Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelTafinlar
ATC codeL01XE23
Werkzame stofdabrafenib mesylate
ProducentNovartis Europharm Limited

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tafinlar 50 mg harde capsules

Tafinlar 75 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Tafinlar 50 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 mg dabrafenib.

Tafinlar 75 mg harde capsules

Elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 75 mg dabrafenib.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

Tafinlar 50 mg harde capsules

Ondoorzichtige donkerrode capsules, ongeveer 18 mm lang, waarvan het capsuleomhulsel is bedrukt met 'GS TEW' en '50 mg'.

Tafinlar 75 mg harde capsules

Ondoorzichtige donkerroze capsules, ongeveer 19 mm lang, waarvan het capsuleomhulsel is bedrukt met 'GS LHF' en '75 mg'.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Melanoom

Dabrafenib is als monotherapie of in combinatie met trametinib geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600- mutatie (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Dabrafenib in combinatie met trametinib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker met een BRAF V600-mutatie.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling met dabrafenib moet geïnitieerd worden door en plaatsvinden onder toezicht van een bevoegd arts die ervaren is in het gebruik van oncologische geneesmiddelen.

Voordat dabrafenib wordt gebruikt, moeten patiënten een via een gevalideerde test verkregen bevestiging hebben van een tumor BRAF V600-mutatie.

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib zijn niet vastgesteld bij patiënten met wildtype BRAF- melanoom of wildtype BRAF-NSCLC, vandaar dat dabrafenib niet moet worden gebruikt bij patiënten met wildtype BRAF-melanoom of wildtype BRAF-NSCLC (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Dosering

De aanbevolen dosering van dabrafenib, ofwel gebruikt als monotherapie ofwel in combinatie met trametinib, is 150 mg (twee capsules van 75 mg) tweemaal daags (overeenkomend met een totale dagelijkse dosis van 300 mg). De aanbevolen dosering van trametinib bij gebruik in combinatie met dabrafenib is 2 mg eenmaal daags.

Duur van de behandeling

De behandeling moet voortgezet worden tot de patiënt niet langer voordeel heeft of tot het optreden van onacceptabele toxiciteit (zie Tabel 2).

Gemiste doses

Als er een dosis dabrafenib wordt gemist, moet deze niet alsnog worden ingenomen als er minder dan 6 uur rest tot de volgende geplande dosis.

Als een dosis trametinib wordt gemist, indien dabrafenib wordt gegeven in combinatie met trametinib, moet de dosis trametinib alleen worden ingenomen als het langer dan 12 uur duurt tot de eerstvolgende geplande dosis.

Dosisaanpassing

Er zijn twee dabrafenibcapsulesterktes, 50 mg en 75 mg, beschikbaar om aan de vereisten van de dosisaanpassing te kunnen voldoen.

Voor het behandelen van bijwerkingen kan het nodig zijn de behandeling te onderbreken, de dosis te verlagen of de behandeling te staken (zie Tabel 1 en 2).

Aanpassingen van de dosis of onderbrekingen van de toediening worden niet aanbevolen bij de bijwerkingen bestaande uit plaveiselcelcarcinoom van de huid (cuSCC) of nieuw primair melanoom (zie rubriek 4.4).

De behandeling moet onderbroken worden als de patiënt een temperatuur van 38,5ºC of hoger heeft. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie (zie rubriek 4.4).

Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij het optreden van uveïtis zolang de oogontsteking onder controle kan worden gehouden door middel van effectieve lokale behandelingen. Als de uveïtis niet reageert op lokale oogbehandeling, stop dan met de behandeling met dabrafenib totdat de oogontsteking is verdwenen en herstart de behandeling met dabrafenib met een verlaging van één dosisniveau (zie rubriek 4.4).

Aanbevolen verlagingen van het dosisniveau en aanbevelingen voor dosisaanpassingen worden gegeven in respectievelijk Tabellen 1 en 2.

Tabel 1

Aanbevolen verlagingen van het dosisniveau

 

 

 

 

 

Dosisniveau

 

Dabrafenib dosis

Trametinib dosis*

 

 

Gebruikt als monotherapie of in

Alleen als gebruikt in combinatie met

 

 

combinatie met trametinib

dabrafenib

Startdosis

 

150 mg tweemaal daags

2 mg eenmaal daags

 

 

 

1e dosisverlaging

100 mg tweemaal daags

1,5 mg eenmaal daags

 

 

 

2e dosisverlaging

75 mg tweemaal daags

1 mg eenmaal daags

 

 

 

3e dosisverlaging

50 mg tweemaal daags

1 mg eenmaal daags

 

 

 

 

Dosisaanpassing van dabrafenib tot minder dan 50 mg tweemaal daags wordt niet aanbevolen bij zowel gebruik als monotherapie als bij gebruik in combinatie met trametinib. Dosisaanpassing van trametinib tot minder dan 1 mg eenmaal daags wordt niet aanbevolen bij gebruik in combinatie met dabrafenib.

*Raadpleeg de SPC van trametinib, Dosering en wijze van toediening, voor de doseringsinstructies voor de behandeling met trametinib monotherapie

Tabel 2 Schema voor aanpassing van het toedieningsschema gebaseerd op de ernstgraad van iedere bijwerking (AE)

Graad (CTC-AE)*

Aanbevolen aanpassingen van het toedieningsschema van dabrafenib

 

Gebruikt als monotherapie of in combinatie met trametinib

 

 

Graad 1 of Graad 2

Zet behandeling voort en controleer zoals klinisch geïndiceerd.

(draaglijk)

 

 

 

Graad 2

Onderbreek de behandeling tot verbetering van de toxiciteit naar Graad 0 tot 1

(ondraaglijk) of

en verlaag met één dosisniveau wanneer u de behandeling hervat.

Graad 3

 

 

 

Graad 4

Staak de behandeling definitief, of onderbreek de behandeling tot verbetering

 

naar Graad 0 tot 1 en verlaag met één dosisniveau wanneer u de behandeling

 

hervat.

* De hevigheid van klinische bijwerkingen zoals gegradeerd door de ‘Common Terminology Criteria for Adverse Events’ (CTC-AE) v4.0.

Als de bijwerkingen van een patiënt effectief onder controle zijn, kan het weer verhogen van de dosis worden overwogen met dezelfde dosisstappen als bij het verlagen van de dosis. De dosis dabrafenib dient niet hoger te zijn dan 150 mg tweemaal daags.

Als behandelinggerelateerde toxiciteit optreedt bij gebruik van dabrafenib in combinatie met trametinib, dan moeten beide behandelingen gelijktijdig worden gereduceerd, onderbroken of stopgezet. Uitzonderingen waarbij dosisaanpassingen alleen noodzakelijk zijn voor een van de twee behandelingen staan hieronder beschreven voor pyrexie, uveïtis, RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten (primair gerelateerd aan dabrafenib), linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) verlaging, retinale vene-occlusie (RVO), loslating van retina pigmentepitheel (RPED) en interstitiële longziekte/pneumonitis (primair gerelateerd aan trametinib).

Uitzonderingen voor dosisaanpassing (waarbij de dosis van slechts een van de twee behandelingen wordt gereduceerd) bij specifieke bijwerkingen

Pyrexie

Wanneer dabrafenib alleen en in combinatie met trametinib wordt gebruikt, moet de behandeling met dabrafenib worden onderbroken als de temperatuur van de patiënt ≥ 38,5°C is (zie Tabel 2 voor

richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing). Het gebruik van trametinib moet voortgezet worden met dezelfde dosering. De behandeling met antipyretica, zoals ibuprofen of acetaminofen/paracetamol, moet gestart worden. Het gebruik van orale corticosteroïden moet overwogen worden in die gevallen waarin antipyretica niet toereikend zijn. Patiënten moeten worden beoordeeld op klachten en verschijnselen van infectie en zo nodig worden behandeld volgens de lokaal geldende medische praktijk (zie rubriek 4.4).

Nadat de pyrexie is verdwenen, moet dabrafenib worden herstart met geschikte antipyretische profylaxe, ofwel 1) op hetzelfde dosisniveau ofwel 2) met een verlaging van één dosisniveau als de pyrexie terugkerend is en/of vergezeld gaat van andere ernstige klachten, waaronder dehydratie, hypotensie of nierfalen.

Uveïtis

Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij uveïtis mits effectieve lokale behandelingen de oogontsteking onder controle houden. Als de uveïtis niet reageert op lokale oogbehandeling, stop dan met dabrafenib totdat de oogontsteking is verdwenen en herstart de behandeling met dabrafenib dan met één dosisverlaging. Er is geen dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib (zie rubriek 4.4).

RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteiten

De baten en risico’s moeten worden overwogen voordat de behandeling met dabrafenib wordt voortgezet bij patiënten met een RAS-mutatiepositieve niet-cutane maligniteit. Er is geen dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib.

Verlaging van de ejectiefractie van het linkerventrikel (LVEF)/linkerventrikeldisfunctie

Als tijdens het gebruik van dabrafenib in combinatie met trametinib een absolute afname van > 10% in LVEF ten opzichte van baseline is en de ejectiefractie beneden de in de instelling gehanteerde ondergrens van normaal (LLN) komt, raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.2) voor de instructies voor dosisaanpassing van trametinib. Er is geen dosisaanpassing voor dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met trametinib.

Retinale vene-occlusie (RVO) en loslating van retina pigmentepitheel (RPED)

Als patiënten op welk moment dan ook tijdens de combinatiebehandeling met dabrafenib en trametinib nieuwe visuele stoornissen melden, zoals verminderd centraal gezichtsveld, wazig zien of verlies van gezichtsvermogen, raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.2) voor de instructies voor dosisaanpassing van trametinib. Er is geen dosisaanpassing voor dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met trametinib voor bevestigde gevallen van RVO of RPED.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis

Raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.2) voor de instructies voor dosisaanpassing van trametinib, wanneer er bij patiënten die behandeld worden met dabrafenib in combinatie met trametinib sprake is van een vermoede ILD of pneumonitis, inclusief patiënten met nieuwe of progressieve pulmonaire symptomen en bevindingen, waaronder hoesten, dyspneu, hypoxie, pleurale effusie of infiltraten, in afwachting van klinische onderzoeken. Er is geen dosisaanpassing voor dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met trametinib bij gevallen van ILD of pneumonitis.

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een licht of matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er zijn geen klinische gegevens van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie en de mogelijke noodzaak voor een dosisaanpassing kan niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.2). Dabrafenib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie wanneer het wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met trametinib.

Verminderde leverfunctie

Bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er zijn geen klinische gegevens van patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie en de mogelijke noodzaak voor een dosisaanpassing kan niet worden vastgesteld (zie rubriek 5.2). Metabolisering in de lever en uitscheiding via de gal zijn de primaire uitscheidingsroutes van dabrafenib en de metabolieten ervan, en bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie kan de blootstelling verhoogd zijn. Dabrafenib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie wanneer het wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met trametinib.

Niet-Kaukasische patiënten

Er zijn beperkte gegevens verzameld over de veiligheid en werkzaamheid van dabrafenib bij niet- Kaukasische patiënten. De populatiefarmacokinetische analyse liet geen significante verschillen zien in de farmacokinetiek van dabrafenib bij Aziatische en Kaukasische patiënten. Bij Aziatische patiënten is aanpassing van de dosering van dabrafenib niet nodig.

Ouderen

Er is geen aanpassing van de begindosering nodig bij patiënten > 65 jaar.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van dabrafenib bij kinderen en adolescenten (< 18 jaar) zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar. In onderzoeken bij jonge dieren zijn bijwerkingen van dabrafenib waargenomen die niet zijn waargenomen bij volwassen dieren (zie rubriek 5.3).

Wijze van toediening

De dabrafenib capsules moeten in hun geheel met water doorgeslikt worden. Ze mogen niet gekauwd of verpulverd worden en mogen niet vermengd worden met voedsel of vloeistoffen vanwege de chemische instabiliteit van dabrafenib.

Het wordt aanbevolen dat de doses van dabrafenib iedere dag op ongeveer dezelfde tijd worden ingenomen, met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Als dabrafenib en trametinib in combinatie worden ingenomen, de dagelijkse dosis trametinib moet dan ingenomen worden op hetzelfde tijdstip als ofwel de ochtenddosis ofwel de avonddosis van dabrafenib.

Dabrafenib moet ten minste een uur voor, of ten minste 2 uur na een maaltijd ingenomen worden.

Als een patiënt braakt na dabrafenib te hebben ingenomen, moet de patiënt de dosis niet opnieuw innemen, maar gewoon verdergaan met de volgende geplande dosis.

Raadpleeg de SPC van trametinib voor informatie over de toedieningswijze als het wordt gegeven in combinatie met dabrafenib.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Als dabrafenib in combinatie met trametinib wordt gegeven, moet de SPC van trametinib worden geraadpleegd vóór de start van de behandeling. Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende informatie over bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik geassocieerd met de behandeling met trametinib.

BRAF V600 tests

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib zijn niet vastgesteld bij patiënten met wildtype BRAF- melanoom of wildtype BRAF-NSCLC, vandaar dat dabrafenib niet moet worden gebruikt bij patiënten met wildtype BRAF-melanoom of wildtype BRAF-NSCLC (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Dabrafenib in combinatie met trametinib bij patiënten met melanoom die progressie vertonen op een BRAF-remmer

Er zijn beperkte gegevens bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van dabrafenib met trametinib na progressie op een voorafgaande BRAF-remmer. Deze gegevens laten zien dat de werkzaamheid van de combinatie lager zal zijn bij deze patiënten (zie rubriek 5.1). Daarom moet vóór het starten van deze combinatiebehandeling andere behandelingsopties worden overwogen in deze met voorafgaande BRAF-remmer behandelde populatie. De volgorde van behandelingen na progressie op een BRAF-remmer is niet vastgesteld.

Dabrafenib in combinatie met trametinib bij patiënten met hersenmetastasen

De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van dabrafenib en trametinib is niet beoordeeld bij patiënten met een BRAF V600-mutatiepositief melanoom die uitgezaaid is naar de hersenen.

Nieuwe maligniteiten

Nieuwe maligniteiten, cutane en niet-cutane, kunnen voorkomen wanneer dabrafenib wordt gebruikt als monotherapie of in combinatie met trametinib.

Plaveiselcelcarcinoom van de huid (cuSCC)

Gevallen van cuSCC (inclusief keratoacanthomen) zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met alleen dabrafenib of in combinatie met trametinib (zie rubriek 4.8). In de Fase III-onderzoeken MEK115306 en MEK116513 bij patiënten met gemetastaseerd melanoom, kwam cuSCC voor bij 10% (22/211) van de patiënten die dabrafenib als enig geneesmiddel hadden gekregen en bij 18% (63/349) van de patiënten die vemurafenib als enig geneesmiddel hadden gekregen. In de samengevoegde veiligheidspopulatie van patiënten met gemetastaseerd melanoom en gevorderd NSCLC, kwam cuSCC voor bij 2% (13/641) van de patiënten die dabrafenib in combinatie met trametinib hadden gekregen. De mediane tijd tot de diagnose van het eerste optreden van cuSCC in het MEK115306- onderzoek was 223 dagen (spreiding: 56 tot 510 dagen) in de combinatietherapie-groep en 60 dagen (spreiding: 9 tot 653 dagen) in de dabrafenib monotherapie-groep.

Het wordt aanbevolen om een huidonderzoek naar cuSCC uit te voeren voorafgaand aan de start van de behandeling met dabrafenib, daarna maandelijks gedurende de hele behandeling en tot 6 maanden na afloop van de behandeling. De controle moet voortgezet worden tot 6 maanden na beëindiging van dabrafenib, of tot de start van een andere anti-neoplastische therapie.

Gevallen van cuSCC dienen behandeld te worden met dermatologische excisie en de behandeling met dabrafenib of, indien in combinatie ingenomen, dient de behandeling met dabrafenib en trametinib te worden voortgezet zonder dosisaanpassing. Patiënten moeten geïnstrueerd worden om hun arts direct op de hoogte te brengen wanneer zich nieuwe laesies ontwikkelen.

Nieuw primair melanoom

In klinisch onderzoek zijn nieuwe primaire melanomen gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met dabrafenib. In klinische onderzoeken bij gemetastaseerd melanoom werden deze gevallen vastgesteld binnen de eerste 5 maanden van behandeling met dabrafenib als monotherapie. Gevallen van nieuw primair melanoom kunnen worden behandeld door excisie en de behandeling hoeft verder niet te worden aangepast. Controle op huidlaesies dient te gebeuren zoals hierboven beschreven voor cuSCC.

Niet-cutane maligniteit

In-vitro-experimenten hebben een paradoxale activering van signalering door mitogeen-geactiveerd proteïnekinase (MAP-kinase) in wildtype BRAF-cellen met RAS-mutaties laten zien bij blootstelling aan BRAF-remmers. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op niet-cutane maligniteiten bij blootstelling aan dabrafenib (zie rubriek 4.8) wanneer RAS-mutaties aanwezig zijn. RAS-afhankelijke maligniteiten zijn waargenomen in klinische onderzoeken, beide met een andere BRAF-remmer (chronische myelomonocytaire leukemie en niet-cutane plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals/nek), zowel bij dabrafenib monotherapie (pancreasadenocarcinoom, cholangiocarcinoom) als bij dabrafenib samen met de MEK-remmer trametinib (colorectale kanker en pancreaskanker).

Voorafgaand aan de start van de behandeling moeten patiënten een onderzoek van het hoofd en de hals/nek ondergaan waarbij in ieder geval het mondslijmvlies visueel wordt gecontroleerd en de lymfeklieren worden gepalpeerd samen met een computertomografische (CT-) scan van de borst en buik. Gedurende de behandeling moeten patiënten waar klinisch nodig worden gecontroleerd, wat kan bestaan uit hoofd- en hals/nekonderzoek elke 3 maanden en een borst/buik–CT-scan elke 6 maanden. Anaal en bekkenonderzoek (bij vrouwen) wordt aanbevolen voorafgaand aan en aan het eind van de behandeling of wanneer het klinisch relevant is. Uitgebreide bloedcelwaarden dienen te worden bepaald op klinische indicatie.

De voordelen en risico’s moeten overwogen worden voordat dabrafenib toegediend wordt aan patiënten die eerder kanker gehad hebben of op dit moment kanker hebben die geassocieerd is met RAS-mutaties. Er is geen dosisaanpassing voor trametinib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib.

Wanneer dabrafenib wordt gediscontinueerd moet worden gecontroleerd op non-cutane secundaire/recidiverende maligniteiten gedurende 6 maanden of tot de start van een andere anti- neoplastische therapie. Abnormale bevindingen moeten worden behandeld volgens de gangbare klinische praktijk.

Hemorragie

Hemorragische voorvallen, inclusief grote bloedingen en fatale bloedingen, zijn voorgekomen bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van dabrafenib en trametinib (zie rubriek 4.8). Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende informatie (zie rubriek 4.4).

Visusstoornis

Oogheelkundige reacties, waaronder uveïtis, iridocyclitis en iritis, zijn gerapporteerd in klinische onderzoeken bij patiënten die werden behandeld met dabrafenib als monotherapie of in combinatie met trametinib. Patiënten moeten routinematig gecontroleerd worden op klachten en symptomen met betrekking tot hun gezichtsvermogen (zoals verandering in het gezichtsvermogen, fotofobie en oogpijn) tijdens de behandeling.

Er zijn geen dosisaanpassingen nodig zolang de oogontsteking onder controle kan worden gehouden door middel van effectieve lokale behandelingen. Als de uveïtis niet reageert op lokale oogbehandeling, stop dan met de behandeling met dabrafenib totdat de oogontsteking is verdwenen en herstart de behandeling met dabrafenib met een verlaging van één dosisniveau. Er is geen dosisaanpassing van trametinib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met dabrafenib na de diagnose van uveïtis.

RPED en RVO kunnen optreden bij de behandeling met dabrafenib in combinatie met trametinib. Raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.4). Er is geen dosisaanpassing van dabrafenib nodig als het wordt ingenomen in combinatie met trametinib na de diagnose van RVO of RPED.

Pyrexie

Koorts is gemeld in klinische onderzoeken met dabrafenib als monotherapie en in combinatie met trametinib (zie rubriek 4.8). Bij 1% van de patiënten in klinische onderzoeken met dabrafenib monotherapie werden ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen geïdentificeerd, gedefinieerd als koorts met ernstige rigors, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie van prerenale oorsprong bij proefpersonen met een normale nierfunctie bij baseline (zie rubriek 4.8). Het begin van deze ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen vond meestal plaats in de eerste behandelmaand met dabrafenib als monotherapie. Patiënten met ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen reageerden goed op dosisonderbreking en/of dosisverlaging en ondersteunende zorg.

De incidentie en de ernst van pyrexie zijn verhoogd bij de combinatietherapie. In de combinatietherapie-groep van het MEK115306-onderzoek bij patiënten met gemetastaseerd melanoom werd pyrexie gemeld bij 57% (119/209) van de patiënten, met 7% Graad 3 vergeleken met de dabrafenib monotherapie-groep met 33% (69/211) van de patiënten die pyrexie hadden gemeld, met 2% Graad 3. In het Fase II-onderzoek BRF113928 bij patiënten met gevorderd NSCLC waren de incidentie en de ernst van pyrexie iets verhoogd wanneer dabrafenib gebruikt werd in combinatie met trametinib (48%, 3% Graad 3) vergeleken met dabrafenib monotherapie (39%, 2% Graad 3).

Bij patiënten met gemetastaseerd melanoom die dabrafenib in combinatie met trametinib kregen en pyrexie ontwikkelden, trad ongeveer de helft van de eerste pyrexie-aanvallen op binnen de eerste behandelmaand en had een derde van de patiënten 3 of meer aanvallen.

De behandeling met dabrafenib moet worden onderbroken als de temperatuur van de patiënt ≥38,5 C is (raadpleeg Tabel 2 voor richtlijnen met betrekking tot de dosisaanpassing). De patiënten moeten worden gecontroleerd op verschijnselen en klachten van infectie. Zodra de koorts is verdwenen kan de behandeling met dabrafenib worden herstart met geschikte profylaxe zoals niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen of paracetamol. Het gebruik van orale corticosteroïden moet overwogen worden in die gevallen waarin antipyretica niet toereikend zijn. Als de koorts gepaard gaat met andere hevige verschijnselen of klachten moet de behandeling met dabrafenib herstart worden met een verlaagde dosis zodra de koorts is verdwenen en zoals klinisch relevant (zie rubriek 4.2). Er is geen dosisaanpassing van trametinib nodig als het in combinatie met dabrafenib wordt ingenomen.

Verlaging van de ejectiefractie van het linkerventrikel (LVEF)/linkerventrikeldisfunctie

Van dabrafenib in combinatie met trametinib is gemeld dat het de LVEF kan verlagen (zie rubriek 4.8). Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende informatie (zie rubriek 4.4). Er is

geen dosisaanpassing van dabrafenib nodig als het in combinatie met trametinib wordt ingenomen.

Nierfalen

Nierfalen is vastgesteld bij < 1% van de patiënten die werden behandeld met alleen dabrafenib en in ≤1% van de patiënten die werden behandeld met dabrafenib in combinatie met trametinib. Deze gevallen waren over het algemeen geassocieerd met pyrexie en dehydratie en reageerden goed op dosisonderbreking en algemene ondersteunende maatregelen. Granulomateuze nefritis is gemeld (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten routinematig worden gecontroleerd op serumcreatinine tijdens de behandeling. Wanneer de creatinine omhoog gaat is het misschien nodig om op klinische geleide de behandeling met dabrafenib te onderbreken. Dabrafenib is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie (gedefinieerd als creatinine > 1,5 x ULN (bovenste limiet van normaal)), daarom is voorzichtigheid geboden bij deze patiëntengroep (zie rubriek 5.2).

Leverbijwerkingen

In klinische onderzoeken met dabrafenib in combinatie met trametinib zijn leverbijwerkingen gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen dat de leverfunctie van patiënten die dabrafenib in combinatie met trametinib krijgen om de vier weken wordt gecontroleerd gedurende 6 maanden na het begin van de behandeling met trametinib. Het monitoren van de lever kan daarna worden voortgezet indien klinisch geïndiceerd. Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende informatie.

Hypertensie

Verhogingen van de bloeddruk zijn gemeld in verband met dabrafenib in combinatie met trametinib bij patiënten met of zonder bestaande hypertensie ( zie rubriek 4.8). Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende informatie.

Interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis

Gevallen van pneumonitis of ILD zijn gemeld in klinische onderzoeken met dabrafenib in combinatie met trametinib. Raadpleeg rubriek 4.4 van de SPC van trametinib voor aanvullende informatie. Als dabrafenib wordt gebruikt in combinatie met trametinib, dan kan de behandeling met dabrafenib met dezelfde dosis worden voortgezet.

Rash

Rash werd gezien bij ongeveer 25% van de patiënten in klinische onderzoeken bij gebruik van dabrafenib in combinatie met trametinib. Raadpleeg rubriek 4.4 van de SPC van trametinib voor aanvullende informatie.

Rabdomyolyse

Rabdomyolyse is gemeld bij patiënten die werden behandeld met dabrafenib in combinatie met trametinib (zie rubriek 4.8). Raadpleeg rubriek 4.4 van de SPC van trametinib voor aanvullende informatie.

Pancreatitis

Pancreatitis is gemeld bij < 1% van de patiënten die met dabrafenib als monotherapie of in combinatie met trametinib zijn behandeld in klinische onderzoeken bij gemetastaseerd melanoom en bij ongeveer 4% van de patiënten die met dabrafenib in combinatie met trametinib zijn behandeld in het klinische onderzoek bij NSCLC. Eén geval vond plaats op de eerste dag van toediening van dabrafenib aan een patiënt met melanoom en herhaalde zich na hernieuwde toediening van een lagere dosis. Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met ook meting van de serumamylase en -lipase. Patiënten moeten nauwkeurig worden gecontroleerd wanneer dabrafenib weer wordt gestart na een aanval van pancreatitis.

Diepe veneuze trombose (DVT)/ longembolie (PE)

Longembolie of diepe veneuze trombose kan optreden als dabrafenib wordt gebruikt in combinatie met trametinib. Als patiënten klachten van longembolie of diepe veneuze trombose ontwikkelen, zoals kortademigheid, pijn op de borst, zwelling van armen of benen, dan moeten zij meteen medische hulp zoeken. Bij levensbedreigende longembolie moet de behandeling met trametinib en dabrafenib permanent worden stopgezet.

Maagdarmstelselaandoeningen

Colitis en gastro-intestinale perforatie, inclusief fatale uitkomst, zijn gerapporteerd bij patiënten die dabrafenib gebruikten in combinatie met trametinib (zie rubriek 4.8). Raadpleeg de SPC van trametinib voor aanvullende informatie (zie rubriek 4.4).

Invloeden van andere geneesmiddelen op dabrafenib

Dabrafenib is een substraat van CYP2C8 en CYP3A4. Sterke inductoren van deze enzymen moeten indien mogelijk vermeden worden omdat deze middelen de werkzaamheid van dabrafenib kunnen verminderen (zie rubriek 4.5).

Middelen die de maag-pH verhogen, kunnen de biologische beschikbaarheid van dabrafenib verlagen en moeten, indien mogelijk, vermeden worden (zie rubriek 4.5).

Invloeden van dabrafenib op andere geneesmiddelen

Dabrafenib is een inductor van metaboliserende enzymen. Dit kan leiden tot een verlies van de werkzaamheid van veel vaak gebruikte geneesmiddelen (zie voorbeelden hiervan in rubriek 4.5). Daarom is een evaluatie van het medicijngebruik (drug utilisation review (DUR)) essentieel wanneer de dabrafenib-behandeling wordt gestart. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met geneesmiddelen die gevoelige substraten van bepaalde metaboliserende enzymen of transporters zijn (zie rubriek 4.5), moet over het algemeen worden vermeden wanneer controle op de werkzaamheid en dosisaanpassing niet mogelijk is.

Gelijktijdig gebruik van dabrafenib en warfarine resulteert in een verminderde blootstelling aan warfarine. Voorzichtigheid is geboden en extra controle van de INR (International Normalized Ratio) wordt aanbevolen wanneer dabrafenib gelijktijdig met warfarine wordt gebruikt en bij discontinuatie van dabrafenib (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met digoxine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan digoxine. Voorzichtigheid is geboden en extra controle van digoxine is aanbevolen wanneer digoxine (een transportersubstraat) wordt gebruikt tegelijkertijd met dabrafenib en na discontinuatie van dabrafenib (zie rubriek 4.5).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Effecten van andere geneesmiddelen op dabrafenib

Dabrafenib is een substraat voor de metaboliserende enzymen CYP2C8 en CYP3A4, terwijl de actieve metabolieten hydroxy-dabrafenib en desmethyl-dabrafenib CYP3A4-substraten zijn. Het is daarom waarschijnlijk dat geneesmiddelen die sterke remmers of inductoren van CYP2C8 of CYP3A4 zijn de dabrafenib-concentraties respectievelijk verhogen of verlagen. Alternatieve middelen dienen zo mogelijk te worden overwogen tijdens de toediening van dabrafenib. Voorzichtigheid is geboden als sterke remmers (bijv. ketoconazol, gemfibrozil, nefazodon, claritromycine, ritonavir, saquinavir, telitromycine, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir) gelijktijdig met dabrafenib worden toegediend. Vermijd de gelijktijdige toediening van dabrafenib en sterke inductoren van CYP2C8 of CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum)).

Toediening van eenmaal daags 400 mg ketoconazol (een CYP3A4-remmer) met tweemaal daags

75 mg dabrafenib resulteerde in een verhoging van 71% in de dabrafenib AUC en een verhoging van 33% van de dabrafenib Cmax in vergelijking met toediening van alleen tweemaal daags 75 mg dabrafenib. Gelijktijdige toediening resulteerde in verhogingen in de hydroxy- en de desmethyl- dabrafenib AUC (verhogingen van respectievelijk 82% en 68%). Een afname van 16% in de AUC werd waargenomen voor carboxy-dabrafenib.

Toediening van tweemaal daags 600 mg gemfibrozil (een CYP2C8-remmer) met tweemaal daags 75 mg dabrafenib resulteerde in een verhoging van 47% van de dabrafenib AUC maar gaf geen wijzigingen van de dabrafenib Cmax in vergelijking met de toediening van alleen tweemaal daags

75 mg dabrafenib. Gemfibrozil had geen klinisch relevant effect op de systemische blootstelling aan de metabolieten van dabrafenib (≤ 13%).

Toediening van eenmaal daags 600 mg rifampicine (een CYP3A4/CYP2C8-inductor) met tweemaal daags 150 mg dabrafenib resulteerde in een vermindering van de dabrafenib Cmax (27%) en AUC (34%) bij herhaalde doses. Er werd geen relevante verandering waargenomen in de AUC van hydroxy-dabrafenib. Er was een verhoging van 73% van de AUC voor carboxy-dabrafenib en een verlaging van de AUC van 30% voor desmethyl-dabrafenib.

Gelijktijdige toediening van herhaalde doses van 150 mg dabrafenib tweemaal daags met 40 mg van het pH-verhogende geneesmiddel rabeprazol eenmaal daags, resulteerde in een verhoging van de AUC van 3% en verlaging van de dabrafenib Cmax van 12%. Er wordt verondersteld dat deze veranderingen van de dabrafenib AUC en Cmax niet klinisch relevant zijn. Van geneesmiddelen die de pH in het bovenste deel van het maag-darmkanaal veranderen (bijv. protonpompremmers, H2-receptorantagonisten, antacida) wordt niet verwacht dat ze de biologische beschikbaarheid van dabrafenib verminderen.

Effecten van dabrafenib op andere geneesmiddelen

Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, waaronder CYP3A4, CYP2C's en CYP2B6, en kan de synthese van transporters verhogen. Dit resulteert in verlaagde plasmaniveaus van geneesmiddelen die door deze enzymen gemetaboliseerd worden en kan sommige getransporteerde geneesmiddelen beïnvloeden. De verlaging van plasmaconcentraties kan leiden tot een verlies of vermindering van het klinisch effect van deze geneesmiddelen. Er is eveneens een risico op verhoogde vorming van actieve metabolieten van deze geneesmiddelen. Enzymen die geïnduceerd kunnen worden zijn CYP3A in de lever en de darm, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en UGTs (glucuronideconjugerende enzymen). Transporteiwit Pgp kan ook geïnduceerd worden net zoals andere transporters, bijvoorbeeld MRP-2, BCRP en OATP1B1/1B3.

In vitro leidde dabrafenib tot dosisafhankelijke verhogingen van CYP2B6 en CYP3A4. Tijdens een klinisch geneesmiddelinteractie-onderzoek werden de Cmax en AUC van oraal midazolam (een CYP3A4-substraat) verminderd met respectievelijk 61% en 74% bij gelijktijdige toediening van herhaalde doses dabrafenib in de vorm van een preparaat dat een lagere biologische beschikbaarheid had dan het dabrafenibpreparaat.

Toediening van tweemaal daags 150 mg dabrafenib en warfarine resulteerde in een afname in AUC van S- en R-warfarine van respectievelijk 37% en 33% vergeleken met de toediening van alleen warfarine. De Cmax van S- en R-warfarine was verhoogd met respectievelijk 18% en 19%.

Er kunnen interacties verwacht worden met vele geneesmiddelen die door metabolisme of actief transport worden geëlimineerd. Indien hun therapeutische effect van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet gemakkelijk te realiseren zijn op basis van de controle op werkzaamheid of plasma-concentraties, dan moeten deze geneesmiddelen vermeden worden of met voorzichtigheid worden gebruikt. Het risico op leverbeschadiging na toediening van paracetamol is vermoedelijk hoger bij patiënten die gelijktijdig met enzyminductoren behandeld worden.

Hoewel de omvang van interactie zal variëren, wordt verwacht dat het aantal geneesmiddelen met interacties groot zal zijn. Geneesmiddelgroepen waarbij een interactie kan ontstaan kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

Analgetica (bijvoorbeeld fentanyl, methadon)

Antibiotica (bijvoorbeeld claritromycine, doxycycline)

Middelen tegen kanker (bijvoorbeeld cabazitaxel)

Anticoagulantia (bijvoorbeeld acenocoumarol, warfarine zie rubriek 4.4)

Anti-epileptica (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, primidon, valproïnezuur)

Antipsychotica (bijvoorbeeld haloperidol)

Calciumantagonisten (bijvoorbeeld diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil)

Hartglycosiden (bijvoorbeeld digoxine, zie rubriek 4.4)

Corticosteroïden (bijvoorbeeld dexamethason, methylprednisolon)

Anti-hiv-middelen (bijvoorbeeld amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdine, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

Hormonale anticonceptiemiddelen (zie rubriek 4.6)

Hypnotica (bijvoorbeeld diazepam, midazolam, zolpidem)

Immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Statines gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijvoorbeeld atorvastatine, simvastatine)

De inductie begint waarschijnlijk na 3 dagen van herhaalde toediening van dabrafenib. Na het staken van dabrafenib neemt de inductie geleidelijk af en kunnen de concentraties van gevoelige substraten van CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19, UDP-glucuronosyltransferase (UGT) en transporter-substraten toenemen; patiënten moeten worden gecontroleerd op toxiciteit en de dosis van deze middelen zal mogelijk moeten worden aangepast.

In vitro is dabrafenib een op mechanisme gebaseerde remmer van CYP3A4. Daarom kan tijdelijke remming van CYP3A4 waargenomen worden tijdens de eerste dagen van de behandeling.

Effecten van dabrafenib op transportsystemen van geneesmiddelen

Dabrafenib is een in-vitro-remmer van het humane organische aniontransporterende polypeptide (OATP) 1B1 (OATP1B) en OATP1B3, en klinische relevantie kan niet uitgesloten worden. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gelijktijdig toedienen van dabrafenib en OATP1B1- of OATP1B3- substraten zoals statines.

Combinatie met trametinib

Bij herhaaldelijke toediening van de combinatietherapie van trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib 150 mg tweemaal daags waren er geen klinisch betekenisvolle veranderingen in de Cmax en AUC van trametinib of dabrafenib, waarbij de Cmax en AUC van dabrafenib zijn toegenomen met respectievelijk 16% en 23%. Met behulp van een PK-populatieanalyse werd een kleine afname in de biologische beschikbaarheid van trametinib geschat, overeenkomend met een AUC-afname van 12%, bij de toediening van trametinib in combinatie met dabrafenib, een CYP3A4-inductor.

Als dabrafenib wordt gebruikt in combinatie met trametinib, raadpleeg dan rubrieken 4.4 en 4.5 van de SPC van dabrafenib en trametinib voor de geneesmiddelinteracties.

Effect van voedsel op dabrafenib

Patiënten moeten dabrafenib als monotherapie of in combinatie met trametinib ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd innemen vanwege het effect van voedsel op de absorptie van dabrafenib (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 4 weken na het staken van dabrafenib en gedurende 4 maanden na de laatste dosis trametinib wanneer het in combinatie met dabrafenib wordt gegeven. Dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen en een andere methode van anticonceptie, zoals een barrièremethode, moet worden gebruikt (zie rubriek 4.5).

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van dabrafenib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek zijn reproductietoxiciteit en embryo-foetale ontwikkelingstoxiciteiten gebleken, waaronder teratogene effecten (zie rubriek 5.3). Dabrafenib mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, behalve wanneer het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus. Als de patiënt zwanger raakt tijdens het gebruik van dabrafenib, moet de patiënt worden ingelicht over het mogelijke gevaar voor de foetus. Raadpleeg de SPC van trametinib (zie rubriek 4.6) bij gebruik in combinatie met trametinib.

Borstvoeding

Het is niet bekend of dabrafenib in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden, kan een risico voor een kind dat borstvoeding krijgt, niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat de behandeling met dabrafenib moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens bij mensen beschikbaar over gebruik van dabrafenib als monotherapie of in combinatie met trametinib. Dabrafenib zou de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kunnen verminderen, aangezien er bijwerkingen op mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen zijn waargenomen bij dieren (zie rubriek 5.3). Mannelijke patiënten die dabrafenib gebruiken als monotherapie of in combinatie met trametinib moeten geïnformeerd worden over het mogelijke risico van verstoorde spermatogenese, die onomkeerbaar kan zijn.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Dabrafenib heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Er moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van dabrafenib bij het inschatten van het vermogen van de patiënt om taken uit te voeren waarvoor oordeelsvermogen, motoriek of cognitieve vaardigheden nodig zijn. Patiënten moeten bewust gemaakt worden van het gegeven dat vermoeidheid en oogproblemen deze activiteiten kunnen beïnvloeden.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het veiligheidsprofiel van dabrafenib monotherapie is gebaseerd op de samengevoegde veiligheidspopulatie van vijf klinische onderzoeken bij 578 patiënten met een BRAF V600-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd melanoom die werden behandeld met dabrafenib 150 mg tweemaal daags. De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie 15%) die met dabrafenib werden gemeld, waren hyperkeratose, hoofdpijn, pyrexie, artralgie, vermoeidheid, nausea, papilloom, alopecia, rash en braken.

De veiligheid van dabrafenib in combinatie met trametinib is onderzocht in de samengevoegde veiligheidspopulatie van 641 patiënten met een BRAF V600-gemuteerd inoperabel of gemetastaseerd melanoom en gevorderd NSCLC die behandeld werden met dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal daags. Van deze patiënten werden 559 behandeld met de combinatie voor BRAF V600-gemuteerd melanoom in twee gerandomiseerde Fase III-onderzoeken, MEK115306 (COMBI-d) en MEK116513 (COMBI-v), en 82 patiënten werden behandeld met de combinatie voor BRAF V600-gemuteerd NSCLC in een multi-cohort, niet-gerandomiseerd Fase II-onderzoek, BRF113928 (zie rubriek 5.1).

De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥20%) voor dabrafenib in combinatie met trametinib waren: pyrexie, nausea, diarree, vermoeidheid, koude rillingen, hoofdpijn, braken, gewrichtspijn, hypertensie, rash en hoesten.

Tabel met een samenvatting van de bijwerkingen

Bijwerkingen die werden gemeld zijn hieronder weergegeven naar systeem/orgaanklassen en frequentie volgens MedDRA. De volgende termen zijn gebruikt voor de classificatie van frequentie:

Zeer vaak

1/10

Vaak

1/100, < 1/10

Soms

1/1.000, < 1/100

Zelden

1/10.000, < 1/1.000

Niet bekend

(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Tabel 3 Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib monotherapie (n=578)

Systeem/orgaanklasse

Frequentie (alle graden)

Bijwerkingen

 

Zeer vaak

Papilloom

Neoplasmata, benigne, maligne

 

Plaveiselcelcarcinoom van de huid

Vaak

Seborroïsche keratose

en niet-gespecificeerd

Acrochordon (skin tags)

(inclusief cysten en poliepen)

 

 

 

 

Basaalcelcarcinoom

 

 

 

 

 

 

Soms

Nieuw primair melanoom

Immuunsysteemaandoeningen

Soms

Overgevoeligheid

Voedings- en

Zeer vaak

Verminderde eetlust

 

Hypofosfatemie

stofwisselingsstoornissen

Vaak

Hyperglykemie

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

Hoofdpijn

Oogaandoeningen

Soms

Uveïtis

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zeer vaak

Hoesten

en mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

Nausea

 

Zeer vaak

Braken

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Diarree

 

Vaak

Constipatie

 

Soms

Pancreatitis

 

 

Hyperkeratose

 

Zeer vaak

Alopecia

 

Rash

 

 

 

 

Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom

Huid- en

 

Droge huid

 

Pruritus

onderhuidaandoeningen

 

Vaak

Actinische keratose

 

 

Huidlaesie

 

 

 

 

Erytheem

 

 

Fotosensitiviteitsreactie

 

Soms

Panniculitis

Skeletspierstelsel- en

 

Artralgie

Zeer vaak

Myalgie

bindweefselaandoeningen

 

Pijn in extremiteit

 

 

Nier- en

Soms

Nierfalen, acuut nierfalen

urinewegaandoeningen

Nefritis

 

 

 

Pyrexie

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

Vermoeidheid

Koude rillingen

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

Asthenie

 

 

 

Vaak

Influenza-achtige ziekte

Tabel 4 Bijwerkingen die gemeld werden in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib (n = 641)

Systeem/orgaanklasse

Frequentie (alle graden)

Bijwerkingen

 

Zeer vaak

Urineweginfecties

 

Nasofaryngitis

 

 

Infecties en parasitaire

 

Cellulitis

aandoeningen

Vaak

Folliculitis

 

Paronychia

 

 

 

 

Pustulaire rash

 

 

Plaveiselcelcarcinoom van de huida

Neoplasmata, benigne,

Vaak

Papilloomb

maligne en niet-gespecificeerd

 

Seborrhoïsche keratose

(inclusief cysten en poliepen)

Soms

Nieuw primair melanoom

 

Acrochordon (skin tags)

 

 

 

Zeer vaak

Neutropenie

Bloed- en

 

Anemie

lymfestelselaandoeningen

Vaak

Trombocytopenie

 

 

Leukopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Soms

Overgevoeligheidc

 

Zeer vaak

Afgenomen eetlust

Voedings- en

 

Dehydratie

 

Hyponatriëmie

stofwisselingsstoornissen

Vaak

Hypofosfatemie

 

 

 

 

Hyperglykemie

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

Hoofdpijn

Duizeligheid

 

 

 

Vaak

Wazig zien

 

Visusstoornis

 

 

Oogaandoeningen

 

Chorioretinopathie

Soms

Uveïtis

 

 

Retinaloslating

 

 

 

 

Periorbitaal oedeem

 

Vaak

Ejectiefractie afname

Hartaandoeningen

Soms

Bradycardie

 

Niet bekend

Myocarditis

 

Zeer vaak

Hypertensie

Bloedvataandoeningen

Hemorragied

 

Vaak

Hypotensie

 

 

Lymfoedeem

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas-

Zeer vaak

Hoest

 

Dyspneu

en mediastinumaandoeningen

Vaak

Pneumonitis

 

 

 

 

 

 

 

Buikpijn

 

 

Constipatie

 

Zeer vaak

Diarree

 

 

Nausea

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Braken

Vaak

Droge mond

 

 

Stomatitis

 

 

 

 

Pancreatitis

 

Soms

Gastro-intestinale perforatie

 

 

Colitis

 

 

Droge huid

 

Zeer vaak

Pruritus

 

Rash

 

 

 

 

Erytheem

 

 

Acneïforme dermatitis

 

 

Actinische keratosen

 

 

Nachtzweten

Huid- en

 

Hyperkeratose

onderhuidaandoeningen

 

Alopecia

 

Vaak

Palmoplantair

 

erytrodysesthesiesyndroom

 

 

 

 

Huidlaesie

 

 

Hyperhidrose

 

 

Panniculitis

 

 

 

 

 

Fissuren in de huid

 

 

Fotosensitiviteitsreactie

 

 

Artralgie

Skeletspierstelsel- en

Zeer vaak

Myalgie

bindweefselaandoeningen

Pijn in ledemaat

 

 

 

Spierspasmen

Nier- en

Vaak

Nierfalen

urinewegaandoeningen

Soms

Nefritis

 

 

 

 

 

Vermoeidheid

 

 

Koude rillingen

 

Zeer vaak

Asthenie

Algemene aandoeningen en

 

Perifeer oedeem

toedieningsplaatsstoornissen

 

Pyrexie

 

 

Slijmvliesontsteking

 

Vaak

Influenza-achtige ziekte

 

 

Gezichtsoedeem

 

Zeer vaak

Alanineaminotransferase verhoogd

 

Aspartaataminotransferase verhoogd

 

 

Onderzoeken

 

Bloed alkalinefosfatase verhoogd

 

Vaak

Gammaglutamyltransferase verhoogd

 

 

Bloed creatinefosfokinase verhoogd

a cuSCC: SCC, SCC van de huid, SCC in situ (ziekte van Bowen) en keratoacanthoom b Papilloom, huidpapilloom

c Waaronder geneesmiddelenovergevoeligheid

d Bloeding uit verschillende plekken, waaronder intracraniële bloedingen en fatale bloedingen

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationaal meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Omschrijving van specifieke bijwerkingen

Plaveiselcelcarcinoom van de huid

In onderzoek MEK115306 met dabrafenib monotherapie, trad plaveiselcelcarcinoom van de huid (inclusief gevallen geclassificeerd als keratoacanthoom of het subtype gemengd keratoacanthoom) op bij 10% van de patiënten en ongeveer 70% van de gevallen trad op binnen de eerste 12 weken van de behandeling, met een mediane tijd tot ontstaan van 8 weken. In de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib ontwikkelde 2% van de patiënten cuSCC en traden deze gevallen later op dan met dabrafenib monotherapie, met een mediane tijd tot het ontstaan van 31 weken. Alle patiënten die dabrafenib kregen als monotherapie of in combinatie met trametinib die cuSCC ontwikkelden vervolgden de behandeling zonder dosisaanpassing.

Nieuw primair melanoom

In klinisch onderzoek met dabrafenib als monotherapie en in combinatie met trametinib in melanoom- onderzoeken zijn nieuwe primaire melanomen gerapporteerd. Gevallen werden behandeld met excisie en vereisten geen behandelaanpassing (zie rubriek 4.4). Geen nieuw primair melanoom werd gerapporteerd in het Fase II NSCLC-onderzoek (BRF113928).

Niet-cutane maligniteit

Activering van MAP-kinasesignalering in wildtype BRAF-cellen die blootgesteld zijn aan BRAF- remmers kan leiden tot een verhoogd risico van niet-cutane maligniteiten, waaronder die met RAS- mutaties (zie rubriek 4.4). Niet-cutane maligniteiten werden gemeld bij 1% (6/586) van de patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib monotherapie en bij 1% (7/641) van de patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib. Gevallen van RAS-afhankelijke maligniteiten zijn waargenomen bij dabrafenib als monotherapie en in combinatie met trametinib. Patiënten moeten waar klinisch nodig gecontroleerd worden.

Hemorragie

Hemorragische voorvallen, inclusief grote bloedingen en fatale bloedingen, zijn voorgekomen bij patiënten die werden behandeld met dabrafenib in combinatie met trametinib. Raadpleeg de SPC van trametinib.

Verlaging van de LVEF/linkerventrikeldisfunctie

Een verlaagde LVEF is gemeld bij 8% (54/641) van de patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib. De meeste gevallen waren asymptomatisch en omkeerbaar. Patiënten met LVEF lager dan de ‘institutional lower limit of normal’ (IULN) werden niet geïncludeerd in de klinische onderzoeken met dabrafenib. Dabrafenib in combinatie met trametinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met aandoeningen die de linkerventrikelfunctie zouden kunnen verzwakken. Raadpleeg de SPC van trametinib.

Pyrexie

Koorts is gerapporteerd in klinische onderzoeken met dabrafenib als monotherapie en in combinatie met trametinib; de incidentie en de ernst van pyrexie zijn echter verhoogd bij de combinatietherapie (zie rubriek 4.4). Bij patiënten die dabrafenib in combinatie met trametinib kregen en pyrexie ontwikkelden, trad ongeveer de helft van de eerste aanvallen van pyrexie op binnen de eerste behandelmaand en had een derde van de patiënten 3 of meer aanvallen. Binnen de samengevoegde veiligheidspopulatie werden bij 1% van de patiënten die dabrafenib als monotherapie kregen, ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen geïdentificeerd als koorts met ernstige rigors, dehydratie, hypotensie en/of acute nierinsufficiëntie van prerenale oorsprong bij personen met een normale nierfunctie bij baseline. Het begin van deze ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen vond meestal plaats in de eerste behandelmaand. Patiënten met ernstige niet-infectieuze koortsaanvallen reageerden goed op dosisonderbreking en/of dosisverlaging en ondersteunende zorg (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Leverbijwerkingen

In klinisch onderzoek met dabrafenib in combinatie met trametinib zijn leverbijwerkingen gemeld. Raadpleeg de SPC van trametinib.

Hypertensie

Verhogingen van de bloeddruk geassocieerd met dabrafenib in combinatie met trametinib zijn gerapporteerd bij patiënten met of zonder al bestaande hypertensie. De bloeddruk moet worden gemeten op baseline en worden gecontroleerd gedurende de behandeling en hypertensie moet door middel van een standaardbehandeling onder controle worden gehouden.

Artralgie

Artralgie werd zeer vaak gerapporteerd bij de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib monotherapie (25%) en van dabrafenib in combinatie met trametinib (26%), hoewel dit in ernst vooral Graad 1 en Graad 2 was met soms (<1%) Graad 3; er werden geen voorvallen van Graad 4 gemeld.

Hypofosfatemie

Hypofosfatemie werd vaak gerapporteerd bij de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib monotherapie (7%) en van dabrafenib in combinatie met trametinib (4%). Hierbij moet opgemerkt worden dat ongeveer de helft (4%) en 1% van deze gevallen bij respectievelijk dabrafenib monotherapie en bij dabrafenib in combinatie met trametinib, van ernst Graad 3 waren.

Pancreatitis

Pancreatitis is gemeld bij dabrafenib monotherapie en in combinatie met trametinib. Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met meting van de serumamylase en -lipase. Patiënten dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden wanneer dabrafenib weer wordt gestart na een aanval van pancreatitis (zie rubriek 4.4).

Nierfalen

Nierfalen als gevolg van koortsgerelateerde prerenale azotemie of granulomateuze nefritis kwam soms voor; er werd echter geen dabrafenib-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie (gedefinieerd als creatinine > 1,5 x ULN). In deze situatie is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Van het totaal aantal patiënten in de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib monotherapie (n = 578) was 22% 65 jaar of ouder en 6% 75 jaar of ouder. In vergelijking met jongere patiënten (< 65) hadden meer patiënten 65 jaar bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging van het onderzoeksgeneesmiddel (22% versus 12%) of onderbrekingen (39% versus 27%). Daarnaast kregen oudere patiënten ernstiger bijwerkingen in vergelijking met jongere patiënten (41% versus 22%). Er werden geen algemene verschillen in werkzaamheid waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten.

In de samengevoegde veiligheidspopulatie van dabrafenib in combinatie met trametinib (n = 641) waren 180 patiënten (28%) ≥65 jaar oud; 50 patiënten (8%) waren ≥75 jaar oud. In alle onderzoeken was het aandeel van patiënten met bijwerkingen vergelijkbaar in de leeftijdsgroep <65 jaar en die ≥65 jaar. Patiënten ≥65 jaar hadden meer kans op ernstige bijwerkingen en bijwerkingen die leiden tot het permanent stoppen van het geneesmiddel, dosisreductie en dosisonderbreking dan patiënten

<65 jaar.

4.9Overdosering

Er bestaat geen specifieke behandeling voor een overdosis dabrafenib. Als overdosering voorkomt, moet de patiënt, indien nodig, ondersteunend worden behandeld met passende controle.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE23

Werkingsmechanisme

Dabrafenib is een remmer van RAF-kinases. Oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve activering van de RAS-/RAF-/MEK-/ERK-route. BRAF-mutaties zijn geïdentificeerd in een hoge frequentie bij specifieke typen kanker, waaronder ongeveer 50% van de melanomen. De vaakst waargenomen BRAF-mutatie is V600E, die verantwoordelijk is voor ongeveer 90% van de BRAF- mutaties die worden gezien bij melanoom.

Preklinische gegevens uit biochemische assays hebben aangetoond dat dabrafenib BRAF-kinases met activerende codon 600-mutaties remt (zie Tabel 5).

Tabel 5 Kinaseremmende werking van dabrafenib tegen RAF-kinases

Kinase

Remmende concentratie 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

Dabrafenib toonde suppressie van een secundaire farmacodynamische biomarker (gefosforyleerde ERK) en remde celgroei van BRAF V600-mutante melanoomcellijnen, zowel in vitro als in diermodellen.

Bij patiënten met melanoom dat positief was voor de BRAF V600-mutatie leidde de toediening van dabrafenib tot een remming van gefosforyleerde ERK in de tumor ten opzichte van baseline.

Combinatie met trametinib

Trametinib is een reversibele, uiterst selectieve, allosterische remmer van door mitogeen geactiveerde extracellulair signaalgereguleerd kinase 1 (MEK1)- en MEK2-activering en -kinase-activiteit. MEK- eiwitten zijn bestanddelen van de extracellulair signaalgereguleerd kinase (ERK)-route. Als dusdanig remmen trametinib en dabrafenib twee kinasen in deze route, MEK en RAF, en daarom verschaft de combinatie gelijktijdige remming van de route. De combinatie van dabrafenib en trametinib heeft in vitro anti-tumor activiteit laten zien in BRAF V600-mutatiepositieve melanoomcellijnen en vertraagt het optreden van in vivo resistentie in BRAF V600-mutatiepositieve melanoomxenograften.

Bepaling van de BRAF-mutatiestatus

Alvorens dabrafenib of de combinatie met trametinib te gebruiken, moeten patiënten een bevestiging hebben dat de tumor positief is voor de BRAF V600-mutatie, door middel van een gevalideerde test. In de klinische Fase II- en III-onderzoeken was voor de screening voor geschiktheid een centraal uitgevoerde test nodig op aanwezigheid van de BRAF V600-mutatie, door middel van een BRAF- mutatieassay die werd uitgevoerd op het recentste beschikbare tumormonster. Een primaire tumor of tumor van een metastaselocatie werd getest met een assay die nog in onderzoek is (investigational use only, IUO). De IUO is een allelspecifieke polymerasekettingreactie-assay (PCR-assay) die wordt uitgevoerd op DNA dat is geïsoleerd uit formaline-gefixeerd en in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel. De assay werd specifiek ontworpen om de V600E- en V600K-mutaties te onderscheiden. Alleen patiënten met tumoren die positief waren voor de BRAF V600E- of V600K- mutatie konden meedoen met het onderzoek.

Vervolgens werden alle patiëntmonsters opnieuw getest met behulp van de gevalideerde THxID BRAF-assay van bioMerieux (bMx), die CE-markering heeft. De bMx THxID BRAF-assay is een allelspecifieke PCR die wordt uitgevoerd op DNA dat is geïsoleerd uit FFPE-tumorweefsel. De assay werd ontworpen om met hoge gevoeligheid de BRAF V600E- en V600K-mutaties te detecteren (tot 5% V600E- en V600K-sequentie in een achtergrond van wild-typesequentie van uit FFPE-weefsel afkomstig DNA). Niet-klinisch en klinisch onderzoek met retrospectieve bidirectionele Sanger- sequentieanalyses heeft aangetoond dat de test met lagere gevoeligheid ook de minder vaak voorkomende BRAF V600D-mutatie en V600E-/K601E-mutatie detecteert. Bij de monsters uit het niet-klinisch en klinisch onderzoek (n = 876) die bij de THxID BRAF-assay positief voor de mutatie bleken te zijn en die vervolgens geanalyseerd werden door middel van sequencing met de referentiemethode, was de specificiteit van de assay 94%.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Melanoom

Dabrafenib in combinatie met trametinib

Behandelingsnaïeve patiënten

De werkzaamheid en veiligheid van de aanbevolen dosis van trametinib (2 mg eenmaal daags) in combinatie met dabrafenib (150 mg tweemaal daags) voor de behandeling van volwassen patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie werd onderzocht in twee Fase III-onderzoeken en een ondersteunend Fase I/II-onderzoek.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 was een gerandomiseerd, dubbelblind Fase III-onderzoek ter vergelijking van de combinatie van dabrafenib en trametinib met dabrafenib en placebo in de eerstelijnstherapie voor patiënten met inoperabel (stadium IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) BRAF V600E/K mutatiepositief cutaan melanoom. Het primaire eindpunt van het onderzoek was progressievrije overleving (PFS), met algehele overleving (OS) als belangrijk secundair eindpunt. De proefpersonen werden gestratificeerd naar lactaat dehydrogenase (LDH) niveau (> de bovengrens van normaal (ULN) versus ULN) en BRAF mutatie (V600E versus V600K).

In totaal werden 423 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar ofwel combinatie (N = 211) of dabrafenib

(N = 212). De meeste proefpersonen waren Kaukasisch (> 99%) en mannelijk (53%), met een mediane leeftijd van 56 jaar (28% ≥65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IVM1c ziekte (67%). De meeste patiënten hadden LDH ≤ULN (65%), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 (72%) en viscerale ziekte (73%) op baseline. De meeste patiënten hadden een BRAF V600E-mutatie (85%). Patiënten met hersenmetastasen werden niet opgenomen in het onderzoek.

De uiteindelijke OS-analyse (12 januari 2015) vertoonde een statistisch significante verbetering in de OS bij de combinatie vergeleken met dabrafenib monotherapie (figuur 1). De 1-jaar (74%) en 2-jaar (51%) OS-schattingen voor de combinatiearm waren groter dan die voor de dabrafenib monotherapie (respectievelijk 68% en 42%).

Figuur 1 Kaplan-Meier-curven algehele overleving van onderzoek MEK115306 (ITT populatie)

 

 

 

 

 

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

 

 

 

 

trametinib (N=211)

 

placebo (N=212)

 

 

Algehele overleving 12 januari 2015

 

 

 

 

 

Aantal gebeurtenissen (%)

 

 

 

99 (47%)

 

123 (58%)

 

 

Mediane OS (maanden)

 

 

 

25,1

 

18,7

 

 

Aangepaste HR (95% CI)

 

 

 

0,71 (0,55, 0,92)

 

 

Gestratificeerde Log-Rank P-

 

 

 

0,011

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Waarde

 

 

 

 

 

 

Statistisch significante verbeteringen werden waargenomen voor het primaire eindpunt PFS en het secundaire eindpunt algehele overlevingspercentage (ORR). Een langere responsduur (DoR) werd ook waargenomen (Tabel 6).

Tabel 6

Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK115306 (COMBI-d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eindpunt

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

Trametinib

 

Placebo

Trametinib

 

Placebo

 

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Cut-off datum

26 augustus 2013

12 januari 2015

PFSa

 

 

 

 

 

 

 

Progressieve ziekte of

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

overlijden, n (%)

 

 

 

 

 

 

Mediane PFS

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(maanden) (95 % CI)

(7,7, 11,1)

 

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

Hazard Ratio

 

0,75

 

0,67

(95 % CI)

 

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

P-waarde

 

0,035

<0,001

ORRb

 

 

 

(95 % CI)

 

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

 

(46,3, 60,2)

ORR verschil

 

15e

 

15e

(95 % CI)

 

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

P-waarde

0,0015

0,0014

DoRc (maanden)

 

 

 

 

 

 

Mediaan

 

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95 % CI)

 

(7,4, NR)

 

(7,5, NR)

(9,4,19,5)

 

(9,1, 13,8)

a – Progressievrije overleving (door onderzoeker beoordeeld)

b – Algehele overlevingspercentage = Complete Respons + Partiële Respons c – Responsduur

d – Ten tijde van het opstellen van het rapport van het onderzoek was de meerderheid (≥ 59%) van de door de onderzoeker beoordeelde responses nog steeds gaande.

e – ORR verschil berekend op basis van het onafgeronde ORR resultaat NR = Niet bereikt

MEK116513 (COMBI-v):

Onderzoek MEK116513 was een 2-armig, gerandomiseerd, open-label, Fase III-onderzoek ter vergelijking van dabrafenib en trametinib combinatietherapie met vemurafenib monotherapie in BRAF V600-mutatie-positieve gemetastaseerde melanomen. Het primaire eindpunt van het onderzoek was OS, met PFS als belangrijk secundair eindpunt. De proefpersonen werden gestratificeerd naar lactaat dehydrogenase (LDH) niveau (> de bovengrens van normaal (ULN) versus ULN) en BRAF mutatie (V600E versus V600K).

In totaal werden 704 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar combinatietherapie of vemurafenib. De meeste proefpersonen waren Kaukasisch(> 96%) en mannelijk (55%), met een mediane leeftijd van 55 jaar (24% ≥ 65 jaar). De meerderheid van de patiënten had stadium IV M1c ziekte (61% in totaal). De meeste patiënten hadden LDH ULN (67%), ECOG performance status van 0 (70%) en viscerale ziekte (78%) op baseline. In totaal had 54% van de proefpersonen < 3 tumorlocaties op baseline. De meeste patiënten hadden BRAF V600E-mutatiepositieve melanoom (89%). Patiënten met hersenmetastasen werden niet opgenomen in het onderzoek.

De bijgewerkte OS-analyse (13 maart 2015) toonde een statistisch significante verbetering in OS bij combinatietherapie vergeleken met vemurafenib monotherapie (figuur 2). (Tabel 7). De 12-maanden OS-schatting was 72% voor de combinatietherapie en 65% voor vemurafenib.

Figuur 2 Kaplan-Meier curven geüpdatete OS-analyse van onderzoek MEK116513

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib (N=352)

 

(N=352)

Algehele overleving 13 maart 2015

 

 

 

Aantal gebeurtenissen (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

Mediane OS (maanden)

25,6

 

18,0

Aangepaste HR (95% CI)

0,66 (0,53, 0,81)

Gestratificeerde Log-Rank P-

<0,001

 

Waarde

 

 

 

Statistisch significante verbeteringen zijn waargenomen bij de secundaire eindpunten voor PFS en ORR. Een langere DoR is ook waargenomen (Tabel 7).

Tabel 7 Werkzaamheidsresultaten van onderzoek MEK116513 (COMBI-v)

Eindpunt

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

Trametinib

 

(N=352)

 

(N=352)

 

 

PFS

 

 

 

 

 

 

Progressieve ziekte of

166 (47)

 

217 (62)

overlijden,

 

 

 

n (%)

 

 

 

Mediane PFS (maanden)

11,4

 

7,3

(95 % CI)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Hazard Ratio

 

0,56

(95 % CI)

 

(0,46, 0,69)

P-waarde

 

<0,001

 

 

 

ORRb

226 (64)

 

180 (51)

(95 % CI)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

ORR verschil

 

(95 % CI)

 

(5,7, 20,2)

P-waarde

 

0,0005

 

 

 

 

DoR (maanden)

 

 

 

Mediaan

13,8

 

7,5

(95 % CI)

(11,0, NR)

 

(7,3, 9,3)

Voorafgaande behandeling met een BRAF-remmer

Er zijn beperkte gegevens bij patiënten die behandeld worden met de combinatie van dabrafenib met trametinib die progressief zijn geworden op een voorafgaande BRAF-remmer.

Deel B van onderzoek BRF113220 bevatte een cohort van 26 patiënten die op een BRAF-remmer progressief waren geworden. De combinatietherapie van trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib 150 mg tweemaal daags liet beperkte klinische activiteit zien bij patiënten bij wie de ziekte progressief was geworden ondanks behandeling met een BRAF-remmer. De door de onderzoeker beoordeelde bevestigde respons was 15% (95% CI: 4,4, 34,9) en de mediane PFS was 3,6 maanden (95% CI: 1,9, 5,2). Vergelijkbare resultaten werden gezien in deel C van dit onderzoek bij de 45 patiënten die overgezet werden van dabrafenib monotherapie naar de combinatietherapie van trametinib 2 mg eenmaal daags en dabrafenib 150 mg tweemaal daags. Bij deze patiënten werd een bevestigde respons van 13% (95% CI: 5,0, 27,0) waargenomen met een mediane PFS van 3,6 maanden (95% CI: 2, 4).

Dabrafenib monotherapie

De werkzaamheid van dabrafenib bij de behandeling van volwassen patiënten met een niet- reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF V600-mutatie is onderzocht in 3 studies (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] en BRF113710 [BREAK-2]) waaraan werd deelgenomen door patiënten met BRAF V600E- en/of V600K-mutaties.

In deze onderzoeken waren in totaal 402 patiënten met een BRAF V600E-mutatie en 49 patiënten met een BRAF V600K-mutatie opgenomen. Patiënten met melanoom met BRAF-mutaties anders dan V600E werden uitgesloten van het bevestigingsonderzoek en in eenarmige onderzoeken leek de activiteit bij patiënten met de V600K-mutatie lager dan bij V600E-tumoren.

Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een melanoom met een BRAF V600-mutatie anders dan V600E en V600K. De werkzaamheid van dabrafenib bij patiënten die eerder werden behandeld met een proteïnekinaseremmer is niet onderzocht.

Patiënten die niet eerder behandeld werden (Resultaten uit het Fase III-onderzoek [BREAK-3])

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib werden beoordeeld in een gerandomiseerd, open-label Fase III-onderzoek [BREAK 3] ter vergelijking van dabrafenib met dacarbazine (DTIC) bij patiënten met gevorderd (niet-reseceerbaar stadium III) of gemetastaseerd (stadium IV) BRAF V600- mutatiepositief melanoom die niet eerder behandeld werden. Patiënten met melanoom veroorzaakt door andere dan V600 BRAF-mutaties, waren uitgesloten van deelname.

De primaire doelstelling van dit onderzoek was het beoordelen van de werkzaamheid van dabrafenib in vergelijking met DTIC met betrekking tot PFS zoals beoordeeld door de onderzoeker. Patiënten in de DTIC-arm mochten overstappen op dabrafenib na een onafhankelijke radiografische bevestiging van initiële progressie. Kenmerken op baseline waren evenwichtig verdeeld over de behandelgroepen. Zestig procent van de patiënten was man en 99,6% was Kaukasisch; de mediane leeftijd was 52 jaar en 21% van de patiënten was ≥ 65 jaar, 98,4% had een ECOG-status van 0 of 1, en 97% van de patiënten had een gemetastaseerde ziekte.

Tijdens de vooraf gedefinieerde analyse, met een data cut-off op 19 december 2011, werd een significante verbetering behaald in het primaire eindpunt PFS (HR = 0,30; 95% CI 0,18, 0,51; p < 0,0001). Werkzaamheidsresultaten van de primaire analyse en een post hoc-analyse met een aanvullende follow-up van 6 maanden worden samengevat in Tabel 8. OS-gegevens uit een

aanvullende post hoc-analyse gebaseerd op een data cut-off op 18 december 2012 worden getoond in Figuur 3.

Tabel 8

Werkzaamheid bij niet eerder behandelde patiënten (BREAK-3-onderzoek, 25 juni 2012)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gegevens per 19 december 2011

Gegevens per 25 juni 2012

 

 

 

 

 

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

 

 

 

 

 

N=187

N=63

N=187

N=63

 

Progressievrije overleving

 

 

 

 

 

Mediaan,

 

 

5,1 (4,9, 6,9)

2,7 (1,5, 3,2)

6,9 (5,2, 9,0)

2,7 (1,5, 3,2)

 

 

maanden

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI)

 

0,30 (0,18, 0,51)

0,37 (0,24, 0,58)

 

 

 

 

 

P < 0,0001

P < 0,0001

 

Totale responsa

 

 

 

 

 

 

% (95% CI)b

 

53 (45,5, 60,3)

19 (10,2, 30,9)

59 (51,4, 66,0)

24 (14, 36,2)

 

Duur van de respons

 

 

 

 

 

Mediaan, maanden

 

N=99

N=12

N=110

N=15

 

(95% CI)

 

 

5,6 (4,8, NB)

NB (5,0, NB

8,0 (6,6, 11,5)

7,6 (5,0, 9,7)

 

Afkortingen: CI: betrouwbaarheidsinterval; DTIC: dacarbazine; HR: hazardratio; NB: niet behaald

 

a

Gedefinieerd als bevestigde volledige + partiële respons

 

 

 

Op de cut-off datum van 25 juni 2012 waren vijfendertig (55,6%) van de 63 patiënten die waren gerandomiseerd naar DTIC, overgestapt op dabrafenib. 63% van de patiënten die naar dabrafenib waren gerandomiseerd en 79% van de patiënten die naar DTIC waren gerandomiseerd, vertoonden progressie of waren overleden. Mediane PFS na overstap was 4,4 maanden.

Tabel 9 Overlevingsgegevens uit de primaire analyse en post hoc-analyses

Cut-off datum

Behandeling

Aantal sterfgevallen (%)

Hazard Ratio (95% CI)

 

 

 

 

 

19 december 2011

DTIC

9 (14%)

0,61 (0,25, 1,48)

(a)

 

dabrafenib

21 (11%)

 

 

 

25 juni 2012

DTIC

21 (33%)

0,75 (0,44, 1,29)

(a)

 

dabrafenib

55 (29%)

 

 

 

 

18 december 2012

DTIC

28 (44%)

0,76 (0,48, 1,21)

(a)

 

 

 

 

dabrafenib

78 (42%)

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Patiënten werden niet gecensureerd op het tijdstip dat ze overstapten

OS-gegevens van een verdere post hoc-analyse gebaseerd op cut-off datum 18 december 2012, lieten een OS-percentage na 12 maanden zien van 63% en 70% voor respectievelijk de DTIC- en dabrafenib- behandeling.

Figuur 3 Kaplan-Meier-curven van de totale overleving (BREAK-3) (18 december 2012)

Patiënten met hersenmetastasen (Resultaten uit het Fase II-onderzoek (BREAK-MB))

BREAK-MB was een multicenter, open-label Fase II-onderzoek met twee cohorten dat was opgezet om de intracraniële respons op dabrafenib te beoordelen bij patiënten met histologisch bevestigd melanoom (stadium IV) dat positief was voor een BRAF-mutatie (V600E of V600K) en dat was gemetastaseerd naar de hersenen. Patiënten werden opgenomen in cohort A (patiënten zonder eerdere lokale behandeling voor hersenmetastasen) of cohort B (patiënten die eerder lokale behandeling voor hersenmetastasen kregen).

Het primaire eindpunt van het onderzoek was het totale intracraniële responspercentage (OIRR) in de patiëntengroep met V600E, zoals beoordeeld door de onderzoekers. Het bevestigde OIRR en de andere werkzaamheidsresultaten zoals beoordeeld door de onderzoekers worden gegeven in Tabel 10.

Tabel 10 Werkzaamheidsgegevens bij patiënten met hersenmetastasen (BREAK-MB-onderzoek)

 

 

Totale groep behandelde personen

 

 

BRAF V600E (primair)

 

BRAF V600K

 

Cohort A

Cohort B

 

Cohort A

Cohort B

 

N=74

N=65

 

N=15

N=18

Totale intracraniële responspercentage, % (95 % CI)a

 

 

 

39% (28,0, 51,2)

31% (19,9, 43,4)

 

7% (0,2, 31,9)

22% (6,4, 47,6)

 

P < 0,001b

P < 0,001b

 

 

 

Duur van de intracraniale respons, mediaan, maanden (95% CI)

 

 

 

N=29

N=20

 

N=1

N=4

 

4,6 (2,8, NR)

6,5 (4,6, 6,5)

 

2,9 (NB, NB)

3,8 (NB, NB)

Totale respons, % (95% CI)a

 

 

 

 

 

38% (26,8, 49,9)

31% (19,9, 43,4)

 

0 (0, 21,8)

28% (9,7, 53,5)

Duur van de respons, mediaan, maanden (95% CI)

 

 

 

N=28

N=20

 

NVT

N=5

 

5,1 (3,7, NR)

4,6 (4,6, 6,5)

 

 

3,1 (2,8, NB)

Progressievrije overleving, mediaan, maanden (95% CI)

 

 

 

3,7 (3,6, 5,0)

3,8 (3,6, 5,5)

 

1,9 (0,7, 3,7)

3,6 (1,8, 5,2)

Totale overleving, mediaan, maanden (95% CI)

 

 

Mediaan,

7,6 (5,9, NB)

7,2 (5,9, NB)

 

3,7 (1,6, 5,2)

5.0 (3,5, NB)

maanden

 

 

 

 

 

Afkortingen: CI: betrouwbaarheidsinterval; NB: niet behaald; NVT: niet van toepassing a - Bevestigde respons

b - Dit onderzoek is opgezet om de nulhypothese van OIRR ≤ 10% (gebaseerd op historische resultaten) te onderbouwen of te verwerpen ten gunste van de alternatieve hypothese van OIRR ≥ 30% bij BRAF V600E- mutatiepositieve patiënten

Patiënten die niet eerder behandeld werden of bij wie ten minste één eerdere systemische behandeling faalde (Resultaten uit het Fase II-onderzoek [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) was een multicenteronderzoek met één arm waaraan werd deelgenomen door 92 patiënten met gemetastaseerd melanoom (stadium IV) dat bevestigd positief was voor de BRAF V600E- of V600K-mutatie.

Het door de onderzoeker bevestigde responspercentage bij patiënten met BRAF V600E gemetastaseerd melanoom (n=76) was 59% (95% CI: 48,2, 70,3) en de mediane DoR was 5,2 maanden (95% CI: 3,9, niet berekenbaar), op basis van een mediane follow-upduur van

6,5 maanden. Bij patiënten met gemetastaseerd melanoom dat positief was voor BRAF V600K- mutatie (n=16) was het responspercentage 13% (95% CI: 0,0, 28,7) met een mediane DoR van

5,3 maanden (95% CI: 3,7, 6,8). Hoewel beperkt door het lage aantal patiënten leek de mediane OS consistent te zijn met gegevens bij patiënten met voor BRAF V600E positieve tumoren.

Niet-kleincellige longkanker

Onderzoek BRF113928

De werkzaamheid en veiligheid van dabrafenib in combinatie met trametinib werd onderzocht in een Fase II, drie-cohort, multicenter, niet-gerandomiseerd, open-label onderzoek bij patiënten met stadium IV BRAF V600E-gemuteerd NSCLC. Het primaire eindpunt was ORR, beoordeeld door de onderzoeker met gebruik van ‘Response Evaluation Criteria In Solid Tumors’ (RECIST 1.1). Secundaire eindpunten waren onder meer DoR, PFS, OS, veiligheid en populatiefarmacokinetiek. ORR, DoR en PFS werden ook beoordeeld door een Independent Review Committee (IRC) als gevoeligheidsanalyse.

Cohorten werden achtereenvolgens opgenomen:

Cohort A: Monotherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags), 84 patiënten opgenomen.

78 patiënten hadden een eerdere systemische behandeling gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte.

Cohort B: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal daags), 59 patiënten opgenomen. 57 patiënten hadden 1-3 eerdere systemische behandelingslijnen gekregen voor hun gemetastaseerde ziekte. 2 patiënten hadden geen eerdere systemische behandeling gekregen en werden opgenomen in de analyse van patiënten in Cohort C.

Cohort C: Combinatietherapie (dabrafenib 150 mg tweemaal daags en trametinib 2 mg eenmaal daags), 34 patiënten. Alle patiënten kregen de studiemedicatie als eerstelijnsbehandeling van hun gemetastaseerde ziekte.

Van alle 93 patiënten die opgenomen werden in de combinatietherapie cohorten B en C, waren de meeste patiënten Kaukasisch (>90%), met een vergelijkbare verhouding tussen vrouwen en mannen (54% versus 46%) en een mediane leeftijd van 64 jaar bij patiënten die een tweede- of meerderelijnsbehandeling kregen en 68 jaar bij de eerstelijnspatiënten. De meeste patiënten (94%) die opgenomen werden in de combinatietherapie-cohorten hadden een ECOG performance status van 0 of 1. 26 (28%) hadden nooit gerookt. De meerderheid van de patiënten hadden een niet-squameuze histologie. In de eerder behandelde populatie hadden 38 patiënten (67%) een enkele systemische behandeling tegen kanker gekregen voor gemetastaseerde ziekte.

Het primaire eindpunt van ORR beoordeeld door de onderzoeker was 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%) bij de eerstelijnspopulatie en 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%) bij de eerder behandelde populatie. Deze waarden bereikten het statistische significantieniveau om de nulhypothese, dat de ORR van dabrafenib in combinatie met trametinib voor deze NSCLC-populatie kleiner dan of gelijk was aan 30%, te verwerpen. De IRC beoordeling van de ORR-resultaten kwam overeen met de beoordeling van de onderzoekers. Het respons was duurzaam; bij de eerder behandelde populatie werd een mediane DoR van 9,8 maanden (95% CI, 6,9, 16,0) bereikt in de beoordeling van de onderzoekers. Bij de eerstelijnspopulatie toonde 68% van de patiënten geen progressie na 9 maanden. De mediane DoR en PFS konden nog niet bepaald worden (Tabel 11). De werkzaamheid van de combinatie met trametinib was superieur bij een indirecte vergelijking met dabrafenib monotherapie in Cohort A.

Tabel 11 Samenvatting van werkzaamheid in de combinatietherapie-cohorten op basis van beoordeling door onderzoekers en onafhankelijke radiologische beoordeling

 

Eindpunt

 

Analyse

Combinatie 1e Kuur

Combinatie 2e Kuur Plus

 

 

 

 

N=361

N=571

Algehele bevestigde

 

Door onderzoeker

22 (61,1%)

38 (66,7%)

respons n (%)

 

 

(43,5, 76,9)

(52,9, 78,6)

 

 

 

 

(95% CI)

 

Door IRC

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

 

 

 

 

 

 

(43,5, 76,9)

(49,3, 75,6)

 

 

 

 

 

Mediane DoR

 

Door onderzoeker

NE2 (8,3, NE)

9,8 (6,9, 16,0)

Maanden (95% CI)

 

Door IRC

NE (6,9, NE)

12,6 (5,8, NE)

 

 

 

 

 

Mediane PFS

 

Door onderzoeker

-3

10,2 (6,9, 16,7)

Maanden (95% CI)

 

Door IRC

-3

8,6 (5,2, 16,8)

Mediane OS

 

-

24,6 (11,7, NE)4

18,2 (14,3, NE)

Maanden (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cut-off datum: 8 augustus 2016

 

 

NE: Niet Evalueerbaar

 

 

 

Mediane PFS kan op dit moment niet geschat worden

 

Incidentie voor OS berekening was 28% en de gedefinieerde mediaanwaarde moet dus nog bereikt

Eindpunt

Analyse

Combinatie 1e Kuur

Combinatie 2e Kuur Plus

 

 

N=361

N=571

worden

Verlenging van het QT-interval

Ongunstigste QTc-verlenging van > 60 milliseconden (ms) werd waargenomen bij 3% van de patiënten die met dabrafenib behandeld werden (één > 500 ms binnen de samengevoegde veiligheidspopulatie). In het fase III-onderzoek MEK115306 had geen van de patiënten die met trametinib in combinatie van dabrafenib werden behandeld een ongunstige QTcB-verlenging van >500 ms; QTcB was verhoogd met meer dan 60 ms ten opzichte van baseline bij 1% (3/209) van de patiënten. In het fase III-onderzoek MEK116513 hadden vier patiënten (1%) die behandeld werden met trametinib in combinatie met dabrafenib een Graad 3-verhoging van QTcB (> 500 ms). Twee van deze patiënten hadden een Graad 3-verhoging van QTcB (> 500 ms), wat ook een toename was van > 60 ms ten opzichte van baseline.

Het potentiële effect van dabrafenib op verlenging van het QT-interval werd onderzocht in een speciale meervoudige dosis QT-studie. Een supratherapeutische dosis van 300 mg dabrafenib werd tweemaal daags toegediend in 32 patiënten met BRAF V600-mutatiepositieve tumoren. Geen klinisch relevant effect van dabrafenib of haar metabolieten op het QT-interval werd waargenomen.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met dabrafenib in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten met melanoom en solide kwaadaardige tumoren (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Dabrafenib wordt oraal geabsorbeerd en heeft een mediane tijd tot maximale plasmaconcentratie van 2 uur na toediening. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van orale dabrafenib is 95% (90% CI: 81, 110%). De blootstelling aan dabrafenib (Cmax en AUC) nam dosisproportioneel toe tussen 12 en 300 mg na toediening van een enkelvoudige dosis, maar de toename was minder dan dosisproportioneel na herhaalde toediening tweemaal daags. Een afname in blootstelling werd waargenomen bij herhaalde toediening; dit is waarschijnlijk te wijten aan inductie van het eigen metabolisme van dabrafenib. De gemiddelde dag 18/dag 1-verhouding van de accumulatie-AUC was 0,73. Na toediening van 150 mg tweemaal daags waren de geometrisch gemiddelde Cmax, AUC(0- ) en concentratie voorafgaand aan toediening (C ) respectievelijk 1.478 ng/ml, 4.341 ng*uur/ml en

26 ng/ml.

Toediening van dabrafenib met voedsel verlaagde de biologische beschikbaarheid (Cmax en AUC verminderden met respectievelijk 51% en 31%) en vertraagde de absorptie van de capsules dabrafenib in vergelijking met nuchtere toestand.

Distributie

Dabrafenib bindt zich aan het humane plasma-eiwit en wordt voor 99,7% gebonden. Het verdelingsvolume in steady-state na een intraveneuze microdosistoediening is 46 l.

Biotransformatie

Het metabolisme van dabrafenib wordt voornamelijk gemedieerd door CYP2C8 en CYP3A4 om hydroxy-dabrafenib te vormen, dat verder wordt geoxideerd via CYP3A4 om carboxy-dabrafenib te vormen. Carboxy-dabrafenib kan worden gedecarboxyleerd via een niet-enzymatisch proces om desmethyl-dabrafenib te vormen. Carboxy-dabrafenib wordt uitgescheiden via de gal en de urine. Desmethyl-dabrafenib kan ook in het darmstelsel worden gevormd en gereabsorbeerd. Desmethyl- dabrafenib wordt door CYP3A4 gemetaboliseerd tot oxidatieve metabolieten. De terminale halfwaardetijd van hydroxy-dabrafenib loopt parallel met die van de moederstof met een halfwaardetijd van 10 uur, terwijl de carboxy- en desmethyl-metabolieten langere halfwaardetijden vertoonden (21-22 uur). De gemiddelde metaboliet-tot-moederstof-AUC-verhoudingen na toediening van herhaalde doses waren 0,9, 11 en 0,7 voor respectievelijk hydroxy-, carboxy- en desmethyl- dabrafenib. Op basis van blootstelling, relatief vermogen en farmacokinetische eigenschappen is het waarschijnlijk dat zowel hydroxy- als desmethyl-dabrafenib bijdragen aan de klinische werking van dabrafenib; de werking van carboxy-dabrafenib is waarschijnlijk niet significant.

In vitro is dabrafenib een substraat van humaan P-glycoproteïne (Pgp) en murien BCRP. Deze transporters hebben echter een minimale invloed op de orale biologische beschikbaarheid en eliminatie van dabrafenib, en het risico van een klinisch relevante geneesmiddeleninteractie met remmers van Pgp of BCRP is klein. Van dabrafenib en de 3 belangrijkste metabolieten ervan werd niet aangetoond dat het in-vitro-remmers waren van Pgp. Verder werd aangetoond dat dabrafenib en desmethyl- dabrafenib matige remmers zijn van het humane borstkanker weerstand eiwit (BCRP), maar op basis van de klinische blootstelling is de kans op een geneesmiddeleninteractie minimaal.

Hoewel dabrafenib en zijn metabolieten, hydroxy-dabrafenib, carboxy-dabrafenib en desmethyl- dabrafenib, remmers waren van humaan organisch anion-transporter (OAT) 1 en OAT3 in vitro, is de kans op een geneesmiddeleninteractie minimaal op basis van de klinische blootstelling.

Eliminatie

De terminale halfwaardetijd van dabrafenib na een enkelvoudige intraveneuze microdosis is 2,6 uur. De terminale halfwaardetijd van dabrafenib na een enkelvoudige orale dosis is 8 uur, vanwege de door absorptie beperkte eliminatie na orale toediening ('flip-flop'-farmacokinetiek). IV plasmaklaring is

12 l/uur.

Bij een orale dosis bestaat de meest belangrijke eliminatieroute van dabrafenib uit metabolisme via CYP3A4 en CYP2C8. Aan dabrafenib verwante stoffen worden voornamelijk via de feces uitgescheiden. Na een orale dosis wordt 71% teruggevonden in de feces; 23% van de dosis werd teruggevonden in de urine, enkel in de vorm van metabolieten.

Speciale patiëntengroepen

Verminderde leverfunctie

Een populatiefarmacokinetische analyse geeft aan dat licht verhoogde bilirubine- en/of ASAT-niveaus (op basis van de classificatie van het 'National Cancer Institute' [NCI]) geen significante invloed hebben op de orale klaring van dabrafenib. Daarnaast had een licht verminderde leverfunctie zoals vastgesteld op basis van bilirubine en ASAT geen significant effect op de plasmaconcentraties van de metabolieten van dabrafenib. Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie. Omdat metabolisering in de lever en galproductie de primaire uitscheidingswegen van dabrafenib en de metabolieten ervan zijn, dient dabrafenib met voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Verminderde nierfunctie

Een populatiefarmacokinetische analyse duidt erop dat een licht verminderde nierfunctie geen invloed heeft op de orale klaring van dabrafenib. Hoewel de gegevens bij een matig verminderde nierfunctie beperkt zijn, zouden ze kunnen wijzen op afwezigheid van een klinisch relevant effect. Er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

Ouderen

Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse bleek leeftijd geen significant effect te hebben op de farmacokinetiek van dabrafenib. Een leeftijd van ouder dan 75 jaar was een significante voorspeller van de plasmaconcentraties van carboxy- en desmethyl-dabrafenib, met een 40% hogere blootstelling bij patiënten ≥ 75 jaar oud dan bij patiënten < 75 jaar oud.

Lichaamsgewicht en geslacht

Op basis van de populatiefarmacokinetische analyse bleken geslacht en gewicht de orale klaring van dabrafenib te beïnvloeden; gewicht had ook een effect op het orale distributievolume en de distributieklaring. Deze farmacokinetische verschillen werden niet als klinisch relevant beschouwd.

Ras

De populatiefarmacokinetische analyse liet geen significante verschillen zien in de farmacokinetiek van dabrafenib bij Aziatische en Kaukasische patiënten. Er zijn onvoldoende gegevens om het mogelijke effect van andere rassen op de farmacokinetiek van dabrafenib te beoordelen.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van dabrafenib bij pediatrische patiënten te onderzoeken.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen onderzoeken naar de carcinogeniteit van dabrafenib uitgevoerd. Dabrafenib was niet mutageen of clastogeen tijdens in-vitro-tests bij bacteriën en gekweekte zoogdiercellen en tijdens een in-vivo-micronucleustest bij knaagdieren.

In gecombineerde onderzoeken naar vrouwelijke vruchtbaarheid en vroege embryonale en embryo- foetale ontwikkeling bij ratten was de hoeveelheid ovariële corpora lutea verlaagd bij zwangere vrouwtjes bij 300 mg/kg/dag (ongeveer 3 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC), maar er waren geen effecten op de oestrus, het paren of vruchtbaarheidsindices. Ontwikkelingstoxiciteit, waaronder embryoletaliteit en ventrikelseptumdefecten en verandering in de vorm van de thymus, werd gezien bij 300 mg/kg/dag en vertraagde skeletontwikkeling en verminderd foetaal lichaamsgewicht bij ≥ 20 mg/kg/dag (≥ 0,5 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC).

Er zijn geen onderzoeken met dabrafenib naar de mannelijke vruchtbaarheid uitgevoerd. Bij onderzoeken met herhaalde dosering werd echter testiculaire degeneratie/depletie gezien bij ratten en honden (≥ 0,2 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC). Testiculaire veranderingen bij ratten en honden waren nog steeds aanwezig na een herstelperiode van 4 weken (zie rubriek 4.6).

Cardiovasculaire effecten, waaronder coronairarteriële degeneratie/necrose en/of bloeding, hypertrofie/bloeding van de atrioventriculaire klep en atriale fibrovasculaire proliferatie, werden gezien bij honden (≥ 2 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC). Focale arteriële/perivasculaire ontsteking in diverse weefsels is waargenomen bij muizen en een verhoogde incidentie van hepatische arteriële degeneratie en spontane cardiomyocytdegeneratie met ontsteking (spontane cardiomyopathie) werd waargenomen bij ratten (respectievelijk ≥ 0,5 en 0,6 keer de humane klinische blootstelling voor ratten en muizen). Hepatische effecten, waaronder hepatocellulaire necrose en ontsteking, zijn waargenomen bij muizen (≥ 0,6 keer de humane klinische blootstelling). Bronchoalveolaire ontsteking van de longen werd waargenomen bij verschillende honden bij

≥ 20 mg/kg/dag (≥ 9 keer de humane klinische blootstelling op basis van AUC) en ging gepaard met oppervlakkige en/of moeizame ademhaling.

Reversibele hematologische effecten zijn waargenomen bij honden en ratten die dabrafenib kregen. In onderzoeken van maximaal 13 weken werden verlagingen van het reticulocytenaantal en/of de rodecelmassa waargenomen bij honden en ratten (respectievelijk ≥ 10 en 1,4 keer de klinische blootstelling).

In toxiciteitsonderzoeken bij jonge ratten werden effecten op groei (kortere lengte van de lange botten), renale toxiciteit (tubulaire afzettingen, verhoogde incidentie van corticale cysten en tubulaire basofilie en reversibele verhogingen van de ureum- en/of creatinineconcentratie) en testiculaire toxiciteit (degeneratie en tubulusdilatatie) waargenomen (≥ 0,2 keer de volwassen humane klinische blootstelling op basis van de AUC).

Dabrafenib is fototoxisch gebleken in een in-vitro-assay met neutraalroodopname (Neutral Red Uptake (NRU)) door muizen-3T3-fibroblasten en in vivo bij doses ≥ 100 mg/kg (> 44 keer de klinische blootstelling op basis van de Cmax) in een orale fototoxiciteitsstudie bij haarloze muizen.

Combinatie met trametinib

In een onderzoek bij honden waarbij trametinib en dabrafenib gedurende 4 weken in combinatie werden gegeven, werden verschijnselen van gastro-intestinale toxiciteit en afgenomen lymfoïde cellulariteit van de thymus waargenomen bij lagere blootstellingen dan bij honden die alleen trametinib kregen. Verder werd gelijke toxiciteit als in vergelijkbare monotherapie onderzoeken waargenomen.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Microkristallijne cellulose

Magnesiumstearaat

Colloïdaal siliciumdioxide

Capsuleomhulsel

Rood ijzeroxide (E172)

Titaniumdioxide (E171)

Hypromellose (E464)

Drukinkt:

Zwart ijzeroxide (E172)

Schellak

Propyleenglycol

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

2 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Ondoorzichtige witte fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met schroefdop van polypropyleen en silicagel als droogmiddel.

Elke fles bevat 28 of 120 harde capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Tafinlar 50 mg harde capsules

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg harde capsules

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

26 augustus 2013

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld