Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tekturna (aliskiren) – Samenvatting van de productkenmerken - C09XA02

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelTekturna
ATC codeC09XA02
Werkzame stofaliskiren
ProducentNovartis Europharm Ltd.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Tekturna 150 mg filmomhulde tabletten
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg aliskiren (als hemifumaraat).

3.

FARMACEUTISCHE VORM

 

Filmomhulde tablet

 

Lichtroze, biconvexe, ronde tablet, bedrukt met ‘IL’ op de ene zijde en ‘NVR’ op de andere zijde.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

geregistreerd

4.1

Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

 

 

langer

De aanbevolen dosis van Tekturna is 150 mg eenm l d ags. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet

voldoende is gecontroleerd, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.

 

niet

 

Het antihypertensieve effect is voornam l jk binnen twee weken (85-90%) aanwezig na aanvang van

de behandeling met 150 mg eenmaal daags.

 

Geneesmiddel

 

 

Tekturna kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Tekturna dient eenmaal per ag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen te worden ingenomen met Tekturna.

Gestoorde nierfunctie

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Gestoorde l v rfunctie

E aa passing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde l v rfunctie (zie rubriek 5.2).

Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.

Kinderen (jonger dan 18 jaar)

Tekturna wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Voorgeschiedenis van angio-oedeem met aliskiren.

Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-gp remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die het renine-angiotensine-systeem (RAS) remmen, en/of patiënten met verminderde nierfunctie en/of diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op hyperkaliëmie tijdens de behandeling met aliskiren.

Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief har fal n (N w York Heart Association [NYHA] functionele klasse III-IV).

Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behandeling met Tekturna worden gestopt.

Angio-oedeem

Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesyste m w rken, werd angio-oedeem gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld. Als angio-oedeem optreedt, moet onmiddellijk met Tekturna worden gestopt en de juiste behandeling en controle worden geleverd

geregistreerd

totdat de tekenen en symptomen volledig en langdurig zijn v rdw nen. Wanneer de tong, glottis of

larynx erbij betrokken zijn, moet adrenaline worden toe edi nd. Verder moeten maatregelen worden getroffen om de luchtwegen van de patiënt veilig te stellen.

Patiënten met natrium- en/of volumedepletie

 

Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bv. diegenen die hoge doses diuretica

 

 

langer

krijgen) zou na de instelling van een behand ling met Tekturna symptomatische hypotensie kunnen

optreden. Deze aandoening moet worden g corrigeerd voordat Tekturna wordt toegediend of de

behandeling moet onder nauwlette d medisch toezicht worden gestart.

Gestoorde nierfunctie

niet

 

Geneesmiddelbrak n, enz.), hartaandoeningen, leveraandoeningen of nieraandoeningen. Tijdens de postmarketing ervaring werd bij patiënten die risico liepen en die aliskiren kregen acuut nierfalen gemeld. Dit was omkeerbaar na beëindiging van de behandeling. Als tekens van nierfalen voorkomen moet aliskiren onmiddellijk worden gestopt.

In klinische onderzoeken werd T kturna niet onderzocht bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine ≥ 150 µmol/l of 1,70 mg/dl bij vrouwen en ≥ 177 µmol/l of 2,00 mg/dl bij mannen en/of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min.) of bij patiënten met een voorgeschiedenis van dialyse, nefrotisch syndroom of renovasculaire hypertensie. Voorzichtigheid is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie omdat er voor Tekturna onvoldoende veiligheidsinformatie beschikbaar is.

Zoals bij and re geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, moet men voorzichtig

zijn wa

r aliskiren wordt toegediend als er aandoeningen aanwezig zijn die predisponeren voor

ni rdisfu

ctie, zoals hypovolemie (bijv. door bloedverlies, ernstige of langdurige diarree, langdurig

Nierarteriestenose

Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Tekturna bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier. Er is echter, zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, een verhoogd risico op nierinsufficiëntie, inclusief acuut nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose behandeld worden met aliskiren. Daarom moet men voorzichtig zijn bij deze patiënten. Als nierfalen voorkomt, moet de behandeling worden gestopt.

Matige P-gp remmers

Het gelijktijdig toedienen van aliskiren300 mg met ketoconazole 200 mg resulteerde in verhoging van 76% van de aliskiren AUC maar P-gp remmers zoals ketokonazol worden verondersteld de weefsel concentraties meer te verhogen dan de plasma concentraties. Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazole ( zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Tekturna heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.

Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, ramipril en hydrochloorthiazide. Er zijn geen interacties vastgesteld.

Gelijktijdige toediening van aliskiren met ofwel valsartan (↓28%), metformine (↓28%), amlodipine

(↑29%) of cimetidine (↑19%) leidde tot een verandering van 20% tot 30% voor Cmax of AUC van

Tekturna. Wanneer Tekturna met atorvastatine werd toegediend, steeg de steady-state AUC en Cmax van Tekturna met 50%. Gelijktijdige toediening van Tekturna had geen significante invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, valsartan, metformine of amlodipine. Als g volg daarvan is een

geregistreerd

aanpassing van de dosis van Tekturna of van deze gelijktijdig toegedi nde g neesmiddelen niet nodig.

De biologische beschikbaarheid van digoxine kan licht gedaald zijn door Tekturna.

 

 

langer

Voorlopige gegevens wijzen erop dat irbesartan de AUC en Cmax van Tekturna kan doen dalen.

Bij dierexperimenteelonderzoek werd aangetoond dat P-

p een belangrijke bepalende factor is in de

biologische beschikbaarheid van Tekturna. Inductoren v

het P-gp (St. Janskruid, rifampicine)

zouden daarom de biologische beschikbaarheid v n Tekturna kunnen verminderen.

CYP450 interacties

niet

 

 

 

 

 

Aliskiren heeft geen remmende werking op de CYP450 iso-enzymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A). Aliskiren heeft geen i ducerende werking op CYP3A4. Daardoor wordt er geen

effect verwacht van aliskiren op de systemische blootstelling van middelen die een remmende of Geneesmiddelinducerende werking hebben op d ze enzymen of erdoor worden gemetaboliseerd. Aliskiren wordt minimaal gemetaboliseerd oor cytochroom P450 enzymen, waardoor er geen interacties door

remming of inductie van CYP450 isoenzymen worden verwacht. CYP3A4 remmers hebben echter vaak ook een effect op P-gp. Een verhoogde blootstelling aan aliskiren kan daarom verwacht worden tijdens de gelijktijdige toediening van CYP3A4 remmers die ook P-gp remmen (zie P-glycoproteïne interacties hieronder).

P-glycoprot ïne interacties

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de

intesti ale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies. Inductoren van het P-gp (Sint- Ja skruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Tekturna kunnen verlagen. Alho wel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen. Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden. Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.

P-gp substraten of zwakke remmers

Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen. Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.

Matige P-gp remmers

Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%. Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren verhoogt en de galexcretie vermindert. Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereik ligt dat zou worden bereikt als de dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken. Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer verhogen dan

de plasma concentraties. Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend met geregistreerd

ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).

Sterke P-gp remmers

Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde personen heeft aang oond dat

ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 keer verhoogt en de AUC ongeveer 5 keer. De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskiren. Om die reden het gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubr ek 4.3).

Furosemide

Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toegediend, daald n de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%. Het wordt daarom aanb vol n om de effecten te

controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk langer

gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.

Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs)

Zoals met andere geneesmiddelen die op het renine- giote sinesysteem werken kunnen NSAID’s het antihypertensieve effect van aliskiren verminderen. Bij sommige patiënten met een verslechterde

nierfunctie (gedehydrateerde patiënten of oudere patiënten) kan aliskiren indien samen toegediend met

 

niet

NSAID’s, een verdere verslechtering van de ni rfunctie veroorzaken, inclusief mogelijk acuut

nierfalen, dat gewoonlijk omkeerbaar s. Daarom vereist de combinatie van aliskiren met NSAID

voorzichtigheid, vooral bij oudere patië ten.

Geneesmiddel

 

Kalium en kaliumsparende diur tica

 

Op basis van ervaring met h t g bruik van andere middelen die een invloed hebben op het renine- angiotensinesysteem kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende zoutsubstituten of andere middelen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhogen (bv. hepar ne) tot verhoogde kaliumspiegels in het serum leiden. Voorzichtigheid wordt aanbevolen, als co- edicatie nodig wordt geacht.

Pompelmo s ap/grapefruitsap

Bij gebr k aan g gevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet word uitgesloten. Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet te worden ingenomen samen met

T ktur a.

Warfarine

De effecten van Tekturna op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.

Inname van voedsel

Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van Tekturna aanzienlijk verminderen.

4.6Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen. Tekturna was

niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3). Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden. Zoals met alle geneesmiddelen die een directe werking hebben op het RAS dient Tekturna niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden. Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3). Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die middelen voorschrijven die een werking hebben op het RAS moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd adviseren over het mogelijke risico van deze middelen tijdens de zwangerschap. Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet dus de behandeling met Tekturna worden stopgezet.

Borstvoeding

geregistreerd

 

Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt. Bij zogende ratten werd Tekturna in de melk uitgescheiden. Het gebruik ervan wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen die borstvo ding geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bed enen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigh id n op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van een voertuig of bij het bedi n n van machines moet men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of vermoeidheid af n toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld. Tekturna heeft een v rwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingenlanger

De veiligheid van Tekturna is beoordeeld bij meer dan 7.800 patiënten, waarvan er meer dan 2.300 langer dan 6 maanden werden behandeld en meer d 1.200 langer dan 1 jaar. De incidentie van bijwerkingen toonde geen verband met geslacht, eeftijd, BMI (“body mass index”), ras of etnische afkomst. De behandeling met Tekturna gaf een a gemene incidentie van bijwerkingen die vergelijkbaar was met placebo tot 300 mg. Ov r het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en voorbijgaande aard en slechts af en toe mo st de behandeling worden stopgezet. De meest voorkomende bijwerking is diarree.

 

niet

De incidentie van hoest was v rg ijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met Tekturna

(0,9%) werden behandeld.

 

Geneesmiddel

 

De bijwerkingen (Tabel 1) worden gerangschikt volgens frequentie, waarbij de meest frequente eerst wordt vermeld, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), met inbegrip van meldingen van geï oleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt

naar afnem nde

rnst.

Tabel 1

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Diarree

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:

Huiduitslag

Zelden:

Angio-oedeem

Tijdens de behandeling met Tekturna trad angio-oedeem op. Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met Tekturna en met een vergelijkbare frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide. Gevallen van angio-oedeem werden ook gerapporteerd tijdens postmarketing ervaring (frequentie niet bekend). Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden (in het bijzonder moeilijkheden om te

ademen, of om te slikken, of zwelling van het aangezicht, extremiteiten, ogen, lippen en/of tong) moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen (zie rubriek 4.4).

Onderzoeken

In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van Tekturna. In klinische onderzoeken bij hypertensieve patiënten had Tekturna geen klinisch belangrijke effecten op totaal cholesterol, “high-density” lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), nuchtere triglyceriden, nuchtere glucose of urinezuur.

In postmarketing ervaring werden renale dysfunctie en gevall n vangeregistreerdacuut nierfalen gemeld bij patiënten die risico liepen (zie rubriek 4.4).

Hemoglobine en hematocriet: Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volumeprocent). Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten. Dit effect is ook

waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het renine-angiotensinesyst

m, zoals

angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokk

s.

Serumkalium: Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op b j pat ënten met essentiële hypertensie die alleen met Tekturna werden behandeld (0,9% ten opzichte van 0,6% met placebo). In één onderzoek waarbij Tekturna bij diabetici in combinatie m t n ACE-remmer werd gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%). N t zoals met elk middel dat

een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige controle van

l kt olyten en van de

nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, nieraando nin

n of hartfalen.

4.9 Overdosering

 

 

langer

Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot overdosering bij de mens. De meest

 

 

niet

waarschijnlijke uiting van overdosering is hypo ensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van

aliskiren. Als symptomatische hypotens optr dt, moet een ondersteunende behandeling worden

ingesteld.

 

Geneesmiddel

 

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynam sche eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Renineremmer, ATC-code: C09XA02

Aliskiren is n oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan renine.

Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het RAS aan het begin van de cascade, waardoor de omz tting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiot nsine II spiegels afnemen. Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%. Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd. De klinische implicaties van het verschil in effect op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.

Hypertensie

Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Tekturna in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk. Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’s ochtends

vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg. 85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen. Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst. Tekturna is bestudeerd bij 1.864 patiënten van 65 jaar of ouder, en bij 426 patiënten van 75 jaar of ouder.

Onderzoeken met een monotherapie van Tekturna hebben bloeddrukverlagende effecten aangetoond

die vergelijkbaar zijn met andere klassen van antihypertensiva, met inbegrip van ACE-remmers en ARB’s. In vergelijking met een diureticum (hydrochloorthiazide – HCTZ) verlaagde Tekturna 300 mg de systolische/diastolische bloeddruk tot 17,0/12,3 mmHg, ten opzichte van 14,4/10,5 mmHg voor HCTZ 25 mg na een 12 weken durende behandeling. Bij diabetische hypertensieve patiënten was een monotherapie met Tekturna veilig en effectief.

angiotensinereceptor-antagonist valsartan, en de bètablokker atenolol. Deze combina ies werden goed verdragen. Tekturna veroorzaakte een additief bloeddrukverlagend effect wanneer toegevoegd aan hydrochlorothiazide en ramipril. Bij patiënten die niet voldoende reageerden op 5 mg van de calciumkanaalblokker amlodipine had de toevoeging van 150 mg Tekturna n bloeddrukverlagend effect dat vergelijkbaar was met een verhoging van de dosis amlodipine tot 10 mg, maar er was een lagere incidentie van oedeem (2,1% voor 150 mg aliskiren/5 mg amlodipine tegenover 11,2% voor

Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met Tekturnageregistreerdtoegevoegd aan h t diureticum hydrochlorothiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokker amlodipin , de

10 mg amlodipine). Tekturna gaf in combinatie met de angiotensiner c ptor-antagonist valsartan een additief antihypertensief effect in een studie die speciaal was ontwo pen om het effect van combinatietherapie te onderzoeken.

Bij obese hypertensieve patiënten die niet voldoendelangerrea eerden op 25 mg HCTZ leidde een

aanvullende behandeling met 300 mg Tekturna tot een verdere bloeddrukdaling die vergelijkbaar was met een aanvullende behandeling met 300 mg irbes rt n of 10 mg amlodipine. Bij diabetische

hypertensieve patiënten leidde Tekturna tot verdere b oeddrukdalingen wanneer het aan ramipril werd

 

niet

toegevoegd, terwijl de combinatie van T kturna en ramipril een lagere incidentie vertoonde voor hoest

(1,8%) dan ramipril (4,7%).

 

Er was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij

Geneesmiddel

 

patiënten die in gecontroleerde k inische onderzoeken behandeld werden. Overmatige hypotensie trad

soms op (0,1%) bij patiënten m t ongecompliceerde hypertensie die alleen met Tekturna werden

behandeld. Ook trad hypotensie soms op (< 1%) tijdens een combinatietherapie met andere

antihypertensiva. Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk terug in de

uitgangswaarden over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de bloeddruk of PRA.

In een 3 maand n durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allen de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van Tekturna 150 mg goed verdragen. De B-type atriur tisch peptide waarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Tekturna groep vergeleken m t de placebo groep. De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.

In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus, en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van Tekturna 300 mg in een 20% reductie van de urinaire albumine/creatinine ratio (UACR) ten opzichte van het placebo (van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol). Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor Tekturna en placebo. De klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk. Tekturna had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum ≥6,0 mmol/l, hoewel dit statistisch niet significant was.

Momenteel zijn gunstige effecten van Tekturna op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.

Elektrofysiologie van het hart

Er werd geen effect op het QT-interval gemeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek waarin standaard- of Holter-elektrocardiografie werd gebruikt.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

geregistreerd De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveerlanger40 uur (een be eik van 34-41 uur). Aliskiren wordt voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheiden (78%). Ong veer 1,4% van de totale orale dosis

Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt. De absolute

biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%. Vetrijke maaltijden verminderen de Cmax met 85% en AUC met 70%. Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 dagen na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo groot als de aanvangsdosis.

Distributie

Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state on eveer 135 liter,

wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire ruimte gedistribu rd wordt. De binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) en onafhankelijk van de concentratie.

Metabolisme en uitscheiding

wordt gemetaboliseerd. Het enzym dat voor dit metabolisme v rantwoordelijk is, is CYP3A4. Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale toediening in de urine teruggevonden. Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring o geveer 9 l/uur.

Lineariteit/niet-lineariteit

Blootstelling aan aliskiren nam naar verhoudingniet meer toe dan de verhoging in dosis. Na toediening van een enkele dosis binnen het dosisber k van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige dosisverhoging in respectievelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax. Bij steady-state

kan de niet-lineariteit meer uitgesproken zijn. Er zijn geen mechanismen vastgesteld die Geneesmiddelverantwoordelijk zijn voor de afwijking van lineariteit. Een mogelijk mechanisme is de verzadiging

van de transporters op de absorpti plaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.

Karakteristieken bij pat ënten

Aliskiren is een effect eve antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen patiënten, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.

De AUC is 50 % hoger bij bejaarden (> 65 jaar) dan bij jonge patiënten. Geslacht, gewicht en ras hebben g n klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aliskiren.

De farmacokinetiek van aliskiren werd beoordeeld bij patiënten met een verschillende mate van ni rinsufficiëntie. De relatieve AUC en Cmax van aliskiren bij proefpersonen met een gestoorde

nierfunctie varieerden tussen 0,8 en 2 maal het gehalte bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkelvoudige dosis en bij steady-state. Deze waargenomen veranderingen hielden echter geen verband met de ernst van de gestoorde nierfunctie. Bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie is een aanpassing van de aanvangsdosering van Tekturna niet vereist, hoewel voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.

De farmacokinetiek van aliskiren werd niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot ernstige leveraandoening. Daarom is een aanpassing van de aanvangsdosis van aliskiren niet vereist bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd het carcinogene vermogen beoordeeld. Er werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld. Er werd één colonadenoom en één caecum adenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van

1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant. Ondanks het bekende irritatievermogen van aliskiren, werden de veiligheidsmarges, die verkregen werden bij de mens bij de dosis van 300 mg tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers, beschouwd als geschikt bij 9 tot 11-voudig op basis van de fecesconcentraties of 6-voudig op basis van slijmvliesconcentraties in vergelijking met

250 mg/kg/dag in het carcinogeniciteitsonderzoek met ratten.

Aliskiren had geen mutageen vermogen in de in vitro en de in vivo mutageniciteitsonderzoeken.geregistreerdDe tests omvatten in vitro tests in bacteriële en zoogdiercellen en in vivo beoordelingen bij ratten.

Uit onderzoeken naar de reproductietoxiciteit met aliskiren was er geen bewijs van emb yofo tale toxiciteit of teratogeniciteit bij doses tot 600 mg/kg/dag bij ratten of 100 mg/kg/dag bij konijnen. De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling ondervonden geen invloed bij ratten bij doses tot 250 mg/kg/dag. De doses bij ratten en konijnen leidden tot systemische blootstelling die respectievelijk 1 tot 4 maal en 5 maal hoger waren dan de maximale aanbevol n dosis voor de mens (300 mg).

Farmacologische veiligheidsonderzoeken toonden geen bijwerkin en op z nuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies. Bevindingen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekendelangermogelijkh id van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

 

Crospovidon

 

Magnesiumstearaat

 

Geneesmiddel6.3 Houdbaarheid

Microkristallijn cellulose

niet

Povidon

 

Colloïdaal watervrij silicium

ioxide

Hypromellose

 

Macrogol

 

Talk

 

 

Zwart ijzeroxide (E 172)

 

Rood ijz roxide (E 172)

 

Titaandioxide (E 171)

 

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham
West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PA/aluminium/PVC blisterverpakkingen

Verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten. Verpakkingsgrootten met 84 (3x28), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

geregistreerd

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/408/001-010

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

22.08.2007

niet

 

Geneesmiddel

 

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Behandeling van essentiële hypertensie.
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg aliskiren (als hemifumaraat). Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Tekturna 300 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

geregistreerd

 

Lichtrode, biconvexe, ovaalvormige tablet, bedrukt met ‘IU’ op de ene zijde en ‘NVR’ op de andere zijde.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

4.2 Dosering en wijze van toediening

 

langer

De aanbevolen dosis van Tekturna is 150 mg eenm d ags. Bij patiënten bij wie de bloeddruk niet

niet

 

voldoende is gecontroleerd, kan de dosis worden verhoogd tot 300 mg eenmaal daags.

Het antihypertensieve effect is voornam l jk binnen twee weken (85-90%) aanwezig na aanvang van de behandeling met 150 mg eenmaal daags.

GeneesmiddelTekturna kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.1).

Tekturna dient eenmaal per ag te worden ingenomen met een lichte maaltijd, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet samen te worden ingenomen met Tekturna.

Gestoorde nierfunctie

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

G stoorde leverfunctie

E n aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie (zie rubriek 5.2).

Oudere patiënten (ouder dan 65 jaar)

Een aanpassing van de aanvangsdosis is niet vereist voor oudere patiënten.

Kinderen (jonger dan 18 jaar)

Tekturna wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

Voorgeschiedenis van angio-oedeem met aliskiren.

Het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van aliskiren met ciclosporine, een zeer krachtige P-gp remmer, en andere krachtige P-gp remmers (quinidine, verapamil) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

 

geregistreerd

Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die het renine-angiotensine-systeem (RAS) r mm n,

en/of patiënten met verminderde nierfunctie en/of diabetes mellitus hebben een verhoogd isico op

hyperkaliëmie tijdens de behandeling met aliskiren.

 

Aliskiren dient voorzichtig te worden gebruikt bij patiënten met ernstig congestief hartfalen (New

York Heart Association [NYHA] functionele klasse III-IV).

 

Wanneer zich ernstige en aanhoudende diarree voordoet, moet de behand ling met Tekturna worden gestopt.

Angio-oedeem

langer

 

Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensin systeem werken, werd angio-oedeem gemeld bij patiënten die met aliskiren werden behandeld. Als angio-oedeem optreedt, moet onmiddellijk met Tekturna worden gestopt en de juiste behandeling en controle worden geleverd totdat de tekenen en symptomen volledig en langdurig zijn verdwenen. Wanneer de tong, glottis of larynx erbij betrokken zijn, moet adrenaline worden toegediend. Verder moeten maatregelen worden getroffen om de luchtwegen van de patiëntnietvei ig e stellen.

Patiënten met natrium- en/of volumedepl t

Bij patiënten met een aanzienlijke volume- en/of zoutdepletie (bv. diegenen die hoge doses diuretica

krijgen) zou na de instelling van een beha deling met Tekturna symptomatische hypotensie kunnen Geneesmiddeloptreden. Deze aandoening mo t worden gecorrigeerd voordat Tekturna wordt toegediend of de

behandeling moet onder nauwl tt nd medisch toezicht worden gestart.

Gestoorde nierfunctie

In klinische onderzoeken werd Tekturna niet onderzocht bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (serumcreatinine ≥ 150 µmol/l of 1,70 mg/dl bij vrouwen en ≥ 177 µmol/l of 2,00 mg/dl bij mannen en/of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min.) of bij patiënten m t n voorgeschiedenis van dialyse, nefrotisch syndroom of renovasculaire hypertensie. Voorzichtigh id is geboden bij hypertensieve patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie omdat er voor T kturna onvoldoende veiligheidsinformatie beschikbaar is.

Zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, moet men voorzichtig zijn wanneer aliskiren wordt toegediend als er aandoeningen aanwezig zijn die predisponeren voor nierdisfunctie, zoals hypovolemie (bijv. door bloedverlies, ernstige of langdurige diarree, langdurig braken, enz.), hartaandoeningen, leveraandoeningen of nieraandoeningen. Tijdens de postmarketing ervaring werd bij patiënten die risico liepen en die aliskiren kregen acuut nierfalen gemeld. Dit was omkeerbaar na beëindiging van de behandeling. Als tekens van nierfalen voorkomen moet aliskiren onmiddellijk worden gestopt.

Nierarteriestenose

Er zijn geen gecontroleerde klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van Tekturna bij patiënten met een unilaterale of bilaterale nierarteriestenose of een stenose van één enkele nier. Er is echter, zoals bij andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken, een verhoogd

risico op nierinsufficiëntie, inclusief acuut nierfalen, wanneer patiënten met nierarteriestenose behandeld worden met aliskiren. Daarom moet men voorzichtig zijn bij deze patiënten. Als nierfalen voorkomt, moet de behandeling worden gestopt.

Matige P-gp remmers

Het gelijktijdig toedienen van aliskiren300 mg met ketoconazole 200 mg resulteerde in verhoging van 76% van de aliskiren AUC maar P-gp remmers zoals ketokonazol worden verondersteld de weefsel concentraties meer te verhogen dan de plasma concentraties. Daarom moet men voorzichtig zijn met de toediening van aliskiren met matige P-gp remmers zoals ketoconazole ( zie rubriek 4.5).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Tekturna heeft geen bekende klinisch relevante interacties met geneesmiddelen die vaak gebruikt worden om hypertensie of diabetes te behandelen.

Stoffen die in klinische farmacokinetische onderzoeken zijn bestudeerd, omvatten acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbide-5-mononitraat, ramipril en hydrochloorthiazide. Er zijn geen interacties vastgesteld.

Gelijktijdige toediening van aliskiren met ofwel valsartan (↓28%), metfo mine (↓28%), amlodipine

(↑29%) of cimetidine (↑19%) leidde tot een verandering van 20% tot 30% voor Cmax of AUC van

geregistreerd

Tekturna. Wanneer Tekturna met atorvastatine werd toegediend, steeg de st ady-state AUC en Cmax van Tekturna met 50%. Gelijktijdige toediening van Tekturna had een si nificante invloed op de farmacokinetiek van atorvastatine, valsartan, metforminelangerof amlodipine. Als gevolg daarvan is een

aanpassing van de dosis van Tekturna of van deze gelijktijdig to g diende geneesmiddelen niet nodig. De biologische beschikbaarheid van digoxine kan licht edaald zijn door Tekturna.

Voorlopige gegevens wijzen erop dat irbesartan de AUC en Cmax van Tekturna kan doen dalen.

Bij dierexperimenteelonderzoek werdnietaang oond dat P-gp een belangrijke bepalende factor is in de

biologische beschikbaarheid van Tekturna. Inductoren van het P-gp (St. Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Tekturna kunnen verminderen.

GeneesmiddelCYP450 interacties

Aliskiren heeft geen remmen w rking op de CYP450 iso-enzymen (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A). Aliskiren heeft geen inducerende werking op CYP3A4. Daardoor wordt er geen effect verwacht van al sk ren op de systemische blootstelling van middelen die een remmende of inducerende werking hebben op deze enzymen of erdoor worden gemetaboliseerd. Aliskiren wordt minimaal gemetaboliseerd door de cytochroom P450 enzymen, waardoor er geen interacties door remming of inductie van CYP450 isoenzymen worden verwacht. CYP3A4 remmers hebben echter vaak ook n ff ct op P-gp. Een verhoogde blootstelling aan aliskiren kan daarom verwacht worden tijdens de g lijktijdige toediening van CYP3A4 remmers die ook P-gp remmen (zie P-glycoproteïne interacti s hi ronder).

P-glycoproteïne interacties

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) bleek het belangrijkste efflux systeem te zijn dat betrokken is bij de intestinale absorptie en galexcretie van aliskiren in preklinische studies. Inductoren van het P-gp (Sint- Janskruid, rifampicine) zouden daarom de biologische beschikbaarheid van Tekturna kunnen verlagen. Alhoewel dit niet onderzocht is voor aliskiren, is het bekend dat P-gp ook de weefselopname van allerlei substraten reguleert en dat P-gp remmers de weefsel/plasma concentratieverhouding kunnen verhogen. Daarom kunnen P-gp remmers weefselwaarden meer verhogen dan plasmawaarden. Het potentieel voor geneesmiddelinteracties aan de P-gp plaats zal waarschijnlijk afhangen van de mate van remming van dit transporteiwit.

P-gp substraten of zwakke remmers

Geen relevante interacties met atenolol, digoxine, amlodipine of cimetidine zijn waargenomen. Wanneer toegediend met atorvastatine (80 mg), steeg de steady-state AUC en Cmax van aliskiren (300 mg) met 50%.

Matige P-gp remmers

Gelijktijdige toediening van ketoconazol (200 mg) met aliskiren (300 mg) resulteerde in een stijging van aliskiren plasmaspiegels (AUC en Cmax) met 80%. Uit preklinische onderzoeken blijkt dat gelijktijdige toediening van aliskiren en ketoconazol de gastrointestinale absorptie van aliskiren

verhoogt en de galexcretie vermindert. Het is te verwachten dat de verandering in de plasmaspiegels van aliskiren in de aanwezigheid van ketoconazol binnen het bereikgeregistreerdligt dat zou worden bereikt als e dosis van aliskiren zou worden verdubbeld; doses aliskiren tot 600 mg, ofwel het dubbele van de

hoogste aanbevolen therapeutische dosis, bleken goed verdragen te worden in gecontroleerde klinische onderzoeken. Toch is het te verwachten dat P-gp remmers de weefsel concentraties meer v rhog n dan de plasma concentraties. Daarom moet men voorzichtig zijn als aliskiren wordt toegediend m t ketokonazol of andere matige P-gp remmers (itraconazol, clarithromycine, telithromycine, amiodarone).

Sterke P-gp remmers

Een geneesmiddelinteractiestudie met enkelvoudige doses bij gezonde pe son n h eft aangetoond dat

ciclosporine (200 en 600 mg) de Cmax van aliskiren 75 mg ongeveer 2,5 k ve hoogt en de AUC

ongeveer 5 keer. De verhoging kan groter zijn bij hogere doses aliskir n. Om die reden is het

gelijktijdig gebruik van aliskiren en sterke P-gp remmers gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Furosemide

langer

 

Wanneer aliskiren gelijktijdig met furosemide werd toe edi nd, daalden de AUC en Cmax van furosemide met respectievelijk 28% en 49%. Het wordt daarom aanbevolen om de effecten te controleren wanneer een behandeling met furosemide wordt ingesteld of aangepast om een mogelijk gebruik van een te kleine hoeveelheid te vermijden tijdens klinische situaties van volumeoverbelasting.

Niet-steroïdale anti-inflammatoire middnietl n (NSAIDs)

Zoals met andere geneesmiddelen die op het renine-angiotensinesysteem werken kunnen NSAID’s het

antihypertensieve effect van aliskiren verminderen. Bij sommige patiënten met een verslechterde Geneesmiddelnierfunctie (gedehydrateerde patiënt n of oudere patiënten) kan aliskiren indien samen toegediend met

NSAID’s, een verdere verslecht ring van de nierfunctie veroorzaken, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat gewoonlijk omkeerbaar is. Daarom vereist de combinatie van aliskiren met NSAID voorzichtigheid, vooral b j ou ere patiënten.

Kalium en kaliu sparende diuretica

Op basis van ervaring met het gebruik van andere middelen die een invloed hebben op het renine- angiotensin y t em kan het gelijktijdige gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumb vatt nde zoutsubstituten of andere middelen die de kaliumspiegels in het serum kunnen verhog (bv. heparine) tot verhoogde kaliumspiegels in het serum leiden. Voorzichtigheid wordt

aa b vole , als co-medicatie nodig wordt geacht.

Pompelmoessap/grapefruitsap

Bij gebrek aan gegevens kan een mogelijke interactie tussen pompelmoessap/grapefruitsap en aliskiren niet worden uitgesloten. Pompelmoessap/grapefruitsap dient niet te worden ingenomen samen met Tekturna.

Warfarine

De effecten van Tekturna op de farmacokinetiek van warfarine zijn niet beoordeeld.

Inname van voedsel

Bij maaltijden met een hoog vetgehalte is aangetoond dat ze de opname van Tekturna aanzienlijk verminderen.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van aliskiren bij zwangere vrouwen. Tekturna was niet teratogeen bij ratten of konijnen (zie rubriek 5.3). Andere middelen die een directe werking hebben op het RAS zijn in verband gebracht met ernstige foetale misvormingen en neonataal overlijden. Zoals met alle geneesmiddelen die een directe werking hebben op het RAS dient Tekturna niet tijdens het eerste trimester van de zwangerschap te worden gebruikt en ook niet bij vrouwen die van plan zijn zwanger te worden. Het tweede en derde trimester van de zwangerschap vormen een contra-indicatie voor gebruik (zie rubriek 4.3). Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die middelen voorschrijven die een werking hebben op het RAS moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd adviseren over het mogelijke risico van deze middelen tijdens de zwangerschap. Indien een zwangerschap wordt vastgesteld tijdens de behandeling moet dus de behandeling met Tekturna worden stopgezet.

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheidgeregistreerden op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van een voertuig of bij het bedienen van machines moet

Borstvoeding

Het is niet bekend of aliskiren in de moedermelk terechtkomt. Bij zogende ratten werd Tekturna in de melk uitgescheiden. Het gebruik ervan wordt daarom niet aanbevolen bij vrouwen d e borstvoeding geven.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machin s te bedienen

men er echter rekening mee houden dat duizeligheid of vermo idh id af en toe kan optreden wanneer men met een antihypertensivum wordt behandeld. Tekturna h ft en verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedie en.

4.8 Bijwerkingen

langer

De veiligheid van Tekturna is beoordeeld bij m

r dan 7.800 patiënten, waarvan er meer dan 2.300

langer dan 6 maanden werden behandeld n m

r dan 1.200 langer dan 1 jaar. De incidentie van

bijwerkingen toonde geen verband met geslacht, leeftijd, BMI (“body mass index”), ras of etnische

afkomst. De behandeling met Tektur a gaf een algemene incidentie van bijwerkingen die

 

niet

vergelijkbaar was met placebo tot 300 mg. Over het algemeen waren de bijwerkingen van lichte en

voorbijgaande aard en slechts af n toe moest de behandeling worden stopgezet. De meest

voorkomende bijwerking is iarree.

 

De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten die met placebo (0,6%) en met Tekturna

(0,9%) werden behandeld.

 

Geneesmiddel

 

De bijwerking n (Tabel 1) worden gerangschikt volgens frequentie, waarbij de meest frequente eerst wordt v rm ld, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), met inbegrip van

m ldi gen van geïsoleerde gevallen. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:Diarree

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:Huiduitslag

Zelden:Angio-oedeem

Tijdens de behandeling met Tekturna trad angio-oedeem op. Bij gecontroleerde klinische onderzoeken kwam angio-oedeem zelden voor tijdens de behandeling met Tekturna en met een vergelijkbare

frequentie als bij de behandeling met placebo of hydrochloorthiazide. Gevallen van angio-oedeem werden ook gerapporteerd tijdens postmarketing ervaring (frequentie niet bekend).Indien bepaalde tekenen optreden die een allergische reactie doen vermoeden (in het bijzonder moeilijkheden om te ademen, of om te slikken, of zwelling van het aangezicht, extremiteiten, ogen, lippen en/of tong) moeten patiënten stoppen met de behandeling en hun arts raadplegen (zie rubriek 4.4).

Onderzoeken

In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch relevante wijzigingen in standaard laboratoriumparameters soms geassocieerd met de toediening van Tekturna. In klinische onderzoeken

Hemoglobine en hematocriet: Er werden kleine dalingen waargenomen van hemoglobine n

bij hypertensieve patiënten had Tekturna geen klinisch belangrijke effecten op totaal cholesterol, “high-density” lipoproteïne-cholesterol (HDL-C), nuchtere triglyceriden,geregistreerdnuchtere glucose of urinezuur.

hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0,05 mmol/l en 0,16 volum p oc nt). Er waren geen patiënten die de behandeling als gevolg van anemie stopzetten. Dit effect is ook

waargenomen met andere middelen die een werking hebben op het renine-angioten ne y teem, zoals angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers) en angiotensinereceptorblokkers.

Serumkalium: Stijgingen in serumkalium waren minimaal en traden af en toe op bij patiënten met

essentiële hypertensie die alleen met Tekturna werden behandeld (0,9% t n opzichte van 0,6% met

placebo). In één onderzoek waarbij Tekturna bij diabetici in combinatie m t en ACE-remmer werd langer

een werking heeft op het RAS is daarom een routinematige cont ole van elektrolyten en van de

gebruikt, waren de stijgingen in serumkalium echter frequenter (5,5%). Net zoals met elk middel dat nierfunctie geïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus, ni raandoeningen of hartfalen.

In postmarketing ervaring werden renale dysfunctie en evallen van acuut nierfalen gemeld bij patiënten die risico liepen (zie rubriek 4.4).

4.9Overdosering

Er zijn slechts beperkte gegevens besch kbaar met betrekking tot overdosering bij de mens. De meest

waarschijnlijke uiting van overdoseri g is hypotensie, als gevolg van het antihypertensieve effect van

aliskiren. Als symptomatische hypotensie optreedt, moet een ondersteunende behandeling worden

ingesteld.

niet

 

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodyna ische eigenschappen

Farmacoth rap utische categorie: Renineremmer, ATC-code: C09XA02

Aliskiren is een oraal werkzame, niet-peptide, krachtige en selectieve directe remmer van humaan

r

i .

 

Geneesmiddel

 

Door remming van het enzym renine, remt aliskiren het RAS aan het begin van de cascade, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkomen en de angiotensine I en angiotensine II spiegels afnemen. Terwijl andere middelen met een remmende werking op het RAS (ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s)) een compenserende verhoging van de plasmarenineactiviteit (PRA) veroorzaken, zorgt een behandeling met aliskiren bij hypertensieve patiënten voor een daling van de PRA met ongeveer 50 tot 80%. Vergelijkbare dalingen werden waargenomen wanneer aliskiren met andere antihypertensiva werd gecombineerd. De klinische implicaties van het verschil in effect op de PRA zijn op dit ogenblik niet bekend.

Hypertensie

Bij hypertensieve patiënten leidde een eenmaal daagse toediening van Tekturna in doses van 150 mg en 300 mg tot een dosisafhankelijke daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk. Deze hield aan tijdens het volledige 24-uurs dosisinterval (waarbij het effect aanhield tot ’s ochtends vroeg) met een gemiddelde piek- tot dalverhouding voor diastolische reactie van maximaal 98% voor de dosis van 300 mg. 85 tot 90% van het maximale bloeddrukverlagende effect werd na 2 weken waargenomen. Het bloeddrukverlagende effect hield aan tijdens een langdurige behandeling en was onafhankelijk van de leeftijd, het geslacht, de BMI en de etnische afkomst. Tekturna is bestudeerd bij 1.864 patiënten van 65 jaar of ouder, en bij 426 patiënten van 75 jaar of ouder.

die vergelijkbaar zijn met andere klassen van antihypertensiva, met inbegrip van ACE-remmers en ARB’s. In vergelijking met een diureticum (hydrochloorthiazide – HCTZ) verlaagde Tekturna 300 mg de systolische/diastolische bloeddruk tot 17,0/12,3 mmHg, ten opzichte van 14,4/10,5 mmHg voor HCTZ 25 mg na een 12 weken durende behandeling. Bij diabetische hypertensieve pa iën n was een monotherapie met Tekturna veilig en effectief.

Onderzoeken met een monotherapie van Tekturna hebben bloeddrukverlagendegeregistreerdeffecten aangetoond

Onderzoeken met een combinatietherapie zijn beschikbaar met Tekturna toegevoe d aan het diureticum hydrochlorothiazide, de ACE-remmer ramipril, de calciumkanaalblokk r amlodipine, de angiotensinereceptor-antagonist valsartan, en de bètablokker atenolol. Deze combinaties werden goed verdragen. Tekturna veroorzaakte een additief bloeddrukverlagend eff ct wanneer toegevoegd aan hydrochlorothiazide en ramipril. Bij patiënten die niet voldoende rea rd n op 5 mg van de

calciumkanaalblokker amlodipine had de toevoeging van 150 mg Tekturna een bloeddrukverlagend effect dat vergelijkbaar was met een verhoging vanlangerde dosis amlodipine tot 10 mg, maar er was een lagere incidentie van oedeem (2,1% voor 150 mg aliskiren/5 mg amlodipine tegenover 11,2% voor

10 mg amlodipine). Tekturna gaf in combinatie met de an iotensinereceptor-antagonist valsartan een additief antihypertensief effect in een studie die speciaal was ontworpen om het effect van combinatietherapie te onderzoeken.

aanvullende behandeling met 300 mgnietT kturna tot een verdere bloeddrukdaling die vergelijkbaar was met een aanvullende behandeling met 300 mg irbesartan of 10 mg amlodipine. Bij diabetische

Bij obese hypertensieve patiënten die ni t voldo nde reageerden op 25 mg HCTZ leidde een

hypertensieve patiënten leidde Tektur a tot verdere bloeddrukdalingen wanneer het aan ramipril werd Geneesmiddeltoegevoegd, terwijl de combinatie van Tekturna en ramipril een lagere incidentie vertoonde voor hoest

(1,8%) dan ramipril (4,7%).

Er was geen bewijs van hypotensie bij de eerste dosis en er was geen effect op de polsslag bij patiënten die in gecontroleerde klinische onderzoeken behandeld werden. Overmatige hypotensie trad soms op (0,1%) bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie die alleen met Tekturna werden behandeld. Ook trad hypotensie soms op (< 1%) tijdens een combinatietherapie met andere antihypert n iva. Na stopzetting van de behandeling verviel de bloeddruk geleidelijk terug in de uitgangswaard n over een periode van enkele weken; er was geen bewijs voor een reboundeffect voor de blo ddruk of PRA.

In n 3 maanden durend onderzoek bij 302 patiënten met mild stabiel hartfalen, die allen de standaard therapie voor stabiel hartfalen kregen, werd de toevoeging van Tekturna 150 mg goed verdragen. De B-type natriuretisch peptide waarden (BNP) waren verlaagd met 25% in de Tekturna groep vergeleken met de placebo groep. De klinische betekenis van deze verlaging is echter niet bekend.

In een 6 maanden durend onderzoek bij 599 patiënten met hypertensie, type 2 diabetes mellitus, en nefropathie, die allen losartan 100 mg en geoptimaliseerde antihypertensieve achtergrondtherapie kregen, resulteerde de toevoeging van Tekturna 300 mg in een 20% reductie van de urinaire albumine/creatinine ratio (UACR) ten opzichte van het placebo (van 58 mg/mmol naar 46 mg/mmol). Het aandeel van patiënten bij wie de UACR bij het eindpunt met tenminste 50% was verminderd ten opzichte van de uitgangswaarde was 24,7% en 12,5%, respectievelijk voor Tekturna en placebo. De

klinische relevantie van een verlaging van de UACR is niet bewezen zonder een effect op de bloeddruk. Tekturna had geen invloed op de serumconcentratie van creatinine maar werd wel in verband gebracht met een verhoogde frequentie (4,2% tegenover 1,9% voor placebo) van kalium in het serum ≥6,0 mmol/l, hoewel dit statistisch niet significant was.

Momenteel zijn gunstige effecten van Tekturna op de mortaliteit en de cardiovasculaire morbiditeit en doelorgaanbeschadiging niet bekend.

Elektrofysiologie van het hart

Er werd geen effect op het QT-interval gemeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo en actief gecontroleerd onderzoek waarin standaard- of Holter-elektrocardiografie werd gebruikt.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale absorptie worden piekplasmaconcentraties van aliskiren na 1-3 uur bereikt. De absolute

biologische beschikbaarheid van aliskiren is ongeveer 2-3%. Vetrijke maaltijden verm nderen de Cmax met 85% en AUC met 70%. Steady-state plasmaspiegels worden binnen 5-7 da en na een eenmaal daagse toediening bereikt en steady-state spiegels zijn ongeveer twee keer zo root als de aanvangsdosis.

Absorptiegeregistreerd

Distributie

Na intraveneuze toediening is het gemiddelde distributievolume bij steady-state ongeveer 135 liter,

voornamelijk ongewijzigd in de feces uitgescheidenlanger(78%). Ongeveer 1,4% van de totale orale dosis wordt gemetaboliseerd. Het enzym datnietvoor dit metabolisme verantwoordelijk is, is CYP3A4.

wat erop wijst dat aliskiren in grote mate in de extravasculaire uimte gedistribueerd wordt. De

binding van aliskiren aan plasma-eiwit is matig (47-51%) n onafhankelijk van de concentratie.

Metabolisme en uitscheiding

De gemiddelde halfwaardetijd bedraagt ongeveer 40 uur (een bereik van 34-41 uur). Aliskiren wordt

Ongeveer 0,6% van de dosis wordt na orale to diening in de urine teruggevonden. Na intraveneuze toediening bedraagt de gemiddelde plasmaklaring ongeveer 9 l/uur.

GeneesmiddelLineariteit/niet-lineariteit

Blootstelling aan aliskiren nam naar verhouding meer toe dan de verhoging in dosis. Na toediening van een enkele dosis binnen het osisbereik van 75 tot 600 mg, resulteerde een 2-voudige

dosisverhoging in respect evelijk een ~2,3- en 2,6-voudige verhoging in AUC en Cmax. Bij steady-state kan de niet-lineariteit meer uitgesproken zijn. Er zijn geen mechanismen vastgesteld die verantwoordelijk zijn voor de afwijking van lineariteit. Een mogelijk mechanisme is de verzadiging van de transporters op de absorptieplaats of bij de hepatobiliaire klaringsweg.

Karakt risti k n bij patiënten

Aliskir

is n effectieve antihypertensieve behandeling van eenmaal per dag bij volwassen

patië t

, ongeacht het geslacht, de leeftijd, de BMI en de etnische afkomst.

De AUC is 50 % hoger bij bejaarden (> 65 jaar) dan bij jonge patiënten. Geslacht, gewicht en ras hebben geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van aliskiren.

De farmacokinetiek van aliskiren werd beoordeeld bij patiënten met een verschillende mate van nierinsufficiëntie. De relatieve AUC en Cmax van aliskiren bij proefpersonen met een gestoorde nierfunctie varieerden tussen 0,8 en 2 maal het gehalte bij gezonde proefpersonen na toediening van een enkelvoudige dosis en bij steady-state. Deze waargenomen veranderingen hielden echter geen verband met de ernst van de gestoorde nierfunctie. Bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde nierfunctie is een aanpassing van de aanvangsdosering van Tekturna niet vereist, hoewel voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie.

De farmacokinetiek van aliskiren werd niet significant beïnvloed bij patiënten met een lichte tot ernstige leveraandoening. Daarom is een aanpassing van de aanvangsdosis van aliskiren niet vereist bij patiënten met een licht tot ernstig gestoorde leverfunctie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In een 2 jaar durend onderzoek met ratten en een 6 maanden durend onderzoek met transgene muizen werd het carcinogene vermogen beoordeeld. Er werd geen carcinogeen vermogen vastgesteld. Er werd één colonadenoom en één caecum adenocarcinoom genoteerd bij ratten met de dosis van

1.500 mg/kg/dag maar deze waren niet statistisch significant. Ondanks het bekende irritatievermogen

(300 mg).

geregistreerd

van aliskiren, werden de veiligheidsmarges, die verkregen werden bij de mens bij de dosis van 300 mg tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers, beschouwd als geschikt bij 9 tot 11-voudig op basis van de fecesconcentraties of 6-voudig op basis van slijmvliesconcentraties in vergelijking m t

250 mg/kg/dag in het carcinogeniciteitsonderzoek met ratten.

Aliskiren had geen mutageen vermogen in de in vitro en de in vivo mutageniciteitsonderzoeken. De tests omvatten in vitro tests in bacteriële en zoogdiercellen en in vivo beoordelingen b j ratten.

Uit onderzoeken naar de reproductietoxiciteit met aliskiren was er geen bewijs van embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit bij doses tot 600 mg/kg/dag bij ratten of 100 mg/kg/dag bij konijnen. De fertiliteit, prenatale ontwikkeling en postnatale ontwikkeling ondervond n g n invloed bij ratten bij doses tot 250 mg/kg/dag. De doses bij ratten en konijnen leidden tot syst mische blootstelling die respectievelijk 1 tot 4 maal en 5 maal hoger waren dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens

Farmacologische veiligheidsonderzoeken toondenlangergeen bijwerkingen op zenuwstelsel-, ademhalingsstelsel- of cardiovasculaire functies. Bevi di gen tijdens herhaalde toxiciteitsonderzoeken bij dieren waren consistent betreffende de bekende mogelijkheid van plaatselijke irritatie of de verwachte farmacologische effecten van aliskiren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENSniet6.1 Lijst van hulpstoffen

GeneesmiddelCrospovidon

Magnesiumstearaat

Microkristallijn cellulose

Povidon

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Hypromello

Macrogol

Talk

Zwart ijzeroxide (E 172)

Rood ijzeroxide (E 172)

Titaandioxide (E 171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3 Houdbaarheid

2 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

PA/aluminium/PVC blisterverpakkingen

Verpakkingsgrootten met 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 of 280 tabletten. Verpakkingsgrootten met 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) of 280 (20x14) tabletten zijn multiverpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkom t g lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

geregistreerd

West Sussex, RH12 5AB

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/408/011-020

niet

 

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Geneesmiddel22.08.2007

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld