Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelSoliris
ATC codeL04AA25
Werkzame stofeculizumab
ProducentAlexion Europe SAS

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Soliris 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eculizumab is een gehumaniseerd monoklonaal IgG2/4κ-antilichaam dat door middel van recombinante DNA-technologie in een NS0-cellijn wordt geproduceerd.

Eén injectieflacon van 30 ml bevat 300 mg eculizumab (10 mg/ml).

Na verdunning heeft de te infunderen oplossing een eindconcentratie van 5 mg/ml. Hulpstoffen met bekend effect: natrium (5 mmol per injectieflacon).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze oplossing met een pH van 7,0.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Soliris is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en kinderen voor de behandeling van:

-Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH).

Bewijzen van de klinische voordelen zijn aangetoond bij patiënten met hemolyse met een of meer klinische symptomen indicatief voor een hoge activiteit van de ziekte, ongeacht een voorgeschiedenis van transfusies (zie rubriek 5.1).

-Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) (zie rubriek 5.1).

Soliris is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van:

-Refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG) bij patiënten die positief testen voor antilichamen tegen acetylcholinereceptoren (AChR) (zie rubriek 5.1)

4.2Dosering en wijze van toediening

Soliris moet worden toegediend door medisch personeel en onder het toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hematologische, renale of neuromusculaire stoornissen.

Dosering

Volwassen patiënten:

Bij paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH):

Het doseringsschema voor PNH voor volwassen patiënten (≥ 18 jaar) bestaat uit een initiële fase van 4 weken, gevolgd door een onderhoudsfase:

Initiële fase: 600 mg Soliris toegediend via een wekelijkse, 25 – 45 minuten durende intraveneuze infusie gedurende de eerste vier weken.

Onderhoudsfase: 900 mg Soliris toegediend via een 25 – 45 minuten durende intraveneuze infusie in de vijfde week, gevolgd door 900 mg Soliris toegediend via een 25 – 45 minuten durende intraveneuze infusie elke 14 ± 2 dagen (zie rubriek 5.1).

Bij atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) en refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG):

Het doseringsschema voor aHUS en refractaire gMG voor volwassen patiënten (≥ 18 jaar) bestaat uit een initiële fase van 4 weken, gevolgd door een onderhoudsfase:

Initiële fase: 900 mg Soliris toegediend via een wekelijkse, 25 – 45 minuten durende intraveneuze infusie gedurende de eerste vier weken.

Onderhoudsfase: 1.200 mg Soliris toegediend via een 25 – 45 minuten durende intraveneuze infusie in de vijfde week, gevolgd door 1.200 mg Soliris toegediend via een 25 – 45 minuten durende intraveneuze infusie elke 14 ± 2 dagen (zie rubriek 5.1).

Pediatrische patiënten met PNH en aHUS:

Pediatrische PNH- en aHUS-patiënten met een lichaamsgewicht ≥ 40 kg worden behandeld met de respectieve doseringsaanbevelingen voor volwassenen.

Bij pediatrische PNH- en aHUS-patiënten met een lichaamsgewicht minder dan 40 kg bestaat het doseringsschema van Soliris uit:

Lichaamsgewicht

Initiële fase

Onderhoudsfase

patiënt

 

 

30 tot < 40 kg

600 mg wekelijks, x 2

900 mg in week 3; daarna 900 mg elke 2 weken

20 tot < 30 kg

600 mg wekelijks, x 2

600 mg in week 3; daarna 600 mg elke 2 weken

10 tot < 20 kg

600 mg wekelijks, x 1

300 mg in week 2; daarna 300 mg elke 2 weken

5 tot < 10 kg

300 mg wekelijks, x 1

300 mg in week 2; daarna 300 mg elke 3 weken

Soliris is niet onderzocht bij patiënten met PNH die minder dan 40 kg wegen. De dosering van Soliris voor patiënten met PNH die minder dan 40 kg wegen, is gebaseerd op de dosering die wordt gebruikt voor patiënten met aHUS die minder dan 40 kg wegen.

Soliris is niet onderzocht bij pediatrische patiënten met refractaire gMG.

Voor volwassen aHUS- en refractaire gMG-patiënten en pediatrische aHUS-patiënten is aanvullende dosering van Soliris noodzakelijk bij gelijktijdige PF/PI (plasmaferese of plasmawisseling, of infusie met vers ingevroren plasma):

Type interventie met

Meest recente

Aanvullende dosis

Tijdstip van

plasma

dosis Soliris

Soliris met elke PF/PI-

aanvullende dosis

 

 

interventie

Soliris

Plasmaferese of

300 mg

300 mg per

 

plasmawisseling

 

plasmaferese- of

Binnen 60 minuten na

 

 

plasmawisselingssessie

elke plasmaferese of

 

≥ 600 mg

600 mg per

plasmawisseling

 

 

plasmaferese- of

 

 

 

plasmawisselingssessie

 

Infusie met vers

≥ 300 mg

300 mg per infusie met

60 minuten vóór elke

ingevroren plasma

 

vers ingevroren plasma

infusie met vers

 

 

 

ingevroren plasma

Controle van de behandeling

aHUS-patiënten moeten worden opgevolgd voor klachten en verschijnselen van trombotische microangiopathie (TMA) (zie rubriek 4.4 aHUS laboratoriumonderzoek).

Behandeling met Soliris wordt aanbevolen voor de rest van het leven van de patiënt, tenzij stopzetting van Soliris klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Soliris kan aan patiënten van 65 jaar en ouder worden toegediend. Er zijn geen aanwijzingen die doen vermoeden dat bij de behandeling van ouderen speciale voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen – hoewel ervaring met Soliris in deze patiëntenpopulatie nog beperkt is.

Nierfunctiestoornis

Voor patiënten met een nierfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.1).

Leverfunctiestoornis

De veiligheid en werkzaamheid van Soliris zijn niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis.

Wijze van toediening

Niet toedienen als intraveneuze ‘push’- of bolusinjectie. Soliris mag alleen toegediend worden via een intraveneuze infusie zoals hieronder beschreven.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. De verdunde oplossing van Soliris moet bij volwassenen in 25 – 45 minuten en bij pediatrische patiënten in 1 – 4 uur worden toegediend via intraveneuze infusie onder invloed van de zwaartekracht, met een spuitenpomp of een infusiepomp. Tijdens toediening aan de patiënt hoeft de verdunde oplossing van Soliris niet tegen licht te worden beschermd.

Patiënten moeten gedurende één uur na infusie worden gecontroleerd. Als zich tijdens de toediening van Soliris een ongewenst voorval voordoet, kan de infusie worden vertraagd of stopgezet, al naargelang het oordeel van de arts. Als de infusie wordt vertraagd, mag de totale infusietijd niet langer dan twee uur bedragen voor volwassenen en adolescenten (van 12 jaar tot jonger dan 18 jaar), en vier uur voor kinderen jonger dan 12 jaar.

Refractaire gMG

Beschikbare gegevens wijzen erop dat klinische respons gewoonlijk na een behandeling met Soliris van 12 weken wordt bereikt. Bij een patiënt die na 12 weken geen aanwijzing van therapeutisch voordeel vertoont, dient stoppen met de therapie overwogen te worden.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor eculizumab, muizeneiwitten of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Een behandeling met Soliris mag niet worden gestart bij patiënten (zie rubriek 4.4):

-met een niet-opgeloste infectie met Neisseria meningitidis

-die momenteel niet gevaccineerd zijn tegen Neisseria meningitidis tenzij zij tot 2 weken na vaccinatie profylactische behandeling met geschikte antibiotica krijgen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Soliris oefent naar alle verwachting geen invloed uit op de aplastische component van anemie bij patiënten met PNH.

Meningokokkeninfectie

Als gevolg van zijn werkingsmechanisme verhoogt Soliris de gevoeligheid van de patiënt voor meningokokkeninfectie (Neisseria meningitidis). Meningokokkeninfectie kan door elke serogroep worden veroorzaakt. Om het risico van infectie te verminderen, moeten alle patiënten ten minste twee weken vóór toediening van Soliris worden gevaccineerd tenzij het risico van een uitstel van behandeling met Soliris zwaarder weegt dan de risico’s van een meningokokkeninfectie. Patiënten die minder dan 2 weken na toediening van een meningokokkenvaccin beginnen met de behandeling met

Soliris, moeten tot 2 weken na de vaccinatie met geschikte antibiotica profylactisch worden behandeld. Vaccins tegen serogroepen A, C, Y, W 135 en B indien beschikbaar, worden aanbevolen voor de preventie van de vaak pathogene meningokokkenserogroepen. Patiënten moeten een vaccin krijgen volgens de huidige nationale vaccinatierichtlijnen voor het toepassen van vaccinaties.

Vaccinatie kan complement verder activeren. Daarom kunnen patiënten met complement-gemedieerde ziektes, inclusief PNH, aHUS en refractaire gMG, versterkte tekenen en symptomen van hun onderliggende ziekte ondervinden, zoals hemolyse (PNH), TMA (aHUS) of exacerbatie van MG (refractaire gMG). Daarom moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op ziektesymptomen na aanbevolen vaccinatie.

Vaccinatie is mogelijk niet voldoende om meningokokkeninfectie te voorkomen. Men dient officiële richtlijnen in overweging te nemen over het passende gebruik van antibacteriële stoffen. Er zijn gevallen van ernstige of fatale meningokokkeninfectie gemeld bij patiënten die met Soliris werden behandeld. Alle patiënten moeten worden opgevolgd voor vroege klachten en verschijnselen van meningokokkeninfectie, onmiddellijk beoordeeld indien infectie wordt vermoed en zo nodig met geschikte antibiotica behandeld. Patiënten moeten worden geïnformeerd over deze klachten en verschijnselen en over het feit dat onmiddellijk een arts moet worden geraadpleegd. Artsen moeten de voordelen en risico’s van een behandeling met Soliris met de patiënten bespreken, en moeten hun een informatieve patiëntenbrochure en een patiëntenveiligheidskaart geven (zie de bijsluiter voor een beschrijving).

Andere systemische infecties

In verband met zijn werkingsmechanisme moet Soliris met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met actieve systemische infecties. Patiënten kunnen vatbaarder zijn voor infecties, vooral bij ingekapselde bacteriën. Patiënten moeten in de bijsluiter worden geïnformeerd om hen meer bewust te maken van potentieel ernstige infecties en de bijhorende tekenen en symptomen.

Infusiereacties

Toediening van Soliris kan leiden tot infusiereacties of immunogeniciteit die allergische reacties of overgevoeligheidsreacties (inclusief anafylaxie) zou kunnen veroorzaken, hoewel de immuunsysteemaandoeningen die zich binnen 48 uur na toediening van Soliris in met Soliris uitgevoerde onderzoeken bij PNH, aHUS, refractaire gMG en andere onderzoeken voordeden, niet van placebobehandeling verschilden. In klinische onderzoeken heeft zich bij PNH-, aHUS- of refractaire gMG-patiënten geen infusiereactie voorgedaan die stopzetting van Soliris noodzakelijk maakte. Toediening van Soliris moet worden onderbroken bij alle patiënten bij wie zich ernstige infusiereacties voordoen; in dat geval moet een adequate medische behandeling worden toegepast.

Immunogeniciteit

Bij met Soliris behandelde patiënten zijn binnen alle klinische onderzoeken zeldzame antilichaamreacties aangetoond. In placebogecontroleerde onderzoeken bij PNH zijn lage antilichaamresponsen gemeld met een frequentie (3,4%) die overeenkwam met die van placebo (4,8%).

Bij aHUS-patiënten die met Soliris werden behandeld, werden bij 3/100 (3%) antilichamen tegen Soliris gedetecteerd met de ECL bridging format assay. 1/100 (1%) van de aHUS-patiënten had lage positieve waarden voor neutraliserende antilichamen.

In een placebogecontroleerd onderzoek bij refractaire gMG vertoonden geen (0/62) van de met Soliris behandelde patiënten antilichaamrespons tegen het geneesmiddel gedurende de actieve behandeling van 26 weken.

Er is geen verband waargenomen tussen antilichaamontwikkeling en klinische respons of ongewenste voorvallen.

Immunisatie

Voorafgaand aan het instellen van een behandeling met Soliris wordt aanbevolen dat PNH-, aHUS- en refractaire gMG-patiënten starten met vaccinaties in overeenstemming met de geldende immunisatierichtlijnen. Daarnaast moeten alle patiënten ten minste 2 weken vóór ze Soliris toegediend krijgen, gevaccineerd worden tegen meningokokkeninfecties tenzij het risico van een uitstel van

behandeling met Soliris zwaarder weegt dan het risico op het ontwikkelen van een meningokokkeninfectie. Patiënten die binnen 2 weken na toediening van een meningokokkenvaccin beginnen met de behandeling met Soliris, moeten tot 2 weken na de vaccinatie met geschikte antibiotica profylactisch worden behandeld. Vaccins tegen serogroepen A, C, Y, W 135 en B indien beschikbaar, worden aanbevolen voor de preventie van de vaak pathogene meningokokkenserogroepen (zie meningokokkeninfectie).

Patiënten jonger dan 18 jaar moeten tegen Haemophilus influenzae en pneumokokkeninfecties worden gevaccineerd, en moeten de nationale aanbevelingen voor vaccinatie per leeftijdsgroep strikt naleven.

Vaccinatie kan complement verder activeren. Daarom kunnen patiënten met complement-gemedieerde ziektes, inclusief PNH, aHUS en refractaire gMG, versterkte tekenen en symptomen van hun onderliggende ziekte ondervinden, zoals hemolyse (PNH), TMA (aHUS) of exacerbatie van MG (refractaire gMG). Daarom moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op ziektesymptomen na aanbevolen vaccinatie.

Behandeling met anticoagulantia

Behandeling met Soliris zou de behandeling met anticoagulantia niet mogen beïnvloeden.

Behandelingen met immunosuppressiva en anticholinesterasen

Patiënten in klinische onderzoeken naar refractaire gMG vervolgden de behandeling met immunosuppressiva en anticholinesterasen tijdens de behandeling met Soliris. Staken van de behandeling met immunosuppressiva en anticholinesterasen tijdens behandeling met Soliris voor refractaire gMG werd niet beoordeeld in de placebogecontroleerde onderzoeken.

In het open-label verlengingsonderzoek (onderzoek ECU-MG-302) hadden artsen de optie om achtergrondbehandelingen met immunosuppressiva aan te passen. In deze situatie werd een verlaging van de dagelijkse dosis van ten minste 1 immunosuppressivum waargenomen bij 47% van de patiënten. De meest voorkomende reden voor verandering in de behandeling met immunosuppressiva was verbetering van MG-symptomen tijdens de behandeling met eculizumab. Wanneer behandelingen met immunosuppressiva en anticholinesterasen worden verlaagd of gestaakt, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van de ziekte.

PNH laboratoriumonderzoek

PNH-patiënten moeten worden opgevolgd voor klachten en verschijnselen van intravasculaire hemolyse, inclusief lactaatdehydrogenase (LDH)-gehaltes in serum. PNH-patiënten die met Soliris worden behandeld, moeten worden gecontroleerd op intravasculaire hemolyse door meting van de LDH-spiegels en mogelijk moet binnen het aanbevolen doseringsschema van 14 ± 2 dagen gedurende de onderhoudsfase de dosis worden aangepast (maximaal elke 12 dagen).

aHUS laboratoriumonderzoek

aHUS-patiënten die met Soliris worden behandeld, moeten worden gecontroleerd op trombotische microangiopathie door het bepalen van het aantal bloedplaatjes, meting van LDH in serum en serumcreatinine, en mogelijk moet binnen het aanbevolen doseringsschema van 14 ± 2 dagen gedurende de onderhoudsfase de dosis worden aangepast (maximaal elke 12 dagen).

Staken van de behandeling voor PNH

Als PNH-patiënten de behandeling met Soliris staken, moeten ze nauwgezet worden opgevolgd voor klachten en verschijnselen van ernstige intravasculaire hemolyse. Ernstige hemolyse wordt vastgesteld aan de hand van LDH-spiegels in serum die hoger zijn dan vóór de behandeling, in combinatie met een van de volgende situaties: een absolute daling van meer dan 25% van de PNH-kloongrootte (in afwezigheid van verdunning als gevolg van transfusie) in maximaal één week; een hemoglobineniveau van < 5 g/dl of een daling van > 4 g/dl in maximaal een week; angina; verandering in de geestesgesteldheid; een stijging van 50% in de serumcreatinineconcentratie; of trombose. Een patiënt die de behandeling met Soliris staakt, moet gedurende minstens 8 weken onder controle blijven om ernstige hemolyse en andere reacties te kunnen opsporen.

Indien ernstige hemolyse optreedt na het staken van een behandeling met Soliris, moeten de volgende procedures/behandelingen worden overwogen: bloedtransfusie (‘packed RBC’s’) of

exsanguinatietransfusie als de PNH-RBC’s meer dan 50% van de totale RBC’s bedragen (gemeten aan de hand van flowcytometrie); anticoagulatie; corticosteroïden; of herinstellen van Soliris. In klinische onderzoeken naar PNH staakten 16 patiënten het behandelingsschema met Soliris. Ernstige hemolyse werd niet waargenomen.

Staken van de behandeling voor aHUS

Complicaties als gevolg van trombotische microangiopathie (TMA) werden reeds waargenomen na 4 weken en tot 127 weken na het staken van de behandeling met Soliris bij sommige patiënten. Het staken van de behandeling mag enkel worden overwogen wanneer dit medisch verantwoord is.

In klinische onderzoeken naar aHUS staakten 61 patiënten (21 pediatrische patiënten) de behandeling met Soliris met een mediane follow-upperiode van 24 weken. Vijftien ernstige complicaties als gevolg van trombotische microangiopathie (TMA) bij 12 patiënten werden waargenomen na het staken van de behandeling, en 2 ernstige TMA-complicaties traden op in nog 2 andere patiënten die met een lager doseringsschema, buiten het goedgekeurde doseringsschema, van Soliris werden behandeld (zie rubriek 4.2). Ernstige TMA-complicaties traden op bij patiënten ongeacht de identificatie van een genetische mutatie, een polymorfisme met hoog risico of autoantilichamen. Bij deze patiënten traden nog bijkomende ernstige medische complicaties op, waaronder ernstige verslechtering van de nierfunctie, ziektegerelateerde hospitalisatie en progressie naar eindstadium nierfalen (ESRD) waarbij dialyse noodzakelijk was. Ondanks de heropstart van Soliris na het staken van de behandeling trad progressie naar eindstadium nierfalen op bij één patiënt.

Als aHUS-patiënten de behandeling met Soliris staken, moeten ze nauwgezet worden opgevolgd voor klachten en verschijnselen van ernstige complicaties als gevolg van trombotische microangiopathie. Opvolging is mogelijk onvoldoende om ernstige complicaties als gevolg van trombotische microangiopathie na het staken van de behandeling bij aHUS-patiënten te voorspellen of te voorkomen.

Ernstige complicaties als gevolg van trombotische microangiopathie na het staken van de behandeling kunnen worden vastgesteld door (i) twee willekeurige, of herhaling van een willekeurige meting, van de volgende: een daling van het aantal bloedplaatjes met 25% of meer ten opzichte van ofwel de aanvangswaarde of de piekwaarde voor het aantal bloedplaatjes tijdens een behandeling met Soliris; een stijging voor serumcreatinine met 25% of meer ten opzichte van de aanvangswaarde of nadir tijdens een behandeling met Soliris; of een stijging voor LDH in serum met 25% of meer ten opzichte van de aanvangswaarde of nadir tijdens een behandeling met Soliris; of (ii) een van de volgende: een verandering in geestesgesteldheid of epileptische aanvallen; angina of dyspnoe; of trombose.

Als ernstige complicaties als gevolg van trombotische microangiopathie optreden na het staken van de behandeling met Soliris, moet het volgende overwogen worden: de behandeling met Soliris opnieuw instellen, ondersteunende zorg met PF/PI of geschikte orgaanspecifieke ondersteunende maatregelen, waaronder ondersteuning van de nieren met dialyse, ondersteuning van de ademhaling met kunstmatige beademing of anticoagulatie.

Staken van de behandeling voor refractaire gMG

Het gebruik van Soliris in de behandeling van refractaire gMG is alleen onderzocht bij chronische toediening. Patiënten die stoppen met de behandeling met Soliris dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van verslechtering van de ziekte.

Voorlichtingsmateriaal

Alle artsen die Soliris willen voorschrijven, moeten ervoor zorgen dat ze vertrouwd zijn met de voorschriftleidraad voor artsen. Artsen moeten de voordelen en risico’s van een behandeling met Soliris met de patiënten bespreken en moeten hen een informatieve patiëntenbrochure en een patiëntenveiligheidskaart geven.

Patiënten moeten worden ingelicht dat ze onmiddellijk een arts moeten raadplegen als ze koorts, hoofdpijn die gepaard gaat met koorts en/of een stijve nek of lichtgevoeligheid ontwikkelen, omdat deze tekenen kunnen wijzen op een meningokokkeninfectie.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 5 mmol natrium per injectieflacon. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een natriumarm dieet.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot 5 maanden na de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn voor Soliris geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap. Reproductieonderzoek bij dieren met eculizumab werd niet uitgevoerd (zie rubriek 5.3).

Het is bekend dat humaan IgG door de placentabarrière gaat. Eculizumab kan dus aanleiding geven tot remming van het terminale complement in de bloedsomloop van de foetus. Soliris mag dus niet toegediend worden aan zwangere vrouwen tenzij duidelijk noodzakelijk.

Borstvoeding

Het is niet bekend of eculizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Aangezien veel geneesmiddelen en immunoglobulines in de moedermelk worden uitgescheiden en vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, dient de borstvoeding te worden gestaakt tijdens en tot

5 maanden na de behandeling.

Vruchtbaarheid

Er is geen specifiek onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Soliris heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Ondersteunende veiligheidsgegevens werden verkregen uit 29 voltooide klinische onderzoeken en één lopend klinisch onderzoek die 1.407 patiënten omvatten die in tien ziektepopulaties, waaronder PNH, aHUS en refractaire gMG, werden blootgesteld aan eculizumab. De meest frequente bijwerking was hoofdpijn (kwam meestal in de initiële fase voor), en van alle meningokokkeninfectiesa was de meest frequent gerapporteerde ernstige bijwerking meningokokkensepsis.

Bijwerkingen in tabelvorm

In tabel 1 worden de bijwerkingen vermeld die werden waargenomen bij spontane rapportage en in voltooide klinische onderzoeken met eculizumab, waaronder onderzoeken naar PNH, aHUS en refractaire gMG. Bijwerkingen die met eculizumab gerapporteerd werden met een frequentie van zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) of zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en volgens voorkeursterm. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen gerapporteerd bij 1.407 patiënten geïncludeerd in alle klinische onderzoeken met eculizumab, inclusief patiënten met PNH, aHUS en refractaire gMG, evenals uit postmarketingervaring

Systeem/orgaanklass

Zeer

Vaak

Soms

Zelden

e volgens MedDRA

vaak

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1.000, <1/100)

(≥1/10.000, <1/1.000)

 

(≥1/10)

 

 

 

Infecties en

 

Pneumonie, infectie

Meningokokkeninfectiea,

Aspergillus-infectieb,

parasitaire

 

van de bovenste

sepsis, septische shock,

bacteriële artritisb,

aandoeningen

 

luchtwegen,

peritonitis, infectie van de

urogenitale

 

 

nasofaryngitis,

onderste luchtwegen,

gonokokkeninfectie,

 

 

urineweginfectie,

schimmelinfectie,

Haemophilus influenzae-

 

 

orale herpes

virusinfectie, bronchitis,

infectie, impetigo,

 

 

 

abces, cellulitis, influenza,

tandvleesinfectie

 

 

 

gastro-intestinale infectie,

 

 

 

 

cystitis, infectie, sinusitis,

 

 

 

 

tandinfectie

 

Neoplasmata,

 

 

 

Maligne melanoom,

benigne, maligne en

 

 

 

myelodysplastisch syndroom

niet-gespecificeerd

 

 

 

 

(inclusief cysten en

 

 

 

 

poliepen)

 

 

 

 

Bloed- en

 

Leukopenie, anemie

Trombocytopenie,

Hemolyse*, abnormale

lymfestelselaandoeni

 

 

lymfopenie

stollingsfactor, rode

ngen

 

 

 

bloedcel-agglutinatie,

 

 

 

 

coagulopathie

Immuunsysteemaan

 

 

Anafylactische reactie,

 

doeningen

 

 

overgevoeligheid

 

Endocriene

 

 

 

Ziekte van Graves

aandoeningen

 

 

 

 

Voedings- en

 

 

Verminderde eetlust

 

stofwisselingsstoorni

 

 

 

 

ssen

 

 

 

 

Psychische

 

Insomnia

Depressie, angst,

Abnormale dromen,

stoornissen

 

 

stemmingswisselingen

slaapstoornis

Zenuwstelselaandoe

Hoofdpij

Duizeligheid,

Paresthesie

Syncope

ningen

n

dysgeusie, tremor

 

 

Oogaandoeningen

 

 

Wazig zien

Irritatie van de conjunctiva

Evenwichtsorgaan-

 

 

Tinnitus, vertigo

 

en ooraandoeningen

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Palpitaties

 

Bloedvataandoening

 

Hypertensie

Versnelde hypertensie,

Hematoom

en

 

 

hypotensie, opvliegers,

 

 

 

 

aderaandoening

 

Ademhalingsstelsel-,

 

Hoesten,

Dyspnoe, epistaxis,

 

borstkas- en

 

orofaryngeale pijn

keelirritatie, nasale

 

mediastinumaandoe

 

 

congestie, rinorroe

 

ningen

 

 

 

 

Maagdarmstelselaan

 

Diarree, braken,

Constipatie, dyspepsie,

Gastro-oesofageale

doeningen

 

nausea, buikpijn

abdominale distensie

refluxziekte, pijnlijk

 

 

 

 

tandvlees

Lever- en

 

 

 

Geelzucht

galaandoeningen

 

 

 

 

Huid- en

 

Rash, pruritus,

Urticaria, erytheem,

Dermatitis,

onderhuidaandoenin

 

alopecia

petechiën, hyperhidrose,

huiddepigmentatie

gen

 

 

droge huid

 

Skeletspierstelsel- en

 

Artralgie, myalgie,

Spierspasmen, botpijn,

Trismus

bindweefselaandoeni

 

pijn in de ledematen

rugpijn, nekpijn,

 

ngen

 

 

gewrichtszwelling

 

Nier- en

 

 

Nierfunctiestoornis, dysurie

Hematurie

urinewegaandoening

 

 

 

 

en

 

 

 

 

Voortplantingsstelsel

 

Spontane erectie,

 

- en

 

menstruatiestoornis

 

borstaandoeningen

 

 

 

Algemene

Pyrexie, koude

Oedeem, ongemakkelijk

Extravasatie, paresthesie op

aandoeningen en

rillingen,

gevoel op de borst, asthenie,

de infusieplaats, warm gevoel

toedieningsplaatssto

vermoeidheid,

pijn op de borst, pijn op de

 

ornissen

griepachtige

infusieplaats

 

 

aandoening

 

 

Onderzoeken

 

Alanine-aminotransferase

Positieve Coombs-testb

 

 

verhoogd,

 

 

 

aspartaataminotransferase

 

 

 

verhoogd, gamma-

 

 

 

glutamyltransferase

 

 

 

verhoogd, hematocriet

 

 

 

verlaagd, hemoglobine

 

 

 

verlaagd

 

Letsels, intoxicaties

 

Infusiegerelateerde reactie

 

en

 

 

 

verrichtingscomplica

 

 

 

ties

 

 

 

*Zie paragraaf Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

a = Meningokokkeninfectie omvat de volgende groep voorkeurstermen: Meningokokkensepsis, Meningokokkenmeningitis, Neisseria-infectie; b = Bijwerkingen geïdentificeerd in postmarketingmeldingen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

De meest ernstige bijwerking in alle klinische onderzoeken, inclusief klinische onderzoeken in PNH en aHUS, was meningokokkenseptikemie (zie rubriek 4.4). Er werden geen meningokokkeninfecties gemeld in voltooide klinische onderzoeken naar refractaire gMG.

Antilichamen tegen Soliris werden gedetecteerd bij 2% van de PNH-patiënten met een ELISA-assay en bij 3% van de aHUS-patiënten met de ECL bridging format assay. In placebogecontroleerde onderzoeken naar refractaire gMG werden geen antilichamen tegen het geneesmiddel waargenomen. Zoals bij alle eiwitten bestaat het risico op immunogeniciteit.

In klinische onderzoeken naar PNH zijn gevallen van hemolyse gemeld wanneer een dosis van Soliris werd overgeslagen of uitgesteld (zie ook rubriek 4.4).

In klinische onderzoeken naar aHUS zijn gevallen van complicaties als gevolg van trombotische microangiopathie gemeld bij het overslaan of uitstellen van een dosis Soliris (zie ook rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Bij pediatrische en adolescente PNH-patiënten (in de leeftijd van 11 jaar tot jonger dan 18 jaar) die aan het pediatrische PNH-onderzoek M07-005 deelnamen, bleek het veiligheidsprofiel vergelijkbaar te zijn met dat wat werd waargenomen bij volwassen PNH-patiënten. De vaakst voorkomende bijwerking gemeld bij pediatrische patiënten was hoofdpijn.

Bij aHUS-patiënten stemt het veiligheidsprofiel bij adolescenten (patiënten in de leeftijd van 12 jaar tot jonger dan 18 jaar) overeen met dat wat is waargenomen bij volwassenen. Bij pediatrische aHUS-patiënten (in de leeftijd van 2 maanden tot jonger dan 18 jaar) die in de aHUS-onderzoeken C08-002, C08-003, C09-001r en C10-003 waren opgenomen, bleek het veiligheidsprofiel vergelijkbaar te zijn met het waargenomen profiel bij volwassen aHUS-patiënten. De veiligheidsprofielen in de verschillende pediatrische subgroepen voor leeftijd blijken vergelijkbaar te zijn.

Soliris is niet onderzocht bij pediatrische patiënten met refractaire gMG.

Oudere populatie

Er werden geen algemene verschillen in de veiligheid gerapporteerd tussen oudere (≥ 65 jaar) en jongere patiënten met refractaire gMG (< 65 jaar) (zie rubriek 5.1).

Patiënten met andere ziektes

Veiligheidsgegevens uit andere klinische onderzoeken

Ondersteunende veiligheidsgegevens werden verkregen uit 13 voltooide klinische onderzoeken waarin 856 patiënten in andere populaties met andere aandoeningen dan PNH, aHUS of refractaire gMG aan eculizumab werden blootgesteld. Er was één niet-gevaccineerde patiënt met gediagnosticeerde idiopathische membraneuze glomerulonefropathie bij wie zich meningokokkenmeningitis voordeed. De bijwerkingen die bij patiënten met andere ziektes dan PNH, aHUS of refractaire gMG werden gemeld, kwamen overeen met die die werden gemeld bij patiënten met PNH, aHUS of refractaire gMG (zie bovenstaande tabel 1). Uit deze klinische onderzoeken zijn geen specifieke bijwerkingen naar voren gekomen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA25

Soliris is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal IgG2/4k-antilichaam dat bindt aan het humane complementeiwit C5 en de activering van het terminale complement remt. Het antilichaam in Soliris bevat humane constante regio’s en muriene complementariteitsbepalende regio’s die overgezet worden op de humane framework lichte-keten en zware-keten variabele regio’s. Soliris is samengesteld uit twee 448 aminozuur zware ketens en twee 214 aminozuur lichte ketens en heeft een moleculair gewicht van ongeveer 148 kDa.

Soliris wordt geproduceerd in een muizenmyeloom (NS0-cellijn)-expressiesysteem en gezuiverd door affiniteits- en ionverwisselingschromatografie. Het productieproces van de bulksubstantie omvat ook specifieke virusinactivering en -verwijdering.

Werkingsmechanisme

Eculizumab, het werkzame bestanddeel in Soliris, is een remmer van het terminale complement, dat met hoge affiniteit specifiek bindt aan het complementeiwit C5, waardoor de splitsing ervan tot C5a en C5b wordt geremd en de vorming van het terminale complementcomplex C5b-9 wordt voorkomen. Eculizumab beschermt de vroege componenten van de complementactivering die essentieel zijn voor opsonisatie van micro-organismen en voor de klaring van immuuncomplexen.

Bij PNH-patiënten worden door behandeling met Soliris de activering van het terminale complement die niet onder controle is, en de daaruit voortvloeiende complement-gemedieerde intravasculaire hemolyse, geblokkeerd.

Serumconcentraties van eculizumab van ongeveer 35 microgram/ml zijn voldoende voor een vrijwel volledige remming van de door het terminale complement-gemedieerde intravasculaire hemolyse bij de meeste PNH-patiënten.

Bij PNH resulteerde langdurige toediening van Soliris in een snelle en langdurige vermindering van de door complement gemedieerde hemolytische activiteit.

Bij aHUS-patiënten worden door behandeling met Soliris de activering van het terminale complement die niet onder controle is, en de daaruit voortvloeiende complement-gemedieerde trombotische microangiopathie, geblokkeerd.

Alle patiënten vertoonden bij behandeling met Soliris bij toediening volgens de aanbevelingen een snelle en aanhoudende vermindering van de activiteit van het terminale complement. Serumconcentraties van eculizumab van ongeveer 50-100 microgram/ml zijn voldoende voor een vrijwel volledige remming van de activering van het terminale complement bij alle aHUS-patiënten. Bij aHUS resulteerde langdurige toediening van Soliris in een snelle en langdurige vermindering van de door complement gemedieerde trombotische microangiopathie.

Bij refractaire gMG-patiënten veroorzaakt ongecontroleerde activering van het terminale complement een Membrane Attack Complex (MAC)-afhankelijke lysis en een C5a-afhankelijke ontsteking op de neuromusculaire overgang (Neuromuscular Junction, NMJ), wat leidt tot falen van neuromusculaire transmissie. Chronische toediening van Soliris resulteert in een onmiddellijke, volledige en langdurige remming van activiteit van het terminale complement.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie

De veiligheid en werkzaamheid van Soliris bij PNH-patiënten met hemolyse werden beoordeeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 26 weken (C04-001). Ook werden PNH-patiënten met Soliris behandeld in een éénarmig onderzoek van 52 weken (C04-002) en in een langetermijnverlengingsonderzoek (E05-001). Vóór ze Soliris kregen, werden de patiënten gevaccineerd tegen meningokokken. In alle onderzoeken bedroeg de dosis eculizumab 600 mg elke

7 ± 2 dagen gedurende 4 weken, gevolgd door 900 mg 7 ± 2 dagen later en vervolgens 900 mg elke 14 ± 2 dagen gedurende de resterende onderzoeksduur. Soliris werd toegediend als een 25 -

45 minuten durende, intraveneuze infusie. Bovendien werd een observationeel, niet-interventioneel register voor patiënten met PNH (M07-001) opgesteld om de natuurlijke geschiedenis van PNH bij onbehandelde patiënten te kenmerken en de klinische resultaten gedurende behandeling met Soliris vast te leggen.

In onderzoek C04-001 (TRIUMPH) werden PNH-patiënten met ten minste vier transfusies in de voorafgaande 12 maanden, een concentratie van PNH-cellen van minstens 10%, bevestigd aan de hand van flowcytometrie, en een aantal bloedplaatjes van minstens 100.000/microliter willekeurig ingedeeld in een Soliris-groep (n = 43) of een placebogroep (n = 44). Vóór randomisering ondergingen alle patiënten een initiële observatieperiode om de behoefte aan RBC-transfusie te bevestigen en om de hemoglobineconcentratie (het vastgestelde punt) te bepalen dat de individuele eindpunten voor hemoglobinestabilisatie en transfusie zou moeten definiëren. De vooraf vastgestelde hemoglobineconcentratie bedroeg maximaal 9 g/dl bij patiënten met symptomen en maximaal 7 g/dl bij patiënten zonder symptomen. De primaire eindpunten voor werkzaamheid waren de hemoglobinestabilisatie (patiënten die een hemoglobineconcentratie boven het vastgestelde hemoglobinepunt en geen RBC-transfusies nodig hadden gedurende de volledige periode van

26 weken) en de behoefte aan bloedtransfusies. Vermoeidheid en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven waren relevante secundaire eindpunten. Hemolyse werd voornamelijk bewaakt door een meting van de LDH-concentraties in serum; de hoeveelheid PNH-RBC’s werd gecontroleerd aan de hand van flowcytometrie. Patiënten die bij baseline anticoagulantia en systemische corticosteroïden kregen, namen deze geneesmiddelen tijdens het onderzoek verder in. De belangrijkste patiëntkenmerken bij baseline waren met elkaar in overeenstemming (zie tabel 2).

In het niet-gecontroleerde onderzoek CO4-002 (SHEPHERD) kregen PNH-patiënten met ten minste één transfusie in de voorafgaande 24 maanden en ten minste 30.000 bloedplaatjes/microliter Soliris toegediend gedurende een periode van 52 weken. Gelijktijdig gebruikte medicatie omvatte antitrombotische middelen bij 63% van de patiënten en systemische corticosteroïden bij 40% van de patiënten. Zie tabel 2 voor patiëntkenmerken bij baseline.

Tabel 2: Demografische gegevens en kenmerken van de patiënten in C04-001 en C04-002

 

C04-001

 

C04-002

 

 

 

 

Parameter

Placebo

Soliris

Soliris

N = 44

N = 3

N = 97

 

Gemiddelde leeftijd (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

Geslacht-Vrouw (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Voorgeschiedenis van aplastische anemie

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

of MDS (%)

 

 

 

Gelijktijdig gebruik van anticoagulantia

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

(%)

 

 

 

Gelijktijdige behandeling met

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

steroïden/immunosuppressiva (%)

 

 

 

Stopzetting behandeling

PRBC in voorafgaande 12 maanden

17,0 (13,5; 25,0)

18,0 (12,0;

8,0 (4,0; 24,0)

(mediaan (Q1; Q3))

24,0)

 

 

Gemiddeld Hb-gehalte (g/dl) bij vastgesteld

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

NVT

punt (SD)

 

 

 

LDH-spiegels vóór behandeling (mediaan,

2.234,5

2.032,0

2.051,0

E/l)

 

 

 

Vrij hemoglobine bij baseline

46,2

40,5

34,9

(mediaan, mg/dl)

 

 

 

In TRIUMPH vertoonden de met Soliris behandelde patiënten een significant verminderde (p<0,001) hemolyse wat leidde tot een verbetering van de anemie zoals aangegeven door de verhoogde hemoglobinestabilisatie en de verlaagde behoefte aan RBC-transfusies in vergelijking met de met placebo behandelde patiënten (zie tabel 3). Deze effecten konden worden waargenomen bij patiënten in elk van de drie RBC-transfusiestrata vóór het onderzoek (4-14 eenheden; 15-25 eenheden;

> 25 eenheden). Na een behandeling van 3 weken met Soliris meldden de patiënten minder vermoeidheid en een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven. Wegens de steekproefgrootte van de onderzoekspopulatie en de duur van het onderzoek konden de effecten van Soliris op trombotische voorvallen niet worden bepaald. In het SHEPHERD-onderzoek voltooiden 96 van de

97 in het onderzoek opgenomen patiënten het onderzoek (één patiënt overleed als gevolg van een trombotisch voorval). Een afname van de intravasculaire hemolyse, gemeten aan de hand van de LDH-spiegels in serum, hield aan gedurende de behandelingsperiode en resulteerde in een verminderde behoefte aan transfusies, een kleinere behoefte aan RBC-transfusies en minder vermoeidheid. Zie tabel 3.

Tabel 3: Uitkomsten van de werkzaamheid in C04-001 en C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

Placebo

Soliris

P-waarde

Soliris

P-waarde

 

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

Percentage patiënten met

 

 

 

 

 

gestabiliseerde

< 0,001

NVT

hemoglobinespiegels aan het

 

 

 

 

 

einde van het onderzoek

 

 

 

 

 

PRBC getransfundeerd tijdens

< 0,001

< 0,001

behandeling (mediaan)

 

 

 

 

 

Geen noodzaak van transfusie

< 0,001

< 0,001

tijdens behandeling (%)

 

 

 

 

 

LDH-spiegels aan einde van

2.167

< 0,001

< 0,001

het onderzoek (mediaan, E/l)

 

 

 

 

 

LDH-AUC aan einde van het

 

 

 

 

 

onderzoek (mediaan, E/l x

411.822

58.587

< 0,001

-632.264

< 0,001

dag)

 

 

 

 

 

Vrij hemoglobine aan einde

 

 

 

 

 

van het onderzoek

< 0,001

< 0,001

(mediaan, mg/dl)

 

 

 

 

 

FACIT-vermoeidheid

 

1,12

< 0,001

1,14

< 0,001

(effectgrootte)

 

 

 

 

 

 

*Resultaten van onderzoek C04-002 verwijzen naar vergelijkingen tussen de toestand vóór en die na behandeling.

Van de 195 patiënten uit onderzoek C04-001, C04-002 en andere initiële onderzoeken, werden de met Soliris behandelde PNH-patiënten opgenomen in een langdurig verlengingsonderzoek (E05-001). Alle patiënten behielden een vermindering van de intravasculaire hemolyse over een totale blootstellingstijd aan Soliris van 10 tot 54 maanden. Er waren minder trombotische voorvallen bij behandeling met Soliris dan gedurende dezelfde periode vóór behandeling. Deze bevinding werd alleen aangetoond in niet-gecontroleerde klinische onderzoeken.

Het PNH-register (M07-001) werd gebruikt voor de beoordeling van de werkzaamheid van Soliris bij PNH-patiënten zonder voorgeschiedenis van RBC-transfusies. Deze patiënten vertoonden een hoge activiteit van de ziekte zoals gedefinieerd door verhoogde hemolyse (LDH ≥ 1,5x ULN) en de aanwezigheid van gerelateerde klinische symptomen: vermoeidheid, hemoglobinurie, abdominale pijn, kortademigheid (dyspnoe), anemie (hemoglobine < 100 g/l), ernstige vasculaire bijwerking (inclusief trombose), dysfagie, of erectiele disfunctie.

In het PNH-register werd gezien dat patiënten die met Soliris behandeld werden vermindering in hemolyse en geassocieerde symptomen hadden. Na 6 maanden hadden patiënten die met Soliris behandeld werden en geen voorgeschiedenis van RBC-transfusies hadden, significant (p< 0,001) lagere LDH-spiegels (mediaan LDH van 305 E/l; tabel 4). Bovendien vertoonde 74% van de patiënten zonder voorgeschiedenis van transfusie en die met Soliris behandeld werden, klinisch betekenisvolle verbeteringen in de FACIT-vermoeidheidsscore (d.w.z. een verhoging met 4 punten of meer) en 84% in de EORTC-vermoeidheidsscore (d.w.z. een verlaging met 10 punten of meer).

Tabel 4: Uitkomsten van de werkzaamheid (LDH-spiegel en FACIT-vermoeidheid) bij patiënten met PNH zonder voorgeschiedenis van transfusies in M07-001

 

M07-001

 

 

Parameter

Soliris

Geen transfusies

 

LDH-spiegel bij baseline

N=43

(mediaan, E/l)

1.447

LDH-spiegel na 6 maanden

N=36

(mediaan, E/l)

FACIT-vermoeidheidsscore bij baseline

N=25

(mediaan)

FACIT-vermoeidheidsscore bij de laatst

N=31

beschikbare beoordeling (mediaan)

FACIT-vermoeidheid wordt gemeten op een schaal van 0 tot 52, waarbij hogere waarden wijzen op minder vermoeidheid

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom

Gegevens van 100 patiënten uit vier prospectieve, gecontroleerde onderzoeken – drie bij volwassen en adolescente patiënten (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), één bij pediatrische en adolescente patiënten (C10-003) – en van 30 patiënten uit één retrospectief onderzoek (C09-001r) werden gebruikt voor het beoordelen van de werkzaamheid van Soliris bij de behandeling van aHUS.

Onderzoek C08-002A/B was een prospectief, gecontroleerd, open-label onderzoek waarin patiënten werden opgenomen met aHUS in een vroeg stadium en met bewijs van klinische manifestaties van trombotische microangiopathie met een bloedplaatjestelling van ≤ 150 x 109/l, ondanks PF/PI, en LDH en serumcreatinine boven de normale bovengrens.

Onderzoek C08-003A/B was een prospectief, gecontroleerd, open-label onderzoek waarin patiënten werden opgenomen met langdurige aHUS, die geen duidelijk bewijs van klinische manifestaties van trombotische microangiopathie vertoonden en die een langdurige PF/PI kregen (≥ 1 PF/PI elke twee weken en maximaal 3 PF’s/PI’s per week gedurende minstens 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis). Patiënten in beide prospectieve onderzoeken werden gedurende 26 weken met Soliris behandeld en de meeste patiënten namen deel aan een langdurig, open-label verlengingsonderzoek. Alle patiënten die aan beide prospectieve onderzoeken deelnamen, hadden een ADAMTS-13-gehalte van meer dan 5%.

De patiënten kregen vóór toediening van Soliris een meningokokkenvaccinatie of kregen tot 2 weken na vaccinatie een profylactische behandeling met geschikte antibiotica. In alle onderzoeken was de dosis Soliris bij volwassen en adolescente aHUS-patiënten 900 mg elke 7 ± 2 dagen gedurende

4 weken, gevolgd door 1.200 mg 7 ± 2 dagen later, daarna 1.200 mg elke 14 ± 2 dagen tijdens de resterende duur van het onderzoek. Soliris werd toegediend als een 35 minuten durende intraveneuze infusie. Het doseringsschema bij pediatrische patiënten en adolescenten met een gewicht van minder dan 40 kg werd gedefinieerd op basis van een farmacokinetische (FK) simulatie die de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema vastlegde op basis van het lichaamsgewicht (zie rubriek 4.2).

Primaire eindpunten waren verandering in aantal bloedplaatjes ten opzichte van de aanvangswaarde in onderzoek C08-002A/B en trombotische microangiopathie (TMA)-voorvalvrije status in onderzoek C08-003A/B. Bijkomende eindpunten waren het aantal interventies bij TMA, hematologische normalisatie, complete TMA-respons, veranderingen in LDH, nierfunctie en kwaliteit van leven. TMA-voorvalvrije status werd gedefinieerd als de afwezigheid gedurende minstens 12 weken van de volgende: daling van het aantal bloedplaatjes met > 25% ten opzichte van de aanvangswaarde, PF/PI en nieuwe dialyse. Interventies voor TMA werden gedefinieerd als PF/PI of nieuwe dialyse. Hematologische normalisatie werd gedefinieerd als normalisatie van het aantal bloedplaatjes en LDH-spiegels die gehandhaafd bleven bij ≥ 2 opeenvolgende metingen gedurende ≥ 4 weken.

Complete TMA-respons werd gedefinieerd als hematologische normalisatie en een daling met ≥ 25% voor serumcreatinine die gehandhaafd bleef bij ≥ 2 opeenvolgende metingen gedurende ≥ 4 weken. Zie tabel 5 voor patiëntkenmerken bij baseline.

Tabel 5: Demografische gegevens en kenmerken van de patiënten in C08-002A/B en C08-003A/B

Parameter

C08-002A/B

C08-003A/B

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

Tijd vanaf eerste diagnose tot screening in

10 (0,26; 236)

48 (0,66; 286)

maanden, mediaan (min; max)

 

 

Tijd vanaf huidige klinische manifestatie van

< 1 (< 1; 4)

9 (1; 45)

TMA tot screening in maanden, mediaan

 

 

(min; max)

 

 

Aantal PF/PI-sessies voor huidige klinische

17 (2; 37)

62 (20; 230)

manifestatie van TMA, mediaan (min; max)

 

 

Aantal PF/PI-sessies in 7 dagen vóór de

6 (0; 7)

2 (1; 3)

eerste dosis eculizumab, mediaan (min;

 

 

max)

 

 

Aantal bloedplaatjes bij baseline (× 109/l),

109 (32)

228 (78)

gemiddelde (SD)

 

 

LDH bij baseline (E/l), gemiddelde (SD)

323 (138)

223 (70)

Patiënten zonder vastgestelde mutatie, n (%)

4 (24)

6 (30)

Patiënten in het aHUS-onderzoek C08-002 A/B kregen Soliris gedurende minstens 26 weken. Na voltooiing van de initiële 26 weken durende behandelingsperiode bleven de meeste patiënten Soliris krijgen door aan een verlengingsonderzoek deel te nemen. In aHUS-onderzoek C08-002A/B bedroeg de mediane duur van de behandeling met Soliris ongeveer 100 weken (spreiding: 2 tot 145 weken). Een vermindering van de activiteit van het terminale complement en een stijging van het aantal bloedplaatjes ten opzichte van de aanvangswaarden werden waargenomen na aanvang van gebruik van Soliris. Bij alle patiënten werd na aanvang van gebruik van Soliris een vermindering van de activiteit van het terminale complement waargenomen. Tabel 6 geeft een samenvatting van de resultaten voor de werkzaamheid van aHUS-onderzoek C08-002A/B. Alle percentages voor werkzaamheidseindpunten verbeterden of bleven gehandhaafd tot en met een behandeling van 2 jaar. Bij alle patiënten die een respons vertoonden, werd complete TMA-respons gehandhaafd. Wanneer de behandeling langer dan 26 weken werd voortgezet, bereikten en handhaafden twee bijkomende patiënten complete TMA-respons ten gevolge van normalisatie van LDH (1 patiënt) en een afname van serumcreatinine (2 patiënten).

De nierfunctie, zoals gemeten met eGFR, was verbeterd en bleef gehandhaafd tijdens een behandeling met Soliris. Vier van de vijf patiënten die dialyse nodig hadden bij opname in het onderzoek, konden dialyse stopzetten tijdens de duur van de behandeling met Soliris en één patiënt had nieuwe dialyse nodig. Patiënten meldden een betere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (QoL).

In aHUS-onderzoek C08-002A/B waren de reacties op Soliris vergelijkbaar tussen patiënten met en zonder vastgestelde mutaties in genen die coderen voor complementregulerende eiwitten.

Patiënten in aHUS-onderzoek C08-003A/B kregen Soliris gedurende minstens 26 weken. Na voltooiing van de initiële 26 weken durende behandelingsperiode bleven de meeste patiënten Soliris krijgen door aan een verlengingsonderzoek deel te nemen. In aHUS-onderzoek C08-003A/B bedroeg de mediane duur van de behandeling met Soliris ongeveer 114 weken (spreiding: 26 tot 129 weken). Tabel 6 geeft een samenvatting van de resultaten van de werkzaamheid uit aHUS-onderzoek C08-003A/B.

In aHUS-onderzoek C08-003A/B waren de reacties op Soliris vergelijkbaar tussen patiënten met en zonder vastgestelde mutaties in genen die coderen voor complementregulerende eiwitten. Bij alle patiënten werd na aanvang van gebruik van Soliris een vermindering van de activiteit van het terminale complement waargenomen. Alle percentages voor werkzaamheidseindpunten verbeterden of bleven gehandhaafd tot en met een behandeling van 2 jaar. Bij alle patiënten die een respons

vertoonden, werd complete TMA-respons gehandhaafd. Wanneer de behandeling langer dan 26 weken werd voortgezet, bereikten en handhaafden zes bijkomende patiënten complete TMA-respons ten gevolge van een afname van serumcreatinine. Geen enkele patiënt had nieuwe dialyse nodig met Soliris. De nierfunctie, zoals gemeten met mediane eGFR, verbeterde tijdens een behandeling met Soliris.

Tabel 6: Uitkomsten van de werkzaamheid in prospectieve aHUS-onderzoeken C08-002A/B en C08-003A/B

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

N=17

N=20

 

Na

Na

Na

Na

 

26 weken

2 jaar1

26 weken

2 jaar1

Normalisatie van aantal

 

 

 

 

bloedplaatjes

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

Alle patiënten, n (%) (95% BI)

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Patiënten met abnormale baseline,

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

n/n (%)

 

 

 

 

TMA-voorvalvrije status, n (%)

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

(95% BI)

(64-99)

(64-99)

(56-94)

(75-99)

Aantal interventies bij TMA

 

 

 

 

Dagelijkse interventies vóór

0,88

0,88

0,23

0,23

eculizumab, mediaan (min;

(0,04; 1,59)

(0,04; 1,59)

(0,05; 1,09)

(0,05; 1,09)

max)

0 (0; 0,31)

0 (0; 0,31)

Dagelijkse interventies tijdens

 

 

 

 

eculizumab, mediaan (min;

 

 

 

 

max)

P<0,0001

P<0,0001

P<0,0001

P<0,0001

P-waarde

 

 

 

 

Verbetering van CKD met

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

≥ 1 stadium, n (%) (95% BI)

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

Verandering in eGFR

ml/min/1,73 m²: mediaan

(-1; 98)

(3; 82)

(-1; 20)

(-42; 30)

(spreiding)

 

 

 

 

Verbetering van eGFR

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%) (95%

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

BI)

 

 

 

 

Verandering in Hb > 20 g/l, n (%)

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

(95% BI)

(38-86)²

(50-93)

(23-68)³

(41-85)

Hematologische normalisatie, n

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(%) (95% BI)

(50-93)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Complete TMA-respons, n (%)

11 (65)

13 (76)

5 (25)

11 (55)

(95% BI)

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

1Bij cut-off van de gegevens (20 april 2012)

2Onderzoek C08-002: 3 patiënten kregen ESA, dat werd stopgezet na het instellen van eculizumab

3Onderzoek C08-003: 8 patiënten kregen ESA, dat bij 3 van hen werd stopgezet tijdens de behandeling met eculizumab

In aHUS-onderzoek C10-004 werden 41 patiënten opgenomen die verschijnselen hadden van trombotische microangiopathie (TMA). Om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek moesten patiënten een aantal bloedplaatjes hebben onder de ondergrens van normaal (LLN), bewijs van hemolyse, zoals een stijging van LDH in serum, en serumcreatinine boven de bovengrens van normaal, zonder de noodzaak van chronische dialyse. De mediane leeftijd van de patiënten was 35 jaar (spreiding: 18 tot 80 jaar). Alle patiënten die aan aHUS-onderzoek C10-004 deelnamen, hadden een ADAMTS-13-gehalte van meer dan 5%. Eenenvijftig procent van de patiënten had een geïdentificeerde mutatie in een complement-regulerende factor of autoantilichaam. In totaal kregen 35 patiënten PF/PI vóór eculizumab. Tabel 7 geeft een samenvatting van de belangrijkste klinische en ziektegerelateerde kenmerken bij baseline van patiënten die deelnamen aan aHUS- onderzoek C10-004.

Tabel 7: Kenmerken bij baseline van patiënten die deelnamen aan aHUS-onderzoek C10-004

ParameteraHUS-onderzoek C10-004

N = 41

Tijd vanaf diagnose van aHUS tot eerste onderzoeksdosis

0,79 (0,03; 311)

(maanden), mediaan (min; max)

 

Tijd vanaf huidige klinische manifestatie van TMA tot eerste

0,52

(0,03; 19)

onderzoeksdosis (maanden), mediaan (min; max)

 

 

 

 

 

Aantal bloedplaatjes bij baseline (× 109/l), mediaan (min; max)

(16; 332)

LDH bij baseline (E/l), mediaan (min; max)

375 (131; 3.318)

 

 

eGFR bij baseline (ml/min/1,73 m2), mediaan (min; max)

10 (6; 53)

Patiënten in aHUS-onderzoek C10-004 kregen Soliris gedurende minstens 26 weken. Na voltooiing van de initiële 26 weken durende behandelingsperiode kozen de meeste patiënten ervoor om chronische dosering voort te zetten.

Na aanvang van Soliris werden een vermindering van de activiteit van het terminale complement en een stijging van het aantal bloedplaatjes ten opzichte van baseline waargenomen. Soliris verminderde de symptomen van complement-gemedieerde activiteit van TMA, zoals blijkt uit een stijging van het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 26 weken ten opzichte van baseline. In aHUS C10-004 steeg het gemiddelde aantal bloedplaatjes (± SD) van 119 ± 66 x 109/l bij baseline tot 200 ± 84 x 109/l na één week; dit effect werd gehandhaafd tot en met 26 weken (gemiddeld aantal bloedplaatjes (± SD) in week 26: 252 ± 70 x 109/l). De nierfunctie, zoals gemeten met eGFR, was verbeterd tijdens behandeling met Soliris. Twintig van de 24 patiënten die dialyse nodig hadden bij baseline konden dialyse stopzetten tijdens behandeling met Soliris. Tabel 8 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van aHUS-onderzoek C10-004.

Tabel 8: Werkzaamheidsresultaten van het prospectief aHUS-onderzoek C10-004

 

aHUS-onderzoek

Werkzaamheidsparameter

C10-004

(N = 41)

 

 

Na 26 weken

Verandering in aantal bloedplaatjes tot en met week 26 (109/l)

111 (-122; 362)

 

 

 

Hematologische normalisatie, n (%)

36 (88)

Mediane duur van hematologische normalisatie, weken

46 (10; 74)

(spreiding)1

 

Complete TMA-respons, n (%)

23 (56)

Mediane duur van complete TMA-respons, weken (spreiding)1

42 (6; 74)

TMA-voorvalvrije status, n (%)

37 (90)

95% BI

77; 97

 

 

Percentage voor dagelijkse interventie als gevolg van TMA,

 

mediaan (spreiding)

0,63 (0; 1,38)

Vóór eculizumab

Tijdens behandeling met eculizumab

0 (0; 0,58)

1 tot en met cut-off van gegevens (4 september 2012), met een mediane duur van behandeling met Soliris van 50 weken (spreiding: 13 weken tot 86 weken).

Behandeling met Soliris over een langere periode (mediaan 52 weken, gaande van 15 weken tot 126 weken) werd geassocieerd met een verhoogd aantal klinisch betekenisvolle verbeteringen bij volwassen aHUS-patiënten. Wanneer de behandeling met Soliris werd voortgezet gedurende meer dan 26 weken, bereikten drie bijkomende patiënten (63% van de patiënten in totaal) een complete TMA-

respons en bereikten vier bijkomende patiënten (98% van de patiënten in totaal) hematologische normalisatie. Bij de laatste evaluatie bereikten 25 van 41 patiënten (61%) een verbetering in eGFR van ≥ 15 ml/min/1,73 m2 ten opzichte van baseline.

Refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis

Gegevens van 139 patiënten in twee prospectieve gecontroleerde onderzoeken (onderzoek C08-001 en ECU-MG-301) en één open-label verlengingsonderzoek (onderzoek ECU-MG-302) werden gebruikt voor het evalueren van de werkzaamheid van Soliris bij de behandeling van patiënten met refractaire gMG.

Onderzoek ECU-MG-301 (REGAIN) was een 26 weken durend dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicentrisch fase 3-onderzoek naar Soliris bij patiënten die geen succes hadden bij eerdere behandelingen en symptomatisch bleven. Honderdachttien (118) van de

125 (94%) patiënten hebben de behandelingsperiode van 26 weken voltooid en 117 (94%) patiënten hebben vervolgens deelgenomen aan onderzoek ECU-MG-302, een open-label, multicentrisch langdurig veiligheids- en werkzaamheidsverlengingsonderzoek waarin alle patiënten behandeling met Soliris kregen.

In onderzoek ECU-MG-301 werden gMG-patiënten met een positieve serologische test voor anti-AChR-antilichamen, MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) klinische classificatieklasse II tot IV en MG-ADL totale score ≥ 6 gerandomiseerd op hetzij Soliris (n = 62) of placebo (n = 63). Alle in het onderzoek opgenomen patiënten waren refractaire gMG-patiënten en voldeden aan de volgende vooraf gedefinieerde criteria:

1) Gefaalde behandeling gedurende ten minste één jaar met 2 of meer behandelingen met immunosuppressiva (hetzij in combinatie- of als monotherapie), d.w.z. patiënten bleven belemmeringen in dagelijkse bezigheden ondervinden ondanks behandelingen met immunosuppressiva

OF

2) Ten minste één gefaalde behandeling met immunosuppressiva en hadden chronische plasmawisseling of IVIg nodig om symptomen onder controle te houden, d.w.z. dat patiënten ten minste om de 3 maanden gedurende de afgelopen 12 maanden regelmatig plasmawisseling of IVIg nodig hadden voor de behandeling van spierzwakte.

Patiënten hebben vóór aanvang van de behandeling met Soliris meningokokkenvaccinatie ontvangen of hebben profylactische behandeling met geschikte antibiotica tot 2 weken na vaccinatie ontvangen. In de onderzoeken ECU-MG-301 en ECU-MG-302 was de dosis Soliris bij volwassen refractaire gMG-patiënten 900 mg elke 7 ± 2 dagen gedurende 4 weken, gevolgd door 1.200 mg in

week 5 ± 2 dagen, vervolgens 1.200 mg elke 14 ± 2 dagen voor de duur van het onderzoek. Soliris werd toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 35 minuten.

Tabel 9 geeft de baselinekenmerken van de patiënten met refractaire gMG die waren opgenomen in onderzoek ECU-MG-301.

Tabel 9: Demografische gegevens en kenmerken van patiënten in onderzoek ECU-MG-301

 

Soliris (n=62)

Placebo (n=63)

Leeftijd bij MG-diagnose (jaar),

 

 

Gemiddeld (min; max)

38,0 (5,9; 70,8)

38,1 (7,7; 78,0)

 

 

 

Vrouw, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

Duur van MG (jaar),

9,9 (1,3; 29,7)

9,2 (1,0; 33,8)

Gemiddeld (min; max)

 

 

Baseline MG-ADL-score

 

 

Gemiddeld (SD)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Mediaan

10,0

9,0

Baseline QMG-score

 

 

Gemiddeld (SD)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Mediaan

17,0

16,0

≥ 3 eerdere behandelingen met

31 (50,0)

34 (54,0)

immunosuppressiva* sinds diagnose, n (%)

 

 

Aantal patiënten met eerdere exacerbaties sinds

46 (74,2)

52 (82,5)

diagnose, n (%)

 

 

Aantal patiënten met eerdere MG-crisis sinds

13 (21,0)

10 (15,9)

diagnose, n (%)

 

 

Ongeacht welke eerdere

15 (24,2)

14 (22,2)

beademingsondersteuning sinds diagnose, n (%)

 

 

Ongeacht welke eerdere intubatie sinds

11 (17,7)

9 (14,3)

diagnose (MGFA-klasse V), n (%)

 

 

* Immunosuppressiva omvatten, maar worden niet beperkt tot, corticosteroïden, azathioprine, mycofenolaat, methotrexaat, ciclosporine, tacrolimus of cyclofosfamide.

Het primaire eindpunt voor onderzoek ECU-MG-301 was de verandering vanaf baseline in het MG profiel van Activiteiten van Dagelijks Leven (MG-ADL - een door de patiënt gerapporteerd meetresultaat, gevalideerd in gMG) totale score in week 26. De primaire analyse van de MG-ADL was een Worst-Rank ANCOVA met een gemiddelde beoordeling van 56,6 voor Soliris en 68,3 voor placebo op basis van 125 onderzoekspatiënten (p=0,0698).

Het belangrijkste secundaire eindpunt was de verandering vanaf baseline in het Quantitative MG Scoring System (QMG – een door de arts gerapporteerd meetresultaat, gevalideerd in gMG) totale score in week 26. De primaire analyse van de QMG was een Worst-Rank ANCOVA met een gemiddelde beoordeling van 54,7 voor Soliris en 70,7 voor placebo op basis van

125 onderzoekspatiënten (p=0,0129).

Werkzaamheidsresultaten voor de vooraf gespecificeerde herhaalde analyses van metingen van de primaire en secundaire eindpunten worden gegeven in tabel 10.

Tabel 10: ECU-MG-301 veranderingen in werkzaamheidsresultaten vanaf baseline tot week 26

Werkzaamheidseindpunten:

Soliris

Placebo

Soliris verandering

p-waarde (met behulp

verandering in totaalscore

(n=62)

(n=63)

in verhouding tot

van analyse van

vanaf baseline in week 26

(SEM)

(SEM)

placebo – verschil in

herhaalde metingen)

 

 

 

kleinstekwadraten-

 

 

 

 

gemiddelde (95%

 

 

 

 

BI)

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3(0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3; -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6; -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0; -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5; -3,0)

 

SEM = Standard Error of the Mean (standaardfout van het gemiddelde); BI = betrouwbaarheidsinterval; MGC = Myasthenia Gravis Composite (Myasthenia Gravis Samengesteld); MG-QoL15 = Myasthenia Gravis Quality of Life 15 (Myasthenia Gravis Kwaliteit van Leven 15)

In onderzoek ECU-MG-301 werd een klinische responder in de MG-ADL totale score gedefinieerd als het hebben van een verbetering van ten minste 3 punten. De proportie van klinische responders in week 26 zonder noodbehandeling was 59,7% bij Soliris in vergelijking met 39,7% bij placebo (p=0,0229).

In onderzoek ECU-MG-301 werd een klinische responder in de QMG totale score gedefinieerd als het hebben van een verbetering van ten minste 5 punten. De proportie van klinische responders in week 26 zonder noodbehandeling was 45,2% bij Soliris in vergelijking met 19% bij placebo (p=0,0018).

Tabel 11 geeft een overzicht weer van de patiënten die gedurende de 26 weken klinische verslechtering meldden en van de patiënten die noodbehandeling nodig hadden.

Tabel 11: Klinische verslechtering en noodbehandeling in ECU-MG-301

Variabele

Statistiek

Placebo

Soliris

 

 

(N=63)

(N=62)

Totaal aantal patiënten die klinische verslechtering meldden

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

Totaal aantal patiënten die noodbehandeling nodig hadden

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

Van de 125 patiënten die zijn opgenomen in ECU-MG-301, werden 117 patiënten vervolgens opgenomen in een langdurig verlengingsonderzoek (onderzoek ECU-MG-302), waarin allen Soliris ontvangen. Patiënten die eerder werden behandeld met Soliris in onderzoek ECU-MG-301 bleven op alle metingen (MG-ADL, QMG, MGC en MG-QoL15) een langdurig effect van Soliris aantonen gedurende een aanvullende behandeling met Soliris van 52 weken. Figuur 1 geeft de verandering weer vanaf baseline in zowel MG-ADL (A) als QMG (B) na een behandeling van 26 weken in onderzoek ECU-MG-301 en na een behandeling van 52 weken in onderzoek ECU-MG-302.

Figuur 1: Gemiddelde veranderingen vanaf baseline in MG-ADL (1A) en QMG (1B) tijdens onderzoeken ECU-MG-301 en ECU-MG-302

Tweeëntwintig (22) (17,6%) oudere patiënten met refractaire gMG (> 65 jaar oud) werden in de klinische onderzoeken behandeld met Soliris. Er werden geen substantiële verschillen in veiligheid en werkzaamheid in verband met leeftijd waargenomen.

Pediatrische patiënten

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie

In onderzoek M07-005 kregen in totaal 7 pediatrische PNH-patiënten, met een mediaan gewicht van 57,2 kg (spreiding van 48,6 tot 69,8 kg) en in de leeftijd van 11 tot 17 jaar (mediane leeftijd: 15,6 jaar) Soliris.

Behandeling met eculizumab bij het voorgestelde doseringsschema bij pediatrische patiënten ging gepaard met een daling van intravasculaire hemolyse, zoals gemeten aan de hand van de LDH-spiegel in serum. De behandeling leidde ook tot aanzienlijk minder bloedtransfusies of geen bloedtransfusies meer en een tendens in de richting van een algemene verbetering van de algemene functie. De werkzaamheid van een behandeling met eculizumab bij pediatrische PNH-patiënten blijkt overeen te komen met die welke is waargenomen bij volwassen PNH-patiënten die aan PNH-hoofdonderzoeken deelnamen (C04-001 en C04-002) (tabel 3 en 12).

Tabel 12: Uitkomsten voor de werkzaamheid bij pediatrisch onderzoek M07-005 naar PNH

 

 

P-waarde

 

Gemiddelde

Rangtekentoets

Paarsgewijze

 

(SD)

van Wilcoxon

t-toets

Verandering van LDH-waarde na

-771 (914)

0,0156

0,0336

12 weken ten opzichte van de

 

 

 

aanvangswaarde (E/l)

 

 

 

LDH AUC

-60.634

0,0156

0,0350

(E/l x dag)

(72.916)

 

 

Verandering in plasmavrij hemoglobine na

 

 

 

12 weken ten opzichte van de

-10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

aanvangswaarde (mg/dl)

 

 

 

Verandering in type III RBC-kloongrootte

 

 

 

ten opzichte van de aanvangswaarde

1,80 (358,1)

 

 

(percentage afwijkende cellen)

 

 

 

Verandering in PedsQLTM 4.0 generische

 

 

 

kernschaal na 12 weken ten opzichte van

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

de aanvangswaarden (patiënten)

 

 

 

Verandering in PedsQLTM 4.0 generische

 

 

 

kernschaal na 12 weken ten opzichte van

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

de aanvangswaarden (ouders)

 

 

 

Verandering in PedsQLTM

 

 

 

multidimensionale vermoeidheid na

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

12 weken ten opzichte van de

 

 

 

aanvangswaarden (patiënten)

 

 

 

Verandering in PedsQLTM

 

 

 

multidimensionale vermoeidheid na

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

12 weken ten opzichte van de

 

 

 

aanvangswaarden (ouders)

 

 

 

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom

In aHUS-onderzoek C09-001r kregen in totaal 15 pediatrische patiënten (in de leeftijd van 2 maanden tot < 12 jaar) Soliris. Zevenenveertig procent van de patiënten had een vastgestelde mutatie van complementregulerende factoren of had autoantilichamen. De mediane duur van diagnose van aHUS tot de eerste dosis Soliris bedroeg 14 maanden (spreiding < 1 tot 110 maanden). De mediane tijd van actuele manifestatie van trombotische microangiopathie tot de eerste dosis Soliris bedroeg 1 maand (spreiding < 1 tot 16 maanden). De mediane duur van de behandeling met Soliris bedroeg 16 weken (spreiding 4 tot 70 weken) voor kinderen < 2 jaar (n=5) en 31 weken (spreiding 19 tot 63 weken) voor kinderen van 2 tot < 12 jaar (n=10).

In het algemeen bleken de resultaten voor de werkzaamheid bij deze pediatrische patiënten overeen te stemmen met deze die werden waargenomen bij patiënten die in de aHUS-hoofdonderzoeken C08-002 en C08-003 waren opgenomen (tabel 6). Geen enkele pediatrische patiënt had een nieuwe dialyse nodig tijdens de behandeling met Soliris.

Tabel 13: Resultaten voor de werkzaamheid bij pediatrische patiënten die deelnamen aan aHUS-onderzoek C09-001r

Werkzaamheidsparameter

<

2 jaar

2 tot < 12 jaar

< 12 jaar

(n=5)

(n=10)

(n=15)

 

 

 

 

 

 

Patiënten met normalisatie van het

4 (80)

(100)

14 (93)

aantal bloedplaatjes, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Complete TMA-respons, n (%)

2 (40)

(50)

7 (50)

 

 

 

 

 

 

Aantal dagelijkse interventies als gevolg

 

 

 

 

 

van TMA, mediaan (spreiding)

 

 

 

 

 

Vóór eculizumab

(0; 2)

< 1 (0,07; 1,46)

< 1 (0; 2)

Tijdens behandeling met eculizumab

< 1

(0; < 1)

0 (0; < 1)

0 (0; < 1)

 

 

 

 

 

Patiënten met verbetering van eGFR

2 (40)

(60)

8 (53)

≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bij pediatrische patiënten met een kortere duur van een actuele, ernstige, klinische manifestatie van trombotische microangiopathie (TMA) vóór eculizumab was TMA onder controle en was de nierfunctie verbeterd met een behandeling met eculizumab (tabel 13).

Bij pediatrische patiënten met een langere duur van een actuele, ernstige manifestatie van TMA vóór eculizumab was TMA onder controle met een behandeling met eculizumab. De nierfunctie veranderde echter niet omwille van eerdere onomkeerbare beschadiging van de nieren (tabel 14).

Tabel 14: Uitkomsten voor de werkzaamheid bij pediatrische patiënten in onderzoek C09-001r in overeenstemming met de duur van actuele, ernstige, klinische manifestatie van trombotische microangiopathie (TMA)

 

Duur van actuele, ernstige,

 

klinische manifestatie van TMA

 

< 2 maanden

> 2 maanden

 

N=10 (%)

N=5 (%)

 

 

 

Normalisatie van het aantal bloedplaatjes

9 (90)

5 (100)

TMA-voorvalvrije status

8 (80)

3 (60)

Complete TMA-respons

7 (70)

Verbetering van eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m²

7 (70)

0*

*Één patiënt bereikte een verbetering van eGFR na een niertransplantatie

In totaal kregen 22 pediatrische en adolescente patiënten (in de leeftijd van 5 maanden tot 17 jaar) Soliris in aHUS-onderzoek C10-003.

In onderzoek C10-003 moesten deelnemende patiënten een aantal bloedplaatjes hebben onder de ondergrens van normaal (LLN), bewijs van hemolyse, zoals een stijging van LDH in serum boven de bovengrens van normaal, en een serumcreatininegehalte ≥97 percentiel voor leeftijd, zonder de noodzaak van chronische dialyse. De mediane leeftijd van de patiënten was 6,5 jaar (spreiding:

5 maanden tot 17 jaar). Patiënten die aan aHUS-onderzoek C10-003 deelnamen, hadden een ADAMTS-13-gehalte van meer dan 5%. Vijftig procent van de patiënten had een geïdentificeerde mutatie in een complement-regulerende factor of autoantilichaam. In totaal kregen 10 patiënten PF/PI vóór eculizumab. Tabel 15 geeft een samenvatting van de belangrijkste klinische en ziektegerelateerde kenmerken bij baseline van patiënten die deelnamen aan aHUS-onderzoek C10-003.

Tabel 15: Kenmerken bij baseline van pediatrische en adolescente patiënten die deelnamen aan aHUS-onderzoek C10-003

Parameter

1 maand tot < 12 jaar

Alle patiënten

(N=18)

(N=22)

 

 

 

 

 

Tijd vanaf diagnose van aHUS tot eerste

0,51 (0,03; 58)

0,56

(0,03; 191)

onderzoeksdosis (maanden), mediaan (min; max)

 

 

 

 

 

 

 

Tijd vanaf huidige klinische manifestatie van

 

 

 

TMA tot eerste onderzoeksdosis (maanden),

0,23 (0,03; 4)

0,20 (0,03; 4)

mediaan (min; max)

 

 

 

Aantal bloedplaatjes bij baseline (x 109/l),

110 (19; 146)

(19; 146)

mediaan (min; max)

 

 

 

 

 

 

 

LDH bij baseline (E/l), mediaan (min; max)

1.510 (282; 7.164)

1.244

(282; 7.164)

 

 

 

 

eGFR bij baseline (ml/min/1,73 m2), mediaan

22 (10; 105)

(10; 105)

(min; max)

 

 

 

 

 

 

 

Patiënten in aHUS-onderzoek C10-003 kregen Soliris gedurende minstens 26 weken. Na voltooiing van de initiële 26 weken durende behandelingsperiode kozen de meeste patiënten ervoor om chronische dosering voort te zetten. Na aanvang van Soliris werd bij alle patiënten een vermindering van de activiteit van het terminale complement waargenomen. Soliris verminderde de symptomen van complement-gemedieerde activiteit van TMA, zoals blijkt uit een stijging van het gemiddelde aantal bloedplaatjes na 26 weken ten opzichte van baseline. Het gemiddelde aantal bloedplaatjes (± SD) steeg van 88 ± 42 x 109/l bij baseline tot 281 ± 123 x 109/l na één week; dit effect werd gehandhaafd tot en met 26 weken (gemiddeld aantal bloedplaatjes (± SD) in week 26:

293 ± 106 x 109/l). De nierfunctie, zoals gemeten met eGFR, was verbeterd tijdens behandeling met Soliris. Negen van de 11 patiënten die dialyse nodig hadden bij baseline, hadden niet langer dialyse nodig na onderzoeksdag 15 van hun behandeling met eculizumab. Responsen waren vergelijkbaar voor alle leeftijden van 5 maanden tot 17 jaar. In aHUS-onderzoek C10-003 was de respons op Soliris vergelijkbaar tussen patiënten met en zonder geïdentificeerde mutaties in genen die coderen voor complement-regulerende factoreiwitten of autoantilichamen tegen factor H.

Tabel 16 geeft een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten van aHUS-onderzoek C10-003.

Tabel 16: Werkzaamheidsresultaten van het prospectief aHUS-onderzoek C10-003

 

1 maand tot < 12 jaar

Alle patiënten

Werkzaamheidsparameter

(N=18)

(N=22)

 

Na 26 weken

Na 26 weken

Complete hematologische normalisatie, n (%)

14 (78)

18 (82)

Mediane duur van complete hematologische

35 (13; 78)

35 (13; 78)

normalisatie, weken (spreiding)

 

 

 

 

 

Complete TMA-respons, n (%)

11 (61)

14 (64)

Mediane duur van complete TMA-respons, weken

40 (13; 78)

37 (13; 78)

(spreiding)1

TMA-voorvalvrije status, n (%)

17 (94)

21 (96)

95% BI

NVT

77; 99

 

 

 

Percentage voor dagelijkse interventie als gevolg van

 

 

TMA, mediaan (spreiding)

NVT

0,4 (0; 1,7)

Vóór behandeling met eculizumab, mediaan

0 (0; 1,01)

NVT

Tijdens behandeling met eculizumab, mediaan

 

 

 

 

 

 

 

1 maand tot < 12 jaar

Alle patiënten

Werkzaamheidsparameter

(N=18)

(N=22)

 

Na 26 weken

Na 26 weken

Verbetering van eGFR ≥ 15 ml/min/1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Verandering in eGFR (≥ 15 ml/min/1,73•m2) na

64 (0;146)

58 (0; 146)

26 weken, mediaan (spreiding)

 

 

 

 

 

Verbetering van CKD met ≥ 1 stadium, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

PF/PI-voorvalvrije status, n (%)

16 (89)

20 (91)

Voorvalvrije status m.b.t. nieuwe dialyse, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% BI

NVT

85; 100

1 tot en met cut-off van gegevens (12 oktober 2012), met een mediane duur van behandeling met Soliris van 44 weken (spreiding: 1 dosis tot 88 weken).

Behandeling met Soliris over een langere periode (mediaan 55 weken, gaande van 1 dag tot

107 weken) werd geassocieerd met een verhoogd aantal klinisch betekenisvolle verbeteringen bij pediatrische en adolescente aHUS-patiënten. Wanneer de behandeling met Soliris werd voortgezet gedurende meer dan 26 weken, bereikte één bijkomende patiënt (68% van de patiënten in totaal) een complete TMA-respons en bereikten twee bijkomende patiënten (91% van de patiënten in totaal) hematologische normalisatie. Bij de laatste evaluatie bereikten 19 van 22 patiënten (86%) een verbetering in eGFR van ≥ 15 ml/min/1,73 m2 ten opzichte van baseline. Geen enkele patiënt had nieuwe dialyse nodig met Soliris.

Refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis

Soliris is niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten met refractaire gMG.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Soliris in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de behandeling van refractaire gMG (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Farmacokinetiek en geneesmiddelmetabolisme

Biotransformatie

Humane antilichamen ondergaan endocytotische afbraak in de cellen van het reticulo-endotheliale systeem. Eculizumab bevat alleen van nature voorkomende aminozuren en heeft geen bekende actieve metabolieten. Humane antilichamen worden overwegend gekataboliseerd door lysosomale enzymen tot kleine peptiden en aminozuren.

Eliminatie

Er zijn voor Soliris geen specifieke onderzoeken uitgevoerd ter beoordeling van de excretie/eliminatieroutes via lever, nier, long en maagdarmkanaal. In normale nieren worden geen antilichamen uitgescheiden en deze kunnen vanwege hun afmeting niet worden gefiltreerd.

Farmacokinetische parameters

Bij 40 patiënten met PNH werd een één-compartimentsmodel gebruikt om de farmacokinetische parameters na meervoudige doses te bepalen. De gemiddelde klaring bedroeg 0,31 ± 0,12 ml/uur/kg, het gemiddelde distributievolume bedroeg 110,3 ± 17,9 ml/kg; de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd 11,3 ± 3,4 dagen. Op basis van deze gegevens wordt voorspeld dat de steady-state intreedt na ongeveer 49-56 dagen.

Bij PNH-patiënten correleert de farmacodynamische werking direct met de serumconcentraties van

eculizumab, en handhaving van dalspiegels hoger dan ≥ 35 microgram/ml resulteert bij de meeste PNH-patiënten in een vrijwel volledige blokkade van de hemolytische activiteit.

Een FK analyse van een tweede populatie met een standaard één-compartiments model werd uitgevoerd op de FK gegevens van meerdere doses van 37 aHUS-patiënten die het aanbevolen schema van Soliris kregen in onderzoeken C08-002A/B en C08-003A/B. In dit model bedroeg de klaring van Soliris bij een typische aHUS-patiënt van 70 kg 0,0139 l/uur en het distributievolume bedroeg 5,6 l. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 297 uur (ongeveer 12,4 dagen).

Het FK model van een tweede populatie werd toegepast op de FK gegevens van meerdere doses van 22 pediatrische aHUS-patiënten die het aanbevolen schema van Soliris kregen in aHUS C10-003. De klaring en het distributievolume van Soliris zijn afhankelijk van het gewicht, dat de basis is voor een op categorisch gewicht gebaseerd dosisschema bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2).

Klaringswaarden van Soliris bij pediatrische aHUS-patiënten bedroegen 10,4, 5,3 en 2,2 ml/uur met een lichaamsgewicht van respectievelijk 70, 30 en 10 kg; de overeenstemmende waarden voor distributievolume bedroegen respectievelijk 5,23, 2,76 en 1,21 l. De overeenstemmende eliminatiehalfwaardetijd bleef vrijwel ongewijzigd binnen een spreiding van 349 tot 378 uur (ongeveer 14,5 tot 15,8 dagen).

De klaring en halfwaardetijd van eculizumab werden ook geëvalueerd tijdens interventies met plasmawisselingen. Plasmawisseling leidde tot een vermindering met ongeveer 50% van de concentratie van eculizumab na een interventie van 1 uur en de eliminatiehalfwaardetijd van eculizumab werd gereduceerd tot 1,3 uur. Bijkomende dosering wordt aanbevolen wanneer Soliris wordt toegediend aan aHUS-patiënten die een infusie met plasma of plasmawisseling krijgen (zie rubriek 4.2).

Alle aHUS-patiënten die met Soliris werden behandeld volgens de aanbevolen toediening, vertoonden een snelle en aanhoudende vermindering van de activiteit van het terminale complement. Bij aHUS-patiënten correleert de farmacodynamische activiteit direct met serumconcentraties van eculizumab en handhaving van dalspiegels van ongeveer 50-100 microgram/ml resulteert bij alle aHUS-patiënten in een vrijwel volledige blokkade van de activiteit van het terminale complement.

In de populatie met refractaire gMG zijn de waargenomen PK-parameters consistent met wat werd waargenomen bij PNH- en aHUS-populaties.

Een farmacodynamische activiteit gemeten als concentratie van vrije C5 van < 0,5 µg/ml, wordt gecorreleerd met een in wezen volledige blokkade van de activiteit van het terminale complement bij PNH-, aHUS- en refractaire gMG-patiënten.

Specifieke populaties

PNH en refractaire gMG

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd ter beoordeling van de farmacokinetiek van Soliris bij specifieke PNH- of refractaire gMG-patiëntenpopulaties geïdentificeerd door geslacht, ras, leeftijd (geriatrisch) of de aanwezigheid van nier- of leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van eculizumab werd geëvalueerd in onderzoek M07-005 waaraan 7 pediatrische PNH-patiënten (in de leeftijd van 11 tot jonger dan 18 jaar) deelnamen.

Gewicht was een significante covariabele die bij de adolescente patiënten leidde tot een verminderde klaring van eculizumab van 0,0105 l/uur. De dosering voor pediatrische patiënten die minder dan 40 kg wegen, is gebaseerd op pediatrische patiënten met aHUS.

aHUS

De farmacokinetiek van Soliris is bestudeerd bij aHUS-patiënten met diverse nierfunctiestoornissen en van diverse leeftijden. Er zijn geen verschillen waargenomen in farmacokinetische parameters bij deze subpopulaties van aHUS-patiënten.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De specificiteit van eculizumab voor C5 in humaan serum werd in twee in vitro onderzoeken beoordeeld.

De weefselkruisreactiviteit van eculizumab werd beoordeeld door bepaling van de binding aan een panel van 38 humane weefsels. De C5-expressie in het panel van de in dit onderzoek onderzochte humane weefsels komt overeen met gepubliceerde rapporten over C5-expressie, aangezien de aanwezigheid van C5 is gemeld in glad en dwarsgestreept spierweefsel en in renaal proximaal tubulusepitheel. Er werd geen onverwachte weefselkruisreactiviteit waargenomen.

In een toxiciteitsonderzoek van 26 weken uitgevoerd bij muizen met een surrogaat antilichaam gericht tegen murien C5, had behandeling geen effect op de onderzochte toxiciteitsparameters. In de loop van het onderzoek werd bij zowel mannetjes- als vrouwtjesmuizen de hemolytische activiteit effectief geblokkeerd.

Met eculizumab is geen reproductieonderzoek bij dieren uitgevoerd. Er werden geen duidelijke behandelinggerelateerde effecten of negatieve effecten waargenomen in reproductietoxiciteitsonderzoeken bij muizen met een surrogaat terminaal complementremmend antilichaam. Wanneer de moeder werd blootgesteld aan het antilichaam in de fase van de organogenese, werden twee gevallen van retinadysplasie en één geval van navelbreuk vastgesteld bij 230 nakomelingen van moeders die blootgesteld waren aan de hogere antilichaamdosis (ongeveer

4 maal de maximaal aanbevolen dosis Soliris bij mensen, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsgewicht); de blootstelling gaf echter geen aanleiding tot een stijging van het foetale verlies of neonataal overlijden.

Er werden geen dieronderzoeken uitgevoerd om het genotoxisch en carcinogeen potentieel van eculizumab of het effect ervan op de vruchtbaarheid te evalueren.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Monobasisch natriumfosfaat

Dibasisch natriumfosfaat

Natriumchloride

Polysorbaat 80

Water voor injectie

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

30 maanden.

Na verdunning moet het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt worden. De chemische en fysische stabiliteit ervan werd echter tot 24 uur aangetoond bij een temperatuur van 2°C – 8°C.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Injectieflacons met Soliris in de oorspronkelijke verpakking kunnen eenmalig gedurende een periode van maximaal 3 dagen uit de koelkast worden verwijderd. Aan het einde van deze periode kan het product terug in de koelkast worden geplaatst.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

30 ml concentraat in een injectieflacon (type I glas) met een stop (butyl, gesiliconiseerd) en een verzegeling (aluminium) met flip-off dop (polypropyleen).

Verpakkingsgrootte van één injectieflacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Vóór toediening moet de Soliris-oplossing visueel worden gecontroleerd op vaste deeltjes en verkleuring.

Instructies:

Reconstitutie en verdunning moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de voorschriften voor goede werkmethoden, voornamelijk met betrekking tot de naleving van asepsis.

Zuig de volledige hoeveelheid Soliris op uit de injectieflacon(s) met behulp van een steriele injectiespuit.

Breng de aanbevolen dosis over in een infuuszak.

Verdun Soliris tot een eindconcentratie van 5 mg/ml door aan de infuuszak natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie of 5% dextrose in water als verdunningsmiddel toe te voegen.

Het eindvolume van een 5 mg/ml verdunde oplossing is 60 ml voor 300 mg-doses, 120 ml voor

600 mg-doses, 180 ml voor 900 mg-doses en 240 ml voor 1.200 mg-doses. De oplossing moet helder en kleurloos zijn.

De infuuszak met de verdunde oplossing voorzichtig schudden om ervoor te zorgen dat het product en het verdunningsmiddel goed worden gemengd.

Voorafgaand aan toediening moet de verdunde oplossing op kamertemperatuur komen door blootstelling aan de omgevingslucht.

Gooi eventueel ongebruikt product dat overblijft in een injectieflacon weg; het product bevat namelijk geen bewaarmiddelen.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison FRANKRIJK

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/393/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 juni 2007

Datum van laatste verlenging: 20 juni 2012

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Datum:

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld