Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg harde capsules
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 15 mg tegafur, 4,35 mg gimeracil en 11,8 mg oteracil (als monokalium).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 70,2 mg
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De capsule heeft een
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Teysuno is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van gevorderd maagcarcinoom indien in combinatie met cisplatine gegeven (zie rubriek 5.1).
4.2Dosering en wijze van toediening
Teysuno dient alleen te worden voorgeschreven door een gekwalificeerd arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met antineoplastische geneesmiddelen.
Dosering
De aanbevolen standaarddosis Teysuno, wanneer het gegeven wordt in combinatie met cisplatine, is 25 mg/m2 (uitgedrukt als tegafurgehalte) tweemaal daags, 's ochtends en 's avonds, gedurende
21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen rust (1 behandelingscyclus). Deze behandelingscyclus wordt om de 4 weken herhaald.
De standaarddosis en verlaagde doses Teysuno en cisplatine en de berekeningen naar lichaamsoppervlak (BSA, body surface area) voor doses Teysuno die in combinatie met cisplatine worden gegeven, worden in respectievelijk Tabel 1 en 2 weergegeven. De BSA van de patiënt moet worden herberekend en de dosis Teysuno moet worden aangepast indien het gewicht van de patiënt met ≥ 10% daalt of stijgt ten opzichte van het gewicht dat gebruikt is voor de vorige berekening van de BSA, en de gewichtsverandering duidelijk niet in verband staat met vochtretentie.
De aanbevolen dosis cisplatine in dit regime is 75 mg/m2 via intraveneuze infusie, eenmaal in de vier weken. Na 6 cycli moet de cisplatine worden gestaakt zonder stopzetten van Teysuno. Indien cisplatine wordt gestaakt voordat 6 cycli zijn voltooid, kan de behandeling met alleen Teysuno worden hervat wanneer wordt voldaan aan de criteria voor herstarten.

Patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine worden behandeld, dienen nauwlettend te worden gemonitord. Laboratoriumonderzoek van hematologie, leverfunctie, nierfunctie en serumelektrolyten dient frequent te worden verricht. De behandeling dient te worden stopgezet indien progressieve ziekte of onverdraagbare toxiciteit wordt waargenomen.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van cisplatine voor informatie over hyperhydratievoorbehandeling.
De patiënten dienen poliklinische voorschriften mee te krijgen voor
Doses Teysuno
Tabel 1: Standaarddosis en toegestane dosisverlagingen voor Teysuno en/of cisplatine.
Geneesmiddel |
| Standaarddosis |
| Dosisverlaging 1 |
| Dosisverlaging 2 |
|
| (mg/m2) |
| (mg/m2) |
| (mg/m2) |
Teysuno |
| 25a | → | 20a | → | 15a |
en/of |
|
|
|
|
| |
Cisplatine |
| → | → | |||
a Uitgedrukt als tegafurgehalte. |
|
|
|
|
|
Dosisberekeningen voor Teysuno
Tabel 2: Berekeningen van standaarddosis en verlaagde dosis op basis van lichaamsoppervlak (m2)
| Doses Teysuno | Elke dosis in mg | Totale | Aantal capsules voor elke dosis | |
|
| (elke dosering)a | dagelijkse dosis | (2 doses/dag) | |
|
|
| in mga |
|
|
Standaarddosisa: 25 mg/m2 |
|
| Capsule 15 mga | Capsule 20 mga | |
|
|
|
| (bruin/wit) | (wit) |
BSA | 2,30 m2 | ||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA ≤ | 1,29 m2 | ||||
Eerste | dosisverlaginga: tot 20 mg/m2 |
|
|
| |
BSA ≥ | 2,13 m2 | ||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA ≤ | 1,29 m2 | ||||
Tweede | dosisverlaginga: tot 15 mg/m2 |
|
|
| |
BSA ≥ | 2,17 m2 | ||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA ≤ | 1,29 m2 |
Bereken de BSA tot de tweede decimaal. a Uitgedrukt als tegafurgehalte.
Aanpassingen tijdens de behandeling
Algemeen
Toxiciteit door toediening van Teysuno dient te worden behandeld middels symptomatische behandeling en/of onderbreken van de behandeling of dosisverlaging. Patiënten die Teysuno gebruiken, dienen geïnformeerd te worden over de risico's en de instructie te krijgen onmiddellijk contact op te nemen met hun arts indien matige of ernstige toxiciteit optreedt.
De doses die vanwege toxiciteit worden overgeslagen, worden niet vervangen; en indien een patiënt na inname van een dosis braakt, dient deze dosis niet te worden vervangen.
Zodra de dosis Teysuno is verlaagd, dient deze niet meer te worden verhoogd.
Criteria voor dosisaanpassing van Teysuno
Dosisaanpassingen vanwege toxiciteit dienen te worden gemaakt volgens Tabellen 1, 3, 4 en 5. In geval van toxiciteit kunnen maximaal twee achtereenvolgende dosisverlagingen worden toegepast voor elk geneesmiddel, zoals beschreven in Tabel 1. Elke dosisverlaging komt neer op een verlaging van de dosis met ongeveer
Dosisaanpassingen van Teysuno vanwege toxiciteit bij gebruik in combinatie met cisplatine kunnen op twee manieren worden uitgevoerd.
Gedurende een
Teysuno wordt alleen toegediend op Dag 1 tot 21 van elke cyclus, d.w.z. de behandeling mag niet worden gegeven op Dag 22 tot 28 van een cyclus. Behandelingsdagen die in een cyclus worden overgeslagen waarbij het geneesmiddel niet werd gegeven in verband met toxiciteit dienen niet te worden vervangen.
Tijdens een behandelingscyclus dient dosisaanpassing te worden uitgevoerd voor elk afzonderlijk geneesmiddel dat mogelijk een oorzakelijk verband heeft met de toxiciteit, indien een dergelijk onderscheid kan worden gemaakt. Indien beide geneesmiddelen geacht worden de toxiciteit te veroorzaken, of indien het niet mogelijk is om een onderscheid te maken, dan dient dosisverlaging te worden uitgevoerd voor beide geneesmiddelen, volgens het aanbevolen schema voor dosisverlagingen.
Bij aanvang van de vervolgbehandelingscycli
Indien uitstel van de behandeling met Teysuno of cisplatine is geïndiceerd, dan moet de toediening van beide geneesmiddelen worden uitgesteld totdat aan de vereisten voor herstarten van beide middelen is voldaan, tenzij een van de twee geneesmiddelen permanent is gestaakt.

Dosisaanpassingen voor Teysuno wegens bijwerkingen in het algemeen, met uitzondering van hematologische en renale toxiciteit.
Tabel 3: Schema voor dosisverlaging van Teysuno voor behandelinggerelateerde toxiciteit in het algemeen, met uitzondering van hematologische en renale toxiciteit
Toxiciteitsgraada |
| Dosiswijzigingen Teysuno binnen een | Dosisaanpassing Teysuno |
|
| behandelingscyclus van 21 dagen | voor volgende dosis / |
|
|
| volgende cyclus |
Graad 1 |
|
|
|
Elk voorval |
| Handhaaf behandeling op hetzelfde | Geen |
|
| dosisniveau |
|
Graad 2b,c |
|
|
|
Elk voorval |
| Schort behandeling op tot graad 0 of 1 | Geen |
Graad 3 of hogerc |
| ||
Eerste voorval |
| Schort behandeling op tot graad 0 of 1 | Verlaag eerder niveau met |
|
|
| 1 dosisniveau |
Tweede voorval |
| Schort behandeling op tot graad 0 of 1 | Verlaag eerder niveau met |
|
|
| 1 dosisniveau |
Derde voorval |
| Staak behandeling | Staak behandeling |
a Volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het Cancer Therapy | |||
Evaluation Program, US National Cancer Institute, versie 3.0. |
| ||
b Voor misselijkheid | en/of braken graad 2 dient voordat de |
c Naar het oordeel van de behandeld arts kunnen patiënten de behandeling voortzetten zonder dosisverlaging of onderbreking vanwege bijwerkingen (ongeacht graad) waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze ernstig of levensbedreigend worden (bijv. alopecia, veranderingen in seksueel functioneren en droge huid).
Dosisaanpassingen vanwege renale toxiciteit
De creatinineklaring (CrCl) moet voor elke cyclus, vóór aanvang van behandeling op Dag 1, worden bepaald.
Tabel 4: Dosisaanpassingen voor Teysuno en cisplatine op basis van de creatinineklaring bij de start van een behandelingscyclus.
Creatinineklaring | Dosisaanpassing Teysuno bij de | Dosisaanpassing cisplatine bij de |
| start van de behandelingscyclus | start van de behandelingscyclus |
≥50 ml/min | Geen dosisaanpassing | Geen dosisaanpassing |
30 tot 49 ml/min | Start behandeling met een | Start cisplatinebehandeling met een |
| dosisverlaging met één niveau | dosisverlaging van 50% ten opzichte |
|
| van de vorige cyclus |
<30 ml/mina | Schort behandeling op totdat wordt | Schort cisplatinebehandeling op |
| voldaan aan hervattingscriterium | totdat wordt voldaan aan |
| (≥ 30 ml/min) en start behandeling | hervattingscriterium (≥ 30 ml/min) |
| vervolgens met een dosisverlaging | en start behandeling vervolgens met |
| met één niveau | een dosisverlaging van 50% ten |
|
| opzichte van de vorige cyclus |
|
|
|
a Behandeling voor patiënten met CrCl <30 ml/min wordt niet aanbevolen tenzij de voordelen van een behandeling met Teysuno duidelijk opwegen tegen de risico's. Raadpleeg “Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen / Nierfunctiestoornissen” voor richtlijn.

Dosisaanpassingen in verband met hematologische toxiciteit
Tabel 5: Hematologische toxiciteit waarvoor de behandeling met Teysuno moet worden opgeschort
| Eenheden | Neutrofielen | Bloedplaatjes | Hemoglobine | Teysuno dosisaanpassing |
|
|
|
|
| Schort behandeling op totdat |
| IE | < 0,5 x 109/l | < 25 x 109/l | 4,0 mmol/l) | voldaan wordt aan |
|
|
|
|
| hervattingscriterium (zie |
|
|
|
|
| Tabel 6) en start behandeling |
|
|
|
|
| vervolgens met een |
|
|
|
|
| dosisverlaging met één niveau. |
Hervattingscriteria voor behandeling met Teysuno |
|
Tabel 6: Minimumcriteria voor hervatting van Teysunobehandeling na opschorting vanwege een toxiciteit
| Hematologisch | |
Baseline of graad 1 | Bloedplaatjes | ≥ 100 x 109/l |
Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/mina | Neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l | |
| Hemoglobine | ≥ 6,2 mmol/l |
CrCl moet aan het begin van elke cyclus worden berekend, vóór de start van behandeling met Teysuno op Dag 1.
a Behandeling voor patiënten met CrCl <30 ml/min wordt niet aanbevolen tenzij de voordelen van een behandeling met Teysuno duidelijk opwegen tegen de risico's. Raadpleeg “Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen / Nierfunctiestoornissen ” voor richtlijn.
Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen
Nierfunctiestoornissen
Lichte nierfunctiestoornis (CrCl 51 tot 80 ml/min)
Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Matige nierfunctiestoornis (CrCl 30 tot 50 ml/min)
De aanbevolen standaarddosis voor patiënten met matige nierfunctiestoornissen is 20 mg/m2 tweemaal daags (uitgedrukt als tegafurgehalte) (zie rubrieken 4.8 en 5.2).
Ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl lager dan 30 ml/min)
Hoewel grofweg dezelfde dagelijkse blootstelling aan
Er zijn geen gegevens beschikbaar over toediening van Teysuno bij patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is (zie rubriek 4.3).
Ouderen
Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd voor patiënten met een leeftijd van > 70 jaar (zie rubriek 4.8).
Leverfunctiestoornissen
Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Etniciteit
Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd voor patiënten van Aziatische etniciteit (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Teysuno bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Teysuno mag daarom niet worden toegediend aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Wijze van toediening
De capsules moeten ten minste 1 uur vóór of 1 uur na een maaltijd via de mond worden ingenomen met water (zie rubriek 5.2).
4.3Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie.
Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase
Zwangerschap en borstvoeding.
Ernstige beenmergdepressie (ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie; zie rubriek 4.2, Tabel 5).
Patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is.
Medetoediening van andere fluoropyrimidines bij Teysuno.
Behandeling binnen 4 weken met
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dosisbeperkende toxiciteiten zijn onder meer diarree en dehydratie. De meeste bijwerkingen zijn reversibel en kunnen worden behandeld middels symptomatische behandeling, dosisonderbrekingen en dosisverlagingen.
Beenmergdepressie
Beenmergdepressie in verband met de behandeling, waaronder neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie en pancytopenie zijn gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. Patiënten met lage aantallen witte bloedcellen dienen nauwlettend te worden gemonitord ter controle op infectie en risico's van andere complicaties van neutropenie en te worden behandeld indien er een medische indicatie bestaat (bijv. antibiotica,
Diarree
Patiënten met diarree dienen nauwlettend te worden gemonitord en dienen vocht- en elektrolytenvervanging te krijgen indien zij uitgedroogd raken. Profylactische behandeling voor diarree dient indien geïndiceerd te worden toegediend. Standaard antidiarreetherapie (bijv. loperamide) en intraveneus vocht/elektrolyten dienen vroegtijdig te worden gestart indien diarree optreedt. Opschorting/aanpassing van de dosering dient plaats te vinden bij optreden van diarree van graad 2 of hoger indien de symptomen ondanks adequate behandeling persisteren.
Dehydratie
Dehydratie en daarmee verband houdende elektrolytverstoringen dienen voorkomen te worden en bij de eerste verschijnselen te worden gecorrigeerd. Patiënten met anorexie, asthenie, misselijkheid, braken, diarree, stomatitis en
Renale toxiciteit
Behandeling met Teysuno in combinatie met cisplatine kan gepaard gaan met een voorbijgaande daling van glomerulaire filtratiesnelheid, die primair veroorzaakt wordt door prerenale factoren (bijv. dehydratie, elektrolytendisbalans, enz.). Bijwerkingen van graad 3 of hoger, zoals verhoogde bloedcreatinine, verlaagde creatinineklaring, toxische nefropathie en acuut nierfalen zijn alle gemeld bij patiënten die Teysuno ontvingen in combinatie met cisplatine (zie rubriek 4.8). Om vroegtijdige veranderingen in de nierfunctie tijdens de behandeling op te sporen, dienen de nierparameters nauwlettend te worden gemonitord (bijv. serumcreatinine, CrCl). Indien een achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid wordt waargenomen, dienen de doseringen van Teysuno en/of cisplatine aangepast te worden volgens Tabel 4, en dienen passende ondersteunende maatregelen te worden genomen (zie rubriek 4.2).
Dehydratie en diarree kunnen het risico van renale toxiciteit voor cisplatine verhogen. Hyperhydratie (geforceerde diurese) dient te worden toegediend volgens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine om het risico van renale toxiciteit in verband met cisplatinetherapie te verlagen.
Gimeracil verhoogt de blootstelling aan
Ernstige nierfunctiestoornissen
Een behandeling met Teysuno wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen vanwege de mogelijk hogere incidentie van bijwerkingen van het bloed- en lymfestelsel en de mogelijkheid van onverwachte hogere blootstelling aan
4.8 en 5.2).
Oculaire toxiciteit
De meest voorkomende behandelinggerelateerde oculaire stoornissen onder patiënten in onderzoeken in Europa/Verenigde Staten (EU/VS) die behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine waren lacrimale stoornissen (8,8%), zoals verhoogde traanafscheiding, droge ogen en verworven dacryostenose (zie rubriek 4.8).
De meeste oculaire reacties verdwijnen of verbeteren na opschorting van het geneesmiddel en de juiste behandeling (instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in lacrimale punctas of canaliculi en/of gebruik van een bril in plaats van contactlenzen). Van belang is oculaire reacties vroegtijdig te herkennen, door onder meer een vroegtijdig oftalmologisch consult in geval van persisterende of visusverminderende oculaire symptomen zoals lacrimatie of corneale symptomen.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor oogaandoeningen bij cisplatinetherapie.
Bij patiënten die orale
Indien een
Teysuno is niet onderzocht bij maagkankerpatiënten met MSI. Het verband tussen
Glucose/galactose intolerantie/malabsorptie
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose - intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of
Andere orale fluoropyrimidines
Er zijn geen klinische trials beschikbaar waarin Teysuno wordt vergeleken met andere orale
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd bij volwassen of pediatrische patiënten.
Andere fluoropyrimidines
Medetoediening van andere fluoropyrimidines zoals capecitabine,
Sorivudine en brivudine
Sorivudine of zijn chemisch verwante analogen, zoals brivudine, remmen DPD irreversibel, wat leidt tot een significante stijging van de blootstelling aan
Omdat CYP2A6 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de conversie van tegafur naar
Folinaat/Foliumzuur
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van foliumzuur met Teysuno in combinatie met cisplatine. Metabolieten van folinaat/foliumzuur vormen echter een ternaire structuur met thymidylaatsynthase en
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van nitromidazolen met Teysuno in combinatie met cisplatine. Nitromidazolen kunnen echter de klaring van
Methotrexaat
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van methotrexaat met Teysuno in combinatie met cisplatine.
Clozapine
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van clozapine met Teysuno in combinatie met cisplatine. Vanwege mogelijke additieve farmacodynamische effecten (myelotoxiciteit) is voorzichtigheid geboden, omdat medetoediening het risico en de ernst van hematologische toxiciteit van Teysuno kan verhogen.
Cimetidine
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van cimetidine met Teysuno in combinatie met cisplatine. Medetoediening kan echter de klaring verlagen en zo de plasmaspiegels van
De activiteit van een
Fenytoïne
Fluoropyrimidines kunnen de plasmaconcentratie van fenytoïne verhogen wanneer zij gelijktijdig worden toegediend met fenytoïne, waardoor fenytoïnetoxiciteit wordt veroorzaakt. Frequente controle van de
Overige
Op basis van
Voedsel
Toediening van Teysuno met een maaltijd reduceerde blootstelling aan oteracil en gimeracil, met een meer uitgesproken effect voor oteracil dan voor gimeracil (zie rubriek 5.2). Het moet ten minste 1 uur vóór of 1 uur na de maaltijd worden ingenomen met water (zie rubriek 4.2).
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden terwijl zij de behandeling met dit geneesmiddel ondergaan.
Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling met Teysuno.
Zwangerschap
Teysuno is
rubriek 5.3). Indien de patiënt tijdens de behandeling met Teysuno zwanger wordt, dient de behandeling te worden beëindigd en moet het potentiële risico voor de foetus worden besproken. Genetische counseling dient te worden overwogen.
Borstvoeding
Teysuno is
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Teysuno.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Teysuno in combinatie met cisplatine op de vruchtbaarheid van mensen.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor de effecten van cisplatine op vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding.
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Teysuno heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat vermoeidheid, duizeligheid, wazig zien en misselijkheid vaak voorkomende bijwerkingen zijn van Teysuno in combinatie met cisplatine.
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van Teysuno in combinatie met cisplatine is primair gebaseerd op gegevens uit klinisch onder 593 patiënten met gevorderd maagcarcinoom die met deze therapie werden behandeld. Daarnaast is er
Onder de 593 patiënten die met Teysuno werden behandeld in combinatie met cisplatine waren de meest voorkomende ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger met een frequentie van ten minste 10%) neutropenie, anemie en vermoeidheid.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende indeling wordt gebruikt om de bijwerkingen per frequentie te rangschikken: zeer vaak
(≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms(≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De frequenties van bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms optraden zijn afkomstig van 593 patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld in het kader van klinische trials. De frequenties van medisch relevante zelden en zeer zelden optredende bijwerkingen worden geschat op basis van
Tabel 7: Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
S ysteem/ | Zeer vaak | Vaak | S oms | Zelden / Zeer |
orgaanklassea |
|
|
| zelden |
Infecties en |
|
| Neutropene sepsis, septische shock, |
|
parasitaire |
|
| sepsis, infectie, pneumonie, bacteriëmie, |
|
aandoeningen: |
|
| luchtweginfectie, infectie van de |
|
|
|
| bovenste luchtwegen, acute |
|
|
|
| pyelonefritis, urineweginfectie, |
|
|
|
| faryngitis, nasofaryngitis, rinitis, infectie |
|
|
|
| van het gebit, candidiasis, orale herpes, |
|
|
|
| paronychia, furunkel |
|
Neoplasmata, |
|
| Tumorhemorragie, pijn in de tumor |
|
benigne, |
|
|
|
|
maligne en niet- |
|
|
|
|
gespecificeerd |
|
|
|
|
(inclusief |
|
|
|
|
cysten en |
|
|
|
|
poliepen) |
|
|
|
|
Bloed- en | Neutropenie, | Febriele | Pancytopenie, verlengde | Consumptie- |
lymfestelsel- | leukopenie, | neutropenie, | protrombinetijd, International | coagulopathie |
|
|
|
| |
aandoeningen | anemie, | lymfopenie | Normalised Ratio verhoogd, |
|
|
|
|
| |
| trombocytope |
| hypoprotrombinemie, protrombinetijd |
|
| nie |
| verkort, granulocytose, leukocytose, |
|
|
|
| eosinofilie, lymfocytose, |
|
|
|
| monocytenwaarde verlaagd, |
|
|
|
| monocytenwaarde verhoogd, |
|
|
|
| trombocythemie |
|
|
|
|
|
|
Immuunsystee |
|
| Overgevoeligheid |
|
maandoeningen |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Endocriene |
|
| Bijnierbloeding |
|
aandoeningen |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Voedings- en | Anorexie | Dehydratie, | Hyperglykemie, verhoogde alkalische |
|
stofwisselings- |
| hypokaliëmie, | fosfatase in bloed, |
|
| hyponatriëmie, | bloedlactaatdehydrogenase verhoogd, |
| |
stoornissen |
|
| ||
|
|
|
| |
|
| hypocalciëmie, | hypofosfatemie, hypermagnesiëmie, |
|
|
| hypomagnesiëmie, | jicht, hypoproteïnemie, |
|
|
| hypoalbuminemie, | hyperglobulinemie, hyperlipidemie, |
|
|
| hyperkaliëmie | orale opname verlaagd |
|
Psychische |
| Slapeloosheid | Verwardheid, rusteloosheid, |
|
stoornissen |
|
| persoonlijkheidsstoornis, hallucinatie, |
|
|
|
| depressie, angst, verminderd libido, |
|
|
|
| seksuele remming |
|
|
|
|
|
|
Zenuwstelsel- | Perifere | Duizeligheid, | Cerebrovasculair accident, cerebellair | Leuko- |
aandoeningen | neuropathie | hoofdpijn, | infarct, cerebrovasculaire stoornis, | encefalopathie, |
|
| dysgeusie, | convulsie, ischemische beroerte, | anosmie |
|
|
| syncope, hemiparese, afasie, ataxie, |
|
|
|
| metabole encefalopathie, |
|
|
|
| bewustzijnsverlies, akoestische neuritis, |
|
|
|
| geheugenstoornis, evenwichtsstoornis, |
|
|
|
| slaperigheid, tremor, ageusie, parosmie, |
|
|
|
| branderig gevoel, prikkelend/kriebelend |
|
|
|
| gevoel |
|
|
|
|
|
|
S ysteem/ | Zeer vaak | Vaak |
| S oms | Zelden / Zeer |
orgaanklassea |
|
|
|
| zelden |
Oogaandoening |
| Visusstoornis, | Oogallergie, | ooglidptosis, erytheem van |
|
en |
| lacrimale stoornis, | ooglid |
|
|
|
| conjunctivitis, |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| b |
|
|
|
|
|
|
|
| |
Evenwichtsorga |
| Gehoorstoornis, | Vertigo, oorverstopping, oorongemak |
| |
an- en |
| doofheid |
|
|
|
ooraandoeninge |
|
|
|
|
|
n |
|
|
|
|
|
Hartaandoening |
|
| Hartfalen, acuut myocardinfarct, |
| |
en |
|
| pericardiale effusie, atriumfibrilleren, |
| |
|
|
| angina pectoris, hartfibrilleren, |
| |
|
|
| tachycardie, palpitaties |
| |
Bloedvat- |
| Hypotensie, diepe | Trombose in de arteria iliaca, |
| |
aandoeningen |
| veneuze trombose, | hypovolemische shock, arteriële |
| |
|
| hypertensie | trombose in een ledemaat, trombose, |
| |
|
|
| blozen, veneuze bekkentrombose, |
| |
|
|
| tromboflebitis, flebitis, superficiële |
| |
|
|
| flebitis, orthostatische hypotensie, |
| |
|
|
| hematoom, hyperemie, opvliegers |
| |
Ademhalings- |
| Dyspneu, epistaxis, | Pulmonale embolie, luchtwegbloeding, | Interstitiële | |
| hikken, hoesten | inspanningskortademigheid, | longaandoening | ||
borstkas- en |
|
| faryngolaryngeale pijn, rinorroe, |
| |
|
| faryngeaal erytheem, allergische rinitis, |
| ||
mediastinum- |
|
|
| ||
|
| dysfonie, productieve hoest, |
| ||
aandoeningen |
|
|
| ||
|
| neusverstopping |
| ||
|
|
|
| ||
M aagdarmstels | Diarree, | Acute | |||
el- | braken, | bloeding, | pancreatitis | ||
aandoeningen | nausea, | stomatitis, gastro- | intestinale obstructie, ascites, lipoedeem, |
| |
| obstipatie | intestinale | oesofageaal | spasme, maagzweer, gastro- |
|
|
| ontsteking, | oesofageale | reflux, refluxgastritis, |
|
|
| flatulentie, | retroperitoneale fibrose, gastro- |
| |
|
| abdominale pijn, | intestinale stoornis, anale bloeding, |
| |
|
| dysfagie, | hemorroïden, hypersalivatie, kokhalzen, |
| |
|
| abdominaal | speekselklierstoornis, cheilitis, aerofagie, |
| |
|
| ongemak, | ructus, glossodynie, orale pijn, broos |
| |
|
| dyspepsie, droge | gebit |
|
|
|
| mond |
|
|
|
|
|
|
|
| |
Lever- en gal- |
| Hyperbilirubinemie | Afwijkende leverfunctietest, verhoogd | Acuut leverfalen | |
aandoeningen |
| , verhoogd alanine- | gammaglutamyltransferase |
| |
|
|
|
|
| |
|
| aminotransferase, |
|
|
|
|
| verhoogd aspartaat- |
|
|
|
|
| aminotransferase |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Huid- en |
| Exfoliatieve | uitslag, huidexfoliatie, | Toxische | |
onderhuid- |
| erytrodysesthesie- | necrolytisch migratoir erytheem, | epidermale | |
|
|
|
|
| |
aandoeningen |
| syndroom, | bloedblaar, allergische dermatitis, | necrolyse, | |
|
|
|
| ||
|
| huiduitslag, | huidreactie, dermatitis acneiforme, | ||
|
| hyperpigmentatie | erytheem, verhoogde neiging tot blauwe | syndroom, | |
|
|
|
|
| |
|
| van de huid, droge | plekken, purpura, hyperhidrose, | fotosensitiviteits | |
|
| huid, pruritus, | nachtelijk transpireren, nagelatrofie, | ||
|
| ||||
|
|
|
|
| |
|
| alopecie | pigmentatiestoornis, huidverkleuring, | nagelafwijkinge | |
|
|
|
|
| |
|
|
| hypertrichose | n | |
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
Skeletspier- |
| Spier- of botpijn | Spierspasmen, artralgie, pijn in | Rhabdomyolyse | |
stelsel- en |
|
| extremiteit, rugpijn, nekpijn, botpijn, |
| |
bindweefsel- |
|
| gewrichtszwelling, zeurende pijn in de |
| |
|
|
|
|
| |
aandoeningen |
|
| ledematen, strakke spieren, spierzwakte |
| |
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
Nier- en |
| nierfalen, verhoogd | Toxische nefropathie, oligurie, |
| |
urineweg- |
| bloedcreatinine, | hematurie, nierfunctiestoornis, |
| |
|
|
|
|
| |
aandoeningen |
| glomerulaire | pollakiurie, bloedcreatinine verhoogd, |
| |
|
|
|
|
| |
|
| filtratiesnelheid | verlaagd bloedcreatinine |
| |
|
| verlaagd, |
|
|
|
|
| bloedureum |
|
|
|
|
| verhoogd |
|
|
|
|
|
|
|
|
|

S ysteem/ | Zeer vaak | Vaak | S oms | Zelden / Zeer |
orgaanklassea |
|
|
| zelden |
Voortplantings- |
|
| Erectiele disfunctie, gevoelige | borsten, |
stelsel- en |
|
| pijn in de tepel |
|
borstaandoenin |
|
|
|
|
gen |
|
|
|
|
Algemene | Vermoeidheid | M ucosale | M | |
aandoeningen | /asthenie | ontsteking, pyrexie, | afgenomen, pijn, oedeem, pijn op de | |
en toedienings- |
| gewichtsafname, | borst, pijnlijk gevoel op de borst, | |
plaats- |
| perifeer oedeem, | gegeneraliseerd oedeem, gelaatsoedeem, | |
stoornissen |
| koude rillingen | plaatselijke zwelling, plaatselijk oedeem, | |
|
|
| gewichtstoename, snel verzadigd, het | |
|
|
| koud hebben, reactie op de injectieplaats, | |
|
|
| malaise |
|
Letsels, |
|
| Contusie, medicatiefout |
|
intoxicaties en |
|
|
|
|
verrichtings- |
|
|
|
|
complicaties |
|
|
|
|
a Bijwerkingen in de systeem/orgaanklasse (SOC) Onderzoeken zijn verplaatst naar de klinisch passende SOC's die zijn gerelateerd aan het doelorgaan.
Verschillende M
b incl.
Overige klinische studies met Teysuno in combinatie met cisplatine
Hoewel studies met Teysuno in combinatie met cisplatine die werden uitgevoerd in Japan doses en doseringsschema's gebruikten die van dit regime afweken, was het veiligheidsprofiel van deze studies gelijk, waarbij de meest voorkomende toxiciteiten hematologische of
Het veiligheidsprofiel van Teysuno in een
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Oculaire toxiciteit
Termen voor behandelinggerelateerde oculaire toxiciteiten zijn als volgt gecombineerd. De enige bijwerking met graad 3 of hoger was verminderde visuele scherpte.
| Visuele stoornissen zijn de bijwerkingen wazig zien, diplopie, fotopsie, verminderd scherp zien |
| en blindheid; |
Lacrimale stoornis omvat de bijwerkingen verhoogde lacrimatie, droge ogen en verworven dacrystenose;
| Oogafwijkingen zijn de bijwerkingen oogpruritus, oculaire hyperemie, oogirritatie, oogstoornis |
| en het gevoel van een vreemd voorwerp in de ogen. |
Neuropathie
Centrale en perifere neuropathie werd gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. De term perifere neuropathie omvat de volgende gerapporteerde bijwerkingen: perifere sensorische neuropathie, paresthesie,

Bijzondere populaties:
Ouderen (zie rubriek 4.2)
Een vergelijking van veiligheid tussen 71 patiënten met een leeftijd ≥ 70 jaar (ouderen) en
450 patiënten < 70 jaar die werden behandeld met Teysuno in combinatie met cisplatine in de FLAGS- studie, toonde aan dat de incidentie van alle bijwerkingen met graad 3 of hoger (62% vs 52%), alle ernstige bijwerkingen (30% vs 19%) en de frequentie van voortijdige beëindiging vanwege bijwerkingen van zowel Teysuno als cisplatine (21% vs 12%) hoger bleek te zijn onder patiënten van 70 jaar en ouder. Een farmacokinetische
Geslacht
Er waren in de
Patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en 5.2)
Een vergelijking tussen 218 patiënten met lichte nierfunctiestoornissen op de baseline (CrCl 51 tot 80 ml/min) en 297 patiënten met een normale nierfunctie op de baseline (CrCl > 80 ml/min) die
behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine in de
In een studie uitgevoerd bij patiënten met nierfunctiestoornissen waren de meest voorkomende bijwerkingen tijdens alle cycli in alle cohorten diarree (57,6%), nausea (42,4%), braken (36,4%), vermoeidheid (33,3%) en anemie (24,2%). In dit onderzoek werden 7 patiënten met matige nierfunctiestoornissen behandeld met 20 mg/m2 Teysuno tweemaal daags, terwijl 7 patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen Teysuno 20 mg/m2 eenmaal daags ontvingen. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen in Cyclus 1 bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornissen. De incidentie van bijwerkingen in de vorm van bloedvat- en lymfestelselaandoeningen die werd waargenomen in alle cycli bij patiënten met matige en ernstige nierfunctiestoornissen was respectievelijk 28,6% en 44,4%. De dosis voor een patiënt in de cohort ernstige nierfunctiestoornissen werd verlaagd naar 13,2 mg/m2 eenmaal daags bij de start van Cyclus 12 vanwege een bijwerking (Graad 2 diarree) in Cyclus 11.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen studies verricht met Teysuno alleen of in combinatie met cisplatine bij pediatrische patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9Overdosering
De hoogst ingenomen enkele dosis Teysuno was 1400 mg; deze patiënt ontwikkelde leukopenie (graad 3). Gerapporteerde verschijnselen van acute overdosering zijn onder meer misselijkheid, braken, diarree, mucositis,
Er is geen antidotum bekend in het geval van overdosis.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, antimetabolieten,
Werkingsmechanisme
Teysuno is een oraal fluoropyrimidine antikankergeneesmiddel. Het is een vaste dosiscombinatie van drie werkzame stoffen, tegafur, dat na absorptie wordt omgezet in de antikankerverbinding
Tegafur is een prodrug van
Gimeracil remt de metabolisatie van
Na orale toediening werd oteracil in hoge concentraties gedistribueerd in normale weefsels van het maagdarmkanaal, terwijl in onderzoeken bij dieren aanzienlijk lagere concentraties gezien werden in het bloed en tumorweefsel.
Farmacodynamische effecten
In een dosisescalatiestudie waarin de verdraagbaarheid van
De gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) van
dosering een terugkeer naar baselineniveaus, wat wijst op de reversibiliteit van de remming van DPD door gimeracil.
Een studie naar het effect van Teysuno op cardiale repolarisatie die werd uitgevoerd bij patiënten met gevorderde kanker voldeed aan de definitie voor een negatieve studie volgens de richtlijnen van de International Conference on Harmonisation (ICH). Er werd geen consistent verband gezien tussen de absolute
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een Fase
In de Fase III
Er werd een Fase I studie verricht ter evaluatie van de PK van Teysuno componenten en metabolieten bij kankerpatiënten met gestoorde nierfunctie in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. In dit onderzoek werd de antitumoractiviteit gemeten op basis van beste algemene tumorrespons. De meerderheid (70,4%) van de patiënten had stabiele ziekte als beste respons (op basis van beoordeling door onderzoeker met de RECIST criteria) en 29,6% van de patiënten had progressieve ziekte als de beste algemene respons. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen in de eerste behandelingscyclus.
Gevorderde maagkanker
Gegevens afkomstig van een multicenter, multinationaal (Azië uitgezonderd), gerandomiseerd, gecontroleerd,

Tabel 8: Demografische gegevens en uitgangswaarden van patiënten in de
| Teysuno + cisplatine 75 mg/m2 | |||
| (N=521) | (N=508) | ||
Geslacht, n (%) |
|
|
|
|
M an | (73) | (68) | ||
Vrouw | (27) | (32) | ||
Leeftijd, jaren |
|
| ||
M ediane waarde (bereik) | ||||
≥ 65, n (%) | (31) | (32) | ||
Ras, n (%) |
|
|
|
|
Blank | (86) | (86) | ||
Zwart of | (1,0) | (1,4) | ||
Aziatisch | (0,8) | (0,8) | ||
(0,8) | (1,2) | |||
als geboorteland |
|
|
|
|
Overig | (12) | (10) | ||
|
|
|
| |
(43) | (39) | |||
(57) | (61) | |||
Locatie van primaire laesie, n (%) |
|
|
|
|
M aag | (84) | (82) | ||
(16) | (17) | |||
Beide | (0,2) | (0,6) | ||
M etastaserende ziekte, n (%) | (95) | (96) | ||
≥ 2 metastatische plaatsen | (65) | (64) |
Wat betreft het primaire eindpunt van de totale overleving was Teysuno in combinatie met cisplatine niet slechter dan
Tabel 9: Totale overleving en progressievrije overleving in de
|
| Teysuno + cisplatine |
|
| |
|
|
|
|
|
|
Eindpunt |
| Mediaan [95% BI] |
| Mediaan [95% BI], | Hazard Ratio |
Populatie | N | maanden | N | maanden | [95% BI] |
|
|
|
|
|
|
Totale overleving |
|
|
|
|
|
8,5 [7,9; 9,3] | 7,9 [7,2; 8,5] | 0,94 [0,82; 1,07] | |||
Volledige analyseset | 8,6 [7,9; 9,5] | 7,9 [7,2; 8,5] | 0,92 [0,80, 1,05] | ||
|
|
|
|
|
|
Progressievrije |
|
|
|
|
|
overleving |
|
|
|
|
|
Volledige analyseset | 4,8 [4,0; 5,5] | 5,5 [4,4; 5,8] | 0,99 [0,86; 1,14] |
BI = betrouwbaarheidsinterval; Volledige analyseset = alle gerandomiseerde, behandelde patiënten die werden geanalyseerd volgens hun toewijzing (primaire analysepopulatie)
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Teysuno in alle subgroepen van pediatrische patiënten met maagcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek (PK) van eenmalige en meervoudige doses Teysuno in combinatie met cisplatine werd in drie studies geëvalueerd. Achttien aanvullende
Absorptie
Na toediening van een enkele dosis van 50 mg Teysuno (uitgedrukt als tegafurgehalte) bij mensen (ongeveer 30 mg/m2 op basis van een lichaamsoppervlak van 1,56 tot 2,10 m2 voor een typische patiënt; N=14), was de mediane Tmax voor de Teysunocomponenten tegafur, gimeracil en oteracil respectievelijk 0,5, 1,0 en 2 uur, en waren de gemiddelde waarden ± standaarddeviatie (SD) van de
voor
174 ± 58 ng/ml. De spiegels van tegafur, gimeracil en
Na meervoudige dosistoediening (30 mg/m2, uitgedrukt als tegafurgehalte, tweemaal daags gedurende 14 dagen; N=10), waren de mediane
0,8, 1,0 en 2,0 uur en de corresponderende gemiddelde waarden ± SD van de
voor gimeracil en 692 ± 529 ng.hr/ml en 122 ± 82 ng/ml voor oteracil. De mediane Tmax voor
was 2,0 uur en de gemiddelde
Toediening van Teysuno onder niet nuchtere toestand resulteerde in een lagere
volledig teniet te doen. Er was een afname van 15% van de
van het voedseleffect aantonende).
Gemiddelde
De oteracilcomponent van Teysuno beïnvloedde de farmacokinetische profielen van
Distributie
Oteracil, gimeracil,
Er zijn geen klinische gegevens over de distributie van radiogelabelde componenten van Teysuno. Hoewel er geen intraveneuze data beschikbaar zijn voor Teysuno in de mens, kan het distributievolume ruw worden geschat op basis van het schijnbare distributievolume en de urine- uitscheiding op 16 l/m2, 17 l/m2 en 23 l/m2 voor respectievelijk tegafur, gimeracil en oteracil.
Biotransformatie
De belangrijkste metabole route voor tegafur is door middel van omzetting in
In vitro evaluatie met humane levermicrosomen wees uit dat noch tegafur, noch gimeracil of oteracil enige relevante remmende effecten hebben op enzymactiviteiten van de geteste cytochroom P450- isovormen (d.w.z. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4).
In vitro evaluatie met primaire culturen van humane hepatocyten wees uit dat tegafur
Bij gebruik van
Eliminatie
In de mens was de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) van
Na een enkele dosis Teysuno werd ongeveer 3,8% tot 4,2% van de toegediende tegafur, 65% tot 72% van de toegediende gimeracil en 3,5% tot 9,3% van de toegediende oteracil ongewijzigd uitgescheiden in de urine. Van de metabolieten werd 9,5% tot 9,7% van de toegediende tegafur uitgescheiden in de urine als
In een Japanse Fase I studie waarbij 5 dosisgroepen werden gebruikt met doses variërend van 25 tot 200 mg/lichaam, was er sprake van een dosisproportionele toename van blootstelling voor tegafur, gimeracil en oteracil. De toename van blootstelling aan
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen.
In een
Nierfunctiestoornissen
In een Fase I monotherapiestudie met Teysuno, waarin de farmacokinetiek van componenten en metabolieten werd onderzocht in patiënten met een normale en gestoorde nierfunctie, hadden patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (CrCl 51 tot 80 ml/min) die dezelfde monotherapiedosering van
30 mg/m2 tweemaal daags ontvingen (de maximaal getolereerde dosis voor monotherapie) als patiënten met een normale nierfunctie (CrCl >80 ml/min), een toename van de gemiddelde AUC waarde voor
Na toediening van een verlaagde dosis Teysuno 20 mg/m2 eenmaal daags aan de groep met ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl < 30 ml/min) waren de enkele dosis
Leverfunctiestoornissen
Er waren geen significante verschillen in de AUC's van
Etnische verschillen
Een Fase I studie onderzocht de farmacokinetiek van
Studies met Japanse patiënten suggereerden een effect van
Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met Teysuno in pediatrische patiënten.
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering in ratten, honden en apen toonden veranderingen aan die typisch gepaard gaan met toediening van een antikankergeneesmiddel waarbij cytotoxische effecten worden veroorzaakt op populaties snel delende cellen, zoals anemie, afname van de functie van het immuun- en spijsverteringssysteem, disruptie van spermatogenese en atrofie in mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen.
Behandeling met Teysuno veroorzaakte diverse huideffecten bij ratten (keratose van voetzool en staart) en honden (huidkorsten en erosies). Daarnaast werd na herhaalde dosering bij honden hyperpigmentatie in de huid en ogen en corneale opaciteit gezien en bij ratten staar. Deze veranderingen waren reversibel.
Teysuno lijkt geen effect te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid van ratten; toediening op enig moment na de conceptie veroorzaakte echter een scala aan externe en viscerale afwijkingen en afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen. Er bestaat derhalve een hoog risico van ontwikkelingstoxiciteit bij klinische doses, primair veroorzaakt door tegafur
Teysuno was niet carcinogeen in ratten en muizen. Teysuno was niet mutageen bij onderzoek in de in vitro
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Magnesiumstearaat
Capsulehuls
Gelatine
Rood ijzeroxide (E172)
Titaniumdioxide (E171)
Natriumlaurylsulfaat
Talk
Drukinkt
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Carnaubawas
Gebleekte schellak
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
4 jaar
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakking van PCTFE/PVC/Al met elk 14 capsules. Elke verpakking bevat 42 capsules, 84 capsules of 126 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Handen wassen na contact met capsules.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Nordic Group BV
Siriusdreef 22
2132 WT Hoofddorp
Nederland
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/669/001
EU/1/11/669/002
EU/1/11/669/005
- Palonosetron hospira
- Mycophenolate mofetil teva
- Prezista
- Ketoconazole hra
- Arixtra
- Topotecan hospira
Geneesmiddelen op recept vermeld:
9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 maart 2011
Datum van laatste verlenging: 19 november 2015
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg harde capsules
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 20 mg tegafur, 5,8 mg gimeracil en 15,8 mg oteracil (als monokalium).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 93,6 mg
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
De capsule heeft een
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Teysuno is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van gevorderd maagcarcinoom indien in combinatie met cisplatine gegeven (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Teysuno dient alleen te worden voorgeschreven door een gekwalificeerd arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met antineoplastische geneesmiddelen.
Dosering
De aanbevolen standaarddosis Teysuno, wanneer het gegeven wordt in combinatie met cisplatine, is 25 mg/m2 (uitgedrukt als tegafurgehalte) tweemaal daags, 's ochtends en 's avonds, gedurende
21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen rust (1 behandelingscyclus). Deze behandelingscyclus wordt om de 4 weken herhaald.
De standaarddosis en verlaagde doses Teysuno en cisplatine en de berekeningen naar lichaamsoppervlak (BSA, body surface area) voor doses Teysuno die in combinatie met cisplatine worden gegeven, worden in respectievelijk Tabel 1 en 2 weergegeven. De BSA van de patiënt moet worden herberekend en de dosis Teysuno moet worden aangepast indien het gewicht van de patiënt met ≥ 10% daalt of stijgt ten opzichte van het gewicht dat gebruikt is voor de vorige berekening van de BSA, en de gewichtsverandering duidelijk niet in verband staat met vochtretentie.
De aanbevolen dosis cisplatine in dit regime is 75 mg/m2 via intraveneuze infusie, eenmaal in de vier weken. Na 6 cycli moet de cisplatine worden gestaakt zonder stopzetten van Teysuno. Indien cisplatine wordt gestaakt voordat 6 cycli zijn voltooid, kan de behandeling met alleen Teysuno worden hervat wanneer wordt voldaan aan de criteria voor herstarten.
Patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine worden behandeld, dienen nauwlettend te worden gemonitord. Laboratoriumonderzoek van hematologie, leverfunctie, nierfunctie en serumelektrolyten dient frequent te worden verricht. De behandeling dient te worden stopgezet indien progressieve ziekte of onverdraagbare toxiciteit wordt waargenomen.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van cisplatine voor informatie over hyperhydratievoorbehandeling.
De patiënten dienen poliklinische voorschriften mee te krijgen voor
Doses Teysuno
Tabel 1: Standaarddosis en toegestane dosisverlagingen voor Teysuno en/of cisplatine.
| Geneesmiddel | Standaarddosis |
| Dosisverlaging 1 |
| Dosisverlaging 2 |
|
| (mg/m2) |
| (mg/m2) |
| (mg/m2) |
| Teysuno | 25a | → | 20a | → | 15a |
| en/of |
|
|
|
|
|
| Cisplatine | → | → | |||
| a Uitgedrukt als tegafurgehalte. |
|
|
|
| |
Dosisberekeningen voor Teysuno |
|
|
|
|
Tabel 2: Berekeningen van standaarddosis en verlaagde dosis op basis van lichaamsoppervlak (m2)
| Doses Teysuno | Elke dosis in mg | Totale | Aantal capsules voor elke dosis | |
|
| (elke dosering)a | dagelijkse dosis | (2 doses/dag) | |
|
|
| in mga |
|
|
Standaarddosisa: 25 mg/m2 |
|
| Capsule 15 mga | Capsule 20 mga | |
|
|
|
| (bruin/wit) | (wit) |
BSA | 2,30 m2 | ||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA ≤ | 1,29 m2 | ||||
Eerste | dosisverlaginga: tot 20 mg/m2 |
|
|
| |
BSA ≥ | 2,13 m2 | ||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA ≤ | 1,29 m2 | ||||
Tweede | dosisverlaginga: tot 15 mg/m2 |
|
|
| |
BSA ≥ | 2,17 m2 | ||||
BSA = | |||||
BSA = | |||||
BSA ≤ | 1,29 m2 |
Bereken de BSA tot de tweede decimaal. a Uitgedrukt als tegafurgehalte.
Aanpassingen tijdens de behandeling
Algemeen
Toxiciteit door toediening van Teysuno dient te worden behandeld middels symptomatische behandeling en/of onderbreken van de behandeling of dosisverlaging. Patiënten die Teysuno gebruiken, dienen geïnformeerd te worden over de risico's en de instructie te krijgen onmiddellijk contact op te nemen met hun arts indien matige of ernstige toxiciteit optreedt.
De doses die vanwege toxiciteit worden overgeslagen, worden niet vervangen; en indien een patiënt na inname van een dosis braakt, dient deze dosis niet te worden vervangen.
Zodra de dosis Teysuno is verlaagd, dient deze niet meer te worden verhoogd.
Criteria voor dosisaanpassing van Teysuno
Dosisaanpassingen vanwege toxiciteit dienen te worden gemaakt volgens Tabellen 1, 3, 4 en 5. In geval van toxiciteit kunnen maximaal twee achtereenvolgende dosisverlagingen worden toegepast voor elk geneesmiddel, zoals beschreven in Tabel 1. Elke dosisverlaging komt neer op een verlaging van de dosis met ongeveer
Dosisaanpassingen van Teysuno vanwege toxiciteit bij gebruik in combinatie met cisplatine kunnen op twee manieren worden uitgevoerd.
Gedurende een
Teysuno wordt alleen toegediend op Dag 1 tot 21 van elke cyclus, d.w.z. de behandeling mag niet worden gegeven op Dag 22 tot 28 van een cyclus. Behandelingsdagen die in een cyclus worden overgeslagen waarbij het geneesmiddel niet werd gegeven in verband met toxiciteit dienen niet te worden vervangen.
Tijdens een behandelingscyclus dient dosisaanpassing te worden uitgevoerd voor elk afzonderlijk geneesmiddel dat mogelijk een oorzakelijk verband heeft met de toxiciteit, indien een dergelijk onderscheid kan worden gemaakt. Indien beide geneesmiddelen geacht worden de toxiciteit te veroorzaken, of indien het niet mogelijk is om een onderscheid te maken, dan dient dosisverlaging te worden uitgevoerd voor beide geneesmiddelen, volgens het aanbevolen schema voor dosisverlagingen.
Bij aanvang van de vervolgbehandelingscycli
Indien uitstel van de behandeling met Teysuno of cisplatine is geïndiceerd, dan moet de toediening van beide geneesmiddelen worden uitgesteld totdat aan de vereisten voor herstarten van beide middelen is voldaan, tenzij een van de twee geneesmiddelen permanent is gestaakt.

Dosisaanpassingen voor Teysuno wegens bijwerkingen in het algemeen, met uitzondering van hematologische en renale toxiciteit.
Tabel 3: Schema voor dosisverlaging van Teysuno voor behandelinggerelateerde toxiciteit in het algemeen, met uitzondering van hematologische en renale toxiciteit
Toxiciteitsgraada |
| Dosiswijzigingen Teysuno binnen een |
| Dosisaanpassing Teysuno |
|
| behandelingscyclus van 21 dagen |
| voor volgende dosis / |
|
|
|
| volgende cyclus |
Graad 1 |
|
|
|
|
Elk voorval |
| Handhaaf behandeling op hetzelfde |
| Geen |
|
| dosisniveau |
|
|
Graad 2b,c |
|
|
|
|
Elk voorval |
| Schort behandeling op tot graad 0 of 1 |
| Geen |
Graad 3 of hogerc |
| |||
Eerste voorval |
| Schort behandeling op tot graad 0 of 1 |
| Verlaag eerder niveau met |
|
|
|
| 1 dosisniveau |
Tweede voorval |
| Schort behandeling op tot graad 0 of 1 |
| Verlaag eerder niveau met |
|
|
|
| 1 dosisniveau |
Derde voorval |
| Staak behandeling |
| Staak behandeling |
a Volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) | van het Cancer Therapy | |||
Evaluation Program, US National Cancer Institute, versie 3.0. |
| |||
b Voor misselijkheid | en/of braken graad 2 dient voordat de |
c Naar het oordeel van de behandeld arts kunnen patiënten de behandeling voortzetten zonder dosisverlaging of onderbreking vanwege bijwerkingen (ongeacht graad) waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze ernstig of levensbedreigend worden (bijv. alopecia, veranderingen in seksueel functioneren en droge huid).
Dosisaanpassingen vanwege renale toxiciteit
De creatinineklaring (CrCl) moet voor elke cyclus, vóór aanvang van behandeling op Dag 1, worden bepaald.
Tabel 4: Dosisaanpassingen voor Teysuno en cisplatine op basis van de creatinineklaring bij de start van een behandelingscyclus.
Creatinineklaring | Dosisaanpassing Teysuno bij de | Dosisaanpassing cisplatine bij de |
| start van de behandelingscyclus | start van de behandelingscyclus |
≥ 50 ml/min | Geen dosisaanpassing | Geen dosisaanpassing |
30 tot 49 ml/min | Start behandeling met een | Start cisplatinebehandeling met een |
| dosisverlaging met één niveau | dosisverlaging van 50% ten opzichte |
|
| van de vorige cyclus |
< 30 ml/min | Schort behandeling op totdat wordt | Schort cisplatinebehandeling op |
| voldaan aan hervattingscriterium | totdat wordt voldaan aan |
| (≥ 30 ml/min) en start behandeling | hervattingscriterium (≥ 30 ml/min) |
| vervolgens met een dosisverlaging | en start behandeling vervolgens met |
| met één niveau | een dosisverlaging van 50% ten |
|
| opzichte van de vorige cyclus |
a Behandeling voor patiënten met CrCl <30 ml/min wordt niet aanbevolen tenzij de voordelen van een behandeling met Teysuno duidelijk opwegen tegen de risico's. Raadpleeg “Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen / Nierfunctiestoornissen” voor richtlijn.

Dosisaanpassingen in verband met hematologische toxiciteit
Tabel 5: Hematologische toxiciteit waarvoor de behandeling met Teysuno moet worden opgeschort
| Eenheden | Neutrofielen | Bloedplaatjes | Hemoglobine | Teysuno dosisaanpassing |
|
|
|
|
| Schort behandeling op totdat |
| IE | < 0,5 x 109/l | < 25 x 109/l | 4,0 mmol/l) | voldaan wordt aan |
|
|
|
|
| hervattingscriterium (zie |
|
|
|
|
| Tabel 6) en start behandeling |
|
|
|
|
| vervolgens met een |
|
|
|
|
| dosisverlaging met één niveau. |
Hervattingscriteria voor behandeling met Teysuno |
|
Tabel 6: Minimumcriteria voor hervatting van Teysunobehandeling na opschorting vanwege een toxiciteit
| Hematologisch | |
Baseline of graad 1 | Bloedplaatjes | ≥ 100 x 109/l |
Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min | Neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l | |
| Hemoglobine | ≥ 6,2 mmol/l |
CrCl moet aan het begin van elke cyclus worden berekend, vóór de start van behandeling met Teysuno op Dag 1.
a Behandeling voor patiënten met CrCl <30 ml/min wordt niet aanbevolen tenzij de voordelen van een behandeling met Teysuno duidelijk opwegen tegen de risico's. Raadpleeg “Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen / Nierfunctiestoornissen ” voor richtlijn.
Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen
Nierfunctiestoornissen
Lichte nierfunctiestoornis (CrCl 51 tot 80 ml/min)
Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Matige nierfunctiestoornis (CrCl 30 tot 50 ml/min)
De aanbevolen standaarddosis voor patiënten met matige nierfunctiestoornissen is 20 mg/m2 tweemaal daags (uitgedrukt als tegafurgehalte) (zie rubrieken 4.8 en 5.2).
Ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl lager dan 30 ml/min)
Hoewel grofweg dezelfde dagelijkse blootstelling aan
Er zijn geen gegevens beschikbaar over toediening van Teysuno bij patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is (zie rubriek 4.3).
Ouderen
Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd voor patiënten met een leeftijd van > 70 jaar (zie rubriek 4.8).
Leverfunctiestoornissen
Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Etniciteit
Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd voor patiënten van Aziatische etniciteit (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Teysuno bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Teysuno mag daarom niet worden toegediend aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Wijze van toediening
De capsules moeten ten minste 1 uur vóór of 1 uur na een maaltijd via de mond worden ingenomen met water (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof (fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie.
Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase
Zwangerschap en borstvoeding.
Ernstige beenmergdepressie (ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie; zie rubriek 4.2, Tabel 5).
Patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is.
Medetoediening van andere fluoropyrimidines bij Teysuno.
Behandeling binnen 4 weken met
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dosisbeperkende toxiciteiten zijn onder meer diarree en dehydratie. De meeste bijwerkingen zijn reversibel en kunnen worden behandeld middels symptomatische behandeling, dosisonderbrekingen en dosisverlagingen.
Beenmergdepressie
Beenmergdepressie in verband met de behandeling, waaronder neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie en pancytopenie zijn gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. Patiënten met lage aantallen witte bloedcellen dienen nauwlettend te worden gemonitord ter controle op infectie en risico's van andere complicaties van neutropenie en te worden behandeld indien er een medische indicatie bestaat (bijv. antibiotica,
Diarree
Patiënten met diarree dienen nauwlettend te worden gemonitord en dienen vocht- en elektrolytenvervanging te krijgen indien zij uitgedroogd raken. Profylactische behandeling voor diarree dient indien geïndiceerd te worden toegediend. Standaard antidiarreetherapie (bijv. loperamide) en intraveneus vocht/elektrolyten dienen vroegtijdig te worden gestart indien diarree optreedt. Opschorting/aanpassing van de dosering dient plaats te vinden bij optreden van diarree van graad 2 of hoger indien de symptomen ondanks adequate behandeling persisteren.
Dehydratie
Dehydratie en daarmee verband houdende elektrolytverstoringen dienen voorkomen te worden en bij de eerste verschijnselen te worden gecorrigeerd. Patiënten met anorexie, asthenie, misselijkheid, braken, diarree, stomatitis en
Renale toxiciteit
Behandeling met Teysuno in combinatie met cisplatine kan gepaard gaan met een voorbijgaande daling van glomerulaire filtratiesnelheid, die primair veroorzaakt wordt door prerenale factoren (bijv. dehydratie, elektrolytendisbalans, enz.). Bijwerkingen van graad 3 of hoger, zoals verhoogde bloedcreatinine, verlaagde creatinineklaring, toxische nefropathie en acuut nierfalen zijn alle gemeld bij patiënten die Teysuno ontvingen in combinatie met cisplatine (zie rubriek 4.8). Om vroegtijdige veranderingen in de nierfunctie tijdens de behandeling op te sporen, dienen de nierparameters nauwlettend te worden gemonitord (bijv. serumcreatinine, CrCl). Indien een achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid wordt waargenomen, dienen de doseringen van Teysuno en/of cisplatine aangepast te worden volgens Tabel 4, en dienen passende ondersteunende maatregelen te worden genomen (zie rubriek 4.2).
Dehydratie en diarree kunnen het risico van renale toxiciteit voor cisplatine verhogen. Hyperhydratie (geforceerde diurese) dient te worden toegediend volgens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine om het risico van renale toxiciteit in verband met cisplatinetherapie te verlagen.
Gimeracil verhoogt de blootstelling aan
Ernstige nierfunctiestoornissen
Een behandeling met Teysuno wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen vanwege de mogelijk hogere incidentie van bijwerkingen van het bloed- en lymfestelsel en de mogelijkheid van onverwachte hogere blootstelling aan
4.8 en 5.2).
Oculaire toxiciteit
De meest voorkomende behandelinggerelateerde oculaire stoornissen onder patiënten in onderzoeken in Europa/Verenigde Staten (EU/VS) die behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine waren lacrimale stoornissen (8,8%), zoals verhoogde traanafscheiding, droge ogen en verworven dacryostenose (zie rubriek 4.8).
De meeste oculaire reacties verdwijnen of verbeteren na opschorting van het geneesmiddel en de juiste behandeling (instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in lacrimale punctas of canaliculi en/of gebruik van een bril in plaats van contactlenzen). Van belang is oculaire reacties vroegtijdig te herkennen, door onder meer een vroegtijdig oftalmologisch consult in geval van persisterende of visusverminderende oculaire symptomen zoals lacrimatie of corneale symptomen.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor oogaandoeningen bij cisplatinetherapie.
Bij patiënten die orale
Indien een
Teysuno is niet onderzocht bij maagkankerpatiënten met MSI. Het verband tussen
Glucose/galactose intolerantie/malabsorptie
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose - intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of
Andere orale fluoropyrimidines
Er zijn geen klinische trials beschikbaar waarin Teysuno wordt vergeleken met andere orale
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd bij volwassen of pediatrische patiënten.
Andere fluoropyrimidines
Medetoediening van andere fluoropyrimidines zoals capecitabine,
Sorivudine en brivudine
Sorivudine of zijn chemisch verwante analogen, zoals brivudine, remmen DPD irreversibel, wat leidt tot een significante stijging van de blootstelling aan
Omdat CYP2A6 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de conversie van tegafur naar
Folinaat/Foliumzuur
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van foliumzuur met Teysuno in combinatie met cisplatine. Metabolieten van folinaat/foliumzuur vormen echter een ternaire structuur met thymidylaatsynthase en
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van nitromidazolen met Teysuno in combinatie met cisplatine. Nitromidazolen kunnen echter de klaring van
Methotrexaat
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van methotrexaat met Teysuno in combinatie met cisplatine.
Clozapine
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van clozapine met Teysuno in combinatie met cisplatine. Vanwege mogelijke additieve farmacodynamische effecten (myelotoxiciteit) is voorzichtigheid geboden, omdat medetoediening het risico en de ernst van hematologische toxiciteit van Teysuno kan verhogen.
Cimetidine
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van cimetidine met Teysuno in combinatie met cisplatine. Medetoediening kan echter de klaring verlagen en zo de plasmaspiegels van
De activiteit van een
Fenytoïne
Fluoropyrimidines kunnen de plasmaconcentratie van fenytoïne verhogen wanneer zij gelijktijdig worden toegediend met fenytoïne, waardoor fenytoïnetoxiciteit wordt veroorzaakt. Frequente controle van de
Overige
Op basis van
Voedsel
Toediening van Teysuno met een maaltijd reduceerde blootstelling aan oteracil en gimeracil, met een meer uitgesproken effect voor oteracil dan voor gimeracil (zie rubriek 5.2). Het moet ten minste 1 uur vóór of 1 uur na de maaltijd worden ingenomen met water (zie rubriek 4.2).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden terwijl zij de behandeling met dit geneesmiddel ondergaan.
Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling met Teysuno.
Zwangerschap
Teysuno is
rubriek 5.3). Indien de patiënt tijdens de behandeling met Teysuno zwanger wordt, dient de behandeling te worden beëindigd en moet het potentiële risico voor de foetus worden besproken. Genetische counseling dient te worden overwogen.
Borstvoeding
Teysuno is
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Teysuno.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Teysuno in combinatie met cisplatine op de vruchtbaarheid van mensen.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor de effecten van cisplatine op vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Teysuno heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat vermoeidheid, duizeligheid, wazig zien en misselijkheid vaak voorkomende bijwerkingen zijn van Teysuno in combinatie met cisplatine.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van Teysuno in combinatie met cisplatine is primair gebaseerd op gegevens uit klinisch onder 593 patiënten met gevorderd maagcarcinoom die met deze therapie werden behandeld. Daarnaast is er
Onder de 593 patiënten die met Teysuno werden behandeld in combinatie met cisplatine waren de meest voorkomende ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger met een frequentie van ten minste 10%) neutropenie, anemie en vermoeidheid.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende indeling wordt gebruikt om de bijwerkingen per frequentie te rangschikken: zeer vaak
(≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms(≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De frequenties van bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms optraden zijn afkomstig van 593 patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld in het kader van klinische trials. De frequenties van medisch relevante zelden en zeer zelden optredende bijwerkingen worden geschat op basis van
Tabel 7: Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst
S ysteem/ | Zeer vaak | Vaak | S oms | Zelden / Zeer |
orgaanklassea |
|
|
| zelden |
Infecties en |
|
| Neutropene sepsis, septische shock, |
|
parasitaire |
|
| sepsis, infectie, pneumonie, bacteriëmie, |
|
aandoeningen: |
|
| luchtweginfectie, infectie van de |
|
|
|
| bovenste luchtwegen, acute |
|
|
|
| pyelonefritis, urineweginfectie, |
|
|
|
| faryngitis, nasofaryngitis, rinitis, infectie |
|
|
|
| van het gebit, candidiasis, orale herpes, |
|
|
|
| paronychia, furunkel |
|
Neoplasmata, |
|
| Tumorhemorragie, pijn in de tumor |
|
benigne, |
|
|
|
|
maligne en niet- |
|
|
|
|
gespecificeerd |
|
|
|
|
(inclusief |
|
|
|
|
cysten en |
|
|
|
|
poliepen) |
|
|
|
|
Bloed- en | Neutropenie, | Febriele | Pancytopenie, verlengde | Consumptie- |
lymfestelsel- | leukopenie, | neutropenie, | protrombinetijd, International | coagulopathie |
|
|
|
| |
aandoeningen | anemie, | lymfopenie | Normalised Ratio verhoogd, |
|
trombocytope |
| hypoprotrombinemie, protrombinetijd |
| |
|
|
| ||
| nie |
| verkort, granulocytose, leukocytose, |
|
|
|
| eosinofilie, lymfocytose, |
|
|
|
| monocytenwaarde verlaagd, |
|
|
|
| monocytenwaarde verhoogd, |
|
|
|
| trombocythemie |
|
Immuunsystee |
|
| Overgevoeligheid |
|
maandoeningen |
|
|
|
|
Endocriene |
|
| Bijnierbloeding |
|
aandoeningen |
|
|
|
|
Voedings- en | Anorexie | Dehydratie, | Hyperglykemie, verhoogde alkalische |
|
stofwisselings- |
| hypokaliëmie, | fosfatase in bloed, |
|
|
|
|
| |
stoornissen |
| hyponatriëmie, | bloedlactaatdehydrogenase verhoogd, |
|
|
|
|
| |
|
| hypocalciëmie, | hypofosfatemie, hypermagnesiëmie, |
|
|
| hypomagnesiëmie, | jicht, hypoproteïnemie, |
|
|
| hypoalbuminemie, | hyperglobulinemie, hyperlipidemie, |
|
|
| hyperkaliëmie | orale opname verlaagd |
|
|
|
|
|
|
Psychische |
| Slapeloosheid | Verwardheid, rusteloosheid, |
|
stoornissen |
|
| persoonlijkheidsstoornis, hallucinatie, |
|
|
|
| depressie, angst, verminderd libido, |
|
|
|
| seksuele remming |
|
|
|
|
|
|
Zenuwstelsel- | Perifere | Duizeligheid, | Cerebrovasculair accident, cerebellair | Leuko- |
aandoeningen | neuropathie | hoofdpijn, | infarct, cerebrovasculaire stoornis, | encefalopathie, |
|
| dysgeusie, | convulsie, ischemische beroerte, | anosmie |
|
|
| syncope, hemiparese, afasie, ataxie, |
|
|
|
| metabole encefalopathie, |
|
|
|
| bewustzijnsverlies, akoestische neuritis, |
|
|
|
| geheugenstoornis, evenwichtsstoornis, |
|
|
|
| slaperigheid, tremor, ageusie, parosmie, |
|
|
|
| branderig gevoel, prikkelend/kriebelend |
|
|
|
| gevoel |
|
|
|
|
|
|
Oogaandoening |
| Visusstoornis, | Oogallergie, ooglidptosis, erytheem van |
|
en |
| lacrimale stoornis, | ooglid |
|
|
| conjunctivitis, |
|
|
|
|
|
| |
|
| b |
|
|
|
|
|
|
|
S ysteem/ | Zeer vaak | Vaak |
| S oms | Zelden / Zeer |
orgaanklassea |
|
|
|
| zelden |
Evenwichtsorga |
| Gehoorstoornis, | Vertigo, oorverstopping, oorongemak |
| |
an- en |
| doofheid |
|
|
|
ooraandoeninge |
|
|
|
|
|
n |
|
|
|
|
|
Hartaandoening |
|
| Hartfalen, acuut myocardinfarct, |
| |
en |
|
| pericardiale effusie, atriumfibrilleren, |
| |
|
|
| angina pectoris, hartfibrilleren, |
| |
|
|
| tachycardie, palpitaties |
| |
Bloedvat- |
| Hypotensie, diepe | Trombose in de arteria iliaca, |
| |
aandoeningen |
| veneuze trombose, | hypovolemische shock, arteriële |
| |
|
| hypertensie | trombose in een ledemaat, trombose, |
| |
|
|
| blozen, veneuze bekkentrombose, |
| |
|
|
| tromboflebitis, flebitis, superficiële |
| |
|
|
| flebitis, orthostatische hypotensie, |
| |
|
|
| hematoom, hyperemie, opvliegers |
| |
Ademhalings- |
| Dyspneu, epistaxis, | Pulmonale embolie, luchtwegbloeding, | Interstitiële | |
| hikken, hoesten | inspanningskortademigheid, | longaandoening | ||
borstkas- en |
|
| faryngolaryngeale pijn, rinorroe, |
| |
|
| faryngeaal erytheem, allergische rinitis, |
| ||
mediastinum- |
|
|
| ||
|
| dysfonie, productieve hoest, |
| ||
aandoeningen |
|
|
| ||
|
| neusverstopping |
| ||
|
|
|
| ||
M aagdarmstels | Diarree, | Acute | |||
el- | braken, | bloeding, | pancreatitis | ||
aandoeningen | nausea, | stomatitis, gastro- | intestinale obstructie, ascites, lipoedeem, |
| |
| obstipatie | intestinale | oesofageaal | spasme, maagzweer, gastro- |
|
|
| ontsteking, | oesofageale | reflux, refluxgastritis, |
|
|
| flatulentie, | retroperitoneale fibrose, gastro- |
| |
|
| abdominale pijn, | intestinale stoornis, anale bloeding, |
| |
|
| dysfagie, | hemorroïden, hypersalivatie, kokhalzen, |
| |
|
| abdominaal | speekselklierstoornis, cheilitis, aerofagie, |
| |
|
| ongemak, | ructus, glossodynie, orale pijn, broos |
| |
|
| dyspepsie, droge | gebit |
|
|
|
| mond |
|
|
|
Lever- en gal- |
| Hyperbilirubinemie | Afwijkende leverfunctietest, verhoogd | Acuut leverfalen | |
aandoeningen |
| , verhoogd alanine- | gammaglutamyltransferase |
| |
|
|
|
|
| |
|
| aminotransferase, |
|
|
|
|
| verhoogd aspartaat- |
|
|
|
|
| aminotransferase |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Huid- en |
| Exfoliatieve | uitslag, huidexfoliatie, | Toxische | |
onderhuid- |
| erytrodysesthesie- | necrolytisch migratoir erytheem, | epidermale | |
|
|
|
|
| |
aandoeningen |
| syndroom, | bloedblaar, allergische dermatitis, | necrolyse, | |
| huiduitslag, | huidreactie, dermatitis acneiforme, | |||
|
| ||||
|
| hyperpigmentatie | erytheem, verhoogde neiging tot blauwe | syndroom, | |
|
|
|
|
| |
|
| van de huid, droge | plekken, purpura, hyperhidrose, | fotosensitiviteits | |
|
|
|
|
| |
|
| huid, pruritus, | nachtelijk transpireren, nagelatrofie, | ||
|
|
|
|
| |
|
| alopecie | pigmentatiestoornis, huidverkleuring, | nagelafwijkinge | |
|
|
| hypertrichose | ||
|
|
| n | ||
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
Skeletspier- |
| Spier- of botpijn | Spierspasmen, artralgie, pijn in | Rhabdomyolyse | |
stelsel- en |
|
| extremiteit, rugpijn, nekpijn, botpijn, |
| |
bindweefsel- |
|
| gewrichtszwelling, zeurende pijn in de |
| |
|
| ledematen, strakke spieren, spierzwakte |
| ||
aandoeningen |
|
|
| ||
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
| |
Nier- en |
| nierfalen, verhoogd | Toxische nefropathie, oligurie, |
| |
urineweg- |
| bloedcreatinine, | hematurie, nierfunctiestoornis, |
| |
| glomerulaire | pollakiurie, bloedcreatinine verhoogd, |
| ||
aandoeningen |
|
| |||
|
|
|
|
| |
|
| filtratiesnelheid | verlaagd bloedcreatinine |
| |
|
| verlaagd, |
|
|
|
|
| bloedureum |
|
|
|
|
| verhoogd |
|
|
|
Voortplantings- |
|
| Erectiele disfunctie, gevoelige borsten, |
| |
stelsel- en |
|
| pijn in de tepel |
| |
borstaandoenin |
|
|
|
|
|
gen |
|
|
|
|
|

S ysteem/ | Zeer vaak | Vaak | S oms | Zelden / Zeer |
orgaanklassea |
|
|
| zelden |
Algemene | Vermoeidheid | M ucosale | M |
|
aandoeningen | /asthenie | ontsteking, pyrexie, | afgenomen, pijn, oedeem, pijn op de |
|
en toedienings- |
| gewichtsafname, | borst, pijnlijk gevoel op de borst, |
|
plaats- |
| perifeer oedeem, | gegeneraliseerd oedeem, gelaatsoedeem, |
|
stoornissen |
| koude rillingen | plaatselijke zwelling, plaatselijk oedeem, |
|
|
|
| gewichtstoename, snel verzadigd, het |
|
|
|
| koud hebben, reactie op de injectieplaats, |
|
|
|
| malaise |
|
Letsels, |
|
| Contusie, medicatiefout |
|
intoxicaties en |
|
|
|
|
verrichtings- |
|
|
|
|
complicaties |
|
|
|
|
a Bijwerkingen in de systeem/orgaanklasse (SOC) Onderzoeken zijn verplaatst naar de klinisch passende SOC's die zijn gerelateerd aan het doelorgaan.
Verschillende M
b incl.
Overige klinische studies met Teysuno in combinatie met cisplatine
Hoewel studies met Teysuno in combinatie met cisplatine die werden uitgevoerd in Japan doses en doseringsschema's gebruikten die van dit regime afweken, was het veiligheidsprofiel van deze studies gelijk, waarbij de meest voorkomende toxiciteiten hematologische of
Het veiligheidsprofiel van Teysuno in een
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Oculaire toxiciteit
Termen voor behandelinggerelateerde oculaire toxiciteiten zijn als volgt gecombineerd. De enige bijwerking met graad 3 of hoger was verminderde visuele scherpte.
| Visuele stoornissen zijn de bijwerkingen wazig zien, diplopie, fotopsie, verminderd scherp zien |
| en blindheid; |
Lacrimale stoornis omvat de bijwerkingen verhoogde lacrimatie, droge ogen en verworven dacrystenose;
| Oogafwijkingen zijn de bijwerkingen oogpruritus, oculaire hyperemie, oogirritatie, oogstoornis |
| en het gevoel van een vreemd voorwerp in de ogen. |
Neuropathie
Centrale en perifere neuropathie werd gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. De term perifere neuropathie omvat de volgende gerapporteerde bijwerkingen: perifere sensorische neuropathie, paresthesie,
Bijzondere populaties:
Ouderen (zie rubriek 4.2)

Een vergelijking van veiligheid tussen 71 patiënten met een leeftijd ≥ 70 jaar (ouderen) en
450 patiënten < 70 jaar die werden behandeld met Teysuno in combinatie met cisplatine in de FLAGS- studie, toonde aan dat de incidentie van alle bijwerkingen met graad 3 of hoger (62% vs 52%), alle ernstige bijwerkingen (30% vs 19%) en de frequentie van voortijdige beëindiging vanwege bijwerkingen van zowel Teysuno als cisplatine (21% vs 12%) hoger bleek te zijn onder patiënten van 70 jaar en ouder. Een farmacokinetische
Geslacht
Er waren in de
Patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en 5.2)
Een vergelijking tussen 218 patiënten met lichte nierfunctiestoornissen op de baseline (CrCl 51 tot 80 ml/min) en 297 patiënten met een normale nierfunctie op de baseline (CrCl > 80 ml/min) die
behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine in de
In een studie uitgevoerd bij patiënten met nierfunctiestoornissen waren de meest voorkomende bijwerkingen tijdens alle cycli in alle cohorten diarree (57,6%), nausea (42,4%), braken (36,4%), vermoeidheid (33,3%) en anemie (24,2%). In dit onderzoek werden 7 patiënten met matige nierfunctiestoornissen behandeld met 20 mg/m2 Teysuno tweemaal daags, terwijl 7 patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen Teysuno 20 mg/m2 eenmaal daags ontvingen. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen in Cyclus 1 bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornissen. De incidentie van bijwerkingen in de vorm van bloedvat- en lymfestelselaandoeningen die werd waargenomen in alle cycli bij patiënten met matige en ernstige nierfunctiestoornissen was respectievelijk 28,6% en 44,4%. De dosis voor een patiënt in de cohort ernstige nierfunctiestoornissen werd verlaagd naar 13,2 mg/m2 eenmaal daags bij de start van Cyclus 12 vanwege een bijwerking (Graad 2 diarree) in Cyclus 11.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen studies verricht met Teysuno alleen of in combinatie met cisplatine bij pediatrische patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De hoogst ingenomen enkele dosis Teysuno was 1400 mg; deze patiënt ontwikkelde leukopenie (graad 3). Gerapporteerde verschijnselen van acute overdosering zijn onder meer misselijkheid, braken, diarree, mucositis,
Er is geen antidotum bekend in het geval van overdosis.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, antimetabolieten,
Werkingsmechanisme
Teysuno is een oraal fluoropyrimidine antikankergeneesmiddel. Het is een vaste dosiscombinatie van drie werkzame stoffen, tegafur, dat na absorptie wordt omgezet in de antikankerverbinding
Tegafur is een prodrug van
Gimeracil remt de metabolisatie van
Na orale toediening werd oteracil in hoge concentraties gedistribueerd in normale weefsels van het maagdarmkanaal, terwijl in onderzoeken bij dieren aanzienlijk lagere concentraties gezien werden in het bloed en tumorweefsel.
Farmacodynamische effecten
In een dosisescalatiestudie waarin de verdraagbaarheid van
De gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) van
Een studie naar het effect van Teysuno op cardiale repolarisatie die werd uitgevoerd bij patiënten met gevorderde kanker voldeed aan de definitie voor een negatieve studie volgens de richtlijnen van de International Conference on Harmonisation (ICH). Er werd geen consistent verband gezien tussen de absolute
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een Fase
In de Fase III
Er werd een Fase I studie verricht ter evaluatie van de PK van Teysuno componenten en metabolieten bij kankerpatiënten met gestoorde nierfunctie in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. In dit onderzoek werd de antitumoractiviteit gemeten op basis van beste algemene tumorrespons. De meerderheid (70,4%) van de patiënten had stabiele ziekte als beste respons (op basis van beoordeling door onderzoeker met de RECIST criteria) en 29,6% van de patiënten had progressieve ziekte als de beste algemene respons. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen in de eerste behandelingscyclus.
Gevorderde maagkanker
Gegevens afkomstig van een multicenter, multinationaal (Azië uitgezonderd), gerandomiseerd, gecontroleerd,
Tabel 8: Demografische gegevens en uitgangswaarden van patiënten in de
| Teysuno + cisplatine 75 mg/m2 | |||
| (N=521) | (N=508) | ||
|
|
|
|
|
Geslacht, n (%) |
|
|
|
|
M an | (73) | (68) | ||
Vrouw | (27) | (32) | ||
|
|
|
|
|
Leeftijd, jaren |
|
| ||
M ediane waarde (bereik) | ||||
≥ 65, n (%) | (31) | (32) | ||
|
|
|
|
|
Ras, n (%) |
|
|
|
|
Blank | (86) | (86) | ||
Zwart of | (1,0) | (1,4) | ||
Aziatisch | (0,8) | (0,8) | ||
(0,8) | (1,2) | |||
als geboorteland |
|
|
|
|
Overig | (12) | (10) | ||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
(43) | (39) | |||
(57) | (61) | |||
|
|
|
|
|
Locatie van primaire laesie, n (%) |
|
|
|
|
M aag | (84) | (82) | ||
(16) | (17) | |||
Beide | (0,2) | (0,6) | ||
|
|
|
|
|
M etastaserende ziekte, n (%) | (95) | (96) | ||
≥ 2 metastatische plaatsen | (65) | (64) |
Wat betreft het primaire eindpunt van de totale overleving was Teysuno in combinatie met cisplatine niet slechter dan

Tabel 9: Totale overleving en progressievrije overleving in de
|
| Teysuno + cisplatine |
|
| |
|
|
|
|
|
|
Eindpunt |
| Mediaan [95% BI] |
| Mediaan [95% BI], | Hazard Ratio |
Populatie | N | maanden | N | maanden | [95% BI] |
|
|
|
|
|
|
Totale overleving |
|
|
|
|
|
8,5 [7,9; 9,3] | 7,9 [7,2; 8,5] | 0,94 [0,82; 1,07] | |||
Volledige analyseset | 8,6 [7,9; 9,5] | 7,9 [7,2; 8,5] | 0,92 [0,80, 1,05] | ||
|
|
|
|
|
|
Progressievrije |
|
|
|
|
|
overleving |
|
|
|
|
|
Volledige analyseset | 4,8 [4,0; 5,5] | 5,5 [4,4; 5,8] | 0,99 [0,86; 1,14] |
BI = betrouwbaarheidsinterval; Volledige analyseset = alle gerandomiseerde, behandelde patiënten die werden geanalyseerd volgens hun toewijzing (primaire analysepopulatie)
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Teysuno in alle subgroepen van pediatrische patiënten met maagcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek (PK) van eenmalige en meervoudige doses Teysuno in combinatie met cisplatine werd in drie studies geëvalueerd. Achttien aanvullende
Absorptie
Na toediening van een enkele dosis van 50 mg Teysuno (uitgedrukt als tegafurgehalte) bij mensen (ongeveer 30 mg/m2 op basis van een lichaamsoppervlak van 1,56 tot 2,10 m2 voor een typische patiënt; N=14), was de mediane Tmax voor de Teysunocomponenten tegafur, gimeracil en oteracil respectievelijk 0,5, 1,0 en 2 uur, en waren de gemiddelde waarden ± standaarddeviatie (SD) van de
Na meervoudige dosistoediening (30 mg/m2, uitgedrukt als tegafurgehalte, tweemaal daags gedurende 14 dagen; N=10), waren de mediane
0,8, 1,0 en 2,0 uur en de corresponderende gemiddelde waarden ± SD van de
was 2,0 uur en de gemiddelde
Toediening van Teysuno onder niet nuchtere toestand resulteerde in een lagere
volledig teniet te doen. Er was een afname van 15% van de
van het voedseleffect aantonende).
Gemiddelde
De oteracilcomponent van Teysuno beïnvloedde de farmacokinetische profielen van
Distributie
Oteracil, gimeracil,
Er zijn geen klinische gegevens over de distributie van radiogelabelde componenten van Teysuno. Hoewel er geen intraveneuze data beschikbaar zijn voor Teysuno in de mens, kan het distributievolume ruw worden geschat op basis van het schijnbare distributievolume en de urine- uitscheiding op 16 l/m2, 17 l/m2 en 23 l voor respectievelijk tegafur, gimeracil en oteracil.
Biotransformatie
De belangrijkste metabole route voor tegafur is door middel van omzetting in
In vitro evaluatie met humane levermicrosomen wees uit dat noch tegafur, noch gimeracil of oteracil enige relevante remmende effecten hebben op enzymactiviteiten van de geteste cytochroom P450- isovormen (d.w.z. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4).
In vitro evaluatie met primaire culturen van humane hepatocyten wees uit dat tegafur
Bij gebruik van
Eliminatie
In de mens was de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) van
Na een enkele dosis Teysuno werd ongeveer 3,8% tot 4,2% van de toegediende tegafur, 65% tot 72% van de toegediende gimeracil en 3,5% tot 9,3% van de toegediende oteracil ongewijzigd uitgescheiden in de urine. Van de metabolieten werd 9,5% tot 9,7% van de toegediende tegafur uitgescheiden in de urine als
In een Japanse Fase I studie waarbij 5 dosisgroepen werden gebruikt met doses variërend van 25 tot 200 mg/lichaam, was er sprake van een dosisproportionele toename van blootstelling voor tegafur, gimeracil en oteracil. De toename van blootstelling aan
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen.
In een
Nierfunctiestoornissen
In een Fase I monotherapiestudie met Teysuno, waarin de farmacokinetiek van componenten en metabolieten werd onderzocht in patiënten met een normale en gestoorde nierfunctie, hadden patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (CrCl 51 tot 80 ml/min) die dezelfde monotherapiedosering van
30 mg/m2 tweemaal daags ontvingen (de maximaal getolereerde dosis voor monotherapie) als patiënten met een normale nierfunctie (CrCl >80 ml/min), een toename van de gemiddelde AUC waarde voor
Na toediening van een verlaagde dosis Teysuno 20 mg/m2 eenmaal daags aan de groep met ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl < 30 ml/min) waren de enkele dosis
Leverfunctiestoornissen
Er waren geen significante verschillen in de AUC's van
Etnische verschillen
Een Fase I studie onderzocht de farmacokinetiek van
Studies met Japanse patiënten suggereerden een effect van
Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met Teysuno in pediatrische patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering in ratten, honden en apen toonden veranderingen aan die typisch gepaard gaan met toediening van een antikankergeneesmiddel waarbij cytotoxische effecten worden veroorzaakt op populaties snel delende cellen, zoals anemie, afname van de functie van het immuun- en spijsverteringssysteem, disruptie van spermatogenese en atrofie in mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen.
Behandeling met Teysuno veroorzaakte diverse huideffecten bij ratten (keratose van voetzool en staart) en honden (huidkorsten en erosies). Daarnaast werd na herhaalde dosering bij honden hyperpigmentatie in de huid en ogen en corneale opaciteit gezien en bij ratten staar. Deze veranderingen waren reversibel.
Teysuno lijkt geen effect te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid van ratten; toediening op enig moment na de conceptie veroorzaakte echter een scala aan externe en viscerale afwijkingen en afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen. Er bestaat derhalve een hoog risico van ontwikkelingstoxiciteit bij klinische doses, primair veroorzaakt door tegafur
Teysuno was niet carcinogeen in ratten en muizen. Teysuno was niet mutageen bij onderzoek in de in vitro
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Magnesiumstearaat
Capsulehuls
Gelatine
Titaniumdioxide (E171)
Natriumlaurylsulfaat
Talk
Drukinkt
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Indigokarmijn (E132)
Carnaubawas
Gebleekte schellak
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Opake blisterverpakking van PCTFE/PVC/Al met elk 14 capsules. Elke verpakking bevat 42 capsules of 84 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Handen wassen na contact met capsules.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Nordic Group BV
Siriusdreef 22
2132 WT Hoofddorp
Nederland
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/669/003
EU/1/11/669/004
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 maart 2011
Datum van laatste verlenging: 19 november 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Commentaar