Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Unituxin (dinutuximab) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XC

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelUnituxin
ATC codeL01XC
Werkzame stofdinutuximab
ProducentUnited Therapeutics Europe Ltd

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Unituxin 3,5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1 ml concentraat bevat 3,5 mg dinutuximab.

Elke flacon bevat 17,5 mg dinutuximab in 5 ml.

Dinutuximab is een chimerisch humaan/murien monoklonaal antilichaam dat wordt geproduceerd in een muriene myeloom-cellijn (Sp2/0) door DNA-recombinatietechniek.

Hulpstof met bekend effect:

Elke 5 ml flacon bevat 17,2 mg natrium. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

 

geregistreerd

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

 

 

langer

Heldere, kleurloze vloeistof.

 

4.

KLINISCHE GEGEVENS

 

niet

 

4.1

Therapeutische indicaties

 

 

 

 

12 maanden tot 17 jaar die eerder inductie-chemotherapie hebben gekregen en ten minste een gedeeltelijke respons hebben vertoond, gevolgd door myeloablatieve therapie en autologe stamceltransplantatie (ASCT). Het wordt toegediend in combinatie met granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), interleukine-2 (IL-2), en isotr tinoïne.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Unituxin is geïndiceerdGeneesmiddelvoor behandeling van hoogrisico neuroblastoom bij patiënten in de leeftijd van

Unituxin is uitsluitend geschikt voor gebruik in het ziekenhuis en moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van oncologische behandelingen. Het moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die getraind is om ernstige allergische reacties, inclusief anafylaxie, te behandelen in een omgeving waarin alle resuscitatie-voorzieningen onmiddellijk voorhanden zijn.

Dosering

Unituxin dient te worden toegediend door intraveneuze infusie over vijf kuren met een dagelijkse dosis van 17,5 mg/m2. Het wordt toegediend op Dag 4-7 tijdens kuur 1, 3 en 5 (elke kuur duurt ongeveer 24 dagen) en op Dag 8-11 tijdens kuur 2 en 4 (elke kuur duurt ongeveer 28 dagen).

Het behandelingsschema bestaat uit dinutuximab, GM-CSF, IL-2 en isotretinoïne, toegediend over zes opeenvolgende kuren. Het volledige doseerschema is weergegeven in Tabel 1 en Tabel 2.

Tabel 1: Doseerschema voor Unituxin, GM-CSF en isotretinoïne van kuur 1, 3 en 5

Dag

15-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GM-CSF1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

 

Dinutuximab2

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

 

 

 

 

Isotretinoïne3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

X

1.Granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF): 250 μg/m2/dag, toegediend door subcutane injectie (ten stelligste aanbevolen) of intraveneuze infusie gedurende 2 uur.

2.Dinutuximab: 17,5 mg/m2/dag, toegediend door intraveneuze infusie gedurende 10-20 uur.

3.Isotretinoïne: voor een lichaamsgewicht van meer dan 12 kg: 80 mg/m2 tweemaal daags oraal toegediend voor een totale dosis van 160 mg/m2/dag; voor een lichaamsgewicht tot 12 kg: 2,67 mg/kg tweemaal daags oraal toegediend voor een totale dagelijkse dosis van 5,33 mg/kg/dag (dosis afronden naar de dichtstbijzijnde afleesbare decimale mg)

Tabel 2: Doseerschema voor Unituxin en IL-2 van kuur 2 en 4 en doseerschema voor isotretinoïne van kuur 2, 4 en 6

3. Isotretinoïne: voor een lichaamsgewicht van meer dan 12 kg: 80 mg/m2 tweemaal daags oraal toegediend voor een

 

Dag

12-14

15-28

 

 

IL-21

X

X

X

X

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

Dinutuximab2

 

 

 

 

 

 

 

X

X

X

X

 

 

 

 

Isotretinoïne3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

X

 

1.

Interleukine-2 (IL-2): 3 MIE/m2/dag toegediend door continue intraveneuze infus e gedurende 96 uur op Dag 1-4 en

4,5 MIE/m2/dag op Dag 8-11.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.

Dinutuximab: 17,5 mg/m2/dag, toegediend door intraveneuze infusie

du ende 10-20 uur.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

totale dosis van 160 mg/m2/dag; voor een lichaamsgewicht tot 12 kg: 2,67 mg/kg tweemaal daags oraal toegediend voor een totale dagelijkse dosis van 5,33 mg/kg/dag (dosis afronden naar de dichtstbijzijnde afleesbare decimale mg).

Raadpleeg Tabel 3 voor een lijst met criteria die moeten worden geëvalueerd alvorens te beginnen met elke

behandelingskuur.

 

 

niet

langer

Tabel 3: Klinische criteria die moeten worden geëvalueerd vóór aanvang van elke behandelingskuur met

ULN.

Geneesmiddel

 

 

Unituxin

 

 

 

 

Toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel (CZS)

 

• Stel de aanvang van

kuur uit tot de toxiciteit voor het CZS Graad 1 is of is verdwenen en/of de

epilepsiestoornis onder controle is.

 

 

Leverfunctiestoornis

 

 

 

• Stel de aanvang van de eerste kuur uit tot alanineaminotransferase (ALAT) lager is dan 5 keer de

bovengrens van normaal (ULN). Stel de aanvang van kuur 2-6 uit tot ALAT lager is dan 10 keer

 

 

 

 

 

Trombocytopenie

 

 

 

 

Stel de aanvang van de kuur uit tot het aantal bloedplaatjes ten minste 20.000/μl bedraagt.

Als de patiënt CZS-metastasen heeft, stel dan de aanvang van de kuur uit en dien een bloedplaatjestransfusie toe om het aantal bloedplaatjes op ten minste 50.000/μl te houden.

Ademhalingsfunctiestoornis

Stel de aanvang van de kuur uit tot de dyspneu in rust voorbij is en/of de perifere zuurstofsaturatie ten minste 94% bij omgevingslucht is.

Nierfunctiestoornis

Stel de aanvang van de kuur uit tot de creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ten minste 70 ml/min/1,73 m2 is.

Systemische infectie of sepsis

Stel de aanvang van de kuur uit tot de systemische infectie of sepsis voorbij is.

Leukopenie

Stel de aanvang van de eerste kuur uit tot de absolute fagocytentelling (APC) ten minste 1.000/μl is.

Naast de bovenstaande criteria is het oordeel van de clinicus van doorslaggevend belang bij de evaluatie van de cardiovasculaire functies van de patiënt.

Dosisaanpassing

Tabel 4 verschaft richtlijnen voor dosisaanpassing voor dinutuximab, GM-CSF en IL-2. Als de patiënten aan de criteria voor stopzetting van deze geneesmiddelen voldoen, kan de behandeling worden voortgezet met isotretinoïne op geleide van de klinische respons.

Tabel 4: Richtlijnen voor dosisaanpassing voor de behandeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen tijdens toediening van dinutuximab in combinatie met GM-CSF, IL-2 en isotretinoïne

Allergische reacties

Graad 1 of 2

Aanvang van de

• Verminder de infusiesnelheid tot 0,875 mg/m2/u.

symptomen

• Pas ondersteunende maatregelen toe (zie rubriek 4.4).

Na resolutie

• Hervat de infusie met de oorspronkelijke snelheid. Verminder de

 

 

snelheid van 0,875 mg/m2/u. geregistreerd

 

 

snelheid tot 0,875 mg/m2/u indien dit niet wo dt verdragen.

Graad 3 of 4

 

 

 

Aanvang van de

Stop onmiddellijk met dinutuximab en in

aveneus GM-CSF of IL-2.

symptomen

Pas ondersteunende maatregelen toe (z

ubriek 4.4).

Na resolutie

Als klachten en verschijnselen m t de bovenstaande maatregelen snel

 

 

verdwijnen, kan infusie met dinutuximab worden hervat met een

 

 

 

 

 

langer

 

 

Hervat GM-CSF of IL-2 ni t vóór de volgende dag.

 

 

• Dien, voor GM-CSF-kuren, vanaf de volgende dag 50% van de dosis

 

 

 

GM-CSF toe; GM-CSF kan, indien goed verdragen, in volledige dosis

 

 

 

worden toegediend na toediening van dinutuximab voor die kuur.

 

 

 

 

 

niet

 

 

 

• Dien, voor IL-2-kuren, vanaf de volgende dag 50% van de dosis IL-2

 

 

 

toe en ga verder voor de rest van de kuur.

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

Als de symptomen terugkeren met de toevoeging van GM-CSF of IL-2,

 

 

 

stop

an met het toedienen van GM-CSF of IL-2 en dinutuximab.

 

 

Als

symptomen de volgende dag verdwenen zijn, hervat dinutuximab

 

 

 

et de verdragen snelheid zonder GM-CSF of IL-2.

Terugval

 

Stop met dinutuximab en GM-CSF of IL-2 voor die dag.

 

 

• Als de symptomen die dag verdwijnen, de volgende dag de

 

 

 

premedicatie op de intensivecareafdeling hervatten (zie rubriek 4.4).

Volgende kuren

 

Behoud verdragen infusiesnelheid voor dinutuximab voor alle

 

 

 

volgende kuren met GM-CSF of IL-2.

Anafylaxie

 

 

 

 

 

 

Graad 3 of 4

 

 

 

 

 

 

 

 

• Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2 definitief.

Capillaireleksyndroom

 

 

 

 

Graad 3 (ernstig)

 

 

 

 

 

 

Aanvang van de

 

Stop dinutuximab en intraveneus GM-CSF of IL-2.

symptomen

 

Pas ondersteunende maatregelen toe (zie rubriek 4.4).

Na resolutie

 

Hervat dinutuximab met infusiesnelheid 0,875 mg/m2/u.

 

 

• Hervat GM-CSF of IL-2 de volgende dag met 50% van de dosis tot de

 

 

 

laatste dosis dinutuximab voor die kuur.

Volgende kuren

 

Als de patiënt 50% van de dosis GM-CSF of IL-2 verdroeg, start dan

 

 

 

met deze dosis en met een snelheid voor dinutuximab van

 

 

 

0,875 mg/m2/u. Als dit goed wordt verdragen, verhoog de GM-CSF- of

 

 

 

IL-2-dosis dan de volgende dag tot de volledige dosis.

 

 

• Als GM-CSF niet wordt verdragen bij 50% van de dosis moet voor de

 

 

 

 

 

 

rest van de GM-CSF-kuren alleen dinutuximab worden toegediend.

• Als IL-2 niet wordt verdragen bij 50% van de dosis, vervang dit dan door GM-CSF voor de rest van de IL-2-kuren.

Graad 4 (levensbedreigend)

Aanvang van de

• Stop met dinutuximab en GM-CSF of IL-2 voor die kuur.

symptomen

• Pas ondersteunende maatregelen toe (zie rubriek 4.4).

Volgende kuren

• Als er capillaireleksyndroom optrad tijdens de IL-2-kuur, vervang deze

 

kuur dan door GM-CSF voor de rest van de IL-2-kuren.

 

• Als capillaireleksyndroom optrad tijdens de GM-CSF-kuur, dien dan

 

alleen dinutuximab toe tijdens de volgende GM-CSF-kuren.

Hyponatriëmie

Graad 4 (levensbedreigend) < 120 mmol/l ondanks geschikte vloeistofbehandeling

Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2 definitief.

Hypotensie

Symptomatische en/of systolische BD lager dan 70 mmHg of een verlaging van meer dan 15% ten opzichte van baseline

Aanvang van de

 

Stop dinutuximab en intraveneus GM-CSF of IL-2.

symptomen

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

Pas ondersteunende maatregelen toe (zie ubriek 4.4).

Na resolutie

 

Hervat dinutuximab met infusiesnelheid 0,875 mg/m2/u.

 

 

Als de bloeddruk (BD) stabiel blijft gedu nde ten minste 2 uur, hervat

 

 

 

dan GM-CSF of IL-2.

 

 

 

• Als de BD stabiel blijft gedurende ten minste 2 uur na hervatting van

 

 

 

GM-CSF of IL-2, verhoog dan de dinutuximab-infusiesnelheid tot

 

 

 

1,75 mg/m2/u.

 

 

Terugval

 

Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2.

 

 

 

 

 

langer

 

 

 

Hervat dinutuximab m t infusiesnelheid 0,875 mg/m2/u zodra de BD

 

 

 

stabiel is.

 

 

 

Na resolutie

 

Hervat GM-CSF of IL-2 de volgende dag met 50% van de dosis als de

 

 

 

BD stabiel blijft.

 

 

 

 

• Start GM-CSF of IL-2 met 50% van de dosis wanneer toegediend met

 

 

 

dinutuximab.nietVerhoog vervolgens tot de volledige dosis voor de rest

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

van

kuur, indien dit goed wordt verdragen.

 

 

• Als GM-CSF niet wordt verdragen bij 50% van de dosis, dien dan

 

 

 

alleen dinutuximab toe voor de rest van de kuur.

 

 

• Als IL-2 niet wordt verdragen bij 50% van de dosis, dien dan alleen

 

 

 

dinutuximab toe voor de rest van de kuur.

Volgende kuren

 

Start GM-CSF of IL-2 met 50% van de dosis en verhoog de volgende

 

 

 

dag tot

 

volledige dosis, indien dit goed wordt verdragen.

 

 

• Als GM-CSF niet wordt verdragen bij 50% van de dosis, dien dan

 

 

 

alleen dinutuximab toe voor de rest van de GM-CSF-kuren.

 

 

• Als IL-2 niet wordt verdragen bij 50% van de dosis, vervang dit dan

 

 

 

door GM-CSF voor de rest van de IL-2-kuren.

Neurologische stoornissen van het oog

Gedilateerde pupil met trage lichtreflex

Aanvang van de

• Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2.

symptomen

 

Na resolutie

• Dien dinutuximab toe met infusiesnelheid 0,875 mg/m2/u en hervat

 

GM-CSF of IL-2.

Terugval

• Stop met dinutuximab, GM-CSF en IL-2 voor de rest van de kuren.

Volgende kuren

• Als afwijkingen stabiel blijven of verbeteren vóór de volgende kuur,

 

dien dan dinutuximab toe met infusiesnelheid 0,875 mg/m2/u en geef

 

een volledige dosis GM-CSF of IL-2.

 

• Indien dit wordt verdragen zonder verergering van de symptomen, dien

 

dan dinutuximab toe met infusiesnelheid 1,75 mg/m2/u voor de

 

Systemische infectie of sepsis
Graad 3 of 4
Aanvang van de symptomen
Na resolutie
Pijn
Graad 4
Perifere neuropathie

volgende kuren.

Als de symptomen terugkeren, stop dan met dinutuximab, GM-CSF en IL-2 voor de rest van de kuren.

Serumziekte

Graad 4 (levensbedreigend)

Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2 definitief.

• Stop met dinutuximab en GM-CSF of IL-2 voor de rest van de kuur.

• Ga verder met de volgende geplande dinutuximab- en GM-CSF- of IL-

2-kuren.

Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2.

Graad 2 perifere motorische neuropathie

 

• Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2 definitief.

Graad 3 (sensorische veranderingen gedurende meer dan 2 weken, objectieve motorische zwakheid) of

Graad 4

 

• Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2.

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom

geregistreerd

• Stop dinutuximab en GM-CSF of IL-2 definitief.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Unituxin bij kinderen jonger dan 12 maanden zijn nog niet vastgesteld.

Wijze van toediening

langer

Unituxin mag niet worden toegediend als een intraveneuzeniet

push of bolus. Het dient te worden toegediend

1,75 mg/m2/u en, indien dit goed wordt verdragen, gedurende de rest van de infusie op deze snelheid

middels intraveneuze infusieGeneesmiddelgedurende 10 uur. De infusie wordt gestart met een snelheid van 0,875 mg/m2/u en wordt gedurende 30 minuten op deze snelheid gehouden; de snelheid wordt vervolgens verhoogd tot

gehouden. De duur van infusie kan worden verlengd tot 20 uur om reacties tijdens infusie (zie rubriek 4.4 en 4.8) die onvoldoende reag r n op andere ondersteunende maatregelen te helpen minimaliseren. De infusie moet worden beëindigd na 20 uur, zelfs als de volledige dosis binnen dit tijdskader niet kon worden toegediend.

Premedicatie dient steeds overwogen te worden vóór aanvang van elke infusie (zie rubriek 4.4).

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid (Graad 4) voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Allergische reacties

Antihistamine-premedicatie (bv. hydroxyzine of difenhydramine) dient te worden toegediend middels intraveneuze injectie ongeveer 20 minuten vóór aanvang van elke dinutuximab-infusie. Het is aanbevolen om het antihistaminicum om de 4-6 uur te herhalen zoals vereist tijdens infusie van Unituxin. Patiënten dienen gedurende 4 uur na voltooiing van de Unituxin-infusie te worden opgevolgd voor klachten en

verschijnselen van infusiereacties.

Epinefrine (adrenaline) en hydrocortison voor intraveneuze toediening dienen onmiddellijk aan het bed voorhanden te zijn tijdens toediening van dinutuximab om levensbedreigende allergische reacties te bestrijden. Het is aanbevolen om bij behandeling van dergelijke reacties hydrocortison toe te dienen middels intraveneuze bolus, en epinefrine toe te dienen middels intraveneuze bolus om de 3-5 minuten op geleide van de klinische respons.

Afhankelijk van de ernst van de allergische reactie dient de infusiesnelheid te worden verlaagd of de behandeling te worden stopgezet (zie rubriek 4.2 en 4.8).

Capillaireleksyndroom

De kans op capillaireleksyndroom is groter wanneer dinutuximab gelijktijdig wordt toegediend met IL-2. Het is aanbevolen om oraal metolazon of intraveneuze furosemide om de 6-12 uur toe te dienen, zoals vereist. Supplementaire zuurstof, ademhalingsondersteuning en albuminevervangingstherapie dienen te worden toegepast op geleide van de klinische respons.

Pijn

Kenmerkende klachten en verschijnselen zijn onder andere hypotensie,geregistreerdgegeneraliseerd oedeem, ascites, dyspneu, longoedeem en acuut nierfalen geassocieerd met hypoalbuminemie en h moconcentratie.

Ernstige pijn (Graad 3 of 4) treedt het vaakst op tijdens de eerste vierdaa se kuur met dinutuximab en neemt vaak af tijdens volgende kuren.

Voor ernstige pijn dient de infusiesnelheid van Unituxin te worden verlaagd tot 0,875 mg/m²/uur. Unituxin

van de infusiesnelheid en toepassing van maximaal ondersteunendelanger maatregelen (zie rubriek 4.2 en 4.8).

dient te worden stopgezet als de pijn onvoldoende onder cont ole kan worden gehouden ondanks verlaging

Paracetamol dient oraal te worden toegediend 20 minuten vóór aanvang van elke dinutuximab-infusie en dient elke 4-6 uur te worden herhaald, indien nodnietg. Wanneer gelijktijdig IL-2 wordt toegediend is

Het is aanbevolen een opioïd, zoals orfinesulfaat, middels intraveneuze infusie toe te dienen vóór elke dinutuximab-infusie en voort te z tten als een intraveneuze infusie tijdens en tot 2 uur na voltooiing van de behandeling. Het is aanbevol om, indien nodig, additionele intraveneuze bolusdoses van een opioïd toe te dienen voor behandeling van pijn tot eenmaal om de 2 uur tijdens dinutuximab-infusie. Als morfine niet wordt verdragen, kan fentanyl of hydromorfon worden gebruikt.

regelmatige toediening om de 4-6 uur aanbevolen. Bij aanhoudende pijn dient ibuprofen om de 6 uur oraal te worden toegediend tussenGeneesmiddelde doses parac tamol. Ibuprofen mag niet worden toegediend bij aangetoonde trombocytopenie, bloeding of nierfunctiestoornis.

Lidocaïne kan worden toegediend als een intraveneuze infusie (2 mg/kg in 50 ml 0,9% natriumchlorideoplossing) gedurende 30 minuten vóór aanvang van elke dinutuximab-infusie en voortgezet via intraveneuze infusie met een snelheid van 1 mg/kg/u tot 2 uur na voltooiing van de behandeling. Lidocaïne-infusie dient te worden stopgezet als de patiënt duizeligheid, periorale gevoelloosheid, of tinnitus ontwikkelt.

Gabapentine kan worden toegediend bij aanvang van de morfine-premedicatie in een orale dosis van

10 mg/kg/dag. De dosis kan vervolgens worden verhoogd (tot maximaal 60 mg/kg/dag of 3600 mg/dag), indien nodig, voor behandeling van pijn.

Hypotensie

Intraveneus 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie (10 ml/kg) dient te worden toegediend gedurende één uur vlak voor infusie van dinutuximab. Wanneer hypotensie optreedt, kan dit worden herhaald, of intraveneus albumine of erytrocytenconcentraat kunnen worden toegediend op geleide van de klinische respons. Het is aanbevolen om, indien nodig, ook vasopressortherapie toe te dienen om een

adequate perfusiedruk te herstellen.

Neurologische stoornissen van het oog

Er kunnen oogaandoeningen optreden, vooral bij herhaalde kuren (zie rubriek 4.8). Deze veranderingen verdwijnen na verloop van tijd gewoonlijk vanzelf. Patiënten dienen vóór aanvang van de behandeling een oftalmologisch onderzoek te ondergaan en te worden opgevolgd voor veranderingen in de visus.

Leverfunctiestoornis

Regelmatige opvolging van de leverfunctie is aanbevolen tijdens dinutuximab-immunotherapie.

Systemische infecties

Patiënten hebben kenmerkend een centraal veneuze katheter in situ en kunnen als gevolg van eerdere ASCT immuungecompromitteerd zijn tijdens behandeling en zodoende risico lopen op het ontwikkelen van een systemische infectie. Patiënten mogen geen verschijnselen vertonen van systemische infectie en elke geïdentificeerde infectie dient onder controle te zijn alvorens met de behandeling te beginnen.

Afwijkende uitslagen in laboratoriumtests

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom

Er werden afwijkende uitslagen voor elektrolyten gerapporteerd bij patiënten die Unituxin kregen (zie rubriek 4.8). Elektrolyten dienen dagelijks te worden opgevolgd geregistreerdtijdens behand ling met Unituxin.

Hemolytisch-uremisch syndroom zonder gedocumenteerde infectie en resulterend in nierinsufficiëntie,

afwijkende elektrolytuitslagen, anemie en hypertensie werden gerapport . Er dienen ondersteunende

maatregelen te worden toegepast, waaronder controle van hydratati status, afwijkende elektrolytuitslagen, hypertensie en anemie.

Natriuminname

langer

 

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis. Dit betekent dat het nagenoeg ‘natriumvrij’ is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

niet

Er is geen onderzoek naarGeneesmiddelinteracties uitgevoerd. Een risico op interacties met gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen kan niet worden uitgesloten.

Corticosteroïden

Het is niet aanbevolen om syst mische corticosteroïden te gebruiken door de mogelijke verstoring van immuunactivatie die noodzakelijk is voor therapeutische werking van dinutuximab.

Intraveneus immunoglobuline

Het is niet aanbevolen om intraveneus immunoglobuline te gebruiken na ASCT. Indien nodig moet het gebruik ervan worden beperkt tot de eerste 100 dagen na ASCT, omdat immunoglobuline de dinutuximab- afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit kan verstoren. Immunoglobuline mag niet worden toegediend binnen de twee weken vóór en één week na voltooiing van elke kuur Unituxin.

Farmacokinetische interacties

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.

Farmacodynamische interacties

De kans op ernstige allergische reacties is groter wanneer dinutuximab gelijktijdig wordt toegediend met IL- 2. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer beide geneesmiddelen worden gecombineerd (zie rubriek 4.4).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van dinutuximab bij zwangere vrouwen.

Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Unituxin wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Het is aanbevolen dat vrouwen die zwanger kunnen worden gedurende 6 maanden na stopzetting van behandeling met Unituxin anticonceptie blijven gebruiken.

Borstvoeding

Het is bekend dat humaan IgG wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van dinutuximab in de moedermelk. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Unituxin. De aanbevolen tijdspanne tussen stopzetting van behandeling en borstvoeding is 6 maanden.

Vruchtbaarheid

De effecten van dinutuximab op de vruchtbaarheid bij mensen is onbekend. Er werden geen

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines bedienen

vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd bij dieren. Er werden bij mannelijke en vrouwelijke ratten echter geen bijwerkingen op de voortplantingsorganen waargenomen (zie rubriekgeregistreerd5.3).

Unituxin heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Bijwerkingen gerapporteerd in vier klinische studies (ANBL0032,langer ANBL0931, CCG-0935A en DIV-NB-

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

201) naar dinutuximab bij patiënten (N=984) mniethoogrisico neuroblastoom zijn samengevat in Tabel 5.

Bijwerkingen zijn gedefinieerd als die bijwerki gen die vaker optraden in de groep die met dinutuximab, GM-CSF, IL-2 en isotretinoïneGeneesmiddelwerd behand d in vergelijking met de controlegroep die met isotretinoïne

werd behandeld tijdens gerandomiseer e, gecontroleerde, hoofdstudie ANBL0032, en die een plausibel mechanistisch verband houden met behandeling met dinutuximab. Origineel gerapporteerde termen werden gecodeerd tot voorkeurstermen (aan de hand van de Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA]).

Tabel 5 vat bijwerkingen samen die werden gerapporteerd wanneer dinutuximab werd toegediend in combinatie met GM-CSF, IL-2 isotretinoïne. Aangezien dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met GM-CSF, IL-2 en isotretinoïne, is het moeilijk het oorzakelijk verband van elke bijwerking met een specifiek geneesmiddel te bepalen.

De meest voorkomende (bij meer dan 30% van de patiënten) bijwerkingen die werden gerapporteerd tijdens de neuroblastoomstudies waren hypotensie (67%), pijn (66%), overgevoeligheid (56%), pyrexie (53%), urticaria (49%), capillaireleksyndroom (45%), anemie (45%), hypokaliëmie (41%), verminderd aantal bloedplaatjes (40%), hyponatriëmie (37%), verhoogde alanineaminotransferase (35%), verlaagd aantal lymfocyten (34%) en verlaagd aantal neutrofielen (31%). Er werden ook additionele bijwerkingen gerapporteerd die kenmerkend zijn voor een allergische respons – inclusief anafylactische reactie (18%) en bronchospasme (4%).

Getabelleerde lijst van bijwerkingen

Bijwerkingen gerapporteerd voor proefpersonen die dinutuximab kregen in combinatie met GM-CSF, IL-2 en isotretinoïne zijn samengevat in Tabel 5. Deze bijwerkingen worden voorgesteld volgens de MedDRA systeem/orgaanklasse en frequentie. Frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak

(≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1.000 tot <1/100). Binnen elke frequentiegroep worden bijwerkingen voorgesteld naar afnemende ernst.

Tabel 5: Bijwerkingen die optraden tijdens studies bij patiënten met hoogrisico neuroblastoom die dinutuximab kregen in combinatie met GM-CSF, IL-2 en isotretinoïne.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

 

 

Vaak

 

Soms

 

 

 

 

 

 

Infecties en parasitaire

 

 

 

Instrumentgerelateerde

 

aandoeningen

 

 

 

 

infectie, verhoogde

 

 

 

 

 

 

gevoeligheid voor

 

 

 

 

 

 

infectie, bacteriëmie,

 

 

 

 

 

 

enterocolitis

 

Bloed- en lymfestelsel-

Anemie

 

 

Febriele neutropenie

Atypisch hemolytisch-

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

uremisch syndroom

Immuunsysteem-

 

Anafylactische reactie,

 

Cytokineafgifte-

Serumziekte

aandoeningen

 

overgevoeligheid

 

 

syndroom

 

Endocriene

 

 

 

 

 

geregistreerd

Hyperthyreoïdie

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voedings- en

 

Hypokaliëmie,

 

 

Hypomagnesiëmie,

 

stofwisselingsstoornissen

hyponatriëmie,

 

 

acidose, hypoglykemie,

 

 

 

hypocalciëmie,

 

 

 

 

 

 

 

hypofosfatemie,

 

 

 

 

 

 

 

hypoalbuminemie

 

 

 

 

 

 

hyperglykemie

 

 

langer

 

 

 

 

verminderde eetlust

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zenuwstelsel-

 

 

 

 

Neuralgie, perifere

Posterieur reversibel

aandoeningen

 

 

 

 

europathie, hoofdpijn

encefalopathiesyndroom

Oogaandoeningen

 

 

niet

 

Slechtziendheid,

Ongelijke pupillen

 

 

 

 

fotofobie, mydriasis

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

Tachycardie (si usaal,

 

 

 

Atriumfibrillatie,

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

ventriculaire aritmie

 

 

atriaal, ventricu air)

 

 

 

Bloedvataandoeningen

Capillaireleksyndroom,

 

 

 

 

 

 

hypotens , hypertensie

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-,

Hypoxie, hoesten,

 

Bronchospasme,

Stridor, laryngeaal

borstkas- en

 

dyspneu

 

 

longoedeem

oedeem

mediastinum-

 

 

 

 

 

 

 

aandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Maag-

 

Diarree, misselijkheid,

 

Constipatie, lagere

 

darmstelselaandoeningen

braken

 

 

gastro-intestinale

 

 

 

 

 

 

hemorragie

 

Huid- en

 

Urticaria, pruritus

 

Maculopapuleuze

 

onderhuidaandoeningen

 

 

 

huiduitslag

 

Nier- en

 

 

 

 

Urineretentie,

Nierfalen

urinewegaandoeningen

 

 

 

proteïnurie, hematurie

 

Algemene aandoeningen

Pyrexie, pijn1,

 

 

Perifeer oedeem, koude

 

en toedieningsplaats-

gezichtsoedeem

 

 

rillingen, vermoeidheid,

 

stoornissen

 

 

 

 

geïrriteerdheid,

 

 

 

 

 

 

reactie op de plaats van

 

 

 

 

 

 

injectie

 

 

Onderzoeken

 

Verminderd aantal

 

Verhoogde gamma-

Bloedkweek positief

 

 

bloedplaatjes,

 

 

glutamyltransferase,

 

 

 

verminderd aantal

 

verhoogd

 

 

 

lymfocyten, verminderd

 

creatininegehalte in het

 

 

 

aantal witte bloedcellen,

 

bloed, gewichtstoename

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

verminderd aantal neutrofielen, verhoogde aspartaatamino- transferase, verhoogde alanineaminotransferase

1 Omvat de voorkeurstermen buikpijn, pijn in de bovenbuik, artralgie, rugpijn, blaaspijn, botpijn, pijn in de borstkas, gezichtspijn, gingivale pijn, musculoskeletale borstpijn, myalgie, nekpijn, neuralgie, orofaryngeale pijn, pijn in de extremiteiten en proctalgie.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Raadpleeg rubriek 4.2 voor advies met betrekking tot het afbouwen of stopzetten van dit geneesmiddel. Raadpleeg rubriek 4.4 voor handelingen die moeten worden ondernomen voor specifieke bijwerkingen.

Allergische reacties

Ernstige infusiegerelateerde reacties die dringende interventie vereisen, waaronder ondersteuning van de bloeddruk, therapie met bronchodilatantia, corticosteroïden, verlagen van infusiesnelheid, onderbreking van infusie of definitief staken van Unituxin, zijn onder andere oedeem in het gezicht n de bovenste luchtwegen, dyspneu, bronchospasme, stridor, urticaria en hypotensie. Infusiegerelateerde acties traden over het algemeen op tijdens of binnen de 24 uur na voltooiing van de Unituxin-infu ie. Er werden ernstige

anafylactische/allergische reacties gerapporteerd bij 14% van de patiënten. Door overlappende klachten en

verschijnselen was het in sommige gevallen niet mogelijk een onde scheid te maken tussen

infusiegerelateerde reacties en overgevoeligheids-/allergische reacti .

Capillaireleksyndroom

 

 

langer

geregistreerd

 

 

 

Capillaireleksyndroom was een zeer vaak voorkomende bijwerking (45% van de patiënten) die vaker optrad

wanneer Unituxin gelijktijdig werd toegediend met IL-2. Het was ernstig (> Graad 3) bij 14% van de

Pijn

 

 

niet

 

 

patiënten.

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

 

 

Pijn trad meestal op tijdens

Unituxin-infusie en werd het vaakst gerapporteerd als buikpijn,

gegeneraliseerde pijn, pijn aan

extremiteiten, rugpijn, neuralgie, musculoskeletale borstpijn en artralgie;

41% van de patiënten ervoer ernstige pijn. Analgetica, waaronder intraveneuze opioïden, dienen te worden toegediend voorafgaand aan elke do is Unituxin en voortgezet tot twee uur na voltooiing van Unituxin- infusie. Perifere sensorische n uropathie werd gerapporteerd bij 3% van de patiënten en perifere motorische neuropathie bij 2% van de patiënten; minder dan 1% van de patiënten ervoer ernstige perifere neuropathie.

Afwijkende uitslagen van laboratoriumtests

Afwijkende elektrolytuitslagen die optraden bij ten minste 25% van de patiënten die Unituxin kregen omvatten hyponatriëmie en hypokaliëmie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Er werden geen gevallen van overdosering met dinutuximab gerapporteerd. In klinische onderzoeken werden geplande doses dinutuximab tot 120 mg/m2 (60 mg/m2/dag) toegediend met een bijwerkingenprofiel gelijk aan dat beschreven in rubriek 4.8. In geval van overdosering dienen patiënten nauwlettend te worden

Farmacodynamische effecten

opgevolgd voor klachten en verschijnselen van bijwerkingen en dient een geschikte symptomatische behandeling te worden opgestart.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC16

Werkingsmechanisme

Dinutuximab is een monoklonaal chimerisch antilichaam dat is samengesteld uit muriene variabele gebieden van de zware en lichte ketens en humane constante gebieden voor het zware keten IgG1 en lichte keten kappa. Dinutuximab reageert specifiek met het ganglioside GD2, dat sterk tot expressie wordt gebracht op het oppervlak van neuroblastoomcellen en minimaal tot expressie wordt gebracht op het oppervlak van normale humane neuronen, perifere pijnvezels en huidmelanocyten.

Van dinutuximab is aangetoond dat het bindt aan neuroblastoomcellijnengeregistreerdwaa van bekend is dat ze GD2 in vitro tot expressie brengen. Daarnaast heeft het aangetoond zowel antilichaam-afhankelijke celgemedieerde

cytotoxiciteit (ADCC) en complement-afhankelijke cytotoxiciteit in vitro te induceren. Meer specifiek bleek, in de aanwezigheid van humane effectorcellen waaronder mononucl aire cellen uit het perifere bloed (PBMC) en granulocyten van normale humane donoren, dinutuximab de lys van diverse neuroblastoomcellijnen op een dosisafhankelijke manierlangerte m diëren. Granulocyten bleken meer effectief dan PBMC's in het mediëren van dinutuximab-afhankelijke cytotoxiciteit van neuroblastoomcellen, waarbij verbeterde cellyse werd waargenomen met de toevoegi van GM-CSF. Daarnaast tonen in-vivo-studies aan dat dinutuximab, alleen of in combinatie metnietIL-2, umorgroei bij muizen gedeeltelijk kan remmen. Verhoging van ADCC in de aanwezigheid van GM-CSF en IL-2 verschafte de grondreden voor het

combineren van deze cytokines met dinutuximab in klinische studies.

met GD2-antigeen dat zich op het oppervlak van perifere zenuwvezels en/of myeline bevindt. Klinische werkzaamheid en v iligheid

Niet-klinische studies Geneesmiddeltonen aan dat dinutuximab-geïnduceerde neurotoxiciteit waarschijnlijk het gevolg is van de inductie van mechanische allo ynie die gemedieerd kan worden door reactiviteit van dinutuximab

ANBL0032 was een gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin de effecten van dinutuximab toegediend in combinatie met GM-CSF, IL-2 isotretinoïne in vergelijking met isotretinoïne alleen bij patiënten met hoogrisico neuroblastoom werden geëvalueerd. Hoogrisico neuroblastoom was gebaseerd op de leeftijd van de patiënt (ouder dan 12 maanden) en tumorstadiëring bij diagnose en/of de aanwezigheid van biologische risicofactoren, zoals MYCN-amplificatie.

Patiënten waren tussen 11 maanden en 15 jaar en hadden voorheen ten minste een gedeeltelijke respons vertoond op inductiechemotherapie, gevolgd door ASCT en radiotherapie. Na ASCT werden

226 proefpersonen willekeurig 1:1 toegewezen aan een standaardtherapiegroep (zes kuren isotretinoïne) of aan een dinutuximab-immunotherapiegroep (vijf kuren dinutuximab in combinatie met afwisselend GM-CSF en IL-2; gelijktijdig gecombineerd met isotretinoïne gedurende zes kuren). Dinutuximab werd toegediend in een dosis equivalent aan 17,5 mg/m2/dag op vier opeenvolgende dagen (Dag 4-7) van kuur 1-5. GM-CSF werd toegediend in een dosis van 250 μg/m2/dag tijdens kuur 1, 3 en 5 en dagelijks gedoseerd gedurende

14 dagen. IL-2 werd gelijktijdig toegediend met dinutuximab als een continue intraveneuze infusie gedurende vier dagen tijdens Week 1 van kuur 2 en 4 in een dosis van 3,0 MIE/m2/dag, en tijdens Week 2 van kuur 2 en 4 in een dosis van 4,5 MIE/m2/dag. Tijdens de laatste twee weken in elk van de zes kuren kregen proefpersonen in zowel de controle- als de dinutuximab-immunotherapiegroepen ook oraal

isotretinoïne toegediend in een dosis van 160 mg/m2/dag (toegediend als 80 mg/m2 tweemaal daags).

De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was door de onderzoeker bepaalde voorvalvrije overleving (event-free survival – EFS) gedefinieerd als tijd vanaf randomisatie tot het eerste optreden van relaps, progressieve ziekte, secundaire maligniteit, of overlijden. De primaire intent-to-treat (ITT)-analyse vond verbetering in EFS geassocieerd met dinutuximab-immunotherapie plus isotretinoïne, in vergelijking met isotretinoïne alleen. De schattingen voor EFS na 2 jaar waren 66% bij proefpersonen die dinutuximab- immunotherapie plus isotretinoïne kregen in vergelijking met 48% bij proefpersonen die isotretinoïne alleen kregen (log-rank test p = 0,033), hoewel dit verschil geen formele statistische significantie verkreeg volgens het vooraf gespecificeerde plan voor tussentijdse analysen. Daarnaast werd de algehele overleving (overall survival – OS) geëvalueerd met 3 jaar follow-up na EFS-analyse als een secundair eindpunt met een significante verbetering waargenomen bij ITT-proefpersonen die willekeurig waren toegewezen om dinutuximab-immunotherapie plus isotretinoïne te krijgen in vergelijking met isotretinoïne alleen. De schattingen voor OS na 3 jaar waren 80% in vergelijking met 67% bij proefpersonen die respectievelijk dinutuximab-immunotherapie plus isotretinoïne en isotretinoïne alleen krijgen (log-rank test p = 0,0165). Algehele overleving op lange termijn werd geëvalueerd met 5 jaar follow-up na de EFS-analyse en voortgezet om een overlevingsvoordeel aan te tonen voor patiënten die dinutuximab-immunotherapie kregen

in vergelijking met patiënten die isotretinoïne alleen kregen. De schattingen voor OS na 5 jaar waren 74% voor dinutuximab-immunotherapie in vergelijking met 57% voor isotretinoïne all n (log-rank test p = 0,030).

Immunogeniciteitgeregistreerd

Subgroepanalysen van EFS en OS gaf aan dat patiënten met minimale restz ekte, DNA-hyperploïdie en patiënten die gepurgeerd beenmerg hebben gekregen mogelijk niet baat waren bij dinutuximab- immunotherapie.

voor de bepaling van humane anti-chimerische an ilichamenlanger(HACA) toonden aan dat 71 (17%) bindende

Net als met alle therapeutische eiwitten bestaat er kans op immunogeniciteit. Gegevens van

409 proefpersonen die deelnamen aan diverse neurobl stoomstudies en van wie monsters beschikbaar waren

antilichamen ontwikkelden en 15 (4%) een neutralniets rende antilichaamrespons ontwikkelden. Plasmaconcentraties van dinutuximab, vooral dalspiegels, hadden de neiging lager te zijn bij patiënten met HACA. Er was geen duidelijke correlatie tuss n de ontwikkeling van deze antilichamen en allergische reacties.

De incidentie van antilichaamvor ing is sterk afhankelijk van de gevoeligheid en de specificiteit van de test.

Een vergelijking van incid ntie van antilichamen tegen dinutuximab met de incidentie van antilichamen

tegen andere producten kan daarom misleidend zijn.

Pediatrische patiënten

Geneesmiddel

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Unituxin in alle subgroepen van pediatrische patiënten met neuroblastoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Distributie

De farmacokinetiek van dinutuximab werd geëvalueerd in een klinische studie van Unituxin in combinatie met GM-CSF, IL-2 en isotretinoïne. In deze studie kregen 27 kinderen met hoogrisico neuroblastoom (leeftijd: 3,9 ± 1,9 jaar) tot 5 cycli Unituxin van 17,5 mg/m2/dag als een intraveneuze infusie gedurende 10 tot 20 uur gedurende 4 opeenvolgende dagen om de 28 dagen. De gemiddelde (± standaarddeviatie) maximale plasmaconcentratie die werd waargenomen na de 4de infusie was 11,5 (± 2,3) mcg/ml. In een farmacokinetische populatieanalyse was de geschatte waarde van het geometrisch gemiddelde distributievolume bij steady-state 5,2 l.

Biotransformatie

Dinutuximab is een eiwit waarvoor de verwachte metabolische route degradatie is tot kleine peptiden en individuele aminozuren door ubiquitaire proteolytische enzymen. Er werden geen klassieke biotransformatiestudies uitgevoerd.

Eliminatie

De geschatte waarde van de geometrisch gemiddelde klaring was 0,025 l/uur en nam toe met de lichaamsgrootte. De geschatte waarde van de terminale halfwaardetijd was 10 (+ 6) dagen.

Een farmacokinetische populatieanalyse uitgevoerd op alle beschikbare klinische gegevens suggereert dat de beschikking van dinutuximab niet wordt veranderd door leeftijd, etnische achtergrond, geslacht, concomitante geneesmiddelen (IL-2, GM-CSF) en de aanwezigheid van capillaireleksyndroom, nier- of leverfunctiestoornis. Daarentegen blijkt de aanwezigheid van HACA de klaring van dinutuximab met ongeveer 60% te verhogen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

overschreden. Belangrijke bevindingen omvatten behandelingsgergeregistreerdlateerde bijwerkingen op de lever bij ratten (gekenmerkt door centrilobulaire congestie, abnormale celdeling, hepatocellulaire necrose en

Algemene toxicologie

Dinutuximab (of het muriene monoklonale antilichaam 14.18) werd toe ed end aan muizen, konijnen, ratten

en honden in enkelvoudige of herhaalde doseerschema's die de dosis die klinisch wordt gebruikt

pericentrale ader-/interlobulaire fibrose) die verband kunnen houden met bloedsomloopstoornissen en

veranderingen die wijzen op verhoogde hematopoëse (ho reticulocyten-ratio en/of hoog aantal bloedplaatjes, verhoogde cellulariteit van de hematopoëtische cellen in het femorale en sternale beenmerg,

Dinutuximab werd toegediend aan cynomolgusapen en veroorzaakte effecten op het cardiovasculair systeem, die bestonden uit matige verhoging in bloeddruk (één van drie dieren) en hartslag (twee van drie dieren). Er werden geen rechtstreekse eff cten op elektrocardiogram-parameters of op het ademhalingsstelsel waargenomen.

en/of extramedullaire hematopoëse in de lever en de mi t). Deze veranderingen waren zeer licht tot licht in

 

 

 

langer

ernst en verdwenen of vertoonden de neiging te v rdwijnen na stopzetting van de toediening. Er werden geen

klinische tekenen van CZS-toxiciteit waargenomen.

 

 

 

niet

 

Veiligheidsfarmacologie

 

 

Overige

Geneesmiddel

 

 

Er werden geen niet-klinische studies uitgevoerd voor het evalueren van de mogelijkheid van dinutuximab om carcinogeniteit, genotoxiciteit, of reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit te veroorzaken. Bij mannelijke en vrouwelijke ratten veroorzaakte toediening van dinutuximab geen bijwerkingen op de voortplantingsorganen bij blootstellingen die ten minste 60 keer hoger waren dan deze die klinisch werden waargenomen.

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek. Deze studies ondersteunen het huidige dinutuximab-doseerschema van

17,5 mg/m2/dag toegediend gedurende vier opeenvolgende dagen tijdens vijf maandelijkse kuren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Histidine
Polysorbaat 20 (E 432) Natriumchloride Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3 Houdbaarheid

Ongeopende flacon

18 maanden Verdunde oplossing

 

geregistreerd

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de methode voor

langer

 

De chemische en fysieke stabiliteit bij gebruik werd aangetoond gedur nde 24 uur bij omgevingsomstandigheden (lager dan 25 °C).

het openen/oplossen/verdunnen het risico op microbiële contaminatie uitsluit. Indien niet onmiddellijk gebruikt zijn de bewaartijden en -omstandigheden de ver twoordelijkheid van de gebruiker.

6.4

niet

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewar

6.5

Aard en inhoudGeneesmiddelvan verpakking

Gekoeld bewaren en transporteren (2°C – 8°C).

Niet in de vriezer bewaren.

De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor bewaarcondities van h t geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

Doorzichtige glazen flacon (type I) met een bromobutylrubberen stop en aluminium flip-off-verzegeling die 5 ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat.

Elke verpakking bevat één flacon.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het exacte volume Unituxin-concentraat voor oplossing voor infusie dat is vereist voor toediening aan de patiënt (zie rubriek 4.2) moet worden geïnjecteerd in een 100 ml zak 0,9% (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie.

Het vereiste volume dinutuximab dient te worden opgetrokken en geïnjecteerd in een zak van 100 ml 0,9% (9 mg/ml) natriumchloride oplossing voor injectie. De oplossing dient te worden gemengd door voorzichtig omkeren.

Verdunning moet worden uitgevoerd onder aseptische omstandigheden. Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Voor houdbaarheid na verdunning, zie rubriek 6.3. De verdunde oplossing voor infusie moet worden gebruikt binnen de 24 uur na bereiding.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

United Therapeutics Europe, Ltd.

Unither House

Curfew Bell Road

Chertsey

Surrey

KT16 9FG

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET INgeregistreerdDE HANDEL BRENGENTel: +44 (0)1932 664884Fax: +44 (0)1932 573800E-mail: druginfo@unither.comEU/1/15/1022/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE VERGUNNING

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

niet langer

Gedetailleerde informatieGeneesmiddelover dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld