Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelTagrisso
ATC codeL01XE
Werkzame stofosimertinib mesylate
ProducentAstraZeneca AB

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TAGRISSO 40 mg filmomhulde tabletten

TAGRISSO 80 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

TAGRISSO 40 mg tabletten

Elke tablet van 40 mg bevat 40 mg osimertinib (als mesilaat).

TAGRISSO 80 mg tabletten

Elke tablet van 80 mg bevat 80 mg osimertinib (als mesilaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

TAGRISSO 40 mg tabletten

Beige, ronde, biconvexe tablet van 9 mm, met één blanco zijde en de inscriptie “AZ” en “40” op de andere zijde.

TAGRISSO 80 mg tabletten

Beige, ovale, biconvexe tablet van 7,25 x 14,5 mm, met één blanco zijde en de inscriptie “AZ” en “80” op de andere zijde.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

TAGRISSO is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een epidermale groeifactor receptor (EGFR) T790M-mutatie.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling met TAGRISSO dient te worden gestart door een arts die ervaren is in het toepassen van therapieën tegen kanker.

Wordt het gebruik van TAGRISSO overwogen voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, dan is het noodzakelijk dat de status van de EGFR T790M-mutatie is vastgesteld. De status van de EGFR T790M-mutatie dient te worden bepaald met behulp van een gevalideerde testmethode (zie rubriek 4.4).

Dosering

De aanbevolen dosis is eenmaal daags 80 mg osimertinib tot progressie van de ziekte of een onaanvaardbare toxiciteit.

Als er een dosis TAGRISSO wordt vergeten, dan dient de dosis alsnog te worden ingenomen, tenzij de volgende dosis al binnen 12 uur moet worden genomen.

TAGRISSO kan elke dag rond hetzelfde tijdstip met of zonder voedsel worden ingenomen.

Dosisaanpassingen

Afhankelijk van de veiligheid en verdraagbaarheid van de individuele patiënt kan er een dosisonderbreking en/of dosisreductie nodig zijn. Als een dosisreductie noodzakelijk is, dan dient de dosis te worden verlaagd naar eenmaal daags 40 mg.

In tabel 1 worden richtlijnen gegeven voor dosisreductie bij bijwerkingen door toxiciteit.

Tabel 1. Aanbevolen dosisaanpassingen voor TAGRISSO

Doelorgaan

 

Bijwerkinga

Dosisaanpassing

Longen

 

ILD/pneumonitis

Beëindig het gebruik van TAGRISSO

 

 

 

permanent

Hart

 

QTc-interval groter dan 500 ms op

Onderbreek het gebruik van TAGRISSO

 

 

minstens twee verschillende ECG's

tot het QTc-interval kleiner is dan 481 ms

 

 

 

of is hersteld naar de uitgangswaarde als de

 

 

 

uitgangswaarde van QTc groter is dan of

 

 

 

gelijk is aan 481 ms. Herstart met een

 

 

 

gereduceerde dosis (40 mg)

 

 

Verlenging van het QTc-interval met

Beëindig het gebruik van TAGRISSO

 

 

verschijnselen/symptomen van een

permanent

 

 

ernstige ritmestoornis

 

Overige

 

Bijwerking van graad 3 of hoger

Onderbreek het gebruik van TAGRISSO

 

 

 

gedurende maximaal 3 weken

 

 

Als de bijwerking van graad 3 of hoger is

Het gebruik van TAGRISSO kan opnieuw

 

 

verbeterd naar graad 0-2 nadat het

worden gestart met dezelfde dosis (80 mg)

 

 

gebruik van TAGRISSO gedurende

of een lagere dosis (40 mg)

 

 

maximaal 3 weken werd onderbroken

 

 

 

De bijwerking van graad 3 of hoger is

Beëindig het gebruik van TAGRISSO

 

 

niet verbeterd naar graad 0-2 nadat het

permanent

 

 

gebruik van TAGRISSO gedurende

 

 

 

maximaal 3 weken werd onderbroken

 

a Opmerking: Classificatie van de ernst van de bijwerkingen op basis van de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0.

ECG’s: Elektrocardiogrammen; QTc: QT-interval gecorrigeerd voor frequentie van de hartslag

Bijzondere patiëntengroepen

Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van de leeftijd, het lichaamsgewicht, het geslacht, de etniciteit of het rookgedrag van de patiënt (zie rubriek 5.2).

Leverinsufficiëntie

Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd om specifiek het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van osimertinib te onderzoeken. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (totale bilirubinewaarde ≤ bovenlimiet van normaal (ULN) en aspartaataminotransferase (ASAT) > ULN of totale bilirubinewaarde > 1,0 tot 1,5x ULN en willekeurige ASAT) of met een matige leverinsufficiëntie (totale bilirubinewaarde 1,5 tot 3x ULN en willekeurige ASAT). Voorzichtigheid is echter geboden bij het toedienen van TAGRISSO aan dergelijke patiënten. De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet vastgesteld. Totdat er aanvullende gegevens bekend worden, wordt het gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie afgeraden (zie rubriek 5.2).

Nierinsufficiëntie

Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd om specifiek het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van osimertinib te onderzoeken. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. De veiligheid en werkzaamheid van dit geneesmiddel bij patiënten met terminaal nierfalen (creatinineklaring [CLcr] < 15 ml/min, zoals berekend met de Cockroft-Gault-formule) of bij patiënten die dialyse ondergaan, zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met ernstige en terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van TAGRISSO bij kinderen of jongeren tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Dit geneesmiddel is bedoeld voor oraal gebruik. De tablet dient in zijn geheel met water te worden doorgeslikt en mag niet worden gedeeld, gekauwd of fijngemalen.

Als de patiënt niet in staat is om de tablet door te slikken, dan kan de tablet worden opgelost in 50 ml niet-koolzuurhoudend water. De tablet moet zonder deze eerst te verpulveren aan het water worden toegevoegd. Er moet worden geroerd tot de tablet is opgelost en onmiddellijk daarna moet de oplossing worden opgedronken. Het glas moet daarna weer tot de helft worden gevuld, om ervoor te zorgen dat er geen residu achterblijft. Dit water moet onmiddellijk worden opgedronken. Er mogen geen andere vloeistoffen worden toegevoegd.

Als het geneesmiddel via een maagsonde moet worden toegediend, dan moet hetzelfde proces als hierboven worden gevolgd, maar met gebruik van een volume van 15 ml voor de aanvankelijke oplossing en 15 ml voor het doorspoelen van het residu. De resulterende 30 ml vloeistof moet met geschikte waterspoelingen worden toegediend volgens de instructies van de fabrikant van de maagsonde. De oplossing en het residu moeten uiterlijk 30 minuten nadat de tabletten aan het water zijn toegevoegd, worden toegediend.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Sint-janskruid mag niet gelijktijdig worden gebruikt met TAGRISSO (zie rubriek 4.5)

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bepaling van de status van de EGFR T790M-mutatie

Wanneer het gebruik van TAGRISSO wordt overwogen ter behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, dan is het belangrijk dat de status van de EGFR T790M-mutatie is vastgesteld. Hiervoor dient een gevalideerde test te worden uitgevoerd met tumor-DNA dat afkomstig is van een weefselmonster of circulerend tumor-DNA (ctDNA) dat werd verkregen uit een plasmamonster.

Er mogen uitsluitend robuuste, betrouwbare en sensitieve testen met bewezen bruikbaarheid worden gebruikt voor het bepalen van de status van de T790M-mutatie van DNA uit tumorcellen (uit een weefsel- of plasmamonster).

Een aangetoonde T790M-mutatie met behulp van een test op basis van weefsel of plasma duidt erop dat de patiënt in aanmerking komt voor een behandeling met TAGRISSO. Als er echter een ctDNA- test op basis van plasma wordt uitgevoerd en het resultaat is negatief, dan is het raadzaam om, indien mogelijk, een vervolgonderzoek uit te voeren met een weefseltest, omdat een test op basis van plasma mogelijk fout-negatieve resultaten kan opleveren.

Interstitiële longaandoening (Interstitial Lung Disease; ILD)

In klinische onderzoeken zijn ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longaandoening (ILD) of ILD-achtige bijwerkingen (zoals pneumonitis) waargenomen bij patiënten die werden behandeld met TAGRISSO. In de meeste gevallen trad er een verbetering op of verdwenen de symptomen bij een onderbreking van de behandeling. Patiënten met een medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor een behandeling met steroïden nodig was of enig bewijs van klinisch actieve ILD, werden uitgesloten van klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8).

Interstitiële longaandoening (ILD) of ILD-achtige (zoals pneumonitis) bijwerkingen werden als causaal gerelateerde bijwerkingen gemeld bij 3,5% en waren fataal bij 0,6% van de 833 patiënten die in AURA-onderzoeken TAGRISSO kregen. De incidentie van ILD was 8,2% bij patiënten van Japanse etniciteit, 1,9% bij patiënten van Aziatische etniciteit en 2,9% bij niet-Aziatische patiënten (zie rubriek 4.8).

Alle patiënten met een acuut ontstaan en /of onverklaarbare verergering van respiratoire symptomen (zoals dyspneu, hoesten en koorts) dienen zorgvuldig te worden onderzocht om ILD uit te sluiten. Behandeling met dit geneesmiddel dient te worden gestaakt zolang deze symptomen worden onderzocht. Wanneer ILD wordt gediagnostiseerd, dient het gebruik van TAGRISSO permanent te worden beëindigd en indien nodig passende behandeling geïnitieerd.

Verlenging van het QTc-interval

Bij patiënten die worden behandeld met TAGRISSO, treedt een verlenging van het QTc-interval op. Een verlenging van het QTc-interval kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën (zoals torsade de pointes) en plotseling overlijden. Er werden geen aritmievoorvallen gemeld in AURAex of AURA2 (zie rubriek 4.8). Patiënten met klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme en de geleiding zoals gemeten via een elektrocardiogram (ECG) in rust (bijvoorbeeld een QTc- interval groter dan 470 ms) werden uitgesloten van deze onderzoeken (zie rubriek 4.8).

Indien mogelijk moet het gebruik van osimertinib bij patiënten met een aangeboren lange-QT- intervalsyndroom worden vermeden. Periodieke bewaking met elektrocardiogrammen (ECG's) en elektrolyten dient te worden overwogen bij patiënten met congestief hartfalen, patiënten met elektrolytafwijkingen of bij patiënten die geneesmiddelen nemen waarvan bekend is dat deze het QTc- interval verlengen. Behandeling dient te worden onderbroken bij patiënten die een QTc-interval ontwikkelen van meer dan 500 ms op minstens twee verschillende ECG's tot het QTc-interval kleiner is dan 481 ms of hersteld is naar de uitgangswaarde als het QTc-interval groter is dan of gelijk is aan 481 ms. Start de toediening van TAGRISSO vervolgens weer met een gereduceerde dosis, zoals beschreven in tabel 1. Het gebruik van osimertinib zou beëindigd moeten worden bij patiënten die een verlenging van het QTc-interval ontwikkelen in combinatie met torsade de pointes, polymorfe ventriculaire tachycardie en/of verschijnselen/symptomen van een ernstige ritmestoornis.

Veranderingen in de cardiale contractiliteit

In klinische onderzoeken treedt een afname op van de linker ventriculaire ejectie fractie (Left Ventricular Ejection Fraction; LVEF) groter dan of gelijk aan 10% en kwam een daling naar minder dan 50% voor bij 4,0% (26/655) van de patiënten die behandeld werden met TAGRISSO die zowel een baselinemeting als tenminste één vervolgmeting van de LVEF hadden. Op basis van de beschikbare data uit klinische onderzoeken is het niet mogelijk om een causaal verband vast te stellen tussen de effecten op veranderingen in cardiale contractiliteit en TAGRISSO. Bij patiënten met cardiale risicofactoren en degenen met aandoeningen die de LVEF kunnen beïnvloeden, dient cardiale monitoring overwogen te worden, inclusief een meting van de LVEF bij baseline en gedurende de behandeling. Bij patiënten die gedurende de behandeling relevante cardiale verschijnselen/symptomen ontwikkelen, dient cardiale monitoring inclusief een LVEF-meting overwogen te worden.

Keratitis

Keratitis werd gerapporteerd bij 0,7% (n = 6) van de 833 patiënten die in de AURA-onderzoeken met TAGRISSO werden behandeld. Patiënten met verschijnselen en symptomen wijzend op keratitis, zoals acute of verslechterende oogontsteking, traanproductie, lichtgevoeligheid, wazig zicht, oogpijn en/of

roodheid van het oog, dienen direct naar een oogarts doorverwezen te worden (zie rubriek 4.2 Tabel 1).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacokinetische interacties

Krachtige CYP3A4-inductoren kunnen de blootstelling aan osimertinib verlagen. Osimertinib kan de blootstelling aan BCRP-substraten verhogen.

Werkzame stoffen die de plasmaconcentratie van osimertinib kunnen verhogen In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat fase I-metabolisme van osimertinib hoofdzakelijk via CYP3A4 en CYP3A5 plaatsvindt. In een klinisch farmacokinetisch onderzoek bij patiënten die

gelijktijdig tweemaal daags 200 mg itraconazol (een krachtige CYP3A4-remmer) kregen toegediend, had itraconazol geen klinisch significante invloed op de blootstelling aan osimertinib (oppervlakte

onder de curve (AUC) nam toe met 24% en Cmax nam af met 20%). Daarom hebben CYP3A4-remmers waarschijnlijk geen invloed op de blootstelling aan osimertinib. Andere katalyserende enzymen zijn

niet geïdentificeerd.

Werkzame stoffen die de plasmaconcentratie van osimertinib kunnen verlagen

In een klinisch farmacokinetisch onderzoek bij patiënten werd de AUC bij steady-state van osimertinib gereduceerd met 78% bij toediening in combinatie met rifampicine (dagelijks 600 mg gedurende 21 dagen). Overeenkomstig gaf dit een afname van de blootstelling aan metaboliet AZ5104

van 82% van de AUC en van 78% van de Cmax. Het wordt aangeraden om het gelijktijdig gebruik van TAGRISSO en krachtige CYP3A-inductoren (zoals fenytoïne, rifampicine en carbamazepine) te

vermijden. Matige CYP3A4-inductoren (bv. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) kunnen blootstelling aan osimertinib ook verminderen en dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt, of te worden vermeden indien mogelijk. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar die een dosisaanpassing van TAGRISSO aanbevelen. Gelijktijdig gebruik met sint-janskruid is gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3)

Invloed van maagzuurremmende werkzame stoffen op osimertinib

In een klinisch farmacokinetisch onderzoek leidde een gelijktijdige toediening van omeprazol niet tot klinisch relevante veranderingen in de blootstelling aan osimertinib. Middelen die de pH in de maag veranderen, kunnen zonder beperkingen gelijktijdig met TAGRISSO worden gebruikt.

Werkzame stoffen waarvan de plasmaconcentratie kan veranderen door TAGRISSO

Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat osimertinib een competitieve remmer van BCRP- transporteiwitten is.

In een klinisch farmacokinetisch onderzoek leidde een toediening van TAGRISSO in combinatie met rosuvastatine (een gevoelig BCRP-substraat) tot een verhoging van de AUC en Cmax van rosuvastatine met respectievelijk 35% en 72%. Patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken met een werking die afhankelijk is van BCRP en met een smal therapeutisch bereik, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op verschijnselen van veranderde verdraagbaarheid van het geneesmiddel dat gelijktijdig met TAGRISSO wordt toegediend als gevolg van een verhoogde blootstelling (zie rubriek 5.2).

In een klinisch farmacokinetisch onderzoek leidde een toediening van TAGRISSO in combinatie met simvastatine (een gevoelig CYP3A4-substraat) tot een verlaging van de AUC en Cmax van simvastatine met respectievelijk 9% en 23%. Dit betreft kleine veranderingen die waarschijnlijk niet klinisch significant zijn. Klinische farmacokinetische interacties met CYP3A4-substraten zijn niet waarschijnlijk. Door Pregnane X Receptor (PXR) gereguleerde enzym-interacties, anders dan CYP3A4, zijn niet onderzocht. Een risico op verminderde blootstelling aan hormonale anticonceptiva kan niet worden uitgesloten.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te worden geadviseerd om een zwangerschap te voorkomen zolang ze TAGRISSO innemen. Patiënten dienen te worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de volgende periode nadat de behandeling met dit geneesmiddel is voltooid: minstens 2 maanden voor vrouwen en 4 maanden voor mannen. Een risico op verminderde blootstelling aan hormonale anticonceptiva kan niet worden uitgesloten.

Zwangerschap

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens beschikbaar over het gebruik van osimertinib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (embryoletaliteit, verminderde foetale groei en neonataal overlijden, zie rubriek 5.3). Vanwege het werkingsmechanisme en de preklinische gegevens van osimertinib kan dit middel schade toebrengen aan de foetus wanneer dit wordt toegediend aan zwangere vrouwen. TAGRISSO mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met osimertinib noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of osimertinib of de metabolieten daarvan in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is onvoldoende informatie beschikbaar over de uitscheiding van osimertinib of de metabolieten daarvan in dierlijke melk. Osimertinib en de metabolieten daarvan zijn echter aangetroffen in zogende jongen. Dit gaf bijwerkingen ten aanzien van de groei en overleving van jongen (zie rubriek 5.3). Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met TAGRISSO.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van TAGRISSO op de vruchtbaarheid van mensen. Uit resultaten van dieronderzoeken is gebleken dat osimertinib een invloed heeft op de mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen en dat het de vruchtbaarheid kan verminderen (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TAGRISSO heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Onderzoeken bij EGFR T790M-mutatiepositieve NSCLC-patiënten eerder behandeld met een EGFR TKI

De onderstaande gegevens geven de blootstelling aan TAGRISSO weer bij 690 patiënten met EGFR T790M-mutatiepositieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die eerder EGFR TKI-therapie kregen. Deze patiënten kregen TAGRISSO in een dosering van 80 mg per dag in één gerandomiseerd fase III-onderzoek (AURA3 – uitsluitend tweedelijns) en twee eenarmige onderzoeken (AURAex en AURA 2 – tweedelijns of later) (zie rubriek 5.1). In AURA3 was de mediane duur van de onderzoeksbehandeling 8,1 maanden voor patiënten in de TAGRISSO-arm (n = 279) en 4,2 maanden voor patiënten in de chemotherapie-arm (n = 136). Het merendeel van de patiënten in de samengevoegde fase II-onderzoeken had voorafgaand meerdere behandelingen ondergaan: 68% had ten minste twee voorafgaande behandelregimes gekregen en 46% had drie of meer voorafgaande therapielijnen gekregen. Naast een EGFR TKI-therapie, kreeg ongeveer twee derde (63%) van de patiënten voorafgaand platinumhoudende chemotherapie. De algehele mediane duur van de onderzoeksbehandeling in AURAex en AURA 2 was 13 maanden (n = 411). De meeste causaal gerelateerde bijwerkingen hadden een ernst van graad 1 of 2. De meest frequent gemelde bijwerkingen met een causaal verband met het geneesmiddel waren diarree (44%) en huiduitslag (41%). In beide onderzoeken kwamen bijwerkingen (ongeacht causaliteit) van graad 3 (26%) en graad 4 (2%) voor. Bij patiënten die werden behandeld met eenmaal daags 80 mg TAGRISSO, werd bij 2,3% van de

patiënten de dosis gereduceerd als gevolg van bijwerkingen. Bij 6,5% werd de behandeling beëindigd vanwege causaal gerelateerde bijwerkingen of afwijkende laboratoriumparameters.

Patiënten met een voorgeschiedenis van ILD, door medicatie geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor een behandeling met steroïden noodzakelijk was of elk bewijs van klinisch actieve ILD waren uitgesloten van deelname aan klinische onderzoeken. Patiënten met klinisch relevante afwijkingen in ritme of geleiding op een elektrocardiogram (ECG) in rust (bijv. met een QTc-interval groter dan 470 ms), waren uitgesloten van deelname aan deze klinische onderzoeken. Patiënten werden beoordeeld op LVEF tijdens de screening en daarna elke 12 weken.

Tabel met causaal gerelateerde bijwerkingen

Bijwerkingen zijn ingedeeld in de frequentiecategorieën in tabel 2 waar mogelijk gebaseerd op de incidentie van vergelijkbare bijwerkingenrapportages in een samengevoegde gegevensreeks van de 690 eerder behandelde EGFR T790M-mutatiepositieve patiënten die TAGRISSO kregen met een dosering van 80 mg per dag in de AURA3-, AURAex- en AURA 2-onderzoeken.

De causaal gerelateerde bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse van MedDRA. Binnen een systeem/orgaanklasse worden de bijwerkingen van het geneesmiddel gerangschikt naargelang hun frequentie, waarbij de meest frequent voorkomende bijwerkingen als eerste worden vermeld. Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen van het geneesmiddel weergegeven in volgorde van afnemende ernst. De bijbehorende frequentiecategorie voor elke bijwerking wordt gebaseerd op de CIOMS III-conventie en wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak

(≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1000 tot < 1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden

(< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 2 geeft een overzicht van de bijwerkingen uit AURAex- (fase II), AURA 2- en AURA3-onderzoeken die voorkwamen bij patiënten die minstens één dosis TAGRISSO ontvingen.

Tabel 2. Gemelde causaal gerelateerde bijwerkingen in AURAa-onderzoeken

MedDRA-

MedDRA-term

CIOMS-

Frequentie voor

systeem/orgaanklasse

 

descriptor/algemene

CTCAE-graad 3 of

 

 

frequentie (alle

hoger

 

 

CTCAE-graden)b

 

Ademhalingsstelsel-,

Interstitiële

Vaak (3,2%)d

1,3%

borstkas- en

longaandoeningc

 

 

mediastinum

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Diarree

Zeer vaak (44%)

1,0%

aandoeningen

 

 

 

 

Stomatitis

Zeer vaak (15%)

0%

 

 

 

 

Oogaandoeningen

Keratitise

Soms (0,9%)

0%

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Rashf

Zeer vaak (41%)

0,7%

aandoeningen

 

 

 

 

Droge huidg

Zeer vaak (29%)

0%

 

 

 

 

 

Paronychiah

Zeer vaak (27%)

0%

 

 

 

 

 

Pruritusi

Zeer vaak (15%)

0%

 

 

 

 

Onderzoeken

Verlenging van het QTc-

Soms (0,7%)

 

 

intervalj

 

 

MedDRA-

MedDRA-term

CIOMS-

Frequentie voor

systeem/orgaanklasse

 

descriptor/algemene

CTCAE-graad 3 of

 

 

frequentie (alle

hoger

 

 

CTCAE-graden)b

 

(Bevindingen op basis

Aantal bloedplaatjes

Zeer vaak (54%)

2,1%

van testresultaten

verlaagdk

 

 

weergegeven als

 

 

 

Leukocyten verlaagdk

Zeer vaak (66%)

2,4%

veranderingen in

CTCAE-graden)

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofielen verlaagdk

Zeer vaak (32%)

4,3%

aDe gegevens zijn de cumulatieve gegevens van fase III- (AURA3) en fase II- (AURAex en AURA 2) onderzoeken; in het overzicht zijn alleen de bijwerkingen opgenomen die voorkwamen bij patiënten die minstens één dosis TAGRISSO ontvingen.

bNational Cancer Institute Criteria for Adverse Events, versie 4.0.

cMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: interstitiële longaandoening en pneumonitis.

dEr werden 4 bijwerkingen van CTCAE-graad 5 (dodelijk) gemeld.

eMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: keratitis, keratitis punctata, cornea-erosie, cornea-epitheeldefecten en corneadefecten.

fMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen voor bijwerkingen met rash: rash, gegeneraliseerde rash, erythemateuze rash, vlekkerige rash, maculopapuleuze rash, papuleuze rash, pustuleuze rash, erytheem, folliculitis, acne, dermatitis en acneïforme dermatitis.

gMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: droge huid, huidkloven, xerose, eczeem.

hMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: nagelbedstoornis, nagelbedontsteking, nagelbedbroosheid, verkleuring nagel, nagelafwijking, nageltoxiciteit, nageldystrofie, nagelinfectie, geribbelde nagel, onychoclasis, onycholyse, onychomadesis, paronychia.

iMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: pruritus, gegeneraliseerde pruritus, ooglidpruritus.

jVertegenwoordigt de incidentie van patiënten met een verlenging van het QTcF > 500 msec.

kVertegenwoordigt de incidentie van laboratoriumbevindingen, niet van gemelde bijwerkingen.

Tabel 3. Bijwerkingen in het AURA3a-onderzoek

MedDRA-

 

TAGRISSO

 

Chemotherapie

systeem/orgaanklasse

 

totale frequentie

 

(Pemetrexed/Cisplatine of

 

 

(N = 279)

 

Pemetrexed/Carboplatine) totale

 

 

 

 

 

frequentie

 

 

 

 

 

(N = 136)

NCI-graden

 

Elke graad

Graad 3 of hoger

 

Elke graad

Graad 3 of hoger

 

 

(%)

(%)

 

(%)

(%)

MedDRA-voorkeursterm

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum aandoeningen

 

 

Interstitiële

 

3,6

0,4

 

0,7

0,7

longaandoeningb,c

 

 

Oogaandoeningen

 

 

 

 

 

Keratitisd

 

1,1

 

0,7

Maagdarmstelsel-aandoeningen

 

 

 

 

Diarree

 

1,1

 

1,5

Stomatitis

 

 

1,5

Huid- en onderhuid-aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rashe

 

0,7

 

5,9

Droge huidf

 

 

4,4

Paronychiag

 

 

1,5

Pruritush

 

 

5,1

MedDRA-

TAGRISSO

Chemotherapie

systeem/orgaanklasse

totale frequentie

(Pemetrexed/Cisplatine of

 

(N = 279)

Pemetrexed/Carboplatine) totale

 

 

 

frequentie

 

 

 

(N = 136)

NCI-graden

Elke graad

Graad 3 of hoger

Elke graad

Graad 3 of hoger

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Onderzoeken

1,4

0,7

Verlenging van het

 

 

 

 

QTc-interval i

 

 

 

 

(Bevindingen op basis van testresultaten weergegeven als veranderingen in CTCAE-graden)

Aantal bloedplaatjes

0,7

7,4

verlaagdj

 

 

 

 

Leukocyten verlaagdj

1,1

5,3

 

 

 

 

 

Neutrofielen verlaagdj

2,2

aDe gegevens zijn de cumulatieve gegevens van het AURA3-onderzoek; in het overzicht zijn alleen de bijwerkingen opgenomen die voorkwamen bij patiënten die minstens één dosis TAGRISSO ontvingen.

bMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: interstitiële longaandoening en pneumonitis.

cEr werd 1 bijwerking van CTCAE-graad 5 (dodelijk) gemeld.

dMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: keratitis, keratitis punctata, cornea-erosie, cornea-epitheeldefecten en corneadefecten.

eMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen voor bijwerkingen met rash: rash, gegeneraliseerde rash, erythemateuze rash, vlekkerige rash, maculopapuleuze rash, papuleuze rash, pustuleuze rash, erytheem, folliculitis, acne, dermatitis en acneïforme dermatitis.

fMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: droge huid, huidkloven, xerose, eczeem.

gMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: nagelstoornis, nagelbedstoornis, nagelbedontsteking, nagelbedbroosheid, verkleuring nagel, nagelafwijking, nageldystrofie, nagelinfectie, geribbelde nagel, onychoclasis, onycholyse, onychomadesis, paronychia.

hMet inbegrip van gevallen die werden gemeld binnen de algemene termen: pruritus, gegeneraliseerde pruritus, ooglidpruritus.

iVertegenwoordigt de incidentie van patiënten met een verlenging van het QTcF > 500msec.

jVertegenwoordigt de incidentie van laboratoriumbevindingen, niet van gemelde bijwerkingen.

Veiligheidsbevindingen uit de eenarmige AURAex- en AURA 2-fase II-onderzoeken kwamen in het algemeen overeen met de bevindingen uit de AURA3 TAGRISSO-arm. Geen aanvullende of onverwachte toxiciteit is waargenomen en bijwerkingen zijn ingedeeld op type, ernst en frequentie.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Interstitiële longaandoening (ILD)

In de AURA-onderzoeken bedroeg de incidentie van ILD 8,2% bij patiënten van Japanse etniciteit, 1,9% bij patiënten van niet-Japanse Aziatische etniciteit en 2,9% bij niet-Aziatische patiënten. De mediane tijd tot de aanvang van ILD of ILD-achtige bijwerkingen, welke causaal waren gerelateerd, bedroeg 2,8 maanden (zie rubriek 4.4).

Verlenging van het QTc-interval

Van de 833 patiënten in de AURA-onderzoeken behandeld met 80 mg TAGRISSO, werd bij 0,7% van de patiënten (n = 6) een QTc waargenomen van meer dan 500 ms; 2,9% van de patiënten (n = 24) vertoonde een verhoging ten opzichte van de uitgangswaarde van QTc van meer dan 60 ms. Een farmacokinetische analyse met TAGRISSO voorspelde een concentratie-afhankelijke toename in de verlenging van het QTc-interval. Er zijn geen QTc-gerelateerde aritmieën gemeld in de AURA- onderzoeken (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Gastro-intestinale effecten

In de AURA-onderzoeken is diarree gerapporteerd bij 43,5% van de patiënten, waarvan 36,8% een bijwerking van graad 1 was, 5,5% van graad 2 en 1,0% van graad 3; bijwerkingen van graad 4 of 5 zijn niet gerapporteerd. Een vermindering van de dosis was noodzakelijk bij 0,3% van de patiënten en een onderbreking van de toediening bij 0,7%. Eén voorval (0,1%) leidde tot stopzetten. In AURA3

was de mediane tijd tot de aanvang 22 dagen en was de mediane duur van de bijwerkingen van graad 2 5,5 dagen.

Oudere patiënten

In AURA3 (N = 279) was 41% van de patiënten 65 jaar of ouder en 15% daarvan was 75 jaar of ouder. Vergeleken met jongere patiënten (< 65) hadden meer patiënten van ≥ 65 jaar gemelde bijwerkingen die leidden tot een aanpassing van de dosis van het onderzochte geneesmiddel (onderbreking of reductie) (5,3% versus 4,2%). Het type gemelde bijwerkingen was vergelijkbaar, ongeacht de leeftijd. Oudere patiënten meldden meer bijwerkingen van graad 3 of hoger in vergelijking met jongere patiënten (5,3% versus 2,4%). Er werden geen verschillen in werkzaamheid waargenomen tussen oudere patiënten en jongere patiënten. De waargenomen resultaten voor veiligheid en werkzaamheid komen overeen met die van de AURA fase II-onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

In klinische onderzoeken met TAGRISSO werd een beperkt aantal patiënten behandeld met een dagelijkse dosis van maximaal 240 mg zonder dosisbeperkende toxiciteiten. In deze onderzoeken ondervonden patiënten die werden behandeld met een dagelijkse dosis TAGRISSO van 160 mg en 240 mg een toename in de frequentie en ernst van een aantal kenmerkende EGFR TKI-geïnduceerde bijwerkingen (voornamelijk diarree en huiduitslag) in vergelijking met een behandeling met een dosis van 80 mg. Er is beperkte ervaring met onbedoelde overdoses bij mensen. Alle gevallen betroffen opzichzelfstaande incidenten van patiënten die per ongeluk een extra dagelijkse dosis TAGRISSO namen, zonder enige klinische gevolgen.

Er is geen specifieke behandeling voor een overdosis TAGRISSO. Wanneer een overdosis vermoed wordt, dan dient TAGRISSO te worden onthouden en een symptomatische behandeling te worden gestart.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers; ATC-code: L01XE35.

Werkingsmechanisme

Osimertinib is een tyrosinekinaseremmer (TKI). Het middel is een irreversibele remmer van epidermale-groeifactorreceptoren (EGFR's) met sensibiliserende mutaties (EGFRm) en de TKI- resistente mutatie T790M.

Farmacodynamische effecten

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat osimertinib een krachtige en remmende werking tegen EGFR vertoont in alle klinisch relevante, EGFR-sensibiliserende mutante en T790M-mutante cellijnen van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (aangetoonde IC50s van 6 nM tot 54 nM tegen fosfo-EGFR). Dit leidt tot remming van de celgroei met tegelijkertijd significant minder activiteit tegen EGFR in wildtype (niet-gemuteerde) cellijnen (aangetoonde IC50s van 480 nM tot 1,8 μM tegen fosfo-EGFR). Orale toediening van osimertinib in vivo leidt tot tumorverkleining in NSCLC- xenotransplantatie- en transgene longtumormodellen van muizen met een EGFR mutatie of een T790M-mutatie.

Cardiale elektrofysiologie

De kans op verlenging van het QTc-interval met TAGRISSO werd beoordeeld bij 210 patiënten die dagelijks 80 mg osimertinib ontvingen in AURA2. Er zijn seriële ECG's vastgelegd na één dosis en bij steady-state om het effect van osimertinib op het QTc-interval te evalueren. Een farmacokinetische analyse voorspelde een geneesmiddelgerelateerde verlenging van het QTc-interval bij 80 mg van

14 ms met een bovengrens van 16 ms (90%-BI).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Voorbehandelde T790M-positieve NSCLC-patiënten – AURA3

De werkzaamheid en veiligheid van TAGRISSO voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd T790M NSCLC waarbij ziekteprogressie was opgetreden gedurende of na behandeling met een EGFR TKI, is aangetoond in een gerandomiseerd, open-label fase III- onderzoek (AURA3) met werkzame controle. Bij alle patiënten moest EGFR T790M-mutatiepositieve NSCLC zijn vastgesteld aan de hand van de Cobas EGFR-mutatietest, uitgevoerd in een centraal laboratorium voorafgaand aan de randomisatie. De T790M-mutatiestatus werd ook bepaald met ctDNA dat werd geïsoleerd uit een plasmamonster afgenomen tijdens de screening. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was de progressievrije overleving (progression-free survival; PFS), zoals beoordeeld door de onderzoeker. Aanvullende uitkomstmaten voor werkzaamheid waren onder andere objectieve respons (objective response rate; ORR), duur van respons (duration of response; DoR) en totale overleving (overall survival; OS) zoals beoordeeld door de onderzoeker.

Patiënten werden gerandomiseerd in een 2:1 (TAGRISSO: platinumbevattende doublet chemotherapie) ratio naar TAGRISSO (n = 279) of platinumbevattende doublet-chemotherapie

(n = 140). Randomisatie was gestratificeerd naar etniciteit (Aziatisch en niet-Aziatisch). Patiënten in de TAGRISSO-arm kregen 80 mg TAGRISSO, oraal, eenmaal daags tot intolerantie voor de therapie of tot de onderzoeker bepaalde dat de patiënt geen klinisch voordeel meer ondervond. Chemotherapie bestond uit 500 mg/m2 pemetrexed met carboplatine AUC5 of uit 500 mg/m2 pemetrexed met

75 mg/m2 cisplatine op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus, tot maximaal 6 cycli. Patiënten bij wie na vier cycli van platinumbevattende chemotherapie geen ziekteprogressie was opgetreden, mochten een onderhoudsbehandeling met pemetrexed krijgen (500 mg/m2 pemetrexed op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus). Personen in de chemotherapie-arm met objectieve radiologische progressie (vastgesteld door de onderzoeker en bevestigd door een onafhankelijke centrale beoordeling van de beelden) kregen de mogelijkheid om te beginnen met behandeling met TAGRISSO.

De uitgangswaarden wat betreft demografische- en ziektekenmerken van de totale onderzoekspopulatie waren: mediane leeftijd 62, ≥ 75 jaar (15%), vrouw (64%), blank (32%), Aziatisch (65%), nooit gerookt (68%), WHO- (World Health Organization-) performance status 0 of 1 (100%). Vierenvijftig procent (54%) van de patiënten had extrathoracale, viscerale metastasen, van wie 34% met metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) (geïdentificeerd door de locatie van de CZS-laesie bij baseline, medische geschiedenis, en/of voorafgaande chirurgische ingreep en/of voorafgaande radiotherapie van metastasen in het CZS) en 23% met levermetastasen. Eenenveertig procent (41%) van de patiënten had een gemetastaseerde botziekte.

AURA3 toonde een statisch significante verbetering aan in PFS bij patiënten behandeld met TAGRISSO in vergelijking met chemotherapie. AURA3-resultaten voor werkzaamheid op basis van beoordeling door de onderzoeker zijn samengevat in tabel 4 en de Kaplan-Meiercurve voor PFS is weergegeven in afbeelding 1. De data voor totale overleving waren op het moment van deze initiële OS-analyse nog niet matuur.

Tabel 4. AURA3-resultaten voor werkzaamheid op basis van beoordeling door de onderzoeker

Uitkomstmaat voor werkzaamheid

TAGRISSO

 

Chemotherapie

 

(N = 279)

 

(N = 140)

 

 

 

 

Progressievrije overleving

 

 

 

 

 

 

 

Aantal voorvallen (% maturiteit)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

 

Mediaan, maanden (95% BI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

 

HR (95% BI); P-waarde

0,30 (0,23; 0,41); P-waarde < 0,001

 

 

 

 

Totale overleving1

 

 

 

 

 

 

 

Aantal sterfgevallen (% maturiteit)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

 

Mediane OS, maanden (95% BI)

NC (20,5; NC)

 

NC (20,5; NC)

 

 

 

 

HR (95% BI); P-waarde

0,72 (0,48; 1,09); P-waarde = 0,121

 

 

 

 

Objectieve Respons (ORR)2

 

 

 

 

 

 

 

Aantal voorvallen, percentage (95% BI)

 

71% (65; 76)

 

31% (24; 40)

 

 

 

 

 

Odds ratio (95% BI); P-waarde

5,4 (3,5; 8,5); P-waarde < 0,001

 

 

 

 

Duur van respons (DoR)2

 

 

 

 

 

 

Mediaan, maanden (95% BI)

9,7 (8,3; 11,6)

 

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

 

HR = Hazard Ratio; BI = betrouwbaarheidsinterval; NC = kon niet berekend worden

Alle resultaten voor werkzaamheid zijn gebaseerd op RECIST-beoordelingen door de onderzoeker

1De eerste analyse van de OS is circa 4 maanden na de primaire analyse van de PFS uitgevoerd. De OS-analyse is niet gecorrigeerd voor de eventuele verstorende factoren van cross-over (94 [67%] patiënten in de chemotherapie-arm kregen vervolgens een behandeling met osimertinib).

2 De resultaten voor ORR en DoR op basis van beoordeling door de onderzoeker kwamen overeen met de resultaten gerapporteerd op basis van geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling (BICR); ORR op basis van BICR-beoordeling was 64,9% [95% BI: 59,0; 70,5] met osimertinib en 34,3% [95% BI; 26,5; 42,8] met chemotherapie; DoR op basis van BICR-beoordeling was 11,2 maanden (95% BI: 8,3; NC) met osimertinib en 3,1 maanden (95% BI: 2,9; 4,3) met chemotherapie.

Afbeelding 1. Kaplan-Meiercurve voor progressievrije overleving zoals beoordeeld door onderzoekers in AURA3

Een sensitiviteitsanalyse van PFS is uitgevoerd door een geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling (BICR) en toonde een mediane PFS aan van 11,0 maanden met TAGRISSO in vergelijking met 4,2 maanden met chemotherapie. Deze analyse liet een behandeleffect zien (HR 0,28; 95% BI; 0,20; 0,38) dat consistent is met het behandeleffect op basis van beoordeling door de onderzoeker.

Verbeteringen van klinische betekenis in PFS met HR’s lager dan 0,50 ten gunste van patiënten die TAGRISSO kregen in vergelijking met degenen die chemotherapie kregen, waren consistent in alle geanalyseerde vooraf gedefinieerde subgroepen, inclusief etniciteit, leeftijd, geslacht, rookgeschiedenis en EGFR-mutatie (exon 19-deletie en L858R).

AURA3-onderzoeksresultaten voor werkzaamheid bij metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS)

Patiënten met asymptomatische, stabiele hersenmetastasen die ten minste vier weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling geen steroïden nodig hadden, kwamen in aanmerking voor randomisatie in het onderzoek. In tabel 5 zijn de BICR-beoordelingen samengevat van CZS- werkzaamheid op basis van RECIST v1.1 in de subgroep van 116/419 (28%) patiënten bij wie op een baseline hersenscan was vastgesteld dat zij metastasen hadden in het CZS.

Tabel 5. CZS-werkzaamheid op basis van BICR bij patiënten met metastasen in het CZS op een baseline hersenscan in AURA3

Uitkomstmaat voor werkzaamheid

TAGRISSO

Chemotherapie

 

 

 

CZS objectieve respons (ORR)1

 

 

 

 

 

CZS respons % (n/N)

70% (21/30)

31% (5/16)

(95% BI)

(51; 85)

(11%; 59%)

 

 

 

Odds ratio (95% BI); P-waarde

5,1 (1,4; 21); 0,015

 

 

 

CZS duur van respons (DoR)2

 

 

 

 

 

Mediaan, maanden (95% BI)

8,9 (4,3; NC)

5,7 (NC; NC)

 

 

 

CZS percentage stabilisatie van de ziekte (DCR)

CZS stabilisatie van de ziekte

87% (65/75)

 

68% (28/41)

(DCR)

 

(77; 93)

 

(52; 82)

 

 

 

 

 

 

Odds ratio (95% BI); P-waarde

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

 

 

 

 

CZS progressievrije overleving

N = 75

 

N = 41

(PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal (% maturiteit)

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Mediaan, maanden (95% BI)

11,7 (10; NC)

 

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95% BI); P-waarde

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1De CZS objectieve respons en duur van respons zijn vastgesteld op basis van RECIST v1.1 door CZS BICR in de voor respons evalueerbare populatie (meetbare CZS-laesies bij baseline op basis van BICR) n = 30 voor TAGRISSO en n = 16 voor chemotherapie.

2Alleen op basis van patiënten met respons; responsduur gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons (volledige respons of gedeeltelijke respons) tot progressie of overlijden; de DCR is gedefinieerd als het deel van de patiënten met een respons (complete respons of gedeeltelijke respons) of stabiele ziekte ≥ 6 weken.

3De CZS progressievrije overleving is vastgesteld op basis van RECIST v1.1 door CZS BICR in de volledige populatiedataset voor analyse (meetbare en niet-meetbare CZS-laesies bij baseline op basis van BICR) n = 75 voor TAGRISSO en n = 41 voor chemotherapie.

Een HR < 1 in het voordeel van TAGRISSO

In AURA3 is de PFS beoordeeld in een vooraf gedefinieerde subgroep op basis van CZS- metastasestatus bij aanvang van het onderzoek, weergegeven in afbeelding 2.

Afbeelding 2. Totale PFS op basis van beoordeling door de onderzoeker, opgesplitst voor CZS- metastasestatus bij aanvang van het onderzoek, Kaplan-Meiercurve (volledige dataset voor analyse) in AURA3

AURA3 liet een statistisch significante verbetering in PFS zien voor patiënten die TAGRISSO kregen in vergelijking met degenen die chemotherapie kregen, onafhankelijk van de aanwezigheid van metastasen in het centraal zenuwstelsel bij aanvang van het onderzoek.

Uitkomsten gerapporteerd door patiënten

Door patiënten gerapporteerde symptomen en gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (health- related quality of life; HRQL) werden elektronisch verzameld, waarbij gebruik werd gemaakt van de EORTC QOQ-C30 en de bijbehorende longkankermodule (EORTC QLQ-LC13). De LC13 werd in eerste instantie eenmaal per week afgenomen gedurende de eerste 6 weken, daarna elke 3 weken voor en na progressie. De C30 werd elke 6 weken voor en na progressie beoordeeld.

Analyse van belangrijkste longkankersymptomen

TAGRISSO verbeterde door patiënten gerapporteerde longkankersymptomen in vergelijking met chemotherapie door het aantonen van een statistisch significant verschil in de gemiddelde verandering vanaf baseline versus chemotherapie, gedurende de totale periode vanaf randomisatie tot 6 maanden, voor 5 vooraf gespecificeerde primaire, door patiënten gerapporteerde symptomen (verminderde eetlust, hoesten, pijn op de borst, dyspneu en vermoeidheid) zoals getoond in tabel 6.

Tabel 6. Mixed Model Herhaalde Metingen – Belangrijkste longkankersymptomen – gemiddelde verandering ten opzichte van baseline voor TAGRISSO-patiënten in vergelijking met chemotherapie

 

Verminderde eetlust

Hoesten

Pijn op de borst

Dyspneu

Vermoeidheid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Armen

TAGRISSO

 

Chemo-

TAGRISSO

 

Chemo-

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

Chemo-

TAGRISSO

 

Chemo-

 

(279)

 

therapie

(279)

 

therapie

(279)

therapie

(279)

therapie

(279)

 

therapie

 

 

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gecor-

-5,51

 

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

 

4,71

rigeerd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gemid-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

delde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Geschat

-8,24

 

 

-5,53

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

verschil

(-12,88; 3,60)

(-8,89; -2,17)

(-8,20; -2,53)

(-9,86; -4,33)

(-14,55; -6,23)

(95% BI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarde

p < 0,001

 

p = 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Het gecorrigeerde gemiddelde en het geschatte verschil zijn verkregen via een Mixed Model Herhaalde Metingen (MMRM)-analyse. Het model omvatte patiënt, behandeling, bezoek, behandeling-door-bezoekinteractie, baseline symptoomscore en baseline symptoomscore-door- bezoekinteractie en gebruikte een ongestructureerde covariantiematrix.

HRQL en analyse van de fysieke functieverbetering

Patiënten die TAGRISSO gebruikten, hadden significant grotere kansen om een verbetering van klinische betekenis groter dan of gelijk aan 10 punten op het onderdeel global health status en fysiek functioneren van de EORTC-C30 vragenlijst te bereiken in vergelijking met chemotherapie gedurende de onderzoeksperiode. Odds Ratio (OR) global health status: 2,11 (95% BI 1,24; 3,67; p = 0,007); OR fysiek functioneren: 2,79 (95% BI 1,50; 5,46; p = 0,002).

Voorbehandelde T790M-positieve NSCLC-patiënten – AURAex en AURA 2

Er zijn twee eenarmige, klinische open-labelonderzoeken, AURAex (fase II-extensie-cohortonderzoek (n = 201)) en AURA2 (n = 210), uitgevoerd bij patiënten met EGFR T790M-mutatiepositieve progressieve longkanker na één of meer eerdere systemische therapieën, met inbegrip van een EGFR- TKI. Bij alle patiënten werd voorafgaand aan de behandeling aan de hand van de Cobas EGFR- mutatietest in een centraal laboratorium bevestigd dat zij EGFR T790M-mutatiepositieve NSCLC hadden. De T790M-mutatiestatus is ook retrospectief bepaald met ctDNA dat werd geïsoleerd uit een plasmamonster afgenomen tijdens de screening. Alle patiënten kregen eenmaal daags een dosis van 80 mg TAGRISSO toegediend. De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid uit deze twee onderzoeken was de ORR volgens RECIST v1.1, zoals geëvalueerd aan de hand van een geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling (BICR). Secundaire uitkomstmaten voor werkzaamheid waren onder meer de duur van respons (DoR) en de progressievrije overleving (PFS).

De baselinekenmerken van de totale onderzoekspopulatie (in AURAex en AURA2) waren als volgt: mediane leeftijd 63 jaar, 13% van de patiënten was ≥ 75 jaar, vrouw (68%), blank (36%), Aziatisch (60%). Alle patiënten hadden minstens één eerdere therapielijn gekregen. Eenendertig procent (31%) (N = 129) had één eerdere therapielijn gekregen (alleen een EGFR-TKI-behandeling), 69% (N = 282) had twee of meer eerdere therapielijnen gekregen. Tweeënzeventig procent (72%) van de patiënten had nooit gerookt, 100% van de patiënten had een WHO- (World Health Organization-)performance status van 0 of 1. Negenenvijftig procent (59%) van de patiënten had extrathoracale, viscerale metastasen, van wie 39% met metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) (geïdentificeerd aan de hand van de locatie van de CZS-laesie bij baseline, medische geschiedenis, en/of voorafgaande chirurgische ingreep en/of voorafgaande radiotherapie van metastasen in het CZS) en 29% met levermetastasen. Zevenenveertig procent (47%) van de patiënten had een gemetastaseerde botziekte. De mediane duur van het vervolgonderzoek voor PFS was 12,6 maanden.

Bij de 411 voorbehandelde EGFR T790M-mutatiepositieve patiënten was de totale objectieve respons (ORR) op basis van geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling (BICR) 66% (95% BI: 61; 71). Bij patiënten met een door BICR bevestigde respons was de mediane duur van respons (DoR)

12,5 maanden (95% BI: 11,1; NE). De ORR op basis van BICR in AURAex was 62% (95% BI: 55; 68) en 70% (95% BI: 63; 77) in AURA 2. De mediane PFS was 11,0 maanden (95% BI: 9,6; 12,4).

Objectieve respons op basis van BICR boven 50% werd waargenomen in alle geanalyseerde vooraf gedefinieerde subgroepen, inclusief behandellijn, etniciteit, leeftijd en regio.

In de voor respons evalueerbare populatie werd bij 85% (223/262) een respons gedocumenteerd ten tijde van de eerste scan (6 weken); bij 94% (247/262) werd een respons gedocumenteerd ten tijde van de tweede scan (12 weken).

Fase II-onderzoeksresultaten voor werkzaamheid bij metastasen in het centrale zenuwstelsel (AURAex en AURA 2)

Een BICR-beoordeling van CZS-werkzaamheid op basis van RECIST v1.1 is uitgevoerd in een subgroep van 50 (van de 411) patiënten bij wie op een baseline hersenscan was vastgesteld dat zij metastasen hadden in het CZS. Een CZS objectieve respons (ORR) is waargenomen bij 54% (27/50 van de patiënten; 95% BI: 39,3; 68,2), waarbij 12% van deze responsen volledige responsen zijn.

Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met de novo ontstane EGFR T790M- mutatiepositieve NSCLC.

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten om af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met TAGRISSO in alle subgroepen van pediatrische patiënten met NSCLC (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische parameters van osimertinib zijn bepaald voor gezonde personen en NSCLC- patiënten. Op basis van de farmacokinetische populatieanalyse is de schijnbare plasmaklaring van osimertinib 14,2 l/u, het schijnbare distributievolume 997 l en de terminale halfwaardetijd ongeveer 48

uur. De AUC en Cmax namen evenredig toe met de dosis in het dosisbereik van 20 tot 240 mg. Een toediening van eenmaal daags osimertinib leidt tot een ongeveer drievoudige accumulatie waarbij een

steady-state van de blootstelling wordt bereikt na 15 doseringsdagen. Bij steady-state wordt doorgaans een circulerende plasmaconcentratie bereikt binnen een bereik van 1,6 bij een doseringsinterval van 24 uur.

Absorptie

Na orale toediening van TAGRISSO werd een piekplasmaconcentratie van osimertinib bereikt met een mediane (min-max) tmax van 6 (3-24) uur, waarbij bij sommige patiënten meerdere pieken werden waargenomen in de eerste 24 uur. De absolute biologische beschikbaarheid van TAGRISSO is 70% (90% BI 67, 73). Uit een klinisch farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met 80 mg is gebleken dat de biologische beschikbaarheid van osimertinib niet klinisch significant verandert door voedsel.

(AUC-toename van 6% (90%-BI -5, 19) en Cmax-afname van 7% (90%-BI -19, 6)). Bij gezonde vrijwilligers die een tablet van 80 mg kregen toegediend en bij wie de pH in de maag werd verhoogd

door gedurende 5 dagen omeprazol toe te dienen, werd de blootstelling aan osimertinib niet beïnvloed (toename van AUC en Cmax met respectievelijk 7% en 2%), waarbij het 90%-BI voor de blootstellingsverhouding binnen de limiet van 80-125% bleef.

Distributie

Het geschatte gemiddelde distributievolume van osimertinib voor de populatie bij steady-state (Vss/F) is 997 l, hetgeen wijst op een uitgebreide distributie in weefsel. De plasma-eiwitbinding kon niet worden gemeten vanwege instabiliteit, maar uitgaande van de fysicochemische eigenschappen van osimertinib is de plasma-eiwitbinding waarschijnlijk hoog. Er is ook aangetoond dat osimertinib covalent wordt gebonden aan plasma-eiwitten van ratten en mensen, serumalbumine van mensen en hepatocyten van ratten en mensen.

Biotransformatie

In-vitro-onderzoeken tonen aan dat osimertinib hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP3A5. Met de huidige beschikbare gegevens kunnen echter alternatieve metabolische processen niet volledig worden uitgesloten. Op basis van in-vitro-onderzoeken zijn vervolgens twee farmacologisch actieve metabolieten (AZ7550 en AZ5104) geïdentificeerd in het plasma van preklinische soorten en bij mensen na orale toediening van osimertinib; AZ7550 vertoonde een vergelijkbaar farmacologisch profiel als TAGRISSO en AZ5104 vertoonde een krachtigere potentie voor zowel gemuteerd als niet-gemuteerd (‘wildtype’) EGFR. Beide metabolieten verschenen langzaam in het plasma na toediening van TAGRISSO aan patiënten, met een mediaan (min-max) tmax van respectievelijk 24 (4-72) en 24 (6-72) uur. In menselijk plasma was het oorspronkelijke osimertinib 0,8%, en de twee metabolieten 0,08% en 0,07% van de totale radioactiviteit, waarbij het merendeel van de radioactiviteit covalent gebonden werd aan plasma-eiwitten. De geometrisch gemiddelde blootstelling van zowel AZ5104 als AZ7550, gebaseerd op de AUC, bedroeg voor beiden ongeveer 10% van de blootstelling aan osimertinib bij steady-state.

De belangrijkste wijze van metabolisatie van osimertinib was oxidatie en dealkylatie.

Er werden minstens 12 componenten waargenomen in de samengevoegde urine- en ontlastingsmonsters van mensen, waarvan 5 componenten goed waren voor > 1% van de dosis. Hiervan was ongewijzigde osimertinib, AZ5104 en AZ7550, goed voor ongeveer 1,9%, 6,6% en 2,7% van de dosis, terwijl een cysteïnyl-adduct (M21) en een onbekende metaboliet (M25) goed waren voor respectievelijk 1,5% en 1,9% van de dosis.

Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat osimertinib een competitieve remmer is van CYP3A4/5, maar niet van CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 en 2E1 in klinisch relevante concentraties. Uit in- vitro-onderzoeken is gebleken dat osimertinib hepatisch geen remmer is van UGT1A1 en UGT2B7 in klinisch relevante concentraties. Intestinale remming van UGT1A1 is mogelijk, maar de klinische impact ervan is onbekend.

Eliminatie

Na één orale dosis van 20 mg werd 67,8% van de dosis teruggevonden in de ontlasting (1,2% in oorspronkelijk vorm), terwijl 14,2% van de toegediende dosis (0,8% in oorspronkelijk vorm) werd teruggevonden in de urine na 84 dagen van monstername. Ongewijzigd osimertinib bedroeg ongeveer 2% van de eliminatie, met 0,8% in urine en 1,2% in ontlasting.

Interacties met transporteiwitten

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat osimertinib geen substraat is van OATP1B1 en OATP1B3. In vitro zorgt osimertinib niet voor remming van OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, en MATE2K in klinisch relevante concentraties. Interacties met MATE1- en OCT2-substraten kunnen echter niet worden uitgesloten.

Invloed van osimertinib op P-gp en BCRP

Uit in-vitro-onderzoeken is gebleken dat osimertinib een substraat is van P-glycoproteïne en het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP), maar in de klinische doses waarschijnlijk geen klinisch relevante geneesmiddelinteracties met werkzame stoffen tot gevolg heeft. Gebaseerd op in-vitro-gegevens is osimertinib een remmer van BCRP en P-gp. Door PXR gereguleerde enzyminteracties, anders dan CYP3A4, zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.5).

Speciale patiëntgroepen

In populatiegebaseerde, farmacokinetische analyses (n = 1088) zijn geen klinisch significante relaties geïdentificeerd tussen de voorspelde blootstelling bij steady-state (AUCss) en de leeftijd (bereik: 25 tot 91 jaar), het geslacht (65% vrouw), de etniciteit (waaronder blanke, Aziatische, Japanse, Chinese en niet-Aziatische, niet-blanke patiënten) en het rookgedrag (n = 27 huidige rokers, n = 329 vroegere rokers) van de patiënt. Een farmacokinetische populatieanalyse toonde aan dat het lichaamsgewicht een significante covariantie was waarvoor een verandering van minder dan 20% in de AUCss van osimertinib werd verwacht in het lichaamsgewichtsbereik van respectievelijk 89 kg tot 43 kg (95% tot 5% kwantiel) in vergelijking met de AUCss voor het mediane lichaamsgewicht van 60 kg. Rekening houdend met een extreem lichaamsgewicht, zowel < 43 kg als > 89 kg, varieerde de

metabolietverhouding voor AZ5104 van respectievelijk 11,8% tot 9,6% en voor AZ7550 van respectievelijk 12,8% tot 8,1%. Gebaseerd op farmacokinetische populatieanalyse, was serumalbumine geïdentificeerd als een significante covariante met een -15% tot +30% verandering in AUCss van osimertinib verwacht tussen het albuminebereik van respectievelijk 29 tot 46 g/l (95% tot 5% kwantielen) in vergelijking met de AUCss voor de mediane albumine bij baseline van 39 g/l. Deze veranderingen in de blootstelling vanwege verschillen in lichaamsgewicht of albumine bij baseline worden niet als klinisch relevant beschouwd.

Leverinsufficiëntie

Osimertinib wordt hoofdzakelijk via de lever geëlimineerd en daarom kan voor patiënten met leverinsufficiëntie een verhoogde blootstelling gelden. Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met leverinsufficiëntie. Uit een farmacokinetische populatieanalyse is geen relatie gebleken tussen markers voor de leverfunctie (ALAT, ASAT, bilirubine) en de blootstelling aan osimertinib. De marker voor leverinsufficiëntie, serumalbumine, vertoonde een effect op de farmacokinetiek van osimertinib. In uitgevoerde klinische onderzoeken werden de patiënten uitgesloten met een ASAT of ALAT > 2,5x de bovengrens van normaal (ULN) of, vanwege een onderliggende maligniteit > 5,0x ULN, of met een totaalbilirubine > 1,5x ULN. Bij een farmacokinetische analyse van 104 patiënten met lichte leverinsufficiëntie, 8 patiënten met matige leverinsufficiëntie en 972 patiënten met normale leverfunctie was de blootstelling aan osimertinib vergelijkbaar. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Nierinsufficiëntie

Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierinsufficiëntie. In een farmacokinetische populatieanalyse van 471 patiënten met een lichte nierinsufficiëntie (CLcr 60 tot minder dan 90 ml/min), 208 patiënten met een matige nierinsufficiëntie (CLcr 30 tot < dan

60 ml/min), 5 patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (CLcr 15 tot < dan 30 ml/min) en

402 patiënten met een normale nierfunctie (groter dan of gelijk aan 90 ml/min) was de blootstelling aan osimertinib vergelijkbaar. Ernstige nierinsufficiëntie kan van invloed zijn op de eliminatie van hepatisch geëlimineerde geneesmiddelen. Patiënten met een CLcr van minder dan 15 ml/min werden uitgesloten van de klinische onderzoeken.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De belangrijkste waargenomen bevindingen in onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde doseringen bij ratten en honden omvatten atrofische, inflammatoire en/of degeneratieve veranderingen die van invloed waren op het epitheel van de cornea (gepaard met doorschijnendheid van de cornea en opaciteit van de cornea bij honden tijdens oftalmologisch onderzoek), het maag-darmkanaal (met inbegrip van de tong), de huid en de mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen met secundaire veranderingen aan de milt. Deze bevindingen werden vastgesteld bij een plasmaconcentratie onder de waargenomen concentratie bij patiënten die de therapeutische dosis van 80 mg toegediend kregen. De aanwezige bevindingen na dosering gedurende 1 maand waren grotendeels omkeerbaar binnen

1 maand na beëindiging van de dosering met uitzondering van gedeeltelijk herstel van sommige veranderingen van de cornea.

Niet-klinische data geven een aanwijzing dat osimertinib en de metaboliet daarvan (AZ5104) het ionkanaal HERG remmen en verlenging van QTc-tijd kan niet worden uitgesloten.

Carcinogenese en mutagenese

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de carcinogeniteit van osimertinib. Osimertinib heeft geen genetische schade veroorzaakt in in-vitro- en in-vivo-assays.

Reproductietoxiciteit

Er waren degeneratieve veranderingen aanwezig in de testikels van ratten en honden die werden blootgesteld aan osimertinib gedurende ≥ 1 maand en er was sprake van een verminderde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten na blootstelling aan osimertinib gedurende 3 maanden. Deze bevindingen werden waargenomen bij klinisch relevante plasmaconcentraties. De pathologische

bevindingen in de testikels die werden waargenomen na een dosering gedurende 1 maand, waren omkeerbaar bij ratten. Er kan echter geen definitieve verklaring worden gegeven wat betreft de omkeerbaarheid van dergelijke laesies bij honden.

Gebaseerd op dieronderzoeken zou de vruchtbaarheid van vrouwen kunnen afnemen door behandeling met osimertinib. In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde doseringen werd een verhoogde incidentie van anoestrus, degeneratie van corpora lutea in de ovaria en epitheelverlies in de baarmoeder en vagina waargenomen bij ratten die werden blootgesteld aan osimertinib gedurende

≥ 1 maand bij een klinisch relevante plasmaconcentratie. De bevindingen die werden waargenomen in de ovaria na dosering gedurende 1 maand, waren omkeerbaar. In een vrouwelijk vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten had toediening van osimertinib 20 mg/kg/dag (wat ongeveer gelijk is aan de aanbevolen dagelijkse klinische dosis van 80 mg) geen effect op het verloop van de oestrogene cyclus of het aantal vrouwelijke ratten dat zwanger werd, maar veroorzaakte het vroegtijdig overlijden van de embryo. Deze bevindingen lieten bewijs van omkeerbaarheid zien na een behandelingsvrije periode van 1 maand.

In een onderzoek naar veranderingen in de embryofoetale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte osimertinib embryoletaliteit bij toediening aan zwangere ratten voorafgaand aan de embryo- implantatie. Deze effecten werden waargenomen bij een door de moeder getolereerde dosis van

20 mg/kg, waarbij de blootstelling equivalent was aan de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis van 80 mg per dag (op basis van de totale AUC). Een blootstelling aan doses van 20 mg/kg en hoger tijdens de organogenese veroorzaakte een verminderd foetaal gewicht, maar had geen negatieve invloed op de uitwendige of viscerale foetale morfologie. Bij toediening van osimertinib aan zwangere ratten gedurende de gehele zwangerschap en in het begin van de lactatie was er sprake van een aantoonbare blootstelling aan osimertinib en de metabolieten daarvan bij de jongen, plus een afname in de overleving van de jongen en een slechte groei van de jongen (bij een dosis van 20 mg/kg en hoger).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Mannitol

Microkristallijne cellulose

Laaggesubstitueerde hydroxypropylcellulose

Natriumstearylfumaraat

Tabletomhulling

Polyvinylalcohol

Titaandioxide (E 171)

Macrogol 3350

Talk

Geel ijzeroxide (E 172)

Rood ijzeroxide (E 172)

Zwart ijzeroxide (E 172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Geperforeerde Al/Al-blisterverpakkingen met eenheidsdosering. Doosjes met 30 x 1 tabletten (3 blisters).

Geperforeerde Al/Al-blisterverpakkingen met eenheidsdosering. Doosjes met 28 x 1 tabletten (4 blisters).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Zweden

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 02 februari 2016

Datum van laatste verlenging: 12 december 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld