Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Telzir (fosamprenavir calcium) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AE07

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelTelzir
ATC codeJ05AE07
Werkzame stoffosamprenavir calcium
ProducentViiV Healthcare UK Limited  

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 700 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 600 mg amprenavir).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Roze, filmomhulde, capsulevormige, biconvexe tabletten, aan één zijde gemarkeerd met “GXLL7”.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van met Humane Immunodeficiëntie Virus Type 1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Bij volwassenen die in combinatie met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën zijn behandeld, is niet aangetoond dat Telzir met een lage dosering ritonavir even effectief is als lopinavir/ritonavir. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan bij adolescenten en kinderen.

Bij patiënten die veel antiretrovirale combinatietherapieën hebben gehad, is Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir niet voldoende onderzocht.

Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie rubriek 5.1).

4.2Dosering en wijze van toediening

Telzir mag uitsluitend worden gegeven met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker van amprenavir en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling met Telzir.

De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv- infecties.

Fosamprenavir is een prodrug van amprenavir en mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen die amprenavir bevatten worden toegediend.

Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsschema dient te worden benadrukt bij alle patiënten.

Voorzichtigheid is geboden wanneer de hierboven beschreven aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).

Telzir tabletten worden oraal toegediend. Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir orale suspensie voor gebruik bij patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken en bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg (raadpleeg hiervoor de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir suspensie voor oraal gebruik).

Dosering bij volwassenen

De aanbevolen dosering bij volwassenen is 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir tweemaal daags.

Dosering bij kinderen vanaf 6 jaar en ouder

Bij kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 39 kg en die de tabletten heel kunnen doorslikken is de aanbevolen dosering van de Telzir tabletten hetzelfde als bij volwassenen: fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags.

Bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 39 kg wordt de Telzir suspensie voor oraal gebruik aangeraden voor de meest nauwkeurige dosering bij kinderen op basis van het lichaamsgewicht (raadpleeg hiervoor de Samenvatting van de Productkenmerken van Telzir suspensie voor oraal gebruik).

Dosering bij kinderen jonger dan 6 jaar

Bij kinderen jonger dan 6 jaar wordt Telzir met ritonavir niet aanbevolen, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de farmacokinetiek, veiligheid, en antivirale respons (zie rubriek 5.2).

Dosering bij ouderen (ouder dan 65 jaar)

De farmacokinetiek van fosamprenavir is bij deze groep patiënten niet bestudeerd (zie rubriek 5.2). Daarom kunnen geen adviezen worden gegeven voor deze groep patiënten.

Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie

Aanpassing van de dosering wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie

Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 5-6) is de aanbevolen dosering 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.

Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 7-9) is de aanbevolen dosering 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags. Deze aangepaste dosering is niet beoordeeld in een klinisch onderzoek en is afkomstig uit extrapolatie (zie rubriek 5.2). Aangezien het niet mogelijk is om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.

Voor volwassenen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 10-15) dient fosamprenavir met voorzichtigheid te worden gebruikt en de dosering verlaagd te worden naar 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags. Aangezien het niet mogelijk is

om deze dosering fosamprenavir door middel van een tablet in te nemen, dienen patiënten behandeld te worden met fosamprenavir orale suspensie.

Alles bij elkaar genomen kunnen, ondanks deze aanpassingen van de dosering voor volwassenen met een verminderde leverfunctie, sommige patiënten in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie hogere of lagere plasmaconcentraties amprenavir en/of ritonavir hebben dan verwacht, vanwege toegenomen variabiliteit tussen patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom is extra controleren op veiligheid en virologische respons noodzakelijk.

Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorie.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals alfuzosine, amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, dihydro-ergotamine, ergotamine, pimozide, quetiapine, kinidine, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek 4.5), oraal triazolam, sildenafil gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (voor het gebruik van sildenafil bij patiënten met erectiele disfunctie, zie de rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening van paritaprevir en fosamprenavir/ritonavir is gecontra-indiceerd vanwege de verwachte toename van de blootstelling aan paritaprevir en het gebrek aan klinische gegevens om de omvang van deze toename te kunnen vaststellen (zie rubriek 4.5).

Het gebruik van Telzir samen met simvastatine of lovastatine is gecontra-indiceerd vanwege toegenomen plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine waardoor het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan toenemen (zie rubriek 4.5).

Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide en propafenon (zie rubriek 4.5).

De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

Kruidenpreparaten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet gebruikt worden tijdens het innemen van Telzir omwille van het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen, dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare antiretrovirale therapie, hiv niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van de hiv-infectie kunnen krijgen.

Fosamprenavir bevat een sulfonamidegroep. De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid tussen geneesmiddelen in de sulfonamideklasse en fosamprenavir is onbekend. Bij de pivotal studies van

Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op huiduitslag bij patiënten met een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie vergeleken met patiënten die geen sulfonamide-allergie hadden. Toch moet men voorzichtig zijn bij gebruik van Telzir bij patiënten met een bekende sulfonamide-allergie.

Gelijktijdige toediening van 700 mg Telzir tweemaal daags met ritonavir in doseringen hoger dan 100 mg tweemaal daags, werd klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan mogelijk het veiligheidsprofiel van de combinatie wijzigen en wordt daarom niet aanbevolen.

Leveraandoening

Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en in verlaagde dosering gebruikt worden bij volwassenen met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die de lever betreffen. Zie, bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C, ook de desbetreffende ‘Samenvatting van de Productkenmerken’ voor deze geneesmiddelen.

Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronisch actieve hepatitis, is sprake van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie; zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk. Als bij dergelijke patiënten de leveraandoening verergert, moet onderbreken of stoppen van de behandeling worden overwogen.

Geneesmiddeleninteracties

Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5-remmers gebruikt voor de behandeling van erectiele disfunctie: het gelijktijdig gebruik van Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Er wordt verwacht dat gelijktijdige toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir en PDE5-remmers de concentraties van deze laatste geneesmiddelen aanzienlijk verhoogt en kan resulteren in met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, veranderingen in het gezichtsvermogen en priapisme (zie rubriek 4.5). Hierbij moet opgemerkt worden dat gelijktijdige toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir met sildenafil, gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, gecontra-indiceerd is (zie rubriek 4.3).

Wanneer rifabutine wordt toegediend met Telzir en ritonavir, wordt een vermindering van de dosering van rifabutine met 75% aangeraden. Een verdere reductie van de dosering kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).

Omdat er een mogelijk verhoogd risico is op levertransaminaseverhogingen en gewijzigde hormonale spiegels bij gelijktijdige toediening van fosamprenavir, ritonavir en orale anticonceptiva, worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.5). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met oestrogenen en/of progestagenen bij gebruik als hormonale substitutietherapie. De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen samen met fosamprenavir en ritonavir zijn niet vastgesteld.

Anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital) moeten met voorzichtigheid gebruikt worden. Telzir kan minder werkzaam zijn als gevolg van een daling van de concentraties amprenavir in het plasma bij patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).

Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).

Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor tricyclische antidepressiva (bijv. desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).

Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van Telzir met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Direct werkende antivirale middelen tegen het hepatitis C-virus (HCV): wanneer direct werkende antivirale middelen (DAAs) tegen het hepatitis C-virus, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of die inductoren/inhibitoren van CYP3A4 zijn, gelijktijdig worden toegediend met fosamprenavir/ritonavir, is de verwachting dat de plasmaconcentraties van geneesmiddelen veranderen vanwege inhibitie of inductie door enzymactiviteit van het CYP3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Huiduitslag/huidreacties

De meeste patiënten met lichte of matige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Telzir. Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de jeuk verminderen en het verdwijnen van de huiduitslag versnellen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, zoals Syndroom van Stevens-Johnson, werden gemeld bij minder dan 1% van de in het klinisch ontwikkelingsprogramma geïncludeerde patiënten. Met het gebruik van Telzir moet definitief gestopt worden in het geval van ernstige uitslag of in het geval van huiduitslag van een matige intensiteit met systemische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).

Hemofiliepatiënten

Er zijn meldingen van toename van de bloedingen waaronder spontane hematomen van de huid en hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI’s). Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk. Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling was gestaakt. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd. Hemofiliepatiënten moeten daarom op de hoogte gesteld worden van de mogelijkheid van toename van de bloedingen.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart, een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op

asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en ze kunnen zich vele maanden na het starten van de behandeling openbaren.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Wanneer fosamprenavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabole geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen, omdat ritonavir een krachtiger CYP3A4-remmer is. De volledige productinformatie voor ritonavir moet daarom worden geraadpleegd vóór de start van de therapie met Telzir met ritonavir. Ritonavir remt ook CYP2D6 maar in mindere mate dan CYP3A4. Ritonavir induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 en glucuronosyltransferase.

Bovendien worden zowel amprenavir, de actieve metaboliet van fosamprenavir, als ritonavir primair in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4. Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir en ritonavir wijzigen. Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.

Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen (18 jaar en ouder).

Tenzij anders vermeld zijn de hieronder omschreven onderzoeken uitgevoerd met de aanbevolen doseringen fosamprenavir/ritonavir (te weten 700/100 mg tweemaal daags), en is de interactie beoordeeld bij steady-state omstandigheden waarin geneesmiddelen gedurende 10 tot 21 dagen werden toegediend.

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbeveling ten aanzien van co-

therapeutisch gebied

Geometrische gemiddelde

administratie

 

 

 

verandering (%)

 

 

(Mogelijk mechanisme)

 

ANTIRETROVIRALE

 

 

GENEESMIDDELEN

 

 

Non-nucleoside reverse

 

 

transcriptaseremmers:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Er is geen klinisch significante

Er is geen dosisaanpassing

600 mg eenmaal daags

interactie waargenomen.

noodzakelijk.

 

 

 

 

 

Nevirapine

Er is geen klinisch significante

Er is geen dosisaanpassing

 

200 mg tweemaal daags

interactie waargenomen

noodzakelijk.

 

 

 

 

 

Etravirine

Amprenavir AUC ↑ 69%

Het kan nodig zijn de Telzir

 

 

Amprenavir Cmin↑ 77%

dosering te verminderen (gebruik

 

(Onderzoek uitgevoerd bij 8

Amprenavir Cmax↑ 62%

makend van de suspensie voor

 

 

oraal gebruik).

 

patiënten)

Etravirine AUC ↔a

 

 

 

Etravirine Cmina

 

 

 

Etravirine Cmaxa

 

 

 

a Vergelijking gebaseerd op

 

 

 

controle uit het verleden.

 

 

 

 

 

 

Nucleoside / Nucleotide reverse

 

 

 

transcriptase remmers:

 

 

 

 

 

 

 

Abacavir

Er wordt geen klinisch significante

Er is geen dosisaanpassing

 

Lamivudine

interactie verwacht.

noodzakelijk.

 

Zidovudine

 

 

 

Studie uitgevoerd met amprenavir

 

 

 

Geen FPV/RTV

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

 

 

Didanosine kauwtablet

Er wordt geen klinisch significante

Er is geen dosisscheiding of

 

 

interactie verwacht.

dosisaanpassing noodzakelijk (zie

 

Geen

 

Antacida).

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

 

 

Didanosine maagsapresistente

Er wordt geen klinisch significante

Er is geen dosisaanpassing

 

capsule

interactie verwacht.

noodzakelijk.

 

Geen

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

 

 

Tenofovir

Er is geen klinisch significante

Er is geen dosisaanpassing

 

300 mg eenmaal daags

interactie waargenomen.

noodzakelijk.

 

Proteaseremmers:

Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt tweevoudige therapie met proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir: Cmax↑ 30%

Gelijktijdig gebruik wordt niet

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC ↑ 37%

aanbevolen.

tweemaal daags

Lopinavir: Cmin ↑ 52%

 

 

Amprenavir: Cmax ↓ 58%

 

 

Amprenavir: AUC ↓ 63%

 

 

Amprenavir: Cmin ↓ 65%

 

 

Lopinavir: Cmax ↔*

 

 

Lopinavir: AUC ↔*

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

 

* vergeleken met

 

 

 

lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg

 

 

 

tweemaal daags

 

 

Lopinavir/ritonavir

Amprenavir: Cmax 13%*

 

 

533 mg/133 mg tweemaal daags

Amprenavir: AUC 26%*

 

 

 

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

 

(Telzir 1.400 mg tweemaal daags)

* vergeleken met

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

 

700 mg/100 mg tweemaal daags

 

 

 

(gemengde CYP3A4-

 

 

 

inductie/remming, Pgp-inductie)

 

 

Indinavir

 

 

Er kunnen geen dosisaanbevelingen

Saquinavir

 

 

worden gegeven.

Nelfinavir

 

 

 

Geen

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

 

Geen dosisaanpassing noodzakelijk.

300 mg eenmaal daags

Atazanavir: AUC22%*

 

 

Atazanavir: Cmin*

 

 

 

*vergeleken met atazanavir/

 

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg eenmaal

 

 

 

daags

 

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

 

 

Integraseremmers

Raltegravir

Nuchter

Gelijktijdig gebruik wordt niet

 

 

aanbevolen. Significante afnames van

400 mg tweemaal daags

Amprenavir:

blootstelling en Cmin zijn

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

waargenomen voor zowel amprenavir

 

AUC 16% (-36%; +8%)

als raltegravir (in het bijzonder na het

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

gebruik van voedsel). Dit kan ertoe

 

 

leiden dat virologisch falen bij

 

Raltegravir:

patiënten optreedt.

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

 

 

AUC 55% (-76%; -16%)

 

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

 

 

Na gebruik van voedsel

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Op basis van waargenomen

 

Cmax 24%

blootstelling-respons relaties van

50 mg eenmaal daags

klinische gegevens wordt

 

AUC 35%

dosisaanpassing van fosamprenavir of

 

49%

dolutegravir niet aanbevolen.

 

 

Voorzichtigheid is geboden en

 

Amprenavir: Cmax

nauwkeurige controle wordt

 

Amprenavir: AUC

aanbevolen wanneer deze combinatie

 

Amprenavir: Cmin

aan patiënten wordt gegeven die

 

resistent zijn tegen integraseremmers.

 

 

CCR5-receptorantagonisten

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc: AUC12 2,49

Gelijktijdig gebruik wordt niet

 

Maraviroc: Cmax1,52

aanbevolen. Significante afnames van

300 mg tweemaal daags

Maraviroc: C12 4,74

amprenavir Cmin zijn waargenomen.

 

 

Dit kan ertoe leiden dat bij patiënten

 

Amprenavir: AUC12 0,65

virologisch falen optreedt.

 

Amprenavir: Cmax 0,66

 

 

Amprenavir: C12 0,64

 

 

Ritonavir AUC12 0,66

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

Anti-hepatitis C-virusgeneesmiddelen

Telaprevir

Amprenavir

Niet aanbevolen.

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

(PK-gegevens uit de

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

voorschrijfinformatie van

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

telaprevir)

Telaprevir

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Onbekend werkingsmechanisme.

 

 

 

 

Boceprevir

Niet onderzocht. De resultaten uit

Niet aanbevolen.

 

onderzoek met andere hiv-

 

 

proteaseremmers en boceprevir

 

 

lijken erop te wijzen dat

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

fosamprenavir/ritonavir met

 

 

boceprevir waarschijnlijk zal

 

 

leiden tot subtherapeutische

 

 

niveaus van fosamprenavir en van

 

 

boceprevir.

 

Simeprevir

Niet onderzocht.

Niet aanbevolen.

Daclatasvir

Resultaten uit studies met andere

 

 

hiv-proteaseremmers en simeprevir

 

 

of daclatasvir suggereren dat

 

 

gelijktijdige toediening met

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

waarschijnlijk leidt tot verhoogde

 

 

plasmablootstellingen aan

 

 

simeprevir of daclatasvir vanwege

 

 

CYP3A4-enzyminhibitie.

 

Paritaprevir

Niet onderzocht.

Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

(co-formulering met ritonavir en

Resultaten uit studies met andere

 

ombitasvir en gelijktijdig

hiv-proteaseremmers en

 

toegediend met dasabuvir)

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

 

+/- dasabuvir suggereren dat

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

fosamprenavir/ritonavir met

 

 

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

 

+/- dasabuvir waarschijnlijk leidt

 

 

tot verhoogde

 

 

plasmablootstellingen aan

 

 

paritaprevir vanwege CYP3A4-

 

 

enzyminhibitie en een hogere

 

 

ritonavir dosering.

 

ANTIARITMICA

 

 

 

 

 

Amiodaron

Amiodaron: verwacht

Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Bepridil

Bepridil: verwacht

Mogelijkheid tot ernstige en/of

Kinidine

Kinidine: verwacht

levensbedreigende reacties zoals

Flecaïnide

 

hartaritmieën.

 

 

Propafenon

(CYP3A4 remming door

 

 

FPV/RTV)

 

 

Flecaïnide: verwacht

 

 

Propafenon: verwacht

 

 

Kinidine

 

 

(CYP2d6-remming door RTV)

 

ERGOT DERIVATEN

 

 

 

 

 

Dihydro-ergotamine

Dihydro-ergotamine: verwacht

Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Ergotamine

Ergonovine: verwacht

Mogelijkheid tot ernstige en/of

Ergonovine

Ergotamine: verwacht

levensbedreigende reacties zoals acute

Methylergonovine

Methylergonovine: verwacht

ergotoxiciteit gekarakteriseerd door

 

 

perifere vasospasmen en ischemie van

 

(CYP3A4-remming door

de extremiteiten en andere weefsels.

 

RTV/FVP)

 

GASTROINTESTINALE

 

 

MOTILITEITSMIDDELEN

 

 

 

 

 

Cisapride

Cisapride: verwacht

Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

 

Mogelijkheid tot ernstige en/of

 

(CYP3A4-remming door

levensbedreigende reacties zoals

 

RTV/FVP)

hartaritmieën.

ANTIHISTAMINES

 

 

(HISTAMINE-H1- RECEPTOR-

 

 

ANTAGONISTEN)

 

 

 

 

 

Astemizol

Astemizol: verwacht

Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Terfenadine

Terfenadine: verwacht

Mogelijkheid tot ernstige en/of

 

 

levensbedreigende reacties zoals

 

(CYP3A4-remming door

hartaritmieën.

 

RTV/FVP)

 

 

 

 

NEUROLEPTICA

 

 

 

 

 

Pimozide

Pimozide: verwacht

Gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

 

 

Mogelijkheid tot ernstige en/of

 

(CYP3A4-remming door

levensbedreigende reacties zoals

 

RTV/FVP)

hartaritmieën.

ANTIPSYCHOTICA

 

 

Quetiapine

Vanwege CYP3A-remming door

Gelijktijdige toediening van Telzir en

 

Telzir nemen de quetiapine-

quetiapine is gecontra-indiceerd

 

concentraties naar verwachting toe.

omdat het de aan quetiapine

 

 

gerelateerde toxiciteit kan verhogen.

 

 

Verhoogde plasmaspiegels van

 

 

quetiapine kunnen leiden tot coma.

INFECTIE

 

 

 

 

 

Antibacteriële middelen:

 

 

 

 

 

Claritromycine

Claritromycine: matige verwacht

Voorzichtig gebruiken.

Studie uitgevoerd met amprenavir

(CYP3A4-remming)

 

 

Geen FPV/RTV

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies.

 

 

 

Erytromycine

Erytromycine: verwacht

Voorzichtig gebruiken.

Geen

(CYP3A4-remming door

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

RTV/FVP)

 

 

 

 

 

 

Anti-mycobacterieel:

 

 

 

 

 

 

 

Rifabutine

Rifabutine: Cmax 14%*

De toename van 25-O-

150 mg om de dag

Rifabutine: AUC (0-48) *

desacetylrifabutine (actieve

 

 

 

metaboliet) kan mogelijk leiden tot

 

 

25-O-desacetylrifabutine: Cmax6-

een toename in de aan rifabutine

 

 

voudig*

gerelateerde bijwerkingen, in het

 

 

25-O-desacetylrifabutine: AUC(0-

bijzonder uveïtis.

 

 

48) 11-voudig*

Een 75% reductie van de standaard

 

 

*vergeleken met rifabutine 300 mg

 

 

eenmaal daags

rifabutinedosering (dit is tot 150

 

 

 

mg om de dag) wordt aanbevolen.

 

 

Amprenavir blootstelling

Een verdere dosisreductie kan

 

 

onveranderd vergeleken met

noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).

 

 

eerdere data

 

 

 

(Gemengde CYP3A4-

 

 

 

inductie/remming)

 

 

Rifampicine

Amprenavir: AUC 82%

Gecontra-indiceerd (zie rubriek

 

600 mg eenmaal daags

 

4.3).

 

(Amprenavir zonder ritonavir)

Significante APV verwacht

De afname in amprenavir AUC

 

Geen FPV/RTV

 

kan resulteren in virologische

 

 

insufficiëntie en het ontwikkelen

 

geneesmiddeleninteractiestudies

(CYP3A4-inductie door

van resistentie. Tijdens pogingen

 

 

rifampicine)

om deze verminderde blootstelling

 

 

 

op te vangen door het verhogen

 

 

 

van de dosering van andere

 

 

 

proteaseremmers met ritonavir

 

 

 

werd een hogere frequentie van

 

 

 

leverreacties waargenomen.

 

 

 

 

 

Antischimmelmiddelen:

 

 

 

 

 

 

 

Ketoconazol

Ketoconazol: Cmax 25%

Hoge doseringen

200 mg eenmaal daags gedurende

Ketoconazol: AUC 2,69-voud.

(> 200 mg/dag) ketoconazol of

 

vier dagen

 

itraconazol worden niet

 

 

Amprenavir: Cmax

aanbevolen.

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

Itraconazol: verwacht

 

 

Itraconazol

(CYP3A4-remming door

 

 

 

Geen

RTV/FVP)

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

ANTACIDA, HISTAMINE H2-

 

 

RECEPTOR-

 

 

ANTAGONISTEN EN

 

 

PROTONPOMPREMMERS

 

 

 

 

 

Enkelvoudige doseringen van

Amprenavir: Cmax 35%

Er is geen dosisaanpassing

30 ml antacidum suspensie

Amprenavir: AUC 18%

noodzakelijk met antacida,

(equivalent aan 3,6 gram

Amprenavir: Cmin (C12h)

protonpompremmers of histamine

aluminium hydroxide en

 

H2 receptor- antagonisten.

1,8 gram magnesiumhydroxide

 

 

(Telzir 1.400 mg enkelvoudige

 

 

dosering)

 

 

Ranitidine

Amprenavir: Cmax 51%

 

300 mg enkelvoudige dosering

Amprenavir: AUC 30%

 

(Telzir 1.400 mg enkelvoudige

Amprenavir: Cmin (C12h)

 

 

 

dosering)

Amprenavir Cmax

 

Esomeprazole

 

Amprenavir AUC

 

20 mg eenmaal daags

 

Amprenavir Cmin (C12h)

 

 

 

 

(toename in maag- pH)

 

 

 

 

ANTICONVULSIVA

 

 

 

 

 

Fenytoïne

Fenytoïne: Cmax 20%

Er wordt aanbevolen de fenytoïne-

300 mg eenmaal daags

Fenytoïne: AUC 22%

plasmaconcentraties te controleren

 

Fenytoïne: Cmin 29%

en de fenytoïne- dosering

 

 

desgewenst te verhogen.

 

(matige inductie van CYP3A4

 

 

door FPV/RTV)

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC 20%

 

 

Amprenavir: Cmin 19%

 

Fenobarbital

Amprenavir: verwacht

Voorzichtig gebruiken (zie rubriek

Carbamazepine

(CYP3A4-inductie)

4.4).

Geen

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

Lidocaïne

Lidocaïne: verwacht

Gelijktijdig gebruik wordt niet

(via systemische route)

 

aanbevolen. Het kan ernstige

 

(CYP3A4-remming door

bijwerkingen veroorzaken (zie

Geen

RTV/FVP)

rubriek 4.4).

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

Halofantrine

Halofantrine: verwacht

Gelijktijdig gebruik wordt niet

 

 

aanbevolen. Het kan ernstige

Geen

(CYP3A4-remming door

bijwerkingen veroorzaken (zie

geneesmiddeleninteractiestudies

RTV/FVP)

rubriek 4.4).

 

 

 

PDE5- REMMERS

 

 

 

 

 

Sildenafil

PDE5-remmers: verwacht

Gelijktijdig gebruik wordt niet

Vardenafil

 

aanbevolen. Het kan resulteren in

Tadalafil

(CYP3A4-remming door

een toename in PDE5-remming die

 

RTV/FVP)

in verband is gebracht met

Geen

 

bijwerkingen waaronder

geneesmiddeleninteractiestudies

 

hypotensie, zichtsveranderingen en

 

 

priapisme (verwezen wordt naar de

 

 

voorschrijfinformatie van de

 

 

PDE5-remmers). De patiënten

 

 

moeten gewaarschuwd worden

 

 

voor deze mogelijke bijwerkingen

 

 

wanneer PDE5-remmers met

 

 

Telzir/ritonavir gebruikt worden

 

 

(zie rubriek 4.4). Opgemerkt moet

 

 

worden dat gelijktijdige toediening

 

 

van Telzir met een lage dosering

 

 

ritonavir met sildenafil gebruikt

 

 

voor de behandeling van

 

 

pulmonale arteriële hypertensie

 

 

gecontra-indiceerd is (zie rubriek

 

 

4.3).

 

 

 

GEÏNHALEERDE/NASALE

 

 

STEROÏDEN

 

 

 

 

 

Fluticasonpropionaat

Fluticasonpropionaat:

Gelijktijdig gebruik wordt niet

50 µg intranasaal 4 maal daags

 

aanbevolen tenzij het mogelijke

gedurende 7 dagen

Intrinsieke cortisolgehaltes:

voordeel van de behandeling

(Ritonavir 100 mg capsules

86%.

opweegt tegen het risico op

 

systemische corticosteroïdeffecten

tweemaal daags gedurende 7

De effecten van hoge systemische

(zie rubriek 4.4). Een dosisreductie

dagen)

blootstelling aan fluticason op de

van de glucocorticoïde met

 

ritonavir plasmagehaltes zijn

nauwkeurige controle op lokale en

 

onbekend.

systemische effecten of een

 

 

omzetting naar een

 

Er kunnen grotere effecten worden

glucocorticoïde, dat geen substraat

 

verwacht als fluticasonpropionaat

is voor CYP3A4 (bijvoorbeeld

 

wordt geïnhaleerd.

beclomethason) dient te worden

 

 

overwogen. In geval de

 

(CYP3A4-remming door

behandeling met glucocorticoïden

 

RTV/FVP)

wordt gestaakt, kan het nodig zijn

 

 

een progressieve dosisreductie uit

 

 

te voeren over een langere periode

 

 

(zie rubriek 4.4).

 

 

 

ALFA 1-ADRENORECEPTOR ANTAGONIST

 

Alfuzosine

Mogelijkheid op toegenomen

Gelijktijdige toediening van

 

alfuzosineconcentraties, hetgeen

Telzir/ritonavir met alfuzosine is

 

kan leiden tot hypotensie. Het

gecontra-indiceerd (zie rubriek

interactiemechanisme is CYP3A4- 4.3) remming door

fosamprenavir/ritonavir.

KRUIDENMIDDELEN

Sint-Janskruid (Hypericum

Amprenavir ↓ verwacht

Kruidenmiddelen die Sint-

perforatum)

 

Janskruid bevatten mogen

 

(CYP3A4-inductie door

niet worden gecombineerd

 

Sint-Janskruid)

met Telzir (zie rubriek 4.3).

 

 

Als een patiënt al Sint-

 

 

Janskruid gebruikt, controleer

 

 

dan amprenavir, ritonavir en

 

 

hiv RNA en stop met het

 

 

gebruik van het Sint-

 

 

Janskruid. De amprenavir- en

 

 

ritonavir-gehaltes kunnen

 

 

toenemen na het staken van

 

 

het gebruik van Sint-

 

 

Janskruid. Het inducerende

 

 

effect kan gedurende ten

 

 

minste 2 weken aanhouden na

 

 

het staken van de behandeling

 

 

met Sint-Janskruid.

HMG-COA REDUCTASE -

 

 

REMMERS

 

 

 

 

 

Lovastatine

Lovastatine: ↑ verwacht

Gecontra-indiceerd (zie

Simvastatine

Simvastatine: ↑ verwacht

rubriek 4.3).

 

Toegenomen concentraties

 

 

Geen

(CYP3A4-remming door

HMG-CoA reductase-

geneesmiddeleninteractiestudies

RTV/FVP)

remmers kunnen myopathie

 

 

veroorzaken, inclusief

 

 

rabdomyolyse.

 

 

Pravastatine of fluvastatine

 

 

worden aanbevolen aangezien

 

 

hun metabolisme niet

 

 

afhankelijk is van CYP 3A4

 

 

en omdat er geen interacties

 

 

worden verwacht met

 

 

proteaseremmers.

 

 

 

Atorvastatine

Atorvastatine: Cmax ↑ 184%

Er dienen doseringen

10 mg eenmaal daags gedurende

Atorvastatine: AUC ↑ 153%

atorvastatine van niet hoger

4 dagen

Atorvastatine: Cmin ↑ 73%

dan 20 mg/dag te worden

 

 

toegediend, waarbij

 

Amprenavir: Cmax

nauwkeurig wordt

 

Amprenavir: AUC ↔

gecontroleerd op

 

atorvastatine-toxiciteit.

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

(CYP3A4-remming door

 

 

RTV/FVP)

 

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

Cyclosporine

Cyclosporine: ↑ verwacht

Er wordt aanbevolen

Rapamycine

Rapamycine: ↑ verwacht

frequente therapeutische

Tacrolimus

Tacrolimus: ↑ verwacht

concentratiecontroles van de

 

 

gehaltes immunosuppressiva

Geen

(CYP3A4-remming door

uit te voeren totdat de

geneesmiddeleninteractiestudies

RTV/FVP)

gehaltes zich hebben

 

 

gestabiliseerd (zie rubriek

 

 

4.4).

 

 

 

BENZODIAZEPINES

 

 

Midazolam

Midazolam: ↑ verwacht (3-

Geen

4-voudig voor parenteraal

toegediend midazolam)

geneesmiddeleninteractiestudies

Gebaseerd op gegevens met

 

 

andere proteaseremmers

 

wordt verwacht dat de

 

plasmaconcentraties van

 

midazolam aanzienlijk

 

hoger zullen zijn als

 

midazolam oraal wordt

 

toegediend.

 

(CYP3A4-remming door

 

RTV/FVP)

 

 

Telzir/ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met oraal toegediende midazolam (zie rubriek 4.3), terwijl de gelijktijdige toediening van Telzir/ritonavir en parenteraal toegediende midazolam voorzichtig dient te gebeuren.

Indien Telzir/ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met parenteraal toegediend midazolam, dient dit te gebeuren op een intensive care afdeling (ICU) of op een vergelijkbare afdeling waarbij men verzekerd is van een nauwkeurige klinische controle en geschikte medische maatregelen in geval van een respiratoire depressie en/of verlengde sedatie. Een aanpassing in de dosering van midazolam dient te worden overwogen, in het bijzonder als er meer dan een enkelvoudige dosering midazolam wordt toegediend.

TRICYCLISCHE

ANTIDEPRESSIVA

Desipramine

Tricyclisch

 

Nauwkeurige controle van

 

Nortriptyline

antidepressivum: ↑

 

de therapeutische reacties en

 

 

 

verwacht

 

bijwerkingen bij gebruik van

 

Geen

 

 

tricyclische antidepressiva

 

geneesmiddeleninteractiestudies

(milde CYP2D6-remming

 

wordt aanbevolen (zie

 

 

 

door RTV)

 

rubriek 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

OPIOÏDEN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Methadon

(R-) methadon: Cmax

 

Er wordt niet verwacht dat

 

≤ 200 mg eenmaal daags

21%

 

de afname van (R-)

 

 

 

(R-) methadon: AUC ↓ 18%

 

methadon (actieve

 

 

 

 

 

enantiomeer) klinisch

 

 

 

 

 

significant zal zijn.

 

 

 

(CYP-inductie door

 

Als voorzorgsmaatregelen

 

 

 

FPV//RTV)

 

dienen patiënen

 

 

 

 

 

gecontroleerd te worden op

 

 

 

 

 

het ontwenningssyndroom.

 

 

 

 

 

 

 

ORAAL TOEGEDIENDE

 

 

 

 

ANTICOAGULANTIA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Warfarine

 

Mogelijke ↓ of ↑ van het

 

Aangescherpte controle van

 

Andere oraal gebruikte

 

antithrombotische effect.

 

de International Normalised

 

anticoagulantia

 

 

 

Ratio wordt aanbevolen (zie

 

Geen

 

(inductie en/of inhibitie door

 

rubriek 4.4).

 

 

CYP2C9 door RTV)

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

ORALE ANTICONCEPTIVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol 0,035 mg/

 

Ethinylestradiol: Cmax ↓28%

 

Alternatieve niet-hormonale

 

norethisteron 0,5 mg eenmaal

 

Ethinylestradiol: AUC ↓37%

 

anticonceptiemethoden

 

daags

 

 

 

worden aanbevolen voor

 

 

 

Norethisteron: Cmax ↓38%

 

vruchtbare vrouwen (zie

 

 

 

Norethisteron: AUC ↓34%

 

rubriek 4.4).

 

 

 

Norethisteron: Cmin ↓ 26

 

 

 

 

 

(CYP3A4 inductie door

 

 

 

 

 

RTV/FVP

 

 

 

 

 

Amprenavir: Cmax ↔*

 

 

 

 

 

Amprenavir: AUC ↔*

 

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin ↔*

 

 

 

 

 

* vergeleken met eerdere

 

 

 

 

 

gegevens

 

 

 

 

 

Ritonavir: Cmax ↑63%*

 

 

 

 

 

Ritonavir: AUC ↑45%*

 

 

 

 

 

* vergeleken met eerdere

 

 

 

 

 

gegevens

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinisch significante levertransaminaseverhogingen kwamen bij sommige personen voor.

SELECTIEVE

SEROTONINE- HEROPNAMEREMMERS (SSRIS)

Paroxetine

Paroxetine: Cmax ↓ 51%

Dosistitratie van paroxetine

20 mg eenmaal daags

Paroxetine: AUC ↓55%

gebaseerd op een klinische

 

beoordeling van de respons

 

Amprenavir: Cmax ↔*

op het antidepressivum

 

Amprenavir: AUC ↔*

wordt aanbevolen. Patiënten

 

Amprenavir: Cmin ↔*

met een stabiele dosering

 

* vergeleken met eerdere

paroxetine die beginnen met

 

een behandeling met Telzir

 

gegevens

 

en ritonavir moeten worden

 

 

 

Mechanisme onbekend.

gecontroleerd op de respons

 

van het antidepressivum.

 

 

 

 

 

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen klinische ervaring met fosamprenavir bij zwangere vrouwen. Bij dieronderzoek met systemische plasmablootstellingen (AUC) aan amprenavir lager dan de therapeutische blootstelling bij patiënten behandeld met Telzir, werd enige ontwikkelingstoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Gelet op de lage blootstelling bij reproductieve toxiciteitsstudies is de potentiële reproductieve toxiciteit van Telzir niet volledig bepaald.

Telzir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.

Borstvoeding

Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Rattenpups die pre- en postnataal werden blootgesteld aan amprenavir en fosamprenavir vertoonden ontwikkelingstoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het wordt geadviseerd dat met hiv geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval borstvoeding mogen geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Telzir in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Met het bijwerkingenprofiel van Telzir moet rekening worden gehouden als een patiënt overweegt een voertuig te besturen of een machine te bedienen (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke volwassenenstudies gelijk: antiretroviraal-naïeve patiënten (APV30002, ESS100732), en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden (tweemaaldaagse dosering, APV30003). Dit is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit een totaal van 864 patiënten die in deze drie onderzoeken met fosamprenavir/ritonavir behandeld werden.

De meest frequent (>5% van de behandelde volwassen patiënten) gemelde bijwerkingen bij de fosamprenavir/ritonavircombinatie waren gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, diarree, buikpijn en braken) en hoofdpijn. De meeste bijwerkingen die in verband gebracht werden met fosamprenavir/ritonavir combinatietherapie waren mild tot matig van ernst, traden vroeg in de behandeling op en waren zelden behandelingsbeperkend. Ernstiger bijwerkingen zoals ernstige huiduitslag en stijgingen van levertransaminasen zijn ook gemeld (zie de paragraaf Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen).

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA per orgaansysteem en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (1/10), vaak (1/100, < 1/10), soms (1/1.000, < 1/100), zelden (1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.

De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit klinische studies en uit postmarketingmeldingen.

Het merendeel van de hieronder vermelde bijwerkingen is afkomstig uit drie grote klinische studies bij volwassenen, waarbij de bijwerkingen, die op zijn minst van matige intensiteit (klasse 2 of hoger) waren, voorkwamen bij ten minste 1% van de patiënten en werden gemeld door onderzoekers als toe te schrijven aan de bij de studies gebruikte geneesmiddelen.

 

Orgaansysteem

 

Bijwerking

Frequentie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Hoofdpijn, duizeligheid,

Vaak

 

 

 

paresthesie van de mond

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Diarree

Zeer vaak

 

 

 

Zachte ontlasting,

Vaak

 

 

 

misselijkheid, braken, buikpijn

 

 

Huid- en

 

Huiduitslag (zie tekst hieronder

Vaak

 

onderhuidaandoeningen

 

bij “Huiduitslag/huidreacties”)

 

 

 

 

Angio-oedeem

Soms

 

 

 

Syndroom van Stevens-Johnson

Zelden

 

 

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

 

Vermoeidheid

Vaak

 

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Onderzoeken

 

Verhoogd bloedcholesterol

Zeer vaak

 

 

Verhoogd bloedtriglyceride

Vaak

 

 

 

Verhoogd alanine-

Vaak

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

Verhoogd aspartaat-

Vaak

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

Verhoogd lipase

Vaak

Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

Huiduitslag/huidreacties: erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus, kunnen tijdens de behandeling plaatsvinden. De huiduitslag zal over het algemeen spontaan verdwijnen zonder dat het noodzakelijk is de behandeling met fosamprenavir en ritonavir te staken.

Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens- Johnson, komen zelden voor. Behandeling met fosamprenavir met ritonavir moet definitief gestaakt worden in het geval van ernstige huiduitslag of bij lichte of matige huiduitslag die geassocieerd wordt met systemische of mucosale symptomen (zie rubriek 4.4).

Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij ≥ 1% van de volwassen proefpersonen waren:

verhoogde ALT (vaak), AST (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (vaak).

Metabole parameters: het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Rabdomyolyse: verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden, rabdomyolyse zijn gemeld bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.

Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische/andere populaties

Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de geïntegreerde veiligheidsgegevens uit twee onderzoeken (week 24-gegevens uit APV29005 en week 168-gegevens uit APV20003[eindgegevens]), waarin 158 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar fosamprenavir met ritonavir kregen met een nucleoside reverse transcriptaseremmer basistherapie (zie rubriek 5.1 voor informatie over de doseringsregimes die bij iedere leeftijdsgroep werden toegepast). Van deze patiënten ontving 79% een behandeling langer dan 48 weken.

In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 158 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het waargenomen profiel bij de volwassen populatie. Bij pediatrische patiënten kwam braken vaker voor. Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in APV20003 (57%), waar de patiënten eenmaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, dan in APV29005 (33%), waar de patiënten tweemaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen.

In de analyses van de gegevens na 48 weken uit de onderzoeken APV29005 of APV20002, waarin 54 personen van 4 weken tot <2 jaar oud tweemaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, met een achtergrondbehandeling van een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en 5 personen slechts een eenmalige dosis fosamprenavir met of zonder ritonavir kregen, werden geen nieuwe zaken met betrekking tot veiligheid geïdentificeerd.

Hemofiliepatiënten: er zijn meldingen van toename van spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen bekend antidotum voor Telzir. Het is niet bekend of amprenavir verwijderd kan worden door peritoneale dialyse of hemodialyse. Als overdosering optreedt, moet de patiënt gecontroleerd worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard ondersteunende behandeling worden toegepast.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmer, ATC- code: J05AE07.

Werkingsmechanisme

De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid van sporen amprenavir. Amprenavir is een competitieve remmer van hiv-1 protease. Amprenavir bindt aan de actieve plaats van hiv-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van virale gag en gag- pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.

Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde Cmin/IC50 en Cmin/IC95 ratio’s van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).

Antivirale activiteit in vitro

De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen hiv-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere

bloedlymfocyten. De 50% inhibitieconcentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 M

in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 M in chronisch geïnfecteerde cellen (1 M = 0,50 g/ml). Het verband tussen de in vitro anti-hiv-1 activiteit van amprenavir en de remming van hiv-1 replicatie bij de mens is niet gedefinieerd.

Resistentie

In vivo

a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten

In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema’s met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht. Analyse van monsters na het virologisch falen van al deze doseringsschema’s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:

V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V. Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk

een rol spelen bij de resistentie: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V en I93L.

Toen ART-naïeve volwassen patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir “boosted” PI-doseringsschema's. Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen op week 48 bij veertien gegenotypeerde isolaten. Drie van de veertien isolaten hadden proteaseresistentiemutaties. Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.

Onder de 81 PI-naïeve pediatrische patiënten die werden behandeld met fosamprenavir/ritonavir beantwoordden 15 patiënten aan de definitie van virologisch falen volgens het protocol na 48 weken in APV29005 en na maximaal 108 weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende belangrijke of met APV in verband gebrachte proteasemutaties waargenomen in bij 2 patiënten geïsoleerde virussen. De resistentiepatronen waren vergelijkbaar met de patronen die bij volwassenen zijn waargenomen.

b) PI-ervaren patiënten

Amprenavir

In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags in substudies A en B met respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.

Fosamprenavir

In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.

In de studies bij kinderen APV20003 en APV29005 werden 77 PI-ervaren patiënten behandeld met op fosamprenavir/ritonavir-gebaseerde behandelschema’s en beantwoordden 43 patiënten aan de in de studie gedefinieerde criteria voor virologisch falen na 48 weken in APV29005 en na maximaal 108 weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende belangrijke protease- of met APV in verband gebrachte mutaties waargenomen in een bij 1 patiënt geïsoleerd virus in APV29005 en bij 6 patiënten in APV20003. De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI- ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.

Antivirale activiteit volgens genotypische/fenotypische resistentie

Genotypische resistentietesten

Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Het momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir/ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als verminderde kans op virologische respons (resistentie). Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van

additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om altijd de meest recente interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten.

Fenotypische resistentietesten

Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Diagnostische bedrijven die de resistentie

testen, hebben klinische fenotypische grenzen ontwikkeld voor FPV/RTV die kunnen worden gebruikt om de resistentie-testresultaten te interpreteren.

Klinische ervaring

Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op twee open- label studies. Eén studie is verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten (studie ESS100732), en één studie bij antiretroviraal-voorbehandelde patiënten (studie APV30003). In beide studies werd fosamprenavir met lopinavir/ritonavir vergeleken.

Antiretroviraal-naïeve volwassen patiënten

Bij een gerandomiseerde open-label studie (ESS100732-KLEAN) onder antiviraal-naïeve patiënten bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.

Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-hiv-1 RNA-waarden

< 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt). In de “Time to loss of virological response (TLOVR)” analyse van de ITT(E) populatie, was het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml bereikte 73% (315/434) in de fosamprenavir met ritonavir-groep vergeleken met 71% (317/444) van de patiënten die lopinavir/ritonavir kregen toegediend, met een 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil van [-4,84%; 7,05%].

De effectiviteitsresultaten per subgroep zijn in onderstaande tabel vermeld.

Tabel 1 Effectiviteitsresultaten in week 48 in ESS100732 (ART-naïeve patiënten)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

(n=434)

BID (n=444)

 

 

 

ITT-E Populatie

Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml

TLOVR analyse

 

 

 

 

 

Alle patiënten

72,5%

71,4%

 

 

 

Baseline hiv-1 RNA

69,5% (n=197)

69,4% (n=209)

< 100.000 kopieën/ml

 

 

 

 

 

Baseline hiv-1 RNA

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

100.000 kopieën/ml

 

 

 

 

 

 

Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml

 

 

 

Alle patiënten

66%

65%

 

 

 

Baseline hiv-1 RNA

67% (n=197)

64% (n=209)

< 100.000 kopieën/ml

 

 

 

 

 

Baseline hiv-1 RNA

65% (n=237)

66% (n=235)

100.000 kopieën/ml

 

 

 

 

 

 

Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/ l)

 

 

 

ITT-E waargenomen

176 (n=323)

191 (n=336)

analyse

 

 

 

 

 

Na de voltooiing van de behandelingsperiode van 48 weken, kwamen de patiënten in de Europese en de Canadese onderzoekscentra in aanmerking voor deelname aan een verlenging van het onderzoek tot 144 weken, waarbij ze dezelfde behandeling bleven ontvangen als bij de eerste randomisatie bepaald was. Slechts 22% van de oorspronkelijke populatie van de KLEAN-studie werd ingesloten in de verlengingsfase.

De effectiviteitsresultaten zijn in de onderstaande tabel vermeld.

Tabel 2 Effectiviteitsresultaten in week 96 en week 144 in het ESS100732 verlengingsonderzoek (ART-naïeve patiënten)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

(n=105)

(n=91)

 

 

 

ITT (Ext) Populatie

Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml

TLOVR analyse

 

 

 

 

 

Week 96

93%

87%

 

 

 

Week 144

83%

70%

 

 

 

 

Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml

 

 

 

Week 96

85%

75%

 

 

 

Week 144

73%

60%

 

 

 

ITT (Ext)

Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/ l)

Waargenomen analyse

 

 

 

 

 

Week 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Week 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Antiretroviraal behandelde volwassen patiënten

Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI’s) toonde de fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor plasma-hiv-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie). De resultaten waren in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-arm zoals hieronder wordt beschreven.

Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime (gedefinieerd als een plasma-hiv-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal twaalf achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van hiv-1 RNA die vervolgens

terug steeg naar 1.000 kopieën/ml). Echter, slechts 65% van de patiënten stond op een PI-bevattende behandeling bij aanvang van de studie.

De geïncludeerde populatie bestond voornamelijk uit patiënten die met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën waren behandeld. De mediane duur van de eerdere blootstelling aan NRTI’s was 257 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (79% had 3 eerdere NRTI’s) en 210 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (64% had 3 eerdere NRTI’s). De mediane duur van de eerdere blootstelling aan proteaseremmers was 149 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (49% kreeg 2 eerdere PI’s) en 130 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (40% kreeg 2 eerdere PI’s).

De gemiddelde AAUCMB’s (10log kopieën/ml) in de ITT (E) populatie (geobserveerde analyse) na 48 weken (primaire eindpunt) en andere effectiviteitsresultaten per subgroep worden in de onderstaande tabellen beschreven.

Tabel 3 Effectiviteitsresultaten na 48 weken in de APV30003 ITT(E)-populatie (ART- voorbehandelde patiënten)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

AAUCMB geobserveerde analyse

Gemiddeld (n)

Gemiddeld (n)

 

 

 

Alle patiënten

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1.000 – 10.000 kopieën/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

> 10.000 – 100.000 kopieën/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

> 100.000 kopieën/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

AAUCMB Gemiddeld verschil (97,5% CI)

 

 

Alle patiënten

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1.000 – 10.000 kopieën/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

> 10.000 – 100.000 kopieën/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

> 100.000 kopieën/ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB geobserveerde analyse

Gemiddeld (n)

Gemiddeld (n)

 

 

 

Alle patiënten

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

CD4-aantal < 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

GSS tov OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Alle patiënten, RD=F analyse2

n (%)

n (%)

Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA

49 (46%)

52 (50%)

< 50 kopieën/ml

 

 

 

 

 

Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA

62 (58%)

63 (61%)

< 400 kopieën/ml

 

 

 

 

 

Patiënten met > 1 log10 verandering

62 (58%)

71 (69%)

vanaf baseline in plasma

 

 

hiv-1 RNA

 

 

 

 

 

Verandering vanaf baseline in CD4-

Mediaan (n)

Mediaan (n)

cellen (cellen/ l)

 

 

 

 

 

Alle patiënten

81 (79)

91 (85)

1GSS t.o.v. OBT: Genotypische Gevoeligheidsscore (GSS, Genotypic Sensitivity Score) tov Geoptimaliserde Achtergrond (OBT, Optimised Background). GSS werd afgeleid, gebruikmakend van de ANRS 2007 richtlijnen.

2RD=F: “Rebound or discontinuation equal failure analysis”. Deze analyse is gelijkwaardig aan TLOVR. FPV/RTV BID – fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags, LPV/RTV BID – lopinavir / ritonavir tweemaal daags.

Tabel 4 AAUCMB na week 48 op basis van de genotypische sensitiviteitsscore in de OBT en de baselineresistentie op FPV/RTV

 

 

Week 48 AAUCMB

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Genotypische

Alle patiënten

Gevoelig voor

Ongevoelig voor

sensitiviteitsscore in

 

FPV/RTV

FPV/RTV

de OBT

 

< 4 mutaties van de

≥ 4 mutaties van de score

 

 

 

 

score

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Alle patiënten

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Zoals in bovenstaande tabel te zien is, droegen er slechts 16 patiënten op baseline een virus bij zich dat ongevoelig was voor FPV/RTV, volgens de ANRS-score. Gegevens uit dit kleine aantal patiënten, met verdere analyse in GSS-subgroepen, dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van fosamprenavir met ritonavir bij sterk voorbehandelde patiënten aan te bevelen.

Kinderen ouder dan 6 jaar en adolescente patiënten

Fosamprenavir tabletten en suspensie voor oraal gebruik met ritonavir in combinatie met NRTI’s zijn geëvalueerd bij proteaseremmer-naïeve en –behandelde kinderen en adolescente patiënten.

Het voordeel voor deze leeftijdsgroep is grotendeels afgeleid uit de studie APV29005, een open label, 48-weekse studie, die de farmacokinetische profielen, veiligheid en antivirale werkzaamheid van tweemaal daags toegediende fosamprenavir met ritonavir evalueert bij hiv-1 proteaseremmer-naïeve

patiënten van 2 tot 18 jaar oud. De resultaten gedurende 48 weken behandelen zijn hieronder weergegeven.

In studie APV29005 zijn geïncludeerd: 30 patiënten van zes tot en met elf jaar (van wie de meerderheid werd behandeld met fosamprenavir /ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen tablettendoseringsschema), en 40 patiënten van 12 tot en met 18 (van wie de meerderheid werd behandeld met het volwassen tablettendoseringsschema).

Tabel 5 Uitgangskenmerken en werkzaamheidsresultaten in week 48 in APV29005 ITT(E) Populatie

 

Patiënten van 6 tot 11 jaar

Patiënten van 12 tot 18

 

oud

jaar oud

 

n=30

n =40

Uitgangskenmerken

 

 

ART/PI status, n (%)

 

 

ART-naïef

2 (7)

14 (35)

ART-ervaren, PI-naïef

8 (27)

12 (30)

PI-ervaren

20 (67)

14 (35)

Mediane duur van eerdere ART-

 

 

blootstelling, weken

 

 

NRTI

PI

Mediane plasma hiv-1 RNA log10

4,6 (n=29)

4,7

kopieën/ml

 

 

> 100.000 kopieën/ml, n (%)

9 (31)

13 (33)

Mediane CD4-cellen/µl

CD4-telling < 350 cellen/µl, n (%)

10 (33)

27 (68)

Werkzaamheidsresultaten

 

 

Patiënten met plasma hiv-1 RNA<400

16 (53%)

25 (63%)

kopieën/ml, snapshotanalyse

 

 

Mediane wijziging vanaf baseline in CD4-

210 (n=21)

140 (n=35)

cellen (cellen/µl), geobserveerd, analyse

 

 

Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt. De omzetting van fosamprenavir in amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.

De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met hiv-geïnfecteerde patiënten en er werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.

Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke plasma-amprenavir AUC-waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere plasma-amprenavir Cmax vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet.

Absorptie

Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir ongeveer twee uur na toediening bereikt. De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het algemeen minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir. De absolute biologische beschikbaarheid van fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.

Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden vergelijkbare amprenavir-AUC-waarden waargenomen, maar de Cmax-waarden waren ongeveer 30% lager en de Cmin-waarden waren ongeveer 28% hoger met fosamprenavir.

Door toediening van ritonavir met fosamprenavir wordt de plasma-AUC van amprenavir tot ongeveer het tweevoudige verhoogd en de plasma Cτ,ss tot het vier- tot zesvoudige, vergeleken met de waarden die verkregen worden als alleen fosamprenavir wordt toegediend.

Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags, werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale serumconcentratie (Cmax) van 6,08 (5,38-6,86) g/ml die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering optrad (tmax). De gemiddelde steady-state minimale serumconcentratie van amprenavir (Cmin) was 2,12 (1,77-2,54) g/ml en de AUC0-τ was 39,6 (34,5-45,3) uur*g/ml.

Toediening van fosamprenavir in tabletvorm op een volle maag (gestandaardiseerde maaltijd met hoog vetgehalte: 967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) veranderde de farmacokinetiek van de

amprenavir in het serum niet (Cmax, tmax of AUC0-∞) vergeleken met toediening op de nuchtere maag. Telzir tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van amprenavir in het serum.

Distributie

Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie. Deze waarde wordt met ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.

Bij in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%. Het wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit met AAG. Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie. Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.

Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar. Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de plasmaconcentraties.

Biotransformatie

Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het maagepitheel. Amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4-enzym. Het amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot toename van de serumconcentraties amprenavir. Amprenavir is bovendien ook een remmer van het

CYP3A4 enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir. Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn, met voorzichtigheid gebruikt worden, indien zij gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Eliminatie

Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur. Wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.

De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir bevatten. De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14 % van de toegediende dosis amprenavir en in de feces ongeveer 75%.

Speciale populaties

Kinderen

In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags). Vergeleken met de vroegere volwassenenpopulatie die fosamprenavir/ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags ontvingen, hadden de

12-18 jaar oude patiënten een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23 % lagere Cmax en 20% lagere Cmin waarden. Kinderen van 6 tot en met 11 jaar (n=9), die fosamprenavir/ritonavir 18 /3 mg/kg

tweemaal daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare Cmax en Cmin waarden vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir/ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags kregen.

APV20002 is een 48-weekse, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagzaamheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder ritonavir bij pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud. Vergeleken met de vroegere volwassenpopulatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg /100 mg tweemaal daags ontvingen, bleek dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags 45/7 mg/kg fosamprenavir /ritonavir kregen, ondanks een ongeveer vijfvoudige fosamprenavir en ritonavir-

dosering op mg/kg basis, de plasma amprenavir AUC(0-τ) ongeveer 48% lager was, de Cmax 26 %

lager was, en de Cτ 29% lager was bij de pediatrische patiënten. Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gedaan voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).

Ouderen

De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar.

Verminderde nierfunctie

Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht. Minder dan 1% van de therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De klaring van ritonavir in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom is de invloed van een verminderde nierfunctie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.

Verminderde leverfunctie

Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir. De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.

De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde- dosisstudie bij hiv-1-geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke controlepatiënten met een normale leverfunctie.

Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir Cmax (17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC (0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.

Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde dosering van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkend plasma Cmax en AUC (0-12) verwacht, maar circa 35% lagere totaal plasma-C12-waarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12- waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen. De voorspelde blootstellingen zijn gebaseerd op extrapolatie van gegevens die waargenomen werden na toediening van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie.

Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van

eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma Cmax en 23% lagere AUC (0-12) en 38% lagere C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met

patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.

Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir Cmax, 40% hogere ritonavir AUC (0-24) en 38% hogere plasma-C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.

Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische laboratoriumwaarden als in voorgaande studies met hiv-1-geïnfecteerde patiënten met een normale leverfunctie.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met ritonavir in de aanbevolen dosis.

Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serum-leverenzym- activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose). Toxiciteit verergerde niet wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens wezen wel op een steilere dosisrespons.

Bij reproductieve toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed, maar bij vrouwelijke dieren werden het gewicht van de uterus van de zwangere rat, het

aantal corpora lutea in de uterus en de uteriene implantatieplaatsen verminderd. Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling. Het aantal abortussen nam echter toe. Bij konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir niet volledig bepaald. Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een verminderde groei. De overleving van de rattenpups nam af. Bovendien werd een afname van het aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na hun volgroeiing voortplantten.

Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van in vitro en in vivo testen. Bij lange-termijn-carcinogeniteitstudies met fosamprenavir bij muizen en ratten, was bij muizen sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair carcinoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,1 tot 0,3 maal de niveaus die bij de mens voorkomen bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. Bij ratten was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel- adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. De betekenis van de hepatocellulaire bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn. Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor thyroid-neoplasmata. Het thyroid tumorvormend potentieel wordt als soort specifiek beschouwd. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens. De incidentie van de endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten. De betekenis van de uteriene endometroïde adenocarcinoomgegevens voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Microkristallijne cellulose

Croscarmellose natrium

Povidon K30

Magnesiumstearaat

Colloïdaal watervrij siliciumdioxide

Tabletomhulling:

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

Glyceroltriacetaat

Rood ijzeroxide (E172)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

HDPE-flessen met een kinderveilige polypropyleen sluiting met 60 tabletten.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/282/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 juli 2004

Datum van laatste verlenging: 15 mei 2009

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Telzir 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg fosamprenavir als calciumfosamprenavir (overeenkomend met ongeveer 43 mg amprenavir).

Hulpstoffen:

Methylparahydroxybenzoaat (E218) 1,5 mg/ml

Propylparahydroxybenzoaat (E216) 0,2 mg/ml

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor oraal gebruik.

De suspensie is wit tot gebroken wit van kleur.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir is geïndiceerd voor de behandeling van met Humane Immunodeficiëntie Virus Type 1 (hiv-1) geïnfecteerde volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen.

Bij volwassenen die in combinatie met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën zijn behandeld, is niet aangetoond dat Telzir met een lage dosering ritonavir even effectief is als lopinavir/ritonavir. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken gedaan bij adolescenten en kinderen.

Bij patiënten die veel antiretrovirale combinatietherapieën hebben gehad, is Telzir in combinatie met een lage dosering ritonavir niet voldoende onderzocht.

Bij patiënten die eerder een proteaseremmer (PI) hebben gebruikt, moet de keuze voor Telzir gebaseerd zijn op individuele virusresistentietesten en de voorgeschiedenis van de behandeling (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Telzir mag uitsluitend worden gegeven met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker van amprenavir en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De ‘Samenvatting van de Productkenmerken’ van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voorafgaand aan behandeling met Telzir.

De behandeling moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van hiv- infecties.

Fosamprenavir is een prodrug van amprenavir en mag niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen die amprenavir bevatten worden toegediend.

Het belang van het opvolgen van het volledige aanbevolen doseringsschema dient te worden benadrukt bij alle patiënten.

Voorzichtigheid is geboden wanneer de hierboven beschreven aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir worden overschreden (zie rubriek 4.4).

Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt oraal toegediend.

Schud de fles voor het eerste gebruik goed gedurende 20 seconden. Schud de fles voor elk volgend gebruik 5 seconden.

Telzir is ook verkrijgbaar als Telzir 700 mg filmomhulde tabletten.

Dosering bij volwassenen

Door volwassenen moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen zonder voedsel op een lege maag.

Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij volwassenen.

Dosering bij kinderen (6 jaar en ouder)

Door kinderen moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen met voedsel om de smaak te maskeren en om de therapietrouw te bevorderen (zie rubriek 5.2).

Telzir suspensie voor oraal gebruik wordt aanbevolen voor de meest nauwkeurige dosering van kinderen op basis van lichaamsgewicht.

Raadpleeg de tabel hieronder voor de aanbevolen dosering bij kinderen.

Voor kinderen die minder dan 25 kg wegen kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.

Dosering bij kinderen (jonger dan 6 jaar)

Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 jaar omdat er onvoldoende gegevens zijn over farmacokinetiek, veiligheid en antivirale respons (zie rubriek 5.2).

De aanbevolen doseringen van Telzir met ritonavir bij volwassenen en kinderen

Leeftijd

 

Lichaams-

Tweemaal daagse dosering

Tweemaal daagse

 

 

gewicht

Telzir als:

dosering ritonavir als:

 

 

 

 

Volwassenen

 

tablet of orale suspensie

capsule of drank

18 jaar

en

 

700 mg (1 tablet of 14 ml

100 mg

ouder

 

 

 

 

 

orale suspensie)

 

 

 

 

De orale suspensie moet

 

 

 

 

worden ingenomen zonder

 

 

 

 

voedsel op een lege maag

 

Kinderen

 

>39 kg

tablet of orale suspensie

capsule of drank

van 6 tot 17

 

700 mg (1 tablet of 14 ml

100 mg

jaar

 

 

 

 

 

orale suspensie)

 

 

 

 

De orale suspensie moet

 

 

 

 

worden ingenomen met

 

 

 

 

voedsel

 

 

 

33-38 kg

orale suspensie

capsule of drank

 

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg);

100 mg

 

 

 

maximum 700 mg oftewel

 

 

 

 

14 ml orale suspensie

 

 

 

 

De orale suspensie moet

 

 

 

 

worden ingenomen met

 

 

 

 

voedsel

 

 

 

25-32 kg

orale suspensie

drank

 

 

 

18 mg/kg (0,36 ml/kg)

3 mg/kg

 

 

 

De orale suspensie moet

 

 

 

 

worden ingenomen met

 

 

 

 

voedsel

 

 

 

<25 kg

Geen doseringsaanbevelingen

 

 

 

 

 

 

Kinderen

 

 

Niet aanbevolen

 

jonger dan 6

 

 

 

jaar

 

 

 

 

Dosering bij ouderen (ouder dan 65 jaar)

De farmacokinetiek van fosamprenavir is bij deze groep patiënten niet bestudeerd (zie rubriek 5.2). Daarom kunnen geen adviezen worden gegeven voor deze groep patiënten.

Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie

Aanpassing van de dosering wordt niet noodzakelijk geacht bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 5.2).

Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie

Voor volwassenen met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 5-6) is de aanbevolen dosering 700 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.

Voor volwassenen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 7-9) is de aanbevolen dosering 450 mg fosamprenavir (oftewel 9 ml Telzir orale suspensie) tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags. Deze aangepaste dosering is niet beordeeld in een klinisch onderzoek en is afkomstig uit een extrapolatie (zie rubriek 5.2).

Voor volwassenen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score: 10-15) dient fosamprenavir met voorzichtigheid te worden gebruikt en de dosering verlaagd te worden naar 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags.

Alles bij elkaar genomen kunnen, ondanks deze aanpassingen van de dosering voor volwassenen met een verminderde leverfunctie, sommige patiënten in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie hogere of lagere plasmaconcentraties amprenavir en/of ritonavir hebben dan verwacht, vanwege toegenomen variabiliteit tussen patiënten (zie rubriek 5.2). Daarom is extra controleren op veiligheid en virologische respons noodzakelijk.

Door deze patiëntenpopulatie moet de suspensie voor oraal gebruik worden ingenomen zonder voedsel op een lege maag.

Er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan voor kinderen en adolescenten met een verminderde leverfunctie, aangezien hier geen onderzoek naar gedaan is in deze leeftijdscategorie.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor fosamprenavir, amprenavir, ritonavir of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Telzir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die substraat zijn voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4), zoals alfuzosine, amiodaron, astemizol, bepridil, cisapride, dihydro-ergotamine, ergotamine, pimozide, quetiapine, kinidine, terfenadine, oraal midazolam (voor waarschuwingen bij parenteraal midazolam gebruik zie rubriek 4.5), oraal triazolam, sildenafil gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (voor het gebruik van sildenafil bij patiënten met erectiele disfunctie, zie de rubrieken 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige toediening van paritaprevir en fosamprenavir/ritonavir is gecontra-indiceerd vanwege de verwachte toename van de blootstelling aan paritaprevir en het gebrek aan klinische gegevens om de omvang van deze toename te kunnen vaststellen (zie rubriek 4.5).

Het gebruik van Telzir samen met simvastatine of lovastatine is gecontra-indiceerd vanwege toegenomen plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine waardoor het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan toenemen (zie rubriek 4.5).

Telzir met ritonavir mag niet gelijktijdig worden toegediend met geneesmiddelen met een nauw therapeutisch venster die sterk afhankelijk zijn van het CYP2D6-metabolisme, bijvoorbeeld flecaïnide en propafenon (zie rubriek 4.5).

De combinatie van rifampicine en Telzir samen met een lage dosis ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).

Kruidenpreparaten die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet gebruikt

worden tijdens het innemen van Telzir omwille van het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van amprenavir (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen, dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Patiënten moeten erop gewezen worden dat behandeling met Telzir, of een andere gangbare antiretrovirale therapie, hiv niet geneest en dat zij nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van de hiv-infectie kunnen krijgen.

Fosamprenavir bevat een sulfonamidegroep. De mogelijkheid van kruisovergevoeligheid tussen geneesmiddelen in de sulfonamideklasse en fosamprenavir is onbekend. Bij de pivotal studies van Telzir bij patiënten die fosamprenavir met ritonavir kregen zag men geen toename van het risico op huiduitslag bij patiënten met een voorgeschiedenis van sulfonamide-allergie vergeleken met patiënten die geen sulfonamide-allergie hadden. Toch moet men voorzichtig zijn bij gebruik van Telzir bij patiënten met een bekende sulfonamide-allergie.

Telzir suspensie voor oraal gebruik bevat propyl- en methylparahydroxybenzoaat. Deze producten kunnen allergische reacties veroorzaken bij sommige individuen. Deze reactie kan laattijdig optreden.

Gelijktijdige toediening van 700 mg Telzir tweemaal daags met ritonavir in doseringen hoger dan 100 mg tweemaal daags, werd klinisch niet onderzocht. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan mogelijk het veiligheidsprofiel van de combinatie wijzigen en wordt daarom niet aanbevolen.

Leveraandoening

Telzir met ritonavir moet met voorzichtigheid en in verlaagde dosering gebruikt worden bij patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen die de lever betreffen. Zie bij gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C ook de desbetreffende Samenvatting van de Productkenmerken voor deze geneesmiddelen.

Bij patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, is sprake van een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie: zij moeten goed gevolgd worden in overeenstemming met de standaardpraktijk. Als bij dergelijke patiënten de leveraandoening verergert, moet onderbreken of stoppen van de behandeling worden overwogen.

Geneesmiddeleninteracties

Het gelijktijdig gebruik van Telzir met halofantrine of lidocaïne (systemisch) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

PDE5-remmers gebruikt voor de behandeling van erectiele disfunctie: het gelijktijdig gebruik van Telzir met PDE5-remmers (bijv. sildenafil, tadalafil en vardenafil) wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Er wordt verwacht dat gelijktijdige toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir en PDE5-remmers de concentraties van deze laatste geneesmiddelen aanzienlijk verhoogt en kan resulteren in met PDE5-remmers geassocieerde bijwerkingen zoals hypotensie, veranderingen in het

gezichtsvermogen en priapisme (zie rubriek 4.5). Hierbij moet opgemerkt worden dat gelijktijdige toediening van Telzir met een lage dosering ritonavir met sildenafil, gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, gecontra-indiceerd is (zie rubriek 4.3).

Wanneer rifabutine wordt toegediend met Telzir en ritonavir, wordt een vermindering van de dosering van rifabutine met 75% aangeraden. Een verdere reductie van de dosering kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.5).

Omdat er een mogelijk verhoogd risico is op levertransaminaseverhogingen en gewijzigde hormonale spiegels bij gelijktijdige toediening van fosamprenavir, ritonavir en orale anticonceptiva, worden alternatieve niet-hormonale anticonceptiemethoden aanbevolen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.5). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de gelijktijdige toediening van fosamprenavir en ritonavir met oestrogenen en/of progestagenen bij gebruik als hormonale substitutietherapie. De werkzaamheid en veiligheid van deze behandelingen samen met fosamprenavir en ritonavir zijn niet vastgesteld.

Anticonvulsiva (carbamazepine, fenobarbital) moeten met voorzichtigheid gebruikt worden. Telzir kan minder werkzaam zijn als gevolg van een daling van de concentraties amprenavir in het plasma bij patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken (zie rubriek 4.5).

Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor immunosuppressiva (cyclosporine, tacrolimus, rapamycine) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).

Controle van de therapeutische concentratie wordt aanbevolen voor tricyclische antidepressiva (bijv. desipramine en nortriptyline) indien gelijktijdig toegediend met Telzir (zie rubriek 4.5).

Indien warfarine of andere orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend met Telzir wordt intensivering van de controle van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdig gebruik van Telzir met ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden, wordt niet aangeraden tenzij het potentiële voordeel van de behandeling zwaarder weegt dan het risico op systemische corticosteroïdeffecten waaronder het Cushing-syndroom en suppressie van de bijnier (zie rubriek 4.5).

Direct werkende antivirale middelen tegen het hepatitis C-virus (HCV): wanneer direct werkende antivirale middelen (DAAs) tegen het hepatitis C-virus, die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 of die inductoren/inhibitoren van CYP3A4 zijn, gelijktijdig worden toegediend met fosamprenavir/ritonavir, is de verwachting dat de plasmaconcentraties van geneesmiddelen veranderen vanwege inhibitie of inductie door enzymactiviteit van het CYP3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Huiduitslag//huidreacties

De meeste patiënten met lichte of matige huiduitslag kunnen doorgaan met het gebruik van Telzir. Geschikte antihistaminica (bijv. cetirizinedihydrochloride) kunnen de jeuk verminderen en het verdwijnen van de huiduitslag versnellen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, zoals Syndroom van Stevens-Johnson, werden gemeld bij minder dan 1% van de in het klinisch ontwikkelingsprogramma geïncludeerde patiënten. Met het gebruik van Telzir moet definitief gestopt worden in het geval van ernstige uitslag of in het geval van huiduitslag van een matige intensiteit met systemische symptomen of met reacties van de mucosa (zie rubriek 4.8).

Hemofiliepatiënten

Er zijn meldingen van toename van de bloedingen waaronder spontane hematomen van de huid en hematrosen bij hemofilie type-A- en -B-patiënten die werden behandeld met proteaseremmers (PI’s).

Bij sommige patiënten was toediening van factor VIII noodzakelijk. Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of hervat als de behandeling was gestaakt. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd. Hemofiliepatiënten moeten daarom op de hoogte gesteld worden van de mogelijkheid van toename van de bloedingen.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en ze kunnen zich vele maanden na het starten van de behandeling openbaren.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Wanneer fosamprenavir en ritonavir gelijktijdig worden toegediend, kan het metabole geneesmiddelinteractieprofiel van ritonavir overheersen, omdat ritonavir een krachtiger CYP3A4-remmer is. De volledige productinformatie voor ritonavir moet daarom worden geraadpleegd vóór de start van de therapie met Telzir met ritonavir. Ritonavir remt ook CYP2D6 maar in mindere mate dan CYP3A4. Ritonavir induceert CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 en glucuronosyltransferase.

Bovendien worden zowel amprenavir, de actieve metaboliet van fosamprenavir, als ritonavir primair in de lever gemetaboliseerd via CYP3A4. Daarom kunnen geneesmiddelen die, hetzij deze metabolismeroute delen, hetzij de activiteit van CYP3A4 wijzigen, de farmacokinetiek van amprenavir en ritonavir wijzigen. Evenzo kan gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir de farmacokinetiek wijzigen van andere actieve stoffen die deze metabolismeroute delen.

Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen (18 jaar en ouder).

Tenzij anders vermeld zijn de hieronder omschreven onderzoeken uitgevoerd met de aanbevolen doseringen fosamprenavir/ritonavir (te weten 700/100 mg tweemaal daags), en is de interactie beoordeeld bij steady-state omstandigheden waarin geneesmiddelen gedurende 10 tot 21 dagen werden toegediend.

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbeveling ten aanzien

therapeutische gebied

Geometrische gemiddelde

van co-administratie

 

 

 

verandering (%)

 

 

(Mogelijk mechanisme)

 

ANTIRETROVIRALE

 

 

GENEESMIDDELEN

 

 

Non-nucleoside reverse

 

 

transcriptaseremmers:

 

 

 

 

 

Efavirenz

Er is geen klinisch significante

Er is geen dosisaanpassing

600 mg eenmaal daags

interactie waargenomen.

noodzakelijk.

 

 

 

Nevirapine

Er is geen klinisch significante

Er is geen dosisaanpassing

200 mg tweemaal daags

interactie waargenomen

noodzakelijk.

 

 

 

Etravirine

Amprenavir AUC ↑ 69%

Het kan nodig zijn de

 

Amprenavir Cmin↑ 77%

Telzir dosering te

(Onderzoek uitgevoerd bij 8

Amprenavir Cmax↑ 62%

verminderen (gebruik

 

makend van de suspensie

patiënten)

Etravirine AUC ↔a

voor oraal gebruik).

 

Etravirine Cmina

 

 

Etravirine Cmaxa

 

 

a Vergelijking gebaseerd op

 

 

controle uit het verleden.

 

 

 

 

Nucleoside / Nucleotide reverse

 

 

transcriptase remmers:

 

 

 

 

 

Abacavir

Er wordt geen klinisch

Er is geen dosisaanpassing

Lamivudine

significante interactie verwacht.

noodzakelijk.

Zidovudine

 

 

Studie uitgevoerd met

 

 

amprenavir

 

 

Geen FPV/RTV

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

Didanosine kauwtablet

Er wordt geen klinisch

Er is geen dosisscheiding

Geen

significante interactie verwacht.

of dosisaanpassing

 

noodzakelijk (zie

geneesmiddeleninteractiestudies

 

Antacida).

 

 

 

Didanosine maagsapresistente

Er wordt geen klinisch

Er is geen dosisaanpassing

 

 

capsule

significante interactie verwacht.

noodzakelijk.

Geen

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

Tenofovir

Er is geen klinisch significante

Er is geen dosisaanpassing

300 mg eenmaal daags

interactie waargenomen.

noodzakelijk.

 

 

 

Proteaseremmers:

Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt tweevoudige therapie met proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir: Cmax30%

Gelijktijdig gebruik wordt

400 mg/100 mg

Lopinavir: AUC 37%

niet aanbevolen.

tweemaal daags

Lopinavir: Cmin 52%

 

 

Amprenavir: Cmax 58%

 

 

Amprenavir: AUC 63%

 

 

Amprenavir: Cmin 65%

 

 

Lopinavir: Cmax *

 

 

Lopinavir: AUC *

 

 

Lopinavir: Cmin *

 

 

* vergeleken met lopinavir /

 

 

ritonavir 400 mg/100 mg

 

 

tweemaal daags

 

Lopinavir/ritonavir

Amprenavir: Cmax 13%*

 

533 mg/133 mg tweemaal daags

 

Amprenavir: AUC 26%*

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin 42 %*

 

(Telzir 1.400 mg tweemaal

* vergeleken met

 

daags)

fosamprenavir/ritonavir

 

 

700 mg/100 mg tweemaal

 

 

daags

 

 

(gemengde CYP3A4-

 

 

inductie/remming, Pgp-

 

 

inductie)

 

Indinavir

 

Er kunnen geen

Saquinavir

 

dosisaanbevelingen

Nelfinavir

 

worden gegeven.

Geen

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

Atazanavir

Atazanavir: Cmax 24%*

Geen dosisaanpassing

300 mg eenmaal daags

Atazanavir: AUC22%*

noodzakelijk.

Atazanavir: Cmin*

 

 

*vergeleken met atazanavir/

 

 

ritonavir 300 mg/ 100 mg

 

 

eenmaal daags

 

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

 

Integraseremmers

Raltegravir

Nuchter

Gelijktijdig gebruik wordt

 

 

niet aanbevolen.

400 mg tweemaal daags

Amprenavir:

Significante afnames van

 

Cmax 14% (-36%; +15%)

blootstelling en Cmin zijn

 

AUC 16% (-36%; +8%)

waargenomen voor zowel

 

Cmin 19% (-42%; +13%)

amprenavir als raltegravir

 

 

(in het bijzonder na het

 

Raltegravir:

gebruik van voedsel). Dit

 

Cmax 51% (-75%; -3%)

kan ertoe leiden dat

 

AUC 55% (-76%; -16%)

virologisch falen bij

 

Cmin 36 % (-57%; -3%)

patiënten optreedt.

 

 

 

Na gebruik van voedsel

 

 

Amprenavir:

 

 

Cmax 25% (-41%; -4%)

 

 

AUC 25% (-42%; -3%)

 

 

Cmin 33% (-50%; -10%)

 

 

Raltegravir:

 

 

Cmax 56% (-70%; -34%)

 

 

AUC 54% (-66%; -37%)

 

 

Cmin 54 % (-74%; -18%)

 

 

 

 

Dolutegravir

Dolutegravir

Op basis van

 

Cmax 24%

waargenomen

50 mg eenmaal daags

blootstelling-respons

 

AUC 35%

relaties van klinische

 

49%

gegevens wordt

 

 

dosisaanpassing van

 

Amprenavir: Cmax

fosamprenavir of

 

Amprenavir: AUC

dolutegravir niet

 

Amprenavir: Cmin

aanbevolen.

 

Voorzichtigheid is

 

 

 

 

geboden en nauwkeurige

 

 

controle wordt aanbevolen

 

 

wanneer deze combinatie

 

 

aan patiënten wordt

 

 

gegeven die resistent zijn

 

 

tegen integraseremmers.

CCR5-receptorantagonisten

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc: AUC12 2,49

Gelijktijdig gebruik wordt

 

Maraviroc: Cmax1,52

niet aanbevolen.

300 mg tweemaal daags

Maraviroc: C12 4,74

Significante afnames van

 

 

amprenavir Cmin zijn

 

Amprenavir: AUC12 0,65

waargenomen. Dit kan

 

Amprenavir: Cmax 0,66

ertoe leiden dat virologisch

 

Amprenavir: C12 0,64

falen bij patiënten

 

optreedt.

 

 

 

Ritonavir AUC12 0,66

 

 

Ritonavir Cmax 0,61

 

 

Ritonavir C12 0,86

 

 

 

 

Anti-hepatitis C-virusgeneesmiddelen

 

 

 

 

Telaprevir

Amprenavir

Niet aanbevolen.

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

(PK gegevens uit de

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

voorschrijfinformatie van

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

telaprevir)

Telaprevir

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

 

Onbekend

 

 

werkingsmechanisme.

 

 

 

 

Boceprevir

Niet onderzocht. De resultaten

Niet aanbevolen.

 

uit onderzoek met andere hiv-

 

 

proteaseremmers en boceprevir

 

 

lijken erop te wijzen dat

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

fosamprenavir/ritonavir met

 

 

boceprevir waarschijnlijk zal

 

 

leiden tot subtherapeutische

 

 

niveaus van fosamprenavir en

 

 

van boceprevir.

 

Simeprevir

Niet onderzocht.

Niet aanbevolen.

Daclatasvir

Resultaten uit studies met

 

 

andere hiv-proteaseremmers en

 

 

simeprevir of daclatasvir

 

 

suggereren dat gelijktijdige

 

 

toediening met

 

 

fosamprenavir/ritonavir

 

 

waarschijnlijk leidt tot

 

 

verhoogde

 

 

plasmablootstellingen aan

 

 

simeprevir of daclatasvir

 

 

vanwege CYP3A4-

 

 

enzyminhibitie.

 

Paritaprevir

Niet onderzocht.

Gecontra-indiceerd (zie

(co-formulering met ritonavir

Resultaten uit studies met

rubriek 4.3).

en ombitasvir en gelijktijdig

andere hiv-proteaseremmers en

 

toegediend met dasabuvir)

paritaprevir/ritonavir/ombitasvir

 

+/- dasabuvir suggereren dat gelijktijdige toediening van fosamprenavir/ritonavir met paritaprevir/ritonavir/ombitasvir +/- dasabuvir waarschijnlijk leidt tot verhoogde plasmablootstellingen aan paritaprevir vanwege CYP3A4- enzyminhibitie en een hogere ritonavir dosering.

ANTIARITMICA

Amiodaron

Amiodaron: ↑ verwacht

Gecontra-indiceerd (zie

Bepridil

Bepridil: ↑ verwacht

rubriek 4.3). Mogelijkheid

Kinidine

Kinidine: ↑ verwacht

tot ernstige en/of

Flecaïnide

 

levensbedreigende reacties

(CYP3A4 remming door

zoals hartaritmieën.

Propafenon

FPV/RTV)

 

 

 

 

Flecaïnide: ↑ verwacht

 

 

Propafenon: ↑ verwacht

 

 

Kinidine

 

 

(CYP2d6-remming door RTV)

 

ERGOT DERIVATEN

 

 

 

 

 

Dihydro-ergotamine

Dihydro-ergotamine:

Gecontra-indiceerd (zie

Ergotamine

verwacht

rubriek 4.3). Mogelijkheid

Ergonovine

Ergonovine: ↑ verwacht

tot ernstige en/of

Methylergonovine

Ergotamine: ↑ verwacht

levensbedreigende reacties

 

Methylergonovine: ↑ verwacht

zoals acute ergotoxiciteit

 

 

gekarakteriseerd door

 

(CYP3A4-remming door

perifere vasospasmen en

 

RTV/FVP)

ischemie van de

 

 

extremiteiten en andere

 

 

weefsels.

GASTROINTESTINALE

 

 

MOTILITEITSMIDDELEN

 

 

 

 

 

Cisapride

Cisapride: ↑ verwacht

Gecontra-indiceerd (zie

 

 

rubriek 4.3). Mogelijkheid

 

(CYP3A4-remming door

tot ernstige en/of

 

RTV/FVP)

levensbedreigende reacties

 

 

zoals hartaritmieën.

ANTIHISTAMINES

 

 

(HISTAMINE-H1- RECEPTOR-

 

 

ANTAGONISTEN)

 

 

Astemizol

Astemizol: ↑ verwacht

Gecontra-indiceerd (zie

Terfenadine

Terfenadine: ↑ verwacht

rubriek 4.3). Mogelijkheid

 

 

tot ernstige en/of

 

(CYP3A4-remming door

levensbedreigende reacties

 

RTV/FVP)

zoals hartaritmieën.

NEUROLEPTICA

Pimozide

Pimozide: verwacht

 

Gecontra-indiceerd (zie

 

 

 

 

rubriek 4.3). Mogelijkheid

 

 

(CYP3A4-remming door

 

tot ernstige en/of

 

 

RTV/FVP)

 

levensbedreigende reacties

 

 

 

 

zoals hartaritmieën.

 

 

 

 

 

 

ANTIPSYCHOTICA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Quetiapine

Vanwege CYP3A-remming

 

Gelijktijdige toediening

 

 

door Telzir nemen de

 

van Telzir en quetiapine is

 

 

quetiapine-concentraties naar

 

gecontra-indiceerd omdat

 

 

verwachting toe.

 

het de aan quetiapine

 

 

 

 

gerelateerde toxiciteit kan

 

 

 

 

verhogen. Verhoogde

 

 

 

 

plasmaspiegels van

 

 

 

 

quetiapine kunnen leiden

 

 

 

 

tot coma.

INFECTIE

 

 

 

 

Antibacteriële middelen:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Claritromycine

Claritromycine: matige

 

Voorzichtig gebruiken.

Studie uitgevoerd met

verwacht

 

 

 

 

 

 

 

amprenavir.

(CYP3A4-remming)

 

 

 

Geen FPV/RTV

 

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

Erytromycine

Erytromycine: verwacht

 

Voorzichtig gebruiken.

Geen

(CYP3A4-remming door

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies.

RTV/FVP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anti-mycobacterieel:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifabutine

 

Rifabutine: Cmax 14%*

De toename van 25-O-

150 mg om de dag

 

Rifabutine: AUC (0-48) *

desacetylrifabutine (actieve

 

 

 

 

metaboliet) kan mogelijk

 

 

 

25-O-desacetylrifabutine:

leiden tot een toename in de

 

 

 

Cmax6-voudig*

aan rifabutine gerelateerde

 

 

 

25-O-desacetylrifabutine:

bijwerkingen, in het

 

 

 

AUC(0-48) 11-voudig*

bijzonder uveïtis.

 

 

 

*vergeleken met rifabutine

Een 75% reductie van de

 

 

 

300 mg eenmaal daags

 

 

 

 

standaard rifabutinedosering

 

 

 

Amprenavir blootstelling

(dit is tot 150 mg om de dag)

 

 

 

onveranderd vergeleken met

wordt aanbevolen. Een

 

 

 

eerdere data

verdere dosisreductie kan

 

 

 

 

noodzakelijk zijn (zie rubriek

 

 

 

(Gemengde CYP3A4-

4.4).

 

 

 

 

 

 

 

 

inductie/remming)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicine

 

Amprenavir: AUC ↓ 82%

 

Gecontra-indiceerd (zie

 

600 mg eenmaal daags

 

 

 

rubriek 4.3).

 

(Amprenavir zonder ritonavir)

 

Significante ↓ APV verwacht

 

De afname in amprenavir

 

Geen FPV/RTV

 

 

 

AUC kan resulteren in

 

 

(CYP3A4-inductie door

 

virologische insufficiëntie en

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

rifampicine)

 

het ontwikkelen van

 

 

 

 

 

resistentie. Tijdens pogingen

 

 

 

 

 

om deze verminderde

 

 

 

 

 

blootstelling op te vangen

 

 

 

 

 

door het verhogen van de

 

 

 

 

 

dosering van andere

 

 

 

 

 

proteaseremmers met

 

 

 

 

 

ritonavir werd een hogere

 

 

 

 

 

frequentie van leverreacties

 

 

 

 

 

waargenomen.

 

Antischimmelmiddelen:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketoconazol

 

Ketoconazol: Cmax ↑ 25%

 

Hoge doseringen

 

200 mg eenmaal daags

 

Ketoconazol: AUC ↑ 2,69-

 

(> 200 mg/dag) ketoconazol

 

gedurende vier dagen

 

voud.

 

of itraconazol worden niet

 

 

 

Amprenavir: Cmax

 

aanbevolen.

 

 

 

 

 

 

 

 

Amprenavir: AUC ↔

 

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin

 

 

 

Itraconazol

 

Itraconazol: ↑ verwacht

 

 

 

 

 

 

 

 

Geen

 

(CYP3A4-remming door

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

RTV/FVP)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTACIDA, HISTAMINE

 

 

 

 

 

H2-RECEPTOR-

 

 

 

 

 

ANTAGONISTEN EN

 

 

 

 

 

PROTONPOMPREMMERS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enkelvoudige doseringen van

 

Amprenavir: Cmax ↓ 35%

 

Er is geen dosisaanpassing

 

30 ml antacidum suspensie

 

Amprenavir: AUC ↓ 18%

 

noodzakelijk met antacida,

 

(equivalent aan 3,6 gram

 

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

 

protonpompremmers of

 

aluminium hydroxide en

 

 

 

histamine H2 receptor-

 

1,8 gram

 

 

 

antagonisten.

 

magnesiumhydroxide

 

 

 

 

 

(Telzir 1.400 mg enkelvoudige

 

 

 

 

 

dosering)

 

 

 

 

 

Ranitidine

 

Amprenavir: Cmax ↓ 51%

 

 

 

300 mg enkelvoudige dosering

Amprenavir: AUC ↓ 30%

 

(Telzir 1.400 mg enkelvoudige

Amprenavir: Cmin (C12h) ↔

 

 

 

dosering)

Amprenavir Cmax

 

Esomeprazole

 

Amprenavir AUC ↔

 

20 mg eenmaal daags

Amprenavir Cmin (C12h) ↔

 

 

(toename in maag- pH)

 

 

 

 

ANTICONVULSIVA

 

 

 

 

 

Fenytoïne

Fenytoïne: Cmax ↓ 20%

Er wordt aanbevolen de

300 mg eenmaal daags

Fenytoïne: AUC ↓ 22%

fenytoïne-

 

Fenytoïne: Cmin ↓ 29%

plasmaconcentraties te

 

 

controleren en de fenytoïne-

 

(matige inductie van

dosering desgewenst te

 

CYP3A4 door FPV/RTV)

verhogen.

 

Amprenavir: Cmax

 

 

Amprenavir: AUC ↑ 20%

 

 

Amprenavir: Cmin ↑ 19%

 

 

 

 

Fenobarbital

Amprenavir: ↓ verwacht

Voorzichtig gebruiken (zie

Carbamazepine

(CYP3A4-inductie)

rubriek 4.4).

Geen

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

Lidocaïne

Lidocaïne: ↑ verwacht

Gelijktijdig gebruik wordt

(via systemische route)

 

niet aanbevolen. Het kan

 

(CYP3A4-remming door

ernstige bijwerkingen

Geen

RTV/FVP)

veroorzaken (zie rubriek 4.4).

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

Halofantrine

Halofantrine: ↑ verwacht

Gelijktijdig gebruik wordt

 

 

niet aanbevolen. Het kan

Geen

(CYP3A4-remming door

ernstige bijwerkingen

geneesmiddeleninteractiestudies

RTV/FVP)

veroorzaken (zie rubriek 4.4).

 

 

 

PDE5- REMMERS

 

 

 

 

 

Sildenafil

PDE5-remmers: ↑ verwacht

Gelijktijdig gebruik wordt

Vardenafil

 

niet aanbevolen. Het kan

Tadalafil

(CYP3A4-remming door

resulteren in een toename in

 

RTV/FVP)

PDE5-remming die in

Geen

 

verband is gebracht met

geneesmiddeleninteractiestudies

 

bijwerkingen waaronder

 

 

hypotensie,

 

 

zichtsveranderingen en

 

 

priapisme (verwezen wordt

 

 

naar de voorschrijfinformatie

 

 

van de PDE5-remmers). De

 

 

patiënten moeten

 

 

gewaarschuwd worden voor

 

 

deze mogelijke bijwerkingen

 

 

wanneer PDE5-remmers met

 

 

Telzir/ritonavir gebruikt

 

 

worden (zie rubriek 4.4).

 

 

Opgemerkt moet worden dat

 

 

gelijktijdige toediening van

 

 

Telzir met een lage dosering

 

 

ritonavir met sildenafil

 

 

gebruikt voor de behandeling

 

 

van pulmonale arteriële

 

 

hypertensie gecontra-

 

 

indiceerd is (zie rubriek 4.3).

GEÏNHALEERDE/NASALE

 

 

 

STEROÏDEN

 

 

 

 

 

 

 

Fluticasonpropionaat

Fluticasonpropionaat: ↑

Gelijktijdig gebruik wordt

50 µg intranasaal 4 maal daags

 

niet aanbevolen tenzij het

gedurende 7 dagen

Intrinsieke cortisolgehaltes:

mogelijke voordeel van de

(Ritonavir 100 mg capsules

↓ 86%.

behandeling opweegt tegen

 

het risico op systemische

tweemaal daags gedurende 7

De effecten van hoge

corticosteroïdeffecten (zie

dagen)

systemische blootstelling aan

rubriek 4.4). Een

 

fluticason op de ritonavir

dosisreductie van de

 

plasmagehaltes zijn

glucocorticoïde met

 

onbekend.

nauwkeurige controle op

 

 

lokale en systemische

 

Er kunnen grotere effecten

effecten of een omzetting

 

worden verwacht als

naar een glucocorticoïde, dat

 

fluticasonpropionaat wordt

geen substraat is voor

 

geïnhaleerd.

CYP3A4 (bijvoorbeeld

 

 

beclomethason) dient te

 

(CYP3A4-remming door

worden overwogen. In geval

 

RTV/FVP)

de behandeling met

 

 

glucocorticoïden wordt

 

 

gestaakt, kan het nodig zijn

 

 

een progressieve

 

 

dosisreductie uit te voeren

 

 

over een langere periode (zie

 

 

rubriek 4.4).

 

 

 

 

ALFA 1-

 

 

 

ADRENORECEPTOR

 

 

 

ANTAGONIST

 

 

 

Alfuzosine

Mogelijkheid op toegenomen

Gelijktijdige toediening van

 

 

alfuzosineconcentraties,

Telzir/ritonavir met

 

hetgeen kan leiden tot

alfuzosine is gecontra-

 

hypotensie. Het

indiceerd (zie rubriek 4.3)

 

interactiemechanisme is

 

 

CYP3A4-remming door fosamprenavir/ritonavir.

KRUIDENMIDDELEN

Sint-Janskruid (Hypericum

Amprenavir verwacht

Kruidenmiddelen die Sint-

perforatum)

 

Janskruid bevatten mogen

 

(CYP3A4-inductie door Sint-

niet worden gecombineerd

 

Janskruid)

met Telzir (zie rubriek 4.3).

 

 

Als een patiënt al Sint-

 

 

Janskruid gebruikt,

 

 

controleer dan amprenavir,

 

 

ritonavir en hiv RNA en stop

 

 

met het gebruik van het Sint-

 

 

Janskruid. De amprenavir-

 

 

en ritonavir-gehaltes kunnen

 

 

toenemen na het staken van

 

 

het gebruik van Sint-

 

 

Janskruid. Het inducerende

 

 

effect kan gedurende ten

 

 

minste 2 weken aanhouden

 

 

na het staken van de

 

 

behandeling met Sint-

 

 

Janskruid.

HMG-COA REDUCTASE -

 

 

REMMERS

 

 

 

 

 

Lovastatine

Lovastatine: verwacht

Gecontra-indiceerd (zie

Simvastatine

Simvastatine: verwacht

rubriek 4.3).

 

Toegenomen concentraties

 

 

Geen

(CYP3A4-remming door

HMG-CoA reductase-

geneesmiddeleninteractiestudies

RTV/FVP)

remmers kunnen myopathie

 

 

veroorzaken, inclusief

 

 

rabdomyolyse.

 

 

Pravastatine of fluvastatine

 

 

worden aanbevolen

 

 

aangezien hun metabolisme

 

 

niet afhankelijk is van CYP

 

 

3A4 en omdat er geen

 

 

interacties worden verwacht

 

 

met proteaseremmers.

 

 

 

Atorvastatine

Atorvastatine: Cmax 184%

Er dienen doseringen

10 mg eenmaal daags gedurende

Atorvastatine: AUC 153%

atorvastatine van niet hoger

4 dagen

Atorvastatine: Cmin 73%

dan 20 mg/dag te worden

 

 

toegediend, waarbij

 

Amprenavir: Cmax

nauwkeurig wordt

 

Amprenavir: AUC

gecontroleerd op

 

Amprenavir: Cmin

atorvastatine-toxiciteit.

 

 

 

(CYP3A4-remming door

 

 

RTV/FVP)

 

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

 

 

 

Cyclosporine

Cyclosporine: verwacht

Er wordt aanbevolen

Rapamycine

Rapamycine: verwacht

frequente therapeutische

Tacrolimus

Tacrolimus: verwacht

concentratiecontroles van de

 

 

 

gehaltes immunosuppressiva

Geen

 

(CYP3A4-remming door

uit te voeren totdat de

geneesmiddeleninteractiestudies

 

RTV/FVP)

gehaltes zich hebben

 

 

 

gestabiliseerd (zie rubriek

 

 

 

4.4).

BENZODIAZEPINES

 

 

 

 

 

 

 

Midazolam

 

Midazolam: ↑ verwacht (3-

Telzir/ritonavir mag niet

 

 

4-voudig voor parenteraal

gelijktijdig worden

 

 

toegediend midazolam)

toegediend met oraal

Geen

 

 

toegediende midazolam (zie

geneesmiddeleninteractiestudies

 

Gebaseerd op gegevens met

rubriek 4.3), terwijl de

 

 

andere proteaseremmers

gelijktijdige toediening van

 

 

wordt verwacht dat de

Telzir/ritonavir en

 

 

plasmaconcentrations van

parenteraal toegediende

 

 

midazolam aanzienlijk

midazolam voorzichtig dient

 

 

hoger zullen zijn als

te gebeuren.

 

 

midazolam oraal wordt

Indien Telzir/ritonavir

 

 

toegediend.

 

 

 

gelijktijdig wordt toegediend

 

 

(CYP3A4-remming door

met parenteraal toegediend

 

 

RTV/FVP)

midazolam, dient dit te

 

 

 

gebeuren op een intensive

 

 

 

care afdeling (ICU) of op

 

 

 

een vergelijkbare afdeling

 

 

 

waarbij men verzekerd is

 

 

 

van een nauwkeurige

 

 

 

klinische controle en

 

 

 

geschikte medische

 

 

 

maatregelen in geval van een

 

 

 

respiratoire depressie en/of

 

 

 

verlengde sedatie. Een

 

 

 

aanpassing in de dosering

 

 

 

van midazolam dient te

 

 

 

worden overwogen, in het

 

 

 

bijzonder als er meer dan

 

 

 

een enkelvoudige dosering

 

 

 

midazolam wordt

 

 

 

toegediend.

 

 

 

 

TRICYCLISCHE

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

 

 

Desipramine

 

Tricyclisch

Nauwkeurige controle van

Nortriptyline

 

antidepressivum: ↑

de therapeutische reacties en

Geen

 

verwacht

bijwerkingen bij gebruik van

 

 

tricyclische antidepressiva

geneesmiddeleninteractiestudies

 

(milde CYP2D6-remming

wordt aanbevolen (zie

 

 

door RTV)

rubriek 4.4).

 

 

 

 

OPIOÏDEN

 

 

 

 

 

 

 

Methadon

 

(R-) methadon: Cmax

Er wordt niet verwacht dat

≤ 200 mg eenmaal daags

 

21%

de afname van (R-)

 

 

(R-) methadon: AUC 18%

 

methadon (actieve

 

 

 

 

 

enantiomeer) klinisch

 

 

 

 

 

significant zal zijn.

 

 

 

(CYP-inductie door

 

Als voorzorgsmaatregelen

 

 

 

FPV//RTV)

 

dienen patiënen

 

 

 

 

 

gecontroleerd te worden op

 

 

 

 

 

het ontwenningssyndroom.

 

 

 

 

 

 

 

ORAAL TOEGEDIENDE

 

 

 

 

ANTICOAGULANTIA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Warfarine

 

Mogelijke of van het

 

Aangescherpte controle van

 

Andere oraal gebruikte

 

antithrombotische effect.

 

de International Normalised

 

anticoagulantia

 

 

 

Ratio wordt aanbevolen (zie

 

Geen

 

(inductie en/of inhibitie door

 

rubriek 4.4).

 

 

CYP2C9 door RTV)

 

 

 

geneesmiddeleninteractiestudies

 

 

 

 

 

ORALE ANTICONCEPTIVA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol 0,035 mg/

 

Ethinylestradiol: Cmax 28%

 

Alternatieve niet-hormonale

 

norethisteron 0,5 mg eenmaal

 

Ethinylestradiol: AUC 37%

 

anticonceptiemethoden

 

daags

 

 

 

worden aanbevolen voor

 

 

 

Norethisteron: Cmax 38%

 

vruchtbare vrouwen (zie

 

 

 

Norethisteron: AUC 34%

 

rubriek 4.4).

 

 

 

Norethisteron: Cmin 26

 

 

 

 

 

(CYP3A4 inductie door

 

 

 

 

 

RTV/FVP

 

 

 

 

 

Amprenavir: Cmax *

 

 

 

 

 

Amprenavir: AUC *

 

 

 

 

 

Amprenavir: Cmin *

 

 

 

 

 

* vergeleken met eerdere

 

 

 

 

 

gegevens

 

 

 

 

 

Ritonavir: Cmax 63%*

 

 

 

 

 

Ritonavir: AUC 45%*

 

 

 

 

 

* vergeleken met eerdere

 

 

 

 

 

gegevens

 

 

 

 

 

Klinisch significante

 

 

 

 

 

levertransaminaseverhogingen

 

 

 

 

 

kwamen bij sommige

 

 

 

 

 

personen voor.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SELECTIEVE

SEROTONINE- HEROPNAMEREMMERS (SSRIS)

Paroxetine

Paroxetine: Cmax 51%

Dosistitratie van paroxetine

 

Paroxetine: AUC 55%

gebaseerd op een klinische

20 mg eenmaal daags

 

beoordeling van de respons

 

Amprenavir: Cmax *

op het antidepressivum

 

Amprenavir: AUC *

wordt aanbevolen. Patiënten

 

Amprenavir: Cmin *

met een stabiele dosering

 

* vergeleken met eerdere

paroxetine die beginnen met

 

gegevens

een behandeling met Telzir

 

 

en ritonavir moeten worden

 

Mechanisme onbekend.

gecontroleerd op de respons

 

 

van het antidepressivum.

 

 

 

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is geen klinische ervaring met fosamprenavir bij zwangere vrouwen. Bij dieronderzoek met systemische plasmablootstellingen (AUC) aan amprenavir lager dan de therapeutische blootstelling bij patiënten behandeld met Telzir, werd enige ontwikkelingstoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Gelet op de lage blootstelling bij reproductieve toxiciteitsstudies is de potentiële reproductieve toxiciteit van Telzir niet volledig bepaald.

Telzir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt worden na een zorgvuldige afweging van de mogelijke voordelen voor de moeder tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.

Borstvoeding

Amprenavir-gerelateerd materiaal werd aangetroffen in de moedermelk bij de rat, maar het is niet bekend of amprenavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Rattenpups die pre- en postnataal werden blootgesteld aan amprenavir en fosamprenavir vertoonden ontwikkelingstoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het wordt geadviseerd dat met hiv geïnfecteerde vrouwen in geen enkel geval borstvoeding mogen geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Telzir in combinatie met ritonavir op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Met het bijwerkingenprofiel van Telzir moet rekening worden gehouden bij het overwegen van de rijvaardigheid van de patiënt en zijn vermogen om machines te bedienen (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Er dient opgemerkt te worden, dat de Telzir suspensie voor oraal gebruik niet klinisch geëvalueerd is bij volwassenen en dat het bijwerkingenprofiel, dat in deze rubriek gedetailleerd wordt weergegeven, is gebaseerd op ervaringen met de Telzir filmomhulde tabletten bij volwassenen.

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het bijwerkingenprofiel was bij alle respectievelijke volwassenenstudies gelijk: antiretroviraal-naïeve patiënten (APV30002, ESS100732) en patiënten die eerder een proteaseremmer gebruikt hadden (tweemaaldaagse dosering, APV30003). Dit is gebaseerd op veiligheidsgegevens uit een totaal van 864 patiënten die in deze drie onderzoeken met fosamprenavir/ritonavir behandeld werden.

De meest frequent (>5% van de behandelde patiënten) gemelde bijwerkingen bij de fosamprenavir/ritonavircombinatie waren gastro-intestinale bijwerkingen (misselijkheid, diarree, buikpijn en braken) en hoofdpijn. De meeste bijwerkingen die in verband gebracht werden met fosamprenavir/ritonavir combinatietherapie waren mild tot matig van ernst, traden vroeg in de behandeling op en waren zelden behandelingsbeperkend. Ernstiger bijwerkingen zoals ernstige huiduitslag en stijgingen van levertransaminasen zijn ook gemeld (zie de paragraaf Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen).

Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA per orgaansysteem en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend.

De frequentiecategorieën voor de hieronder vermelde bijwerkingen zijn gebaseerd op gegevens uit klinische studies en uit postmarketingmeldingen.

Het merendeel van de hieronder vermelde bijwerkingen is afkomstig uit drie grote klinische studies bij volwassenen, waarbij de bijwerkingen, die op zijn minst van matige intensiteit (klasse 2 of hoger) waren, voorkwamen bij ten minste 1% van de patiënten en werden gemeld door onderzoekers als toe te schrijven aan de bij de studies gebruikte geneesmiddelen.

Orgaansysteem

Bijwerking

Frequentie

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn, duizeligheid,

Vaak

 

paresthesie van de mond

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Diarree

Zeer vaak

 

Zachte ontlasting,

Vaak

 

misselijkheid, braken, buikpijn

 

Huid- en

Huiduitslag (zie tekst hieronder

Vaak

onderhuidaandoeningen

bij “Huiduitslag/huidreacties”)

 

 

Angio-oedeem

Soms

 

Syndroom van Stevens-Johnson

Zelden

 

 

 

Algemene aandoeningen en

Vermoeidheid

Vaak

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

Onderzoeken

Verhoogd bloedcholesterol

Zeer vaak

 

Verhoogd bloedtriglyceride

Vaak

 

Verhoogd alanine-

Vaak

 

aminotransferase

 

 

Verhoogd aspartaat-

Vaak

 

aminotransferase

 

 

Verhoogd lipase

Vaak

Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

Huiduitslag/huidreacties: erythemateuze of maculopapulaire huiderupties, met of zonder pruritus, kunnen tijdens de behandeling plaatsvinden. De huiduitslag zal over het algemeen spontaan verdwijnen zonder dat het noodzakelijk is de behandeling met fosamprenavir en ritonavir te staken.

Ernstige of levensbedreigende gevallen van huiduitslag, waaronder het Syndroom van Stevens- Johnson, komt zelden voor. Behandeling met fosamprenavir met ritonavir moet definitief gestaakt worden in het geval van ernstige huiduitslag of bij lichte of matige huiduitslag die geassocieerd wordt met systemische of mucosale symptomen (zie rubriek 4.4).

Afwijkingen in laboratoriumwaarden: de afwijkingen in laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) die mogelijk verband houden met de behandeling met fosamprenavir met ritonavir en gemeld werden bij ≥ 1% van de volwassen proefpersonen waren:

verhoogde ALT (vaak), AST (vaak), serumlipase (vaak) en triglyceriden (vaak).

Metabole parameters: het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Rabdomyolyse: verhoogde CPK, myalgie, myositis en, zelden, rabdomyolyse zijn gemeld bij proteaseremmers, voornamelijk in combinatie met nucleoside-analogen.

Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose: er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Pediatrische/andere populaties

Kinderen en adolescenten: het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten is gebaseerd op de geïntegreerde veiligheidsgegevens uit twee onderzoeken (week 24 gegevens uit APV29005 en week 168 gegevens uit APV20003[eindgegevens]), waarin 158 met hiv-1 geïnfecteerde patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar fosamprenavir met ritonavir kregen met een nucleoside reverse transcriptaseremmer basistherapie (zie rubriek 5.1 voor informatie over de doseringsregimes die bij iedere leeftijdsgroep werden toegepast). Van deze patiënten ontving 79% een behandeling langer dan 48 weken.

In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze 158 kinderen en adolescenten vergelijkbaar met het waargenomen profiel bij de volwassen populatie. Bij pediatrische patiënten kwam braken vaker voor. Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in APV20003 (57%), waar de patiënten eenmaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, dan in APV29005 (33%), waar de patiënten tweemaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen.

In de analyses van de gegevens na 48 weken uit de onderzoeken APV29005 of APV20002, waarin 54 personen van 4 weken tot <2 jaar oud tweemaal daags fosamprenavir/ritonavir kregen, met een achtergrondbehandeling van een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en 5 personen slechts een eenmalige dosis fosamprenavir met of zonder ritonavir kregen, werden geen nieuwe zaken met betrekking tot veiligheid geïdentificeerd.

Hemofiliepatiënten: er zijn meldingen van toename van spontane bloedingen bij hemofiliepatiënten die antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er is geen bekend antidotum voor Telzir. Het is niet bekend of amprenavir verwijderd kan worden door peritoneale dialyse of hemodialyse. Als overdosering optreedt, moet de patiënt gecontroleerd worden op aanwijzingen voor toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet, waar nodig, standaard ondersteunende behandeling worden toegepast.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmer, ATC- code: J05A E07

Werkingsmechanisme

De in vitro waargenomen antivirale activiteit van fosamprenavir is het gevolg van de aanwezigheid van sporen amprenavir. Amprenavir is een competitieve remmer van hiv-1 protease. Amprenavir bindt aan de actieve plaats van hiv-1 protease en voorkomt daarmee de verwerking van viral gag en gag-pol polyproteïneprecursors, wat leidt tot de vorming van immature niet-infectieuze virusdeeltjes.

Toediening van fosamprenavir 700 mg tweemaal daags met ritonavir 100 mg tweemaal daags resulteert in plasmaconcentraties van amprenavir (gegevens uit studie APV30003 bij patiënten die eerder antiretrovirale middelen hebben gebruikt) die leiden tot mediane, voor eiwit gecorrigeerde Cmin/IC50 en Cmin/IC95 ratio’s van respectievelijk 21,7 (range 1,19-240) en 3,21 (range 0,26-30,0).

Antivirale activiteit in vitro

De in vitro antivirale activiteit van amprenavir tegen hiv-1 IIIB werd geëvalueerd in zowel acuut als chronisch geïnfecteerde lymfoblastische cellijnen (MT-4, CEM-CCRF, H9) en in perifere

bloedlymfocyten. De 50% inhibitieconcentratie (IC50) van amprenavir varieerde van 0,012 tot 0,08 M

in acuut geïnfecteerde cellen en was 0,41 M in chronisch geïnfecteerde cellen (1 M = 0,50 g/ml). Het verband tussen de in vitro anti-hiv-1 activiteit van amprenavir en de remming van hiv-1 replicatie bij de mens is niet gedefinieerd.

Resistentie

In vivo

a) ART-naïeve of PI-naïeve patiënten

In het amprenavir/fosamprenavir ontwikkelingsprogramma zijn verschillende doseringsschema’s met en zonder gelijktijdige toediening van ritonavir onderzocht. Analyse van monsters na het virologisch falen van al deze doseringsschema’s heeft vier belangrijke resistentiepatronen opgeleverd:

V32I+I47V, I50V, I54L/M en I84V. Verder werden de volgende mutaties waargenomen die mogelijk een rol spelen bij de resistentie: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.

Toen ART-naïeve volwassen patiënten werden behandeld met de huidige goedgekeurde doseringen van fosamprenavir/ritonavir werden de beschreven mutaties niet vaak waargenomen, net zoals met andere ritonavir “boosted” PI-doseringsschema's. Bij zestien van de 434 ART-naïeve patiënten die

fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags ontvingen in studie ESS100732, was sprake van virologisch falen op week 48 bij veertien gegenotypeerde isolaten. Drie van de veertien isolaten hadden proteaseresistentiemutaties. Eén resistentiemutatie werd in elk van drie isolaten waargenomen: respectievelijk K20K/R, I54I/L en I93I/L.

Onder de 81 PI-naïeve pediatrische patiënten die werden behandeld met fosamprenavir/ritonavir beantwoordden 15 patiënten aan de definitie van virologisch falenvolgens het protocol na 48 weken in APV29005 en na maximaal 108 weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende belangrijke of met APV in verband gebrachte proteasemutaties waargenomen in bij 2 patiënten geïsoleerde virussen. De resistentiepatronen waren vergelijkbaar met de patronen die bij volwassenen zijn waargenomen.

b) PI-ervaren patiënten

Amprenavir

In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten, PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags in substudies A en B met respectievelijk 80 en 37 patiënten), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M en I93L/M.

Fosamprenavir

In de studies bij PI-ervaren volwassen patiënten APV30003 en de verlengde studie hiervan APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg tweemaal daags: n=107), werden de volgende mutaties waargenomen bij patiënten die virologisch faalden tijdens de periode van 96 weken: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V en L90M.

In de studies bij kinderen APV20003 en APV29005 werden 77 PI-ervaren patiënten behandeld met op fosamprenavir/ritonavir-gebaseerde behandelschema’s en beantwoordden 43 patiënten aan de in de studie gedefinieerde criteria voor virologisch falen na 48 weken in APV29005 en na maximaal 108 weken in APV20003. Er zijn tijdens de behandeling optredende belangrijke protease- of met APV in verband gebrachte mutaties waargenomen in een bij 1 patiënt geïsoleerd virus in APV29005 en bij 6 patiënten in APV20003. De mutatiepatronen waren gelijk aan de patronen die zijn beschreven voor PI- ervaren volwassen patiënten behandeld met fosamprenavir/ritonavir.

Antivirale activiteit volgens genotypische/fenotypische resistentie

Genotypische resistentietesten

Genotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Het momenteel gehanteerde (juli 2006) ANRS AC-11 algoritme voor fosamprenavir//ritonavir definieert resistentie als de aanwezigheid van de mutaties V32I+I47A/V, of I50V, of van ten minste vier van de volgende mutaties: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V en L90M en is geassocieerd met zowel verhoogde fenotypische resistentie tegen fosamprenavir met ritonavir als verminderde kans op virologische respons (resistentie). Conclusies met betrekking tot de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen bij het beschikbaar komen van additionele gegevens, en het wordt aanbevolen om altijd de meest recente interpretatiesystemen te raadplegen voor het analyseren van testresultaten.

Fenotypische resistentietesten

Klinisch gevalideerde fenotypische interpretatiesystemen kunnen worden gebruikt in combinatie met de genotypische gegevens om de activiteit in te schatten van amprenavir/ritonavir of fosamprenavir/ ritonavir bij patiënten met PI-resistente isolaten. Diagnostische bedrijven die de resistentie testen,

hebben klinische fenotypische grenzen ontwikkeld voor FPV/RTV die kunnen worden gebruikt om de resistentie-testresultaten te interpreteren.

Klinische ervaring

Klinische ervaring van fosamprenavir versterkt met ritonavir is hoofdzakelijk gebaseerd op twee open- label studies. Eén studie is verricht bij antiretroviraal-naïeve patiënten (studie ESS100732), en één studie bij antiretroviraal-voorbehandelde patiënten (studie APV30003). In beide studies werd fosamprenavir met lopinavir/ritonavir vergeleken.

Antiretroviraal-naïeve volwassen patiënten

Bij een gerandomiseerde open-label studie (ESS100732 - KLEAN) onder antiviraal-naïeve patiënten bleek fosamprenavir (700 mg) toegediend samen met een lage dosering ritonavir (100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema samen met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) in een vaste combinatietablet eenmaal daags een vergelijkbare werkzaamheid te hebben gedurende 48 weken in vergelijking met lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) in een tweemaal daags doseringsschema in combinatie met abacavir/lamivudine (600 mg/300 mg) eenmaal daags.

Non-inferioriteit werd aangetoond tussen fosamprenavir toegediend samen met ritonavir en lopinavir/ritonavir op basis van de verhouding van de patiënten die plasma-hiv-1 RNA-waarden

< 400 kopieën/ml bereikten in week 48 (primair eindpunt). In de “Time to loss of virological response (TLOVR)” analyse van de ITT(E) populatie, was het percentage patiënten dat < 400 kopieën/ml bereikte 73% (315/434) in de fosamprenavir met ritonavir-groep vergeleken met 71% (317/444) van de patiënten die lopinavir/ritonavir kregen toegediend, met een 95 % betrouwbaarheidsinterval van het verschil van [-4,84%; 7,05%].

De effectiviteitsresultaten per subgroep zijn in onderstaande tabel vermeld.

Tabel 1 Effectiviteitsresultaten in week 48 in ESS100732 (ART-naïeve patiënten)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID

LPV/RTV 400 mg/100 mg

 

(n=434)

BID (n=444)

 

 

 

ITT-E Populatie

Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml

TLOVR analyse

 

 

 

 

 

Alle patiënten

72,5%

71,4%

 

 

 

Baseline hiv-1 RNA

69,5% (n=197)

69,4% (n=209)

< 100.000 kopieën/ml

 

 

 

 

 

Baseline hiv-1 RNA

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

100.000 kopieën/ml

 

 

 

 

 

 

Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml

 

 

 

Alle patiënten

66%

65%

 

 

 

Baseline hiv-1 RNA

67% (n=197)

64% (n=209)

< 100.000 kopieën/ml

 

 

 

 

 

Baseline hiv-1 RNA

65% (n=237)

66% (n=235)

 

 

 

≥ 100.000 kopieën/ml

 

 

 

 

 

 

Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/ l)

 

 

 

ITT-E waargenomen

176 (n=323)

191 (n=336)

analyse

 

 

 

 

 

Na de voltooiing van de behandelingsperiode van 48 weken, kwamen de patiënten in de Europese en de Canadese onderzoekscentra in aanmerking voor deelname aan een verlenging van het onderzoek tot 144 weken, waarbij ze dezelfde behandeling bleven ontvangen als bij de eerste randomisatie bepaald was. Slechts 22% van de oorspronkelijke populatie van de KLEAN-studie werd ingesloten in de verlengingsfase.

De effectiviteitsresultaten zijn in de volgende tabel vermeld.

Tabel 2 Effectiviteitsresultaten in week 96 en week 144 in het ESS100732 verlengingsonderzoek (ART-naïeve patiënten)

 

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID

 

(n=105)

(n=91)

 

 

 

ITT (Ext) Populatie

Percentage met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml

TLOVR analyse

 

 

 

 

 

Week 96

93%

87%

 

 

 

Week 144

83%

70%

 

 

 

 

Percentage met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml

 

 

 

Week 96

85%

75%

 

 

 

Week 144

73%

60%

 

 

 

ITT (Ext)

Mediane verandering vanaf baseline in CD4-cellen (cellen/ l)

Waargenomen analyse

 

 

 

 

 

Week 96

292 (n=100)

286 (n=84)

 

 

 

Week 144

300 (n=87)

335 (n=66)

 

 

 

Antiretroviraal-behandelde volwassen patiënten

Bij een gerandomiseerd open-label onderzoek (APV30003) bij reeds met een proteaseremmer behandelde patiënten met virologisch falen (kleiner dan of gelijk aan twee PI’s) toonde de fosamprenavir met ritonavir-combinatie (700/100 mg tweemaal daags of 1.400/200 mg eenmaal daags) geen non-inferioriteit aan in vergelijking met lopinavir/ritonavir met betrekking tot de virale suppressie gemeten als de gemiddelde area onder de curve minus de baseline (AAUCMB) voor plasma-hiv-1 RNA over een periode van 48 weken (het primaire eindpunt van de studie). De resultaten waren in het voordeel van de lopinavir/ritonavir-arm zoals hieronder wordt beschreven.

Alle patiënten in dit onderzoek hebben eerder gefaald op een proteaseremmer-bevattend regime (gedefinieerd als een plasma-hiv-1 RNA die nooit lager was dan 1000 kopieën/ml na minimaal 12 achtereenvolgende weken behandeling of initiële suppressie van hiv-1 RNA die vervolgens terug steeg

naar ≥ 1000 kopieën/ml). Echter, slechts 65% van de patiënten stond op een PI-bevattende behandeling bij aanvang van de studie.

De geïncludeerde populatie bestond voornamelijk uit patiënten die met meerdere antiretrovirale combinatietherapieën waren behandeld. De mediane duur van de eerdere blootstelling aan NRTI’s was

257 weken voor patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (79% had ≥ 3

eerdere NRTI’s) en 210 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (64% had ≥ 3 eerdere NRTI’s). De mediane duur van de eerdere blootstelling aan proteaseremmers was 149 weken voor

patiënten die fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags kregen (49% kreeg ≥ 2 eerdere PI’s) en 130 weken voor patiënten die lopinavir/ritonavir kregen (40% kreeg ≥ 2 eerdere PI’s).

De gemiddelde AAUCMB’s (10log kopieën/ml) in de ITT (E) populatie (geobserveerde analyse) na 48 weken (primaire eindpunt) en andere effectiviteitsresultaten per subgroep worden in de onderstaande tabellen beschreven:

Tabel 3 Effectiviteitsresultaten na 48 weken in de APV30003 ITT(E) populatie (ART- voorbehandelde patiënten)

 

FPV/RTV BID

LPV/RTV BID

 

(N=107)

(N=103)

 

 

 

AAUCMB geobserveerde analyse

Gemiddeld (n)

Gemiddeld (n)

 

 

 

Alle patiënten

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

1.000 – 10.000 kopieën/ml

-1,53 (41)

-1,43 (43)

 

 

 

> 10.000 – 100.000 kopieën/ml

-1,59 (45)

-1,81 (46)

 

 

 

> 100.000 kopieën/ml

-1,38 (19)

-2,61 (14)

 

 

 

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID

AAUCMB Gemiddeld verschil (97,5% CI)

 

 

Alle patiënten

0,244 (-0,047, 0,536)

 

 

1.000 – 10.000 kopieën/ml

-0,104 (-0,550, 0,342)

 

 

> 10.000 – 100.000 kopieën/ml

0,216 (-0,213, 0,664)

 

 

> 100.000 kopieën/ml

1,232 (0,512, 1,952)

 

 

 

AAUCMB geobserveerde analyse

Gemiddeld (n)

Gemiddeld (n)

 

 

 

Alle patiënten

-1,53 (105)

-1,76 (103)

 

 

 

CD4-telling < 50

-1,28 (7)

-2,45 (8)

 

 

 

50

-1,55 (98)

-1,70 (95)

 

 

 

< 200

-1,68 (32)

-2,07 (38)

 

 

 

≥ 200

-1,46 (73)

-1,58 (65)

 

 

 

GSS tov OBT1 0

-1,42 (8)

-1,91 (4)

-1,30 (35)

-1,59 (23)

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,80 (76)

 

 

 

Alle patiënten, RD=F analyse2

n (%)

n (%)

Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA

49 (46%)

52 (50%)

< 50 kopieën/ml

 

 

 

 

 

Patiënten (%) met plasma hiv-1 RNA

62 (58%)

63 (61%)

< 400 kopieën/ml

 

 

 

 

 

Patiënten met > 1 log10 verandering

62 (58%)

71 (69%)

vanaf baseline in plasma hiv-1 RNA

 

 

 

 

 

Verandering vanaf baseline in CD4-

Mediaan (n)

Mediaan (n)

cellen (cellen/ l)

 

 

 

 

 

Alle patiënten

81 (79)

91 (85)

1GSS t.o.v. OBT: Genotypische Gevoeligheidsscore (GSS, Genotypic Sensitivity Score) t.o.v. Geoptimaliserde Achtergrond (OBT, Optimised Background). GSS werd afgeleid, gebruikmakend van de ANRS 2007 richtlijnen.

2RD=F: “Rebound or discontinuation equal failure analysis”. Deze analyse is gelijkwaardig aan TLOVR. FPV/RTV BID – fosamprenavir met ritonavir tweemaal daags, LPV/RTV BID – lopinavir / ritonavir tweemaal daags.

Tabel 4 AAUCMB na week 48 op basis van de genotypische sensitiviteitsscore in de OBT en de baselineresistentie op FPV/RTV

 

 

Week 48 AAUCMB

 

 

(n)

 

 

 

 

 

Genotypische

Alle patiënten

Gevoelig voor

Ongevoelig voor

sensitiviteitsscore in

 

FPV/RTV

FPV/RTV

de OBT

 

< 4 mutaties van de

≥ 4 mutaties van de score

 

 

 

 

score

 

 

 

 

 

-1,42 (8)

-1,83 (4)

-1,01 (4)

 

 

 

 

-1,30 (35)

-1,42 (29)

-0,69 (6)

 

 

 

 

≥ 2

-1,68 (62)

-1,76 (56)

-0,89 (6)

 

 

 

 

Alle patiënten

-1,53 (105)

-1,65 (89)

-0,85 (16)

 

 

 

 

Zoals in bovenstaande tabel te zien is, droegen er slechts 16 patiënten op baseline een virus bij zich dat ongevoelig was voor FPV/RTV, volgens de ANRS-score. Gegevens uit dit kleine aantal patiënten, met verdere analyse in GSS-subgroepen, dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om het gebruik van fosamprenavir met ritonavir bij sterk voorbehandelde patiënten aan te bevelen.

Kinderen ouder dan 6 jaar en adolescente patiënten

Fosamprenavir tabletten en suspensie voor oraal gebruik met ritonavir in combinatie met NRTI’s zijn geëvalueerd bij proteaseremmer-naïeve en –behandelde kinderen en adolescente patiënten.

Het voordeel voor deze leeftijdsgroep is grotendeels afgeleid uit de studie, APV29005, een open label, 48-weekse studie, die de farmacokinetische profielen, veiligheid en antivirale werkzaamheid van tweemaal daags toegediende fosamprenavir met ritonavir evalueert bij hiv-1 proteaseremmer-naïeve patiënten van 2 tot 18 jaar oud. De resultaten gedurende 48 weken behandelen zijn hieronder weergegeven.

In studie APV29005 zijn geïncludeerd: 30 patiënten van 6 tot en met 11 jaar (van wie de meerderheid werd behandeld met fosamprenavir /ritonavir 18/3 mg/kg tweemaal daags of het volwassen tablettendoseringsschema), en 40 patiënten van 12 tot en met 18 (van wie de meerderheid werd behandeld met het volwassen tablettendoseringsschema).

Tabel 5 Uitgangskenmerken en werkzaamheidsresultaten in week 48 in APV29005 ITT(E) Populatie

 

Patiënten van 6 tot 11 jaar

Patiënten van 12 tot 18

 

oud

jaar oud

 

n=30

n =40

Uitgangskenmerken

 

 

ART/PI status, n(%)

 

 

ART-naïef

2 (7)

14 (35)

ART-ervaren, PI-naïef

8 (27)

12 (30)

PI-ervaren

20 (67)

14 (35)

Mediane duur van eerdere ART-

 

 

blootstelling, weken

 

 

NRTI

PI

Mediane plasma hiv-1 RNA log 10

4,6 (n=29)

4,7

kopieën/ml

 

 

> 100.000 kopieën/ml, n(%)

9 (31)

13 (33)

Mediane CD4-cellen/µl

CD4-telling < 350 cellen/µl, n(%)

10 (33)

27 (68)

Werkzaamheidsresultaten

 

 

Patiënten met plasma hiv-1 RNA<400

16 (53%)

25 (63%)

kopieën/ml, snapshot analyse

 

 

Mediane wijziging vanaf baseline in CD4-

210 (n=21)

140 (n=35)

cellen (cellen/µl), geobserveerd, analyse

 

 

Deze gegevens zijn verder onderbouwd door de ondersteunende studie APV20003; echter in deze studie is een ander doseringsschema gebruikt dan in studie APV29005.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Na orale toediening wordt fosamprenavir snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat voordat het de systemische circulatie bereikt. De omzetting van fosamprenavir in amprenavir lijkt primair te gebeuren in het darmepitheel.

De farmacokinetische gegevens van amprenavir na gelijktijdige toediening van Telzir met ritonavir zijn geëvalueerd bij gezonde volwassen proefpersonen en met hiv-geïnfecteerde patiënten en er werden geen substantiële verschillen tussen deze twee groepen gevonden.

Telzir tabletten en suspensie voor oraal gebruik, beide gegeven op de nuchtere maag, leverden gelijke

plasma-amprenavir AUC-waarden en Telzir suspensie voor oraal gebruik leverde een 14% hogere plasma-amprenavir Cmax vergeleken met Telzir als oraal in te nemen tablet. De bio-equivalentie kon echter niet aangetoond worden wanneer de suspensie voor oraal gebruik met voedsel werd gegeven. Daarom, moet Telzir suspensie voor oraal gebruik door volwassenen worden ingenomen zonder voedsel en op een nuchtere maag (zie rubriek 4.2).

Absorptie

Na toediening van een enkele dosis fosamprenavir worden maximale serumconcentraties amprenavir ongeveer 2 uur na toediening bereikt. De AUC-waarden van fosamprenavir bedragen in het algemeen minder dan 1% van die waargenomen voor amprenavir. De absolute biologische beschikbaarheid van fosamprenavir bij de mens is niet vastgesteld.

Na orale toediening van meerdere doseringen equivalente doses fosamprenavir en amprenavir werden vergelijkbare amprenavir AUC-waarden waargenomen, maar de Cmax-waarden waren ongeveer 30% lager en de Cmin-waarden waren ongeveer 28 % hoger met fosamprenavir.

Door toediening van ritonavir met fosamprenavir wordt de plasma-AUC van amprenavir tot ongeveer

het tweevoudige verhoogd en de plasma Cτ,ss tot het vier- tot zesvoudige, vergeleken met de waarden die verkregen worden als alleen fosamprenavir wordt toegediend.

Na orale toediening van meerdere doses fosamprenavir 700 mg met ritonavir 100 mg tweemaal daags, werd amprenavir snel geabsorbeerd met een geometrisch gemiddelde (95% BI) steady-state maximale

serumconcentratie (Cmax) van 6,08 (5,38-6,86) g/ml die ongeveer 1,5 (0,75-5,0) uur na dosering optrad (tmax). De gemiddelde steady-state minimale serumconcentratie van amprenavir (Cmin) was 2,12

(1,77-2,54) g/ml en de AUC0-τ was 39,6 (34,5-45,3) uur* g/ml.

Toediening van fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik met een maaltijd met een hoog vetgehalte (967 kcal, 67 g vet, 33 g eiwit, 58 g koolhydraten) verminderde de plasma amprenavir AUC(0-) met 28% en de Cmax met 46% en vertraagde de Tmax met 0,72 uur. Volwassen patiënten dienen fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen zonder voedsel en op de nuchtere maag. Kinderen en adolescenten dienen fosamprenavir suspensie voor oraal gebruik in te nemen met voedsel. De doseringsaanbevelingen bij deze populatie houden daarom rekening met het waargenomen voedingseffect (zie rubriek 4.2).

Gelijktijdige toediening van amprenavir met grapefruitsap werd niet geassocieerd met klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van de amprenavir in het serum.

Distributie

Het schijnbare verdelingsvolume van amprenavir na toediening van Telzir is ongeveer 430 l (6 l/kg uitgaande van een lichaamsgewicht van 70 kg), hetgeen duidt op een groot verdelingsvolume, waarbij amprenavir vrij doordringt in de weefsels na de systemische circulatie. Deze waarde wordt met

ongeveer 40% verlaagd wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir, wat vermoedelijk het gevolg is van een toename van de biologische beschikbaarheid van amprenavir.

Bij in vitro studies bedraagt de eiwitbinding van amprenavir ongeveer 90%. Het wordt voornamelijk gebonden aan het alfa-1-zure glycoproteïne (AAG) en aan albumine, maar heeft een grotere affiniteit met AAG. Het is aangetoond dat de AAG-concentraties afnemen in de loop van antiretrovirale therapie. Deze verandering doet de totale concentratie actieve stof in het plasma afnemen, maar de hoeveelheid ongebonden amprenavir, het actieve deel, verandert waarschijnlijk niet.

Het doordringen van amprenavir in het cerebrospinaal vocht (CSV) is bij de mens verwaarloosbaar. Amprenavir lijkt door te dringen in sperma, maar de spermaconcentraties zijn lager dan de plasmaconcentraties.

Biotransformatie

Fosamprenavir wordt snel en vrijwel volledig gehydrolyseerd tot amprenavir en anorganisch fosfaat omdat het na orale toediening geabsorbeerd wordt door het maagepitheel. Amprenavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd in de urine wordt uitgescheiden. De primaire metabolismeroute is via het cytochroom P450 3A4 enzym. Het amprenavirmetabolisme wordt geremd door ritonavir, via remming van CYP3A4, wat leidt tot toename van de serumconcentraties amprenavir. Amprenavir is bovendien ook een remmer van het CYP3A4-enzym, hoewel in mindere mate dan ritonavir. Daarom moeten geneesmiddelen die inductoren, remmers of substraten van CYP3A4 zijn met voorzichtigheid gebruikt worden indien zij gelijktijdig met Telzir met ritonavir worden toegediend (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Eliminatie

Na toediening van Telzir is de halfwaardetijd van amprenavir 7,7 uur. Wanneer Telzir gelijktijdig wordt toegediend met ritonavir neemt de halfwaardetijd van amprenavir toe tot 15-23 uur.

De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir verloopt via metabolisme in de lever, waarbij minder dan 1% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine en de feces geen detecteerbare amprenavir bevatten. De metabolieten vertegenwoordigen in de urine ongeveer 14% van de toegediende dosis amprenavir en in de feces ongeveer 75%.

Speciale populaties

Kinderen

In een klinische studie naar de farmacokinetiek van fosamprenavir bij pediatrische patiënten ontvingen acht patiënten van 12 tot 18 jaar het standaard volwassen tablettendoseringsschema van 700 mg fosamprenavir tweemaal daags (met ritonavir 100 mg tweemaal daags). Vergeleken met de vroegere volwassenenpopulatie die fosamprenavir /ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags ontvingen, de

12-18 jaar oude patiënten hadden een 20% lagere plasma APV AUC (0-24), 23% lagere Cmax en 20% lagere Cmin waarden. Kinderen van 6 tot en met 11 jaar (n=9), die fosamprenavir /ritonavir 18 /3 mg/kg tweemaal daags kregen, hadden een 26% hogere AUC (0-24) en vergelijkbare Cmax en Cmin waarden vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir /ritonavir 700 /100 mg tweemaal daags kregen.

APV20002 is een 48-weekse, open label, fase II studie, ontworpen om de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagzaamheid en antivirale activiteit te bepalen van fosamprenavir met en zonder ritonavir bij pediatrische patiënten van 4 weken tot < 2 jaar oud. Vergeleken met de vroegere volwassen populatie die fosamprenavir met ritonavir 700 mg /100 mg tweemaal daags ontving, bleek dat in een subgroep van vijf pediatrische patiënten van 6 tot < 24 maanden oud, die tweemaal daags 45/7 mg/kg fosamprenavir/ritonavir kregen, ondanks een ongeveer 5-voudige fosamprenavir- en ritonavirdosering

op mg/kg basis, de plasma-amprenavir AUC(0-τ) ongeveer 48% lager was, de Cmax 26% lager was, en

de Cτ 29% lager was bij de pediatrische patiënten. Doseringsaanbevelingen kunnen niet worden gedaan voor de zeer jonge kinderen (< 2 jaar) en Telzir met ritonavir wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.2).

Ouderen

De farmacokinetiek van fosamprenavir in combinatie met ritonavir is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar.

Verminderde nierfunctie

Patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet specifiek onderzocht. Minder dan 1% van de therapeutische dosis amprenavir wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. De klaring van ritonavir in de nieren is ook te verwaarlozen; daarom is de invloed van een verminderde nierfunctie op de eliminatie van amprenavir en ritonavir minimaal.

Verminderde leverfunctie

Fosamprenavir wordt bij de mens omgezet in amprenavir. De belangrijkste eliminatieroute van amprenavir en ritonavir is via metabolisme in de lever.

De farmacokinetiek van amprenavir in het plasma werd geëvalueerd tijdens een 14-daags herhaalde- dosisstudie bij hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie, die fosamprenavir met ritonavir toegediend kregen, vergeleken met gelijke controlepatiënten met een normale leverfunctie.

Bij patiënten met licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 5-6), zorgde een doseringsregime van tweemaal daags 700 mg fosamprenavir met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir Cmax (17%), een enigszins hogere plasmaconcentratie amprenavir AUC (0-12) (22%), gelijke totaal plasma-C12-waarden amprenavir en circa 117% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12-waarden amprenavir vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.

Bij patiënten met matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 7-9) werd, bij een verlaagde dosis van 450 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van eenmaal daags 100 mg ritonavir, een vergelijkend plasma Cmax en AUC (0-12) verwacht, maar circa 35% lagere totaal plasma-C12-waarden en circa 88% hogere ongebonden amprenavir plasma-C12- waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen. De voorspelde blootstellingen zijn gebaseerd op extrapolatie van gegevens die waargenomen werden na toediening van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met 100 mg ritonavir eenmaal daags bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie.

Bij patiënten met ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score van 10-13) zorgde een verlaagde dosering van 300 mg fosamprenavir tweemaal daags met een gereduceerde doseringsfrequentie van

eenmaal daags 100 mg ritonavir, voor 19% lagere plasma Cmax en 23% lagere AUC (0-12) en 38% lagere totaal plasma-C12-waarden, maar vergelijkbare ongebonden plasma-C12-waarden amprenavir

vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.

Ondanks het verlagen van de doseringsfrequentie van ritonavir hadden patiënten met ernstig verminderde leverfunctie 64% hogere plasmaconcentratie ritonavir Cmax, 40% hogere ritonavir AUC (0-24) en 38% C12-ritonavir-waarden vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie die de standaard tweemaal daagse fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg dosering innamen.

Fosamprenavir met ritonavir werd in het algemeen goed verdragen door patiënten met licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie en deze doseringsregimes hadden dezelfde bijwerkingen en klinische laboratoriumwaarden als bij voorgaande studies met hiv-1 geïnfecteerde patiënten met een normale leverfunctie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De toxiciteit was gelijk aan die van amprenavir en trad op bij blootstellingsconcentraties amprenavir in het plasma beneden de menselijke blootstelling na behandeling met fosamprenavir in combinatie met ritonavir in de aanbevolen dosis.

Bij herhaalde-dosistoxiciteitsstudies bij volwassen ratten en honden produceerde fosamprenavir bewijs van gastro-intestinale aandoeningen (speekselvloed, braken en zachte tot vloeibare feces) en hepatische veranderingen (toename van het gewicht van de lever, verhoogde serumleverenzym activiteiten en microscopische veranderingen waaronder hepatocytnecrose). Toxiciteit verergerde niet wanneer juveniele dieren werden behandeld in vergelijking met volwassen dieren, maar de gegevens wezen wel op een steilere dosisrespons.

Bij reproductieve toxiciteitsstudies met fosamprenavir bij ratten werd de mannelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed maar bij vrouwelijke dieren werden het gewicht van de uterus van de zwangere rat, het aantal corpora lutea in de uterus en de uteriene implantatieplaatsen verminderd. Bij zwangere ratten en konijnen was geen sprake van belangrijke effecten op de embryofoetale ontwikkeling. Het aantal abortussen nam echter toe. Bij konijnen bedroeg de systemische blootstelling bij hoge dosering slechts 0,3 maal de menselijke blootstelling bij de maximale klinische dosis en dus is de ontwikkelingstoxiciteit van fosamprenavir niet volledig bepaald. Bij ratten die pre- en postnataal werden blootgesteld aan fosamprenavir vertoonden de rattenpups een belemmerde lichamelijke en functionele ontwikkeling en een verminderde groei. De overleving van de rattenpups nam af. Bovendien werd een afname van het aantal implantatieplaatsen en een verlenging van de zwangerschap gezien wanneer rattenpups zich na hun volgroeiing voortplantten.

Fosamprenavir was niet mutageen of genotoxisch in een standaardbatterij van in vitro en in vivo testen. Tijdens langetermijn-carcinogeniteitstudies met fosamprenavir onder muizen en ratten was bij muizen sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair carcinoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,1 tot 0,3 maal de niveaus die bij de mens voorkomen bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. Bij ratten was sprake van een verhoogde incidentie van hepatocellulair adenoom en schildklier folliculaire cel adenoom bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,3 tot 0,6 maal die bij de mens bij gebruik van 700 mg fosamprenavir plus 100 mg ritonavir tweemaal daags. De betekenis van de hepatocellulaire bevindingen bij knaagdieren voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn. Herhaalde dosisstudies met fosamprenavir bij ratten leverden resultaten die vergelijkbaar zijn met die van leverenzyminductie, waardoor ratten gevoelig worden voor thyroid-neoplasmata. Het thyroid tumorvormend potentieel wordt als soortspecifiek beschouwd. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. Alleen bij ratten was er een verhoogde incidentie van interstitiële cellen hyperplasie bij de mannelijke ratten bij blootstellingsniveaus gelijkwaardig aan 0,5 maal die bij de mens, en een verhoogde incidentie van uterien endometroïd adenocarcinoom bij de vrouwelijke ratten bij een blootstellingsniveau gelijkwaardig aan 1,1 maal die van de mens. De incidentie van de endometriumbevindingen was licht verhoogd vergeleken met de controles, maar bleef binnen het achtergrondbereik voor vrouwelijke ratten. De betekenis van de uteriene endometroïde adenocarcinoomgegevens voor de mens is onzeker. Er zijn echter geen aanwijzingen vanuit het klinisch onderzoek of vanuit het gebruik in de markt, die suggereren dat deze bevindingen klinisch relevant zijn.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Hypromellose

Sucralose

Propyleenglycol

Methylparahydroxybenzoaat (E218)

Propylparahydroxybenzoaat (E216)

Polysorbaat 80

Calciumchloridedihydraat

Kunstmatige druivenkauwgumsmaakstof

Natuurlijke pepermuntsmaakstof

Gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.

28 dagen na eerste opening niet meer gebruiken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de vriezer bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

HDPE flessen met een kinderveilige polypropyleen sluiting met 225 milliliter suspensie voor oraal gebruik. De verpakking bevat ook een polyethyleen verbindingsstuk voor de doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een polypropyleen cilinder (met een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/282/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 12 juli 2004

Datum van laatste verlenging: 15 mei 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld