Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tysabri (natalizumab) – Samenvatting van de productkenmerken - L04AA23

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelTysabri
ATC codeL04AA23
Werkzame stofnatalizumab
ProducentBiogen Idec Limited

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie.

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat bevat 20 mg natalizumab.

Na verdunning (zie rubriek 6.6) bevat de oplossing voor infusie ongeveer 2,6 mg/ml natalizumab.

Natalizumab is een recombinant gehumaniseerd anti-α4-integrine-antilichaam dat met behulp van recombinant-DNA-technologie in een muriene cellijn is geproduceerd.

Hulpstof met bekend effect

Elke flacon bevat 2,3 mmol (52 mg) natrium. Na verdunning in 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) bevat het geneesmiddel 17,7 mmol (of 406 mg) natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie.

Kleurloze, heldere tot iets melkachtige oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij volwassenen met zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen:

Patiënten met zeer actieve ziekte ondanks een volledige en adequate behandeling met ten minste één ziektemodificerende therapie (disease modifying therapy, DMT) (voor uitzonderingen en informatie over wash-outperioden, zie rubriek 4.4 en 5.1)

of

Patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting multiple sclerose, gedefinieerd door 2 of meer invaliderende relapses in één jaar, en met 1 of meer gadolinium aankleurende laesies op de hersen-MRI of een significant toename van de lading van T2-laesies in vergelijking met een eerdere recente MRI.

4.2Dosering en wijze van toediening

TYSABRI-therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI.

Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de waarschuwingskaart voor patiënten worden gegeven en patiënten moeten over de risico's van het geneesmiddel worden geïnformeerd (zie ook de bijsluiter). Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico's van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van progressieve multifocale leuko- encefalopathie (PML), en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege klachten en verschijnselen van PML.

Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties en de mogelijkheid voor MRI moet beschikbaar zijn.

Sommige patiënten kunnen zijn blootgesteld aan immunosuppressieve geneesmiddelen (bijv. mitoxantron, cyclofosfamide, azathioprine). Deze geneesmiddelen kunnen een langdurige immunosuppressie veroorzaken, zelfs nadat de toediening is gestaakt. Daarom moet de arts bevestigen dat dergelijke patiënten niet immunogecompromitteerd zijn voordat met de behandeling met TYSABRI wordt gestart (zie ook rubriek 4.4).

Dosering

TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend.

Voortgezette behandeling moet zorgvuldig worden heroverwogen bij patiënten bij wie na 6 maanden geen aanwijzingen voor therapeutisch voordeel is aangetoond.

Gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van natalizumab na 2 jaar behandeling werden gegenereerd uit gecontroleerd, dubbelblind onderzoek. Na 2 jaar mag een voortgezette therapie alleen worden overwogen na een nieuwe beoordeling van de mogelijke voor- en nadelen. Patiënten moeten opnieuw worden geïnformeerd over de risicofactoren voor PML, zoals de duur van de behandeling, het gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van TYSABRI en de aanwezigheid van anti-John Cunningham virus (JCV)-antilichamen (zie rubriek 4.4).

Hernieuwde toediening

De werkzaamheid van hernieuwde toediening is niet vastgesteld, voor veiligheid zie rubriek 4.4.

Speciale populaties

Ouderen

TYSABRI wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege een gebrek aan gegevens in deze populatie.

Nier- en leverfunctiestoornissen

Er is geen onderzoek uitgevoerd naar het effect van nier- en leverfunctiestoornissen.

Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van TYSABRI bij kinderen en adolescenten tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er kan geen doseringsadvies worden gegeven. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8 en 5.1.

Wijze van toediening

TYSABRI is bestemd voor intraveneus gebruik.

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

Na verdunning (zie rubriek 6.6) moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tijdens de infusie en tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op klachten en verschijnselen van overgevoeligheidsreacties.

TYSABRI mag niet als bolusinjectie worden toegediend.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).

Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën immunogecompromitteerd zijn geraakt) (zie rubriek 4.4 en 4.8).

Combinatie met andere DMT's.

Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)

Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML, een opportunistische infectie die door het JC-virus wordt veroorzaakt, wat fataal kan zijn of kan resulteren in ernstige invaliditeit. Vanwege dit verhoogde risico op het ontwikkelen van PML moeten de voordelen en risico's van behandeling met TYSABRI per patiënt door de behandelend specialist en de patiënt opnieuw worden overwogen; patiënten moeten tijdens de gehele behandeling met regelmatige tussenpozen worden gemonitord en dienen samen met hun verzorgers te worden geïnstrueerd over de vroege tekenen en symptomen van PML. Het JC-virus veroorzaakt ook JCV-granulaire neuronopathie (GCN), die is gemeld bij patiënten behandeld met TYSABRI. De symptomen van JCV-GCN lijken op de symptomen van PML (d.w.z. cerebellair syndroom).

De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML.

De aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen.

De duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar. Na 2 jaar moeten alle patiënten opnieuw worden geïnformeerd over het risico op PML met TYSABRI.

Gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van TYSABRI.

Patiënten met een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen hebben een hoger risico op het ontwikkelen van PML dan patiënten met een negatieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen. Patiënten met alle drie de risicofactoren voor PML (te weten een positieve uitslag voor anti-JCV-antilichamen en langer dan 2 jaar behandeld met TYSABRI en eerder behandeld met een immunosuppressivum) lopen een significant groter risico op het ontwikkelen van PML.

Bij anti-JCV-antilichaam-positieve patiënten die met TYSABRI zijn behandeld en niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt, wordt de hoogte van de anti-JCV-antilichaamrespons (index) geassocieerd met de hoogte van het risico op PML.

Bij patiënten met een vermeend hoog risico mag behandeling met TYSABRI alleen worden voortgezet wanneer de voordelen opwegen tegen de nadelen. Raadpleeg voor de PML-risicoschattingen bij de verschillende subgroepen patiënten de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling'.

Het testen op anti-JCV-antilichamen

Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de start van de TYSABRI-therapie of bij patiënten die het geneesmiddel ontvangen terwijl hun antilichamenstatus onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest kunnen toch nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichaamtest verdient aanbeveling. Het verdient ook aanbeveling om patiënten met een lage index die niet eerder immunosuppressiva hebben gebruikt elke 6 maanden opnieuw te testen als ze eenmaal het punt hebben bereikt waarop ze 2 jaar zijn behandeld.

De anti-JCV-antilichaamtest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Het gebruik van plasmaferese (PLEX) of intraveneus immunoglobuline (IVIg) kan een zinvolle interpretatie van tests op anti-JCV-antilichamen beïnvloeden. Patiënten mogen binnen twee weken na PLEX niet op anti-JCV-antilichamen worden getest vanwege de verwijdering van antilichamen uit het serum, of binnen 6 maanden na IVIg (d.w.z. 6 maanden = 5x de halfwaardetijd voor immunoglobulinen).

Zie de 'Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling' voor nadere informatie over het testen op anti-JCV-antilichamen.

MRI screening op PML

Voorafgaand aan behandeling met TYSABRI moet als referentie een recente MRI (doorgaans niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn. De MRI moet ten minste jaarlijks worden herhaald. Voor patiënten met een hoger risico op PML moeten frequentere MRI’s worden overwogen (bijv. om de 3 tot 6 maanden) met gebruik van een verkort protocol. Daartoe behoren:

Patiënten die alle drie de risicofactoren voor PML hebben (d.w.z. ze zijn anti-JCV- antilichaam-positief en ze zijn meer dan 2 jaar met TYSABRI behandeld, en ze hebben eerder immunosuppressiva gekregen),

of

Patiënten met een hoge anti-JCV-antilichaamindex die meer dan 2 jaar met TYSABRI zijn behandeld en die niet eerder zijn behandeld met immunosuppressiva.

Recent bewijs suggereert dat het risico op PML laag is bij een index kleiner of gelijk aan 0,9 en boven 1,5 aanzienlijk stijgt voor patiënten die langer dan 2 jaar met TYSABRI zijn behandeld (zie de ‘Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling’ voor nadere informatie).

Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van TYSABRI te evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief effect. Het is niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op TYSABRI een verhoogd risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z. vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op TYSABRI).

PML moet worden overwogen als een differentiaaldiagnose bij MS-patiënten die TYSABRI gebruiken en neurologische symptomen en/of nieuwe hersenlaesies op MRI vertonen. Er zijn gevallen gemeld van asymptomatische PML op basis van MRI en positief JCV-DNA in de liquor cerebrospinalis.

Voor nadere informatie over het behandelen van het risico op PML bij met TYSABRI behandelde patiënten moeten artsen de ‘Informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling’ raadplegen.

Wanneer PML of JCV-GCN wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten.

De arts moet de patiënt beoordelen om vast te stellen of de symptomen kenmerkend zijn voor een neurologische disfunctie, en als dat het geval is, of deze symptomen typerend zijn voor MS of mogelijk duiden op PML of JCV-GCN. Wanneer er enige twijfel is, dient verdere beoordeling, inclusief een MRI-scan bij voorkeur met contrast (vergeleken met de MRI in de uitgangssituatie voorafgaand aan de behandeling), onderzoek van de liquor op viraal DNA van het JC-virus en herhaalde neurologische beoordelingen te worden overwogen zoals beschreven in de Informatie en behandelrichtlijnen voor de arts (zie Informatiemateriaal). Zodra de arts PML en/ of JCV-GCN heeft uitgesloten (zo nodig door herhaald klinisch en/of beeldvormend onderzoek en/of laboratoriumonderzoek als de klinische verdenking blijft bestaan), kan de toediening van TYSABRI worden hervat.

De arts moet met name alert zijn op die symptomen die op PML of JCV-GCN duiden die de patiënt zelf mogelijk niet opmerkt (bijv. cognitieve, psychiatrische symptomen of cerebellair syndroom). Aan patiënten moet ook worden geadviseerd hun partner of verzorgers te informeren over hun behandeling, omdat zij symptomen kunnen opmerken waar de patiënt zich niet van bewust is.

PML is gemeld na het stoppen van de behandeling met TYSABRI bij patiënten die ten tijde van het stoppen geen tekenen vertoonden die duiden op PML. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer 6 maanden na het stoppen van de behandeling met TYSABRI hetzelfde monitoringprotocol te volgen en alert te blijven op eventuele nieuwe tekenen of symptomen die kunnen duiden op PML.

Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt.

Bij immunogecompromitteerde patiënten met PML is na reconstitutie van het immuunsysteem een verbetering waargenomen.

PML en IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)

IRIS komt voor bij bijna alle TYSABRI PML patiënten na stopzetten of verwijderen van het geneesmiddel, bijv. door middel van plasmaferese (zie rubriek 5.2). Verondersteld wordt dat IRIS het gevolg is van herstel van de immuunfunctie bij patiënten met PML, wat tot ernstige neurologische complicaties kan leiden en fataal kan zijn. Controle op het ontwikkelen van IRIS, dat binnen dagen tot enkele weken na plasmaferese is opgetreden bij patiënten die met TYSABRI werden behandeld en die PML hadden, en de juiste behandeling voor de hiermee gepaard gaande ontsteking tijdens herstel van PML, moet plaats vinden (zie voor meer informatie de informatie voor artsen en richtlijnen voor de behandeling van patiënten).

Infecties, waaronder andere opportunistische infecties

Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante comorbiditeit. Een verhoogd risico van andere opportunistische infecties bij het gebruik van het geneesmiddel bij patiënten zonder deze comorbiditeit kan momenteel echter niet worden uitgesloten. Er werden ook opportunistische infecties waargenomen bij patiënten die met TYSABRI als monotherapie werden behandeld (zie rubriek 4.8).

TYSABRI vergroot het risico op het ontwikkelen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpessimplex- en varicellazostervirussen. Ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen zijn gemeld in de postmarketingervaringen bij patiënten met multiple sclerose die TYSABRI krijgen (zie rubriek 4.8). Als zich herpesencefalitis of -meningitis voordoet, moet het geneesmiddel worden gestaakt en moet een geschikte behandeling voor herpesencefalitis of -meningitis worden toegepast.

Acute retinale necrose (ARN) is een zeldzame, plots optredende virale infectie van het netvlies die veroorzaakt wordt door een herpesvirus (bijvoorbeeld het varicellazostervirus). ARN is waargenomen bij patiënten die TYSABRI kregen toegediend en kan leiden tot blindheid. Patiënten met symptomen zoals verminderde gezichtsscherpte, roodheid en pijnlijk oog moeten worden doorverwezen voor onderzoek van het netvlies op ARN. Wanneer ARN klinisch is gediagnosticeerd, moet voor deze patiënten stopzetting van toediening van TYSABRI worden overwogen.

Voorschrijvers moeten zich bewust zijn van de kans dat er tijdens de TYSABRI-therapie andere opportunistische infecties kunnen optreden en moeten deze meenemen in de differentiaaldiagnose van infecties die bij met TYSABRI behandelde patiënten optreden. Als een opportunistische infectie wordt vermoed, moet de dosering van TYSABRI worden opgeschort totdat een dergelijke infectie op basis van nader onderzoek is uitgesloten.

Als een patiënt die TYSABRI ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van het geneesmiddel permanent worden gestaakt.

Informatiemateriaal

Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de Informatie en behandelrichtlijnen voor de arts.

Artsen moeten de voordelen en risico's van de TYSABRI-therapie met de patiënt bespreken en een waarschuwingskaart voor patiënten meegeven. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld.

Artsen moeten de patiënt informeren over het belang van een ononderbroken toediening, met name tijdens de eerste maanden van de behandeling (zie overgevoeligheid).

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI, inclusief ernstige systemische reacties (zie rubriek 4.8). Deze reacties treden gewoonlijk op tijdens de infusie of tot maximaal 1 uur na voltooiing van de infusie. Het risico van overgevoeligheid was het grootst bij de eerste infusies en bij patiënten die opnieuw blootgesteld werden aan TYSABRI na een initiële korte blootstelling (één of twee infusies) en na een langere periode (drie maanden of langer) zonder behandeling. Er dient echter bij iedere toegediende infusie rekening worden gehouden met de kans op overgevoeligheidsreacties.

Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie (zie rubriek 4.8). Er moeten middelen beschikbaar zijn voor adequate behandeling van overgevoeligheidsreacties.

Stop bij de eerste symptomen van of aanwijzingen voor overgevoeligheid met het toedienen van TYSABRI en start met adequate behandeling.

Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt.

Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva

De veiligheid en werkzaamheid van TYSABRI in combinatie met andere immunosuppressiva en antineoplastische therapie is niet volledig vastgesteld. Door gelijktijdig gebruik van deze middelen

met TYSABRI kan het infectierisico toenemen, inclusief het risico van opportunistische infecties, en een dergelijk gebruik is dan ook gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

In fase 3 klinisch onderzoek bij MS werd geen verband gezien tussen een hoger percentage infecties en een gelijktijdige behandeling van een exacerbatie met een kortdurende kuur corticosteroïden. Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI worden gebruikt.

Eerdere behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende therapieën

Bij patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressieve geneesmiddelen is het risico op PML verhoogd. Er zijn geen onderzoeken gedaan om de werkzaamheid en veiligheid van TYSABRI te evalueren bij het overschakelen van patiënten van DMT's met een immunosuppressief effect. Het is niet bekend of patiënten die van deze therapieën overschakelen op TYSABRI een verhoogd risico op PML hebben, daarom dienen deze patiënten vaker te worden gecontroleerd (d.w.z. vergelijkbaar met patiënten die overschakelen van immunosuppressiva op TYSABRI, zie MRI-screening op PML).

Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Artsen moeten elk individueel geval evalueren om te bepalen of er bewijzen zijn voor een immunogecompromitteerde toestand voorafgaand aan de start van de behandeling met TYSABRI (zie rubriek 4.3).

Bij het overschakelen van patiënten van een andere DMT op TYSABRI moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van de andere therapie om een aanvullend immuuneffect te vermijden terwijl tegelijkertijd het risico op ziektereactivering tot een minimum moet worden beperkt. Voorafgaand aan het starten met TYSABRI wordt een volledige bloedceltelling (CBC, inclusief lymfocyten) aanbevolen om zeker te stellen dat immuuneffecten van de vorige therapie (d.w.z. cytopenie) zijn verdwenen.

Patiënten kunnen direct van bèta-interferon of glatirameeracetaat op TYSABRI overschakelen mits er geen tekenen zijn van relevante behandelingsgerelateerde afwijkingen zoals neutropenie en lymfopenie.

Bij het overschakelen van dimethylfumaraat, dient de wash-outperiode voldoende te zijn om het lymfocytenaantal te herstellen voordat behandeling met TYSABRI wordt gestart.

Na het stoppen met fingolimod keert het lymfocytenaantal binnen 1 tot 2 maanden na het stoppen met de therapie progressief terug naar het normale bereik. De wash-outperiode dient voldoende te zijn om het lymfocytenaantal te herstellen voordat behandeling met TYSABRI wordt gestart.

Teriflunomide wordt langzaam uit het plasma geëlimineerd. Zonder een versnelde eliminatieprocedure kan klaring van teriflunomide uit plasma van een aantal maanden tot maximaal 2 jaar duren. Een versnelde eliminatieprocedure als gedefinieerd in de Samenvatting van de productkenmerken van teriflunomide wordt aanbevolen, of als alternatief dient de wash-outperiode niet korter te zijn dan 3,5 maanden. Voorzichtigheid met betrekking tot mogelijke gelijktijdige immuuneffecten is nodig wanneer patiënten van teriflunomide worden overgeschakeld op TYSABRI.

Alemtuzumab heeft zeer langdurige immunosuppressieve effecten. Daar de werkelijke duur van deze effecten niet bekend is, wordt het starten van de behandeling met TYSABRI na alemtuzumab niet aanbevolen tenzij de voordelen duidelijk opwegen tegen de risico’s voor de individuele patiënt.

Immunogeniciteit

Exacerbaties van de ziekte of infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen wijzen op de ontwikkeling van antilichamen tegen natalizumab. In dergelijke gevallen moet de aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als in een test ter bevestiging na minstens 6 weken deze uitslag positief blijft, moet de behandeling worden gestaakt, omdat er een relatie bestaat tussen persisterende antilichamen

en een aanzienlijke daling van de effectiviteit van TYSABRI en een toegenomen incidentie van overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).

Omdat patiënten die een initiële korte blootstelling aan TYSABRI hebben ondergaan, gevolgd door een langere periode zonder behandeling, bij het hervatten van de behandeling een hoger risico lopen op het ontwikkelen van anti-natalizumab antilichamen en/of overgevoeligheid moet de aanwezigheid van antilichamen worden onderzocht en als deze uitslag in een test ter bevestiging na minstens 6 weken positief blijft, mag de patiënt niet verder met TYSABRI worden behandeld.

Hepatische reacties

Gevallen van leverbeschadiging zijn als spontane ernstige bijwerking gemeld in de postmarketingfase. Deze leverbeschadiging kan op elk moment in de behandeling optreden, zelfs na de eerste dosis. In sommige gevallen trad de reactie opnieuw op nadat TYSABRI werd hervat. Sommige patiënten met abnormale leverfunctiewaarden in hun medische voorgeschiedenis hadden een exacerbatie van abnormale leverfunctiewaarden terwijl ze TYSABRI gebruikten. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. In gevallen van aanzienlijke leverbeschadiging moet de behandeling met TYSABRI worden gestopt.

Stoppen met de TYSABRI-therapie

Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met natalizumab moet de arts zich ervan bewust zijn dat natalizumab gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bijv. verhoogd aantal lymfocyten). Als tijdens deze periode met een andere therapie wordt gestart, heeft dit een gelijktijdige blootstelling aan natalizumab tot gevolg. Bij geneesmiddelen als interferon en glatirameeracetaat werd gelijktijdige blootstelling tijdens deze periode in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met veiligheidsrisico's. Er zijn geen gegevens beschikbaar over MS-patiënten betreffende de gelijktijdige blootstelling aan immunosuppressiva. Bij gebruik van deze geneesmiddelen na staken van de toediening van natalizumab kan de immunosuppressieve werking worden versterkt. Dit moet per geval zorgvuldig worden overwogen, en een wash-outperiode van natalizumab kan noodzakelijk zijn. Korte kuren met steroïden ter behandeling van relapses werden in klinisch onderzoek niet in verband gebracht met een toename van infecties.

Natriumgehalte in TYSABRI

TYSABRI bevat 2,3 mmol (52 mg) natrium per injectieflacon geneesmiddel. Na verdunning in 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) bevat dit geneesmiddel 17,7 mmol (of 406 mg) natrium Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten die op een gecontroleerd natriumdieet staan.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

TYSABRI is gecontra-indiceerd in combinatie met andere DMT’s (zie rubriek 4.3).

Immunisaties

In een gerandomiseerd open-label-onderzoek met 60 patiënten met relapsing MS werd bij patiënten die gedurende 6 maanden met TYSABRI werden behandeld geen significant verschil waargenomen in de humorale immuunrespons op een antigeen dat een eerdere immuunrespons oproept (tetanustoxoïd) en een slechts iets langzamere en gereduceerde humorale immuunrespons op een neoantigeen (keyhole limpet haemocyanin) in vergelijking met een onbehandelde controlegroep. Levende vaccins zijn niet onderzocht.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Gegevens uit klinische onderzoeken, een prospectief zwangerschapsregister, postmarketinggevallen en de beschikbare literatuur suggereren niet dat blootstelling aan TYSABRI een effect heeft op de uitkomst van zwangerschap.

Het voltooide prospectieve TYSABRI zwangerschapsregister bevatte 355 zwangerschappen met beschikbare uitkomsten. Er waren 316 levende geboortes, waarvan bij 29 werd gemeld dat zij aangeboren afwijkingen hadden. Zestien van de 29 werden geclassificeerd als ernstige afwijkingen. Het percentage afwijkingen komt overeen met de afwijkingspercentages gemeld in andere zwangerschapsregisters van MS-patiënten. Er is geen bewijs van een specifiek patroon van aangeboren afwijkingen met TYSABRI.

Gevallen uit gepubliceerde literatuur hebben melding gemaakt van voorbijgaande lichte tot matig ernstige trombocytopenie en anemie die was waargenomen bij zuigelingen van vrouwen die waren blootgesteld aan TYSABRI gedurende het derde trimester van hun zwangerschap. Daarom wordt aanbevolen dat pasgeborenen van vrouwen die tijdens het derde trimester van hun zwangerschap aan het geneesmiddel zijn blootgesteld worden bewaakt op potentiële hematologische abnormaliteiten

Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met het geneesmiddel worden overwogen. Bij de afweging van de voordelen en risico’s van het gebruik van TYSABRI tijdens de zwangerschap moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt en het mogelijk terugkeren van de ziekteactiviteit nadat met het geneesmiddel is gestopt.

Borstvoeding

Natalizumab wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met TYSABRI.

Vruchtbaarheid

Verminderde vruchtbaarheid van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke vruchtbaarheid.

Het wordt als onwaarschijnlijk beschouwd dat natalizumab de vruchtbaarheid bij mensen beïnvloedt na gebruik van de maximale aanbevolen dosis.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek met TYSABRI verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Gezien de duizeligheid die vaak wordt gemeld, wordt echter geadviseerd dat patiënten die deze bijwerking ervaren geen voertuigen besturen en geen machines bedienen tot deze bijwerking zich niet meer voordoet.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In placebogecontroleerd onderzoek bij 1.617 MS-patiënten die gedurende maximaal 2 jaar met natalizumab werden behandeld (placebo: 1.135) traden bij 5,8% van de patiënten die met natalizumab werden behandeld bijwerkingen op die tot het staken van de behandeling leidden (placebo: 4,8%).

Tijdens de 2 jaar die de onderzoeken hebben geduurd werden bijwerkingen gemeld door 43,5% van de patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo: 39,6%).

De hoogste incidentie van bijwerkingen die zijn vastgesteld in placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met multipele sclerose die natalizumab in de aanbevolen dosis gebruikten, waren duizeligheid, misselijkheid, urticaria en rigors, gerelateerd aan de infusies.

Lijst met bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen die bij natalizumab werden gemeld en waarvan de incidentie 0,5% groter was dan bij gebruik van een placebo worden hieronder vermeld.

De bijwerkingen worden gemeld volgens de voorkeurstermen van MedDRA volgens de indeling in primaire systeemorgaanklassen van MedDRA. De frequenties werden als volgt gedefinieerd:

Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

MedDRA

Bijwerking

Frequentiecategorie

Systeem/Orgaanklasse

 

 

Infecties en parasitaire

Urineweginfectie

Vaak

aandoeningen

Nasofaryngitis

Vaak

Immuunsysteemaandoeningen

Urticaria

Vaak

 

Overgevoeligheid

Soms

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn

Vaak

 

Duizeligheid

Vaak

 

PML (progressieve multifocale

Soms

 

leuko-encefalopathie)

 

Maagdarmstelselaandoeningen

Braken

Vaak

 

Nausea

Vaak

Skeletspierstelsel- en

Artralgie

Vaak

bindweefselaandoeningen

 

 

Algemene aandoeningen en

Rigors

Vaak

toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

Pyrexie

Vaak

 

Vermoeidheid

Vaak

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infusiegerelateerde bijwerkingen

In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten werd een infusiegerelateerde bijwerking gedefinieerd als een bijwerking die optrad tijdens de infusie of binnen een uur na voltooiing van de infusie. Een dergelijke bijwerking trad op bij 23,1% van de MS-patiënten die met natalizumab werden behandeld (placebo: 18,7%). Bijwerkingen die bij gebruik van natalizumab vaker werden gemeld dan bij gebruik van een placebo waren onder meer duizeligheid, misselijkheid, urticaria en rigors.

Overgevoeligheidsreacties

In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten traden bij maximaal 4% van de patiënten overgevoeligheidsreacties op. Anafylactische/anafylactoïde reacties traden bij minder dan 1% van de patiënten die TYSABRI ontvingen op. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie op (zie rubriek 4.4). Bij

postmarketingervaringen zijn meldingen gedaan van overgevoeligheidsreacties waarbij zich een of meer van de volgende gerelateerde symptomen voordeden: hypotensie, hypertensie, pijn op de borst, last van de borst, dyspneu, angio-oedeem, naast meer gebruikelijke symptomen als huiduitslag en urticaria.

Immunogeniciteit

In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden bij 10% van de patiënten antilichamen tegen natalizumab ontdekt. Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was). Bij nog eens 4% van de patiënten werden slechts éénmalig antilichamen gedetecteerd. Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van TYSABRI en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties. Andere infusiegerelateerde bijwerkingen die in verband werden gebracht met persisterende antilichamen zijn onder meer rigors, misselijkheid, braken en roodheid in het gezicht (zie rubriek 4.4).

Als de aanwezigheid van persisterende antilichamen, na ongeveer 6 maanden behandeling, wordt vermoed, op basis van de verminderde werkzaamheid of op basis van het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen deze 6 weken na de eerste positieve test met een volgende test worden gedetecteerd en bevestigd. Daar bij een patiënt met persisterende antilichamen de werkzaamheid kan afnemen of de incidentie van overgevoeligheid of infusiegerelateerde bijwerkingen kan toenemen, moet de behandeling worden gestaakt bij patiënten die persisterende antilichamen ontwikkelen.

Infecties, inclusief PML en opportunistische infecties

In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was het infectiepercentage ongeveer 1,5 per patiëntjaar bij zowel de patiënten die met natalizumab werden behandeld als bij de patiënten die placebo ontvingen. De aard van de infecties was bij patiënten die met natalizumab werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld meestal gelijk. Bij klinisch onderzoek naar MS werd één geval van cryptosporidium-diarree gemeld. In andere klinische onderzoeken zijn gevallen van andere opportunistische infecties gemeld, waarvan sommige fataal waren. De meerderheid van de patiënten heeft tijdens infecties de behandeling met natalizumab niet onderbroken en met geschikte behandeling vond herstel plaats.

Tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties (varicellazostervirus, herpessimplexvirus) iets vaker waargenomen bij patiënten die met natalizumab werden behandeld dan bij patiënten die een placebo kregen. Bij de postmarketingervaringen zijn ernstige, levensbedreigende en soms fatale gevallen van encefalitis en meningitis veroorzaakt door herpessimplex- of varicellazostervirussen gemeld bij patiënten met multiple sclerose die TYSABRI kregen. De duur van de behandeling met TYSABRI vóór de aanvang liep uiteen van een paar maanden tot verscheidene jaren (zie rubriek 4.4).

Bij postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van acute retinale necrose (ARN) waargenomen bij patiënten die TYSABRI kregen toegediend. Er hebben zich enkele gevallen voorgedaan bij patiënten met herpesinfecties in het centrale zenuwstelsel (zoals herpesmeningitis en -encefalitis). Ernstige gevallen van ARN in één of beide ogen hebben bij sommige patiënten geleid tot blindheid. De behandeling bestond in deze gevallen uit antivirale therapie en in enkele gevallen een chirurgische ingreep (zie rubriek 4.4).

In klinisch onderzoek, postmarketing observationeel onderzoek en postmarketing passief toezicht is PML gemeld. PML leidt doorgaans tot ernstige invaliditeit of overlijden (zie rubriek 4.4). Er zijn ook gevallen van JCV-GCN gemeld tijdens postmarketing-gebruik van TYSABRI. De symptomen van JCV-GCN lijken op die van PML.

Hepatische reacties

Spontane gevallen van ernstige leverbeschadigingen, verhoogde leverfunctiewaarden, hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de postmarketingfase (zie rubriek 4.4).

Anemie en hemolytische anemie

Zeldzame, ernstige gevallen van anemie en hemolytische anemie zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met TYSABRI in postmarketing observationele onderzoeken.

Maligniteiten

Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die placebo kregen. Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect van natalizumab op maligniteiten kan worden uitgesloten. Zie rubriek 4.3.

Effecten op laboratoriumonderzoek

In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werd behandeling met TYSABRI in verband gebracht met een stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen. Er werd geen toename in neutrofielen waargenomen. Stijgingen vanaf de uitgangssituatie voor lymfocyten, monocyten, eosinofielen en basofielen varieerden voor individuele celtypes van 35% tot 140%, maar de gemiddelde celtellingen bleven binnen de normaalwaarden. Tijdens de behandeling met TYSABRI werden kleine dalingen in de waarden voor hemoglobine (gemiddelde daling 0,6 g/dl), hematocriet (gemiddelde daling 2%) en rode bloedcellen (gemiddelde daling 0,1 x 106/l) waargenomen. Alle veranderingen in hematologische variabelen waren reversibel en normaliseerden gewoonlijk binnen 16 weken na de laatste dosis van het geneesmiddel en de veranderingen waren niet gerelateerd aan klinische symptomen. Postmarketing zijn er meldingen gedaan van eosinofilie (eosinofielentelling > 1.500/mm3) zonder klinische symptomen. Als in dergelijke gevallen de TYSABRI-therapie werd gestaakt, normaliseerden de verhoogde eosinofielenwaarden zich weer.

Pediatrische patiënten

Ernstige bijwerkingen werden in een meta-analyse geëvalueerd bij 621 pediatrische MS-patiënten (zie ook rubriek 5.1). Binnen de beperkingen van deze gegevens werden er bij deze patiëntenpopulatie geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd. In de meta-analyse werd één geval van herpes meningitis gerapporteerd. In de meta-analyse werden geen gevallen van PML geïdentificeerd, maar PML is gerapporteerd bij met natalizumab behandelde pediatrische patiënten in de postmarketingervaring.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA23.

Farmacodynamische effecten

Natalizumab is een selectieve remmer van adhesiemoleculen en bindt aan de α4-subeenheid van humane integrinen, die hoog tot expressie komen op het oppervlak van alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen. In het bijzonder bindt natalizumab aan het α4β1-integrine, waardoor het de interactie ervan met de verwante receptor VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), en de liganden osteopontine en een alternatief splicing domein van fibronectine, CS-1 (connecting segment

1) blokkeert. Natalizumab blokkeert de interactie van α4β7-integrine met het MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Disruptie van deze moleculaire interacties voorkomt de transmigratie van mononucleaire leukocyten door het endotheel naar ontstoken parenchymweefsel. Een ander werkingsmechanisme van natalizumab is mogelijk het onderdrukken van aanhoudende ontstekingsreacties in aangedaan weefsel door het remmen van de interactie van α4 tot expressie brengende leukocyten met hun liganden in de extracellulaire matrix en op parenchymcellen. In die hoedanigheid werkt natalizumab mogelijk zo dat het de in het aangedane weefsel aanwezige ontstekingsactiviteit onderdrukt en een verdere rekrutering van immuuncellen naar ontstoken weefsel afremt.

Bij MS wordt ervan uitgegaan dat er laesies ontstaan wanneer geactiveerde T-lymfocyten de bloed-hersenbarrière passeren (BHB). Bij de migratie van leukocyten door de BHB is de interactie tussen adhesiemoleculen op ontstekingscellen en endotheelcellen van de vaatwand betrokken. De interactie tussen α4β1 en haar doelwitten is een belangrijk onderdeel van de pathologische ontsteking in de hersenen en een verstoring van deze interacties leidt tot afname van de ontsteking. Onder normale omstandigheden wordt VCAM-1 niet in het hersenparenchym tot expressie gebracht. Bij aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokinen wordt VCAM-1 echter op endotheelcellen opgereguleerd en mogelijk op gliacellen in de buurt van de ontstekingsplaatsen. Wanneer het gaat om een ontsteking van het centraal zenuwstelsel (CZS) bij MS is het de interactie van α4β1 met VCAM-1, CS-1 en osteopontine die de stevige adhesie en transmigratie van leukocyten in het hersenparenchym medieert en er mogelijk voor zorgt dat de ontstekingscascade in het CZS-weefsel voortduurt. Een blokkade van de moleculaire interacties van α4β1 met zijn doelwitten reduceert de ontstekingsactiviteit die bij MS in de hersenen aanwezig is en remt verdere rekrutering van de immuuncellen in ontstoken weefsel, en vermindert zo de vorming of uitbreiding van MS-laesies.

Klinische werkzaamheid

De werkzaamheid als monotherapie is beoordeeld in één 2 jaar durend gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (AFFIRM-onderzoek) bij patiënten met relapsing-remitting MS die tijdens het jaar voorafgaand aan inclusie bij het onderzoek minimaal één klinische relapse hadden gehad en die een Kurtzke-EDSS-score (Expanded Disability Status Scale) tussen 0 en 5 hadden. De mediane leeftijd was 37 jaar, met een mediane ziekteduur van 5 jaar. De patiënten werden gerandomiseerd met een ratio van 2:1 voor het eens per 4 weken ontvangen van TYSABRI 300 mg (n = 627) of placebo (n = 315) tot aan maximaal 30 infusies. Elke 12 weken en op momenten dat een relapse werd vermoed werden neurologische evaluaties uitgevoerd. Jaarlijks werden MRI-evaluaties voor T1-gewogen gadolinium (Gd) aankleurende laesies en T2-hyperintense laesies verricht.

De kenmerken en de resultaten van het onderzoek worden in de tabel hieronder aangegeven.

 

AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten

Opzet

 

Monotherapie; 120 weken durend gerandomiseerd dubbelblind

 

placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen

 

 

Proefpersonen

 

RRMS (McDonald-criteria)

AFFIRM-onderzoek: belangrijkste kenmerken en resultaten

Behandeling

Placebo / natalizumab 300 mg i.v. eens per 4 weken

Eindpunt na één jaar

 

Percentage relapses

Eindpunt na twee jaar

Progressie op de EDSS

Secundaire eindpunten

relapsepercentage afgeleide variabelen / MRI afgeleide

 

variabelen

 

 

Proefpersonen

Placebo

 

Natalizumab

Gerandomiseerd

 

1 jaar voltooid

 

2 jaar voltooid

 

 

 

 

 

Leeftijd in jaren, mediaan (spreiding)

37 (19-50)

 

36 (18-50)

MS-geschiedenis in jaren, mediaan

6,0 (0-33)

 

5,0 (0-34)

(spreiding)

 

 

 

 

Tijd sinds diagnose in jaren, mediaan

2,0 (0-23)

 

2,0 (0-24)

(spreiding)

 

 

 

 

relapses in voorafgaande 12 maanden,

 

 

 

mediaan (spreiding)

1,0 (0-5)

 

1,0 (0-12)

 

 

EDSS-uitgangssituatie mediaan

2 (0-6,0)

 

2 (0-6,0)

(spreiding)

 

 

 

 

 

 

 

 

RESULTATEN

 

 

 

Aantal relapses op jaarbasis

 

 

 

Na één jaar (primair eindpunt)

0,805

 

0,261

Na twee jaar

0,733

 

0,235

Eén jaar

Rate ratio 0,33 BI95% 0,26; 0,41

Twee jaar

Rate ratio 0,32 BI95% 0,26; 0,40

Vrij van relapses (%)

 

 

 

Na één jaar

53%

 

76%

 

 

 

 

Na twee jaar

41%

 

67%

 

 

 

 

Invaliditeit

 

 

 

Percentage patiënten met progressie1

 

 

 

(bevestiging na 12 weken; primaire

29%

 

17%

uitkomstmaat)

 

 

 

 

Hazardratio 0,58 BI95% 0,43; 0,73, p<0,001

Percentage patiënten met progressie1

23%

 

11%

(bevestiging na 24 weken)

 

 

 

 

 

Hazardratio 0,46 BI95% 0,33; 0,64, p<0,001

MRI (0-2 jaar)

 

 

 

Mediaan % verandering in T2-

+8,8%

 

-9,4%

hyperintense laesievolume

 

(p<0,001)

 

 

Gemiddeld aantal nieuwe of vergrote

11,0

 

1,9

T2-hyperintense laesies

 

(p<0,001)

 

 

Gemiddeld aantal T1-hypo-intense

4,6

 

1,1

laesies

 

(p<0,001)

 

 

Gemiddeld aantal gadolinium

1,2

 

0,1

aankleurende laesies

 

(p<0,001)

 

 

1 Progressie van de invaliditeit werd gedefinieerd als minimaal een stijging van 1,0 punt op de EDSS vanaf een EDSS uitgangswaarde >=1,0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield of een stijging van minimaal 1,5 punt op de EDSS vanaf de EDSS uitgangswaarde = 0 die gedurende 12 of 24 weken aanhield.

In de subgroep patiënten bij wie behandeling van de zich snel ontwikkelende relapsing remitting MS geïndiceerd is (patiënten met 2 of meer relapses en 1 of meer Gd+-laesies) was het aantal relapses op jaarbasis 0,282 in de groep die met TYSABRI werd behandeld (n = 148) en 1.455 in de placebogroep (n= 61) (p <0,001). De hazardratio voor invaliditeitsprogressie was 0,36 (95% BI: 0,17, 0,76) p=0,008. Deze resultaten werden verkregen via een post hoc analyse en moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Er is geen informatie beschikbaar over de ernst van de relapses voorafgaand aan inclusie van patiënten in het onderzoek.

Interimanalyse van resultaten (per mei 2015) van het lopende TYSABRI Observational Program (TOP), een fase 4, multicentrisch, eenarmig onderzoek (n = 5770) toonde aan dat patiënten die overschakelen van bèta-interferon (n = 3255) of GA (n = 1384) op TYSABRI een langdurige, significante vermindering van het aantal relapses op jaarbasis vertoonden (p< 0,0001). Gemiddelde EDSS-scores bleven gedurende 5 jaar stabiel. Consistent met werkzaamheidsresultaten die werden waargenomen voor patiënten die van bèta-interferon of GA overschakelden op TYSABRI, werd voor patiënten die overschakelden van fingolimod (n = 147) op TYSABRI een significante daling in het aantal relapses op jaarbasis (ARR) waargenomen, die meer dan 2 jaar stabiel bleef en gemiddelde EDSS-scores bleven gelijk vanaf de uitgangssituatie tot jaar 2. De beperkte steekproefgrootte en de kortere duur van blootstelling aan TYSABRI bij deze subgroep van patiënten dient overwogen te worden bij het interpreteren van deze gegevens.

Er werd een postmarketing meta-analyse uitgevoerd met gegevens van 621 pediatrische MS-patiënten die werden behandeld met TYSABRI (mediane leeftijd 17 jaar, bereik was 7-18 jaar, 91% in de leeftijd van ≥ 14 jaar). Binnen deze analyse vertoonde een beperkte subgroep van patiënten met gegevens die vóór behandeling beschikbaar waren (158 van de 621 patiënten) een daling in ARR van 1,466 (95% BI 1,337; 1,604) voorafgaand aan behandeling tot 0,110 (95% BI 0,094; 0,128).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Na herhaalde intraveneuze toediening van een dosis van 300 mg natalizumab aan MS-patiënten was de gemiddelde maximaal waargenomen serumconcentratie 110 ± 52 μg/ml. De gemiddelde steady-state natalizumab-dalconcentraties tijdens de doseringsperiode varieerden van 23 μg/ml tot 29 μg/ml. De voorspelde tijd tot aan steady-state was ongeveer 36 weken.

Een farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd op bloedmonsters van meer dan 1.100 MS-patiënten die doses ontvingen die varieerden van 3 tot 6 mg/kg natalizumab. Hiervan ontvingen 581 patiënten een vaste dosis van 300 mg als monotherapie. De gemiddelde ± SD steady-state-klaring was 13,1 ± 5,0 ml/u, met een gemiddelde ± SD halfwaardetijd van 16 ± 4 dagen. De analyse onderzocht de effecten van geselecteerde covariabelen inclusief lichaamsgewicht, leeftijd, geslacht, lever- en nierfunctie, en aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen op de farmacokinetiek. Alleen van het lichaamsgewicht en van de aanwezigheid van anti-natalizumab-antilichamen is gebleken dat deze de natalizumab-dispositie beïnvloedden. Van het lichaamsgewicht is gebleken dat het op een minder dan proportionele wijze de klaring beïnvloedde, zodat een verandering van 43% in het lichaamsgewicht resulteerde in een verandering van 31 tot 34% in de klaring. De veranderingen in de klaring waren niet klinisch significant. De aanwezigheid van persisterende anti-natalizumab- antilichamen verhoogde de klaring van natalizumab met ongeveer factor drie, consistent met gereduceerde natalizumab-concentraties in serum waargenomen bij patiënten die persisterend positief bleken te zijn voor deze antilichamen (zie rubriek 4.8).

De farmacokinetiek van natalizumab bij pediatrische MS-patiënten is niet vastgesteld. De farmacokinetiek van natalizumab bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht.

Het effect van plasma-uitwisseling op de klaring en de farmacodynamiek van natalizumab is onderzocht in een onderzoek met 12 MS-patiënten. Schattingen van de totale verwijdering van natalizumab na 3 cycli van plasma-uitwisseling (na een interval van 5 tot 8 dagen) kwamen uit op ongeveer 70-80%. Dit is vergelijkbaar met de ongeveer 40% die in eerdere onderzoeken werd gezien

waarin metingen werden uitgevoerd nadat het gebruik van natalizumab gedurende een vergelijkbare observatieperiode was gestaakt. De invloed van plasma-uitwisseling op het herstel van lymfocytenmigratie en uiteindelijk het klinische nut daarvan is niet bekend.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en genotoxiciteit.

Consistent met de farmacologische activiteit van natalizumab werd veranderde trafficking van lymfocyten gezien omdat zowel de witte bloedcellen als het gewicht van de milt in de meeste in vivo- onderzoeken toenamen. Deze veranderingen waren reversibel en leken geen negatieve toxicologische gevolgen te hebben.

In onderzoek dat bij muizen werd uitgevoerd nam de groei en metastase van melanoom en tumorcellen van lymfoblastische leukemie bij toediening van natalizumab niet toe.

In de Ames-test of in humane chromosomale aberratie-tests werden geen clastogene of mutagene effecten van natalizumab waargenomen. Natalizumab vertoonde geen effecten bij in-vitro-tests van α4-integrine-positieve tumorlijnproliferatie of cytotoxiciteit.

Verminderde fertiliteit van vrouwelijke cavia's werd waargenomen in één onderzoek bij doses hoger dan de humane dosis; natalizumab had geen invloed op de mannelijke fertiliteit.

Het effect van natalizumab op de reproductie werd in 5 onderzoeken beoordeeld, 3 bij cavia's en 2 bij cynomolgus-apen. Uit deze onderzoeken kwamen geen bewijzen naar voren voor teratogene effecten of effecten op de groei van de nakomelingen. In één onderzoek bij cavia's werd een kleine daling van de overleving van de jongen opgemerkt. In een onderzoek bij apen werd het aantal abortussen verdubbeld in de groep die met 30 mg/kg natalizumab werd behandeld ten opzichte van de controlegroepen. Dit was het resultaat van een hoge incidentie van abortussen in de behandelde groepen in het eerste cohort dat niet in het tweede cohort werd waargenomen. In geen van de andere onderzoeken werden effecten op de abortuspercentages waargenomen. Een onderzoek bij zwangere cynomolgus-apen liet aan natalizumab gerelateerde veranderingen in de foetus zien met onder meer lichte anemie, lagere trombocytentelling, hoger miltgewicht en lager gewicht van lever en thymus. Deze veranderingen werden in verband gebracht met hogere extramedullaire hematopoëse van de milt, atrofie van de thymus en een lagere hepatische hematopoëse. Ook bij het nageslacht van moeders die tot aan de partus met natalizumab werden behandeld waren de trombocytentellingen lager, er werden bij deze nakomelingen echter geen bewijzen voor anemie gevonden. Alle veranderingen werden waargenomen in hogere doses dan de humane dosis en bleken reversibel na klaring van de natalizumab.

In tot aan de partus met natalizumab behandelde cynomolgus-apen werden in de moedermelk van sommige dieren lage waarden natalizumab ontdekt.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Natriumfosfaat, monobasisch, monohydraat

Natriumfosfaat, dibasisch, heptahydraat

Natriumchloride

Polysorbaat 80 (E433)

Water voor injectie

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende flacon 4 jaar

Verdunde oplossing

Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie onmiddellijk te gebruiken. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2˚C tot 8˚C en moet binnen 8 uur na verdunning worden geïnfundeerd. De bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik vallen onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

15 ml concentraat in een injectieflacon (type-I-glas) met een stop (chloorbutylrubber) en een verzegeling (aluminium) met een afscheurdopje. Verpakkingsgrootte van één injectieflacon per doos.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Instructies voor gebruik:

Controleer voorafgaand aan verdunning en toediening de injectieflacon met TYSABRI op deeltjes. Als deeltjes worden waargenomen en/of als de vloeistof in de injectieflacon niet kleurloos, helder tot iets melkachtig is, mag de injectieflacon niet worden gebruikt.

Gebruik een aseptische techniek bij het bereiden van de TYSABRI-oplossing voor intraveneuze (IV) infusie. Verwijder het afscheurdopje van de injectieflacon. Steek de naald van de injectiespuit in de injectieflacon via het centrum van de rubberen stop en verwijder 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie.

Voeg de 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie toe aan 100 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. Keer de TYSABRI-oplossing voorzichtig opdat deze volledig wordt gemengd. Niet schudden.

TYSABRI mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen.

Controleer het verdunde geneesmiddel voorafgaand aan toediening op deeltjes en verkleuring. Gebruik het product niet als het is verkleurd of als er vreemde deeltjes worden waargenomen.

Het verdunde geneesmiddel moet zo snel mogelijk worden gebruikt, maar in elk geval binnen 8 uur na verdunning. Als het verdunde geneesmiddel bij 2 ˚C - 8 ˚C is opgeslagen (niet invriezen), laat de oplossing dan voorafgaand aan infusie op kamertemperatuur komen.

De verdunde oplossing moet gedurende 1 uur intraveneus worden toegediend bij een snelheid van ongeveer 2 ml/minuut.

Spoel na voltooiing van de infusie de intraveneuze lijn door met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie.

Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor eenmalig gebruik.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Biogen Idec Limited,

Innovation House,

70 Norden Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4AY

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/346/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 27 juni 2006

Datum van laatste verlenging: 18 april 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

<MM/JJJJ>

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld