Teysuno (tegafur / gimeracil / oteracil) – Samenvatting van de productkenmerken - L01BC53

Patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine worden behandeld, dienen nauwlettend te worden gemonitord. Laboratoriumonderzoek van hematologie, leverfunctie, nierfunctie en serumelektrolyten dient frequent te worden verricht. De behandeling dient te worden stopgezet indien progressieve ziekte of onverdraagbare toxiciteit wordt waargenomen.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van cisplatine voor informatie over hyperhydratievoorbehandeling.

De patiënten dienen poliklinische voorschriften mee te krijgen voor anti-emetica en voor middelen tegen diarree.

Doses Teysuno

Tabel 1: Standaarddosis en toegestane dosisverlagingen voor Teysuno en/of cisplatine.

Dosisberekeningen voor Teysuno

Tabel 2: Berekeningen van standaarddosis en verlaagde dosis op basis van lichaamsoppervlak (m2)

Bereken de BSA tot de tweede decimaal. a Uitgedrukt als tegafurgehalte.

Aanpassingen tijdens de behandeling

Algemeen

Toxiciteit door toediening van Teysuno dient te worden behandeld middels symptomatische behandeling en/of onderbreken van de behandeling of dosisverlaging. Patiënten die Teysuno gebruiken, dienen geïnformeerd te worden over de risico's en de instructie te krijgen onmiddellijk contact op te nemen met hun arts indien matige of ernstige toxiciteit optreedt.

De doses die vanwege toxiciteit worden overgeslagen, worden niet vervangen; en indien een patiënt na inname van een dosis braakt, dient deze dosis niet te worden vervangen.

Zodra de dosis Teysuno is verlaagd, dient deze niet meer te worden verhoogd.

Criteria voor dosisaanpassing van Teysuno

Dosisaanpassingen vanwege toxiciteit dienen te worden gemaakt volgens Tabellen 1, 3, 4 en 5. In geval van toxiciteit kunnen maximaal twee achtereenvolgende dosisverlagingen worden toegepast voor elk geneesmiddel, zoals beschreven in Tabel 1. Elke dosisverlaging komt neer op een verlaging van de dosis met ongeveer 20-25%. Zie Tabel 2 voor meer informatie over het aantal capsules Teysuno dat moet worden toegediend voor elk dosisniveau. Zie Tabel 6 voor de minimumcriteria voor hervatting van de behandeling met Teysuno.

Dosisaanpassingen van Teysuno vanwege toxiciteit bij gebruik in combinatie met cisplatine kunnen op twee manieren worden uitgevoerd.

Gedurende een 4-weekse behandelingscyclus

Teysuno wordt alleen toegediend op Dag 1 tot 21 van elke cyclus, d.w.z. de behandeling mag niet worden gegeven op Dag 22 tot 28 van een cyclus. Behandelingsdagen die in een cyclus worden overgeslagen waarbij het geneesmiddel niet werd gegeven in verband met toxiciteit dienen niet te worden vervangen.

Tijdens een behandelingscyclus dient dosisaanpassing te worden uitgevoerd voor elk afzonderlijk geneesmiddel dat mogelijk een oorzakelijk verband heeft met de toxiciteit, indien een dergelijk onderscheid kan worden gemaakt. Indien beide geneesmiddelen geacht worden de toxiciteit te veroorzaken, of indien het niet mogelijk is om een onderscheid te maken, dan dient dosisverlaging te worden uitgevoerd voor beide geneesmiddelen, volgens het aanbevolen schema voor dosisverlagingen.

Bij aanvang van de vervolgbehandelingscycli

Indien uitstel van de behandeling met Teysuno of cisplatine is geïndiceerd, dan moet de toediening van beide geneesmiddelen worden uitgesteld totdat aan de vereisten voor herstarten van beide middelen is voldaan, tenzij een van de twee geneesmiddelen permanent is gestaakt.

Dosisaanpassingen voor Teysuno wegens bijwerkingen in het algemeen, met uitzondering van hematologische en renale toxiciteit.

Tabel 3: Schema voor dosisverlaging van Teysuno voor behandelinggerelateerde toxiciteit in het algemeen, met uitzondering van hematologische en renale toxiciteit

anti-emeticatherapie te worden geoptimaliseerd.

c Naar het oordeel van de behandeld arts kunnen patiënten de behandeling voortzetten zonder dosisverlaging of onderbreking vanwege bijwerkingen (ongeacht graad) waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze ernstig of levensbedreigend worden (bijv. alopecia, veranderingen in seksueel functioneren en droge huid).

Dosisaanpassingen vanwege renale toxiciteit

De creatinineklaring (CrCl) moet voor elke cyclus, vóór aanvang van behandeling op Dag 1, worden bepaald.

Tabel 4: Dosisaanpassingen voor Teysuno en cisplatine op basis van de creatinineklaring bij de start van een behandelingscyclus.

a Behandeling voor patiënten met CrCl <30 ml/min wordt niet aanbevolen tenzij de voordelen van een behandeling met Teysuno duidelijk opwegen tegen de risico's. Raadpleeg “Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen / Nierfunctiestoornissen” voor richtlijn.

Dosisaanpassingen in verband met hematologische toxiciteit

Tabel 5: Hematologische toxiciteit waarvoor de behandeling met Teysuno moet worden opgeschort

Tabel 6: Minimumcriteria voor hervatting van Teysunobehandeling na opschorting vanwege een toxiciteit

CrCl moet aan het begin van elke cyclus worden berekend, vóór de start van behandeling met Teysuno op Dag 1.

a Behandeling voor patiënten met CrCl <30 ml/min wordt niet aanbevolen tenzij de voordelen van een behandeling met Teysuno duidelijk opwegen tegen de risico's. Raadpleeg “Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen / Nierfunctiestoornissen ” voor richtlijn.

Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen

Nierfunctiestoornissen

Lichte nierfunctiestoornis (CrCl 51 tot 80 ml/min)

Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).

Matige nierfunctiestoornis (CrCl 30 tot 50 ml/min)

De aanbevolen standaarddosis voor patiënten met matige nierfunctiestoornissen is 20 mg/m2 tweemaal daags (uitgedrukt als tegafurgehalte) (zie rubrieken 4.8 en 5.2).

Ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl lager dan 30 ml/min)

Hoewel grofweg dezelfde dagelijkse blootstelling aan 5-FU verwacht zou worden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen bij een dosis van 20 mg/m2 eenmaal daags vergeleken met 30 mg/m2 tweemaal daags bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 5.2), wordt toediening van Teysuno niet aanbevolen vanwege een mogelijk hogere incidentie van bijwerkingen in de vorm van bloed- en lymfestelselstoornissen, tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico's (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over toediening van Teysuno bij patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is (zie rubriek 4.3).

Ouderen

Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd voor patiënten met een leeftijd van > 70 jaar (zie rubriek 4.8).

Leverfunctiestoornissen

Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).

Etniciteit

Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd voor patiënten van Aziatische etniciteit (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Teysuno bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Teysuno mag daarom niet worden toegediend aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.

Wijze van toediening

De capsules moeten ten minste 1 uur vóór of 1 uur na een maaltijd via de mond worden ingenomen met water (zie rubriek 5.2).

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie.

Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.

Zwangerschap en borstvoeding.

Ernstige beenmergdepressie (ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie; zie rubriek 4.2, Tabel 5).

Patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is.

Medetoediening van andere fluoropyrimidines bij Teysuno.

Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers, inclusief sorivudine of chemisch verwante analogen zoals brivudine.

Contra-indicaties voor cisplatine; raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van cisplatine.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dosisbeperkende toxiciteiten zijn onder meer diarree en dehydratie. De meeste bijwerkingen zijn reversibel en kunnen worden behandeld middels symptomatische behandeling, dosisonderbrekingen en dosisverlagingen.

Beenmergdepressie

Beenmergdepressie in verband met de behandeling, waaronder neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie en pancytopenie zijn gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. Patiënten met lage aantallen witte bloedcellen dienen nauwlettend te worden gemonitord ter controle op infectie en risico's van andere complicaties van neutropenie en te worden behandeld indien er een medische indicatie bestaat (bijv. antibiotica, granulocyte-colony- stimulating factor [G-CSF]).Patiënten met lage aantallen bloedplaatjes hebben een verhoogd risico van bloedingen en dienen nauwlettend te worden gemonitord. De dosis moet worden aangepast zoals in rubriek 4.2 is aanbevolen.

Diarree

Patiënten met diarree dienen nauwlettend te worden gemonitord en dienen vocht- en elektrolytenvervanging te krijgen indien zij uitgedroogd raken. Profylactische behandeling voor diarree dient indien geïndiceerd te worden toegediend. Standaard antidiarreetherapie (bijv. loperamide) en intraveneus vocht/elektrolyten dienen vroegtijdig te worden gestart indien diarree optreedt. Opschorting/aanpassing van de dosering dient plaats te vinden bij optreden van diarree van graad 2 of hoger indien de symptomen ondanks adequate behandeling persisteren.

Dehydratie

Dehydratie en daarmee verband houdende elektrolytverstoringen dienen voorkomen te worden en bij de eerste verschijnselen te worden gecorrigeerd. Patiënten met anorexie, asthenie, misselijkheid, braken, diarree, stomatitis en gastro-intestinale obstructie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van dehydratie. Dehydratie moet agressief worden behandeld door middel van rehydratie en andere passende maatregelen. Indien dehydratie van graad 2 (of hoger) optreedt, dient de behandeling onmiddellijk te worden opgeschort en de dehydratie te worden gecorrigeerd. De behandeling mag niet worden hervat totdat de dehydratie en onderliggende oorzaken gecorrigeerd zijn of adequaat onder controle zijn gebracht. Doses dienen voor zover nodig te worden aangepast vanwege optredende bijwerkingen (zie rubriek 4.2).

Renale toxiciteit

Behandeling met Teysuno in combinatie met cisplatine kan gepaard gaan met een voorbijgaande daling van glomerulaire filtratiesnelheid, die primair veroorzaakt wordt door prerenale factoren (bijv. dehydratie, elektrolytendisbalans, enz.). Bijwerkingen van graad 3 of hoger, zoals verhoogde bloedcreatinine, verlaagde creatinineklaring, toxische nefropathie en acuut nierfalen zijn alle gemeld bij patiënten die Teysuno ontvingen in combinatie met cisplatine (zie rubriek 4.8). Om vroegtijdige veranderingen in de nierfunctie tijdens de behandeling op te sporen, dienen de nierparameters nauwlettend te worden gemonitord (bijv. serumcreatinine, CrCl). Indien een achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid wordt waargenomen, dienen de doseringen van Teysuno en/of cisplatine aangepast te worden volgens Tabel 4, en dienen passende ondersteunende maatregelen te worden genomen (zie rubriek 4.2).

Dehydratie en diarree kunnen het risico van renale toxiciteit voor cisplatine verhogen. Hyperhydratie (geforceerde diurese) dient te worden toegediend volgens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine om het risico van renale toxiciteit in verband met cisplatinetherapie te verlagen.

Gimeracil verhoogt de blootstelling aan 5-fluorouracil (5-FU) door remming van DPD, het primaire enzym voor metabolisatie van 5-FU. Gimeracil wordt primair geklaard door de nier (zie rubriek 5.2); in patiënten met nierinsufficiëntie is de renale gimeracilklaring derhalve verlaagd en de blootstelling aan 5-FU dientengevolge verhoogd. Verwacht kan worden dat de behandelinggerelateerd toxiciteit stijgt naarmate de blootstelling aan 5-FU stijgt (zie rubriek 5.2).

Ernstige nierfunctiestoornissen

Een behandeling met Teysuno wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen vanwege de mogelijk hogere incidentie van bijwerkingen van het bloed- en lymfestelsel en de mogelijkheid van onverwachte hogere blootstelling aan 5-FU als gevolg van fluctuaties in de nierfunctie bij deze patiënten, tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.2,

4.8 en 5.2).

Oculaire toxiciteit

De meest voorkomende behandelinggerelateerde oculaire stoornissen onder patiënten in onderzoeken in Europa/Verenigde Staten (EU/VS) die behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine waren lacrimale stoornissen (8,8%), zoals verhoogde traanafscheiding, droge ogen en verworven dacryostenose (zie rubriek 4.8).

De meeste oculaire reacties verdwijnen of verbeteren na opschorting van het geneesmiddel en de juiste behandeling (instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in lacrimale punctas of canaliculi en/of gebruik van een bril in plaats van contactlenzen). Van belang is oculaire reacties vroegtijdig te herkennen, door onder meer een vroegtijdig oftalmologisch consult in geval van persisterende of visusverminderende oculaire symptomen zoals lacrimatie of corneale symptomen.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor oogaandoeningen bij cisplatinetherapie.

Cumarinederivaat-anticoagulans

Bij patiënten die orale cumarinederivaat-anticoagulantia ontvangen, moet de anticoagulansrespons (International Normalized Ratio voor protrombinetijd [ INR] of protrombinetijd [PT]) nauwlettend worden gemonitord en moet de dosis van het anticoagulans op basis hiervan worden aangepast (zie rubriek 4.5). Het gebruik van cumarinederivaat-anticoagulans in klinische trials is in verband gebracht met verhoogde INR-waarden en gastro-intestinale bloeding, bloedingsneiging, hematurie en anemie bij patiënten die Teysunotherapie ontvingen.

DPD-inductoren

Indien een DPD-inductor gelijktijdig met Teysuno wordt toegediend, bereikt de blootstelling van 5-FU mogelijk het effectieve niveau niet. Omdat er op dit moment geen DPD-inductoren bekend zijn, kan de wisselwerking tussen een DPD-inductor en Teysuno echter niet worden geëvalueerd.

Microsatelliet-instabiliteit (MSI)

Teysuno is niet onderzocht bij maagkankerpatiënten met MSI. Het verband tussen 5-FU-gevoeligheid en MSI bij patiënten met maagcarcinoom is niet duidelijk en het verband tussen Teysuno en MSI bij maagkanker is niet bekend.

Glucose/galactose intolerantie/malabsorptie

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose - intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Andere orale fluoropyrimidines

Er zijn geen klinische trials beschikbaar waarin Teysuno wordt vergeleken met andere orale 5-FU- verbindingen. Daarom kan Teysuno niet worden gebruikt als vervanging van andere orale 5-FU- producten.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd bij volwassen of pediatrische patiënten.

Andere fluoropyrimidines

Medetoediening van andere fluoropyrimidines zoals capecitabine, 5-FU, tegafur of flucytosine kan tot extra toxiciteiten leiden en is gecontra-indiceerd. Een minimale wash-outperiode van 7 dagen wordt aanbevolen tussen de toediening van Teysuno en andere fluoropyrimidines. De wash-outperiode zoals beschreven in de Samenvatting van de Productkenmerken van andere fluoropyrimidine- geneesmiddelen dient te worden aangehouden indien Teysuno wordt toegediend na andere fluoropyrimidine-geneesmiddelen.

Sorivudine en brivudine

Sorivudine of zijn chemisch verwante analogen, zoals brivudine, remmen DPD irreversibel, wat leidt tot een significante stijging van de blootstelling aan 5-FU.Dit kan leiden tot verhoogde, klinisch significante fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteiten met potentieel fatale gevolgen. Teysuno mag niet worden gebruikt met sorivudine of brivudine of binnen 4 weken na de laatste dosis sorivudine of brivudine.

CYP2A6-remmers

Omdat CYP2A6 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de conversie van tegafur naar 5-FU, dient medetoediening van een bekende CYP2A6-remmer en Teysuno te worden vermeden, omdat de werkzaamheid van Teysuno hierdoor kan worden verlaagd (zie rubriek 5.2).

Folinaat/Foliumzuur

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van foliumzuur met Teysuno in combinatie met cisplatine. Metabolieten van folinaat/foliumzuur vormen echter een ternaire structuur met thymidylaatsynthase en fluorodesoxy-uridinemonofosfaat (FdUMP), dat mogelijk de cytotoxiciteit van 5-FU verhoogt. Voorzichtigheid is geboden omdat bekend is dat foliumzuur de activiteit van 5-FU versterkt.

Nitro-imidazolen, waaronder metronidazol en misonidazol

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van nitromidazolen met Teysuno in combinatie met cisplatine. Nitromidazolen kunnen echter de klaring van 5-FU verlagen en zo de plasmaspiegels van 5-FU verhogen. Voorzichtigheid is geboden omdat medetoediening de toxiciteit van Teysuno kan verhogen.

Methotrexaat

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van methotrexaat met Teysuno in combinatie met cisplatine. Polyglutamaat-methotrexaat remt echter thymidylaatsynthase en dihydrofolaatreductase, waardoor de cytotoxiciteit van 5-FU mogelijk stijgt. Voorzichtigheid is geboden omdat medetoediening de toxiciteit van Teysuno kan verhogen.

Clozapine

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van clozapine met Teysuno in combinatie met cisplatine. Vanwege mogelijke additieve farmacodynamische effecten (myelotoxiciteit) is voorzichtigheid geboden, omdat medetoediening het risico en de ernst van hematologische toxiciteit van Teysuno kan verhogen.

Cimetidine

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van cimetidine met Teysuno in combinatie met cisplatine. Medetoediening kan echter de klaring verlagen en zo de plasmaspiegels van 5-FU verhogen. Voorzichtigheid is geboden omdat medetoediening de toxiciteit van Teysuno kan verhogen.

Cumarinederivaat-anticoagulans

De activiteit van een cumarinederivaat-anticoagulans werd door Teysuno versterkt. Voorzichtigheid is geboden, omdat mede-toediening van Teysuno en cumarine-anticoalguatietherapie het risico van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).

Fenytoïne

Fluoropyrimidines kunnen de plasmaconcentratie van fenytoïne verhogen wanneer zij gelijktijdig worden toegediend met fenytoïne, waardoor fenytoïnetoxiciteit wordt veroorzaakt. Frequente controle van de bloed-/plasmaspiegels van fenytoïne wordt geadviseerd wanneer Teysuno en fenytoïne gelijktijdig worden toegediend. Indien geïndiceerd, dient de dosis fenytoïne te worden aangepast volgens de Samenvatting van de Productkenmerken voor fenytoïne. Indien zich fenytoïnetoxiciteit ontwikkelt, dienen passende maatregelen te worden genomen.

Overige

Op basis van niet-klinische gegevens kan allopurinol de antitumoractiviteit verlagen vanwege onderdrukking van fosforylatie van 5-FU. Gelijktijdige toediening met Teysuno dient daarom te worden vermeden.

Voedsel

Toediening van Teysuno met een maaltijd reduceerde blootstelling aan oteracil en gimeracil, met een meer uitgesproken effect voor oteracil dan voor gimeracil (zie rubriek 5.2). Het moet ten minste 1 uur vóór of 1 uur na de maaltijd worden ingenomen met water (zie rubriek 4.2).

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden terwijl zij de behandeling met dit geneesmiddel ondergaan.

Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling met Teysuno.

Zwangerschap

Teysuno is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn enkele gevallen van foetale afwijkingen gemeld. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Net als andere fluoropyrimidines, kan Teysuno embryosterfte en teratogeniciteit bij dieren veroorzaken (zie

rubriek 5.3). Indien de patiënt tijdens de behandeling met Teysuno zwanger wordt, dient de behandeling te worden beëindigd en moet het potentiële risico voor de foetus worden besproken. Genetische counseling dient te worden overwogen.

Borstvoeding

Teysuno is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is niet bekend of Teysuno in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat Teysuno/ metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Teysuno.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Teysuno in combinatie met cisplatine op de vruchtbaarheid van mensen. Niet-klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Teysuno de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten niet leek te beïnvloeden (zie rubriek 5.3).

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor de effecten van cisplatine op vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Teysuno heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat vermoeidheid, duizeligheid, wazig zien en misselijkheid vaak voorkomende bijwerkingen zijn van Teysuno in combinatie met cisplatine.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algemene veiligheidsprofiel van Teysuno in combinatie met cisplatine is primair gebaseerd op gegevens uit klinisch onder 593 patiënten met gevorderd maagcarcinoom die met deze therapie werden behandeld. Daarnaast is er postmarketing-ervaring in meer dan 866.000 Aziatische (voornamelijk Japanse) patiënten.

Onder de 593 patiënten die met Teysuno werden behandeld in combinatie met cisplatine waren de meest voorkomende ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger met een frequentie van ten minste 10%) neutropenie, anemie en vermoeidheid.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende indeling wordt gebruikt om de bijwerkingen per frequentie te rangschikken: zeer vaak

(≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms(≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De frequenties van bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms optraden zijn afkomstig van 593 patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld in het kader van klinische trials. De frequenties van medisch relevante zelden en zeer zelden optredende bijwerkingen worden geschat op basis van postmarketing-bewaking van 866.000 patiënten in Azië (voornamelijk uit Japan) die een behandeling kregen op basis van Teysuno. Elke term wordt alleen in de meest voorkomende categorie getoond en binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 7: Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst

a Bijwerkingen in de systeem/orgaanklasse (SOC) Onderzoeken zijn verplaatst naar de klinisch passende SOC's die zijn gerelateerd aan het doelorgaan.

Verschillende M edDRA-voorkeurstermen die klinisch gelijk werden geacht, zijn in een enkele term gegroepeerd.

b incl. cornea-epitheeldefect, cornea-erosie, cornealaesie, corneatroebeling, corneaperforatie, keratitis, keratitis punctata, keratitis ulcerosa, limbale stamceldeficiëntie, verminderde gezichtsscherpte, verminderd gezichtsvermogen, wazig zien.

Overige klinische studies met Teysuno in combinatie met cisplatine

Hoewel studies met Teysuno in combinatie met cisplatine die werden uitgevoerd in Japan doses en doseringsschema's gebruikten die van dit regime afweken, was het veiligheidsprofiel van deze studies gelijk, waarbij de meest voorkomende toxiciteiten hematologische of gastro-intestinale toxiciteit, vermoeidheid en anorexie waren.

Postmarketing-bewakingservaring bij maagkankerpatiënten

Het veiligheidsprofiel van Teysuno in een postmarketing-veiligheidsbewakingsonderzoek in Japan, bij 4.177 patiënten die met Teysuno werden behandeld wegens gevorderde maagkanker, was over het algemeen gelijk aan het veiligheidsprofiel dat bij het onderhavige regime en in de Japanse registratiestudies werd gezien (d.w.z. de belangrijkste toxiciteiten waren leukocytopenie, anorexie en nausea/braken).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Oculaire toxiciteit

Termen voor behandelinggerelateerde oculaire toxiciteiten zijn als volgt gecombineerd. De enige bijwerking met graad 3 of hoger was verminderde visuele scherpte.

Lacrimale stoornis omvat de bijwerkingen verhoogde lacrimatie, droge ogen en verworven dacrystenose;

Neuropathie

Centrale en perifere neuropathie werd gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. De term perifere neuropathie omvat de volgende gerapporteerde bijwerkingen: perifere sensorische neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, perifere neuropathie, polyneuropathie, neurotoxiciteit en dysesthesie.

Bijzondere populaties:

Ouderen (zie rubriek 4.2)

Een vergelijking van veiligheid tussen 71 patiënten met een leeftijd ≥ 70 jaar (ouderen) en

450 patiënten < 70 jaar die werden behandeld met Teysuno in combinatie met cisplatine in de FLAGS- studie, toonde aan dat de incidentie van alle bijwerkingen met graad 3 of hoger (62% vs 52%), alle ernstige bijwerkingen (30% vs 19%) en de frequentie van voortijdige beëindiging vanwege bijwerkingen van zowel Teysuno als cisplatine (21% vs 12%) hoger bleek te zijn onder patiënten van 70 jaar en ouder. Een farmacokinetische populatie-analyse toonde aan dat de 5-FU blootstelling ook leek te stijgen met de leeftijd, maar de mate van stijging lag binnen het bereik van individuele variabiliteit. Deze leeftijdsgebonden veranderingen houden verband met veranderingen van de nierfunctie, gemeten door middel van creatinineklaring (zie rubriek 5.2).

Geslacht

Er waren in de FLAGS-studie geen klinisch relevante verschillen in veiligheid tussen mannen (N=382) en vrouwen (N=139).

Patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en 5.2)

Een vergelijking tussen 218 patiënten met lichte nierfunctiestoornissen op de baseline (CrCl 51 tot 80 ml/min) en 297 patiënten met een normale nierfunctie op de baseline (CrCl > 80 ml/min) die

behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine in de FLAGS-studie wees uit dat er geen klinisch significante verschillen qua veiligheid waren tussen patiënten met lichte nierfunctiestoornissen en patiënten met een normale nierfunctie.

In een studie uitgevoerd bij patiënten met nierfunctiestoornissen waren de meest voorkomende bijwerkingen tijdens alle cycli in alle cohorten diarree (57,6%), nausea (42,4%), braken (36,4%), vermoeidheid (33,3%) en anemie (24,2%). In dit onderzoek werden 7 patiënten met matige nierfunctiestoornissen behandeld met 20 mg/m2 Teysuno tweemaal daags, terwijl 7 patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen Teysuno 20 mg/m2 eenmaal daags ontvingen. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen in Cyclus 1 bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornissen. De incidentie van bijwerkingen in de vorm van bloedvat- en lymfestelselaandoeningen die werd waargenomen in alle cycli bij patiënten met matige en ernstige nierfunctiestoornissen was respectievelijk 28,6% en 44,4%. De dosis voor een patiënt in de cohort ernstige nierfunctiestoornissen werd verlaagd naar 13,2 mg/m2 eenmaal daags bij de start van Cyclus 12 vanwege een bijwerking (Graad 2 diarree) in Cyclus 11.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen studies verricht met Teysuno alleen of in combinatie met cisplatine bij pediatrische patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

De hoogst ingenomen enkele dosis Teysuno was 1400 mg; deze patiënt ontwikkelde leukopenie (graad 3). Gerapporteerde verschijnselen van acute overdosering zijn onder meer misselijkheid, braken, diarree, mucositis, gastro-intestinale irritatie, bloeding, beenmergdepressie en respiratoir falen. De medische behandeling van overdosis dient de gebruikelijke therapeutische en ondersteunende medische interventies te omvatten die ten doel hebben de klinische verschijnselen te corrigeren en eventuele complicaties te voorkomen.

Er is geen antidotum bekend in het geval van overdosis.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, antimetabolieten, ATC-code: L01BC53.

Werkingsmechanisme

Teysuno is een oraal fluoropyrimidine antikankergeneesmiddel. Het is een vaste dosiscombinatie van drie werkzame stoffen, tegafur, dat na absorptie wordt omgezet in de antikankerverbinding 5-FU; gimeracil, een dihydropyrimidinedehydrogenaseremmer (DPD-remmer) ter preventie van de afbraak van 5-FU door het lichaam en oteracil, een orotaatfosforibosyltransferaseremmer (OPRT-remmer) die de activiteit van 5-FU in de normale gastro-intestinale mucosa verlaagt. De combinatie van tegafur, gimeracil en oteracil is vastgesteld op een molaire verhouding van 1:0,4:1 als de optimale verhouding om de blootstelling aan 5-FU te handhaven en zo anti-tumoractiviteit te onderhouden terwijl de toxiciteit van alleen 5-FU daalt.

Tegafur is een prodrug van 5-FU met een goede orale biobeschikbaarheid. Na orale toediening wordt tegafur in vivo geleidelijk omgezet in 5-FU, hoofdzakelijk door CYP2A6-enzymactiviteit in de lever. 5-FU wordt gemetaboliseerd door het leverenzym DPD. 5-FU wordt in de cellen geactiveerd door fosforylering waarbij de actieve metaboliet, 5-fluorodesoxy-uridinemonofosfaat (FdUMP) ontstaat. FdUMP en gereduceerd folaat binden aan thymidylaatsynthase met als gevolg vorming van een ternair complex dat de DNA-synthese remt. Daarnaast wordt 5-fluorouridinetrifosfaat (FUTP) geïncorporeerd in RNA waardoor disruptie van RNA-functies optreedt.

Gimeracil remt de metabolisatie van 5-FU door de reversibele en selectieve remming van DPD, het primaire metabole enzym voor 5-FU, zodat hogere plasmaconcentraties van 5-FU bereikt worden met de toediening van een lagere dosis tegafur.

Na orale toediening werd oteracil in hoge concentraties gedistribueerd in normale weefsels van het maagdarmkanaal, terwijl in onderzoeken bij dieren aanzienlijk lagere concentraties gezien werden in het bloed en tumorweefsel.

Farmacodynamische effecten

In een dosisescalatiestudie waarin de verdraagbaarheid van 5-FU in Teysuno en tegafur + gimeracil (geen oteracil) werd vergeleken, kon het dosisniveau van 25 mg/m2 in afwezigheid van oteracil niet worden bereikt vanwege het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (graad 3 diarree in 2 patiënten en cardiorespiratoire stilstand bij 1 patiënt) in de tegafur+gimeracil-arm. Het farmacokinetische profiel van 5-FU was gelijk bij aan- en afwezigheid van oteracil.

De gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) van 5-FU en de waarden van het gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC–waarden) waren na toediening van Teysuno ongeveer 3 maal zo hoog als na toediening van alleen tegafur, ondanks een 16 maal lagere Teysunodosis (50 mg tegafur) dan bij alleen tegafur (800 mg), en worden toegeschreven aan remming van DPD door gimeracil. De maximale plasma-uracilconcentratie werd na 4 uur waargenomen, met binnen ongeveer 48 uur na

dosering een terugkeer naar baselineniveaus, wat wijst op de reversibiliteit van de remming van DPD door gimeracil.

Een studie naar het effect van Teysuno op cardiale repolarisatie die werd uitgevoerd bij patiënten met gevorderde kanker voldeed aan de definitie voor een negatieve studie volgens de richtlijnen van de International Conference on Harmonisation (ICH). Er werd geen consistent verband gezien tussen de absolute QTcF-intervalwaarden of de wijziging van baselinewaarden en de maximale plasmaconcentratie van Teysunocomponenten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een Fase I-studie werd het huidige regime vastgesteld door middel van evaluatie van cohorten van Teysuno en cisplatine van 30 mg/m2 en 60 mg/m2 (dosisbeperkende toxiciteiten die werden gezien waren vermoeidheid, diarree en dehydratie); 25 mg/m2 en 60 mg/m2; en 25 mg/m2 en 75 mg/m2. Ondanks de afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteiten in het laatste cohort werd de dosis cisplatine niet verder verhoogd dan 75 mg/m2.

In de Fase III FLAGS-studie was er geen duidelijke relatie tussen de AUC-waarde van 5-FU (Teysuno/cisplatine-arm) en de concentratie van 5-FU (5-FU/cisplatine-arm) gedurende cyclus 1 en de werkzaamheidsuitkomsten wat betreft algemene overleving of progressievrije overleving.

Er werd een Fase I studie verricht ter evaluatie van de PK van Teysuno componenten en metabolieten bij kankerpatiënten met gestoorde nierfunctie in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. In dit onderzoek werd de antitumoractiviteit gemeten op basis van beste algemene tumorrespons. De meerderheid (70,4%) van de patiënten had stabiele ziekte als beste respons (op basis van beoordeling door onderzoeker met de RECIST criteria) en 29,6% van de patiënten had progressieve ziekte als de beste algemene respons. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen in de eerste behandelingscyclus.

Gevorderde maagkanker

Gegevens afkomstig van een multicenter, multinationaal (Azië uitgezonderd), gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label, klinisch Fase III-onderzoek (FLAGS) ondersteunen het gebruik van Teysuno in combinatie met cisplatine voor de behandeling van patiënten met gevorderde maagkanker. In dit onderzoek werden 521 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met Teysuno (tweemaal daags oraal 25 mg/m2 gedurende 21 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen) en cisplatine (om de 4 weken 75 mg/m2 als intraveneuze infusie); en 508 patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met 5-FU (1000 mg/m2/24 uur als een continue intraveneuze infusie op Dag 1 t/m Dag 5, elke 4 weken herhaald) en cisplatine (100 mg/m2 als een intraveneuze infusie op Dag 1, elke 4 weken herhaald). De patiëntkenmerken worden weergegeven in Tabel 8.

Tabel 8: Demografische gegevens en uitgangswaarden van patiënten in de FLAGS-studie

Wat betreft het primaire eindpunt van de totale overleving was Teysuno in combinatie met cisplatine niet slechter dan 5-FU in combinatie met cisplatine (zie tabel 9). Ten tijde van de primaire analyse bedroeg de mediane follow-up voor totale overleving in de volledige analyseset 18,3 maanden.

Tabel 9: Totale overleving en progressievrije overleving in de FLAGS-studie

BI = betrouwbaarheidsinterval; Volledige analyseset = alle gerandomiseerde, behandelde patiënten die werden geanalyseerd volgens hun toewijzing (primaire analysepopulatie)

Pediatrische patiënten

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Teysuno in alle subgroepen van pediatrische patiënten met maagcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek (PK) van eenmalige en meervoudige doses Teysuno in combinatie met cisplatine werd in drie studies geëvalueerd. Achttien aanvullende PK-studies werden uitgevoerd met het relevante regime als monotherapie. Alle studies werden verricht bij kankerpatiënten.

Absorptie

Na toediening van een enkele dosis van 50 mg Teysuno (uitgedrukt als tegafurgehalte) bij mensen (ongeveer 30 mg/m2 op basis van een lichaamsoppervlak van 1,56 tot 2,10 m2 voor een typische patiënt; N=14), was de mediane Tmax voor de Teysunocomponenten tegafur, gimeracil en oteracil respectievelijk 0,5, 1,0 en 2 uur, en waren de gemiddelde waarden ± standaarddeviatie (SD) van de AUC0-inf en Cmax 14.595 ± 4.340 ng.hr/ml en 1.762 ± 279 ng/ml voor tegafur, 1.884 ± 640 ng.hr/ml en 452 ± 102 ng/ml voor gimeracil, 556 ± 281 ng.hr/ml en 112 ± 52 ng/ml voor oteracil. De mediane Tmax

voor 5-FU was 2,0 uur en de gemiddelde AUC0-inf en Cmax waren 842 ± 252 ng.hr/ml en

174 ± 58 ng/ml. De spiegels van tegafur, gimeracil en 5-FU waren kwantificeerbaar tot en met 10 uur na dosering.Na toediening van doses van 30 mg/m2 worden uiterlijk op Dag 8 steady-state-situaties bereikt voor tegafur, gimeracil en oteracil.

Na meervoudige dosistoediening (30 mg/m2, uitgedrukt als tegafurgehalte, tweemaal daags gedurende 14 dagen; N=10), waren de mediane Tmax-waarden van tegafur, gimeracil en oteracil respectievelijk

0,8, 1,0 en 2,0 uur en de corresponderende gemiddelde waarden ± SD van de AUC(0-12h) en Cmax waren 19.967 ± 6.027 ng.hr/ml en 2.970 ± 852 ng/ml voor tegafur, 1.483 ± 527 ng.hr/ml en 305 ± 116 ng/ml

voor gimeracil en 692 ± 529 ng.hr/ml en 122 ± 82 ng/ml voor oteracil. De mediane Tmax voor 5-FU

was 2,0 uur en de gemiddelde AUC0-12 h en Cmax waren respectievelijk 870 ± 405 ng.hr/ml en 165 ± 62 ng/ml.

Toediening van Teysuno onder niet nuchtere toestand resulteerde in een lagere AUC0-inf voor oteracil van ongeveer 71% en gimeracil van ongeveer 25% ten opzichte van de nuchtere toediening. Gelijktijdige toediening van een protonpompremmer (PPI) verlaagde het effect van voedsel op het farmacokinetische profiel van oteracil, maar niet met een voldoende marge om het voedseleffect

volledig teniet te doen. Er was een afname van 15% van de AUC0-inf voor 5-FU onder niet-nuchtere versus nuchtere toestand en tegafur blootstelling wijzigde niet door voedsel (hiermee de afwezigheid

van het voedseleffect aantonende).

Gemiddelde AUC0-inf en Cmax voor 5-FU waren ongeveer 3 maal zo groot na toediening van Teysuno (50 mg, uitgedrukt als tegafurgehalte) als na toediening van alleen tegafur (800 mg), terwijl de AUC0-inf-waarde en Cmax-waarde voor de 5-FU-metaboliet α-fluor-β-alanine (FBAL) ongeveer 15-22 maal lager waren na toediening van Teysuno dan na toediening van tegafur.

De oteracilcomponent van Teysuno beïnvloedde de farmacokinetische profielen van 5-FU, tegafur, gimeracil, FBAL of uracil niet. De gimeracilcomponent beïnvloedde het farmacokinetische profiel van tegafur niet.

Distributie

Oteracil, gimeracil, 5-FU en tegafur waren voor respectievelijk 8,4%, 32,2%, 18,4 % en 52,3% gebonden aan eiwit. De eiwitbinding in humaan serum was niet concentratieafhankelijk over een bereik van 0,1 tot 1,0 µg/ml voor oteracil, gimeracil en 5-FU en 1,2 tot 11,8 µg/ml voor tegafur.

Er zijn geen klinische gegevens over de distributie van radiogelabelde componenten van Teysuno. Hoewel er geen intraveneuze data beschikbaar zijn voor Teysuno in de mens, kan het distributievolume ruw worden geschat op basis van het schijnbare distributievolume en de urine- uitscheiding op 16 l/m2, 17 l/m2 en 23 l/m2 voor respectievelijk tegafur, gimeracil en oteracil.

Biotransformatie

De belangrijkste metabole route voor tegafur is door middel van omzetting in 5-FU via CYP2A6 in de lever, terwijl gimeracil stabiel was in homogenaat van humane lever (S9-fractie) met adenosine- 3'-fosfaat-5'-fosfosulfaat-lithiumzout (PAPS; een cofactor voor sulfotransferase) of nicotinamide- adeninedinucleotidefosfaat (NADPH). Op basis van de resultaten van in vitro studies wordt een deel van oteracil niet-enzymatisch afgebroken tot 5-aza-uracil (5-AZU) door maagsap, en vervolgens omgezet in cyanuurzuur (CA) in het spijsverteringskanaal.5-AZU en CA remmen de OPRT- enzymactiviteit niet. Vanwege de lage permeabiliteit wordt slechts een kleine hoeveelheid oteracil in de lever gemetaboliseerd.

In vitro evaluatie met humane levermicrosomen wees uit dat noch tegafur, noch gimeracil of oteracil enige relevante remmende effecten hebben op enzymactiviteiten van de geteste cytochroom P450- isovormen (d.w.z. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4).

In vitro evaluatie met primaire culturen van humane hepatocyten wees uit dat tegafur (0,7-70 µM), gimeracil (0,2-25 µM) en oteracil (0,04-4 µM) weinig tot geen inducerend effect hadden op de metabole activiteiten van CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4/5.

Bij gebruik van plasma-uracilconcentraties ter bepaling van de DPD-activiteit in klinische studies werden geen duidelijke veranderingen in plasma-uracilconcentraties waargenomen na toediening van een enkele dosis van 800 mg tegafur, terwijl de plasma-uracilconcentraties duidelijk stegen na toediening van een enkele dosis van 50 mg Teysuno (geeft DPD-remming door gimeracil weer). Na toediening van zowel enkele (50 mg) als meervoudige doses (30 mg/m2 tweemaal daags) Teysuno bij mensen werden 4 uur na dosering maximale uracilconcentraties, die DPD remming weergeven, waargenomen. Dezelfde remming werd gezien na eenmalige en meervoudige dosering. De plasmaconcentraties van uracil keerden ongeveer 48 uur na dosering terug naar baselineniveau, wat wijst op reversibiliteit van DPD-remming door gimeracil.

Eliminatie

In de mens was de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) van 5-FU die werd waargenomen na toediening van Teysuno (dat tegafur bevat, een 5-FU-prodrug) langer (ongeveer 1,6-1,9 uur) dan eerder gerapporteerd na intraveneuze toediening van 5-FU (10 tot 20 minuten). Na een enkele dosis Teysuno varieerden de T1/2-waarden van 6,7 tot 11,3 uur voor tegafur, van 3,1 tot 4,1 uur voor gimeracil en van 1,8 tot 9,5 uur voor oteracil.

Na een enkele dosis Teysuno werd ongeveer 3,8% tot 4,2% van de toegediende tegafur, 65% tot 72% van de toegediende gimeracil en 3,5% tot 9,3% van de toegediende oteracil ongewijzigd uitgescheiden in de urine. Van de metabolieten werd 9,5% tot 9,7% van de toegediende tegafur uitgescheiden in de urine als 5-FU en ongeveer 70% tot 77% als FBAL, wat ongeveer 83% tot 91% van de toegediende dosis Teysuno is (totaal tegafur + 5-FU + FBAL). Er was geen effect van gimeracil op de renale klaring van tegafur, FBAL en 5-FU na toediening van Teysuno in vergelijking met de klaring hiervan na toediening van tegafur alleen.

Lineariteit/non-lineariteit

In een Japanse Fase I studie waarbij 5 dosisgroepen werden gebruikt met doses variërend van 25 tot 200 mg/lichaam, was er sprake van een dosisproportionele toename van blootstelling voor tegafur, gimeracil en oteracil. De toename van blootstelling aan 5-FU was echter vaak groter dan evenredig met de stijgende tegafurdosis.

Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen.

In een PK-populatieanalyse van Teysunocomponenten en -metabolieten werd de invloed van diverse factoren, zoals geslacht, leeftijd, voedsel en etniciteit (Kaukasisch versus Aziatisch), nierfunctie en leverfunctie bij 315 patiënten onderzocht. Nierfunctie, gereflecteerd door creatinineklaring, was de primaire factor die blootstelling aan gimeracil en aan 5-FU beïnvloedde. Wanneer de nierfunctie verminderde, steeg de steady-state–blootstelling aan 5-FU.Deze analyse toonde eveneens aan dat de trend in wijzigingen van de farmacokinetiek van Teysuno die wordt waargenomen bij stijgende leeftijd gerelateerd was aan een verandering van de nierfunctie, zoals gemeten door creatinineklaring.

Nierfunctiestoornissen

In een Fase I monotherapiestudie met Teysuno, waarin de farmacokinetiek van componenten en metabolieten werd onderzocht in patiënten met een normale en gestoorde nierfunctie, hadden patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (CrCl 51 tot 80 ml/min) die dezelfde monotherapiedosering van

30 mg/m2 tweemaal daags ontvingen (de maximaal getolereerde dosis voor monotherapie) als patiënten met een normale nierfunctie (CrCl >80 ml/min), een toename van de gemiddelde AUC waarde voor 5-FU ten opzichte van die van normale patiënten. Patiënten met matige nierfunctiestoornissen (CrCl 30 tot 50 ml/min) die een gereduceerde dosis van 20 mg/m2 tweemaal daags ontvingen, toonden geen significante toename van de gemiddelde AUC0-inf–waarde voor 5-FU ten opzichte van de normale groep. De toename van blootstelling aan 5-FU bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen in deze studie, samen met de uitkomsten van simulatie in de farmacokinetische populatieanalyse, suggereren dat met een dosis Teysuno van 25 mg/m2 tweemaal daags bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen plasmaconcentraties van 5-FU bereikt kunnen worden die gelijk zijn aan de bereikte concentraties bij patiënten met een normale nierfunctie die 30 mg/m2 tweemaal daags als monotherapie ontvangen en bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die 20 mg/m2 tweemaal daags toegediend krijgen.

Na toediening van een verlaagde dosis Teysuno 20 mg/m2 eenmaal daags aan de groep met ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl < 30 ml/min) waren de enkele dosis AUC0-inf en multipele-dosis AUC0-τ waarden voor 5-FU ongeveer 2 maal zo hoog in de groep ernstige nierfunctiestoornissen als in de groep normale nierfunctie die 30 mg/m 30 mg/m2 tweemaal daags. De dagelijkse blootstelling aan 5-FU is dus naar verwachting vergelijkbaar in deze groepen, omdat de dagelijkse blootstelling bij patiënten in de groep ernstige nierfunctiestoornissen gebaseerd is op de toediening van Teysuno eenmaal daags, terwijl de dagelijkse blootstelling aan 5-FU van patiënten met een normale nierfunctie gebaseerd is op een tweemaal daagse toediening. Opgemerkt moet echter worden dat de blootstelling aan 5-FU kan variëren en onverwachts hoger kan zijn bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen vanwege het effect van fluctuaties in de nierfunctie bij deze patiënten.

Leverfunctiestoornissen

Er waren geen significante verschillen in de AUC's van 5-FU, tegafur, gimeracil of oteracil na toediening van enkelvoudige of meervoudige doses Teysuno van tweemaal daags 30 mg/m2 bij patiënten met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen vergeleken met deze waarden bij mensen met een normale leverfunctie. Na toediening van een enkele dosis was er een statistisch significante daling van de Cmax voor 5-FU en gimeracil in de groep met ernstige leverfunctiestoornissen ten opzichte van de groep met normale leverfunctie, maar dit verschil werd niet waargenomen na toediening van meervoudige doses.

Etnische verschillen

Een Fase I studie onderzocht de farmacokinetiek van Teysuno-monotherapie in Aziatische (Chinese/Maleise) en Kaukasische (VS) patiënten. Consistent met de lagere CYP2A6-activiteit in Aziatische patiënten was de AUC0-12 van tegafur hoger en de T1/2 langer in de Aziatische groep dan in de Kaukasische groep. De AUC0-12-waarden van gimeracil en uracil van de twee groepen waren vergelijkbaar, wat erop wijst dat de DPD-remming voor de Aziatische en Kaukasische groepen gelijk was. Blootstelling aan 5-FU was niet statistisch significant verschillend tussen de twee groepen. De AUC0-12 van oteracil was in de Aziatische groep ongeveer de helft van die in de Kaukasische groep; dit verschil was echter niet statistisch significant vanwege de grote individuele variabiliteit.

Studies met Japanse patiënten suggereerden een effect van CYP2A6*4-polymorfisme op de farmacokinetiek van Teysuno. Hoewel CYP2A6-varianten geassocieerd zijn met farmacokinetische variabiliteit van tegafur, is de AUC van gimeracil, die beïnvloed wordt door de nierfunctie, de belangrijkste determinant in de farmacokinetische variabiliteit van 5-FU. In de Fase III (FLAGS) studie was de AUC van tegafur significant hoger bij patiënten met het CYP2A6*4-allel, hoewel er geen significant verschil werd gevonden voor de AUC van 5-FU en voor de incidentie van bijwerkingen. De verschillen in CYP2A6–polymorfismen tussen Aziatische en Westerse populaties lijken daarom niet de belangrijkste determinant te zijn van verschillen in de MTD tussen populaties. Beperkte gegevens over het CYP2A6*4 /*4-genotype in Japanse patiënten die met Teysuno werden behandeld, suggereren echter significant verlaagde 5-FU-spiegels in deze subpopulatie. Er kan geen dosisadvies voor deze subpopulatie worden gegeven. Dit CYP2A6*4-allel komt niet vaak voor in de Kaukasische populatie.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met Teysuno in pediatrische patiënten.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering in ratten, honden en apen toonden veranderingen aan die typisch gepaard gaan met toediening van een antikankergeneesmiddel waarbij cytotoxische effecten worden veroorzaakt op populaties snel delende cellen, zoals anemie, afname van de functie van het immuun- en spijsverteringssysteem, disruptie van spermatogenese en atrofie in mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen.

Behandeling met Teysuno veroorzaakte diverse huideffecten bij ratten (keratose van voetzool en staart) en honden (huidkorsten en erosies). Daarnaast werd na herhaalde dosering bij honden hyperpigmentatie in de huid en ogen en corneale opaciteit gezien en bij ratten staar. Deze veranderingen waren reversibel.

Teysuno lijkt geen effect te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid van ratten; toediening op enig moment na de conceptie veroorzaakte echter een scala aan externe en viscerale afwijkingen en afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen. Er bestaat derhalve een hoog risico van ontwikkelingstoxiciteit bij klinische doses, primair veroorzaakt door tegafur (5-FU) en in mindere mate door oteracil.

Teysuno was niet carcinogeen in ratten en muizen. Teysuno was niet mutageen bij onderzoek in de in vitro Ames-test. Teysuno was in vitro clastogeen bij gebruik van Chinese-hamsterlongcellen en was zwak clastogeen in vivo in muizenbeenmerg.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Lactose-monohydraat

Magnesiumstearaat

Capsulehuls

Gelatine

Rood ijzeroxide (E172)

Titaniumdioxide (E171)

Natriumlaurylsulfaat

Talk

Drukinkt

Rood ijzeroxide (E172)

Geel ijzeroxide (E172)

Indigokarmijn (E132)

Carnaubawas

Gebleekte schellak

Glycerylmono-oleaat

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

4 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Opake blisterverpakking van PCTFE/PVC/Al met elk 14 capsules. Elke verpakking bevat 42 capsules, 84 capsules of 126 capsules.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Handen wassen na contact met capsules.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 maart 2011

Datum van laatste verlenging: 19 november 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 20 mg tegafur, 5,8 mg gimeracil en 15,8 mg oteracil (als monokalium).

Hulpstof met bekend effect

Elke harde capsule bevat 93,6 mg lactose-monohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule (capsule).

De capsule heeft een opaak-witte body en opaak-witte dop waarin in grijs "TC442" is gedrukt.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Teysuno is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van gevorderd maagcarcinoom indien in combinatie met cisplatine gegeven (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Teysuno dient alleen te worden voorgeschreven door een gekwalificeerd arts met ervaring in de behandeling van kankerpatiënten met antineoplastische geneesmiddelen.

Dosering

De aanbevolen standaarddosis Teysuno, wanneer het gegeven wordt in combinatie met cisplatine, is 25 mg/m2 (uitgedrukt als tegafurgehalte) tweemaal daags, 's ochtends en 's avonds, gedurende

21 opeenvolgende dagen, gevolgd door 7 dagen rust (1 behandelingscyclus). Deze behandelingscyclus wordt om de 4 weken herhaald.

De standaarddosis en verlaagde doses Teysuno en cisplatine en de berekeningen naar lichaamsoppervlak (BSA, body surface area) voor doses Teysuno die in combinatie met cisplatine worden gegeven, worden in respectievelijk Tabel 1 en 2 weergegeven. De BSA van de patiënt moet worden herberekend en de dosis Teysuno moet worden aangepast indien het gewicht van de patiënt met ≥ 10% daalt of stijgt ten opzichte van het gewicht dat gebruikt is voor de vorige berekening van de BSA, en de gewichtsverandering duidelijk niet in verband staat met vochtretentie.

De aanbevolen dosis cisplatine in dit regime is 75 mg/m2 via intraveneuze infusie, eenmaal in de vier weken. Na 6 cycli moet de cisplatine worden gestaakt zonder stopzetten van Teysuno. Indien cisplatine wordt gestaakt voordat 6 cycli zijn voltooid, kan de behandeling met alleen Teysuno worden hervat wanneer wordt voldaan aan de criteria voor herstarten.

Patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine worden behandeld, dienen nauwlettend te worden gemonitord. Laboratoriumonderzoek van hematologie, leverfunctie, nierfunctie en serumelektrolyten dient frequent te worden verricht. De behandeling dient te worden stopgezet indien progressieve ziekte of onverdraagbare toxiciteit wordt waargenomen.

De doses die vanwege toxiciteit worden overgeslagen, worden niet vervangen; en indien een patiënt na inname van een dosis braakt, dient deze dosis niet te worden vervangen.

Zodra de dosis Teysuno is verlaagd, dient deze niet meer te worden verhoogd.

Criteria voor dosisaanpassing van Teysuno

Dosisaanpassingen vanwege toxiciteit dienen te worden gemaakt volgens Tabellen 1, 3, 4 en 5. In geval van toxiciteit kunnen maximaal twee achtereenvolgende dosisverlagingen worden toegepast voor elk geneesmiddel, zoals beschreven in Tabel 1. Elke dosisverlaging komt neer op een verlaging van de dosis met ongeveer 20-25%. Zie Tabel 2 voor meer informatie over het aantal capsules Teysuno dat moet worden toegediend voor elk dosisniveau. Zie Tabel 6 voor de minimumcriteria voor hervatting van de behandeling met Teysuno.

Dosisaanpassingen van Teysuno vanwege toxiciteit bij gebruik in combinatie met cisplatine kunnen op twee manieren worden uitgevoerd.

Gedurende een 4-weekse behandelingscyclus

Teysuno wordt alleen toegediend op Dag 1 tot 21 van elke cyclus, d.w.z. de behandeling mag niet worden gegeven op Dag 22 tot 28 van een cyclus. Behandelingsdagen die in een cyclus worden overgeslagen waarbij het geneesmiddel niet werd gegeven in verband met toxiciteit dienen niet te worden vervangen.

Tijdens een behandelingscyclus dient dosisaanpassing te worden uitgevoerd voor elk afzonderlijk geneesmiddel dat mogelijk een oorzakelijk verband heeft met de toxiciteit, indien een dergelijk onderscheid kan worden gemaakt. Indien beide geneesmiddelen geacht worden de toxiciteit te veroorzaken, of indien het niet mogelijk is om een onderscheid te maken, dan dient dosisverlaging te worden uitgevoerd voor beide geneesmiddelen, volgens het aanbevolen schema voor dosisverlagingen.

Bij aanvang van de vervolgbehandelingscycli

Indien uitstel van de behandeling met Teysuno of cisplatine is geïndiceerd, dan moet de toediening van beide geneesmiddelen worden uitgesteld totdat aan de vereisten voor herstarten van beide middelen is voldaan, tenzij een van de twee geneesmiddelen permanent is gestaakt.

Dosisaanpassingen voor Teysuno wegens bijwerkingen in het algemeen, met uitzondering van hematologische en renale toxiciteit.

Tabel 3: Schema voor dosisverlaging van Teysuno voor behandelinggerelateerde toxiciteit in het algemeen, met uitzondering van hematologische en renale toxiciteit

anti-emeticatherapie te worden geoptimaliseerd.

c Naar het oordeel van de behandeld arts kunnen patiënten de behandeling voortzetten zonder dosisverlaging of onderbreking vanwege bijwerkingen (ongeacht graad) waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze ernstig of levensbedreigend worden (bijv. alopecia, veranderingen in seksueel functioneren en droge huid).

Dosisaanpassingen vanwege renale toxiciteit

De creatinineklaring (CrCl) moet voor elke cyclus, vóór aanvang van behandeling op Dag 1, worden bepaald.

Tabel 4: Dosisaanpassingen voor Teysuno en cisplatine op basis van de creatinineklaring bij de start van een behandelingscyclus.

a Behandeling voor patiënten met CrCl <30 ml/min wordt niet aanbevolen tenzij de voordelen van een behandeling met Teysuno duidelijk opwegen tegen de risico's. Raadpleeg “Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen / Nierfunctiestoornissen” voor richtlijn.

Dosisaanpassingen in verband met hematologische toxiciteit

Tabel 5: Hematologische toxiciteit waarvoor de behandeling met Teysuno moet worden opgeschort

Tabel 6: Minimumcriteria voor hervatting van Teysunobehandeling na opschorting vanwege een toxiciteit

CrCl moet aan het begin van elke cyclus worden berekend, vóór de start van behandeling met Teysuno op Dag 1.

a Behandeling voor patiënten met CrCl <30 ml/min wordt niet aanbevolen tenzij de voordelen van een behandeling met Teysuno duidelijk opwegen tegen de risico's. Raadpleeg “Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen / Nierfunctiestoornissen ” voor richtlijn.

Dosisaanpassingen voor bijzondere bevolkingsgroepen

Nierfunctiestoornissen

Lichte nierfunctiestoornis (CrCl 51 tot 80 ml/min)

Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).

Matige nierfunctiestoornis (CrCl 30 tot 50 ml/min)

De aanbevolen standaarddosis voor patiënten met matige nierfunctiestoornissen is 20 mg/m2 tweemaal daags (uitgedrukt als tegafurgehalte) (zie rubrieken 4.8 en 5.2).

Ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl lager dan 30 ml/min)

Hoewel grofweg dezelfde dagelijkse blootstelling aan 5-FU verwacht zou worden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen bij een dosis van 20 mg/m2 eenmaal daags vergeleken met 30 mg/m2 tweemaal daags bij patiënten met een normale nierfunctie (zie rubriek 5.2), wordt toediening van Teysuno niet aanbevolen vanwege een mogelijk hogere incidentie van bijwerkingen in de vorm van bloed- en lymfestelselstoornissen, tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico's (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over toediening van Teysuno bij patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is (zie rubriek 4.3).

Ouderen

Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd voor patiënten met een leeftijd van > 70 jaar (zie rubriek 4.8).

Leverfunctiestoornissen

Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).

Etniciteit

Er wordt geen aanpassing van de standaarddosis geadviseerd voor patiënten van Aziatische etniciteit (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Teysuno bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Teysuno mag daarom niet worden toegediend aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.

Wijze van toediening

De capsules moeten ten minste 1 uur vóór of 1 uur na een maaltijd via de mond worden ingenomen met water (zie rubriek 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof (fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie.

Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.

Zwangerschap en borstvoeding.

Ernstige beenmergdepressie (ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie; zie rubriek 4.2, Tabel 5).

Patiënten met nierziekte in het eindstadium bij wie dialyse noodzakelijk is.

Medetoediening van andere fluoropyrimidines bij Teysuno.

Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers, inclusief sorivudine of chemisch verwante analogen zoals brivudine.

Contra-indicaties voor cisplatine; raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken (SPC) van cisplatine.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Dosisbeperkende toxiciteiten zijn onder meer diarree en dehydratie. De meeste bijwerkingen zijn reversibel en kunnen worden behandeld middels symptomatische behandeling, dosisonderbrekingen en dosisverlagingen.

Beenmergdepressie

Beenmergdepressie in verband met de behandeling, waaronder neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie en pancytopenie zijn gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. Patiënten met lage aantallen witte bloedcellen dienen nauwlettend te worden gemonitord ter controle op infectie en risico's van andere complicaties van neutropenie en te worden behandeld indien er een medische indicatie bestaat (bijv. antibiotica, granulocyte-colony- stimulating factor [G-CSF]).Patiënten met lage aantallen bloedplaatjes hebben een verhoogd risico van bloedingen en dienen nauwlettend te worden gemonitord. De dosis moet worden aangepast zoals in rubriek 4.2 is aanbevolen.

Diarree

Patiënten met diarree dienen nauwlettend te worden gemonitord en dienen vocht- en elektrolytenvervanging te krijgen indien zij uitgedroogd raken. Profylactische behandeling voor diarree dient indien geïndiceerd te worden toegediend. Standaard antidiarreetherapie (bijv. loperamide) en intraveneus vocht/elektrolyten dienen vroegtijdig te worden gestart indien diarree optreedt. Opschorting/aanpassing van de dosering dient plaats te vinden bij optreden van diarree van graad 2 of hoger indien de symptomen ondanks adequate behandeling persisteren.

Dehydratie

Dehydratie en daarmee verband houdende elektrolytverstoringen dienen voorkomen te worden en bij de eerste verschijnselen te worden gecorrigeerd. Patiënten met anorexie, asthenie, misselijkheid, braken, diarree, stomatitis en gastro-intestinale obstructie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van dehydratie. Dehydratie moet agressief worden behandeld door middel van rehydratie en andere passende maatregelen. Indien dehydratie van graad 2 (of hoger) optreedt, dient de behandeling onmiddellijk te worden opgeschort en de dehydratie te worden gecorrigeerd. De behandeling mag niet worden hervat totdat de dehydratie en onderliggende oorzaken gecorrigeerd zijn of adequaat onder controle zijn gebracht. Doses dienen voor zover nodig te worden aangepast vanwege optredende bijwerkingen (zie rubriek 4.2).

Renale toxiciteit

Behandeling met Teysuno in combinatie met cisplatine kan gepaard gaan met een voorbijgaande daling van glomerulaire filtratiesnelheid, die primair veroorzaakt wordt door prerenale factoren (bijv. dehydratie, elektrolytendisbalans, enz.). Bijwerkingen van graad 3 of hoger, zoals verhoogde bloedcreatinine, verlaagde creatinineklaring, toxische nefropathie en acuut nierfalen zijn alle gemeld bij patiënten die Teysuno ontvingen in combinatie met cisplatine (zie rubriek 4.8). Om vroegtijdige veranderingen in de nierfunctie tijdens de behandeling op te sporen, dienen de nierparameters nauwlettend te worden gemonitord (bijv. serumcreatinine, CrCl). Indien een achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid wordt waargenomen, dienen de doseringen van Teysuno en/of cisplatine aangepast te worden volgens Tabel 4, en dienen passende ondersteunende maatregelen te worden genomen (zie rubriek 4.2).

Dehydratie en diarree kunnen het risico van renale toxiciteit voor cisplatine verhogen. Hyperhydratie (geforceerde diurese) dient te worden toegediend volgens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine om het risico van renale toxiciteit in verband met cisplatinetherapie te verlagen.

Gimeracil verhoogt de blootstelling aan 5-fluorouracil (5-FU) door remming van DPD, het primaire enzym voor metabolisatie van 5-FU. Gimeracil wordt primair geklaard door de nier (zie rubriek 5.2); in patiënten met nierinsufficiëntie is de renale gimeracilklaring derhalve verlaagd en de blootstelling aan 5-FU dientengevolge verhoogd. Verwacht kan worden dat de behandelinggerelateerd toxiciteit stijgt naarmate de blootstelling aan 5-FU stijgt (zie rubriek 5.2).

Ernstige nierfunctiestoornissen

Een behandeling met Teysuno wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen vanwege de mogelijk hogere incidentie van bijwerkingen van het bloed- en lymfestelsel en de mogelijkheid van onverwachte hogere blootstelling aan 5-FU als gevolg van fluctuaties in de nierfunctie bij deze patiënten, tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.2,

4.8 en 5.2).

Oculaire toxiciteit

De meest voorkomende behandelinggerelateerde oculaire stoornissen onder patiënten in onderzoeken in Europa/Verenigde Staten (EU/VS) die behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine waren lacrimale stoornissen (8,8%), zoals verhoogde traanafscheiding, droge ogen en verworven dacryostenose (zie rubriek 4.8).

De meeste oculaire reacties verdwijnen of verbeteren na opschorting van het geneesmiddel en de juiste behandeling (instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisjes in lacrimale punctas of canaliculi en/of gebruik van een bril in plaats van contactlenzen). Van belang is oculaire reacties vroegtijdig te herkennen, door onder meer een vroegtijdig oftalmologisch consult in geval van persisterende of visusverminderende oculaire symptomen zoals lacrimatie of corneale symptomen.

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor oogaandoeningen bij cisplatinetherapie.

Cumarinederivaat-anticoagulans

Bij patiënten die orale cumarinederivaat-anticoagulantia ontvangen, moet de anticoagulansrespons (International Normalized Ratio voor protrombinetijd [ INR] of protrombinetijd [PT]) nauwlettend worden gemonitord en moet de dosis van het anticoagulans op basis hiervan worden aangepast (zie rubriek 4.5). Het gebruik van cumarinederivaat-anticoagulans in klinische trials is in verband gebracht met verhoogde INR-waarden en gastro-intestinale bloeding, bloedingsneiging, hematurie en anemie bij patiënten die Teysunotherapie ontvingen.

DPD-inductoren

Indien een DPD-inductor gelijktijdig met Teysuno wordt toegediend, bereikt de blootstelling van 5-FU mogelijk het effectieve niveau niet. Omdat er op dit moment geen DPD-inductoren bekend zijn, kan de wisselwerking tussen een DPD-inductor en Teysuno echter niet worden geëvalueerd.

Microsatelliet-instabiliteit (MSI)

Teysuno is niet onderzocht bij maagkankerpatiënten met MSI. Het verband tussen 5-FU-gevoeligheid en MSI bij patiënten met maagcarcinoom is niet duidelijk en het verband tussen Teysuno en MSI bij maagkanker is niet bekend.

Glucose/galactose intolerantie/malabsorptie

Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose - intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Andere orale fluoropyrimidines

Er zijn geen klinische trials beschikbaar waarin Teysuno wordt vergeleken met andere orale 5-FU- verbindingen. Daarom kan Teysuno niet worden gebruikt als vervanging van andere orale 5-FU- producten.

Cimetidine

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdige gebruik van cimetidine met Teysuno in combinatie met cisplatine. Medetoediening kan echter de klaring verlagen en zo de plasmaspiegels van 5-FU verhogen. Voorzichtigheid is geboden omdat medetoediening de toxiciteit van Teysuno kan verhogen.

Cumarinederivaat-anticoagulans

De activiteit van een cumarinederivaat-anticoagulans werd door Teysuno versterkt. Voorzichtigheid is geboden, omdat mede-toediening van Teysuno en cumarine-anticoalguatietherapie het risico van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4).

Fenytoïne

Fluoropyrimidines kunnen de plasmaconcentratie van fenytoïne verhogen wanneer zij gelijktijdig worden toegediend met fenytoïne, waardoor fenytoïnetoxiciteit wordt veroorzaakt. Frequente controle van de bloed-/plasmaspiegels van fenytoïne wordt geadviseerd wanneer Teysuno en fenytoïne gelijktijdig worden toegediend. Indien geïndiceerd, dient de dosis fenytoïne te worden aangepast volgens de Samenvatting van de Productkenmerken voor fenytoïne. Indien zich fenytoïnetoxiciteit ontwikkelt, dienen passende maatregelen te worden genomen.

Overige

Op basis van niet-klinische gegevens kan allopurinol de antitumoractiviteit verlagen vanwege onderdrukking van fosforylatie van 5-FU. Gelijktijdige toediening met Teysuno dient daarom te worden vermeden.

Voedsel

Toediening van Teysuno met een maaltijd reduceerde blootstelling aan oteracil en gimeracil, met een meer uitgesproken effect voor oteracil dan voor gimeracil (zie rubriek 5.2). Het moet ten minste 1 uur vóór of 1 uur na de maaltijd worden ingenomen met water (zie rubriek 4.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie voor mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen te worden geadviseerd niet zwanger te worden terwijl zij de behandeling met dit geneesmiddel ondergaan.

Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling met Teysuno.

Zwangerschap

Teysuno is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn enkele gevallen van foetale afwijkingen gemeld. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Net als andere fluoropyrimidines, kan Teysuno embryosterfte en teratogeniciteit bij dieren veroorzaken (zie

rubriek 5.3). Indien de patiënt tijdens de behandeling met Teysuno zwanger wordt, dient de behandeling te worden beëindigd en moet het potentiële risico voor de foetus worden besproken. Genetische counseling dient te worden overwogen.

Borstvoeding

Teysuno is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is niet bekend of Teysuno in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat Teysuno/ metabolieten in melk wordt/worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Teysuno.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Teysuno in combinatie met cisplatine op de vruchtbaarheid van mensen. Niet-klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Teysuno de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten niet leek te beïnvloeden (zie rubriek 5.3).

Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor de effecten van cisplatine op vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Teysuno heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat vermoeidheid, duizeligheid, wazig zien en misselijkheid vaak voorkomende bijwerkingen zijn van Teysuno in combinatie met cisplatine.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algemene veiligheidsprofiel van Teysuno in combinatie met cisplatine is primair gebaseerd op gegevens uit klinisch onder 593 patiënten met gevorderd maagcarcinoom die met deze therapie werden behandeld. Daarnaast is er postmarketing-ervaring in meer dan 866.000 Aziatische (voornamelijk Japanse) patiënten.

Onder de 593 patiënten die met Teysuno werden behandeld in combinatie met cisplatine waren de meest voorkomende ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger met een frequentie van ten minste 10%) neutropenie, anemie en vermoeidheid.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende indeling wordt gebruikt om de bijwerkingen per frequentie te rangschikken: zeer vaak

(≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms(≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De frequenties van bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms optraden zijn afkomstig van 593 patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld in het kader van klinische trials. De frequenties van medisch relevante zelden en zeer zelden optredende bijwerkingen worden geschat op basis van postmarketing-bewaking van 866.000 patiënten in Azië (voornamelijk uit Japan) die een behandeling kregen op basis van Teysuno. Elke term wordt alleen in de meest voorkomende categorie getoond en binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 7: Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst

a Bijwerkingen in de systeem/orgaanklasse (SOC) Onderzoeken zijn verplaatst naar de klinisch passende SOC's die zijn gerelateerd aan het doelorgaan.

Verschillende M edDRA-voorkeurstermen die klinisch gelijk werden geacht, zijn in een enkele term gegroepeerd.

b incl. cornea-epitheeldefect, cornea-erosie, cornealaesie, corneatroebeling, corneaperforatie, keratitis, keratitis punctata, keratitis ulcerosa, limbale stamceldeficiëntie, verminderde gezichtsscherpte, verminderd gezichtsvermogen, wazig zien.

Overige klinische studies met Teysuno in combinatie met cisplatine

Hoewel studies met Teysuno in combinatie met cisplatine die werden uitgevoerd in Japan doses en doseringsschema's gebruikten die van dit regime afweken, was het veiligheidsprofiel van deze studies gelijk, waarbij de meest voorkomende toxiciteiten hematologische of gastro-intestinale toxiciteit, vermoeidheid en anorexie waren.

Postmarketing-bewakingservaring bij maagkankerpatiënten

Het veiligheidsprofiel van Teysuno in een postmarketing-veiligheidsbewakingsonderzoek in Japan, bij 4.177 patiënten die met Teysuno werden behandeld wegens gevorderde maagkanker, was over het algemeen gelijk aan het veiligheidsprofiel dat bij het onderhavige regime en in de Japanse registratiestudies werd gezien (d.w.z. de belangrijkste toxiciteiten waren leukocytopenie, anorexie en nausea/braken).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Oculaire toxiciteit

Termen voor behandelinggerelateerde oculaire toxiciteiten zijn als volgt gecombineerd. De enige bijwerking met graad 3 of hoger was verminderde visuele scherpte.

Lacrimale stoornis omvat de bijwerkingen verhoogde lacrimatie, droge ogen en verworven dacrystenose;

Neuropathie

Centrale en perifere neuropathie werd gemeld bij patiënten die met Teysuno in combinatie met cisplatine werden behandeld. De term perifere neuropathie omvat de volgende gerapporteerde bijwerkingen: perifere sensorische neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, perifere neuropathie, polyneuropathie, neurotoxiciteit en dysesthesie.

Bijzondere populaties:

Ouderen (zie rubriek 4.2)

Een vergelijking van veiligheid tussen 71 patiënten met een leeftijd ≥ 70 jaar (ouderen) en

450 patiënten < 70 jaar die werden behandeld met Teysuno in combinatie met cisplatine in de FLAGS- studie, toonde aan dat de incidentie van alle bijwerkingen met graad 3 of hoger (62% vs 52%), alle ernstige bijwerkingen (30% vs 19%) en de frequentie van voortijdige beëindiging vanwege bijwerkingen van zowel Teysuno als cisplatine (21% vs 12%) hoger bleek te zijn onder patiënten van 70 jaar en ouder. Een farmacokinetische populatie-analyse toonde aan dat de 5-FU blootstelling ook leek te stijgen met de leeftijd, maar de mate van stijging lag binnen het bereik van individuele variabiliteit. Deze leeftijdsgebonden veranderingen houden verband met veranderingen van de nierfunctie, gemeten door middel van creatinineklaring (zie rubriek 5.2).

Geslacht

Er waren in de FLAGS-studie geen klinisch relevante verschillen in veiligheid tussen mannen (N=382) en vrouwen (N=139).

Patiënten met nierfunctiestoornissen (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en 5.2)

Een vergelijking tussen 218 patiënten met lichte nierfunctiestoornissen op de baseline (CrCl 51 tot 80 ml/min) en 297 patiënten met een normale nierfunctie op de baseline (CrCl > 80 ml/min) die

behandeld werden met Teysuno in combinatie met cisplatine in de FLAGS-studie wees uit dat er geen klinisch significante verschillen qua veiligheid waren tussen patiënten met lichte nierfunctiestoornissen en patiënten met een normale nierfunctie.

In een studie uitgevoerd bij patiënten met nierfunctiestoornissen waren de meest voorkomende bijwerkingen tijdens alle cycli in alle cohorten diarree (57,6%), nausea (42,4%), braken (36,4%), vermoeidheid (33,3%) en anemie (24,2%). In dit onderzoek werden 7 patiënten met matige nierfunctiestoornissen behandeld met 20 mg/m2 Teysuno tweemaal daags, terwijl 7 patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen Teysuno 20 mg/m2 eenmaal daags ontvingen. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen in Cyclus 1 bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornissen. De incidentie van bijwerkingen in de vorm van bloedvat- en lymfestelselaandoeningen die werd waargenomen in alle cycli bij patiënten met matige en ernstige nierfunctiestoornissen was respectievelijk 28,6% en 44,4%. De dosis voor een patiënt in de cohort ernstige nierfunctiestoornissen werd verlaagd naar 13,2 mg/m2 eenmaal daags bij de start van Cyclus 12 vanwege een bijwerking (Graad 2 diarree) in Cyclus 11.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen studies verricht met Teysuno alleen of in combinatie met cisplatine bij pediatrische patiënten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De hoogst ingenomen enkele dosis Teysuno was 1400 mg; deze patiënt ontwikkelde leukopenie (graad 3). Gerapporteerde verschijnselen van acute overdosering zijn onder meer misselijkheid, braken, diarree, mucositis, gastro-intestinale irritatie, bloeding, beenmergdepressie en respiratoir falen. De medische behandeling van overdosis dient de gebruikelijke therapeutische en ondersteunende medische interventies te omvatten die ten doel hebben de klinische verschijnselen te corrigeren en eventuele complicaties te voorkomen.

Er is geen antidotum bekend in het geval van overdosis.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, antimetabolieten, ATC-code: L01BC53.

Werkingsmechanisme

Teysuno is een oraal fluoropyrimidine antikankergeneesmiddel. Het is een vaste dosiscombinatie van drie werkzame stoffen, tegafur, dat na absorptie wordt omgezet in de antikankerverbinding 5-FU; gimeracil, een dihydropyrimidinedehydrogenaseremmer (DPD-remmer) ter preventie van de afbraak van 5-FU door het lichaam en oteracil, een orotaatfosforibosyltransferaseremmer (OPRT-remmer) die de activiteit van 5-FU in de normale gastro-intestinale mucosa verlaagt. De combinatie van tegafur, gimeracil en oteracil is vastgesteld op een molaire verhouding van 1:0,4:1 als de optimale verhouding om de blootstelling aan 5-FU te handhaven en zo anti-tumoractiviteit te onderhouden terwijl de toxiciteit van alleen 5-FU daalt.

Tegafur is een prodrug van 5-FU met een goede orale biobeschikbaarheid. Na orale toediening wordt tegafur in vivo geleidelijk omgezet in 5-FU, hoofdzakelijk door CYP2A6-enzymactiviteit in de lever. 5-FU wordt gemetaboliseerd door het leverenzym DPD. 5-FU wordt in de cellen geactiveerd door fosforylering waarbij de actieve metaboliet, 5-fluorodesoxy-uridinemonofosfaat (FdUMP) ontstaat. FdUMP en gereduceerd folaat binden aan thymidylaatsynthase met als gevolg vorming van een ternair complex dat de DNA-synthese remt. Daarnaast wordt 5-fluorouridinetrifosfaat (FUTP) geïncorporeerd in RNA waardoor disruptie van RNA-functies optreedt.

Gimeracil remt de metabolisatie van 5-FU door de reversibele en selectieve remming van DPD, het primaire metabole enzym voor 5-FU, zodat hogere plasmaconcentraties van 5-FU bereikt worden met de toediening van een lagere dosis tegafur.

Na orale toediening werd oteracil in hoge concentraties gedistribueerd in normale weefsels van het maagdarmkanaal, terwijl in onderzoeken bij dieren aanzienlijk lagere concentraties gezien werden in het bloed en tumorweefsel.

Farmacodynamische effecten

In een dosisescalatiestudie waarin de verdraagbaarheid van 5-FU in Teysuno en tegafur + gimeracil (geen oteracil) werd vergeleken, kon het dosisniveau van 25 mg/m2 in afwezigheid van oteracil niet worden bereikt vanwege het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (graad 3 diarree in 2 patiënten en cardiorespiratoire stilstand bij 1 patiënt) in de tegafur+gimeracil-arm. Het farmacokinetische profiel van 5-FU was gelijk bij aan- en afwezigheid van oteracil.

De gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) van 5-FU en de waarden van het gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC–waarden) waren na toediening van Teysuno ongeveer 3 maal zo hoog als na toediening van alleen tegafur, ondanks een 16 maal lagere Teysunodosis (50 mg tegafur) dan bij alleen tegafur (800 mg), en worden toegeschreven aan remming van DPD door gimeracil. De maximale plasma-uracilconcentratie werd na 4 uur waargenomen, met binnen ongeveer 48 uur na dosering een terugkeer naar baselineniveaus, wat wijst op de reversibiliteit van de remming van DPD door gimeracil.

Een studie naar het effect van Teysuno op cardiale repolarisatie die werd uitgevoerd bij patiënten met gevorderde kanker voldeed aan de definitie voor een negatieve studie volgens de richtlijnen van de International Conference on Harmonisation (ICH). Er werd geen consistent verband gezien tussen de absolute QTcF-intervalwaarden of de wijziging van baselinewaarden en de maximale plasmaconcentratie van Teysunocomponenten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een Fase I-studie werd het huidige regime vastgesteld door middel van evaluatie van cohorten van Teysuno en cisplatine van 30 mg/m2 en 60 mg/m2 (dosisbeperkende toxiciteiten die werden gezien waren vermoeidheid, diarree en dehydratie); 25 mg/m2 en 60 mg/m2; en 25 mg/m2 en 75 mg/m2. Ondanks de afwezigheid van dosisbeperkende toxiciteiten in het laatste cohort werd de dosis cisplatine niet verder verhoogd dan 75 mg/m2.

In de Fase III FLAGS-studie was er geen duidelijke relatie tussen de AUC-waarde van 5-FU (Teysuno/cisplatine-arm) en de concentratie van 5-FU (5-FU/cisplatine-arm) gedurende cyclus 1 en de werkzaamheidsuitkomsten wat betreft algemene overleving of progressievrije overleving.

Er werd een Fase I studie verricht ter evaluatie van de PK van Teysuno componenten en metabolieten bij kankerpatiënten met gestoorde nierfunctie in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. In dit onderzoek werd de antitumoractiviteit gemeten op basis van beste algemene tumorrespons. De meerderheid (70,4%) van de patiënten had stabiele ziekte als beste respons (op basis van beoordeling door onderzoeker met de RECIST criteria) en 29,6% van de patiënten had progressieve ziekte als de beste algemene respons. Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen in de eerste behandelingscyclus.

Gevorderde maagkanker

Gegevens afkomstig van een multicenter, multinationaal (Azië uitgezonderd), gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label, klinisch Fase III-onderzoek (FLAGS) ondersteunen het gebruik van Teysuno in combinatie met cisplatine voor de behandeling van patiënten met gevorderde maagkanker. In dit onderzoek werden 521 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met Teysuno (tweemaal daags oraal 25 mg/m2 gedurende 21 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen) en cisplatine (om de 4 weken 75 mg/m2 als intraveneuze infusie); en 508 patiënten werden gerandomiseerd voor behandeling met 5-FU (1000 mg/m2/24 uur als een continue intraveneuze infusie op Dag 1 t/m Dag 5, elke 4 weken herhaald) en cisplatine (100 mg/m2 als een intraveneuze infusie op Dag 1, elke 4 weken herhaald). De patiëntkenmerken worden weergegeven in Tabel 8.

Tabel 8: Demografische gegevens en uitgangswaarden van patiënten in de FLAGS-studie

Wat betreft het primaire eindpunt van de totale overleving was Teysuno in combinatie met cisplatine niet slechter dan 5-FU in combinatie met cisplatine (zie tabel 9). Ten tijde van de primaire analyse bedroeg de mediane follow-up voor totale overleving in de volledige analyseset 18,3 maanden.

Tabel 9: Totale overleving en progressievrije overleving in de FLAGS-studie

BI = betrouwbaarheidsinterval; Volledige analyseset = alle gerandomiseerde, behandelde patiënten die werden geanalyseerd volgens hun toewijzing (primaire analysepopulatie)

Pediatrische patiënten

Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Teysuno in alle subgroepen van pediatrische patiënten met maagcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek (PK) van eenmalige en meervoudige doses Teysuno in combinatie met cisplatine werd in drie studies geëvalueerd. Achttien aanvullende PK-studies werden uitgevoerd met het relevante regime als monotherapie. Alle studies werden verricht bij kankerpatiënten.

Absorptie

Na toediening van een enkele dosis van 50 mg Teysuno (uitgedrukt als tegafurgehalte) bij mensen (ongeveer 30 mg/m2 op basis van een lichaamsoppervlak van 1,56 tot 2,10 m2 voor een typische patiënt; N=14), was de mediane Tmax voor de Teysunocomponenten tegafur, gimeracil en oteracil respectievelijk 0,5, 1,0 en 2 uur, en waren de gemiddelde waarden ± standaarddeviatie (SD) van de AUC0-inf en Cmax 14.595 ± 4.340 ng.hr/ml en 1.762 ± 279 ng/ml voor tegafur, 1.884 ± 640 ng.hr/ml en 452 ± 102 ng/ml voor gimeracil, 556 ± 281 ng.hr/ml en 112 ± 52 ng/ml voor oteracil. De mediane Tmax voor 5-FU was 2,0 uur en de gemiddelde AUC0-inf en Cmax waren 842 ± 252 ng.hr/ml en 174 ± 58 ng/ml. De spiegels van tegafur, gimeracil en 5-FU waren kwantificeerbaar tot en met 10 uur na dosering. Na toediening van doses van 30 mg/m2 worden uiterlijk op Dag 8 steady-state-situaties bereikt voor tegafur, gimeracil en oteracil.

Na meervoudige dosistoediening (30 mg/m2, uitgedrukt als tegafurgehalte, tweemaal daags gedurende 14 dagen; N=10), waren de mediane Tmax-waarden van tegafur, gimeracil en oteracil respectievelijk

0,8, 1,0 en 2,0 uur en de corresponderende gemiddelde waarden ± SD van de AUC(0-12h) en Cmax waren 19.967 ± 6.027 ng.hr/ml en 2.970 ± 852 ng/ml voor tegafur, 1.483 ± 527 ng.hr/ml en 305 ± 116 ng/ml voor gimeracil en 692 ± 529 ng.hr/ml en 122 ± 82 ng/ml voor oteracil. De mediane Tmax voor 5-FU

was 2,0 uur en de gemiddelde AUC0-12 h en Cmax waren respectievelijk 870 ± 405 ng.hr/ml en 165 ± 62 ng/ml.

Toediening van Teysuno onder niet nuchtere toestand resulteerde in een lagere AUC0-inf voor oteracil van ongeveer 71% en gimeracil van ongeveer 25% ten opzichte van de nuchtere toediening. Gelijktijdige toediening van een protonpompremmer (PPI) verlaagde het effect van voedsel op het farmacokinetische profiel van oteracil, maar niet met een voldoende marge om het voedseleffect

volledig teniet te doen. Er was een afname van 15% van de AUC0-inf voor 5-FU onder niet-nuchtere versus nuchtere toestand en tegafur blootstelling wijzigde niet door voedsel (hiermee de afwezigheid

van het voedseleffect aantonende).

Gemiddelde AUC0-inf en Cmax voor 5-FU waren ongeveer 3 maal zo groot na toediening van Teysuno (50 mg, uitgedrukt als tegafurgehalte) als na toediening van alleen tegafur (800 mg), terwijl de AUC0-inf-waarde en Cmax-waarde voor de 5-FU-metaboliet α-fluor-β-alanine (FBAL) ongeveer 15-22 maal lager waren na toediening van Teysuno dan na toediening van tegafur.

De oteracilcomponent van Teysuno beïnvloedde de farmacokinetische profielen van 5-FU, tegafur, gimeracil, FBAL of uracil niet. De gimeracilcomponent beïnvloedde het farmacokinetische profiel van tegafur niet.

Distributie

Oteracil, gimeracil, 5-FU en tegafur waren voor respectievelijk 8,4%, 32,2%, 18,4 % en 52,3% gebonden aan eiwit. De eiwitbinding in humaan serum was niet concentratieafhankelijk over een bereik van 0,1 tot 1,0 µg/ml voor oteracil, gimeracil en 5-FU en 1,2 tot 11,8 µg/ml voor tegafur.

Er zijn geen klinische gegevens over de distributie van radiogelabelde componenten van Teysuno. Hoewel er geen intraveneuze data beschikbaar zijn voor Teysuno in de mens, kan het distributievolume ruw worden geschat op basis van het schijnbare distributievolume en de urine- uitscheiding op 16 l/m2, 17 l/m2 en 23 l voor respectievelijk tegafur, gimeracil en oteracil.

Biotransformatie

De belangrijkste metabole route voor tegafur is door middel van omzetting in 5-FU via CYP2A6 in de lever, terwijl gimeracil stabiel was in homogenaat van humane lever (S9-fractie) met adenosine- 3'-fosfaat-5'-fosfosulfaat-lithiumzout (PAPS; een cofactor voor sulfotransferase) of nicotinamide- adeninedinucleotidefosfaat (NADPH). Op basis van de resultaten van in vitro studies wordt een deel van oteracil niet-enzymatisch afgebroken tot 5-aza-uracil (5-AZU) door maagsap, en vervolgens omgezet in cyanuurzuur (CA) in het spijsverteringskanaal.5-AZU en CA remmen de OPRT- enzymactiviteit niet. Vanwege de lage permeabiliteit wordt slechts een kleine hoeveelheid oteracil in de lever gemetaboliseerd.

In vitro evaluatie met humane levermicrosomen wees uit dat noch tegafur, noch gimeracil of oteracil enige relevante remmende effecten hebben op enzymactiviteiten van de geteste cytochroom P450- isovormen (d.w.z. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 en CYP3A4).

In vitro evaluatie met primaire culturen van humane hepatocyten wees uit dat tegafur (0,7-70 µM), gimeracil (0,2-25 µM) en oteracil (0,04-4 µM) weinig tot geen inducerend effect hadden op de metabole activiteiten van CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4/5.

Bij gebruik van plasma-uracilconcentraties ter bepaling van de DPD-activiteit in klinische studies werden geen duidelijke veranderingen in plasma-uracilconcentraties waargenomen na toediening van een enkele dosis van 800 mg tegafur, terwijl de plasma-uracilconcentraties duidelijk stegen na toediening van een enkele dosis van 50 mg Teysuno (geeft DPD-remming door gimeracil weer). Na toediening van zowel enkele (50 mg) als meervoudige doses (30 mg/m2 tweemaal daags) Teysuno bij mensen werden 4 uur na dosering maximale uracilconcentraties, die DPD remming weergeven, waargenomen. Dezelfde remming werd gezien na eenmalige en meervoudige dosering. De plasmaconcentraties van uracil keerden ongeveer 48 uur na dosering terug naar baselineniveau, wat wijst op reversibiliteit van DPD-remming door gimeracil.

Eliminatie

In de mens was de schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) van 5-FU die werd waargenomen na toediening van Teysuno (dat tegafur bevat, een 5-FU-prodrug) langer (ongeveer 1,6-1,9 uur) dan eerder gerapporteerd na intraveneuze toediening van 5-FU (10 tot 20 minuten). Na een enkele dosis Teysuno varieerden de T1/2-waarden van 6,7 tot 11,3 uur voor tegafur, van 3,1 tot 4,1 uur voor gimeracil en van 1,8 tot 9,5 uur voor oteracil.

Na een enkele dosis Teysuno werd ongeveer 3,8% tot 4,2% van de toegediende tegafur, 65% tot 72% van de toegediende gimeracil en 3,5% tot 9,3% van de toegediende oteracil ongewijzigd uitgescheiden in de urine. Van de metabolieten werd 9,5% tot 9,7% van de toegediende tegafur uitgescheiden in de urine als 5-FU en ongeveer 70% tot 77% als FBAL, wat ongeveer 83% tot 91% van de toegediende dosis Teysuno is (totaal tegafur + 5-FU + FBAL). Er was geen effect van gimeracil op de renale klaring van tegafur, FBAL en 5-FU na toediening van Teysuno in vergelijking met de klaring hiervan na toediening van tegafur alleen.

Lineariteit/non-lineariteit

In een Japanse Fase I studie waarbij 5 dosisgroepen werden gebruikt met doses variërend van 25 tot 200 mg/lichaam, was er sprake van een dosisproportionele toename van blootstelling voor tegafur, gimeracil en oteracil. De toename van blootstelling aan 5-FU was echter vaak groter dan evenredig met de stijgende tegafurdosis.

Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen.

In een PK-populatieanalyse van Teysunocomponenten en -metabolieten werd de invloed van diverse factoren, zoals geslacht, leeftijd, voedsel en etniciteit (Kaukasisch versus Aziatisch), nierfunctie en leverfunctie bij 315 patiënten onderzocht. Nierfunctie, gereflecteerd door creatinineklaring, was de primaire factor die blootstelling aan gimeracil en aan 5-FU beïnvloedde. Wanneer de nierfunctie verminderde, steeg de steady-state–blootstelling aan 5-FU.Deze analyse toonde eveneens aan dat de trend in wijzigingen van de farmacokinetiek van Teysuno die wordt waargenomen bij stijgende leeftijd gerelateerd was aan een verandering van de nierfunctie, zoals gemeten door creatinineklaring.

Nierfunctiestoornissen

In een Fase I monotherapiestudie met Teysuno, waarin de farmacokinetiek van componenten en metabolieten werd onderzocht in patiënten met een normale en gestoorde nierfunctie, hadden patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (CrCl 51 tot 80 ml/min) die dezelfde monotherapiedosering van

30 mg/m2 tweemaal daags ontvingen (de maximaal getolereerde dosis voor monotherapie) als patiënten met een normale nierfunctie (CrCl >80 ml/min), een toename van de gemiddelde AUC waarde voor 5-FU ten opzichte van die van normale patiënten. Patiënten met matige nierfunctiestoornissen (CrCl 30 tot 50 ml/min) die een gereduceerde dosis van 20 mg/m2 tweemaal daags ontvingen, toonden geen significante toename van de gemiddelde AUC0-inf–waarde voor 5-FU ten opzichte van de normale groep. De toename van blootstelling aan 5-FU bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen in deze studie, samen met de uitkomsten van simulatie in de farmacokinetische populatieanalyse, suggereren dat met een dosis Teysuno van 25 mg/m2 tweemaal daags bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen plasmaconcentraties van 5-FU bereikt kunnen worden die gelijk zijn aan de bereikte concentraties bij patiënten met een normale nierfunctie die 30 mg/m2 tweemaal daags als monotherapie ontvangen en bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die 20 mg/m2 tweemaal daags toegediend krijgen.

Na toediening van een verlaagde dosis Teysuno 20 mg/m2 eenmaal daags aan de groep met ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl < 30 ml/min) waren de enkele dosis AUC0-inf en multipele-dosis AUC0-τ waarden voor 5-FU ongeveer 2 maal zo hoog in de groep ernstige nierfunctiestoornissen als in de groep normale nierfunctie die 30 mg/m 30 mg/m2 tweemaal daags. De dagelijkse blootstelling aan 5-FU is dus naar verwachting vergelijkbaar in deze groepen, omdat de dagelijkse blootstelling bij patiënten in de groep ernstige nierfunctiestoornissen gebaseerd is op de toediening van Teysuno eenmaal daags, terwijl de dagelijkse blootstelling aan 5-FU van patiënten met een normale nierfunctie gebaseerd is op een tweemaal daagse toediening. Opgemerkt moet echter worden dat de blootstelling aan 5-FU kan variëren en onverwachts hoger kan zijn bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen vanwege het effect van fluctuaties in de nierfunctie bij deze patiënten.

Leverfunctiestoornissen

Er waren geen significante verschillen in de AUC's van 5-FU, tegafur, gimeracil of oteracil na toediening van enkelvoudige of meervoudige doses Teysuno van tweemaal daags 30 mg/m2 bij patiënten met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornissen vergeleken met deze waarden bij mensen met een normale leverfunctie. Na toediening van een enkele dosis was er een statistisch significante daling van de Cmax voor 5-FU en gimeracil in de groep met ernstige leverfunctiestoornissen ten opzichte van de groep met normale leverfunctie, maar dit verschil werd niet waargenomen na toediening van meervoudige doses.

Etnische verschillen

Een Fase I studie onderzocht de farmacokinetiek van Teysuno-monotherapie in Aziatische (Chinese/Maleise) en Kaukasische (VS) patiënten. Consistent met de lagere CYP2A6-activiteit in Aziatische patiënten was de AUC0-12 van tegafur hoger en de T1/2 langer in de Aziatische groep dan in de Kaukasische groep. De AUC0-12-waarden van gimeracil en uracil van de twee groepen waren vergelijkbaar, wat erop wijst dat de DPD-remming voor de Aziatische en Kaukasische groepen gelijk was. Blootstelling aan 5-FU was niet statistisch significant verschillend tussen de twee groepen. De AUC0-12 van oteracil was in de Aziatische groep ongeveer de helft van die in de Kaukasische groep; dit verschil was echter niet statistisch significant vanwege de grote individuele variabiliteit.

Studies met Japanse patiënten suggereerden een effect van CYP2A6*4-polymorfisme op de farmacokinetiek van Teysuno. Hoewel CYP2A6-varianten geassocieerd zijn met farmacokinetische variabiliteit van tegafur, is de AUC van gimeracil, die beïnvloed wordt door de nierfunctie, de belangrijkste determinant in de farmacokinetische variabiliteit van 5-FU. In de Fase III (FLAGS) studie was de AUC van tegafur significant hoger bij patiënten met het CYP2A6*4-allel, hoewel er geen significant verschil werd gevonden voor de AUC van 5-FU en voor de incidentie van bijwerkingen. De verschillen in CYP2A6–polymorfismen tussen Aziatische en Westerse populaties lijken daarom niet de belangrijkste determinant te zijn van verschillen in de MTD tussen populaties. Beperkte gegevens over het CYP2A6*4 /*4-genotype in Japanse patiënten die met Teysuno werden behandeld, suggereren echter significant verlaagde 5-FU-spiegels in deze subpopulatie. Er kan geen dosisadvies voor deze subpopulatie worden gegeven. Dit CYP2A6*4-allel komt niet vaak voor in de Kaukasische populatie.

Pediatrische patiënten

Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met Teysuno in pediatrische patiënten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering in ratten, honden en apen toonden veranderingen aan die typisch gepaard gaan met toediening van een antikankergeneesmiddel waarbij cytotoxische effecten worden veroorzaakt op populaties snel delende cellen, zoals anemie, afname van de functie van het immuun- en spijsverteringssysteem, disruptie van spermatogenese en atrofie in mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen.

Behandeling met Teysuno veroorzaakte diverse huideffecten bij ratten (keratose van voetzool en staart) en honden (huidkorsten en erosies). Daarnaast werd na herhaalde dosering bij honden hyperpigmentatie in de huid en ogen en corneale opaciteit gezien en bij ratten staar. Deze veranderingen waren reversibel.

Teysuno lijkt geen effect te hebben op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid van ratten; toediening op enig moment na de conceptie veroorzaakte echter een scala aan externe en viscerale afwijkingen en afwijkingen van het foetale skelet bij ratten en konijnen. Er bestaat derhalve een hoog risico van ontwikkelingstoxiciteit bij klinische doses, primair veroorzaakt door tegafur (5-FU) en in mindere mate door oteracil.

Teysuno was niet carcinogeen in ratten en muizen. Teysuno was niet mutageen bij onderzoek in de in vitro Ames-test. Teysuno was in vitro clastogeen bij gebruik van Chinese-hamsterlongcellen en was zwak clastogeen in vivo in muizenbeenmerg.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule

Lactose-monohydraat

Magnesiumstearaat

Capsulehuls

Gelatine

Titaniumdioxide (E171)

Natriumlaurylsulfaat

Talk

Drukinkt

Rood ijzeroxide (E172)

Geel ijzeroxide (E172)

Indigokarmijn (E132)

Carnaubawas

Gebleekte schellak

Glycerylmono-oleaat