangepast tijdens gelijktijdige toediening met bedaquiline.

In een placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met multiresistente Mycobacterium tuberculosis werd geen belangrijke invloed van gelijktijdige toediening van bedaquiline waargenomen op de farmacokinetiek van ethambutol, kanamycine, pyrazinamide, ofloxacine of cycloserine.

Antiretrovirale geneesmiddelen

In een onderzoek naar interacties met een enkelvoudige dosis bedaquiline en meervoudige doses van lopinavir/ritonavir was de blootstelling (AUC) aan bedaquiline verhoogd met 22% [90%- betrouwbaarheidsinterval (11; 34)]. Een meer uitgesproken effect op de bedaquilineplasmablootstellingen kan worden waargenomen tijdens langdurige gelijktijdige toediening met lopinavir/ritonavir. Gepubliceerde gegevens over patiënten die met bedaquiline waren behandeld als onderdeel van een therapie voor geneesmiddelenresistente TB en een antiretrovirale behandeling op basis van lopinavir/ritonavir hebben aangetoond dat de blootstelling aan bedaquiline (AUC) over een periode van 48 uur ongeveer tweemaal verhoogd was. Deze verhoging is waarschijnlijk toe te schrijven aan ritonavir. Als het voordeel opweegt tegen het risico, mag SIRTURO met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer het samen met lopinavir/ritonavir wordt toegediend. Verhogingen in plasmablootstelling aan bedaquiline zou verwacht worden wanneer het gelijktijdig toegediend wordt met andere ritonavir-gebooste hiv-proteaseremmers. Merk op dat er geen wijziging in de dosering van bedaquiline wordt aanbevolen in het geval van een gelijktijdige behandeling met lopinavir/ritonavir of andere ritonavir-gebooste hiv-proteaseremmers. Er zijn geen gegevens ter ondersteuning van een lagere dosis bedaquiline in dergelijke omstandigheden.

Gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis bedaquiline en meervoudige doses nevirapine leidde niet tot klinisch relevante veranderingen in de blootstelling aan bedaquiline. Klinische gegevens over gelijktijdige toediening van bedaquiline en antiretrovirale middelen bij patiënten met een gelijktijdige infectie van het humaan immunodeficiëntievirus en multiresistente Mycobacterium tuberculosis zijn niet beschikbaar (zie rubriek 4.4). Efavirenz is een matige inductor van CYP3A4-activiteit en gelijktijdige toediening met bedaquiline kan resulteren in een verminderde blootstelling aan bedaquiline en verlies van activiteit, en is daarom niet aanbevolen.

Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen

Er is beperkte informatie beschikbaar over een mogelijke farmacodynamische interactie tussen bedaquiline en geneesmiddelen die het QT-interval verlengen. In een onderzoek naar interacties met bedaquiline en ketoconazol werd een groter effect op QTc waargenomen na herhaalde dosering met de combinatie van bedaquiline en ketoconazol dan na herhaalde dosering met de geneesmiddelen afzonderlijk. Een bijkomend of synergistisch effect van verlenging van het QT-interval met bedaquiline bij gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, kan niet worden uitgesloten en frequente controle is aanbevolen (zie rubriek 4.4).

QT-interval en gelijktijdig gebruik van clofazimine

In een open-label fase IIb-onderzoek waren op week 24 de gemiddelde stijgingen van QTcF groter bij de 17 patiënten die tegelijkertijd clofazimine gebruikten (gemiddelde verandering ten opzichte van de referentie van 31,9 ms) dan bij patiënten die op week 24 niet tegelijkertijd clofazimine gebruikten (gemiddelde verandering ten opzichte van de referentie van 12,3 ms) (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van SIRTURO bij zwangere vrouwen. Bij klinisch relevante blootstellingen duiden de resultaten van dieronderzoek niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Uit voorzorg wordt aanbevolen het gebruik van SIRTURO te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij wordt geacht dat het voordeel van de therapie opweegt tegen de risico’s.

Borstvoeding

Het is niet bekend of bedaquiline of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.

Bij ratten was de concentratie van bedaquiline in melk 6 tot 12 maal hoger dan de maximumconcentratie die in het plasma bij de moeder werd waargenomen. Bij de jongen werd een afname van het lichaamsgewicht waargenomen bij de groepen met een hoge dosis tijdens de zoogperiode (zie rubriek 5.3).

Omdat er bijwerkingen kunnen optreden bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met SIRTURO moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor de zuigeling en het voordeel van behandeling voor de moeder in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar bij de mens over het effect van bedaquiline op de vruchtbaarheid. Bij vrouwtjesratten was er met een bedaquilinebehandeling geen effect op het paren of de vruchtbaarheid, maar bij mannetjesratten werden wel enkele effecten waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Bedaquiline heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bijwerkingen, zoals duizeligheid, kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet worden geadviseerd om geen voertuig te besturen of machines te bedienen als ze last hebben van duizeligheid tijdens een behandeling met SIRTURO.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bijwerkingen op SIRTURO werden geïdentificeerd uit de gepoolde gegevens van klinisch fase IIb- onderzoek (zowel gecontroleerd als niet-gecontroleerd) met 335 patiënten die SIRTURO kregen in

combinatie met een background regimen van tuberculosegeneesmiddelen. De evaluatie van het oorzakelijk verband tussen de bijwerkingen en SIRTURO werd niet alleen gebaseerd op deze onderzoeken, maar ook op een beoordeling van de gepoolde fase I- en fase II-veiligheidsgegevens. De vaakst voorkomende bijwerkingen (> 10,0% van de patiënten) tijdens een behandeling met SIRTURO in de gecontroleerde onderzoeken waren nausea (35,3% in de SIRTURO-groep versus 25,7% in de placebogroep), artralgie (29,4% versus 20,0%), hoofdpijn (23,5% versus 11,4%), braken (20,6% versus 22,9%) en duizeligheid (12,7% versus 11,4%). Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van de geneesmiddelen die in combinatie met SIRTURO worden gebruikt voor hun respectievelijke bijwerkingen.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

Bijwerkingen op SIRTURO die werden gemeld in gecontroleerde onderzoeken met 102 patiënten behandeld met SIRTURO worden in de tabel hieronder weergegeven.

De bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequentiecategorieën worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10) en soms (≥ 1/1.000,

< 1/100).

Systeem/orgaanklasse (SOC)

Frequentiecategorie

Bijwerkingen

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

Hoofdpijn, duizeligheid

Hartaandoeningen

Vaak

Elektrocardiogram QT

 

 

verlengd

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Nausea, braken

 

Vaak

Diarree

Lever- en galaandoeningen

Vaak

Transaminasen verhoogd*

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak

Artralgie

bindweefselaandoeningen

Vaak

Myalgie

*Termen weergegeven met ‘transaminasen verhoogd’ omvatten ASAT verhoogd, ALAT verhoogd, leverenzym verhoogd, leverfunctie afwijkend en transaminasen verhoogd (zie onderstaande rubriek).

Beschrijving van geselecteerde ongewenste voorvallen

Overlijdens

In het gerandomiseerde fase IIb-onderzoek (C208, deel 2) werd een hoger percentage overlijdens gezien in de SIRTURO-behandelingsgroep (12,7%; 10/79 patiënten) vergeleken met de placebogroep (3,7%; 3/81 patiënten). Er werd één geval gemeld van overlijden in de SIRTURO-groep en één geval in de placebogroep na de periode van week 120. In de SIRTURO-groep waren alle vijf gevallen van overlijden het gevolg van tuberculose bij patiënten van wie de status van de sputumkweek bij het laatste bezoek ‘niet geconverteerd’ was. De oorzaak van overlijden bij de overige proefpersonen die met SIRTURO werden behandeld waren alcoholvergiftiging, hepatitis/levercirrose, septische shock/peritonitis, cerebrovasculair accident en motorongeval. Eén van de tien overlijdens in de SIRTURO-groep (als gevolg van alcoholvergiftiging) trad op tijdens de 24 weken durende behandelingsperiode. De andere negen overlijdens onder diegenen die behandeld werden met SIRTURO, traden op na voltooiing van de behandeling met dit middel (spreiding: 86-911 dagen post- SIRTURO; mediaan: 344 dagen). De waargenomen onevenwichtigheid in de gevallen van overlijden tussen de twee behandelingsgroepen is niet opgehelderd. Er kon geen onderscheidbaar patroon waargenomen worden tussen overlijden en sputumkweekconversie, recidief, gevoeligheid voor andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van tuberculose, status van humaan immunodeficiëntievirus of ernst van de ziekte.

Tijdens het onderzoek was er bij geen enkele van de patiënten die overleden bewijs van voorafgaande significante verlenging van het QT-interval of klinisch significante aritmie.

In het fase IIb open-label onderzoek (C209) overleed 6,9% van de patiënten (16/233). De vaakst voorkomende oorzaak van overlijden die door de onderzoeker werd gemeld was tuberculose

(9 patiënten). Op één na waren alle patiënten die aan tuberculose overleden niet geconverteerd of ze hadden een recidief. De oorzaken van overlijden bij de overige patiënten varieerden.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Cardiovasculair

In het gecontroleerde fase IIb-onderzoek (C208) werden gemiddelde stijgingen ten opzichte van baseline-waarden van QTcF waargenomen vanaf de eerste evaluatie tijdens de behandeling (9,9 ms op week 1 voor SIRTURO en 3,5 ms voor placebo). De grootste gemiddelde stijging ten opzichte van baseline-waarden van QTcF tijdens de 24 weken durende behandeling met SIRTURO was 15,7 ms (op week 18). Na beëindiging van de behandeling met SIRTURO (d.w.z. na week 24) werden de stijgingen van QTcF in de SIRTURO-groep geleidelijk aan minder uitgesproken. De grootste gemiddelde stijging ten opzichte van baseline-waarden van QTcF in de placebogroep tijdens de eerste 24 weken was 6,2 ms (ook op week 18) (zie rubriek 4.4).

In het fase IIb open-label onderzoek (C209), waarin patiënten zonder behandelingsopties andere QT- verlengende geneesmiddelen gebruikten voor de behandeling van tuberculose, waaronder clofazimine, resulteerde gelijktijdig gebruik van SIRTURO in een bijkomende QT-verlenging, die proportioneel was met het aantal QT-verlengende geneesmiddelen in het behandelingsregime.

Patiënten die enkel SIRTURO kregen zonder ander QT-verlengend geneesmiddel ontwikkelden een maximale gemiddelde QTcF-verlenging bovenop baseline van 23,7 ms en de QT-duur was niet meer dan 480 ms, terwijl patiënten met ten minste 2 andere QT-verlengende geneesmiddelen een maximale gemiddelde QTcF-verlenging ontwikkelden van 30,7 ms bovenop baseline, resulterend in een QTcF- duur van meer dan 500 ms bij één patiënt.

Er waren geen gedocumenteerde gevallen van Torsade de Pointes in de databank met veiligheidsgegevens (zie rubriek 4.4). Voor bijkomende informatie met betrekking tot patiënten die gelijktijdig clofazimine gebruiken, zie rubriek 4.5, QT-interval en gelijktijdig gebruik van clofazimine.

Verhoogde transaminasen

In het C208-onderzoek (deel 1 en 2) ontwikkelden zich vaker verhogingen van aminotransferasen van ten minste 3 x ULN in de SIRTURO-behandelingsgroep dan in de placebo-behandelingsgroep (11/102 [10,8%] versus 6/105 [5,7%]). In de SIRTURO-behandelingsgroep traden de meeste van deze stijgingen op in de loop van de 24 weken durende behandeling en waren ze omkeerbaar. Tijdens de onderzoeksfase in deel 2 van onderzoek C208 werden verhoogde aminotransferasen gemeld in

7/79 (8,9%) van de patiënten in de SIRTURO-behandelingsgroep vergeleken met 1/81 (1,2%) in de placebo-behandelingsgroep.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er werden geen gevallen van opzettelijke of accidentele acute overdosering met bedaquiline gemeld tijdens klinische onderzoeken. In een onderzoek met 44 gezonde proefpersonen die een enkelvoudige dosis van 800 mg SIRTURO kregen, waren de bijwerkingen consistent met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken bij de aanbevolen dosis (zie rubriek 4.8).

Er is geen ervaring met de behandeling van acute overdosering met SIRTURO. Algemene maatregelen ter ondersteuning van de basale vitale functies, met inbegrip van bewaking van de vitale functies en controle met een elektrocardiogram (QT-interval), moeten worden genomen in geval van opzettelijke of accidentele overdosering. Verwijdering van niet-geabsorbeerd bedaquiline kan worden bevorderd door toediening van actieve kool. Aangezien bedaquiline sterk aan eiwit bindt, is het niet waarschijnlijk dat dialyse in significante mate bedaquiline uit plasma zal verwijderen. Klinische controle moet worden overwogen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antimycobacteriële middelen, geneesmiddelen voor de behandeling van tuberculose, ATC-code: J04AK05

Werkingsmechanisme

Bedaquiline is een diarylquinoline. Bedaquiline inhibeert specifiek mycobacterieel ATP (adenosine 5'-trifosfaat) synthase, een essentieel enzym voor het opwekken van energie bij Mycobacterium tuberculosis. De remming van ATP-synthase leidt tot bactericide effecten voor replicerende en niet- replicerende tuberkelbacillen.

Farmacodynamische effecten

Bedaquiline heeft een werking tegen Mycobacterium tuberculosis met een minimale inhiberende concentratie (MIC) voor geneesmiddelgevoelige en geneesmiddelresistente stammen (multiresistente stammen, met inbegrip van pre-extensief resistente stammen en extensief resistente stammen) binnen het bereik van ≤ 0,008-0,12 mg/l. Men denkt niet dat de metaboliet N-monodesmethyl (M2) in significante mate bijdraagt tot de klinische werkzaamheid vanwege zijn lagere gemiddelde blootstelling (23% tot 31%) bij de mens en de lagere antimycobacteriële activiteit (3 tot 6 maal lager) vergeleken met die van de moederverbinding.

De intracellulaire bactericide activiteit van bedaquiline in primaire peritoneale macrofagen en in een macrofaagachtige cellijn was groter dan zijn extracellulaire activiteit. Bedaquiline is ook bactericide tegen dormant (niet-replicerende) tuberkelbacillen. In het muismodel voor tb-infectie bleek bedaquiline bactericide en steriliserende activiteiten te bezitten.

Bedaquiline is bacteriostatisch voor veel niet-tuberculeuze mycobacteriële soorten. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei en niet-mycobacteriële soorten worden beschouwd als inherent resistent tegen bedaquiline.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie

Binnen de concentratiespreiding die is bereikt met de therapeutische dosis werd geen farmacokinetische/farmacodynamische relatie waargenomen bij patiënten.

Resistentiemechanismen

Verworven resistentiemechanismen die invloed hebben op MIC’s van bedaquiline omvatten mutaties in het atpE-gen, dat codeert voor het doeleiwit ATP-synthase, en in het Rv0678-gen, dat de expressie van de MmpS5-MmpL5 effluxpomp reguleert. Target-based mutaties die in preklinische studies werden gegenereerd, leiden tot 8- tot 133-voudige stijgingen in de MIC van bedaquiline, resulterend in MIC’s die variëren van 0,25 tot 4,0 mg/l. Efflux-based mutaties zijn gezien bij preklinische en klinische isolaten. Deze leiden tot 2- tot 8-voudige stijgingen in de MIC’s van bedaquiline, resulterend in MIC’s van bedaquiline die variëren van 0,25 tot 0,50 mg/l. Isolaten met efflux-based mutaties zijn ook minder gevoelig voor clofazimine.

In de fase II-studies waarin bedaquiline gedurende 24 weken werd gegeven, gevolgd door een voortzetting van het background regimen, is echter geen duidelijk verband waargenomen tussen verhoogde post-baseline MIC’s van bedaquiline en de microbiologische resultaten.

Gevoeligheidstestbreekpunten

Indien beschikbaar, moet het klinische microbiologielaboratorium de arts de resultaten geven van de in vitro gevoeligheidstesten voor antimicrobiële geneesmiddelen die worden gebruikt in ziekenhuizen in de vorm van periodieke rapporten die het gevoeligheidsprofiel van nosocomiale en buiten het ziekenhuis verworven pathogenen beschrijven. Deze rapporten moeten de arts helpen bij de selectie van een combinatie van antibacteriële geneesmiddelen voor de behandeling.

Breekpunten

MIC- (minimale inhiberende concentratie) breekpunten zijn de volgende:

Epidemiologische Cut-Off (ECOFF)

0,25 mg/l

Klinische breekpunten

S 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

S = gevoelig

 

R = resistent

 

Vaak gevoelige soorten

 

Mycobacterium tuberculosis

 

Inherent resistente organismen

 

Mycobacterium xenopi

 

Mycobacterium novocastrense

 

Mycobacterium shimoidei

 

Niet-mycobacteriële soorten

 

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De volgende definities zijn van toepassing voor de gebruikte resistentiecategorieën:

Multiresistente Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): isolaat dat resistent is tegen ten minste isoniazide en rifampicine, maar gevoelig is voor fluorochinolonen en tweedelijnsmiddelen voor injectie.

Pre-extensief geneesmiddelresistente tuberculose (pre-XDR-TB): isolaat resistent tegen isoniazide, rifampicine en ofwel een fluorochinolon ofwel ten minste één tweedelijnsmiddel voor injectie (maar niet tegen zowel een fluorochinolon als een tweedelijnsmiddel voor injectie).

Extensief geneesmiddelresistente tuberculose (XDR-TB): isolaat resistent tegen isoniazide, rifampicine, om het even welk fluorochinolon en ten minste één tweedelijnsmiddel voor injectie.

Een fase IIb, placebogecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek (C208) evalueerde de antibacteriële activiteit, veiligheid en verdraagbaarheid van SIRTURO bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met een positief sputumuitstrijkje voor pulmonale MDRH&R- en pre-XDR-TB. De patiënten kregen SIRTURO (n = 79) of placebo (n = 81) gedurende 24 weken, beide in combinatie met een geprefereerd background regimen (BR) met 5 geneesmiddelen, bestaande uit ethionamide, kanamycine, pyrazinamide, ofloxacine en cycloserine/terizidon. Na de onderzoeksperiode van

24 weken werd het background regimen voortgezet tot een behandeling van in totaal

18 tot 24 maanden voor multiresistente Mycobacterium tuberculosis. Een eindevaluatie werd uitgevoerd op week 120. De belangrijkste demografische gegevens waren de volgende: 63,1% was mannelijk, mediane leeftijd 34 jaar, 35% was zwart en 15% was hiv-positief. Cavitatie in één long werd gezien bij 58% van de patiënten en in beide longen bij 16%. Voor patiënten met een volledig gekarakteriseerde resistentiestatus was 76% (84/111) geïnfecteerd met een MDRH&R-TB-stam en 24% (27/111) met een pre-XDR-TB-stam.

SIRTURO werd toegediend in een dosis van 400 mg eenmaal daags gedurende de eerste 2 weken en 200 mg 3 maal per week gedurende de volgende 22 weken.

De primaire uitkomstparameter was de tijd tot sputumkweekconversie (d.w.z. het interval tussen de eerste inname van SIRTURO en de eerste van twee opeenvolgende negatieve vloeistofkweken van sputum die met een tussenperiode van ten minste 25 dagen zijn genomen) tijdens een behandeling met SIRTURO of placebo (mediane tijd tot conversie was 83 dagen voor de SIRTURO-groep, 125 dagen voor de placebogroep (hazard ratio, 95% BI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

In de SIRTURO-groep werden geen of slechts kleine verschillen waargenomen in tijd tot kweekconversie en kweekconversiepercentages tussen patiënten met pre-XDR-TB en patiënten met MDRH&R-TB.

Responspercentages op week 24 en week 120 (d.w.z. ongeveer 6 maanden na het stopzetten van alle therapieën) worden gegeven in tabel 1.

Tabel 1: Status van kweekconversie

Status van kweekconversie, n

 

 

mITT-populatie

 

(%)

 

 

 

 

 

N

SIRTURO/BR

N

Placebo/BR

 

 

 

 

 

 

 

Totaal responders op week 24

(78,8%)

38 (57,6%)

Patiënten met MDRH&R-TB

(82,1%)

28 (62,2%)

Patiënten geïnfecteerd met

(73,3%)

4 (33,3%)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

Totaal non-responders* op

(21,2%)

28 (42,4%)

week 24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totaal responders op week 120

(62,1%)

29 (43,9%)

Patiënten met MDRH&R-TB

39#

(69,2%)

46# §

20 (43,5%)

Patiënten geïnfecteerd met

15#

9 (60,0%)

12#

5 (41,7%)

een pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

Totaal non-responders* op

(37,9%)

37 (56,1%)

week 120

 

 

 

 

 

Conversie mislukt

8 (12,1%)

15 (22,7%)

Recidief

(9,1%)

10 (15,2%)

Stopgezet, maar

(16,7%)

12 (18,2%)

geconverteerd

 

 

 

 

 

*Patiënten die overleden tijdens het onderzoek of het onderzoek stopzetten, werden als non-responders beschouwd.

Recidief werd in het onderzoek gedefinieerd als bewijs van een positieve sputumkweek na of tijdens de behandeling na een voorafgaande sputumkweekconversie.

#Mate van resistentie gebaseerd op testresultaten voor geneesmiddelgevoeligheid van een centraal laboratorium was niet beschikbaar voor 20 proefpersonen in de mITT-populatie (12 in de SIRTURO-groep en 8 in de placebogroep). Deze proefpersonen werden uitgesloten van de subgroepanalyse voor mate van resistentie van de M. tuberculosis stam.

§Testresultaten voor geneesmiddelgevoeligheid van een centraal laboratorium kwamen ter beschikking voor één bijkomende placeboproefpersoon na de tussentijdse analyse na 24 weken.

Onderzoek C209 evalueerde de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van een behandeling gedurende 24 weken met open-label SIRTURO als onderdeel van een geïndividualiseerd behandelingsregime bij 233 patiënten met een positief sputumuitstrijkje binnen 6 maanden vóór de screening. In dit onderzoek waren patiënten geïncludeerd van alle drie de resistentiecategorieën (MDRH&R-, pre-XDR- en XDR-TB).

Het primaire werkzaamheidseindpunt was de tijd tot sputumkweekconversie tijdens de behandeling met SIRTURO (mediaan 57 dagen, voor 205 patiënten met voldoende gegevens). Op week 24 werd sputumkweekconversie vastgesteld bij 163/205 (79,5%) patiënten. De conversiepercentages op week 24 waren het hoogst (87,1%; 81/93) bij de patiënten met MDRH&R-TB; 77,3% (34/44) bij pre-XDR-TB-patiënten en het laagst (54,1%; 20/37) bij XDR-TB-patiënten. Mate van resistentie gebaseerd op testresultaten voor geneesmiddelgevoeligheid van een centraal laboratorium was niet

beschikbaar voor 32 proefpersonen in de mITT-populatie. Deze proefpersonen werden uitgesloten van de subgroepanalyse voor mate van resistentie van de Mycobacterium tuberculosis-stam.

Op week 120 werd sputumkweekconversie vastgesteld bij 148/205 (72,2%) patiënten. De conversiepercentages op week 120 waren het hoogst (73,1%; 68/93) bij de patiënten met MDRH&R-TB, 70,5% (31/44) bij pre-XDR-TB-patiënten en het laagst (62,2%; 23/37) bij XDR-TB-patiënten.

Zowel op week 24 als op week 120 waren de percentages voor responders hoger voor patiënten met 3 of meer werkzame stoffen (in vitro) in hun background regimen.

Van de 163 patiënten die op week 24 responders waren, waren er 139 patiënten (85,3%) nog steeds responders op week 120. Vierentwintig van deze responders op week 24 (14,7%) werden beschouwd als non-responders op week 120, waarvan 19 patiënten voortijdig met het onderzoek waren gestopt terwijl er kweekconversie was opgetreden en 5 patiënten een recidief hadden. Van de 42 patiënten die

non-responders waren op week 24, trad bij 9 patiënten (21,4%) bevestigde kweekconversie op na week 24 (dit is na het beëindigen van de bedaquilinetoediening, terwijl het background regimen werd voortgezet) en deze werd gehandhaafd op week 120.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met SIRTURO in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van multiresistente Mycobacterium tuberculosis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van bedaquiline zijn geëvalueerd bij volwassen gezonde proefpersonen en bij volwassen patiënten met een infectie met multiresistente tuberculose. Blootstelling aan bedaquiline was lager bij patiënten met een infectie met multiresistente tuberculose dan bij gezonde proefpersonen.

Absorptie

Maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden doorgaans ongeveer 5 uur na toediening bereikt. Cmax en de AUC (area under the plasma concentration-time curve) stegen proportioneel tot de hoogste onderzochte doses (enkelvoudige dosis van 700 mg en meervoudige doses van 400 mg eenmaal daags). Door toediening van bedaquiline met voedsel steeg de relatieve biologische beschikbaarheid met ongeveer een factor 2 ten opzichte van toediening in nuchtere toestand. Daarom moet bedaquiline met voedsel worden ingenomen, ter bevordering van de orale biologische beschikbaarheid.

Distributie

De binding van bedaquiline aan plasma-eiwitten bedraagt > 99,9% bij alle geteste soorten, met inbegrip van de mens. De binding aan plasma-eiwitten van de metaboliet N-monodesmethyl (M2) bij de mens bedraagt ten minste 99,8%. Bij dieren worden bedaquiline en zijn actieve metaboliet N-monodesmethyl (M2) in grote mate gedistribueerd naar de meeste weefsels, hoewel de opname in de hersenen gering was.

Biotransformatie

CYP3A4 was het belangrijkste CYP-iso-enzym dat in vitro een rol speelde bij het metabolisme van bedaquiline en de vorming van de metaboliet N-monodesmethyl (M2).

In vitro inhibeert bedaquiline niet in significante mate de activiteit van de geteste CYP450-enzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 en CYP4A) en induceert het niet de activiteit van CYP1A2, CYP2C9 of CYP2C19.

Bedaquiline en M2 waren geen substraten van P-gp in vitro. Bedaquiline was een zwak substraat van OCT1, OATP1B1 en OATP1B3 in vitro, terwijl M2 dit niet was. Bedaquiline was geen substraat van MRP2 en BCRP in vitro, Bedaquiline en M2 inhibeerden de transporters P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 en MATE2 niet bij klinisch relevante concentraties in vitro. Een in-vitro-onderzoek gaf aan dat bedaquiline het vermogen heeft BCRP te inhiberen in de concentraties die na orale toediening in de darm worden bereikt. De klinische relevantie is onbekend.

Eliminatie

Op basis van de preklinische onderzoeken wordt het grootste deel van de toegediende dosis in feces uitgescheiden. De excretie in urine van ongewijzigd bedaquiline bedroeg in klinische onderzoeken < 0,001% van de dosis, wat erop wijst dat renale klaring van de ongewijzigde werkzame stof niet

significant is. Na het bereiken van Cmax nemen de concentraties van bedaquiline tri-exponentieel af. De

gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van zowel bedaquiline als de actieve metaboliet N-monodesmethyl (M2) bedraagt ongeveer 5 maanden (variërend van 2 tot 8 maanden). Deze lange terminale eliminatiefase is waarschijnlijk een weerspiegeling van de langzame afgifte van bedaquiline en M2 uit perifere weefsels.

Speciale patiëntengroepen

Leverinsufficiëntie

Een onderzoek naar toediening van een enkelvoudige dosis SIRTURO bij 8 patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) toonde aan dat blootstelling aan bedaquiline en M2 (AUC672h) 19% lager was dan bij gezonde proefpersonen. Bij patiënten met een lichte of matige leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bedaquiline is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

SIRTURO is hoofdzakelijk onderzocht bij patiënten met een normale nierfunctie. Excretie van ongewijzigd bedaquiline via de nieren is niet significant (< 0,001%).

In een farmacokinetische populatieanalyse van tuberculosepatiënten die werden behandeld met

200 mg SIRTURO driemaal per week, bleek de creatinineklaring (spreiding: 40 tot 227 ml/min) geen invloed te hebben op de farmacokinetische parameters van bedaquiline. Daarom wordt niet verwacht dat een lichte of matige nierinsufficiëntie een klinisch relevant effect zal hebben op de blootstelling aan bedaquiline. Echter, bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of terminale nierziekte die hemodialyse of peritoneale dialyse nodig hebben, kunnen de bedaquilineconcentraties verhoogd zijn door een wijziging van de absorptie, de distributie en het metabolisme van de werkzame stof als gevolg van de nierfunctiestoornis. Aangezien bedaquiline in sterke mate bindt aan plasma-eiwitten, is het onwaarschijnlijk dat het in significante mate met hemodialyse of peritoneale dialyse zal worden verwijderd uit plasma.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van SIRTURO bij pediatrische patiënten is niet geëvalueerd.

Oudere patiënten

Er zijn beperkte klinische gegevens (n = 2) over het gebruik van SIRTURO bij tuberculosepatiënten van 65 jaar en ouder.

In een farmacokinetische populatieanalyse van tuberculosepatiënten (spreiding leeftijd: 18 jaar tot 68 jaar) die met SIRTURO werden behandeld, bleek de leeftijd geen invloed te hebben op de farmacokinetiek van bedaquiline.

Ras

In een farmacokinetische populatieanalyse van tuberculosepatiënten die werden behandeld met SIRTURO, bleek blootstelling aan bedaquiline lager te zijn bij zwarte patiënten dan bij patiënten van andere rassen. Deze lage blootstelling werd niet als klinisch relevant beschouwd omdat er in klinische onderzoeken geen duidelijk verband is waargenomen tussen blootstelling aan bedaquiline en respons. Bovendien waren de responspercentages bij patiënten die de behandelingsperiode met bedaquiline afrondden, vergelijkbaar voor de verschillende rassen in de klinische onderzoeken.

Geslacht

In een farmacokinetische populatieanalyse van tuberculosepatiënten die werden behandeld met SIRTURO, werd geen klinisch relevant verschil waargenomen in blootstelling bij mannen en vrouwen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxicologische dieronderzoeken zijn uitgevoerd met toediening van bedaquiline tot 3 maanden bij muizen, tot 6 maanden bij ratten en tot 9 maanden bij honden. De plasmablootstelling aan bedaquiline

(AUC) bij ratten en honden was vergelijkbaar met die waargenomen bij de mens. Bedaquiline werd geassocieerd met effecten in doelorganen, onder andere monocytisch fagocytisch systeem (MPS), skeletspier, lever, maag, pancreas en hartspier. Al deze toxiciteiten, met uitzondering van de effecten op het MPS, werden klinisch gecontroleerd. In het MPS van alle soorten werden in diverse weefsels ook pigmentbeladen en/of schuimige macrofagen waargenomen, wat overeenkomt met fosfolipidose. Het belang van fosfolipidose bij de mens is niet bekend. De meeste van de waargenomen veranderingen traden op na langdurige dagelijkse toediening en daaropvolgende stijgingen in plasma- en weefselconcentraties van de werkzame stof. Na beëindiging van de behandeling vertoonden alle indicaties van toxiciteit op zijn minst een partieel herstel tot goed herstel.

In een carcinogeniteitsonderzoek bij ratten induceerde bedaquiline in de hoge doseringen van

20 mg/kg/dag bij mannetjes en 10 mg/kg/dag bij vrouwtjes geen aan de behandeling gerelateerde verhogingen van tumorincidenties. In vergelijking met de blootstellingen (AUC) waargenomen bij personen met MDR-TB in de fase II-onderzoeken met bedaquiline, waren de blootstellingen (AUC) aan bedaquiline bij mannetjesratten bij hoge doseringen vergelijkbaar en bij vrouwtjesratten tweemaal zo hoog. Voor M2 waren de blootstellingen bij mannetjesratten driemaal zo hoog en bij vrouwtjesratten tweemaal zo hoog.

In vitro en in vivo genotoxiciteitstesten duidden erop dat bedaquiline geen mutagene of clastogene effecten heeft.

Bedaquiline had geen effecten op de vruchtbaarheid bij de evaluatie van vrouwtjesratten. Drie van de 24 mannetjesratten die met hoge doses bedaquiline werden behandeld, konden in het vruchtbaarheidsonderzoek geen nakomelingen verwekken. Bij deze dieren werden normale spermatogenese en een normale hoeveelheid spermatozoa in de epididymides waargenomen. Na tot 6 maanden behandeling met bedaquiline werden geen structurele afwijkingen in de testes en epididymides waargenomen. Bij ratten en konijnen werden geen relevante bedaquilinegerelateerde effecten waargenomen op de parameters van ontwikkelingstoxiciteit. De overeenstemmende plasmablootstelling (AUC) was 2 maal hoger bij ratten dan bij de mens. Bij de rat werden geen nadelige effecten waargenomen in een pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij plasmablootstelling bij de moeder (AUC) die te vergelijken was met die bij de mens en bij blootstelling van de nakomelingen die 3 maal hoger was dan bij volwassen mensen. Bij de behandeling van de moeder met bedaquiline was er bij geen enkel dosisniveau een effect op de geslachtsrijping, gedragsontwikkeling, paarprestatie, vruchtbaarheid of reproductievermogen van de dieren van de F1-generatie. Afnamen in lichaamsgewicht bij de jongen werden waargenomen in de

groepen met hoge dosis tijdens de zoogperiode na blootstelling aan bedaquiline via melk en waren niet het gevolg van in utero blootstelling. De concentratie van bedaquiline in melk was 6 tot 12 maal hoger dan de maximumconcentratie die in het plasma bij de moeder werd waargenomen.

Environmental Risk Assessment (ERA)

ERA-studies hebben aangetoond dat bedaquiline potentieel persistent, bioaccumulerend en toxisch voor het milieu is (zie rubriek 6.6).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat

Maïszetmeel

Hypromellose

Polysorbaat 20

Microkristallijne cellulose

Natriumcroscarmellose

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Magnesiumstearaat

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

Tabletten verpakt in:

-aluminium-/aluminiumfolie blisterverpakkingen: 3 jaar

-witte flessen van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE): 3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

188 tabletten verpakt in een witte HDPE fles met kindveilige sluiting van polypropyleen (PP) met een verzegelde aluminiuminductiefolie.

Doos met 4 doordruk-blisterstrips (die per strip 6 tabletten bevatten). De tabletten zijn verpakt in aluminium-/aluminiumfolie blisterverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico voor het milieu vormen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften (zie rubriek 5.3).

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 maart 2014

Datum van laatste verlenging: 23 december 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld