Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trizivir (abacavir (as sulfate) / lamivudine /...) – Samenvatting van de productkenmerken - J05AR04

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelTrizivir
ATC codeJ05AR04
Werkzame stofabacavir (as sulfate) / lamivudine / zidovudine
ProducentViiV Healthcare UK Limited  

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Trizivir 300 mg/150 mg/300 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat), 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Blauwgroene capsulevormige filmomhulde tabletten met aan één kant gegraveerd “GX LL1”.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Trizivir is geïndiceerd voor de behandeling van Humaan Immunodeficiëntie Virus (hiv)-infectie bij volwassenen (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Deze vaste combinatie vervangt de drie bestanddelen (abacavir, lamivudine en zidovudine) die afzonderlijk gebruikt worden in dezelfde dosering. Het wordt aanbevolen om de behandeling met abacavir, lamivudine en zidovudine afzonderlijk te starten in de eerste 6-8 weken (zie rubriek 4.4). Er wordt aanbevolen de keuze van deze vaste combinatie niet alleen te baseren op mogelijke therapietrouwcriteria, maar voornamelijk op het verwachte effect en risico dat gerelateerd is aan de drie nucleoside-analogen.

Het voordeel van Trizivir is voornamelijk aangetoond met resultaten van studies die zijn uitgevoerd in naïeve of matig voorbehandelde patiënten in een niet-gevorderd ziektestadium. Bij patiënten met een hoge virale lading (> 100.000 kopieën/ml) vraagt de keuze van de therapie speciale aandacht (zie rubriek 5.1).

In zijn totaliteit zou de virologische suppressie met dit tripel nucleoside regime minder kunnen zijn dan de suppressie die verkregen wordt met andere multitherapieën, met name “boosted” proteaseremmers of non-nucleoside reverse transcriptaseremmers. Daarom moet het gebruik van Trizivir alleen in overweging worden genomen onder speciale omstandigheden (bijvoorbeeld co- infectie met tuberculose).

Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke hiv-patiënt gescreend moeten worden op het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir mag niet worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

De therapie moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-infectie.

De aanbevolen dosering voor Trizivir bij volwassenen (18 jaar en ouder) is één tablet tweemaal daags.

Trizivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Wanneer beëindiging van de therapie met een van de actieve bestanddelen van Trizivir is aangewezen, of wanneer een verlaging van de dosering noodzakelijk is, zijn abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke middelen beschikbaar.

Speciale patiëntenpopulaties

Verminderde nierfunctie

Terwijl er geen doseringsaanpassing nodig is voor abacavir bij patiënten met verminderde nierfunctie, zijn de lamivudine- en zidovudineconcentraties verhoogd bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring. Indien een aanpassing van de dosering hiervan nodig is, wordt derhalve aangeraden om bij patiënten met verminderde nierfunctie (creatinineklaring

≤ 50 ml/min) abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen. De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen te raadplegen. Trizivir mag niet worden toegediend aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3 en 5.2).

Verminderde leverfunctie

Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, daarom wordt het gebruik van Trizivir niet aanbevolen, tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Bij patiënten met een milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6) is nauwkeurige controle vereist inclusief controle van abacavir plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Ouderen

Op dit moment zijn er geen farmacokinetische gegevens beschikbaar van patiënten boven de 65 jaar. Het verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Trizivir bij adolescenten en kinderen zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen

Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl of 5,59 mmol/l of het aantal neutrofielen afneemt tot onder 1,0 x 109/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Aangezien een doseringsaanpassing met Trizivir niet mogelijk is dienen abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen te raadplegen.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zie rubrieken 4.4 en 4.8.

Patiënten met terminale nierinsufficiëntie.

Ten gevolge van de actieve stof zidovudine is Trizivir gecontra-indiceerd bij patiënten met een abnormaal laag aantal neutrofielen (< 0,75 x 109/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l) (zie rubriek 4.4).

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

De speciale waarschuwingen en voorzorgen die van toepassing zijn op abacavir, lamivudine en zidovudine zijn opgenomen in deze rubriek. Er zijn geen extra waarschuwingen of voorzorgen van toepassing op de combinatie Trizivir.

Overgevoeligheidsreacties (zie ook rubriek 4.8):

Abacavir wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR, hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) die worden gekenmerkt door koorts en/of huiduitslag met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen. Overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld.

Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is aanzienlijk groter voor patiënten die positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel zijn deze overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.

Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:

De HLB-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling wordt begonnen.

Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden gestart met Trizivir. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status van wie wordt vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld in een eerdere behandeling met abacavir (bijv. Kivexa, Ziagen, Triumeq).

Er moet onmiddellijk met de behandeling met Trizivir worden gestopt, zelfs bij het ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Vertraging in het stoppen van de behandeling met Trizivir nadat zich een overgevoeligheid begint voor te doen kan leiden tot een levensbedreigende reactie.

Nadat de behandeling met Trizivir is gestaakt vanwege een vermoede overgevoeligheidsreactie, mogen Trizivir en andere geneesmiddelen met abacavir (bijv. Kivexa, Ziagen, Triumeq) nooit weer worden gestart.

Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking van een overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden.

Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende Trizivir- tabletten in te leveren.

Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreactie voor abacavir

Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken en postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen), hoewel deze reacties op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden.

Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of huiduitslag deel uit van de symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk is dat dergelijke symptomen kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie, bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.

De symptomen die in verband gebracht worden met HSR verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het stopzetten van de behandeling met abacavir.

In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een overgevoeligheidsreactie ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het opnieuw starten van abacavir (zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.

Lactaatacidose

Lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose en is gerapporteerd bij het gebruik van zidovudine. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise, verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).

Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis en lever- of nierfalen.

Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele maanden van de behandeling.

Behandeling met zidovudine dient te worden gestaakt indien er sprake is van symptomatische hyperlactatemie, metabole/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende aminotransferasespiegels.

Voorzichtigheid is geboden wanneer zidovudine wordt toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatose (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa-interferon en ribavirine kunnen een speciale risicogroep vormen.

Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.

Lipoatrofie

Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen, kan irreversibel zijn indien wordt overgestapt op een regime zonder zidovudine. Patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met

zidovudine en zidovudine-bevattende middelen (Combivir en Trizivir). Er moet op een alternatief regime worden overgegaan indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Hematologische bijwerkingen

Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen. Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de hiv-ziekte. Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij patiënten die Trizivir ontvangen. Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet waargenomen voor de eerste 4 tot 6 weken van de behandeling. Het verdient in het algemeen aanbeveling om bij patiënten met symptomatische hiv-ziekte in een gevorderd stadium gedurende de eerste drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens ten minste maandelijks.

Bij patiënten in een vroeg stadium van hiv-ziekte komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor. Afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden uitgevoerd, bijv. eenmaal per 1 tot 3 maanden. Ook kunnen doseringsaanpassingen van zidovudine nodig zijn als ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Trizivir of bij patiënten met een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine

< 9 g/dl (5,59 mmol/l) of < 1,0 x 109 neutrofielen/l (zie rubriek 4.2). Aangezien een doseringsaanpassing niet mogelijk is met Trizivir dienen abacavir, lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor de afzonderlijke Samenvattingen van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Pancreatitis

Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met abacavir, lamivudine of zidovudine. Het is echter onduidelijk of dit te wijten was aan de behandeling met andere geneesmiddelen of aan de onderliggende hiv-ziekte. De behandeling met Trizivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Leverziekte

Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en HBV, is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van hepatitis B in de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van Zeffix.

De veiligheid en doeltreffendheid van Trizivir kan niet worden vastgesteld bij patiënten met een onderliggende leverstoornis. Trizivir wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen naar de relevante Samenvatting van de Productkenmerken van deze geneesmiddelen.

Indien het gebruik van Trizivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B, wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te

controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis (zie Zeffix SmPC).

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en dienen gecontroleerd te worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling worden overwogen.

Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- of C-virus

Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5).

Kinderen en adolescenten

Trizivir wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en adolescenten vanwege onvoldoende gegevens. In deze patiëntengroep kunnen overgevoeligheidsreacties moeilijk te herkennen zijn.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Opportunistische infecties

Patiënten moeten erop gewezen worden dat Trizivir of elke andere antiretrovirale therapie een hiv- infectie niet geneest en dat zij vatbaar blijven voor opportunistische infecties en andere complicaties. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met hiv-infectie.

Myocardinfarct

In observationele studies is een verband aangetoond tussen het optreden van een myocardinfarct en het gebruik van abacavir. De patiënten die zijn onderzocht waren voornamelijk eerder behandeld met antiretroviraletherapie. Gegevens uit klinische studies lieten een beperkt aantal myocardinfarcten zien; een kleine risicotoename kon hiermee niet worden uitgesloten. In totaliteit vertoonden de beschikbare gegevens uit de observationele studies en uit de gerandomiseerde studies enige inconsequenties, waardoor een causaal verband tussen de abacavirbehandeling en het risico op het optreden van een myocardinfarct kan worden bevestigd noch weerlegd. Tot op heden is er geen algemeen aanvaard biologisch mechanisme dat een mogelijke risicotoename kan verklaren. Bij het voorschrijven van Trizivir dient actie te worden ondernomen om alle te beïnvloeden risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) zoveel mogelijk te minimaliseren.

Overdracht

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten. Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen, dienen te worden genomen in overeenstemming met nationale richtlijnen.

Geneesmiddeleninteracties

Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de effectiviteit en veiligheid van Trizivir dat tegelijkertijd met NNRTI’s of PI’s wordt gegeven (zie rubriek 5.1).

Trizivir mag niet worden ingenomen met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.

Het gelijktijdig gebruik van stavudine en zidovudine moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Trizivir bevat abacavir, lamivudine en zidovudine, daarom zijn alle interacties die voor deze afzonderlijke middelen gevonden zijn, relevant voor Trizivir. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante interacties zijn tussen abacavir, lamivudine en zidovudine.

Abacavir wordt gemetaboliseerd door UDP-glucuronyltransferase (UGT)-enzymen en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen of van middelen die geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase zouden de blootstelling aan abacavir kunnen veranderen. Zidovudine wordt primair gemetaboliseerd door UGT-enzymen: gelijktijdige toediening van induceerders of remmers van UGT-enzymen zou de blootstelling aan zidovudine kunnen veranderen. Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt geregeld door het organische kation transportsysteem (OKT); gelijktijdige toediening van lamivudine met OKT-remmers kan de blootstelling aan lamivudine verhogen.

Abacavir, lamivudine en zidovudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen (zoals CYP 3A4, CYP 2C9 of CYP 2D6) en remmen of induceren dit enzymsysteem evenmin. Daarom is er geringe kans op interacties met antiretrovirale proteaseremmers, niet- nucleosiden en andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via de belangrijke P450 enzymen.

Er zijn alleen interactiestudies uitgevoerd bij volwassenen. De in onderstaande tabel genoemde interacties moeten niet als een volledige opsomming worden beschouwd maar zijn wel representatief voor de bestudeerde groepen geneesmiddelen.

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbeveling wat betreft

therapeutisch gebied

Geometrisch gemiddelde

gelijktijdige toediening

 

verandering (%)

 

 

(mogelijk mechanisme)

 

ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELEN

 

didanosine/abacavir

interactie niet onderzocht

geen aanpassing van de

didanosine/lamivudine

interactie niet onderzocht

dosis noodzakelijk

didanosine/zidovudine

interactie niet onderzocht

 

stavudine/abacavir

interactie niet onderzocht

combinatie niet aanbevolen

stavudine/lamivudine

interactie niet onderzocht

 

stavudine/zidovudine

in-vitro antagonisme van

 

 

anti-hiv activiteit tussen

 

 

stavudine en zidovudine zou

 

 

kunnen leiden tot een

 

 

verminderde effectiviteit

 

 

van beide geneesmiddelen

 

GENEESMIDDELEN TEGEN INFECTIES

atovaquon/abacavir

interactie niet onderzocht

aangezien er slechts

atovaquon/lamivudine

interactie niet onderzocht

beperkte gegevens

atovaquon/zidovudine

zidovudine AUC 33%

beschikbaar zijn is de

(750 mg tweemaal daags met

atovaquon AUC

klinische significantie

voedsel/200 mg driemaal daags)

 

onbekend

claritromycine/abacavir

interactie niet onderzocht

afzonderlijke toediening

claritromycine/lamivudine

interactie niet onderzocht

van Trizivir en

claritromycine/zidovudine

zidovudine AUC 12%

claritromycine met een

(500 mg tweemaal daags/100 mg

 

tussenpoos van ten minste 2

iedere 4 uur)

 

uur

trimethoprim/sulfamethoxazol

interactie niet onderzocht

geen aanpassing van de

(co-trimoxazol)/abacavir

 

Trizivir dosering

trimethoprim/sulfamethoxazol

lamivudine: AUC 40%

noodzakelijk, tenzij de

(co-trimoxazol)/lamivudine

 

patiënt een verminderde

(160 mg/800 mg eenmaal daags

trimethoprim: AUC

nierfunctie heeft (zie

gedurende 5 dagen/300 mg

sulfamethoxazol: AUC

rubriek 4.2)

eenmalige dosering)

(remming van het

wanneer gelijktijdige

 

 

organische kation

toediening met co-

 

transportsysteem)

trimoxazol aangewezen is,

 

 

moeten de patiënten

trimethoprim/sulfamethoxazol

interactie niet onderzocht

(co-trimoxazol)/zidovudine

 

klinisch worden

 

 

gecontroleerd. Hoge

 

 

doseringen trimethoprim/

 

 

sulfamethoxazol voor de

 

 

behandeling van

 

 

Pneumocystis jirovecii

 

 

pneumonie (PCP) en

 

 

toxoplasmose zijn niet

 

 

onderzocht en moeten

 

 

worden vermeden

ANTIMYCOTICA

 

 

fluconazol/abacavir

interactie niet onderzocht

aangezien er slechts

fluconazol/lamivudine

interactie niet onderzocht

beperkte gegevens

fluconazol/zidovudine (400 mg

zidovudine AUC 74%

beschikbaar zijn is de

eenmaal daags/200 mg driemaal

 

klinische significantie

daags)

(UGT-remming)

onbekend. Controleer op

 

 

tekenen van zidovudine

 

 

intoxicatie (zie rubriek 4.8)

GENEESMIDDELEN TEGEN

MYCOBACTERIA

 

rifampicine/abacavir

interactie niet onderzocht

onvoldoende gegevens om

 

 

aanbevelingen te doen ten

 

mogelijkheid op lichte

aanzien van aanpassing van

 

afname van de

de dosering

 

plasmaconcentraties van

 

 

abacavir vanwege UGT-

 

 

inductie

 

rifampicine/lamivudine

interactie niet onderzocht

 

rifampicine/zidovudine (600 mg

zidovudine AUC 48%

 

eenmaal daags/200 mg driemaal

 

 

daags)

(UGT-inductie)

 

 

 

 

ANTICONVULSIVA

 

 

fenobarbital/abacavir

interactie niet onderzocht

onvoldoende gegevens om

 

 

aanbevelingen te doen ten

 

mogelijkheid op lichte

aanzien van aanpassing van

 

afname van de

de dosering

 

plasmaconcentraties van

 

 

abacavir vanwege UGT-

 

 

inductie

 

fenobarbital/lamivudine

interactie niet onderzocht

 

 

 

 

fenobarbital/zidovudine

interactie niet onderzocht

 

 

mogelijkheid op lichte

 

 

verlaging van de zidovudine

 

 

plasmaconcentraties door

 

 

UGT-inductie

 

fenytoïne/abacavir

interactie niet onderzocht

onvoldoende gegevens om

 

 

een dosisaanpassing aan te

 

mogelijkheid op lichte

bevelen

 

afname van de

 

 

plasmaconcentraties van

controleer

 

abacavir vanwege UGT-

fenytoïneconcentraties

 

inductie

 

fenytoïne/lamivudine

interactie niet onderzocht

 

fenytoïne/zidovudine

fenytoïne AUC ↑↓

 

valproïnezuur/abacavir

interactie niet onderzocht

aangezien er slechts

valproïnezuur/lamivudine

interactie niet onderzocht

beperkte gegevens

valproïnezuur/zidovudine (250 mg

zidovudine AUC ↑80%

beschikbaar zijn is de

of 500 mg driemaal daags/100 mg

 

klinische significantie

driemaal daags)

(UGT-remming)

onbekend. Controleer op

 

 

tekenen van zidovudine

 

 

intoxicatie (zie rubriek 4.8)

ANTIHISTAMINICA (HISTAMINE

H2-RECEPTORANTAGONISTEN)

ranitidine/abacavir

interactie niet onderzocht

geen aanpassing van de

ranitidine/lamivudine

interactie niet onderzocht

dosering noodzakelijk

 

klinisch significante

 

 

interactie onwaarschijnlijk.

 

 

Ranitidine wordt slechts

 

 

gedeeltelijk uitgescheiden

 

 

door het renale organische

 

 

kation transportsysteem

 

 

 

 

ranitidine/zidovudine

interactie niet onderzocht

 

cimetidine/abacavir

interactie niet onderzocht

geen aanpassing van de

cimetidine/lamivudine

interactie niet onderzocht

dosering noodzakelijk

 

klinisch significante

 

 

interactie onwaarschijnlijk.

 

 

Cimetidine wordt slechts

 

 

gedeeltelijk uitgescheiden

 

 

door het renale organische

 

 

kation transportsysteem

 

 

 

 

cimetidine/zidovudine

interactie niet onderzocht

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbeveling wat betreft

therapeutisch gebied

Geometrisch gemiddelde

gelijktijdige toediening

 

verandering (%)

 

(mogelijk mechanisme)

CYTOTOXISCHE MIDDELEN

Cladribine/Lamivudine

Interactie niet onderzocht

Het gelijktijdig gebruik van

 

In vitro remt lamivudine de

lamivudine en cladribine

 

wordt daarom niet

 

intracellulaire fosforylering

aanbevolen (zie rubriek

 

van cladribine; in een

4.4).

 

klinische setting kan deze

 

 

combinatie een mogelijk

 

 

risico inhouden van verlies

 

 

aan werkzaamheid van

 

 

cladribine. Sommige

 

 

klinische bevindingen

 

 

ondersteunen ook een

 

 

mogelijke interactie tussen

 

 

lamivudine en cladribine.

 

OPIOÏDEN

 

 

methadon/abacavir (40 tot 90 mg

abacavir: AUC↔

aangezien er slechts

eenmaal daags gedurende 14

Cmax ↓ 35%

beperkte gegevens

dagen/600 mg eenmalige dosis,

 

beschikbaar zijn is de

daarna 600 mg tweemaal daags

methadon: CL/F 22%

klinische significantie

gedurende 14 dagen)

 

onbekend. Controleer op

methadon/lamivudine

interactie niet onderzocht

tekenen van zidovudine

methadon/zidovudine

zidovudine AUC ↑43%

intoxicatie (zie rubriek 4.8)

(30 tot 90 mg eenmaal daags/200

methadon AUC ↔

aanpassing van de dosering

mg iedere 4 uur)

 

 

 

methadon onwaarschijnlijk

 

 

in het merendeel van de

 

 

patiënten; soms kan

 

 

methadonhertitratie

 

 

noodzakelijk zijn

RETINOÏDEN

 

 

retinoïdeverbindingen

interactie niet onderzocht

onvoldoende gegevens om

(bijv. isotretinoïne)/abacavir

 

een dosisaanpassing aan te

 

mogelijkheid op interactie

bevelen

 

gezien de

 

 

gemeenschappelijke

 

 

eliminatieroute via

 

 

alcoholdehydrogenase

 

retinoïdeverbindingen

interactie niet onderzocht

 

(bijv. isotretinoïne)/lamivudine

 

 

geen

 

 

geneesmiddelinteractiestudies

 

 

retinoïdeverbindingen

interactie niet onderzocht

 

(bijv. isotretinoïne)/zidovudine

 

 

 

 

 

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbeveling wat betreft

therapeutisch gebied

Geometrisch gemiddelde

gelijktijdige toediening

 

verandering (%)

 

 

(mogelijk mechanisme)

 

URICOSURICUM

 

 

probenecide/abacavir

interactie niet onderzocht

aangezien er slechts

probenecide/lamivudine

interactie niet onderzocht

beperkte gegevens

probenecide/zidovudine

zidovudine AUC ↑106%

 

(500 mg viermaal daags/2mg/kg

 

 

driemaal daags)

(UGT-remming)

 

DIVERSEN

 

 

ethanol/abacavir (0.7 g/kg

abacavir: AUC ↑ 41%

geen aanpassing van de

eenmalige dosis/600 mg

ethanol: AUC ↔

dosering noodzakelijk

eenmalige dosis)

(remming van

 

 

 

 

alcoholdehydrogenase)

 

ethanol/lamivudine

interactie niet onderzocht

 

ethanol zidovudine

interactie niet onderzocht

 

Afkortingen: ↑ = toename; ↓ = afname; ↔ = geen significante verandering; AUC = oppervlak onder de curve waarin de concentratie tegen de tijd wordt uitgezet; Cmax = maximum waargenomen concentratie; CL/F = schijnbare orale uitscheiding

Een exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld toen zidovudine deel uitmaakte van het behandelingsregime van hiv, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een toegenomen risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er kan overwogen worden om zidovudine in een al vastgestelde antiretrovirale combinatietherapie te vervangen. Dit zou bijzonder belangrijk kunnen zijn bij patiënten van wie bekend is dat zidovudine anemie induceert.

Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld systemisch toegediend pentamidine, dapson, pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine, vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine (zie rubriek 4.8). Als gelijktijdige behandeling met Trizivir en een van deze geneesmiddelen noodzakelijk is, moet bijzondere zorg worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden verlaagd.

Beperkte gegevens uit klinisch onderzoek duiden niet op een significant verhoogd risico op bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie de interactie-informatie hierboven betreffende lamivudine en co-trimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in doseringen gebruikt voor profylaxe.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op verticale transmissie van hiv naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van hiv-overdracht van moeder op foetus vermindert. Er zijn geen gegevens over het gebruik van Trizivir tijdens de zwangerschap. Uit een matige hoeveelheid gegevens bij zwangere vrouwen die de afzonderlijke actieve bestanddelen abacavir, lamivudine en zidovudine in combinatie hebben gebruikt, komen geen aanwijzingen voor toxiciteit die leidt tot misvormingen (meer dan 300 resultaten uit blootstelling tijdens het eerste trimester). Uit een groot aantal gegevens bij zwangere vrouwen die lamivudine of zidovudine hebben gebruikt, komen geen aanwijzingen voor toxiciteit die leidt tot misvormingen (meer dan 3.000 resultaten uit blootstelling tijdens het eerste trimester van de afzonderlijke middelen, waarvan meer dan 2.000 resultaten waarbij blootstelling aan zowel lamivudine als zidovudine plaatsvond). Uit een matige hoeveelheid gegevens (meer dan 600 resultaten uit het eerste trimester) komen geen

aanwijzingen voor toxiciteit die leidt tot misvormingen bij abacavir. Gebaseerd op deze matige hoeveelheid gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk.

De actieve bestanddelen van Kivexa kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; van zidovudine is in één dierstudie aangetoond dat het transplacentaal carcinogeen is (zie rubriek 5.3). Van abacavir is aangetoond dat het carcinogeen is in diermodellen (zie rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend.

Bij met hepatitis gecoïnfecteerde patiënten die worden behandeld met lamivudinebevattende geneesmiddelen zoals Trizivir en die vervolgens zwanger worden, moet de mogelijkheid van weer opvlammen van hepatitis overwogen worden wanneer met lamivudine gestopt wordt.

Mitochondriale disfunctie

Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meer of mindere mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn mitochondriale disfuncties gemeld bij hiv-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Abacavir en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir wordt ook uitgescheiden in de moedermelk.

Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van abacavir en lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden.

Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met hiv geïnfecteerde vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum gelijk.

Het wordt geadviseerd dat met hiv geïnfecteerde moeders hun baby’s in geen enkel geval borstvoeding geven teneinde overdracht van hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

In dierstudies is aangetoond dat noch abacavir, noch lamivudine, noch zidovudine enig effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Er is van zidovudine aangetoond dat het bij mannen geen effect heeft op het aantal, de morfologie en de motiliteit van de zaadcellen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. De klinische toestand van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Trizivir moeten in gedachten worden gehouden wanneer de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen van een patiënt worden bekeken.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Bijwerkingen zijn gerapporteerd met abacavir, lamivudine en zidovudine alleen of in combinatie tijdens de behandeling van de hiv-ziekte. Omdat Trizivir abacavir, lamivudine en zidovudine bevat, kunnen de bijwerkingen die geassocieerd zijn met deze stoffen verwacht worden.

Tabel van de bijwerkingen, gemeld met de afzonderlijke bestanddelen

De bijwerkingen die gemeld zijn bij gebruik van abacavir, lamivudine en zidovudine worden weergegeven in tabel 1, naar orgaansysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000).

Zorgvuldigheid dient te worden betracht om de mogelijkheid van een overgevoeligheidsreactie uit te sluiten als een van deze symptomen optreedt.

Tabel 1: Bijwerkingen gemeld voor de afzonderlijke componenten van Trizivir.

abacavir

lamivudine

zidovudine

 

 

 

BELANGRIJK: zie voor informatie over overgevoeligheid voor abacavir de onderstaande informatie onder ‘Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen’

Overgevoeligheid voor abacavir

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Soms: neutropenie, anemie

Vaak: anemie, neutropenie en

 

(beide soms ernstig),

leukopenie

 

trombocytopenie

Soms: trombocytopenie en

 

Zeer zelden: aplasie van de rode

pancytopenie met

 

bloedcellen

beenmerghypoplasie

 

 

Zelden: aplasie van de rode

 

 

bloedcellen

 

 

Zeer zelden: aplastische anemie

 

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

 

 

 

 

Vaak: overgevoeligheid

 

 

 

 

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

 

 

 

Vaak: anorexia

Zeer zelden: lactaatacidose

Zelden: anorexia, lactaatacidose

Zeer zelden: lactaatacidose

 

zonder hypoxemie

 

 

 

 

 

Psychische stoornissen

 

 

 

 

 

 

 

Zelden: angst, depressie

 

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

 

 

 

Vaak: hoofdpijn

Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid

Zeer vaak: hoofdpijn

Zeer zelden: perifere

Vaak: duizeligheid

 

 

neuropathie (paresthesie)

Zelden: slapeloosheid,

 

 

paresthesie, slaperigheid, verlies

 

 

van mentale scherpte,

 

 

convulsies

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

abacavir

 

lamivudine

zidovudine

 

 

 

 

 

 

 

Zelden: cardiomyopathie

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Vaak: hoesten, neussymptomen

Soms: dyspnoe

 

 

 

Zelden: hoesten

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

 

 

 

Vaak: misselijkheid, braken,

 

Vaak: misselijkheid, braken,

Zeer vaak: misselijkheid

diarree

 

buikpijn, diarree

Vaak: braken, buikpijn en

Zelden: pancreatitis

 

Zelden: verhogingen van

diarree

 

 

serumamylase, pancreatitis

Soms: flatulentie

 

 

 

Zelden: pigmentatie van het

 

 

 

mondslijmvlies, smaakstoornis,

 

 

 

dyspepsie, pancreatitis

 

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Soms: voorbijgaande

Vaak: verhoogde bloedspiegels

 

 

verhogingen van de

van leverenzymen en bilirubine

 

 

leverenzymen (AST, ALT)

Zelden: leverstoornissen zoals

 

 

Zelden: hepatitis

ernstige hepatomegalie met

 

 

 

steatose

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

 

 

 

Vaak: huiduitslag (zonder

 

Vaak: huiduitslag, alopecia

Soms: huiduitslag en pruritus

systemische symptomen)

 

 

Zelden: nagel- en

Zeer zelden: erythema

 

 

huidpigmentatie, urticaria en

multiforme, Stevens-Johnson

 

 

transpiratie

syndroom en toxische

 

 

 

epidermale necrolyse

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Vaak: artralgie,

Vaak: myalgie

 

 

spieraandoeningen

Soms: myopathie

 

 

Zelden: rabdomyolyse

 

 

 

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelden: mictiefrequentie

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

Zelden: gynaecomastie

 

 

 

 

abacavir

lamivudine

zidovudine

 

 

 

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

Vaak: koorts, lethargie,

Vaak: vermoeidheid, malaise,

Vaak: malaise

vermoeidheid

koorts

Soms: koorts, gegeneraliseerde

 

 

pijn en asthenie

 

 

Zelden: koude rillingen, pijn op

 

 

de borst en influenza-achtige

 

 

symptomen

 

 

 

Veel van in de tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken, diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom moeten patiënten met één van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4).

Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten. In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden gestaakt.

Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid voor abacavir

De klachten en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketing surveillance. Degene die gemeld zijn bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt weergegeven.

Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag (meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.

Huid

Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)

Gastro-intestinaal

Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de

 

mond

Respiratoir

Dyspneu, hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire

 

insufficiëntie

Overige

Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie,

 

hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis

Neurologisch/Psychiatrie

Hoofdpijn, paresthesieën

Hematologisch

Lymfopenie

Lever/pancreas

Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen

Spier- en skeletstelsel

Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase

Urologie

Verhoogd creatinine, nierfalen

De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en waren in zeldzame gevallen fataal.

Het opnieuw starten van abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt tot een onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).

Hematologische bijwerkingen met zidovudine

Anemie, neutropenie en leukopenie traden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/dag) en bij patiënten in een gevorderd stadium van hiv-ziekte (voornamelijk met een beenmerginsufficiëntie voor de aanvang van de behandeling) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/mm3. Verlaging van de dosering of staken van de behandeling kan dan nodig worden (zie rubriek 4.4). De anemie kan bloedtransfusies noodzakelijk maken.

De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage vitamine B12-spiegel hadden.

Lactaatacidose

Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van zidovudine (zie rubriek 4.4).

Lipoatrofie

De behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen. Patiënten die Trizivir krijgen, moeten regelmatig onderzocht worden op tekenen van lipoatrofie en moeten hiernaar gevraagd worden. Indien lipoatrofie zich lijkt te ontwikkelen, moet de behandeling met Trizivir niet worden voortgezet (zie rubriek 4.4).

Metabole parameters

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmidel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering van Trizivir. Er zijn geen specifieke symptomen of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, anders dan die worden genoemd als bijwerkingen. Er waren geen gevallen met dodelijke afloop en alle patiënten herstelden. Enkelvoudige doses tot 1.200 mg en dagelijkse doses tot 1.800 mg abacavir werden toegediend aan patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen onverwachte bijwerkingen gemeld. Het effect van hogere doses is niet bekend.

In geval van overdosering moet de patiënt geobserveerd worden op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) en moet de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering. Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar bevorderen wel de eliminatie van de glucuronidemetaboliet. Het is niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door middel van peritoneale dialyse of hemodialyse.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie:

antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen voor de behandeling van hiv- infecties, combinaties, ATC-code: J05AR04.

Werkingsmechanisme:

Abacavir, lamivudine en zidovudine zijn allen NRTI‘s en zijn potente en

selectieve remmers van hiv-1 en hiv-2. Alle drie de geneesmiddelen worden stapsgewijs

gemetaboliseerd door intracellulaire kinasen tot de respectievelijke 5′-trifosfaten (TP). Carbovir-TP (de actieve trifosfaatvorm van abacavir), lamivudine-TP en zidovudine-TP zijn substraten en competitieve remmers van hiv reverse transcriptase (RT). Hun belangrijkste werkingsmechanisme berust echter op de incorporatie van de monofosfaatvorm in de virale DNA-keten, hetgeen uiteindelijk resulteert in ketenbeëindiging. Abacavir-, lamivudine- en zidovudinetrifosfaat hebben een significant lagere affiniteit voor DNA-polymerasen van de gastheercellen.

Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en nevirapine). Er werden in vitro geen antagonistische effecten gezien met zidovudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: didanosine en interferon-alfa).

De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer deze stof gecombineerd werd met de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) didanosine, emtricitabine, stavudine of tenofovir, de non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine, of de proteaseremmer (PI) amprenavir.

In vitro resistentie

De resistentie van hiv-1 voor lamivudine is het gevolg van de ontwikkeling van een M184I- of, vaker, M184V-aminozuurverandering in de buurt van de actieve plaats van het viraal RT.

Abacavir-resistente hiv-1-isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd met specifieke genotypische veranderingen in het RT-codongebied (codons M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich relatief langzaam in vitro, waarbij meerdere mutaties nodig zijn voor een klinisch relevante toename in EC50 ten opzichte van wildtype virus.

In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten)

De M184V- of M184I-varianten ontstaan bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine- bevattende antiretrovirale therapie. De meeste patiënten, die virologisch faalden op een regime met abacavir in een pivotal klinische studie met combivir (vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine), vertoonden geen NRTI-geassocieerde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (15%) of alleen M184V- of M184I- selectie (78%). De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (85%), en er werd geen selectie waargenomen van L74V, K65R of Y115F (zie tabel). Thymidine-analogen geassocieerde mutaties (TAM’s), geselecteerd door zidovudine, werden eveneens gevonden (8%).

Therapie

abacavir + Combivir

 

 

Aantal personen

Aantal met virologisch falen

 

 

 

 

Aantal op-therapie genotypes

(100%)

 

 

 

K65R

 

 

 

 

L74V

 

Y115F

 

M184V/I

(85%)

TAMs1

3 (8%)

1. Aantal personen met ≥1 TAM’s.

 

 

TAM’s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta- analyse van zes klinische studies werden TAM’s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon zidovudine bevatten (22/86, 26%). Daarnaast was de selectie van L74V en K65R verminderd wanneer tegelijkertijd ZDV werd toegediend (K65R: zonder ZDV: 13/127, 10%; met ZDV: 1/86, 1%; L74V: zonder ZDV: 51/127, 40%; met ZDV: 2/86, 2%).

In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten)

De M184V- of M184I-varianten ontstaan bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten behandeld met lamivudine- bevattende antiretrovirale therapie en verschaffen een hoge resistentie tegen lamivudine. In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie, ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit (mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite beperkt en sluiten elke betrouwbare conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn. Op vergelijkbare wijze veroorzaakt de aanwezigheid van TAM’s een resistentie tegen ZDV.

Een klinisch significante vermindering van de gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%) K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en

L74V en Y115F waren zeldzaam (≤ 3%). Berekende regressiemodellering van de voorspelde waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma-hiv-1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën) liet zien dat de aanwezigheid van drie of meer NRTI- resistentie geassocieerde mutaties samenging met een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of

vier of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012). Bovendien veroorzaakt het insertiecomplex op

positie 69 of de Q151M-mutatie, die normaal gesproken voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.

 

Week 4

 

Reverse

(n = 166)

 

transcriptase mutatie

 

Mediane

Percentage met

op uitgangsniveau

n

verandering

<400 kopieën/ml vRNA

 

 

vRNA (log10 c/ml)

 

 

 

Geen

-0,96

40%

Alleen M184V

-0,74

64%

Een NRTI mutatie

-0,72

65%

Twee NRTI-

-0,82

32%

geassocieerde

mutaties

 

 

 

Drie NRTI-

-0,30

5%

geassocieerde

mutaties

 

 

 

Vier of meer NRTI-

-0,07

11%

geassocieerde

mutaties

 

 

 

Fenotypische resistentie en kruisresistentie

Fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V met ten minste een andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’s. Fenotypische kruisresistentie tegen andere NRTI’s met alleen de M184V- of de M184I-mutatie is beperkt. Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke hiv-1-varianten. Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine. Passend gebruik van abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentiealgoritmen.

Kruisresistentie tussen abacavir, lamivudine of zidovudine en antiretrovirale middelen uit een andere groep, bijv. PI’s of NNRTI’s, is onwaarschijnlijk.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Eén gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie heeft de combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir, lamivudine en zidovudine bij naïeve patiënten. Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken) kan geen definitieve conclusie getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken. Hoewel een gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir- en indinavir-bevattende regimes in termen van patiëntenpercentages met niet-detecteerbare virale lading (≤ 400 kopieën/ml; “intention-to-treat” analyse (ITT), 47% versus 49%; “as-treated” analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir- en indinavircombinaties), waren de resultaten gunstiger voor de indinavircombinatie, voornamelijk voor patiënten met een hoge virale lading (> 100.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).

ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij 1.147 antiretroviraal-naïeve, hiv-1 geïnfecteerde volwassenen drie regimes heeft vergeleken: zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Na een mediane follow-upperiode van 32 weken werd aangetoond dat de triple therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere behandelgroepen, ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of > 100.000 kopieën/ml) met een virologisch falen (hiv RNA > 200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC groep,

bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen. In week 48 waren de percentages van patiënten met hiv RNA <50 kopieën/ml 63%, 80% en 86% voor de ZDV/3TC/ABC-, ZDV/3TC/EFV- en ZDV/3TC/ABC/EFV-groepen, respectievelijk. De “Study Data Safety Monitoring Board” stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC-behandeling vanwege het hogere percentage patiënten met virologisch falen. De overgebleven groepen bleven op blinde wijze doorgaan. Na een mediane follow-up periode van 144 weken, werd een virologisch falen geconstateerd bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV-groep en bij 26% uit de ZDV/3TC/EFV-groep. Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen (p=0,73, log-rank test). In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/3TC/EFV geen significant verbeterde werkzaamheid zien.

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Virologisch falen (hiv

32 weken

26%

16%

13%

RNA >200

-

26%

25%

kopieën/ml)

weken

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisch succes (48

 

63%

80%

86%

weken hiv RNA < 50

 

 

 

 

kopieën/ml)

 

 

 

 

Bij antiretroviraal-naïeve patiënten die werden behandeld met een combinatie van abacavir, lamivudine, zidovudine en efavirenz in een kleine, lopende, open-label, pilotstudie was het deel van de patiënten met een niet-detecteerbare virale lading (< 400 kopieën/ml) ongeveer 90%, waarbij 80% minder dan 50 kopieën/ml had na 24 weken behandelen.

Momenteel zijn er geen gegevens over het gebruik van Trizivir bij intensief voorbehandelde patiënten, patiënten die falen op andere therapie of patiënten in een gevorderd ziektestadium (CD4-waarden

< 50 cellen/mm3).

De mate van voordeel van deze nucleosidecombinatie bij intensief voorbehandelde patiënten zal afhangen van de aard en duur van de eerdere therapie, waardoor hiv-1-varianten kunnen zijn geselecteerd die resistent zijn tegen abacavir, lamivudine of zidovudine.

Tot op heden zijn er onvoldoende gegevens over de effectiviteit en de veiligheid van Trizivir indien gelijktijdig gegeven met NNRTI’s of PI’s.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Abacavir, lamivudine en zidovudine worden na orale toediening goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal. De absolute biologische beschikbaarheid van oraal toegediend abacavir, lamivudine en zidovudine bij volwassenen is respectievelijk 83%, 80-85% en 60-70%.

In een farmacokinetische studie bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten waren de farmacokinetische parameters van abacavir, lamivudine en zidovudine bij “steady-state” gelijk wanneer ze werden toegediend hetzij als Trizivir, hetzij als de combinatietablet lamivudine/zidovudine en abacavir. De parameters waren eveneens gelijk aan de waarden verkregen in de bio-equivalentiestudie van Trizivir bij gezonde vrijwilligers.

In een bio-equivalentiestudie is Trizivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten abacavir 300 mg, lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg. Het effect van voedsel op de snelheid en mate van absorptie werd ook bestudeerd. Het bleek dat Trizivir bioequivalent was met abacavir 300 mg,

lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg gegeven als afzonderlijk tabletten wat betreft AUC0-∞ en Cmax. Voedsel verminderde de snelheid van absorptie van Trizivir (lichte verlaging Cmax (gemiddeld 18-32%) en verhoogde tmax (ongeveer 1 uur)), maar niet de mate van absorptie (AUC0-∞). Deze

veranderingen worden niet als klinisch relevant beschouwd en er worden geen voedselbeperkingen geadviseerd voor de toediening van Trizivir.

Bij therapeutische doseringen (tweemaal daags één Trizivir tablet) bij patiënten bedraagt de gemiddelde (variatiecoëfficiënt: CV) "steady-state" Cmax van abacavir, lamivudine en zidovudine in het plasma respectievelijk 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) en 1,56 µg/ml (83%). Overeenkomstige waarden voor Cmin konden niet worden vastgesteld voor abacavir en waren voor lamivudine 0,14 µg/ml (70%) en voor zidovudine 0,01 µg/ml (64%). De gemiddelde (CV) AUC voor abacavir, lamivudine en zidovudine over een doseringsinterval van 12 uur zijn respectievelijk

6,39 µg.u/ml (31%), 5,73 µg.u/ml (31%) en 1,50 µg.u/ml (47%).

Een matige toename in Cmax (28 %) werd gezien voor zidovudine wanneer het werd toegediend met lamivudine, de totale blootstelling (AUC) was echter niet significant veranderd. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine. Een effect van abacavir werd gezien op zidovudine (Cmax afgenomen met 20%) en op lamivudine (Cmax afgenomen met 35%).

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van abacavir, lamivudine en zidovudine respectievelijk 0,8, 1,3 en 1,6 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-eiwit albumine (< 36% aan serumalbumine in in-vitro studies). De plasma- eiwitbinding van zidovudine bedraagt 34% tot 38%. Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat

abacavir in therapeutische concentraties slechts weinig tot matig ( 49%) bindt aan humane plasma- eiwitten, hetgeen duidt op een geringe waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.

Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden niet verwacht bij Trizivir.

Gegevens laten zien dat abacavir, lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CZS) doordringen en de cerebrospinale vloeistof (CSV) bereiken. De gemiddelde verhouding CSV/serum lamivudine- en zidovudine concentraties 2-4 uur na orale toediening is respectievelijk ongeveer 0,12 en 0,5. De werkelijke mate van CZS-doordringing van lamivudine en de relatie met klinische effectiviteit is onbekend.

Studies met abacavir tonen een CSV/plasma-AUC-ratio van 30-44%. Wanneer tweemaal daags 600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax-waarden negen maal hoger dan de IC50 van abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.

Biotransformatie

Metabolisme levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie van lamivudine. Lamivudine wordt voornamelijk renaal uitgescheiden als onveranderd lamivudine. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.

Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet zowel in plasma als in urine en bedraagt ongeveer 50-80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt. Na intraveneuze toediening is 3'-amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van zidovudine.

Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5’-carboxylzuur en het 5’-glucuronide worden gevormd, die ongeveer 66% van de in de urine uitgescheiden dosis vormen.

Eliminatie

De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren plaatsvindt

(> 70%) via organisch kationentransport. Studies bij patiënten tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie. Aanpassing van de dosering is vereist indien de creatinineklaring ≤ 50 ml/min is (zie rubriek 4.2).

Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is, en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve tubulaire excretie in de nier plaatsvindt. Bij patiënten met een gevorderde nierinsufficiëntie zijn de zidovudineconcentraties verhoogd.

De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is anderhalf uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir vindt plaats via levermetabolisme met daarop volgende uitscheiding van de metabolieten in voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende abacavirdosis in de urine, de rest wordt geëlimineerd in de feces.

Speciale patiëntenpopulaties

Verminderde leverfunctie

Farmacokinetische gegevens zijn verkregen voor abacavir, lamivudine en zidovudine afzonderlijk. Beperkte gegevens van patiënten met cirrose duiden erop dat een accumulatie van zidovudine zou kunnen optreden bij patiënten met een verminderde leverfunctie vanwege een verminderde glucuronidering. Data verkregen van patiënten met matig tot ernstig verminderde leverfunctie laten zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door leverdisfunctie.

Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. De farmacokinetiek van abacavir is bestudeerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (“Child-Pugh” score 5-6) die een enkele dosis van 600 mg ontvingen; de mediane (bereik) AUC-waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8) microgram.uur/ml. De resultaten toonden een gemiddelde (90% BI) 1,89-voudige [1,32; 2,70] verhoging van de abacavir-AUC en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir aan. Er is geen definitieve aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een lichte vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in blootstelling aan abacavir in deze patiëntenpopulatie. Gebaseerd op de gegevens die zijn verkregen voor abacavir, wordt Trizivir niet aanbevolen bij patiënten met een matig of ernstig verminderde leverfunctie.

Verminderde nierfunctie

De waargenomen halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur. De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is circa 0,32 l/uur/kg, waarbij de renale klaring voornamelijk (> 70%) plaatsvindt via het organische kationentransportsysteem. Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie.

Uit studies met intraveneus zidovudine bleek dat de gemiddelde terminale plasma halfwaardetijd 1,1 uur was en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring van zidovudine

wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen duidt op glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie via de nieren. Zidovudineconcentraties zijn verhoogd bij patiënten met gevorderd nierfalen.

Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt uitgescheiden in de urine. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is dosisvermindering niet vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Aangezien doseringsaanpassingen van lamivudine en zidovudine nodig zouden kunnen zijn wordt aanbevolen om afzonderlijke preparaten van abacavir, lamivudine en zidovudine toe te dienen aan

patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 50 ml/min). Trizivir is gecontra- indiceerd bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).

Ouderen

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn geen gegevens beschikbaar over behandeling met de combinatie abacavir, lamivudine en zidovudine bij proefdieren. De klinisch relevante toxicologische effecten van deze drie geneesmiddelen zijn anemie, neutropenie en leukopenie.

Mutageniciteit en carcinogeniciteit

Noch abacavir, noch lamivudine, noch zidovudine is mutageen in bacteriële testsystemen, maar ze remmen, in overeenstemming met andere nucleoside-analogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens in vitro testen bij zoogdieren, zoals in de muislymfoomtest.

Lamivudine heeft in in vivo testen in concentraties tot 40-50 maal de klinische plasmaconcentraties geen enkele genotoxiciteit laten zien. Zidovudine liet clastogene effecten zien in micronucleustesten met herhaalde orale doses bij muizen en ratten. In lymfocyten uit het perifere bloed van AIDS- patiënten die een behandeling met zidovudine ondergingen werd een hoger aantal chromosoombreuken waargenomen.

Een pilotstudie heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling van hiv-1-infectie of ter preventie van moeder/kindtransmissie. Zidovudine werd ook ingebouwd in het DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders. Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van mensen. Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die in utero werden blootgesteld aan doses van de combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere foetale organen. De studie toonde tevens aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegenen die alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

Abacavir heeft in hoge testconcentraties zowel in vivo als in vitro een zwak vermogen om chromosoombeschadigingen te veroorzaken en daarom moet enig mogelijk risico voor de mens worden afgewogen tegen de verwachte voordelen van de behandeling.

De carcinogeniciteit van een combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine is niet getest. In langetermijn orale carcinogeniciteitsstudies bij ratten en muizen, heeft lamivudine geen carcinogene potentie laten zien. In orale carcinogeniciteitsstudies met zidovudine bij muizen en ratten werden laat verschijnende vaginale epitheeltumoren gezien. In een daaropvolgende intravaginale carcinogeniciteitsstudie werd de hypothese bevestigd dat de vaginale tumoren het gevolg waren van langdurige blootstelling van het vaginale epitheel van de knaagdieren aan hoge concentraties niet- gemetaboliseerd zidovudine in de urine. Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren waargenomen bij beide geslachten van beide soorten.

Bovendien zijn er twee transplacentaire carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd bij muizen. In een studie, uitgevoerd door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de dracht. Bij het nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/kg geboortegewicht) werd 1 jaar na de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het vrouwelijke voortplantingssysteem.

In een tweede carcinogeniciteitsstudie werden muizen beginnend in de prenatale fase vanaf de tiende dag van de zwangerschap gedurende 24 maanden blootgesteld aan zidovudine in doses tot 40 mg/kg. De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat verschijnende epitheeltumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment verschenen als die in de standaard carcinogeniciteitsstudie na orale toediening. De tweede studie gaf derhalve geen duidelijkheid over een transplacentaire carcinogene werking van zidovudine.

Er kan worden geconcludeerd dat, aangezien de verhoogde incidentie van tumoren in de eerste transplacentaire carcinogeniciteitsstudie een hypothetisch risico met zich meebrengt, dit dient te worden afgewogen tegen het bewezen therapeutisch voordeel.

In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide soorten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van vrouwelijke ratten.

De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavirdosering van 330/mg/kg dag bij muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering; deze trad op bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling bij het “no effect level” (NOEL) bij muizen en ratten komt overeen met drie en zeven maal de verwachte systemische blootstelling bij mensen.

Alhoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, suggereren deze gegevens dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.

Toxiciteit bij herhaalde dosering

In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen aanwijzingen uit klinische studies dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen auto-inductie van het abacavirmetabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.

Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijkwaardig met zeven tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling in de mens. De klinische relevantie van deze bevinding is nog niet vastgesteld.

Reproductietoxicologie

Lamivudine was niet teratogeen in dierstudies maar er waren aanwijzingen voor een toename in vroege embryonale letaliteit bij konijnen bij een relatief lage systemische belasting, vergelijkbaar met die bij de mens. Ditzelfde effect werd niet waargenomen bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting.

Zidovudine had dezelfde effecten bij beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting. In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese, maar er waren geen aanwijzingen voor foetale misvormingen bij lagere doses.

Abacavir toonde toxiciteit voor de zich ontwikkelende embryo en foetus bij de rat, maar niet bij konijnen. Deze bevindingen bestonden uit afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een toename in skeletafwijkingen en -misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan geen conclusie worden getrokken over de mogelijke teratogene eigenschappen van abacavir door deze embryofoetale toxiciteit.

Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine en zidovudine hadden eveneens geen effect op de vruchtbaarheid. Voor zidovudine is niet aangetoond dat deze het aantal zaadcellen, de morfologie en de motiliteit bij de mens beïnvloedt.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern microkristallijne cellulose

natriumzetmeelglycollaat (type A) magnesiumstearaat

Tabletomhulling

Opadry Green 03B11434 bevattende: hypromellose

titaandioxide polyethyleenglycol indigokarmijn aluminiumlak geel ijzeroxide

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3Houdbaarheid

2 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Trizivir tabletten zijn beschikbaar in witte ondoorschijnende PCTFE /PVC-Alu blisterverpakkingen of in PVC/PCTFE/PVC-Alu/papieren blisterverpakkingen met een voor kinderen moeilijk te openen folie die per verpakking 60 tabletten bevatten of ze zijn beschikbaar in hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE)-flessen met 60 tabletten voorzien van een voor kinderen moeilijk te openen sluiting.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Verenigd Koninkrijk

8 NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/00/156/002 – witte ondoorschijnende PCTFE/PVC-Alu blisterverpakking (60 tabletten) EU/1/00/156/003 – Fles (60 tabletten)

EU/1/00/156/004 – PVC/PCTFE/PVC-Alu/papieren blisterverpakking (60 tabletten) met een voor kinderen moeilijk te openen folie

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 januari 2001

Datum van laatste verlenging: 2 januari 2011

10.DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld