Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temomedac (temozolomide) – Samenvatting van de productkenmerken - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelTemomedac
ATC codeL01AX03
Werkzame stoftemozolomide
Producentmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Temomedac 5 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 5 mg temozolomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke harde capsule bevat 87 mg lactose-anhydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

De harde capsules (lengte ongeveer 16 mm) hebben een ondoorzichtige witte body en cap met twee strepen in groene inkt op de cap en met de inscriptie ‘T 5 mg’ in groene inkt op de body.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Temomedac is geïndiceerd voor gebruik bij:

volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie

kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.

4.2Dosering en wijze van toediening

Temomedac mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.

Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).

Dosering

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Temomedac wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).

Combinatiebehandelingsfase

TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m² gedurende 42 dagen, in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria. De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

trombocytentelling ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken).

Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.

Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ

Toxiciteit

TMZ onderbreking

TMZ stopzetting

Absolute neutrofielentelling

≥ 0,5 en < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocytentelling

≥ 10 en < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC niet-hematologische

CTC Graad 2

CTC Graad 3 of 4

toxiciteit (behalve voor

 

 

alopecia, misselijkheid, braken)

 

 

a:Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet-hematologische

toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).

Monotherapiefase

Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling

(ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.

Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie

Dosisniveau

TMZ dosis

Opmerkingen

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reductie bij voorafgaande toxiciteit

Dosis tijdens Cyclus 1

Dosis tijdens Cycli 2 - 6 in afwezigheid van toxiciteit

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

Toxiciteit

Verminder TMZ met 1

Zet TMZ stop

 

dosisniveaua

 

Absolute neutrofielentelling

< 1,0 x 109/l

Zie voetnoot b

Trombocytentelling

< 50 x 109/l

Zie voetnoot b

CTC niet-hematologische toxiciteit

CTC Graad 3

CTC Graad 4b

(behalve voor alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.

b:TMZ moet worden stopgezet als:

dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit

dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na dosisreductie.

Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom

Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.

Oudere patiënten

Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar) lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Temomedac harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.

De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.

Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).

Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Opportunistische infecties en reactivering van infecties

Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties (zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).

Pneumocystis jiroveci-pneumonie

Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen. Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.

PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.

HBV

Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze gecontroleerd en begeleid worden.

Herpes-meningo-encefalitis

Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.

Hepatotoxiciteit

Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de

leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met temozolomide optreden.

Maligniteiten

Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).

Anti-emetische therapie

Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.

Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.

Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.

Laboratoriumparameters

Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie, wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine, fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC ≥ 1,5 x 109/l en de

bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22

(21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Als de ANC gedurende een cyclus dealt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m2. De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m2.

Pediatrische patiënten

Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Oudere patiënten (> 70 jaar)

Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.

Mannelijke patiënten

Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metabolite monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).

Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9 %.

Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temomedac toegediend worden zonder voedsel.

Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptorantagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.

Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).

Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie vergroten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Temomedac dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met TMZ.

Vruchtbaarheid

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden om tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.

Mannelijke fertiliteit

TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Ervaringen uit klinische studies

Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid. Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom. De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van Graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.

In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Vaak:

Infectie, herpes simplex,

Infectie, orale candidiasis

 

wondinfectie, faryngitis,

 

 

orale candidiasis

 

Soms:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

griepachtige symptomen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

Neutropenie,

Febriele neutropenie,

 

trombocytopenie,

trombocytopenie, anemie,

 

lymfopenie, leukopenie

leukopenie

Soms:

Neutropenie met koorts,

Lymfopenie, petechiae

 

anemie

 

Endocriene aandoeningen

 

 

Soms:

Cushingoïd

Cushingoïd

Voedings-en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Anorexie

 

 

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Vaak:

Hyperglykemie,

Gewichtsafname

 

gewichtsafname

 

Soms:

Hypokaliëmie, verhoogde

Hyperglykemie, gewichtstoename

 

alkalische fosfatase,

 

 

gewichtstoename

 

Psychische stoornissen

 

 

Vaak:

Angst, emotionele labiliteit,

Angst, depressie, emotionele

 

slapeloosheid

labiliteit, slapeloosheid

Soms:

Agitatie, apathie,

Hallucinatie, amnesie

 

gedragsstoornis, depressie,

 

 

hallucinatie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Convulsies, hoofdpijn

Vaak:

Convulsies, verminderd

Hemiparese, afasie,

 

bewustzijn, slaperigheid,

evenwichtsstoornis, slaperigheid,

 

afasie, evenwichtsstoornis,

verwardheid, duizeligheid,

 

duizeligheid, verwardheid,

geheugenstoornis, verminderde

 

geheugenstoornis,

concentratie, dysfasie,

 

verminderde concentratie,

neurologische aandoening (NOS),

 

neuropathie, paresthesie,

neuropathie, perifere neuropathie,

 

spraakstoornis, tremor

paresthesie, spraakstoornis, tremor

Soms:

Status epilepticus,

Hemiplegie, ataxie, afwijkende

 

extrapiramidale stoornis,

coördinatie, abnormale loop,

 

hemiparese, ataxie,

hyperesthesie, sensibele stoornis

 

verstoorde cognitie,

 

 

dysfasie, abnormale loop,

 

 

hyperesthesie, hypo-

 

 

esthesie, neurologische

 

 

aandoening (NOS), perifere

 

 

neuropathie

 

Oogaandoeningen

 

 

Vaak:

Wazig zien

Gezichtsvelduitval, wazig zien,

 

 

diplopie

Soms:

Hemianopie, verminderde

Verminderde gezichtsscherpte,

 

gezichtsscherpte,

oogpijn, droge ogen

 

gezichtsstoornis,

 

 

gezichtsvelduitval, oogpijn

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Gehoorbeschadiging

Gehoorbeschadiging, tinnitus

Soms:

Otitis media, tinnitus,

Doofheid, vertigo, oorpijn

 

hyperacusis, oorpijn

 

Hartaandoeningen

 

 

Soms:

Palpitatie

 

Bloedvataandoeningen

 

 

Vaak:

Hemorragie, oedeem,

Hemorragie, diepe veneuze

 

beenoedeem

trombose, beenoedeem

Soms:

Cerebrale hemorragie,

Longembolie, oedeem, perifeer

 

hypertensie

oedeem

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

Vaak:

Dyspneu, hoest

Dyspneu, hoest

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Soms:

Pneumonie,

Pneumonie, sinusitis,

 

bovensteluchtweginfectie,

bovensteluchtweginfectie,

 

neuscongestie

bronchitis

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Constipatie, misselijkheid,

Constipatie, misselijkheid, braken

 

braken

 

Vaak:

Stomatitis, diarree,

Stomatitis, diarree, dyspepsie,

 

abdominale pijn, dyspepsie,

dysfagie, droge mond

 

dysfagie

 

Soms:

 

Abdominale distensie, fecale

 

 

incontinentie, gastro-intestinale

 

 

aandoening (NOS), gastro-enteritis,

 

 

hemorroïden

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Vaak:

Dermatitis, droge huid,

Droge huid, pruritus

 

erytheem, pruritus

 

Soms:

Huidexfoliatie,

Erytheem, afwijkende pigmentatie,

 

fotosensibiliteitsreactie,

toegenomen transpiratie

 

afwijkende pigmentatie

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

Vaak:

Spierzwakte, artralgie

Spierzwakte, artralgie,

 

 

skeletspierstelselpijn, myalgie

Soms:

Myopathie, rugpijn,

Myopathie, rugpijn

 

skeletspierstelselpijn,

 

 

myalgie

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

Vaak:

Mictiefrequentie, urine-

Urine-incontinentie

 

incontinentie

 

Soms:

 

Dysurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Soms:

Impotentie

Vaginale hemorragie, menorragie,

 

 

amenorroe, vaginitis, borstpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vermoeidheid

Vaak:

Allergische reactie, koorts,

Allergische reactie, koorts,

 

bestralingsletsel,

bestralingsletsel, pijn,

 

gezichtsoedeem, pijn,

smaakvervorming

 

smaakvervorming

 

Soms:

Asthenie, overmatig blozen,

Asthenie, gezichtsoedeem, pijn,

 

opvliegers, toestand

toestand verergerd, rigors,

 

verergerd, rigors,

tandaandoening

 

tongverkleuring, parosmie,

 

 

dorst

 

Onderzoeken

 

 

Vaak:

Verhoogde ALAT

Verhoogde ALAT

Soms:

Verhoogde leverenzymen,

 

 

verhoogde Gamma-GT,

 

 

verhoogde ASAT

 

*Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.

Laboratoriumresultaten

Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.

Recidiverend of progressief maligne glioom

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name misselijkheid (43 %) en braken (36 %). Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.

Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na het in de handel brengen van TMZ.

Tabel 5. Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zelden:

Opportunistische infecties, waaronder PCP

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Neutropenie of lymfopenie (Graad 3 - 4),

 

trombocytopenie (Graad 3 - 4)

Soms:

Pancytopenie, anemie (Graad 3 - 4), leukopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Vaak:

Gewichtsafname

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Vaak:

Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Dyspneu

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Braken, misselijkheid, constipatie

Vaak:

Diarree, abdominale pijn, dyspepsie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

Rash, pruritus, alopecia

Zeer zelden:

Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria,

 

exantheem

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vaak:

Koorts, asthenie, rigors, malaise, pijn,

 

smaakvervorming

Zeer zelden:

Allergische reacties, waaronder anafylaxie,

 

angio-oedeem

Laboratoriumresultaten

Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal

binnen 1 - 2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.

Geslacht

Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en

169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks 5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld.

Post-marketing-ervaring

De volgende additionele ernstige bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens postmarketingblootstelling:

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Infecties en parasitaire aandoeningen*

Soms:

Cytomegalovirusinfectie, reactivering van infectie, zoals

 

cytomegalovirus, hepatitis B-virus, herpes-meningo-

 

encefalitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd

 

 

Zeer zelden:

Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire

 

maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie

Endocriene aandoeningen*

 

 

 

Soms:

Diabetes insipidus

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Interstitiële pneumonie/pneumonitis, longfibrose,

 

respiratoir falen

Lever- en galaandoeningen*

 

Vaak:

Verhoogde leverenzymen

 

 

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Soms:

Hyperbilirubinemie, cholestase, hepatitis,

 

leverbeschadiging, leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Toxische epidermale necrolyse, Stevens-

 

Johnsonsyndroom

Inclusief gevallen met fatale afloop

 

* Frequenties geschat, gebaseerd op relevante klinische onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Doses van 500, 750, 1.000 en 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaan falen en dood. Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,

die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen ATC-code: L01A X 03.

Werkingsmechanisme

Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6-positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7-positie. Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n = 287) of RT alleen (n = 286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m²) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 – 200 mg/m²) op

Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT. Patiënten in de controlearm kregen enkel RT. Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) profylaxe was

vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ -therapie.

TMZ werd toegediend als rescuetherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.

De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR = 1,33 -1 ,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ -arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ -arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Afbeelding 1).

Afbeelding 1 Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)

De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS = 2, n = 70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.

Recidiverend of progressief maligne glioom

De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het primaire eindpunt. In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.

In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 %-chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving

bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na

6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ -arm (60 %) dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.

De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).

Recidiverend anaplastisch astrocytoom

In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n = 162. Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT- populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met een recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6- en N7-posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %. In vivo was de t½ van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.

Absorptie

Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.

Distributie

TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.

PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd

bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.

Eliminatie

De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol- 4-carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.

De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.

Speciale patiëntengroepen

Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.

Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet als klinisch relevant beschouwd.

TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, keratoacanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.

De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Capsule inhoud

Watervrij lactose

Natriumzetmeelglycolaat type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Wijnsteenzuur

Stearinezuur

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Titaandioxide (E 171)

Geel ijzeroxide (E 172)

Indigokarmijn (E 132)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige glazen fles met witte polypropyleensluiting, die voor kinderen moeilijk te openen is, en voorzien van een polyethyleenafdichting die 5 of 20 capsules bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temomedac in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.

Patiënten moeten het advies krijgen om de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Duitsland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/605/001

EU/1/09/605/002

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2010.

Datum van laatste verlenging: 18 juli 2014.

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Temomedac 20 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 20 mg temozolomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke harde capsule bevat 72 mg lactose-anhydraat en zonnegeel FCF (E 110).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

De harde capsules (lengte ongeveer 18 mm) hebben een ondoorzichtige witte body en cap met twee strepen in oranje inkt op de cap en met de inscriptie ‘T 20 mg’ in oranje inkt op de body.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Temomedac is geïndiceerd voor gebruik bij:

volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie

kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Temomedac mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.

Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).

Dosering

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Temomedac wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).

Combinatiebehandelingsfase

TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m² gedurende 42 dagen, in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria. De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

trombocytentelling ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken).

Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.

Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdensradiotherapie in combinatie met TMZ

Toxiciteit

TMZ onderbreking

TMZ stopzetting

Absolute neutrofielentelling

≥ 0,5 en < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocytentelling

≥ 10 en < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC niet-hematologische

CTC Graad 2

CTC Graad 3 of 4

toxiciteit (behalve voor

 

 

alopecia, misselijkheid, braken)

 

 

a:Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet-hematologische

toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).

Monotherapiefase

Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling

(ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.

Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie

Dosisniveau

TMZ dosis

Opmerkingen

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reductie bij voorafgaande toxiciteit

Dosis tijdens Cyclus 1

Dosis tijdens Cycli 2 - 6 in afwezigheid van toxiciteit

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

Toxiciteit

Verminder TMZ met 1

Zet TMZ stop

 

dosisniveaua

 

Absolute neutrofielentelling

< 1,0 x 109/l

Zie voetnoot b

Trombocytentelling

< 50 x 109/l

Zie voetnoot b

CTC niet-hematologische toxiciteit

CTC Graad 3

CTC Graad 4b

(behalve voor alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.

b:TMZ moet worden stopgezet als:

dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit

dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na dosisreductie.

Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom

Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.

Oudere patiënten

Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar) lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Temomedac harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.

De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.

Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).

Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Opportunistische infecties en reactivering van infecties

Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties (zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).

Pneumocystis jiroveci-pneumonie

Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen. Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.

PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.

HBV

Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze gecontroleerd en begeleid worden.

Herpes-meningo-encefalitis

Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.

Hepatotoxiciteit

Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de

leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met temozolomide optreden.

Maligniteiten

Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).

Anti-emetische therapie

Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.

Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.

Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.

Laboratoriumparameters

Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie, wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine, fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC ≥ 1,5 x 109/l en de

bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22

(21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Als de ANC gedurende een cyclus dealt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m2. De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m2.

Pediatrische patiënten

Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Oudere patiënten (> 70 jaar)

Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.

Mannelijke patiënten

Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.

De hulpstof zonnegeel FCF (E 110) in het omhulsel van de capsule kan allergische reacties veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metabolite monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).

Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9 %.

Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temomedac toegediend worden zonder voedsel.

Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.

Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).

Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie vergroten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Temomedac dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met TMZ.

Vruchtbaarheid

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden om tijdens gebruik van TMZ effectieve

anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.

Mannelijke fertiliteit

TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Ervaringen uit klinische studies

Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid. Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom. De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van Graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.

In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Vaak:

Infectie, herpes simplex,

Infectie, orale candidiasis

 

wondinfectie, faryngitis,

 

 

orale candidiasis

 

Soms:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

griepachtige symptomen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

Neutropenie,

Febriele neutropenie,

 

trombocytopenie,

trombocytopenie, anemie,

 

lymfopenie, leukopenie

leukopenie

Soms:

Neutropenie met koorts,

Lymfopenie, petechiae

 

anemie

 

Endocriene aandoeningen

 

 

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Soms:

Cushingoïd

Cushingoïd

Voedings-en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Anorexie

Vaak:

Hyperglykemie,

Gewichtsafname

 

gewichtsafname

 

Soms:

Hypokaliëmie, verhoogde

Hyperglykemie, gewichtstoename

 

alkalische fosfatase,

 

 

gewichtstoename

 

Psychische stoornissen

 

 

Vaak:

Angst, emotionele labiliteit,

Angst, depressie, emotionele

 

slapeloosheid

labiliteit, slapeloosheid

Soms:

Agitatie, apathie,

Hallucinatie, amnesie

 

gedragsstoornis, depressie,

 

 

hallucinatie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Convulsies, hoofdpijn

 

 

 

Vaak:

Convulsies, verminderd

Hemiparese, afasie,

 

bewustzijn, slaperigheid,

evenwichtsstoornis, slaperigheid,

 

afasie, evenwichtsstoornis,

verwardheid, duizeligheid,

 

duizeligheid, verwardheid,

geheugenstoornis, verminderde

 

geheugenstoornis,

concentratie, dysfasie,

 

verminderde concentratie,

neurologische aandoening (NOS),

 

neuropathie, paresthesie,

neuropathie, perifere neuropathie,

 

spraakstoornis, tremor

paresthesie, spraakstoornis, tremor

Soms:

Status epilepticus,

Hemiplegie, ataxie, afwijkende

 

extrapiramidale stoornis,

coördinatie, abnormale loop,

 

hemiparese, ataxie,

hyperesthesie, sensibele stoornis

 

verstoorde cognitie,

 

 

dysfasie, abnormale loop,

 

 

hyperesthesie, hypo-

 

 

esthesie, neurologische

 

 

aandoening (NOS), perifere

 

 

neuropathie

 

Oogaandoeningen

 

 

Vaak:

Wazig zien

Gezichtsvelduitval, wazig zien,

 

 

diplopie

Soms:

Hemianopie, verminderde

Verminderde gezichtsscherpte,

 

gezichtsscherpte,

oogpijn, droge ogen

 

gezichtsstoornis,

 

 

gezichtsvelduitval, oogpijn

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Gehoorbeschadiging

Gehoorbeschadiging, tinnitus

Soms:

Otitis media, tinnitus,

Doofheid, vertigo, oorpijn

 

hyperacusis, oorpijn

 

Hartaandoeningen

 

 

Soms:

Palpitatie

 

Bloedvataandoeningen

 

 

Vaak:

Hemorragie, oedeem,

Hemorragie, diepe veneuze

 

beenoedeem

trombose, beenoedeem

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Soms:

Cerebrale hemorragie,

Longembolie, oedeem, perifeer

 

hypertensie

oedeem

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

Vaak:

Dyspneu, hoest

Dyspneu, hoest

Soms:

Pneumonie,

Pneumonie, sinusitis,

 

bovensteluchtweginfectie,

bovensteluchtweginfectie,

 

neuscongestie

bronchitis

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Constipatie, misselijkheid,

Constipatie, misselijkheid, braken

 

braken

 

Vaak:

Stomatitis, diarree,

Stomatitis, diarree, dyspepsie,

 

abdominale pijn, dyspepsie,

dysfagie, droge mond

 

dysfagie

 

Soms:

 

Abdominale distensie, fecale

 

 

incontinentie, gastro-intestinale

 

 

aandoening (NOS), gastro-enteritis,

 

 

hemorroïden

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Vaak:

Dermatitis, droge huid,

Droge huid, pruritus

 

erytheem, pruritus

 

Soms:

Huidexfoliatie,

Erytheem, afwijkende pigmentatie,

 

fotosensibiliteitsreactie,

toegenomen transpiratie

 

afwijkende pigmentatie

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

Vaak:

Spierzwakte, artralgie

Spierzwakte, artralgie,

 

 

skeletspierstelselpijn, myalgie

Soms:

Myopathie, rugpijn,

Myopathie, rugpijn

 

skeletspierstelselpijn,

 

 

myalgie

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

Vaak:

Mictiefrequentie, urine-

Urine-incontinentie

 

incontinentie

 

Soms:

 

Dysurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Soms:

Impotentie

Vaginale hemorragie, menorragie,

 

 

amenorroe, vaginitis, borstpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vermoeidheid

Vaak:

Allergische reactie, koorts,

Allergische reactie, koorts,

 

bestralingsletsel,

bestralingsletsel, pijn,

 

gezichtsoedeem, pijn,

smaakvervorming

 

smaakvervorming

 

Soms:

Asthenie, overmatig blozen,

Asthenie, gezichtsoedeem, pijn,

 

opvliegers, toestand

toestand verergerd, rigors,

 

verergerd, rigors,

tandaandoening

 

tongverkleuring, parosmie,

 

 

dorst

 

Onderzoeken

 

 

Vaak:

Verhoogde ALAT

Verhoogde ALAT

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Soms:

Verhoogde leverenzymen,

 

 

verhoogde Gamma-GT,

 

 

verhoogde ASAT

 

*Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.

Laboratoriumresultaten

Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.

Recidiverend of progressief maligne glioom

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name misselijkheid (43 %) en braken (36 %). Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.

Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na het in de handel brengen van TMZ.

Tabel 5. Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zelden:

Opportunistische infecties, waaronder PCP

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Neutropenie of lymfopenie (Graad 3 - 4),

 

trombocytopenie (Graad 3 - 4)

Soms:

Pancytopenie, anemie (Graad 3 - 4), leukopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Vaak:

Gewichtsafname

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Vaak:

Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Dyspneu

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Braken, misselijkheid, constipatie

Vaak:

Diarree, abdominale pijn, dyspepsie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

Rash, pruritus, alopecia

Zeer zelden:

Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria,

 

exantheem

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vaak:

Koorts, asthenie, rigors, malaise, pijn,

 

smaakvervorming

Tabel 5. Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Zeer zelden:

Allergische reacties, waaronder anafylaxie,

 

angio-oedeem

Laboratoriumresultaten

Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal binnen 1 - 2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.

Geslacht

Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en

169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks 5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld.

Post-marketing-ervaring

De volgende additionele ernstige bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens postmarketingblootstelling:

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Infecties en parasitaire aandoeningen*

Soms:

Cytomegalovirusinfectie, reactivering van infectie, zoals

 

cytomegalovirus, hepatitis B-virus, herpes-meningo-

 

encefalitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd

Zeer zelden:

Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire

 

maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie

Endocriene aandoeningen*

 

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Soms:

Diabetes insipidus

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

 

Zeer zelden:

Interstitiële pneumonie/pneumonitis, longfibrose,

 

respiratoir falen

Lever- en galaandoeningen*

 

Vaak:

Verhoogde leverenzymen

 

 

Soms:

Hyperbilirubinemie, cholestase, hepatitis,

 

leverbeschadiging, leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Toxische epidermale necrolyse, Stevens-

 

Johnsonsyndroom

Inclusief gevallen met fatale afloop

 

* Frequenties geschat, gebaseerd op relevante klinische onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Doses van 500, 750, 1.000 en 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaan falen en dood. Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,

die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen ATC-code: L01A X 03.

Werkingsmechanisme

Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6-positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7-positie. Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n = 287) of RT alleen (n = 286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m²) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 – 200 mg/m²) op

Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT. Patiënten in de controlearm kregen enkel RT. Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) profylaxe was vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ -therapie.

TMZ werd toegediend als rescuetherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.

De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR = 1,33 -1 ,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ -arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ -arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Afbeelding 1).

Afbeelding 1 Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)

De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS = 2, n = 70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.

Recidiverend of progressief maligne glioom

De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving

(PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het primaire eindpunt. In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.

In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 %-chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na

6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ -arm (60 %) dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.

De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).

Recidiverend anaplastisch astrocytoom

In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n = 162. Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT- populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met een recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6- en N7-posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %. In vivo was de t½ van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.

Absorptie

Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.

Distributie

TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.

PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.

Eliminatie

De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol- 4-carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.

De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.

Speciale patiëntengroepen

Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.

Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet als klinisch relevant beschouwd.

TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, keratoacanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.

De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule inhoud

Watervrij lactose

Natriumzetmeelglycolaat type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Wijnsteenzuur

Stearinezuur

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Titaandioxide (E 171)

Zonnegeel FCF (E 110)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige glazen fles met witte polypropyleensluiting, die voor kinderen moeilijk te openen is, en voorzien van een polyethyleenafdichting die 5 of 20 capsules bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temomedac in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.

Patiënten moeten het advies krijgen om de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/605/003

EU/1/09/605/004

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2010.

Datum van laatste verlenging: 18 juli 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Temomedac 100 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 100 mg temozolomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke harde capsule bevat 84 mg lactose-anhydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

De harde capsules (lengte ongeveer 20 mm) hebben een ondoorzichtige witte body en cap met twee strepen in roze inkt op de cap en met de inscriptie ‘T 100 mg’in roze inkt op de body.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Temomedac is geïndiceerd voor gebruik bij:

volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie

kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Temomedac mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.

Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).

Dosering

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Temomedac wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).

Combinatiebehandelingsfase

TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m² gedurende 42 dagen, in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria. De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

trombocytentelling ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken).

Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.

Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ

Toxiciteit

TMZ onderbreking

TMZ stopzetting

Absolute neutrofielentelling

≥ 0,5 en < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocytentelling

≥ 10 en < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC niet-hematologische

CTC Graad 2

CTC Graad 3 of 4

toxiciteit (behalve voor

 

 

alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet-hematologische

toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).

Monotherapiefase

Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling

(ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.

Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie

Dosisniveau

TMZ dosis

Opmerkingen

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reductie bij voorafgaande toxiciteit

Dosis tijdens Cyclus 1

Dosis tijdens Cycli 2 - 6 in afwezigheid van toxiciteit

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

Toxiciteit

Verminder TMZ met 1

Zet TMZ stop

 

dosisniveaua

 

Absolute neutrofielentelling

< 1,0 x 109/l

Zie voetnoot b

Trombocytentelling

< 50 x 109/l

Zie voetnoot b

CTC niet-hematologische toxiciteit

CTC Graad 3

CTC Graad 4b

(behalve voor alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.

b:TMZ moet worden stopgezet als:

dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit

dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na dosisreductie.

Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom

Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.

Oudere patiënten

Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar) lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Temomedac harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.

De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.

Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).

Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Opportunistische infecties en reactivering van infecties

Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties (zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).

Pneumocystis jiroveci-pneumonie

Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen. Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.

PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.

HBV

Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze gecontroleerd en begeleid worden.

Herpes-meningo-encefalitis

Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.

Hepatotoxiciteit

Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de

leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met temozolomide optreden.

Maligniteiten

Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).

Anti-emetische therapie

Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.

Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.

Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.

Laboratoriumparameters

Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie, wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine, fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC ≥ 1,5 x 109/l en de

bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22

(21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Als de ANC gedurende een cyclus dealt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m2. De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m2.

Pediatrische patiënten

Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Oudere patiënten (> 70 jaar)

Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.

Mannelijke patiënten

Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metabolite monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).

Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9 %.

Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temomedac toegediend worden zonder voedsel.

Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.

Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).

Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie vergroten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Temomedac dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met TMZ.

Vruchtbaarheid

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden om tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.

Mannelijke fertiliteit

TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Ervaringen uit klinische studies

Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid. Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom. De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van Graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.

In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Vaak:

Infectie, herpes simplex,

Infectie, orale candidiasis

 

wondinfectie, faryngitis,

 

 

orale candidiasis

 

Soms:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

griepachtige symptomen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

Neutropenie,

Febriele neutropenie,

 

trombocytopenie,

trombocytopenie, anemie,

 

lymfopenie, leukopenie

leukopenie

Soms:

Neutropenie met koorts,

Lymfopenie, petechiae

 

anemie

 

Endocriene aandoeningen

 

 

Soms:

Cushingoïd

Cushingoïd

Voedings-en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Anorexie

 

 

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Vaak:

Hyperglykemie,

Gewichtsafname

 

gewichtsafname

 

Soms:

Hypokaliëmie, verhoogde

Hyperglykemie, gewichtstoename

 

alkalische fosfatase,

 

 

gewichtstoename

 

Psychische stoornissen

 

 

Vaak:

Angst, emotionele labiliteit,

Angst, depressie, emotionele

 

slapeloosheid

labiliteit, slapeloosheid

Soms:

Agitatie, apathie,

Hallucinatie, amnesie

 

gedragsstoornis, depressie,

 

 

hallucinatie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Convulsies, hoofdpijn

Vaak:

Convulsies, verminderd

Hemiparese, afasie,

 

bewustzijn, slaperigheid,

evenwichtsstoornis, slaperigheid,

 

afasie, evenwichtsstoornis,

verwardheid, duizeligheid,

 

duizeligheid, verwardheid,

geheugenstoornis, verminderde

 

geheugenstoornis,

concentratie, dysfasie,

 

verminderde concentratie,

neurologische aandoening (NOS),

 

neuropathie, paresthesie,

neuropathie, perifere neuropathie,

 

spraakstoornis, tremor

paresthesie, spraakstoornis, tremor

Soms:

Status epilepticus,

Hemiplegie, ataxie, afwijkende

 

extrapiramidale stoornis,

coördinatie, abnormale loop,

 

hemiparese, ataxie,

hyperesthesie, sensibele stoornis

 

verstoorde cognitie,

 

 

dysfasie, abnormale loop,

 

 

hyperesthesie, hypo-

 

 

esthesie, neurologische

 

 

aandoening (NOS), perifere

 

 

neuropathie

 

Oogaandoeningen

 

 

Vaak:

Wazig zien

Gezichtsvelduitval, wazig zien,

 

 

diplopie

Soms:

Hemianopie, verminderde

Verminderde gezichtsscherpte,

 

gezichtsscherpte,

oogpijn, droge ogen

 

gezichtsstoornis,

 

 

gezichtsvelduitval, oogpijn

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Gehoorbeschadiging

Gehoorbeschadiging, tinnitus

Soms:

Otitis media, tinnitus,

Doofheid, vertigo, oorpijn

 

hyperacusis, oorpijn

 

Hartaandoeningen

 

 

Soms:

Palpitatie

 

Bloedvataandoeningen

 

 

Vaak:

Hemorragie, oedeem,

Hemorragie, diepe veneuze

 

beenoedeem

trombose, beenoedeem

Soms:

Cerebrale hemorragie,

Longembolie, oedeem, perifeer

 

hypertensie

oedeem

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

Vaak:

Dyspneu, hoest

Dyspneu, hoest

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Soms:

Pneumonie,

Pneumonie, sinusitis,

 

bovensteluchtweginfectie,

bovensteluchtweginfectie,

 

neuscongestie

bronchitis

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Constipatie, misselijkheid,

Constipatie, misselijkheid, braken

 

braken

 

Vaak:

Stomatitis, diarree,

Stomatitis, diarree, dyspepsie,

 

abdominale pijn, dyspepsie,

dysfagie, droge mond

 

dysfagie

 

Soms:

 

Abdominale distensie, fecale

 

 

incontinentie, gastro-intestinale

 

 

aandoening (NOS), gastro-enteritis,

 

 

hemorroïden

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Vaak:

Dermatitis, droge huid,

Droge huid, pruritus

 

erytheem, pruritus

 

Soms:

Huidexfoliatie,

Erytheem, afwijkende pigmentatie,

 

fotosensibiliteitsreactie,

toegenomen transpiratie

 

afwijkende pigmentatie

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

Vaak:

Spierzwakte, artralgie

Spierzwakte, artralgie,

 

 

skeletspierstelselpijn, myalgie

Soms:

Myopathie, rugpijn,

Myopathie, rugpijn

 

skeletspierstelselpijn,

 

 

myalgie

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

Vaak:

Mictiefrequentie, urine-

Urine-incontinentie

 

incontinentie

 

Soms:

 

Dysurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Soms:

Impotentie

Vaginale hemorragie, menorragie,

 

 

amenorroe, vaginitis, borstpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vermoeidheid

Vaak:

Allergische reactie, koorts,

Allergische reactie, koorts,

 

bestralingsletsel,

bestralingsletsel, pijn,

 

gezichtsoedeem, pijn,

smaakvervorming

 

smaakvervorming

 

Soms:

Asthenie, overmatig blozen,

Asthenie, gezichtsoedeem, pijn,

 

opvliegers, toestand

toestand verergerd, rigors,

 

verergerd, rigors,

tandaandoening

 

tongverkleuring, parosmie,

 

 

dorst

 

Onderzoeken

 

 

Vaak:

Verhoogde ALAT

Verhoogde ALAT

Soms:

Verhoogde leverenzymen,

 

 

verhoogde Gamma-GT,

 

 

verhoogde ASAT

 

*Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.

Laboratoriumresultaten

Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.

Recidiverend of progressief maligne glioom

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name misselijkheid (43 %) en braken (36 %). Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.

Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na het in de handel brengen van TMZ.

Tabel 5. Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zelden:

Opportunistische infecties, waaronder PCP

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Neutropenie of lymfopenie (Graad 3 - 4),

 

trombocytopenie (Graad 3 - 4)

Soms:

Pancytopenie, anemie (Graad 3 - 4), leukopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Vaak:

Gewichtsafname

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Vaak:

Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Dyspneu

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Braken, misselijkheid, constipatie

Vaak:

Diarree, abdominale pijn, dyspepsie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

Rash, pruritus, alopecia

Zeer zelden:

Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria,

 

exantheem

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vaak:

Koorts, asthenie, rigors, malaise, pijn,

 

smaakvervorming

Zeer zelden:

Allergische reacties, waaronder anafylaxie,

 

angio-oedeem

Laboratoriumresultaten

Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal

binnen 1 - 2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.

Geslacht

Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en

169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks 5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld.

Post-marketing-ervaring

De volgende additionele ernstige bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens postmarketingblootstelling:

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Infecties en parasitaire aandoeningen*

Soms:

Cytomegalovirusinfectie, reactivering van infectie, zoals

 

cytomegalovirus, hepatitis B-virus, herpes-meningo-

 

encefalitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd

 

 

Zeer zelden:

Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire

 

maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie

Endocriene aandoeningen*

 

 

 

Soms:

Diabetes insipidus

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Interstitiële pneumonie/pneumonitis, longfibrose,

 

respiratoir falen

Lever- en galaandoeningen*

 

Vaak:

Verhoogde leverenzymen

 

 

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Soms:

Hyperbilirubinemie, cholestase, hepatitis,

 

leverbeschadiging, leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Toxische epidermale necrolyse, Stevens-

 

Johnsonsyndroom

Inclusief gevallen met fatale afloop

 

* Frequenties geschat, gebaseerd op relevante klinische onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Doses van 500, 750, 1.000 en 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaan falen en dood. Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,

die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen ATC-code: L01A X 03.

Werkingsmechanisme

Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6-positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7-positie. Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n = 287) of RT alleen (n = 286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m²) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 – 200 mg/m²) op

Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT. Patiënten in de controlearm kregen enkel RT. Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) profylaxe was

vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ -therapie.

TMZ werd toegediend als rescuetherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.

De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR = 1,33 -1 ,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ -arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ -arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Afbeelding 1).

Afbeelding 1 Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)

De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS = 2, n = 70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.

Recidiverend of progressief maligne glioom

De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het primaire eindpunt. In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.

In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 %-chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving

bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na

6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ -arm (60 %) dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.

De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).

Recidiverend anaplastisch astrocytoom

In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n = 162. Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT- populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met een recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6- en N7-posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %. In vivo was de t½ van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.

Absorptie

Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.

Distributie

TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.

PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd

bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.

Eliminatie

De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol- 4-carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.

De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.

Speciale patiëntengroepen

Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een lichte tot matige leverstoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.

Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet als klinisch relevant beschouwd.

TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, keratoacanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.

De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule inhoud

Watervrij lactose

Natriumzetmeelglycolaat type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Wijnsteenzuur

Stearinezuur

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Rood ijzeroxide (E 172)

Geel ijzeroxide (E 172)

Titaandioxide (E 171)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige glazen fles met witte polypropyleensluiting, die voor kinderen moeilijk te openen is, en voorzien van een polyethyleenafdichting die 5 of 20 capsules bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temomedac in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.

Patiënten moeten het advies krijgen om de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/605/005

EU/1/09/605/006

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2010.

Datum van laatste verlenging: 18 juli 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Temomedac 140 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 140 mg temozolomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke harde capsule bevat 117 mg lactose-anhydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

De harde capsules (lengte ongeveer 22 mm) hebben een ondoorzichtige witte body en cap met twee strepen in blauwe inkt op de cap en met de inscriptie ‘T 140 mg’ in blauwe inkt op de body.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Temomedac is geïndiceerd voor gebruik bij:

volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie

kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Temomedac mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.

Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).

Dosering

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Temomedac wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).

Combinatiebehandelingsfase

TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m² gedurende 42 dagen, in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria. De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

trombocytentelling ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken).

Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.

Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ

Toxiciteit

TMZ onderbreking

TMZ stopzetting

Absolute neutrofielentelling

≥ 0,5 en < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocytentelling

≥ 10 en < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC niet-hematologische

CTC Graad 2

CTC Graad 3 of 4

toxiciteit (behalve voor

 

 

alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet-hematologische

toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).

Monotherapiefase

Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling

(ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.

Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie

Dosisniveau

TMZ dosis

Opmerkingen

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reductie bij voorafgaande toxiciteit

Dosis tijdens Cyclus 1

Dosis tijdens Cycli 2 - 6 in afwezigheid van toxiciteit

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

Toxiciteit

Verminder TMZ met 1

Zet TMZ stop

 

dosisniveaua

 

Absolute neutrofielentelling

< 1,0 x 109/l

Zie voetnoot b

Trombocytentelling

< 50 x 109/l

Zie voetnoot b

CTC niet-hematologische toxiciteit

CTC Graad 3

CTC Graad 4b

(behalve voor alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.

b:TMZ moet worden stopgezet als:

dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit

dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na dosisreductie.

Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom

Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.

Oudere patiënten

Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar) lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Temomedac harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.

De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.

Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).

Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Opportunistische infecties en reactivering van infecties

Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties (zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).

Pneumocystis jiroveci-pneumonie

Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen. Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.

PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.

HBV

Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze gecontroleerd en begeleid worden.

Herpes-meningo-encefalitis

Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.

Hepatotoxiciteit

Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de

leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met temozolomide optreden.

Maligniteiten

Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).

Anti-emetische therapie

Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.

Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.

Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.

Laboratoriumparameters

Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie, wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine, fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC ≥ 1,5 x 109/l en de

bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22

(21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Als de ANC gedurende een cyclus dealt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m2. De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m2.

Pediatrische patiënten

Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Oudere patiënten (> 70 jaar)

Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.

Mannelijke patiënten

Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In een afzonderlijke fase I studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metabolite monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).

Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9 %.

Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temomedac toegediend worden zonder voedsel.

Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.

Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).

Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie vergroten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Temomedac dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met TMZ.

Vruchtbaarheid

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden om tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.

Mannelijke fertiliteit

TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Ervaringen uit klinische studies

Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid. Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom. De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van Graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.

In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Vaak:

Infectie, herpes simplex,

Infectie, orale candidiasis

 

wondinfectie, faryngitis,

 

 

orale candidiasis

 

Soms:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

griepachtige symptomen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

Neutropenie,

Febriele neutropenie,

 

trombocytopenie,

trombocytopenie, anemie,

 

lymfopenie, leukopenie

leukopenie

Soms:

Neutropenie met koorts,

Lymfopenie, petechiae

 

anemie

 

Endocriene aandoeningen

 

 

Soms:

Cushingoïd

Cushingoïd

Voedings-en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Anorexie

 

 

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Vaak:

Hyperglykemie,

Gewichtsafname

 

gewichtsafname

 

Soms:

Hypokaliëmie, verhoogde

Hyperglykemie, gewichtstoename

 

alkalische fosfatase,

 

 

gewichtstoename

 

Psychische stoornissen

 

 

Vaak:

Angst, emotionele labiliteit,

Angst, depressie, emotionele

 

slapeloosheid

labiliteit, slapeloosheid

Soms:

Agitatie, apathie,

Hallucinatie, amnesie

 

gedragsstoornis, depressie,

 

 

hallucinatie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Convulsies, hoofdpijn

Vaak:

Convulsies, verminderd

Hemiparese, afasie,

 

bewustzijn, slaperigheid,

evenwichtsstoornis, slaperigheid,

 

afasie, evenwichtsstoornis,

verwardheid, duizeligheid,

 

duizeligheid, verwardheid,

geheugenstoornis,

 

geheugenstoornis,

verminderde concentratie, dysfasie,

 

verminderde concentratie,

neurologische aandoening (NOS),

 

neuropathie, paresthesie,

neuropathie, perifere neuropathie,

 

spraakstoornis, tremor

paresthesie, spraakstoornis, tremor

Soms:

Status epilepticus,

Hemiplegie, ataxie, afwijkende

 

extrapiramidale stoornis,

coördinatie, abnormale loop,

 

hemiparese, ataxie,

hyperesthesie, sensibele stoornis

 

verstoorde cognitie,

 

 

dysfasie, abnormale loop,

 

 

hyperesthesie, hypo-

 

 

esthesie, neurologische

 

 

aandoening (NOS), perifere

 

 

neuropathie

 

Oogaandoeningen

 

 

Vaak:

Wazig zien

Gezichtsvelduitval, wazig zien,

 

 

diplopie

Soms:

Hemianopie, verminderde

Verminderde gezichtsscherpte,

 

gezichtsscherpte,

oogpijn, droge ogen

 

gezichtsstoornis,

 

 

gezichtsvelduitval, oogpijn

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Gehoorbeschadiging

Gehoorbeschadiging, tinnitus

Soms:

Otitis media, tinnitus,

Doofheid, vertigo, oorpijn

 

hyperacusis, oorpijn

 

Hartaandoeningen

 

 

Soms:

Palpitatie

 

Bloedvataandoeningen

 

 

Vaak:

Hemorragie, oedeem,

Hemorragie, diepe veneuze

 

beenoedeem

trombose, beenoedeem

Soms:

Cerebrale hemorragie,

Longembolie, oedeem, perifeer

 

hypertensie

oedeem

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

Vaak:

Dyspneu, hoest

Dyspneu, hoest

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Soms:

Pneumonie,

Pneumonie, sinusitis,

 

bovensteluchtweginfectie,

bovensteluchtweginfectie,

 

neuscongestie

bronchitis

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Constipatie, misselijkheid,

Constipatie, misselijkheid, braken

 

braken

 

Vaak:

Stomatitis, diarree,

Stomatitis, diarree, dyspepsie,

 

abdominale pijn, dyspepsie,

dysfagie, droge mond

 

dysfagie

 

Soms:

 

Abdominale distensie, fecale

 

 

incontinentie, gastro-intestinale

 

 

aandoening (NOS), gastro-enteritis,

 

 

hemorroïden

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Vaak:

Dermatitis, droge huid,

Droge huid, pruritus

 

erytheem, pruritus

 

Soms:

Huidexfoliatie,

Erytheem, afwijkende pigmentatie,

 

fotosensibiliteitsreactie,

toegenomen transpiratie

 

afwijkende pigmentatie

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

Vaak:

Spierzwakte, artralgie

Spierzwakte, artralgie,

 

 

skeletspierstelselpijn, myalgie

Soms:

Myopathie, rugpijn,

Myopathie, rugpijn

 

skeletspierstelselpijn,

 

 

myalgie

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

Vaak:

Mictiefrequentie, urine-

Urine-incontinentie

 

incontinentie

 

Soms:

 

Dysurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Soms:

Impotentie

Vaginale hemorragie, menorragie,

 

 

amenorroe, vaginitis, borstpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vermoeidheid

Vaak:

Allergische reactie, koorts,

Allergische reactie, koorts,

 

bestralingsletsel,

bestralingsletsel, pijn,

 

gezichtsoedeem, pijn,

smaakvervorming

 

smaakvervorming

 

Soms:

Asthenie, overmatig blozen,

Asthenie, gezichtsoedeem, pijn,

 

opvliegers, toestand

toestand verergerd, rigors,

 

verergerd, rigors,

tandaandoening

 

tongverkleuring, parosmie,

 

 

dorst

 

Onderzoeken

 

 

Vaak:

Verhoogde ALAT

Verhoogde ALAT

Soms:

Verhoogde leverenzymen,

 

 

verhoogde Gamma-GT,

 

 

verhoogde ASAT

 

*Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.

Laboratoriumresultaten

Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.

Recidiverend of progressief maligne glioom

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name misselijkheid (43 %) en braken (36 %). Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.

Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na het in de handel brengen van TMZ.

Tabel 5. Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zelden:

Opportunistische infecties, waaronder PCP

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Neutropenie of lymfopenie (Graad 3 - 4),

 

trombocytopenie (Graad 3 - 4)

Soms:

Pancytopenie, anemie (Graad 3 - 4), leukopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Vaak:

Gewichtsafname

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Vaak:

Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Dyspneu

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Braken, misselijkheid, constipatie

Vaak:

Diarree, abdominale pijn, dyspepsie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

Rash, pruritus, alopecia

Zeer zelden:

Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria,

 

exantheem

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vaak:

Koorts, asthenie, rigors, malaise, pijn,

 

smaakvervorming

Zeer zelden:

Allergische reacties, waaronder anafylaxie,

 

angio-oedeem

Laboratoriumresultaten

Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal

binnen 1 - 2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.

Geslacht

Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en

169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks 5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld.

Post-marketing-ervaring

De volgende additionele ernstige bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens postmarketingblootstelling:

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Infecties en parasitaire aandoeningen*

Soms:

Cytomegalovirusinfectie, reactivering van infectie, zoals

 

cytomegalovirus, hepatitis B-virus, herpes-meningo-

 

encefalitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd

 

 

Zeer zelden:

Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire

 

maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie

Endocriene aandoeningen*

 

 

 

Soms:

Diabetes insipidus

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Interstitiële pneumonie/pneumonitis, longfibrose,

 

respiratoir falen

Lever- en galaandoeningen*

 

Vaak:

Verhoogde leverenzymen

 

 

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Soms:

Hyperbilirubinemie, cholestase, hepatitis,

 

leverbeschadiging, leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Toxische epidermale necrolyse, Stevens-

 

Johnsonsyndroom

Inclusief gevallen met fatale afloop

 

* Frequenties geschat, gebaseerd op relevante klinische onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Doses van 500, 750, 1.000 en 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaan falen en dood. Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,

die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen ATC-code: L01A X 03.

Werkingsmechanisme

Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6-positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7-positie. Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n = 287) of RT alleen (n = 286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m²) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 – 200 mg/m²) op

Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT. Patiënten in de controlearm kregen enkel RT. Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) profylaxe was

vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ -therapie.

TMZ werd toegediend als rescuetherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.

De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR = 1,33 -1 ,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ -arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ -arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Afbeelding 1).

Afbeelding 1 Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)

De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS = 2, n = 70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.

Recidiverend of progressief maligne glioom

De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het primaire eindpunt. In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.

In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 %-chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving

bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na

6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ -arm (60 %) dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.

De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).

Recidiverend anaplastisch astrocytoom

In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n = 162. Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT- populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met een recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6- en N7-posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %. In vivo was de t½ van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.

Absorptie

Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.

Distributie

TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.

PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd

bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.

Eliminatie

De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol- 4-carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.

De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.

Speciale patiëntengroepen

Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.

Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet als klinisch relevant beschouwd.

TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, keratoacanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.

De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule inhoud

Watervrij lactose

Natriumzetmeelglycolaat type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Wijnsteenzuur

Stearinezuur

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Indigokarmijn (E 132)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige glazen fles met witte polypropyleensluiting, die voor kinderen moeilijk te openen is, en voorzien van een polyethyleenafdichting die 5 of 20 capsules bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temomedac in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.

Patiënten moeten het advies krijgen om de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/605/007

EU/1/09/605/008

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2010.

Datum van laatste verlenging: 18 juli 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Temomedac 180 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 180 mg temozolomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke harde capsule bevat 150 mg lactose-anhydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

De harde capsules (lengte ongeveer 22 mm) hebben een ondoorzichtige witte body en cap met twee strepen in rode inkt op de cap en met de inscriptie ‘T 180 mg’ in rode inkt op de body.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Temomedac is geïndiceerd voor gebruik bij:

volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie

kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Temomedac mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.

Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).

Dosering

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Temomedac wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).

Combinatiebehandelingsfase

TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m² gedurende 42 dagen, in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria. De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

trombocytentelling ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken).

Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.

Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ

Toxiciteit

TMZ onderbreking

TMZ stopzetting

Absolute neutrofielentelling

≥ 0,5 en < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocytentelling

≥ 10 en < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC niet-hematologische

CTC Graad 2

CTC Graad 3 of 4

toxiciteit (behalve voor

 

 

alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet-hematologische

toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).

Monotherapiefase

Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling

(ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.

Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie

Dosisniveau

TMZ dosis

Opmerkingen

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reductie bij voorafgaande toxiciteit

Dosis tijdens Cyclus 1

Dosis tijdens Cycli 2 - 6 in afwezigheid van toxiciteit

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

Toxiciteit

Verminder TMZ met 1

Zet TMZ stop

 

dosisniveaua

 

Absolute neutrofielentelling

< 1,0 x 109/l

Zie voetnoot b

Trombocytentelling

< 50 x 109/l

Zie voetnoot b

CTC niet-hematologische toxiciteit

CTC Graad 3

CTC Graad 4b

(behalve voor alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.

b:TMZ moet worden stopgezet als:

dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit

dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na dosisreductie.

Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom

Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.

Oudere patiënten

Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar) lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Temomedac harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.

De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.

Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).

Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Opportunistische infecties en reactivering van infecties

Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties (zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).

Pneumocystis jiroveci-pneumonie

Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen. Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.

PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.

HBV

Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze gecontroleerd en begeleid worden.

Herpes-meningo-encefalitis

Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.

Hepatotoxiciteit

Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de

leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met temozolomide optreden.

Maligniteiten

Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).

Anti-emetische therapie

Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.

Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.

Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.

Laboratoriumparameters

Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie, wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine, fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC ≥ 1,5 x 109/l en de

bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22

(21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Als de ANC gedurende een cyclus dealt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m2. De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m2.

Pediatrische patiënten

Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Oudere patiënten (> 70 jaar)

Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.

Mannelijke patiënten

Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metabolite monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).

Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9 %.

Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temomedac toegediend worden zonder voedsel.

Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.

Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).

Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie vergroten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Temomedac dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met TMZ.

Vruchtbaarheid

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden om tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.

Mannelijke fertiliteit

TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Ervaringen uit klinische studies

Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid. Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom. De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van Graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.

In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Vaak:

Infectie, herpes simplex,

Infectie, orale candidiasis

 

wondinfectie, faryngitis,

 

 

orale candidiasis

 

Soms:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

griepachtige symptomen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

Neutropenie,

Febriele neutropenie,

 

trombocytopenie,

trombocytopenie, anemie,

 

lymfopenie, leukopenie

leukopenie

Soms:

Neutropenie met koorts,

Lymfopenie, petechiae

 

anemie

 

Endocriene aandoeningen

 

 

Soms:

Cushingoïd

Cushingoïd

Voedings-en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Anorexie

 

 

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Vaak:

Hyperglykemie,

Gewichtsafname

 

gewichtsafname

 

Soms:

Hypokaliëmie, verhoogde

Hyperglykemie, gewichtstoename

 

alkalische fosfatase,

 

 

gewichtstoename

 

Psychische stoornissen

 

 

Vaak:

Angst, emotionele labiliteit,

Angst, depressie, emotionele

 

slapeloosheid

labiliteit, slapeloosheid

Soms:

Agitatie, apathie,

Hallucinatie, amnesie

 

gedragsstoornis, depressie,

 

 

hallucinatie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Convulsies, hoofdpijn

 

 

 

Vaak:

Convulsies, verminderd

Hemiparese, afasie,

 

bewustzijn, slaperigheid,

evenwichtsstoornis, slaperigheid,

 

afasie, evenwichtsstoornis,

verwardheid, duizeligheid,

 

duizeligheid, verwardheid,

geheugenstoornis,

 

geheugenstoornis,

verminderde concentratie, dysfasie,

 

verminderde concentratie,

neurologische aandoening (NOS),

 

neuropathie, paresthesie,

neuropathie, perifere neuropathie,

 

spraakstoornis, tremor

paresthesie, spraakstoornis, tremor

Soms:

Status epilepticus,

Hemiplegie, ataxie, afwijkende

 

extrapiramidale stoornis,

coördinatie, abnormale loop,

 

hemiparese, ataxie,

hyperesthesie, sensibele stoornis

 

verstoorde cognitie,

 

 

dysfasie, abnormale loop,

 

 

hyperesthesie, hypo-

 

 

esthesie, neurologische

 

 

aandoening (NOS), perifere

 

 

neuropathie

 

Oogaandoeningen

 

 

Vaak:

Wazig zien

Gezichtsvelduitval, wazig zien,

 

 

diplopie

Soms:

Hemianopie, verminderde

Verminderde gezichtsscherpte,

 

gezichtsscherpte,

oogpijn, droge ogen

 

gezichtsstoornis,

 

 

gezichtsvelduitval, oogpijn

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Gehoorbeschadiging

Gehoorbeschadiging, tinnitus

Soms:

Otitis media, tinnitus,

Doofheid, vertigo, oorpijn

 

hyperacusis, oorpijn

 

Hartaandoeningen

 

 

Soms:

Palpitatie

 

Bloedvataandoeningen

 

 

Vaak:

Hemorragie, oedeem,

Hemorragie, diepe veneuze

 

beenoedeem

trombose, beenoedeem

Soms:

Cerebrale hemorragie,

Longembolie, oedeem, perifeer

 

hypertensie

oedeem

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

Vaak:

Dyspneu, hoest

Dyspneu, hoest

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Soms:

Pneumonie,

Pneumonie, sinusitis,

 

bovensteluchtweginfectie,

bovensteluchtweginfectie,

 

neuscongestie

bronchitis

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Constipatie, misselijkheid,

Constipatie, misselijkheid, braken

 

braken

 

Vaak:

Stomatitis, diarree,

Stomatitis, diarree, dyspepsie,

 

abdominale pijn, dyspepsie,

dysfagie, droge mond

 

dysfagie

 

Soms:

 

Abdominale distensie, fecale

 

 

incontinentie, gastro-intestinale

 

 

aandoening (NOS), gastro-enteritis,

 

 

hemorroïden

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Vaak:

Dermatitis, droge huid,

Droge huid, pruritus

 

erytheem, pruritus

 

Soms:

Huidexfoliatie,

Erytheem, afwijkende pigmentatie,

 

fotosensibiliteitsreactie,

toegenomen transpiratie

 

afwijkende pigmentatie

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

Vaak:

Spierzwakte, artralgie

Spierzwakte, artralgie,

 

 

skeletspierstelselpijn, myalgie

Soms:

Myopathie, rugpijn,

Myopathie, rugpijn

 

skeletspierstelselpijn,

 

 

myalgie

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

Vaak:

Mictiefrequentie, urine-

Urine-incontinentie

 

incontinentie

 

Soms:

 

Dysurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Soms:

Impotentie

Vaginale hemorragie, menorragie,

 

 

amenorroe, vaginitis, borstpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vermoeidheid

Vaak:

Allergische reactie, koorts,

Allergische reactie, koorts,

 

bestralingsletsel,

bestralingsletsel, pijn,

 

gezichtsoedeem, pijn,

smaakvervorming

 

smaakvervorming

 

Soms:

Asthenie, overmatig blozen,

Asthenie, gezichtsoedeem, pijn,

 

opvliegers, toestand

toestand verergerd, rigors,

 

verergerd, rigors,

tandaandoening

 

tongverkleuring, parosmie,

 

 

dorst

 

Onderzoeken

 

 

Vaak:

Verhoogde ALAT

Verhoogde ALAT

Soms:

Verhoogde leverenzymen,

 

 

verhoogde Gamma-GT,

 

 

verhoogde ASAT

 

*Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.

Laboratoriumresultaten

Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.

Recidiverend of progressief maligne glioom

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name misselijkheid (43 %) en braken (36 %). Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.

Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na het in de handel brengen van TMZ.

Tabel 5. Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zelden:

Opportunistische infecties, waaronder PCP

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Neutropenie of lymfopenie (Graad 3 - 4),

 

trombocytopenie (Graad 3 - 4)

Soms:

Pancytopenie, anemie (Graad 3 - 4), leukopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Vaak:

Gewichtsafname

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Vaak:

Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Dyspneu

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Braken, misselijkheid, constipatie

Vaak:

Diarree, abdominale pijn, dyspepsie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

Rash, pruritus, alopecia

Zeer zelden:

Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria,

 

exantheem

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vaak:

Koorts, asthenie, rigors, malaise, pijn,

 

smaakvervorming

Zeer zelden:

Allergische reacties, waaronder anafylaxie,

 

angio-oedeem

Laboratoriumresultaten

Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal

binnen 1 - 2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.

Geslacht

Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en

169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks 5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld.

Post-marketing-ervaring

De volgende additionele ernstige bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens postmarketingblootstelling:

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Infecties en parasitaire aandoeningen*

Soms:

Cytomegalovirusinfectie, reactivering van infectie, zoals

 

cytomegalovirus, hepatitis B-virus, herpes-meningo-

 

encefalitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd

 

 

Zeer zelden:

Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire

 

maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie

Endocriene aandoeningen*

 

 

 

Soms:

Diabetes insipidus

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Interstitiële pneumonie/pneumonitis, longfibrose,

 

respiratoir falen

Lever- en galaandoeningen*

 

Vaak:

Verhoogde leverenzymen

 

 

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Soms:

Hyperbilirubinemie, cholestase, hepatitis,

 

leverbeschadiging, leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Toxische epidermale necrolyse, Stevens-

 

Johnsonsyndroom

Inclusief gevallen met fatale afloop

 

* Frequenties geschat, gebaseerd op relevante klinische onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Doses van 500, 750, 1.000 en 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaan falen en dood. Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,

die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen ATC-code: L01A X 03.

Werkingsmechanisme

Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6-positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7-positie. Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n = 287) of RT alleen (n = 286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m²) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 – 200 mg/m²) op

Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT. Patiënten in de controlearm kregen enkel RT. Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) profylaxe was

vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ -therapie.

TMZ werd toegediend als rescuetherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.

De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR = 1,33 -1 ,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ -arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ -arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Afbeelding 1).

Afbeelding 1 Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)

De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS = 2, n = 70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.

Recidiverend of progressief maligne glioom

De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het primaire eindpunt. In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.

In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 %-chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving

bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na

6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ -arm (60 %) dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.

De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).

Recidiverend anaplastisch astrocytoom

In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n = 162. Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT- populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met een recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6- en N7-posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %. In vivo was de t½ van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.

Absorptie

Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.

Distributie

TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.

PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd

bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.

Eliminatie

De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol- 4-carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.

De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.

Speciale patiëntengroepen

Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.

Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet als klinisch relevant beschouwd.

TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, keratoacanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.

De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule inhoud

Watervrij lactose

Natriumzetmeelglycolaat type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Wijnsteenzuur

Stearinezuur

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Drukinkt

Schellak

Propyleenglycol

Rood ijzeroxide (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige glazen fles met witte polypropyleensluiting, die voor kinderen moeilijk te openen is, en voorzien van een polyethyleenafdichting die 5 of 20 capsules bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temomedac in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.

Patiënten moeten het advies krijgen om de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/605/009

EU/1/09/605/010

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2010.

Datum van laatste verlenging: 18 juli 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Temomedac 250 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 250 mg temozolomide.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke harde capsule bevat 209 mg lactose-anhydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

De harde capsules (lengte ongeveer 22 mm) hebben een ondoorzichtige witte body en cap met twee strepen in zwarte inkt op de cap en met de inscriptie ‘T 250 mg’ in zwarte inkt op de body.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Temomedac is geïndiceerd voor gebruik bij:

volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom in combinatie met radiotherapie (RT) en daarna als monotherapie

kinderen met een leeftijd vanaf 3 jaar, adolescenten en volwassen patiënten met maligne glioom, zoals multiform glioblastoom of anaplastisch astrocytoom, die recidief of progressie vertonen na standaardtherapie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Temomedac mag uitsluitend voorgeschreven worden door artsen met ervaring in de oncologische behandeling van hersentumoren.

Een anti-emetische behandeling kan toegediend worden (zie rubriek 4.4).

Dosering

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Temomedac wordt toegediend in combinatie met focale radiotherapie (combinatiebehandelingsfase), gevolgd door tot 6 cycli temozolomide (TMZ) monotherapie (monotherapiefase).

Combinatiebehandelingsfase

TMZ wordt oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 75 mg/m² gedurende 42 dagen, in combinatie met focale radiotherapie (60 Gy toegediend in 30 fracties). Dosisreducties worden niet aanbevolen, maar uitstel of stopzetting van de toediening van TMZ dient wekelijks bepaald te worden op basis van hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria. De TMZ toediening kan worden voortgezet gedurende de hele combinatiebehandelingsperiode van 42 dagen (tot 49 dagen) als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

trombocytentelling ≥ 100 x 109/l

Common Toxicity Criteria (CTC) niet-hematologische toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken).

Tijdens de behandeling moet wekelijks een volledige bloedtelling verkregen worden. De toediening van TMZ moet tijdelijk worden onderbroken of permanent worden stopgezet tijdens de combinatiebehandelingsfase, afhankelijk van de hematologische en niet-hematologische toxiciteitscriteria zoals aangeduid in Tabel 1.

Tabel 1. Onderbreking of stopzetting van de toediening van TMZ tijdens radiotherapie in combinatie met TMZ

Toxiciteit

TMZ onderbreking

TMZ stopzetting

Absolute neutrofielentelling

≥ 0,5 en < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocytentelling

≥ 10 en < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC niet-hematologische

CTC Graad 2

CTC Graad 3 of 4

toxiciteit (behalve voor

 

 

alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:Behandeling met concomitante TMZ kan worden voortgezet wanneer aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 x 109/l; trombocytentelling ≥ 100 x 109/l; CTC niet-hematologische

toxiciteit ≤Graad 1 (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken).

Monotherapiefase

Vier weken na beëindiging van de TMZ + RT combinatiebehandelingsfase, wordt TMZ toegediend tot 6 cycli monotherapie. De dosis in Cyclus 1 (monotherapie) bedraagt 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling. Bij de start van Cyclus 2, wordt de dosis verhoogd tot 200 mg/m2 als de CTC niet-hematologische toxiciteit voor Cyclus 1 Graad ≤ 2 is (behalve voor alopecia, misselijkheid en braken), als de absolute neutrofielentelling

(ANC) ≥ 1,5 x 109/l is en de trombocytentelling ≥ 100 x 109/l is. Indien de dosis niet verhoogd werd bij Cyclus 2, mag geen dosisescalatie worden toegepast in de volgende cycli. Na dosisescalatie blijft de dosis 200 mg/m2 per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke volgende cyclus, behalve wanneer toxiciteit optreedt. Dosisreducties en -stopzettingen tijdens de monotherapiefase dienen te worden toegepast volgens Tabellen 2 en 3.

Tijdens de behandeling moet een volledige bloedtelling verkregen worden op Dag 22 (21 dagen na de eerste dosis TMZ). De dosis dient te worden verminderd of de toediening dient te worden stopgezet volgens Tabel 3.

Tabel 2. TMZ dosisniveaus voor monotherapie

Dosisniveau

TMZ dosis

Opmerkingen

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reductie bij voorafgaande toxiciteit

Dosis tijdens Cyclus 1

Dosis tijdens Cycli 2 - 6 in afwezigheid van toxiciteit

Tabel 3. TMZ dosisreductie of –stopzetting tijdens monotherapie

Toxiciteit

Verminder TMZ met 1

Zet TMZ stop

 

dosisniveaua

 

Absolute neutrofielentelling

< 1,0 x 109/l

Zie voetnoot b

Trombocytentelling

< 50 x 109/l

Zie voetnoot b

CTC niet-hematologische toxiciteit

CTC Graad 3

CTC Graad 4b

(behalve voor alopecia, misselijkheid,

 

 

braken)

 

 

a:TMZ dosisniveaus worden weergegeven in Tabel 2.

b:TMZ moet worden stopgezet als:

dosisniveau -1 (100 mg/m2) nog steeds leidt tot onaanvaardbare toxiciteit

dezelfde Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve voor alopecia, misselijkheid, braken) recidiveert na dosisreductie.

Volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 3 jaar of ouder met recidiverend of progressief maligne glioom

Een behandelingscyclus duurt 28 dagen. Patiënten die niet eerder behandeld werden met chemotherapie krijgen oraal 200 mg/m2 TMZ toegediend, eenmaal daags gedurende de eerste 5 dagen, gevolgd door 23 dagen zonder behandeling (in totaal 28 dagen). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie, bedraagt de initiële dosis 150 mg/m2 eenmaal daags en wordt in de tweede cyclus verhoogd tot 200 mg/m2 eenmaal daags, gedurende 5 dagen indien er geen hematologische toxiciteit is (zie rubriek 4.4).

Speciale patiëntengroepen

Pediatrische patiënten

Bij patiënten van 3 jaar of ouder dient TMZ alleen gebruikt te worden bij recidiverend of progressief maligne glioom. De ervaring bij deze kinderen is zeer beperkt (zie rubrieken 4.4 en 5.1). De veiligheid en werkzaamheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis

De farmacokinetische parameters van TMZ waren vergelijkbaar bij patiënten met een normale leverfunctie en bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van TMZ aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Childs klasse C) of met een nierfunctiestoornis. Op basis van de farmacokinetische eigenschappen van TMZ is het onwaarschijnlijk dat dosisreducties vereist zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of enige mate van nierfunctiestoornis. Voorzichtigheid is echter geboden wanneer TMZ toegediend wordt aan deze patiënten.

Oudere patiënten

Uit een farmacokinetische analyse van een patiëntenpopulatie met een leeftijd van 19-78 jaar is gebleken dat de klaring van TMZ niet wordt beïnvloed door leeftijd. Oudere patiënten (> 70 jaar) lijken echter een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Temomedac harde capsules moeten in nuchtere toestand toegediend worden.

De capsules moeten in hun geheel ingeslikt worden met een glas water en mogen niet worden geopend of fijngekauwd.

Als braken optreedt nadat de dosis toegediend werd, mag die dag geen tweede dosis toegediend worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC).

Ernstige myelosuppressie (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Opportunistische infecties en reactivering van infecties

Opportunistische infecties (zoals Pneumocystis jiroveci-pneumonie) en reactivering van infecties (zoals HBV, CMV) zijn waargenomen tijdens de behandeling met TMZ (zie rubriek 4.8).

Pneumocystis jiroveci-pneumonie

Patiënten die gelijktijdig TMZ en RT kregen in een proefonderzoek voor het aanhoudende 42-dagen schema, vertoonden een bijzonder risico om Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) te ontwikkelen. Profylaxe tegen PCP is daarom vereist voor alle patiënten die gelijktijdig TMZ en RT toegediend krijgen voor de 42-dagen behandeling (met een maximum van 49 dagen), ongeacht de lymfocytentelling. Als lymfopenie optreedt, dient profylaxe te worden voortgezet tot de lymfopenie hersteld is tot graad ≤ 1.

PCP kan vaker voorkomen als TMZ toegediend wordt gedurende een langere behandelingsperiode. Alle patiënten die TMZ krijgen, in het bijzonder patiënten die steroïden krijgen, dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op de ontwikkeling van PCP, ongeacht de behandelingsduur. Gevallen van fataal respiratoir falen zijn gemeld bij patiënten die TMZ gebruiken, in het bijzonder in combinatie met dexamethason of andere steroïden.

HBV

Hepatitis als gevolg van hepatitis B-virus (HBV-)-reactivering, in sommige gevallen met dodelijke afloop, is gemeld. Experts op het gebied van leveraandoeningen moeten worden geraadpleegd voordat de behandeling wordt gestart bij patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (waaronder patiënten met actieve hepatitis). Gedurende de behandeling moeten patiënten op passende wijze gecontroleerd en begeleid worden.

Herpes-meningo-encefalitis

Na het in de handel brengen van het middel zijn gevallen van herpes-meningo-encefalitis (ook met dodelijke afloop) waargenomen bij patiënten die TMZ kregen in combinatie met radiotherapie. In een aantal gevallen kregen patiënten ook steroïden.

Hepatotoxiciteit

Bij patiënten behandeld met TMZ (zie rubriek 4.8) werd leverbeschadiging, waaronder fataal leverfalen, gemeld. Voor aanvang van de behandeling moeten leverfunctietesten bij baseline worden uitgevoerd. Bij een afwijkende leverfunctie moeten artsen, voordat begonnen wordt met toediening van temozolomide, de voordelen en risico’s beoordelen, inclusief het risico op fataal leverfalen. Bij patiënten die een behandelingscyclus van 42 dagen ondergaan, moeten de leverfunctietesten halverwege deze cyclus opnieuw uitgevoerd worden. De leverfunctie van alle patiënten moet na elke behandelingscyclus worden gecontroleerd. Wanneer een patiënt aanzienlijke afwijkingen van de

leverfunctie vertoont, moeten artsen de voordelen en risico’s van voortzetting van de behandeling beoordelen. Levertoxiciteit kan verscheidene weken of langer na de laatste behandeling met temozolomide optreden.

Maligniteiten

Gevallen van myelodysplastisch syndroom en secundaire tumoren, waaronder myeloïde leukemie, zijn ook zeer zelden gemeld (zie rubriek 4.8).

Anti-emetische therapie

Misselijkheid en braken worden zeer vaak geassocieerd met TMZ.

Een anti-emetische behandeling kan voor of na toediening van TMZ toegediend worden.

Volwassen patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Anti-emetische profylaxe wordt aanbevolen vóór de initiële dosis van de combinatiebehandelingsfase en wordt sterk aanbevolen tijdens de monotherapiefase.

Patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Patiënten die ernstig (Graad 3 of 4) braken hebben ervaren in voorgaande behandelingscycli kunnen een anti-emetische therapie nodig hebben.

Laboratoriumparameters

Met TMZ behandelde patiënten kunnen myelosuppressie krijgen, waaronder langdurige pancytopenie, wat kan leiden tot aplastische anemie, wat in sommige gevallen een fatale afloop had. In sommige gevallen wordt de beoordeling bemoeilijkt door blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die in verband worden gebracht met aplastische anemie, waaronder carbamazepine, fenytoïne en sulfamethoxazol/trimethoprim. Voordat de dosis toegediend wordt, moet aan de volgende laboratoriumparameters voldaan zijn: ANC ≥ 1,5 x 109/l en de

bloedplaatjestelling ≥ 100 x 109/l. Een volledige bloedtelling moet verkregen worden op Dag 22

(21 dagen na de eerste dosis) of binnen 48 uur vanaf die dag, en wekelijks tot de ANC > 1,5 x 109/l en de bloedplaatjestelling > 100 x 109/l. Als de ANC gedurende een cyclus dealt tot < 1,0 x 109/l of de bloedplaatjestelling < 50 x 109/l is, moet bij de volgende cyclus de dosis met één niveau verlaagd worden (zie rubriek 4.2). De dosisniveaus bedragen 100 mg/m², 150 mg/m² en 200 mg/m2. De laagste aanbevolen dosis bedraagt 100 mg/m2.

Pediatrische patiënten

Er is geen klinische ervaring met het gebruik van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar. Ervaring met oudere kinderen en adolescenten is zeer beperkt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).

Oudere patiënten (> 70 jaar)

Oudere patiënten lijken een verhoogd risico te lopen op neutropenie en trombocytopenie, in vergelijking met jongere patiënten. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer TMZ wordt toegediend aan oudere patiënten.

Mannelijke patiënten

Mannen die behandeld worden met TMZ dient aangeraden te worden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma (zie rubriek 4.6).

Lactose

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactoseintolerantie, Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit geneesmiddel daarom niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In een afzonderlijke fase I-studie, resulteerde de toediening van TMZ met ranitidine niet in wijzigingen in de mate van absorptie van temozolomide of de blootstelling aan zijn actieve metabolite monomethyl-triazeno-imidazol-carboxamide (MTIC).

Toediening van TMZ met voedsel leidde tot een verlaging van Cmax met 33 % en een verlaging van de area under the curve (AUC) met 9 %.

Aangezien niet uitgesloten kan worden dat de wijziging in Cmax klinisch significant is, moet Temomedac toegediend worden zonder voedsel.

Een analyse van farmacokinetische parameters van een populatie in fase II-onderzoeken wees uit dat de gelijktijdige toediening van dexamethason, prochloorperazine, fenytoïne, carbamazepine, ondansetron, H2-receptor-antagonisten of fenobarbital de klaring van TMZ niet beïnvloedde. Gelijktijdige toediening met valproïnezuur werd geassocieerd met een kleine maar statistisch significante vermindering van de klaring van TMZ.

Er werden geen onderzoeken uitgevoerd om het effect van TMZ op het metabolisme of de eliminatie van andere geneesmiddelen te bepalen. Aangezien TMZ geen levermetabolisme ondergaat en een lage proteïnebinding vertoont, is het echter onwaarschijnlijk dat het de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen beïnvloedt (zie rubriek 5.2).

Het gebruik van TMZ in combinatie met andere myelosuppressieve stoffen kan de kans op myelosuppressie vergroten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. In preklinische onderzoeken met ratten en konijnen die 150 mg/m² TMZ ontvingen, werden teratogeniteit en/of foetale toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Temomedac dient niet toegediend te worden aan zwangere vrouwen. Indien het gebruik tijdens de zwangerschap overwogen moet worden, moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Het is niet bekend of TMZ in de moedermelk wordt uitgescheiden; daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met TMZ.

Vruchtbaarheid

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet geadviseerd worden om tijdens gebruik van TMZ effectieve anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.

Mannelijke fertiliteit

TMZ kan genotoxische effecten hebben. Daarom dienen mannen, die ermee behandeld worden, te worden aangeraden geen kind te verwekken tot 6 maanden nadat de laatste dosis is ontvangen en vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma vanwege de mogelijkheid van irreversibele infertiliteit als gevolg van therapie met TMZ.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

TMZ heeft een kleine invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen als gevolg van vermoeidheid en slaperigheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen

Ervaringen uit klinische studies

Bij patiënten behandeld met TMZ, gebruikt in combinatie met RT of als monotherapie na RT voor onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom of als monotherapie bij patiënten met recidiverend of progressief glioom, waren de zeer vaak gemelde bijwerkingen vergelijkbaar: misselijkheid, braken, constipatie, anorexie, hoofdpijn en vermoeidheid. Convulsies werden zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die monotherapie krijgen, rash werd zeer vaak gemeld bij patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom die TMZ krijgen gelijktijdig met RT en ook als monotherapie, en vaak bij patiënten met recidiverend glioom. De meeste hematologische bijwerkingen werden, voor beide indicaties (Tabellen 4 en 5) vaak of zeer vaak gemeld; de frequentie van Graad 3-4 bij laboratoriumonderzoek is weergegeven na elke tabel.

In de tabellen worden bijwerkingen geclassificeerd naar systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequenties worden gedefinieerd volgens de volgende conventie: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, < 1/10); Soms (≥ 1/1.000, < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Tabel 4 geeft de bijwerkingen weer die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen.

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Vaak:

Infectie, herpes simplex,

Infectie, orale candidiasis

 

wondinfectie, faryngitis,

 

 

orale candidiasis

 

Soms:

 

Herpes simplex, Herpes zoster,

 

 

griepachtige symptomen

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Vaak:

Neutropenie,

Febriele neutropenie,

 

trombocytopenie,

trombocytopenie, anemie,

 

lymfopenie, leukopenie

leukopenie

Soms:

Neutropenie met koorts,

Lymfopenie, petechiae

 

anemie

 

Endocriene aandoeningen

 

 

Soms:

Cushingoïd

Cushingoïd

Voedings-en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Anorexie

 

 

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Vaak:

Hyperglykemie,

Gewichtsafname

 

gewichtsafname

 

Soms:

Hypokaliëmie, verhoogde

Hyperglykemie, gewichtstoename

 

alkalische fosfatase,

 

 

gewichtstoename

 

Psychische stoornissen

 

 

Vaak:

Angst, emotionele labiliteit,

Angst, depressie, emotionele

 

slapeloosheid

labiliteit, slapeloosheid

Soms:

Agitatie, apathie,

Hallucinatie, amnesie

 

gedragsstoornis, depressie,

 

 

hallucinatie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Convulsies, hoofdpijn

 

 

 

Vaak:

Convulsies, verminderd

Hemiparese, afasie,

 

bewustzijn, slaperigheid,

evenwichtsstoornis, slaperigheid,

 

afasie, evenwichtsstoornis,

verwardheid, duizeligheid,

 

duizeligheid, verwardheid,

geheugenstoornis,

 

geheugenstoornis,

verminderde concentratie, dysfasie,

 

verminderde concentratie,

neurologische aandoening (NOS),

 

neuropathie, paresthesie,

neuropathie, perifere neuropathie,

 

spraakstoornis, tremor

paresthesie, spraakstoornis, tremor

Soms:

Status epilepticus,

Hemiplegie, ataxie, afwijkende

 

extrapiramidale stoornis,

coördinatie, abnormale loop,

 

hemiparese, ataxie,

hyperesthesie, sensibele stoornis

 

verstoorde cognitie,

 

 

dysfasie, abnormale loop,

 

 

hyperesthesie, hypo-

 

 

esthesie, neurologische

 

 

aandoening (NOS), perifere

 

 

neuropathie

 

Oogaandoeningen

 

 

Vaak:

Wazig zien

Gezichtsvelduitval, wazig zien,

 

 

diplopie

Soms:

Hemianopie, verminderde

Verminderde gezichtsscherpte,

 

gezichtsscherpte,

oogpijn, droge ogen

 

gezichtsstoornis,

 

 

gezichtsvelduitval, oogpijn

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Gehoorbeschadiging

Gehoorbeschadiging, tinnitus

Soms:

Otitis media, tinnitus,

Doofheid, vertigo, oorpijn

 

hyperacusis, oorpijn

 

Hartaandoeningen

 

 

Soms:

Palpitatie

 

Bloedvataandoeningen

 

 

Vaak:

Hemorragie, oedeem,

Hemorragie, diepe veneuze

 

beenoedeem

trombose, beenoedeem

Soms:

Cerebrale hemorragie,

Longembolie, oedeem, perifeer

 

hypertensie

oedeem

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

Vaak:

Dyspneu, hoest

Dyspneu, hoest

Tabel 4. Bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom tijdens de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen

Systeem orgaan klasse

TMZ + gelijktijdig RT

TMZ monotherapie

 

n = 288*

n = 224

Soms:

Pneumonie,

Pneumonie, sinusitis,

 

bovensteluchtweginfectie,

bovensteluchtweginfectie,

 

neuscongestie

bronchitis

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Constipatie, misselijkheid,

Constipatie, misselijkheid, braken

 

braken

 

Vaak:

Stomatitis, diarree,

Stomatitis, diarree, dyspepsie,

 

abdominale pijn, dyspepsie,

dysfagie, droge mond

 

dysfagie

 

Soms:

 

Abdominale distensie, fecale

 

 

incontinentie, gastro-intestinale

 

 

aandoening (NOS), gastro-enteritis,

 

 

hemorroïden

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

Zeer vaak:

Rash, alopecia

Rash, alopecia

Vaak:

Dermatitis, droge huid,

Droge huid, pruritus

 

erytheem, pruritus

 

Soms:

Huidexfoliatie,

Erytheem, afwijkende pigmentatie,

 

fotosensibiliteitsreactie,

toegenomen transpiratie

 

afwijkende pigmentatie

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

Vaak:

Spierzwakte, artralgie

Spierzwakte, artralgie,

 

 

skeletspierstelselpijn, myalgie

Soms:

Myopathie, rugpijn,

Myopathie, rugpijn

 

skeletspierstelselpijn,

 

 

myalgie

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

Vaak:

Mictiefrequentie, urine-

Urine-incontinentie

 

incontinentie

 

Soms:

 

Dysurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

Soms:

Impotentie

Vaginale hemorragie, menorragie,

 

 

amenorroe, vaginitis, borstpijn

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vermoeidheid

Vaak:

Allergische reactie, koorts,

Allergische reactie, koorts,

 

bestralingsletsel,

bestralingsletsel, pijn,

 

gezichtsoedeem, pijn,

smaakvervorming

 

smaakvervorming

 

Soms:

Asthenie, overmatig blozen,

Asthenie, gezichtsoedeem, pijn,

 

opvliegers, toestand

toestand verergerd, rigors,

 

verergerd, rigors,

tandaandoening

 

tongverkleuring, parosmie,

 

 

dorst

 

Onderzoeken

 

 

Vaak:

Verhoogde ALAT

Verhoogde ALAT

Soms:

Verhoogde leverenzymen,

 

 

verhoogde Gamma-GT,

 

 

verhoogde ASAT

 

*Een patiënt die enkel was gerandomiseerd naar de RT-arm, kreeg TMZ + RT.

Laboratoriumresultaten

Myelosuppressie (neutropenie en trombocytopenie), een bekende dosis-limiterende toxiciteit voor de meeste cytotoxische stoffen, waaronder TMZ, werd waargenomen. Wanneer laboratoriumafwijkingen en bijwerkingen werden samengenomen voor de combinatie- en monotherapiebehandelingsfasen, werden Graad 3 of Graad 4 neutrofielenafwijkingen, waaronder neutropenie, waargenomen bij 8 % van de patiënten. Graad 3 of Graad 4 trombocytenafwijkingen, waaronder trombocytopenie, werden waargenomen bij 14 % van de patiënten die TMZ kregen.

Recidiverend of progressief maligne glioom

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gastro-intestinale stoornissen, met name misselijkheid (43 %) en braken (36 %). Deze bijwerkingen waren meestal van Graad 1 of 2 (0 - 5 episodes van braken in 24 uur) en stopten ofwel vanzelf of konden gemakkelijk onder controle gehouden worden met een standaard anti-emetische behandeling. De incidentie van ernstige misselijkheid en braken bedroeg 4 %.

Tabel 5 omvat bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken voor recidiverend of progressief maligne glioom en na het in de handel brengen van TMZ.

Tabel 5. Bijwerkingen bij patiënten met recidiverend of progressief maligne glioom

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zelden:

Opportunistische infecties, waaronder PCP

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Neutropenie of lymfopenie (Graad 3 - 4),

 

trombocytopenie (Graad 3 - 4)

Soms:

Pancytopenie, anemie (Graad 3 - 4), leukopenie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexie

Vaak:

Gewichtsafname

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn

Vaak:

Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Dyspneu

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Braken, misselijkheid, constipatie

Vaak:

Diarree, abdominale pijn, dyspepsie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Vaak:

Rash, pruritus, alopecia

Zeer zelden:

Erythema multiforme, erytrodermie, urticaria,

 

exantheem

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Vermoeidheid

Vaak:

Koorts, asthenie, rigors, malaise, pijn,

 

smaakvervorming

Zeer zelden:

Allergische reacties, waaronder anafylaxie,

 

angio-oedeem

Laboratoriumresultaten

Graad 3 of 4 trombocytopenie en neutropenie deden zich voor bij respectievelijk 19 % en 17 % van de patiënten die behandeld werden voor maligne glioom. Dit leidde tot hospitalisatie en/of stopzetting van TMZ bij respectievelijk 8 % en 4 % van de patiënten. Myelosuppressie was voorspelbaar (meestal binnen de eerste paar cycli, met een nadir tussen Dag 21 en Dag 28), en herstel trad snel in, meestal

binnen 1 - 2 weken. Er werden geen aanwijzingen voor een cumulatieve myelosuppressie waargenomen. De aanwezigheid van trombocytopenie kan het risico op bloeding verhogen, de aanwezigheid van neutropenie of leukopenie kan het risico op infecties verhogen.

Geslacht

Een farmacokinetische populatie-analyse van klinische studies omvatte 101 vrouwelijke en

169 mannelijke patiënten voor wie nadir neutrofielentellingen beschikbaar waren en 110 vrouwelijke en 174 mannelijke patiënten voor wie nadir bloedplaatjestellingen beschikbaar waren. Er waren hogere percentages van Graad 4 neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, en trombocytopenie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, bij vrouwen vs mannen in de eerste behandelingscyclus. In een databestand van 400 patiënten met recidiverend glioom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 4 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 8 % van de vrouwelijke patiënten vs 3 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus. In een studie met 288 patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom, kwam Graad 4 neutropenie voor bij 3 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten en Graad 4 trombocytopenie bij 1 % van de vrouwelijke patiënten vs 0 % van de mannelijke patiënten in de eerste behandelingscyclus.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hooggradig astrocytoom, bij een behandelingsschema van dagelijks 5 dagen lang om de 28 dagen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, is de verdraagbaarheid bij kinderen naar verwachting vergelijkbaar met die bij volwassenen. De veiligheid van TMZ bij kinderen jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld.

Post-marketing-ervaring

De volgende additionele ernstige bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens postmarketingblootstelling:

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Infecties en parasitaire aandoeningen*

Soms:

Cytomegalovirusinfectie, reactivering van infectie, zoals

 

cytomegalovirus, hepatitis B-virus, herpes-meningo-

 

encefalitis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Geprolongeerde pancytopenie, aplastische anemie

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd

 

 

Zeer zelden:

Myelodysplastisch syndroom (MDS), secundaire

 

maligniteiten, waaronder myeloïde leukemie

Endocriene aandoeningen*

 

 

 

Soms:

Diabetes insipidus

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

Interstitiële pneumonie/pneumonitis, longfibrose,

 

respiratoir falen

Lever- en galaandoeningen*

 

Vaak:

Verhoogde leverenzymen

 

 

Tabel 6. Samenvatting van postmarketing gemelde bijwerkingen van temozolomide

Soms:

Hyperbilirubinemie, cholestase, hepatitis,

 

leverbeschadiging, leverfalen

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

Zeer zelden:

Toxische epidermale necrolyse, Stevens-

 

Johnsonsyndroom

Inclusief gevallen met fatale afloop

 

* Frequenties geschat, gebaseerd op relevante klinische onderzoeken.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Doses van 500, 750, 1.000 en 1.250 mg/m2 (totale dosis per cyclus gedurende 5 dagen) werden klinisch geëvalueerd bij patiënten. Dosis-gelimiteerde toxiciteit was hematologisch en werd gemeld bij elke dosis, maar er wordt verwacht dat ze ernstiger is bij hogere doses. Een overdosis van 10.000 mg (totale dosis in één cyclus, gedurende 5 dagen) werd genomen door één enkele patiënt en de gerapporteerde bijwerkingen waren pancytopenie, pyrexie, multi-orgaan falen en dood. Er zijn meldingen van patiënten die de aanbevolen dosis langer dan 5 dagen behandeling hebben genomen (tot 64 dagen) bij wie bijwerkingen optraden waaronder beenmergsuppressie, met of zonder infectie,

die in sommige gevallen ernstig en aanhoudend was en tot de dood leidde. In geval van een overdosis is een hematologische evaluatie noodzakelijk. Indien nodig moeten ondersteunende maatregelen genomen worden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia - Andere alkylerende stoffen ATC-code: L01A X 03.

Werkingsmechanisme

Temozolomide is een triazeen dat bij fysiologische pH een snelle chemische conversie ondergaat tot de actieve verbinding monomethyl-triazenoimidazol-carboxamide (MTIC). Er wordt verondersteld dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de alkylering op de O6-positie van guanine met een bijkomende alkylering die eveneens voorkomt op de N7-positie. Er wordt aangenomen dat de cytotoxische letsels die nadien ontstaan een afwijkend herstel van het methyladduct impliceren.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom

Een totaal aantal van 573 patiënten werd gerandomiseerd om TMZ + RT (n = 287) of RT alleen (n = 286) te krijgen. Patiënten uit de TMZ + RT-arm kregen gelijktijdig TMZ (75 mg/m²) eenmaal daags, te beginnen vanaf de eerste dag met RT tot de laatste dag met RT, gedurende 42 dagen (met een maximum van 49 dagen). Dit werd gevolgd door TMZ monotherapie (150 – 200 mg/m²) op

Dag 1 - 5 van elke 28-dagen cyclus tot 6 cycli, te beginnen vanaf 4 weken na de stopzetting van RT. Patiënten in de controlearm kregen enkel RT. Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PCP) profylaxe was

vereist tijdens RT en gecombineerde TMZ -therapie.

TMZ werd toegediend als rescuetherapie in de follow-up fase bij 161 patiënten van de 282 (57 %) uit de arm met RT alleen, en 62 patiënten van de 277 (22 %) uit de TMZ + RT-arm.

De hazard ratio (HR) voor overall survival bedroeg 1,59 (95 % BI voor HR = 1,33 -1 ,91) met een log rang p < 0,0001 in het voordeel van de TMZ -arm. De geschatte kans op overleving van 2 jaar of meer (26 % vs 10 %), is hoger voor de RT + TMZ -arm. De toevoeging van gelijktijdig TMZ aan RT, gevolgd door TMZ monotherapie bij de behandeling van patiënten met onlangs gediagnosticeerd multiform glioblastoom vertoonde een statistisch significante verbetering van de overall survival (OS) in vergelijking met RT alleen (Afbeelding 1).

Afbeelding 1 Kaplan-Meier curves voor overall survival (Intent to Treat-populatie)

De resultaten van het onderzoek waren niet consistent bij de subgroep patiënten met een slechte performance status (WHO PS = 2, n = 70), waarbij overall survival en tijd tot progressie dezelfde waren in beide armen. Er blijken echter geen onaanvaardbare risico’s aanwezig te zijn bij deze patiëntengroep.

Recidiverend of progressief maligne glioom

De gegevens over de klinische werkzaamheid bij patiënten met een multiform glioblastoom (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressief of recidiverend na chirurgische ingreep en RT, waren gebaseerd op twee klinische onderzoeken met oraal TMZ. Het ene onderzoek was een niet- vergelijkend onderzoek met 138 patiënten (29 % daarvan kreeg eerder chemotherapie), en het andere onderzoek was een gerandomiseerd actief-gecontroleerd referentieonderzoek van TMZ vs procarbazine met in totaal 225 patiënten (67 % daarvan werd eerder behandeld met chemotherapie gebaseerd op nitroso-ureumderivaten). In beide onderzoeken was de progressie-vrije overleving (PFS), gedefinieerd door MRI-scans of neurologische verslechtering, het primaire eindpunt. In het niet-vergelijkende onderzoek was de PFS na 6 maanden 19 %, de mediaan van progressie-vrije overleving bedroeg 2,1 maanden en de mediaan van de overall survival 5,4 maanden. Het objectieve responspercentage (ORR), gebaseerd op MRI-scans, bedroeg 8 %.

In het gerandomiseerde actief-gecontroleerd onderzoek was de PFS na 6 maanden significant beter voor TMZ dan voor procarbazine (respectievelijk 21 % vs. 8 %-chi-kwadraat p = 0,008) met een mediane PFS van respectievelijk 2,89 en 1,88 maanden (log rang p = 0,0063). De mediane overleving

bedroeg respectievelijk 7,34 en 5,66 maanden voor TMZ en procarbazine (log rang p = 0,33). Na

6 maanden was het aantal overlevende patiënten significant hoger bij de TMZ -arm (60 %) dan bij de procarbazinegroep (44 %) (chi-kwadraat p = 0,019). Bij patiënten die eerder behandeld werden met chemotherapie werd een voordeel vastgesteld bij patiënten met een KPS ≥ 80.

De gegevens over de tijd tot verslechtering van de neurologische status zijn gunstiger voor TMZ in vergelijking met procarbazine, evenals de gegevens over de tijd tot verslechtering van de performance status (daling tot een KPS van < 70 of een daling met minstens 30 punten). De mediane tijden voor progressie bij deze eindpunten varieerden van 0,7 tot 2,1 maanden langer voor TMZ dan voor procarbazine (log rang p = < 0,01 tot 0,03).

Recidiverend anaplastisch astrocytoom

In een multicenter, prospectief fase II-onderzoek naar de veiligheid en de werkzaamheid van oraal TMZ voor de behandeling van patiënten met anaplastisch astrocytoom bij een eerste terugval, bedroeg de 6 maanden PFS 46 %. De mediane PFS bedroeg 5,4 maanden. De mediaan van de overall survival bedroeg 14,6 maanden. Het responspercentage, gebaseerd op de centrale gerecenseerde evaluatie, bedroeg 35 % (13 CR en 43 PR) voor de Intent to Treat-populatie (ITT) n = 162. Bij 43 patiënten werd gerapporteerd dat de ziekte stabiel was. De 6 maanden gebeurtenisvrije overleving voor de ITT- populatie bedroeg 44 % met een mediane gebeurtenisvrije overleving van 4,6 maanden, wat vergelijkbaar was met de resultaten van progressievrije overleving. Bij de populatie met een geschikte histologie waren de resultaten van de werkzaamheid vergelijkbaar. Het bereiken van een radiologische objectieve respons of het behouden van progressie-vrije status werd zeer sterk geassocieerd met de gehandhaafde of verbeterde kwaliteit van leven.

Pediatrische patiënten

Oraal TMZ is onderzocht bij pediatrische patiënten (leeftijd 3 - 18 jaar) met een recidiverend hersenstamglioom of recidiverend hoge graad astrocytoom, in een dagelijks doseringsschema gedurende 5 dagen elke 28 dagen. Tolerantie voor TMZ is vergelijkbaar met die bij volwassenen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

TMZ wordt spontaan gehydrolyseerd bij fysiologische pH tot voornamelijk de actieve verbinding 3-methyl-(triazeno-1-yl)imidazol-4-carboxamide (MTIC). MTIC wordt spontaan gehydrolyseerd tot 5-amino-imidazol-4-carboxamide (AIC), een bekend intermedium bij de biosynthese van purine en nucleïnezuur, en tot methylhydrazine, dat verondersteld wordt de actieve alkylerende verbinding te zijn. Er wordt aangenomen dat de cytotoxiciteit van MTIC in eerste instantie te wijten is aan de DNA- alkylering, voornamelijk op de O6- en N7-posities van guanine. Met betrekking tot de AUC van TMZ bedraagt de blootstelling aan MTIC en AIC respectievelijk ~ 2,4 % en 23 %. In vivo was de t½ van MTIC gelijk aan die van TMZ, namelijk 1,8 uur.

Absorptie

Na orale toediening aan volwassen patiënten wordt TMZ snel geabsorbeerd met piekconcentraties die al 20 minuten na inname worden bereikt (gemiddelde tijd tussen 0,5 en 1,5 uur). Na orale toediening van 14C-gelabeld TMZ bedroeg de gemiddelde fecale excretie van 14C gedurende 7 dagen na de inname 0,8 %, hetgeen wijst op een volledige absorptie.

Distributie

TMZ vertoont een lage proteïnebinding (10 % tot 20 %) en er wordt daarom niet verwacht dat het reageert met sterk aan eiwit gebonden stoffen.

PET-onderzoeken bij de mens en preklinische gegevens suggereren dat TMZ de bloed-hersenbarrière snel passeert en aanwezig is in de liquor cerebrospinalis. Penetratie in de liquor cerebrospinalis werd

bevestigd bij één patiënt; de AUC van TMZ in de liquor cerebrospinalis was ongeveer 30 % van die in het plasma, wat overeenkomt met gegevens uit dierproeven.

Eliminatie

De halfwaardetijd (t1/2) in het plasma is ongeveer 1,8 uur. De voornaamste eliminatieweg van 14C is renaal. Na orale toediening werd ongeveer 5 % tot 10 % van de dosis ongewijzigd teruggevonden in de urine gedurende 24 uur en de rest werd uitgescheiden als temozolomidezuur, 5-amino-imidazol- 4-carboxamide (AIC) of niet-geïdentificeerde polaire metabolieten.

De plasmaconcentraties stijgen met de dosis. De plasmaklaring, het distributievolume en de halfwaardetijd zijn onafhankelijk van de dosis.

Speciale patiëntengroepen

Analyse van de op populaties gebaseerde farmacokinetische gegevens van TMZ toonde aan dat de plasmaklaring van TMZ onafhankelijk was van de leeftijd, de nierfunctie of het gebruik van tabak. In een afzonderlijk farmacokinetisch onderzoek waren de farmacokinetische profielen van het plasma bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis vergelijkbaar met de profielen van patiënten met een normale leverfunctie.

Pediatrische patiënten vertoonden een hogere AUC dan volwassen patiënten; de maximaal verdraagbare dosis (MTD) bedroeg echter 1000 mg/m2 per cyclus zowel bij kinderen als volwassenen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteitsonderzoeken gedurende één cyclus (5 dagen inname, 23 dagen zonder behandeling), 3 en 6 cycli werden uitgevoerd bij ratten en honden. De belangrijkste doelorganen voor de toxiciteit waren het beenmerg, het lymforeticulair systeem, de testes, het maag-darmkanaal, en, bij hogere doses, die letaal waren bij 60 % tot 100 % van de geteste ratten en honden, trad degeneratie van de retina op. De toxiciteit bleek grotendeels reversibel te zijn, behalve bijwerkingen op het mannelijke voortplantingsstelsel en de retinadegeneratie. Aangezien de doses die retinadegeneratie veroorzaakten in het letale dosisbereik lagen en geen vergelijkbaar effect is waargenomen in klinische onderzoeken, werd deze bevinding niet als klinisch relevant beschouwd.

TMZ is een embryotoxische, teratogene en genotoxische alkylerende stof. TMZ is toxischer voor de rat en de hond dan voor de mens en de klinische dosis benadert de minimum letale dosis bij ratten en honden. Dosisafhankelijke reducties van leukocyten en bloedplaatjes lijken gevoelige indicatoren te zijn voor toxiciteit. Een verscheidenheid aan neoplasmata, inclusief mammacarcinomen, keratoacanthoom van de huid en basaalceladenoom werden waargenomen in de onderzoeken met ratten gedurende 6 cycli, terwijl er geen tumoren of pre-neoplastische wijzigingen vastgesteld werden bij onderzoeken met honden. Ratten lijken bijzonder gevoelig te zijn voor de oncogene effecten van TMZ; de eerste tumoren verschenen binnen 3 maanden na het starten van de toediening. Deze incubatietijd is zeer kort, zelfs voor een alkylerende stof.

De resultaten van de Ames/salmonella-test en de humane perifere bloedlymfocytentest (HPBL) voor chromosoomafwijkingen toonden een positieve mutagene respons aan.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Capsule inhoud

Watervrij lactose

Natriumzetmeelglycolaat type A

Watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Wijnsteenzuur

Stearinezuur

Omhulsel van de capsule

Gelatine

Titaandioxide (E 171)

Drukinkt

Schellak

Zwart ijzeroxide (E 172)

Propyleenglycol

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30 °C.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige glazen fles met witte polypropyleensluiting, die voor kinderen moeilijk te openen is, en voorzien van een polyethyleenafdichting die 5 of 20 capsules bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De capsules dienen niet te worden geopend. Indien een capsule beschadigd raakt, moet contact van de poederinhoud met de huid of slijmvliezen worden voorkomen. Indien Temomedac in aanraking komt met de huid of slijmvliezen, dienen deze onmiddellijk en grondig met zeep en water te worden gewassen.

Patiënten moeten het advies krijgen om de capsules buiten het zicht en bereik van kinderen te houden, bij voorkeur in een gesloten kast. Onbedoelde inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Duitsland

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/09/605/011

EU/1/09/605/012

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 januari 2010.

Datum van laatste verlenging: 18 juli 2014.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld