Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Samenvatting van de productkenmerken - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelVimpat
ATC codeN03AX18
Werkzame stoflacosamide
ProducentUCB Pharma SA

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vimpat 50 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg lacosamide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Lichtroze, ovale filmomhulde tabletten, waarin aan de ene kant ‘SP’ is gegraveerd en aan de andere kant ‘50’.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Vimpat is geïndiceerd als monotherapie en adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassen en adolescente patiënten (16-18 jaar) met epilepsie.

4.2Dosering en wijze van toediening

Dosering

Lacosamide moet tweemaal daags (gewoonlijk eenmaal ’s ochtends en eenmaal ’s avonds) worden ingenomen.

Lacosamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Monotherapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Behandeling met lacosamide kan ook gestart worden met een dosis van tweemaal daags 100 mg, ter beoordeling door de arts die de afweging maakt tussen de vereiste vermindering van het aantal aanvallen versus de mogelijke bijwerkingen.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis van tweemaal daags 300 mg (600 mg/dag).

Bij patiënten die een dosis bereikt hebben die hoger is dan 400 mg/dag en die een bijkomend anti- epilepticum nodig hebben, moet de onderstaande aanbevolen dosering voor adjuvante therapie gevolgd worden.

Adjuvante therapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg (tweemaal daags 200 mg).

Begin van een lacosamide-behandeling met een oplaaddosis

De lacosamide-behandeling kan ook gestart worden met een enkele oplaaddosis van 200 mg, waarna ongeveer 12 uur later begonnen wordt met een onderhoudsdosis van 100 mg tweemaal daags

(200 mg/dag). Daaropvolgende dosisaanpassingen moeten volgens individuele respons en verdraagbaarheid zoals hierboven beschreven uitgevoerd worden. Een oplaaddosis kan gestart worden bij patiënten in situaties waarvan de arts oordeelt dat het aangewezen is om snel de steady state plasmaconcentratie en het therapeutische effect van lacosamide te bereiken. Deze dosis moet onder medisch toezicht worden toegediend en er moet rekening worden gehouden met de kans op een hogere incidentie van bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8). De toediening van een oplaaddosis werd nog niet onderzocht in acute omstandigheden zoals status epilepticus.

Stopzetting

In overeenstemming met de huidige klinische praktijk wordt aanbevolen dat, wanneer met het gebruik van lacosamide moet worden gestopt, dit geleidelijk plaatsvindt (bijv. afbouwen van de dagelijkse dosis met 200 mg per week).

Speciale patiëntgroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij oudere patiënten is geen dosisreductie noodzakelijk. Een leeftijdsgebonden verminderde nierklaring met een stijging van de AUC-spiegels zou moeten worden overwogen bij oudere patiënten (zie de paragraaf ‘Nierfunctiestoornis’ hieronder en rubriek 5.2). De klinische gegevens bij oudere patiënten met epilepsie zijn beperkt, in het bijzonder voor doses hoger dan 400 mg/dag (zie rubrieken 4.4, 4.8, en 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (CLCR >30 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis kan een oplaaddosis van 200 mg overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLCR ≤ 30 ml/min) en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium wordt een maximale onderhoudsdosis van 250 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet het optitreren van de dosis voorzichtig gebeuren. Indien een oplaaddosis geïndiceerd is, moet een aanvangsdosis van 100 mg gebruikt worden, gevolgd door een schema van 50 mg tweemaal daags in de eerste week. Voor patiënten die hemodialyse nodig hebben wordt een supplement van maximaal 50% van de verdeelde dagelijkse dosis, direct na afloop van de hemodialyse, aanbevolen. Behandeling van patiënten met een nieraandoening in het eindstadium dient met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden vanwege de beperkte klinische ervaring en de accumulatie van een metaboliet (met een niet bekende farmacologische activiteit).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis wordt een maximale dosis van 300 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet de dosistitratie met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden waarbij rekening moet worden gehouden met eventueel gelijktijdig bestaande nierfunctiestoornis. Een oplaaddosis van 200 mg kan overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). De farmacokinetiek van lacosamide is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Lacosamide mag enkel aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis toegediend worden als er rekening mee

wordt gehouden dat de verwachte therapeutische voordelen tegen de potentiële risico’s opwegen. Door de ziekteactiviteit en de potentiële bijwerkingen bij de patiënt aandachtig te observeren kan dosisaanpassing nodig zijn.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Lacosamide filmomhulde tabletten moeten oraal ingenomen worden. Lacosamide kan met of zonder voedsel ingenomen worden.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica heeft eveneens een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico bij lacosamide niet uit. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een passende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen (zie rubriek 4.8).

Hartritme en geleiding

In klinisch onderzoek is tijdens het gebruik van lacosamide dosisgerelateerde verlenging van het PR- interval waargenomen. Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen, bij patiënten met een ernstige hartaandoening (bijv. myocardinfarct of hartfalen in de voorgeschiedenis), bij oudere patiënten, of wanneer lacosamide wordt gebruikt in combinatie met middelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met verlenging van het PR-interval.

Bij deze patiënten moet het uitvoeren van een ECG overwogen worden vóór een verhoging van de lacosamidedosis boven 400 mg/dag en nadat lacosamide naar steady state getitreerd is.

Post-marketing zijn tweedegraads of hoger AV-blok gerapporteerd. In de placebogecontroleerde studies met lacosamide bij epilepsiepatiënten werden boezemfibrilleren of boezemfladderen niet gerapporteerd; beide zijn echter gerapporteerd in open-label studies bij epilepsie en post-marketing (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de verschijnselen van een tweedegraads of hoger AV-blok (bijv. langzame of onregelmatige pols, licht gevoel in het hoofd en flauwvallen) en van de verschijnselen van boezemfibrilleren en boezemfladderen (bijv. hartkloppingen, snelle of onregelmatige pols, kortademigheid). Patiënten dienen te worden geadviseerd medisch advies te vragen wanneer een van deze verschijnselen optreedt.

Duizeligheid

Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid, waardoor het optreden van door een ongeval veroorzaakt letsel of vallen zou kunnen toenemen. Daarom moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de potentiële effecten van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbazepine, pregabaline) en bij patiënten die worden behandeld met klasse I antiaritmica. In klinische onderzoeken bij patiënten die gelijktijdig carbamazepine of lamotrigine gebruikten, duidde subgroep analyse echter niet op een verdere verlenging van het PR-interval.

In-vitro-gegevens

Uit de gegevens blijkt over het algemeen dat lacosamide een laag interactiepotentieel heeft. In-vitro- onderzoek wijst erop dat de enzymen CYP1A2, 2B6 en 2C9 niet worden geïnduceerd en dat CYP1A1,

1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 en 2E1 niet worden geremd door lacosamide bij plasmaconcentraties die in klinisch onderzoek werden waargenomen. Een in-vitro-onderzoek toonde aan dat lacosamide in de darmen niet getransporteerd wordt door P-glycoproteïne. Uit in-vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren.

In-vivo-gegevens

CYP2C19 en 3A4 worden door lacosamide niet in klinisch relevante mate geremd of geïnduceerd. Lacosamide had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4; dosering lacosamide 200 mg tweemaal daags) maar de Cmax van midazolam was enigszins verhoogd (30%). Lacosamide had geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol (gemetaboliseerd door CYP2C19 en 3A4; dosering lacosamide 300 mg tweemaal daags).

De CYP2C19-remmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) gaf geen aanleiding tot een klinisch significante verandering in de blootstelling aan lacosamide. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat matige CYP2C19-remmers in klinische relevante mate invloed hebben op de systemische blootstelling aan lacosamide.

Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP2C9 (bijv. fluconazol) en CYP3A4 (bijv. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromycine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan lacosamide. Dergelijke interacties zijn niet in vivo vastgesteld, maar zijn, gebaseerd op in-vitro-gegevens, mogelijk.

Sterke enzyminductoren zoals rifampicine of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen in geringe mate de systemische blootstelling aan lacosamide verminderen. Het beginnen of stopzetten van de behandeling met deze enzyminductoren moet daarom met voorzichtigheid plaatsvinden.

Anti-epileptica

In onderzoek naar interacties had lacosamide geen significante invloed op de plasmaconcentraties van carbamazepine en valproïnezuur. De plasmaconcentraties van lacosamide werden niet door carbamazepine en valproïnezuur beïnvloed. In een farmacokinetische populatieanalyse werd geschat dat gelijktijdige behandeling met andere enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital in verschillende doses) de totale systemische blootstelling aan lacosamide met 25% deed dalen.

Orale anticonceptiva

In een onderzoek naar interacties werd geen klinisch relevante interactie waargenomen tussen lacosamide en de orale anticonceptiva ethinyloestradiol en levonorgestrel. De progesteronconcentraties werden niet beïnvloed wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Overig

Onderzoek naar interacties toonde aan dat lacosamide geen effect had op de farmacokinetiek van digoxine. Er was geen klinisch relevante interactie tussen lacosamide en metformine.

De gelijktijdige toediening van warfarine met lacosamide brengt geen klinisch relevante verandering teweeg in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens zijn over de interactie van lacosamide met alcohol, kan een farmacodynamisch effect niet worden uitgesloten.

Lacosamide heeft een lage eiwitbinding van minder dan 15%. Daarom worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen door competitie om eiwitbindingsplaatsen onwaarschijnlijk geacht.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en het gebruik van anti-epileptica in het algemeen.

Van alle anti-epileptica werd aangetoond dat in het nageslacht van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee- tot driemaal hoger ligt dan het percentage van ongeveer 3% in

de algehele populatie. In de behandelde populatie werd bij polytherapie een toename in misvormingen waargenomen; de mate waarin dat het gevolg was van de behandeling en/of de aandoening werd echter niet verklaard.

Bovendien mag een effectieve behandeling met anti-epileptica niet worden onderbroken, omdat verergering van de aandoening voor zowel de moeder als de foetus nadelig is.

Risico in verband met het gebruik van lacosamide

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lacosamide bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren bleken geen teratogene effecten bij ratten of konijnen, maar bij maternaal toxische doses werd bij ratten en konijnen embryonale toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Lacosamide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Wanneer vrouwen besluiten zwanger te worden, moet het gebruik van dit product zorgvuldig worden heroverwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieronderzoek is aangetoond dat lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als voorzorgsmaatregel moet het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met lacosamide worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Er werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of voortplanting bij de mannelijke of vrouwelijke rat blootgesteld aan doses die plasmaconcentraties (AUC) opleverden die tot ongeveer tweemaal groter zijn dan de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lacosamide heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid of wazig zien. Derhalve moet patiënten worden afgeraden om te rijden of om mogelijk gevaarlijke machines te bedienen, totdat zij gewend zijn aan de effecten van lacosamide op hun vermogen dergelijke handelingen uit te voeren.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van de analyse van gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met adjuvante therapie bij 1308 patiënten met partieel beginnende aanvallen, werd door in totaal 61,9% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 35,2% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten melding gemaakt van ten minste 1 bijwerking. De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥10%) bij behandeling met lacosamide waren duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en diplopie. Deze waren doorgaans licht tot matig in intensiteit. Sommige waren dosisgerelateerd en konden worden verlicht door de dosis te reduceren. De incidentie en ernst van de bijwerkingen ter plaatse van het centrale zenuwstelsel (CZS-) en de gastro-intestinale (GI-) bijwerkingen namen doorgaans na verloop van tijd af.

In al deze gecontroleerde onderzoeken bedroeg het percentage patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen 12,2% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 1,6% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten. De meest voorkomende bijwerking die resulteerde in een stopzetting van de behandeling met lacosamide was duizeligheid.

Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zoals duizeligheid kunnen vaker voorkomen na een oplaaddosis.

Op basis van de analyse van gegevens van een “non inferior” klinische studie over monotherapie die lacosamide met een Controlled Release (CR) van carbamazepine vergelijkt, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen (≥10%) van lacosamide hoofdpijn en duizeligheid. Het percentage

patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen was 10,6% van de patiënten die met lacosamide behandeld werden en 15,6% van de patiënten die met carbamazepine CR behandeld werden.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

De tabel hieronder toont de frequenties van bijwerkingen die in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingervaring werden gemeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Bloed- en

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfestelselaandoeningen

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

Geneesmiddelen-

Geneesmiddel-

aandoeningen

 

 

overgevoeligheid (1)

gerelateerde

 

 

 

 

huiduitslag met

 

 

 

 

eosinofilie en

 

 

 

 

systemische

 

 

 

 

symptomen

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psychische stoornissen

 

Depressie

Agressie (1)

 

 

 

Verwardheidstoestand

Agitatie (1)

 

 

 

Insomnia (1)

Eufore

 

 

 

 

gemoedstoestand (1)

 

 

 

 

Psychotische stoornis

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Zelfmoordpoging (1)

 

 

 

 

Zelfmoordgedachten

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Hallucinatie (1)

 

Zenuwstelsel-

Duizeligh

Evenwichtsstoornis

Syncope (2)

 

aandoeningen

eid

Abnormale

 

 

 

Hoofdpij

coördinatie

 

 

 

n

Geheugenzwakte

 

 

 

 

Cognitieve stoornis

 

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypo-esthesie

 

 

 

 

Dysartrie

 

 

 

 

Aandachtsstoornis

 

 

 

 

Paresthesie

 

 

Oogaandoeningen

Diplopie

Wazig zien

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

Tinnitus

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Atrioventriculair blok

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Bradycardie (1,2)

 

 

 

 

Boezemfibrilleren (1,2)

 

 

 

 

Boezemfladderen (1,2)

 

Maagdarmstelsel-

Misselijk

Braken

 

 

aandoeningen

heid

Obstipatie

 

 

 

 

Flatulentie

 

 

 

 

Dyspepsie

 

 

 

 

Droge mond

 

 

 

Diarree

 

 

Lever- en

 

Afwijkende

 

galaandoeningen

 

leverfunctietesten (2)

 

 

 

Leverenzym

 

 

 

verhoogd (> 2x ULN)

 

 

 

(1)

 

 

 

 

 

Huid- en onderhuid-

Pruritus

Angioedema (1)

Stevens-

aandoeningen

Huiduitslag (1)

Urticaria (1)

Johnsonsyndroom

 

 

 

(1)

 

 

 

Toxische

 

 

 

epidermale

 

 

 

necrolyse (1)

Skeletspierstelsel- en

Spierspasmen

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

Algemene aandoeningen

Loopstoornis

 

 

en toedieningsplaats-

Asthenie

 

 

stoornissen

Vermoeidheid

 

 

 

Prikkelbaarheid

 

 

 

Dronken gevoel

 

 

Letsels, intoxicaties en

Vallen

 

 

verrichtingscomplicaties

Huidlaceratie

 

 

 

Contusie

 

 

(1)Bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingervaring.

(2)Zie “Omschrijving van bijzondere bijwerkingen”.

Omschrijving van bijzondere bijwerkingen

Het gebruik van lacosamide is in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval (bijv. atrioventriculair blok, syncope, bradycardie).

Eerstegraads AV-blok werd in adjuvante klinische studies bij epilepsiepatiënten soms gerapporteerd, met incidentiepercentages van 0,7%, 0%, 0,5% en 0% voor respectievelijk 200 mg, 400 mg, 600 mg lacosamide of placebo. In deze studies werd geen tweedegraads of hogere graad AV-blok waargenomen. In de post-marketingervaring werden wel gevallen gemeld van tweede- en derdegraads AV-blok, die geassocieerd werden met een behandeling met lacosamide. In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, was de toename van het PR-interval tussen lacosamide en carbamazepine vergelijkbaar.

Syncope werd in gecombineerde klinische studies over adjuvante therapie soms gerapporteerd, waarbij het incidentiepercentage voor met lacosamide (n=944) behandelde epilepsiepatiënten (0,1%) niet verschilde van dat met placebo (n=364) behandelde epilepsiepatiënten (0,3%). In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, werd syncope gerapporteerd bij 7/444 (1,6%) met lacosamide behandelde patiënten en bij 1/442 (0,2%) met carbamazepine CR behandelde patiënten.

Boezemfibrilleren of boezemfladderen werden niet gerapporteerd in kortetermijn klinische studies; maar van beiden werd wel melding gemaakt in open-label epilepsiestudies en tijdens de post-marketingervaring.

Laboratoriumafwijkingen

In gecontroleerde studies bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen die, gelijktijdig met lacosamide, 1 tot 3 anti-epileptica gebruikten, zijn afwijkende leverfunctietesten waargenomen. Bij 0,7% (7/935) van de met Vimpat behandelde patiënten en 0% (0/356) van de met placebo behandelde patiënten was sprake van verhogingen van ALT tot ≥3x ULN.

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

Bij patiënten die met sommige anti-epileptica werden behandeld is melding gemaakt van multi-orgaan overgevoeligheidsreacties (ook bekend als geneesmiddelgerelateerde huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen, DRESS). Deze reacties komen op verschillende manieren tot uiting, maar worden gekenmerkt door koorts en huiduitslag en kunnen in verband worden gebracht met de

betrokkenheid van verschillende orgaansystemen. Als een multi-orgaan overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient de behandeling met lacosamide te worden gestaakt.

Pediatrische patiënten

Er wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten tussen 16 en 18 jaar hetzelfde zijn als bij volwassenen. De veiligheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

In de studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, lijken de soorten bijwerkingen gerelateerd aan lacosamide bij oudere patiënten (≥65 jaar) vergelijkbaar met die bij patiënten jonger dan 65 jaar. Er werd echter een hogere incidentie (verschil van ≥5%) van valpartijen, diarree en tremor gerapporteerd bij oudere patiënten in vergelijking met jongere volwassen patiënten. De meest voorkomende, hartgerelateerde bijwerking die bij ouderen werd gerapporteerd, vergeleken met de jongere populatie, was eerstegraads AV-blok. Bij lacosamide werd dit bij 4,8% (3/62) van de oudere patiënten versus 1,6% (6/382) van de jongere volwassen patiënten gerapporteerd. Het percentage stopzetting door bijwerkingen dat bij lacosamide werd vastgesteld was 21,0% (13/62) bij oudere patiënten versus 9,2% (35/382) bij jongere volwassen patiënten. Deze verschillen tussen ouderen en jongere patiënten waren vergelijkbaar met die die bij de actieve vergelijkingsgroep vastgesteld werden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Symptomen

De waargenomen symptomen na een accidentele of intentionele overdosis lacosamide hebben hoofdzakelijk betrekking op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel.

Het type bijwerkingen bij patiënten die blootgesteld waren aan doses hoger dan 400 mg tot 800 mg vertoonde geen klinische verschillen met die bij patiënten die aanbevolen doseringen lacosamide kregen toegediend.

Gerapporteerde reacties na een inname van meer dan 800 mg zijn duizeligheid, nausea, braken, insulten (gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, status epilepticus). Hartgeleidingsstoornissen, shock en coma werden ook waargenomen. Een noodlottige afloop werd gerapporteerd bij patiënten na de inname van een eenmalige acute overdosis van meerdere grammen lacosamide.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek tegengif voor een overdosis met lacosamide. Tot de behandeling van een overdosis lacosamide behoren onder meer algemeen ondersteunende maatregelen en, indien nodig, ook hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica; ATC-code: N03AX18

Werkingsmechanisme

Het werkzame bestanddeel, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide), is een gefunctionaliseerd aminozuur.

Het exacte werkingsmechanisme waardoor lacosamide zijn anti-epileptisch effect bij de mens uitoefent, is nog niet geheel verklaard. In in vitro elektrofysiologisch onderzoek werd aangetoond dat lacosamide de langzame inactivering van spanningsafhankelijke natriumkanalen selectief versterkt, wat resulteert in stabilisatie van hyperexciteerbare neuronale membranen.

Farmacodynamische effecten

In een breed spectrum diermodellen met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen beschermde lacosamide tegen aanvallen en vertraagde het de ontwikkeling van ‘kindling’.

In niet-klinische experimenten vertoonde lacosamide in combinatie met levetiracetam, carbamazepine, fenytoïne, valproaat, lamotrigine, topiramaat of gabapentine synergistische of aanvullende anticonvulsieve effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Monotherapie

De werkzaamheid van lacosamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblinde, parallelgroep, ‘non-inferiority’ vergelijking met carbamazepine CR bij 886 patiënten van 16 jaar of ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten niet-geprovoceerde, partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie hebben. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen carbamazepine CR of lacosamide, in tabletvorm, in een verhouding van 1:1. De dosis was gebaseerd op dosisrespons en varieerde van 400 tot 1200 mg/dag voor carbamazepine CR en van 200 tot 600 mg/dag voor lacosamide. De behandeling duurde maximaal 121 weken, afhankelijk van de respons.

De geschatte percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen was 89,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 91,1% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten gebruik makend van de Kaplan-Meier overlevingsanalyse. Het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was -1,3% (95% BI: -5,5; 2,8). De Kaplan-Meier schattingen voor het 12 maanden lang vrij zijn van aanvallen waren 77,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 82,7% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten.

De percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen bij oudere patiënten vanaf 65 jaar (62 patiënten voor lacosamide, 57 patiënten voor carbamazepine CR) waren vergelijkbaar tussen beide behandelingsgroepen. De percentages waren ook vergelijkbaar met de percentages die bij de algehele patiëntgroepen werden vastgesteld. Bij de oudere populatie was de onderhoudsdosis lacosamide

200 mg/dag bij 55 patiënten (88,7%) en 400 mg/dag bij 6 patiënten (9,7%). Bij 1 patiënt (1,6%) was de dosis verhoogd tot meer dan 400 mg/dag.

Conversie naar monotherapie

De werkzaamheid en veiligheid van lacosamide tijdens de conversie naar monotherapie werden beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep. In deze studie werden 425 patiënten van 16 tot 70 jaar met ongecontroleerde, partieel beginnende aanvallen en die stabiele doses van 1 of 2 gecommercialiseerde anti-epileptica namen, gerandomiseerd om overgezet te worden op lacosamide monotherapie (ofwel 400 mg/dag ofwel 300 mg/dag in een verhouding van 3:1). Bij behandelde patiënten die titratie voltooiden en anti- epileptica begonnen af te bouwen (284 respectievelijk 99) werd monotherapie bij 71,5% respectievelijk 70,7% van de patiënten voortgezet gedurende 57-105 dagen (mediaan: 71 dagen), langer dan de beoogde observatieperiode van 70 dagen.

Adjuvante therapie

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie in de aanbevolen dosis (200 mg per dag,

400 mg per dag) werd vastgesteld in 3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken in meerdere centra met een 12 weken durende onderhoudsperiode. In gecontroleerde onderzoeken werd aangetoond dat ook een adjuvante behandeling met lacosamide 600 mg per dag werkzaam was; hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar was met 400 mg per dag, werd deze dosis, vanwege bijwerkingen die verband hielden met het centrale zenuwstelsel en het maagdarmstelsel, door de patiënten minder goed verdragen. Daarom wordt een dosis van 600 mg per dag niet aanbevolen. De aanbevolen maximale dosis bedraagt 400 mg per dag. Deze onderzoeken, waaraan 1308 patiënten met een voorgeschiedenis van gemiddeld 23 jaar partieel beginnende aanvallen deelnamen, werden opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide te beoordelen bij gelijktijdige toediening

van 1 tot 3 anti-epileptica bij patiënten met ongecontroleerde partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. In totaal was de proportie proefpersonen met een reductie van 50% in de aanvalsfrequentie 23%, 34% en 40% voor respectievelijk placebo, lacosamide 200 mg per dag en lacosamide 400 mg per dag.

De farmacokinetiek en veiligheid van een enkele oplaaddosis intraveneus toegediende lacosamide werden vastgesteld in een multicentrisch open-label onderzoek voor evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van snelle initiatie van lacosamide d.m.v. een enkele intraveneuze (iv) oplaaddosis (met 200 mg) gevolgd door orale toediening tweemaal daags (equivalent aan de iv-dosis) als adjuvante behandeling bij volwassen proefpersonen van 16-60 jaar met partieel beginnende aanvallen.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lacosamide wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid van lacosamide tabletten is ongeveer 100%. Na orale toediening neemt de plasmaconcentratie van onveranderd lacosamide snel toe en de Cmax wordt ongeveer 0,5 tot 4 uur na toediening bereikt. Vimpat-tabletten en orale stroop zijn bio-equivalent. Voedsel is niet van invloed op de snelheid en mate van absorptie.

Distributie

Het distributievolume is ongeveer 0,6 l/kg. Lacosamide wordt voor minder dan 15% aan plasma- eiwitten gebonden.

Biotransformatie

95% van de dosis wordt als geneesmiddel en metabolieten in de urine uitgescheiden. Het metabolisme van lacosamide is nog niet volledig in beeld gebracht. De belangrijkste in urine uitgescheiden verbindingen zijn onveranderd lacosamide (ongeveer 40% van de dosis) en de O-desmethyl metaboliet voor minder dan 30%.

Een polaire fractie, waarvan wordt verondersteld dat het serinederivaten zijn, maakte in urine ongeveer 20% van het totaal uit, maar werd slechts in kleine hoeveelheden (0-2%) in humaan plasma van sommige proefpersonen gedetecteerd. In de urine werden kleine hoeveelheden (0,5-2%) andere metabolieten aangetroffen.

Uit in vitro gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O- desmethylmetaboliet te katalyseren, maar het voornaamste hierbij betrokken iso-enzym is in vivo niet bevestigd. Er werd geen klinisch relevant verschil in lacosamide blootstelling waargenomen wanneer de farmacokinetiek ervan in snelle metaboliseerders (EM’s, met een functioneel CYP2C19) en in trage metaboliseerders (PM’s, zonder functioneel CYP2C19) werd vergeleken. Bovendien liet een interactie-onderzoek met omeprazol (CYP2C19-remmer) geen klinisch relevante veranderingen in de plasmaconcentraties van lacosamide zien, wat erop wijst dat de betekenis van deze metabolisatieroute klein is.

De plasmaconcentratie van O-desmethyl-lacosamide is ongeveer 15% van de concentratie van lacosamide in plasma. Deze metaboliet heeft geen bekende farmacologische activiteit.

Eliminatie

Lacosamide wordt voornamelijk door renale excretie en biotransformatie uit de systemische circulatie geëlimineerd. Na orale en intraveneuze toediening van radioactief gelabeld lacosamide werd ongeveer 95% van de toegediende radioactiviteit in de urine teruggevonden en minder dan 0,5% in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderde geneesmiddel is ongeveer 13 uur. De farmacokinetiek is dosisproportioneel en constant in de tijd, met een lage intra- en interindividuele variabiliteit. Na toediening tweemaal daags worden na een periode van 3 dagen steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasmaconcentratie neemt met een accumulatiefactor van ongeveer 2 toe.

Een enkele oplaaddosis van 200 mg benadert steady-state-concentraties die vergelijkbaar zijn met een orale toediening van 100 mg tweemaal daags.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Uit klinisch onderzoek blijkt dat het geslacht geen klinisch significante invloed heeft op de plasmaconcentraties van lacosamide.

Nierfunctiestoornis

In vergelijking met gezonde proefpersonen nam de AUC van lacosamide met ongeveer 30% toe bij patiënten met een lichte en matig-ernstige nierfunctiestoornis en met 60% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en patiënten met een nieraandoening in het eindstadium waarbij hemodialyse vereist was, terwijl de Cmax hetzelfde bleef.

Lacosamide wordt door hemodialyse effectief uit plasma verwijderd. Na een hemodialysebehandeling van 4 uur was de AUC van lacosamide met ongeveer 50% gedaald. Daarom wordt na hemodialyse aanvulling van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan de O-desmethyl metaboliet enkele malen verhoogd. Bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium en in afwezigheid van hemodialyse waren de spiegels verhoogd; tijdens de bemonstering gedurende 24 uur stegen de spiegels continue. Het is niet bekend of bij personen met een nieraandoening in het eindstadium de verhoogde blootstelling aan de metaboliet kan leiden tot bijwerkingen, maar een farmacologische werking van de metaboliet is niet vastgesteld.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) werden hogere plasmaconcentraties lacosamide waargenomen (een ongeveer 50% hogere AUCnorm). De hogere blootstelling was gedeeltelijk het gevolg van de verminderde nierfunctie van de onderzochte proefpersonen. Het werd geschat dat de daling van de niet-renale klaring bij de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, een stijging van 20% in de AUC van lacosamide veroorzaakte. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is de farmacokinetiek van lacosamide niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

In een onderzoek bij oudere mannen en vrouwen, waaronder 4 patiënten ouder dan 75 jaar, was, vergeleken met jonge mannen, de AUC met respectievelijk ongeveer 30 en 50% verhoogd. Dit houdt gedeeltelijk verband met een lager lichaamsgewicht. Het genormaliseerde verschil voor wat betreft het lichaamsgewicht was respectievelijk 26 en 23%. Een verhoogde variabiliteit in blootstelling werd ook waargenomen. In deze studie was bij oudere proefpersonen de renale klaring van lacosamide slechts licht verminderd.

Een algemene dosisvermindering wordt niet nodig geacht, tenzij sprake is van een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek waren de verkregen plasmaconcentraties van lacosamide gelijk aan of slechts marginaal hoger dan die werden waargenomen bij patiënten die met lacosamide werden behandeld, waardoor kleine of niet-bestaande marges voor menselijke blootstelling resteren.

In een onderzoek bij onder narcose gebrachte honden op het gebied van veiligheidsfarmacologie werd na intraveneuze toediening van lacosamide, zeer waarschijnlijk als gevolg van een cardiodepressieve werking, een voorbijgaande toename van het PR-interval en de duur van het QRS-complex en een daling van de bloeddruk aangetoond. Deze voorbijgaande veranderingen traden op in hetzelfde concentratiebereik als na de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij onder narcose gebrachte honden en Cynomolgus apen werden bij intraveneuze doses van 15-60 mg/kg een verlangzaming van de boezem- en kamergeleiding, atrioventriculair blok en atrioventriculaire dissociatie waargenomen. In de studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden vanaf ongeveer 3 maal de menselijke blootstelling bij ratten lichte reversibele leververanderingen waargenomen. Tot deze veranderingen behoorden een hoger orgaangewicht, hypertrofie van hepatocyten, een toename van de serumconcentraties van leverenzymen en een toename van totaal cholesterol en triglyceriden.

Afgezien van de hypertrofie van hepatocyten werden geen verdere histopathologische veranderingen waargenomen.

In onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden bij ratten bij maternale toxische dosis, overeenkomend met systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de verwachte klinische blootstelling, geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een toename van het aantal doodgeboren jongen en van de sterfte van de jongen in de peripartumperiode en van een enigszins gereduceerde hoeveelheid levend geboren jongen per nest en een lager lichaamsgewicht van de jongen. Omdat bij dieren geen hogere blootstellingniveaus konden worden getest vanwege de maternale toxiciteit zijn de gegevens onvoldoende voor het volledig karakteriseren van het embryo-/foetotoxisch en teratogeen potentieel van lacosamide.

Uit onderzoek bij ratten bleek dat lacosamide en/of zijn metabolieten snel de placentaire barrière passeren.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Tabletkern microkristallijne cellulose hydroxypropylcellulose

laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose watervrij colloïdaal silicium

crospovidon (polyplasdone XL-10 farmaceutische kwaliteit) magnesiumstearaat

Tabletomhulling polyvinylalcohol polyethyleenglycol 3350 talk

titaniumdioxide (E171) rood ijzeroxide (E172) zwart ijzeroxide (E172)

indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

5 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen met 14, 28, 56 en 168 filmomhulde tabletten van PVC/PVDC met een aluminiumfolie.

Geperforeerde PVC/PVDC eenheidsblister, afgesloten met een aluminiumfolie, die 14 x 1 en 56 x 1 filmomhulde tablet bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 augustus 2008.

Datum van laatste verlenging: 31 juli 2013.

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vimpat 100 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lacosamide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Donkergele, ovale filmomhulde tabletten, waarin aan de ene kant ‘SP’ is gegraveerd en aan de andere kant ‘100’.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vimpat is geïndiceerd als monotherapie en adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassen en adolescente patiënten (16-18 jaar) met epilepsie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Lacosamide moet tweemaal daags (gewoonlijk eenmaal ’s ochtends en eenmaal ’s avonds) worden ingenomen.

Lacosamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Monotherapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Behandeling met lacosamide kan ook gestart worden met een dosis van tweemaal daags 100 mg, ter beoordeling door de arts die de afweging maakt tussen de vereiste vermindering van het aantal aanvallen versus de mogelijke bijwerkingen.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis van tweemaal daags 300 mg (600 mg/dag).

Bij patiënten die een dosis bereikt hebben die hoger is dan 400 mg/dag en die een bijkomend anti- epilepticum nodig hebben, moet de onderstaande aanbevolen dosering voor adjuvante therapie gevolgd worden.

Adjuvante therapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg (tweemaal daags 200 mg).

Begin van een lacosamide-behandeling met een oplaaddosis

De lacosamide-behandeling kan ook gestart worden met een enkele oplaaddosis van 200 mg, waarna ongeveer 12 uur later begonnen wordt met een onderhoudsdosis van 100 mg tweemaal daags

(200 mg/dag). Daaropvolgende dosisaanpassingen moeten volgens individuele respons en verdraagbaarheid zoals hierboven beschreven uitgevoerd worden. Een oplaaddosis kan gestart worden bij patiënten in situaties waarvan de arts oordeelt dat het aangewezen is om snel de steady state plasmaconcentratie en het therapeutische effect van lacosamide te bereiken. Deze dosis moet onder medisch toezicht worden toegediend en er moet rekening worden gehouden met de kans op een hogere incidentie van bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8). De toediening van een oplaaddosis werd nog niet onderzocht in acute omstandigheden zoals status epilepticus.

Stopzetting

In overeenstemming met de huidige klinische praktijk wordt aanbevolen dat, wanneer met het gebruik van lacosamide moet worden gestopt, dit geleidelijk plaatsvindt (bijv. afbouwen van de dagelijkse dosis met 200 mg per week).

Speciale patiëntgroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij oudere patiënten is geen dosisreductie noodzakelijk. Een leeftijdsgebonden verminderde nierklaring met een stijging van de AUC-spiegels zou moeten worden overwogen bij oudere patiënten (zie de paragraaf ‘Nierfunctiestoornis’ hieronder en rubriek 5.2). De klinische gegevens bij oudere patiënten met epilepsie zijn beperkt, in het bijzonder voor doses hoger dan 400 mg/dag (zie rubrieken 4.4, 4.8, en 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (CLCR >30 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis kan een oplaaddosis van 200 mg overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLCR ≤ 30 ml/min) en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium wordt een maximale onderhoudsdosis van 250 mg/dag

aanbevolen. Bij deze patiënten moet het optitreren van de dosis voorzichtig gebeuren. Indien een oplaaddosis geïndiceerd is, moet een aanvangsdosis van 100 mg gebruikt worden, gevolgd door een schema van 50 mg tweemaal daags in de eerste week. Voor patiënten die hemodialyse nodig hebben wordt een supplement van maximaal 50% van de verdeelde dagelijkse dosis, direct na afloop van de hemodialyse, aanbevolen. Behandeling van patiënten met een nieraandoening in het eindstadium dient met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden vanwege de beperkte klinische ervaring en de accumulatie van een metaboliet (met een niet bekende farmacologische activiteit).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis wordt een maximale dosis van 300 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet de dosistitratie met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden waarbij rekening moet worden gehouden met eventueel gelijktijdig bestaande nierfunctiestoornis. Een oplaaddosis van 200 mg kan overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). De farmacokinetiek van lacosamide is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Lacosamide mag enkel aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis toegediend worden als er rekening mee

wordt gehouden dat de verwachte therapeutische voordelen tegen de potentiële risico’s opwegen. Door de ziekteactiviteit en de potentiële bijwerkingen bij de patiënt aandachtig te observeren kan dosisaanpassing nodig zijn.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Lacosamide filmomhulde tabletten moeten oraal ingenomen worden. Lacosamide kan met of zonder voedsel ingenomen worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica heeft eveneens een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico bij lacosamide niet uit. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een passende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen (zie rubriek 4.8).

Hartritme en geleiding

In klinisch onderzoek is tijdens het gebruik van lacosamide dosisgerelateerde verlenging van het PR- interval waargenomen. Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen, bij patiënten met een ernstige hartaandoening (bijv. myocardinfarct of hartfalen in de voorgeschiedenis), bij oudere patiënten, of wanneer lacosamide wordt gebruikt in combinatie met middelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met verlenging van het PR-interval.

Bij deze patiënten moet het uitvoeren van een ECG overwogen worden vóór een verhoging van de lacosamidedosis boven 400 mg/dag en nadat lacosamide naar steady state getitreerd is.

Post-marketing zijn tweedegraads of hoger AV-blok gerapporteerd. In de placebogecontroleerde studies met lacosamide bij epilepsiepatiënten werden boezemfibrilleren of boezemfladderen niet gerapporteerd; beide zijn echter gerapporteerd in open-label studies bij epilepsie en post-marketing (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de verschijnselen van een tweedegraads of hoger AV-blok (bijv. langzame of onregelmatige pols, licht gevoel in het hoofd en flauwvallen) en van de verschijnselen van boezemfibrilleren en boezemfladderen (bijv. hartkloppingen, snelle of onregelmatige pols, kortademigheid). Patiënten dienen te worden geadviseerd medisch advies te vragen wanneer een van deze verschijnselen optreedt.

Duizeligheid

Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid, waardoor het optreden van door een ongeval veroorzaakt letsel of vallen zou kunnen toenemen. Daarom moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de potentiële effecten van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbazepine, pregabaline) en bij patiënten die worden behandeld met klasse I antiaritmica. In klinische onderzoeken bij patiënten die gelijktijdig carbamazepine of lamotrigine gebruikten, duidde subgroep analyse echter niet op een verdere verlenging van het PR-interval.

In-vitro-gegevens

Uit de gegevens blijkt over het algemeen dat lacosamide een laag interactiepotentieel heeft. In-vitro- onderzoek wijst erop dat de enzymen CYP1A2, 2B6 en 2C9 niet worden geïnduceerd en dat CYP1A1,

1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 en 2E1 niet worden geremd door lacosamide bij plasmaconcentraties die in klinisch onderzoek werden waargenomen. Een in-vitro-onderzoek toonde aan dat lacosamide in de darmen niet getransporteerd wordt door P-glycoproteïne. Uit in-vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren.

In-vivo-gegevens

CYP2C19 en 3A4 worden door lacosamide niet in klinisch relevante mate geremd of geïnduceerd. Lacosamide had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4; dosering lacosamide 200 mg tweemaal daags) maar de Cmax van midazolam was enigszins verhoogd (30%). Lacosamide had geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol (gemetaboliseerd door CYP2C19 en 3A4; dosering lacosamide 300 mg tweemaal daags).

De CYP2C19-remmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) gaf geen aanleiding tot een klinisch significante verandering in de blootstelling aan lacosamide. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat matige CYP2C19-remmers in klinische relevante mate invloed hebben op de systemische blootstelling aan lacosamide.

Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP2C9 (bijv. fluconazol) en CYP3A4 (bijv. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromycine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan lacosamide. Dergelijke interacties zijn niet in vivo vastgesteld, maar zijn, gebaseerd op in-vitro-gegevens, mogelijk.

Sterke enzyminductoren zoals rifampicine of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen in geringe mate de systemische blootstelling aan lacosamide verminderen. Het beginnen of stopzetten van de behandeling met deze enzyminductoren moet daarom met voorzichtigheid plaatsvinden.

Anti-epileptica

In onderzoek naar interacties had lacosamide geen significante invloed op de plasmaconcentraties van carbamazepine en valproïnezuur. De plasmaconcentraties van lacosamide werden niet door carbamazepine en valproïnezuur beïnvloed. In een farmacokinetische populatieanalyse werd geschat dat gelijktijdige behandeling met andere enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital in verschillende doses) de totale systemische blootstelling aan lacosamide met 25% deed dalen.

Orale anticonceptiva

In een onderzoek naar interacties werd geen klinisch relevante interactie waargenomen tussen lacosamide en de orale anticonceptiva ethinyloestradiol en levonorgestrel. De progesteronconcentraties werden niet beïnvloed wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Overig

Onderzoek naar interacties toonde aan dat lacosamide geen effect had op de farmacokinetiek van digoxine. Er was geen klinisch relevante interactie tussen lacosamide en metformine.

De gelijktijdige toediening van warfarine met lacosamide brengt geen klinisch relevante verandering teweeg in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens zijn over de interactie van lacosamide met alcohol, kan een farmacodynamisch effect niet worden uitgesloten.

Lacosamide heeft een lage eiwitbinding van minder dan 15%. Daarom worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen door competitie om eiwitbindingsplaatsen onwaarschijnlijk geacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en het gebruik van anti-epileptica in het algemeen.

Van alle anti-epileptica werd aangetoond dat in het nageslacht van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee- tot driemaal hoger ligt dan het percentage van ongeveer 3% in

de algehele populatie. In de behandelde populatie werd bij polytherapie een toename in misvormingen waargenomen; de mate waarin dat het gevolg was van de behandeling en/of de aandoening werd echter niet verklaard.

Bovendien mag een effectieve behandeling met anti-epileptica niet worden onderbroken, omdat verergering van de aandoening voor zowel de moeder als de foetus nadelig is.

Risico in verband met het gebruik van lacosamide

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lacosamide bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren bleken geen teratogene effecten bij ratten of konijnen, maar bij maternaal toxische doses werd bij ratten en konijnen embryonale toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Lacosamide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Wanneer vrouwen besluiten zwanger te worden, moet het gebruik van dit product zorgvuldig worden heroverwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieronderzoek is aangetoond dat lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als voorzorgsmaatregel moet het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met lacosamide worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Er werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of voortplanting bij de mannelijke of vrouwelijke rat blootgesteld aan doses die plasmaconcentraties (AUC) opleverden die tot ongeveer tweemaal groter zijn dan de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lacosamide heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid of wazig zien. Derhalve moet patiënten worden afgeraden om te rijden of om mogelijk gevaarlijke machines te bedienen, totdat zij gewend zijn aan de effecten van lacosamide op hun vermogen dergelijke handelingen uit te voeren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van de analyse van gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met adjuvante therapie bij 1308 patiënten met partieel beginnende aanvallen, werd door in totaal 61,9% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 35,2% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten melding gemaakt van ten minste 1 bijwerking. De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥10%) bij behandeling met lacosamide waren duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en diplopie. Deze waren doorgaans licht tot matig in intensiteit. Sommige waren dosisgerelateerd en konden worden verlicht door de dosis te reduceren. De incidentie en ernst van de bijwerkingen ter plaatse van het centrale zenuwstelsel (CZS-) en de gastro-intestinale (GI-) bijwerkingen namen doorgaans na verloop van tijd af.

In al deze gecontroleerde onderzoeken bedroeg het percentage patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen 12,2% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 1,6% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten. De meest voorkomende bijwerking die resulteerde in een stopzetting van de behandeling met lacosamide was duizeligheid.

Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zoals duizeligheid kunnen vaker voorkomen na een oplaaddosis.

Op basis van de analyse van gegevens van een “non inferior” klinische studie over monotherapie die lacosamide met een Controlled Release (CR) van carbamazepine vergelijkt, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen (≥10%) van lacosamide hoofdpijn en duizeligheid. Het percentage

patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen was 10,6% van de patiënten die met lacosamide behandeld werden en 15,6% van de patiënten die met carbamazepine CR behandeld werden.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

De tabel hieronder toont de frequenties van bijwerkingen die in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingervaring werden gemeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Bloed- en

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfestelselaandoeningen

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

Geneesmiddelen-

Geneesmiddel-

aandoeningen

 

 

overgevoeligheid (1)

gerelateerde

 

 

 

 

huiduitslag met

 

 

 

 

eosinofilie en

 

 

 

 

systemische

 

 

 

 

symptomen

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psychische stoornissen

 

Depressie

Agressie (1)

 

 

 

Verwardheidstoestand

Agitatie (1)

 

 

 

Insomnia (1)

Eufore

 

 

 

 

gemoedstoestand (1)

 

 

 

 

Psychotische

 

 

 

 

stoornis (1)

 

 

 

 

Zelfmoordpoging (1)

 

 

 

 

Zelfmoordgedachten

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Hallucinatie (1)

 

Zenuwstelsel-

Duizeligheid

Evenwichtsstoornis

Syncope (2)

 

aandoeningen

Hoofdpijn

Abnormale

 

 

 

 

coördinatie

 

 

 

 

Geheugenzwakte

 

 

 

 

Cognitieve stoornis

 

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypo-esthesie

 

 

 

 

Dysartrie

 

 

 

 

Aandachtsstoornis

 

 

 

 

Paresthesie

 

 

Oogaandoeningen

Diplopie

Wazig zien

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

Tinnitus

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Atrioventriculair

 

 

 

 

blok (1,2)

 

 

 

 

Bradycardie (1,2)

 

 

 

 

Boezemfibrilleren

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Boezemfladderen

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

Braken

 

 

aandoeningen

 

Obstipatie

 

 

 

 

Flatulentie

 

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Droge mond

 

 

 

Diarree

 

 

Lever- en

 

Afwijkende

 

galaandoeningen

 

leverfunctietesten (2)

 

 

 

Leverenzym

 

 

 

verhoogd (> 2x

 

 

 

ULN) (1)

 

Huid- en onderhuid-

Pruritus

Angioedema (1)

Stevens-

aandoeningen

Huiduitslag (1)

Urticaria (1)

Johnsonsyndroom

 

 

 

(1)

 

 

 

Toxische

 

 

 

epidermale

 

 

 

necrolyse (1)

Skeletspierstelsel- en

Spierspasmen

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

Algemene aandoeningen

Loopstoornis

 

 

en toedieningsplaats-

Asthenie

 

 

stoornissen

Vermoeidheid

 

 

 

Prikkelbaarheid

 

 

 

Dronken gevoel

 

 

Letsels, intoxicaties en

Vallen

 

 

verrichtingscomplicaties

Huidlaceratie

 

 

 

Contusie

 

 

(1)Bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingervaring.

(2)Zie “Omschrijving van bijzondere bijwerkingen”.

Omschrijving van bijzondere bijwerkingen

Het gebruik van lacosamide is in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval (bijv. atrioventriculair blok, syncope, bradycardie).

Eerstegraads AV-blok werd in adjuvante klinische studies bij epilepsiepatiënten soms gerapporteerd, met incidentiepercentages van 0,7%, 0%, 0,5% en 0% voor respectievelijk 200 mg, 400 mg, 600 mg lacosamide of placebo. In deze studies werd geen tweedegraads of hogere graad AV-blok waargenomen. In de post-marketingervaring werden wel gevallen gemeld van tweede- en derdegraads AV-blok, die geassocieerd werden met een behandeling met lacosamide. In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, was de toename van het PR-interval tussen lacosamide en carbamazepine vergelijkbaar.

Syncope werd in gecombineerde klinische studies over adjuvante therapie soms gerapporteerd, waarbij het incidentiepercentage voor met lacosamide (n=944) behandelde epilepsiepatiënten (0,1%) niet verschilde van dat met placebo (n=364) behandelde epilepsiepatiënten (0,3%). In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, werd syncope gerapporteerd bij 7/444 (1,6%) met lacosamide behandelde patiënten en bij 1/442 (0,2%) met carbamazepine CR behandelde patiënten.

Boezemfibrilleren of boezemfladderen werden niet gerapporteerd in kortetermijn klinische studies; maar van beiden werd wel melding gemaakt in open-label epilepsiestudies en tijdens de post-marketingervaring.

Laboratoriumafwijkingen

In gecontroleerde studies bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen die, gelijktijdig met lacosamide, 1 tot 3 anti-epileptica gebruikten, zijn afwijkende leverfunctietesten waargenomen. Bij 0,7% (7/935) van de met Vimpat behandelde patiënten en 0% (0/356) van de met placebo behandelde patiënten was sprake van verhogingen van ALT tot ≥3x ULN.

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

Bij patiënten die met sommige anti-epileptica werden behandeld is melding gemaakt van multi-orgaan overgevoeligheidsreacties (ook bekend als geneesmiddelgerelateerde huiduitslag met eosinofilie en

systemische symptomen, DRESS). Deze reacties komen op verschillende manieren tot uiting, maar worden gekenmerkt door koorts en huiduitslag en kunnen in verband worden gebracht met de betrokkenheid van verschillende orgaansystemen. Als een multi-orgaan overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient de behandeling met lacosamide te worden gestaakt.

Pediatrische patiënten

Er wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten tussen 16 en 18 jaar hetzelfde zijn als bij volwassenen. De veiligheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

In de studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, lijken de soorten bijwerkingen gerelateerd aan lacosamide bij oudere patiënten (≥65 jaar) vergelijkbaar met die bij patiënten jonger dan 65 jaar. Er werd echter een hogere incidentie (verschil van ≥5%) van valpartijen, diarree en tremor gerapporteerd bij oudere patiënten in vergelijking met jongere volwassen patiënten. De meest voorkomende, hartgerelateerde bijwerking die bij ouderen werd gerapporteerd, vergeleken met de jongere populatie, was eerstegraads AV-blok. Bij lacosamide werd dit bij 4,8% (3/62) van de oudere patiënten versus 1,6% (6/382) van de jongere volwassen patiënten gerapporteerd. Het percentage stopzetting door bijwerkingen dat bij lacosamide werd vastgesteld was 21,0% (13/62) bij oudere patiënten versus 9,2% (35/382) bij jongere volwassen patiënten. Deze verschillen tussen ouderen en jongere patiënten waren vergelijkbaar met die die bij de actieve vergelijkingsgroep vastgesteld werden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De waargenomen symptomen na een accidentele of intentionele overdosis lacosamide hebben hoofdzakelijk betrekking op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel.

Het type bijwerkingen bij patiënten die blootgesteld waren aan doses hoger dan 400 mg tot 800 mg vertoonde geen klinische verschillen met die bij patiënten die aanbevolen doseringen lacosamide kregen toegediend.

Gerapporteerde reacties na een inname van meer dan 800 mg zijn duizeligheid, nausea, braken, insulten (gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, status epilepticus). Hartgeleidingsstoornissen, shock en coma werden ook waargenomen. Een noodlottige afloop werd gerapporteerd bij patiënten na de inname van een eenmalige acute overdosis van meerdere grammen lacosamide.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek tegengif voor een overdosis met lacosamide. Tot de behandeling van een overdosis lacosamide behoren onder meer algemeen ondersteunende maatregelen en, indien nodig, ook hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica; ATC-code: N03AX18

Werkingsmechanisme

Het werkzame bestanddeel, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide), is een gefunctionaliseerd aminozuur.

Het exacte werkingsmechanisme waardoor lacosamide zijn anti-epileptisch effect bij de mens uitoefent, is nog niet geheel verklaard. In in vitro elektrofysiologisch onderzoek werd aangetoond dat lacosamide de langzame inactivering van spanningsafhankelijke natriumkanalen selectief versterkt, wat resulteert in stabilisatie van hyperexciteerbare neuronale membranen.

Farmacodynamische effecten

In een breed spectrum diermodellen met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen beschermde lacosamide tegen aanvallen en vertraagde het de ontwikkeling van ‘kindling’.

In niet-klinische experimenten vertoonde lacosamide in combinatie met levetiracetam, carbamazepine, fenytoïne, valproaat, lamotrigine, topiramaat of gabapentine synergistische of aanvullende anticonvulsieve effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Monotherapie

De werkzaamheid van lacosamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblinde, parallelgroep, ‘non-inferiority’ vergelijking met carbamazepine CR bij 886 patiënten van 16 jaar of ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten niet-geprovoceerde, partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie hebben. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen carbamazepine CR of lacosamide, in tabletvorm, in een verhouding van 1:1. De dosis was gebaseerd op dosisrespons en varieerde van 400 tot 1200 mg/dag voor carbamazepine CR en van 200 tot 600 mg/dag voor lacosamide. De behandeling duurde maximaal 121 weken, afhankelijk van de respons.

De geschatte percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen was 89,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 91,1% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten gebruik makend van de Kaplan-Meier overlevingsanalyse. Het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was -1,3% (95% BI: -5,5; 2,8). De Kaplan-Meier schattingen voor het 12 maanden lang vrij zijn van aanvallen waren 77,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 82,7% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten.

De percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen bij oudere patiënten vanaf 65 jaar (62 patiënten voor lacosamide, 57 patiënten voor carbamazepine CR) waren vergelijkbaar tussen beide behandelingsgroepen. De percentages waren ook vergelijkbaar met de percentages die bij de algehele patiëntgroepen werden vastgesteld. Bij de oudere populatie was de onderhoudsdosis lacosamide

200 mg/dag bij 55 patiënten (88,7%) en 400 mg/dag bij 6 patiënten (9,7%). Bij 1 patiënt (1,6%) was de dosis verhoogd tot meer dan 400 mg/dag.

Conversie naar monotherapie

De werkzaamheid en veiligheid van lacosamide tijdens de conversie naar monotherapie werden beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep. In deze studie werden 425 patiënten van 16 tot 70 jaar met ongecontroleerde, partieel beginnende aanvallen en die stabiele doses van 1 of 2 gecommercialiseerde anti-epileptica namen, gerandomiseerd om overgezet te worden op lacosamide monotherapie (ofwel 400 mg/dag ofwel 300 mg/dag in een verhouding van 3:1). Bij behandelde patiënten die titratie voltooiden en anti- epileptica begonnen af te bouwen (284 respectievelijk 99) werd monotherapie bij 71,5% respectievelijk 70,7% van de patiënten voortgezet gedurende 57-105 dagen (mediaan: 71 dagen), langer dan de beoogde observatieperiode van 70 dagen.

Adjuvante therapie

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie in de aanbevolen dosis (200 mg per dag,

400 mg per dag) werd vastgesteld in 3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken in meerdere centra met een 12 weken durende onderhoudsperiode. In gecontroleerde onderzoeken werd aangetoond dat ook een adjuvante behandeling met lacosamide 600 mg per dag werkzaam was; hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar was met 400 mg per dag, werd deze dosis, vanwege bijwerkingen die verband hielden met het centrale zenuwstelsel en het maagdarmstelsel, door de patiënten minder goed verdragen. Daarom wordt een dosis van 600 mg per dag niet aanbevolen. De aanbevolen maximale dosis bedraagt 400 mg per dag. Deze onderzoeken, waaraan 1308 patiënten met

een voorgeschiedenis van gemiddeld 23 jaar partieel beginnende aanvallen deelnamen, werden opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide te beoordelen bij gelijktijdige toediening van 1 tot 3 anti-epileptica bij patiënten met ongecontroleerde partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. In totaal was de proportie proefpersonen met een reductie van 50% in de aanvalsfrequentie 23%, 34% en 40% voor respectievelijk placebo, lacosamide 200 mg per dag en lacosamide 400 mg per dag.

De farmacokinetiek en veiligheid van een enkele oplaaddosis intraveneus toegediende lacosamide werden vastgesteld in een multicentrisch open-label onderzoek voor evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van snelle initiatie van lacosamide d.m.v. een enkele intraveneuze (iv) oplaaddosis (met 200 mg) gevolgd door orale toediening tweemaal daags (equivalent aan de iv-dosis) als adjuvante behandeling bij volwassen proefpersonen van 16-60 jaar met partieel beginnende aanvallen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lacosamide wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid van lacosamide tabletten is ongeveer 100%. Na orale toediening neemt de plasmaconcentratie van onveranderd lacosamide snel toe en de Cmax wordt ongeveer 0,5 tot 4 uur na toediening bereikt. Vimpat-tabletten en orale stroop zijn bio-equivalent. Voedsel is niet van invloed op de snelheid en mate van absorptie.

Distributie

Het distributievolume is ongeveer 0,6 l/kg. Lacosamide wordt voor minder dan 15% aan plasma- eiwitten gebonden.

Biotransformatie

95% van de dosis wordt als geneesmiddel en metabolieten in de urine uitgescheiden. Het metabolisme van lacosamide is nog niet volledig in beeld gebracht. De belangrijkste in urine uitgescheiden verbindingen zijn onveranderd lacosamide (ongeveer 40% van de dosis) en de O-desmethyl metaboliet voor minder dan 30%.

Een polaire fractie, waarvan wordt verondersteld dat het serinederivaten zijn, maakte in urine ongeveer 20% van het totaal uit, maar werd slechts in kleine hoeveelheden (0-2%) in humaan plasma van sommige proefpersonen gedetecteerd. In de urine werden kleine hoeveelheden (0,5-2%) andere metabolieten aangetroffen.

Uit in vitro gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O- desmethylmetaboliet te katalyseren, maar het voornaamste hierbij betrokken iso-enzym is in vivo niet bevestigd. Er werd geen klinisch relevant verschil in lacosamide blootstelling waargenomen wanneer de farmacokinetiek ervan in snelle metaboliseerders (EM’s, met een functioneel CYP2C19) en in trage metaboliseerders (PM’s, zonder functioneel CYP2C19) werd vergeleken. Bovendien liet een interactie-onderzoek met omeprazol (CYP2C19-remmer) geen klinisch relevante veranderingen in de plasmaconcentraties van lacosamide zien, wat erop wijst dat de betekenis van deze metabolisatieroute klein is.

De plasmaconcentratie van O-desmethyl-lacosamide is ongeveer 15% van de concentratie van lacosamide in plasma. Deze metaboliet heeft geen bekende farmacologische activiteit.

Eliminatie

Lacosamide wordt voornamelijk door renale excretie en biotransformatie uit de systemische circulatie geëlimineerd. Na orale en intraveneuze toediening van radioactief gelabeld lacosamide werd ongeveer 95% van de toegediende radioactiviteit in de urine teruggevonden en minder dan 0,5% in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderde geneesmiddel is ongeveer 13 uur. De farmacokinetiek is dosisproportioneel en constant in de tijd, met een lage intra- en interindividuele variabiliteit. Na toediening tweemaal daags worden na een periode van 3 dagen steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasmaconcentratie neemt met een accumulatiefactor van ongeveer 2 toe.

Een enkele oplaaddosis van 200 mg benadert steady-state-concentraties die vergelijkbaar zijn met een orale toediening van 100 mg tweemaal daags.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Uit klinisch onderzoek blijkt dat het geslacht geen klinisch significante invloed heeft op de plasmaconcentraties van lacosamide.

Nierfunctiestoornis

In vergelijking met gezonde proefpersonen nam de AUC van lacosamide met ongeveer 30% toe bij patiënten met een lichte en matig-ernstige nierfunctiestoornis en met 60% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en patiënten met een nieraandoening in het eindstadium waarbij hemodialyse vereist was, terwijl de Cmax hetzelfde bleef.

Lacosamide wordt door hemodialyse effectief uit plasma verwijderd. Na een hemodialysebehandeling van 4 uur was de AUC van lacosamide met ongeveer 50% gedaald. Daarom wordt na hemodialyse aanvulling van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan de O-desmethyl metaboliet enkele malen verhoogd. Bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium en in afwezigheid van hemodialyse waren de spiegels verhoogd; tijdens de bemonstering gedurende 24 uur stegen de spiegels continue. Het is niet bekend of bij personen met een nieraandoening in het eindstadium de verhoogde blootstelling aan de metaboliet kan leiden tot bijwerkingen, maar een farmacologische werking van de metaboliet is niet vastgesteld.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) werden hogere plasmaconcentraties lacosamide waargenomen (een ongeveer 50% hogere AUCnorm). De hogere blootstelling was gedeeltelijk het gevolg van de verminderde nierfunctie van de onderzochte proefpersonen. Het werd geschat dat de daling van de niet-renale klaring bij de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, een stijging van 20% in de AUC van lacosamide veroorzaakte. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is de farmacokinetiek van lacosamide niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

In een onderzoek bij oudere mannen en vrouwen, waaronder 4 patiënten ouder dan 75 jaar, was, vergeleken met jonge mannen, de AUC met respectievelijk ongeveer 30 en 50% verhoogd. Dit houdt gedeeltelijk verband met een lager lichaamsgewicht. Het genormaliseerde verschil voor wat betreft het lichaamsgewicht was respectievelijk 26 en 23%. Een verhoogde variabiliteit in blootstelling werd ook waargenomen. In deze studie was bij oudere proefpersonen de renale klaring van lacosamide slechts licht verminderd.

Een algemene dosisvermindering wordt niet nodig geacht, tenzij sprake is van een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek waren de verkregen plasmaconcentraties van lacosamide gelijk aan of slechts marginaal hoger dan die werden waargenomen bij patiënten die met lacosamide werden behandeld, waardoor kleine of niet-bestaande marges voor menselijke blootstelling resteren.

In een onderzoek bij onder narcose gebrachte honden op het gebied van veiligheidsfarmacologie werd na intraveneuze toediening van lacosamide, zeer waarschijnlijk als gevolg van een cardiodepressieve werking, een voorbijgaande toename van het PR-interval en de duur van het QRS-complex en een daling van de bloeddruk aangetoond. Deze voorbijgaande veranderingen traden op in hetzelfde concentratiebereik als na de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij onder narcose gebrachte honden en Cynomolgus apen werden bij intraveneuze doses van 15-60 mg/kg een verlangzaming van de boezem- en kamergeleiding, atrioventriculair blok en atrioventriculaire dissociatie waargenomen. In de studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden vanaf ongeveer 3 maal de menselijke blootstelling bij ratten lichte reversibele leververanderingen waargenomen. Tot deze veranderingen behoorden een hoger orgaangewicht, hypertrofie van hepatocyten, een toename van de

serumconcentraties van leverenzymen en een toename van totaal cholesterol en triglyceriden. Afgezien van de hypertrofie van hepatocyten werden geen verdere histopathologische veranderingen waargenomen.

In onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden bij ratten bij maternale toxische dosis, overeenkomend met systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de verwachte klinische blootstelling, geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een toename van het aantal doodgeboren jongen en van de sterfte van de jongen in de peripartumperiode en van een enigszins gereduceerde hoeveelheid levend geboren jongen per nest en een lager lichaamsgewicht van de jongen. Omdat bij dieren geen hogere blootstellingniveaus konden worden getest vanwege de maternale toxiciteit zijn de gegevens onvoldoende voor het volledig karakteriseren van het embryo-/foetotoxisch en teratogeen potentieel van lacosamide.

Uit onderzoek bij ratten bleek dat lacosamide en/of zijn metabolieten snel de placentaire barrière passeren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern microkristallijne cellulose hydroxypropylcellulose

laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose watervrij colloïdaal silicium

crospovidon (polyplasdone XL-10 farmaceutische kwaliteit) magnesiumstearaat

Tabletomhulling polyvinylalcohol polyethyleenglycol 3350 talk

titaniumdioxide (E171) geel ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen met 14, 28, 56 en 168 filmomhulde tabletten van PVC/PVDC met een aluminiumfolie.

Geperforeerde PVC/PVDC eenheidsblister, afgesloten met een aluminiumfolie, die 14 x 1 en 56 x 1 filmomhulde tablet bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 augustus 2008.

Datum van laatste verlenging: 31 juli 2013.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vimpat 150 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lacosamide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Zalmkleurige, ovale filmomhulde tabletten, waarin aan de ene kant ‘SP’ is gegraveerd en aan de andere kant ‘150’.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vimpat is geïndiceerd als monotherapie en adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassen en adolescente patiënten (16-18 jaar) met epilepsie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Lacosamide moet tweemaal daags (gewoonlijk eenmaal ’s ochtends en eenmaal ’s avonds) worden ingenomen.

Lacosamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Monotherapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Behandeling met lacosamide kan ook gestart worden met een dosis van tweemaal daags 100 mg, ter beoordeling door de arts die de afweging maakt tussen de vereiste vermindering van het aantal aanvallen versus de mogelijke bijwerkingen.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis van tweemaal daags 300 mg (600 mg/dag).

Bij patiënten die een dosis bereikt hebben die hoger is dan 400 mg/dag en die een bijkomend anti- epilepticum nodig hebben, moet de onderstaande aanbevolen dosering voor adjuvante therapie gevolgd worden.

Adjuvante therapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg (tweemaal daags 200 mg).

Begin van een lacosamide-behandeling met een oplaaddosis

De lacosamide-behandeling kan ook gestart worden met een enkele oplaaddosis van 200 mg, waarna ongeveer 12 uur later begonnen wordt met een onderhoudsdosis van 100 mg tweemaal daags

(200 mg/dag). Daaropvolgende dosisaanpassingen moeten volgens individuele respons en verdraagbaarheid zoals hierboven beschreven uitgevoerd worden. Een oplaaddosis kan gestart worden bij patiënten in situaties waarvan de arts oordeelt dat het aangewezen is om snel de steady state plasmaconcentratie en het therapeutische effect van lacosamide te bereiken. Deze dosis moet onder medisch toezicht worden toegediend en er moet rekening worden gehouden met de kans op een hogere incidentie van bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8). De toediening van een oplaaddosis werd nog niet onderzocht in acute omstandigheden zoals status epilepticus.

Stopzetting

In overeenstemming met de huidige klinische praktijk wordt aanbevolen dat, wanneer met het gebruik van lacosamide moet worden gestopt, dit geleidelijk plaatsvindt (bijv. afbouwen van de dagelijkse dosis met 200 mg per week).

Speciale patiëntgroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij oudere patiënten is geen dosisreductie noodzakelijk. Een leeftijdsgebonden verminderde nierklaring met een stijging van de AUC-spiegels zou moeten worden overwogen bij oudere patiënten (zie de paragraaf ‘Nierfunctiestoornis’ hieronder en rubriek 5.2). De klinische gegevens bij oudere patiënten met epilepsie zijn beperkt, in het bijzonder voor doses hoger dan 400 mg/dag (zie rubrieken 4.4, 4.8, en 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (CLCR >30 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis kan een oplaaddosis van 200 mg overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLCR ≤ 30 ml/min) en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium wordt een maximale onderhoudsdosis van 250 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet het optitreren van de dosis voorzichtig gebeuren. Indien een oplaaddosis geïndiceerd is, moet een aanvangsdosis van 100 mg gebruikt worden, gevolgd door een schema van 50 mg tweemaal daags in de eerste week. Voor patiënten die hemodialyse nodig hebben wordt een supplement van maximaal 50% van de verdeelde dagelijkse dosis, direct na afloop van de hemodialyse, aanbevolen. Behandeling van patiënten met een nieraandoening in het eindstadium dient met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden vanwege de beperkte klinische ervaring en de accumulatie van een metaboliet (met een niet bekende farmacologische activiteit).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis wordt een maximale dosis van 300 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet de dosistitratie met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden waarbij rekening moet worden gehouden met eventueel gelijktijdig bestaande nierfunctiestoornis. Een oplaaddosis van 200 mg kan overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). De farmacokinetiek van lacosamide is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Lacosamide mag enkel aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis toegediend worden als er rekening mee

wordt gehouden dat de verwachte therapeutische voordelen tegen de potentiële risico’s opwegen. Door de ziekteactiviteit en de potentiële bijwerkingen bij de patiënt aandachtig te observeren kan dosisaanpassing nodig zijn.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Lacosamide filmomhulde tabletten moeten oraal ingenomen worden. Lacosamide kan met of zonder voedsel ingenomen worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica heeft eveneens een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico bij lacosamide niet uit. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een passende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen (zie rubriek 4.8).

Hartritme en geleiding

In klinisch onderzoek is tijdens het gebruik van lacosamide dosisgerelateerde verlenging van het PR- interval waargenomen. Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen, bij patiënten met een ernstige hartaandoening (bijv. myocardinfarct of hartfalen in de voorgeschiedenis), bij oudere patiënten, of wanneer lacosamide wordt gebruikt in combinatie met middelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met verlenging van het PR-interval.

Bij deze patiënten moet het uitvoeren van een ECG overwogen worden vóór een verhoging van de lacosamidedosis boven 400 mg/dag en nadat lacosamide naar steady state getitreerd is.

Post-marketing zijn tweedegraads of hoger AV-blok gerapporteerd. In de placebogecontroleerde studies met lacosamide bij epilepsiepatiënten werden boezemfibrilleren of boezemfladderen niet gerapporteerd; beide zijn echter gerapporteerd in open-label studies bij epilepsie en post-marketing (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de verschijnselen van een tweedegraads of hoger AV-blok (bijv. langzame of onregelmatige pols, licht gevoel in het hoofd en flauwvallen) en van de verschijnselen van boezemfibrilleren en boezemfladderen (bijv. hartkloppingen, snelle of onregelmatige pols, kortademigheid). Patiënten dienen te worden geadviseerd medisch advies te vragen wanneer een van deze verschijnselen optreedt.

Duizeligheid

Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid, waardoor het optreden van door een ongeval veroorzaakt letsel of vallen zou kunnen toenemen. Daarom moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de potentiële effecten van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbazepine, pregabaline) en bij patiënten die worden behandeld met klasse I antiaritmica. In klinische onderzoeken bij patiënten die gelijktijdig carbamazepine of lamotrigine gebruikten, duidde subgroep analyse echter niet op een verdere verlenging van het PR-interval.

In-vitro-gegevens

Uit de gegevens blijkt over het algemeen dat lacosamide een laag interactiepotentieel heeft. In-vitro- onderzoek wijst erop dat de enzymen CYP1A2, 2B6 en 2C9 niet worden geïnduceerd en dat CYP1A1,

1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 en 2E1 niet worden geremd door lacosamide bij plasmaconcentraties die in klinisch onderzoek werden waargenomen. Een in-vitro-onderzoek toonde aan dat lacosamide in de darmen niet getransporteerd wordt door P-glycoproteïne. Uit in-vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren.

In-vivo-gegevens

CYP2C19 en 3A4 worden door lacosamide niet in klinisch relevante mate geremd of geïnduceerd. Lacosamide had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4; dosering lacosamide 200 mg tweemaal daags) maar de Cmax van midazolam was enigszins verhoogd (30%). Lacosamide had geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol (gemetaboliseerd door CYP2C19 en 3A4; dosering lacosamide 300 mg tweemaal daags).

De CYP2C19-remmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) gaf geen aanleiding tot een klinisch significante verandering in de blootstelling aan lacosamide. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat matige CYP2C19-remmers in klinische relevante mate invloed hebben op de systemische blootstelling aan lacosamide.

Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP2C9 (bijv. fluconazol) en CYP3A4 (bijv. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromycine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan lacosamide. Dergelijke interacties zijn niet in vivo vastgesteld, maar zijn, gebaseerd op in-vitro-gegevens, mogelijk.

Sterke enzyminductoren zoals rifampicine of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen in geringe mate de systemische blootstelling aan lacosamide verminderen. Het beginnen of stopzetten van de behandeling met deze enzyminductoren moet daarom met voorzichtigheid plaatsvinden.

Anti-epileptica

In onderzoek naar interacties had lacosamide geen significante invloed op de plasmaconcentraties van carbamazepine en valproïnezuur. De plasmaconcentraties van lacosamide werden niet door carbamazepine en valproïnezuur beïnvloed. In een farmacokinetische populatieanalyse werd geschat dat gelijktijdige behandeling met andere enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital in verschillende doses) de totale systemische blootstelling aan lacosamide met 25% deed dalen.

Orale anticonceptiva

In een onderzoek naar interacties werd geen klinisch relevante interactie waargenomen tussen lacosamide en de orale anticonceptiva ethinyloestradiol en levonorgestrel. De progesteronconcentraties werden niet beïnvloed wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Overig

Onderzoek naar interacties toonde aan dat lacosamide geen effect had op de farmacokinetiek van digoxine. Er was geen klinisch relevante interactie tussen lacosamide en metformine.

De gelijktijdige toediening van warfarine met lacosamide brengt geen klinisch relevante verandering teweeg in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens zijn over de interactie van lacosamide met alcohol, kan een farmacodynamisch effect niet worden uitgesloten.

Lacosamide heeft een lage eiwitbinding van minder dan 15%. Daarom worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen door competitie om eiwitbindingsplaatsen onwaarschijnlijk geacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en het gebruik van anti-epileptica in het algemeen.

Van alle anti-epileptica werd aangetoond dat in het nageslacht van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee- tot driemaal hoger ligt dan het percentage van ongeveer 3% in

de algehele populatie. In de behandelde populatie werd bij polytherapie een toename in misvormingen waargenomen; de mate waarin dat het gevolg was van de behandeling en/of de aandoening werd echter niet verklaard.

Bovendien mag een effectieve behandeling met anti-epileptica niet worden onderbroken, omdat verergering van de aandoening voor zowel de moeder als de foetus nadelig is.

Risico in verband met het gebruik van lacosamide

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lacosamide bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren bleken geen teratogene effecten bij ratten of konijnen, maar bij maternaal toxische doses werd bij ratten en konijnen embryonale toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Lacosamide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Wanneer vrouwen besluiten zwanger te worden, moet het gebruik van dit product zorgvuldig worden heroverwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieronderzoek is aangetoond dat lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als voorzorgsmaatregel moet het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met lacosamide worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Er werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of voortplanting bij de mannelijke of vrouwelijke rat blootgesteld aan doses die plasmaconcentraties (AUC) opleverden die tot ongeveer tweemaal groter zijn dan de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lacosamide heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid of wazig zien. Derhalve moet patiënten worden afgeraden om te rijden of om mogelijk gevaarlijke machines te bedienen, totdat zij gewend zijn aan de effecten van lacosamide op hun vermogen dergelijke handelingen uit te voeren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van de analyse van gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met adjuvante therapie bij 1308 patiënten met partieel beginnende aanvallen, werd door in totaal 61,9% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 35,2% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten melding gemaakt van ten minste 1 bijwerking. De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥10%) bij behandeling met lacosamide waren duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en diplopie. Deze waren doorgaans licht tot matig in intensiteit. Sommige waren dosisgerelateerd en konden worden verlicht door de dosis te reduceren. De incidentie en ernst van de bijwerkingen ter plaatse van het centrale zenuwstelsel (CZS-) en de gastro-intestinale (GI-) bijwerkingen namen doorgaans na verloop van tijd af.

In al deze gecontroleerde onderzoeken bedroeg het percentage patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen 12,2% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 1,6% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten. De meest voorkomende bijwerking die resulteerde in een stopzetting van de behandeling met lacosamide was duizeligheid.

Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zoals duizeligheid kunnen vaker voorkomen na een oplaaddosis.

Op basis van de analyse van gegevens van een “non inferior” klinische studie over monotherapie die lacosamide met een Controlled Release (CR) van carbamazepine vergelijkt, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen (≥10%) van lacosamide hoofdpijn en duizeligheid. Het percentage

patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen was 10,6% van de patiënten die met lacosamide behandeld werden en 15,6% van de patiënten die met carbamazepine CR behandeld werden.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

De tabel hieronder toont de frequenties van bijwerkingen die in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingervaring werden gemeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Bloed- en

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfestelselaandoeningen

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

Geneesmiddelen-

Geneesmiddel-

aandoeningen

 

 

overgevoeligheid (1)

gerelateerde

 

 

 

 

huiduitslag met

 

 

 

 

eosinofilie en

 

 

 

 

systemische

 

 

 

 

symptomen

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psychische stoornissen

 

Depressie

Agressie (1)

 

 

 

Verwardheidstoestand

Agitatie (1)

 

 

 

Insomnia (1)

Eufore

 

 

 

 

gemoedstoestand (1)

 

 

 

 

Psychotische

 

 

 

 

stoornis (1)

 

 

 

 

Zelfmoordpoging (1)

 

 

 

 

Zelfmoordgedachten

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Hallucinatie (1)

 

Zenuwstelsel-

Duizeligheid

Evenwichtsstoornis

Syncope (2)

 

aandoeningen

Hoofdpijn

Abnormale

 

 

 

 

coördinatie

 

 

 

 

Geheugenzwakte

 

 

 

 

Cognitieve stoornis

 

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypo-esthesie

 

 

 

 

Dysartrie

 

 

 

 

Aandachtsstoornis

 

 

 

 

Paresthesie

 

 

Oogaandoeningen

Diplopie

Wazig zien

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

Tinnitus

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Atrioventriculair

 

 

 

 

blok (1,2)

 

 

 

 

Bradycardie (1,2)

 

 

 

 

Boezemfibrilleren

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Boezemfladderen

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

Braken

 

 

aandoeningen

 

Obstipatie

 

 

 

 

Flatulentie

 

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Droge mond

 

 

 

Diarree

 

 

Lever- en

 

Afwijkende

 

galaandoeningen

 

leverfunctietesten (2)

 

 

 

Leverenzym

 

 

 

verhoogd (> 2x

 

 

 

ULN) (1)

 

Huid- en onderhuid-

Pruritus

Angioedema (1)

Stevens-

aandoeningen

Huiduitslag (1)

Urticaria (1)

Johnsonsyndroom

 

 

 

(1)

 

 

 

Toxische

 

 

 

epidermale

 

 

 

necrolyse (1)

Skeletspierstelsel- en

Spierspasmen

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

Algemene aandoeningen

Loopstoornis

 

 

en toedieningsplaats-

Asthenie

 

 

stoornissen

Vermoeidheid

 

 

 

Prikkelbaarheid

 

 

 

Dronken gevoel

 

 

Letsels, intoxicaties en

Vallen

 

 

verrichtingscomplicaties

Huidlaceratie

 

 

 

Contusie

 

 

(1)Bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingervaring.

(2)Zie “Omschrijving van bijzondere bijwerkingen”.

Omschrijving van bijzondere bijwerkingen

Het gebruik van lacosamide is in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval (bijv. atrioventriculair blok, syncope, bradycardie).

Eerstegraads AV-blok werd in adjuvante klinische studies bij epilepsiepatiënten soms gerapporteerd, met incidentiepercentages van 0,7%, 0%, 0,5% en 0% voor respectievelijk 200 mg, 400 mg, 600 mg lacosamide of placebo. In deze studies werd geen tweedegraads of hogere graad AV-blok waargenomen. In de post-marketingervaring werden wel gevallen gemeld van tweede- en derdegraads AV-blok, die geassocieerd werden met een behandeling met lacosamide. In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, was de toename van het PR-interval tussen lacosamide en carbamazepine vergelijkbaar.

Syncope werd in gecombineerde klinische studies over adjuvante therapie soms gerapporteerd, waarbij het incidentiepercentage voor met lacosamide (n=944) behandelde epilepsiepatiënten (0,1%) niet verschilde van dat met placebo (n=364) behandelde epilepsiepatiënten (0,3%). In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, werd syncope gerapporteerd bij 7/444 (1,6%) met lacosamide behandelde patiënten en bij 1/442 (0,2%) met carbamazepine CR behandelde patiënten.

Boezemfibrilleren of boezemfladderen werden niet gerapporteerd in kortetermijn klinische studies; maar van beiden werd wel melding gemaakt in open-label epilepsiestudies en tijdens de post-marketingervaring.

Laboratoriumafwijkingen

In gecontroleerde studies bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen die, gelijktijdig met lacosamide, 1 tot 3 anti-epileptica gebruikten, zijn afwijkende leverfunctietesten waargenomen. Bij 0,7% (7/935) van de met Vimpat behandelde patiënten en 0% (0/356) van de met placebo behandelde patiënten was sprake van verhogingen van ALT tot ≥3x ULN.

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

Bij patiënten die met sommige anti-epileptica werden behandeld is melding gemaakt van multi-orgaan overgevoeligheidsreacties (ook bekend als geneesmiddelgerelateerde huiduitslag met eosinofilie en

systemische symptomen, DRESS). Deze reacties komen op verschillende manieren tot uiting, maar worden gekenmerkt door koorts en huiduitslag en kunnen in verband worden gebracht met de betrokkenheid van verschillende orgaansystemen. Als een multi-orgaan overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient de behandeling met lacosamide te worden gestaakt.

Pediatrische patiënten

Er wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten tussen 16 en 18 jaar hetzelfde zijn als bij volwassenen. De veiligheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

In de studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, lijken de soorten bijwerkingen gerelateerd aan lacosamide bij oudere patiënten (≥65 jaar) vergelijkbaar met die bij patiënten jonger dan 65 jaar. Er werd echter een hogere incidentie (verschil van ≥5%) van valpartijen, diarree en tremor gerapporteerd bij oudere patiënten in vergelijking met jongere volwassen patiënten. De meest voorkomende, hartgerelateerde bijwerking die bij ouderen werd gerapporteerd, vergeleken met de jongere populatie, was eerstegraads AV-blok. Bij lacosamide werd dit bij 4,8% (3/62) van de oudere patiënten versus 1,6% (6/382) van de jongere volwassen patiënten gerapporteerd. Het percentage stopzetting door bijwerkingen dat bij lacosamide werd vastgesteld was 21,0% (13/62) bij oudere patiënten versus 9,2% (35/382) bij jongere volwassen patiënten. Deze verschillen tussen ouderen en jongere patiënten waren vergelijkbaar met die die bij de actieve vergelijkingsgroep vastgesteld werden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De waargenomen symptomen na een accidentele of intentionele overdosis lacosamide hebben hoofdzakelijk betrekking op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel.

Het type bijwerkingen bij patiënten die blootgesteld waren aan doses hoger dan 400 mg tot 800 mg vertoonde geen klinische verschillen met die bij patiënten die aanbevolen doseringen lacosamide kregen toegediend.

Gerapporteerde reacties na een inname van meer dan 800 mg zijn duizeligheid, nausea, braken, insulten (gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, status epilepticus). Hartgeleidingsstoornissen, shock en coma werden ook waargenomen. Een noodlottige afloop werd gerapporteerd bij patiënten na de inname van een eenmalige acute overdosis van meerdere grammen lacosamide.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek tegengif voor een overdosis met lacosamide. Tot de behandeling van een overdosis lacosamide behoren onder meer algemeen ondersteunende maatregelen en, indien nodig, ook hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica; ATC-code: N03AX18

Werkingsmechanisme

Het werkzame bestanddeel, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide), is een gefunctionaliseerd aminozuur.

Het exacte werkingsmechanisme waardoor lacosamide zijn anti-epileptisch effect bij de mens uitoefent, is nog niet geheel verklaard. In in vitro elektrofysiologisch onderzoek werd aangetoond dat lacosamide de langzame inactivering van spanningsafhankelijke natriumkanalen selectief versterkt, wat resulteert in stabilisatie van hyperexciteerbare neuronale membranen.

Farmacodynamische effecten

In een breed spectrum diermodellen met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen beschermde lacosamide tegen aanvallen en vertraagde het de ontwikkeling van ‘kindling’.

In niet-klinische experimenten vertoonde lacosamide in combinatie met levetiracetam, carbamazepine, fenytoïne, valproaat, lamotrigine, topiramaat of gabapentine synergistische of aanvullende anticonvulsieve effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Monotherapie

De werkzaamheid van lacosamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblinde, parallelgroep, ‘non-inferiority’ vergelijking met carbamazepine CR bij 886 patiënten van 16 jaar of ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten niet-geprovoceerde, partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie hebben. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen carbamazepine CR of lacosamide, in tabletvorm, in een verhouding van 1:1. De dosis was gebaseerd op dosisrespons en varieerde van 400 tot 1200 mg/dag voor carbamazepine CR en van 200 tot 600 mg/dag voor lacosamide. De behandeling duurde maximaal 121 weken, afhankelijk van de respons.

De geschatte percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen was 89,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 91,1% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten gebruik makend van de Kaplan-Meier overlevingsanalyse. Het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was -1,3% (95% BI: -5,5; 2,8). De Kaplan-Meier schattingen voor het 12 maanden lang vrij zijn van aanvallen waren 77,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 82,7% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten.

De percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen bij oudere patiënten vanaf 65 jaar (62 patiënten voor lacosamide, 57 patiënten voor carbamazepine CR) waren vergelijkbaar tussen beide behandelingsgroepen. De percentages waren ook vergelijkbaar met de percentages die bij de algehele patiëntgroepen werden vastgesteld. Bij de oudere populatie was de onderhoudsdosis lacosamide

200 mg/dag bij 55 patiënten (88,7%) en 400 mg/dag bij 6 patiënten (9,7%). Bij 1 patiënt (1,6%) was de dosis verhoogd tot meer dan 400 mg/dag.

Conversie naar monotherapie

De werkzaamheid en veiligheid van lacosamide tijdens de conversie naar monotherapie werden beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep. In deze studie werden 425 patiënten van 16 tot 70 jaar met ongecontroleerde, partieel beginnende aanvallen en die stabiele doses van 1 of 2 gecommercialiseerde anti-epileptica namen, gerandomiseerd om overgezet te worden op lacosamide monotherapie (ofwel 400 mg/dag ofwel 300 mg/dag in een verhouding van 3:1). Bij behandelde patiënten die titratie voltooiden en anti- epileptica begonnen af te bouwen (284 respectievelijk 99) werd monotherapie bij 71,5% respectievelijk 70,7% van de patiënten voortgezet gedurende 57-105 dagen (mediaan: 71 dagen), langer dan de beoogde observatieperiode van 70 dagen.

Adjuvante therapie

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie in de aanbevolen dosis (200 mg per dag,

400 mg per dag) werd vastgesteld in 3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken in meerdere centra met een 12 weken durende onderhoudsperiode. In gecontroleerde onderzoeken werd aangetoond dat ook een adjuvante behandeling met lacosamide 600 mg per dag werkzaam was; hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar was met 400 mg per dag, werd deze dosis, vanwege bijwerkingen die verband hielden met het centrale zenuwstelsel en het maagdarmstelsel, door de patiënten minder goed verdragen. Daarom wordt een dosis van 600 mg per dag niet aanbevolen. De aanbevolen maximale dosis bedraagt 400 mg per dag. Deze onderzoeken, waaraan 1308 patiënten met

een voorgeschiedenis van gemiddeld 23 jaar partieel beginnende aanvallen deelnamen, werden opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide te beoordelen bij gelijktijdige toediening van 1 tot 3 anti-epileptica bij patiënten met ongecontroleerde partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. In totaal was de proportie proefpersonen met een reductie van 50% in de aanvalsfrequentie 23%, 34% en 40% voor respectievelijk placebo, lacosamide 200 mg per dag en lacosamide 400 mg per dag.

De farmacokinetiek en veiligheid van een enkele oplaaddosis intraveneus toegediende lacosamide werden vastgesteld in een multicentrisch open-label onderzoek voor evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van snelle initiatie van lacosamide d.m.v. een enkele intraveneuze (iv) oplaaddosis (met 200 mg) gevolgd door orale toediening tweemaal daags (equivalent aan de iv-dosis) als adjuvante behandeling bij volwassen proefpersonen van 16-60 jaar met partieel beginnende aanvallen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lacosamide wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid van lacosamide tabletten is ongeveer 100%. Na orale toediening neemt de plasmaconcentratie van onveranderd lacosamide snel toe en de Cmax wordt ongeveer 0,5 tot 4 uur na toediening bereikt. Vimpat-tabletten en orale stroop zijn bio-equivalent. Voedsel is niet van invloed op de snelheid en mate van absorptie.

Distributie

Het distributievolume is ongeveer 0,6 l/kg. Lacosamide wordt voor minder dan 15% aan plasma- eiwitten gebonden.

Biotransformatie

95% van de dosis wordt als geneesmiddel en metabolieten in de urine uitgescheiden. Het metabolisme van lacosamide is nog niet volledig in beeld gebracht. De belangrijkste in urine uitgescheiden verbindingen zijn onveranderd lacosamide (ongeveer 40% van de dosis) en de O-desmethyl metaboliet voor minder dan 30%.

Een polaire fractie, waarvan wordt verondersteld dat het serinederivaten zijn, maakte in urine ongeveer 20% van het totaal uit, maar werd slechts in kleine hoeveelheden (0-2%) in humaan plasma van sommige proefpersonen gedetecteerd. In de urine werden kleine hoeveelheden (0,5-2%) andere metabolieten aangetroffen.

Uit in vitro gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O- desmethylmetaboliet te katalyseren, maar het voornaamste hierbij betrokken iso-enzym is in vivo niet bevestigd. Er werd geen klinisch relevant verschil in lacosamide blootstelling waargenomen wanneer de farmacokinetiek ervan in snelle metaboliseerders (EM’s, met een functioneel CYP2C19) en in trage metaboliseerders (PM’s, zonder functioneel CYP2C19) werd vergeleken. Bovendien liet een interactie-onderzoek met omeprazol (CYP2C19-remmer) geen klinisch relevante veranderingen in de plasmaconcentraties van lacosamide zien, wat erop wijst dat de betekenis van deze metabolisatieroute klein is.

De plasmaconcentratie van O-desmethyl-lacosamide is ongeveer 15% van de concentratie van lacosamide in plasma. Deze metaboliet heeft geen bekende farmacologische activiteit.

Eliminatie

Lacosamide wordt voornamelijk door renale excretie en biotransformatie uit de systemische circulatie geëlimineerd. Na orale en intraveneuze toediening van radioactief gelabeld lacosamide werd ongeveer 95% van de toegediende radioactiviteit in de urine teruggevonden en minder dan 0,5% in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderde geneesmiddel is ongeveer 13 uur. De farmacokinetiek is dosisproportioneel en constant in de tijd, met een lage intra- en interindividuele variabiliteit. Na toediening tweemaal daags worden na een periode van 3 dagen steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasmaconcentratie neemt met een accumulatiefactor van ongeveer 2 toe.

Een enkele oplaaddosis van 200 mg benadert steady-state-concentraties die vergelijkbaar zijn met een orale toediening van 100 mg tweemaal daags.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Uit klinisch onderzoek blijkt dat het geslacht geen klinisch significante invloed heeft op de plasmaconcentraties van lacosamide.

Nierfunctiestoornis

In vergelijking met gezonde proefpersonen nam de AUC van lacosamide met ongeveer 30% toe bij patiënten met een lichte en matig-ernstige nierfunctiestoornis en met 60% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en patiënten met een nieraandoening in het eindstadium waarbij hemodialyse vereist was, terwijl de Cmax hetzelfde bleef.

Lacosamide wordt door hemodialyse effectief uit plasma verwijderd. Na een hemodialysebehandeling van 4 uur was de AUC van lacosamide met ongeveer 50% gedaald. Daarom wordt na hemodialyse aanvulling van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan de O-desmethyl metaboliet enkele malen verhoogd. Bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium en in afwezigheid van hemodialyse waren de spiegels verhoogd; tijdens de bemonstering gedurende 24 uur stegen de spiegels continue. Het is niet bekend of bij personen met een nieraandoening in het eindstadium de verhoogde blootstelling aan de metaboliet kan leiden tot bijwerkingen, maar een farmacologische werking van de metaboliet is niet vastgesteld.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) werden hogere plasmaconcentraties lacosamide waargenomen (een ongeveer 50% hogere AUCnorm). De hogere blootstelling was gedeeltelijk het gevolg van de verminderde nierfunctie van de onderzochte proefpersonen. Het werd geschat dat de daling van de niet-renale klaring bij de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, een stijging van 20% in de AUC van lacosamide veroorzaakte. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is de farmacokinetiek van lacosamide niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

In een onderzoek bij oudere mannen en vrouwen, waaronder 4 patiënten ouder dan 75 jaar, was, vergeleken met jonge mannen, de AUC met respectievelijk ongeveer 30 en 50% verhoogd. Dit houdt gedeeltelijk verband met een lager lichaamsgewicht. Het genormaliseerde verschil voor wat betreft het lichaamsgewicht was respectievelijk 26 en 23%. Een verhoogde variabiliteit in blootstelling werd ook waargenomen. In deze studie was bij oudere proefpersonen de renale klaring van lacosamide slechts licht verminderd.

Een algemene dosisvermindering wordt niet nodig geacht, tenzij sprake is van een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek waren de verkregen plasmaconcentraties van lacosamide gelijk aan of slechts marginaal hoger dan die werden waargenomen bij patiënten die met lacosamide werden behandeld, waardoor kleine of niet-bestaande marges voor menselijke blootstelling resteren.

In een onderzoek bij onder narcose gebrachte honden op het gebied van veiligheidsfarmacologie werd na intraveneuze toediening van lacosamide, zeer waarschijnlijk als gevolg van een cardiodepressieve werking, een voorbijgaande toename van het PR-interval en de duur van het QRS-complex en een daling van de bloeddruk aangetoond. Deze voorbijgaande veranderingen traden op in hetzelfde concentratiebereik als na de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij onder narcose gebrachte honden en Cynomolgus apen werden bij intraveneuze doses van 15-60 mg/kg een verlangzaming van de boezem- en kamergeleiding, atrioventriculair blok en atrioventriculaire dissociatie waargenomen. In de studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden vanaf ongeveer 3 maal de menselijke blootstelling bij ratten lichte reversibele leververanderingen waargenomen. Tot deze veranderingen behoorden een hoger orgaangewicht, hypertrofie van hepatocyten, een toename van de

serumconcentraties van leverenzymen en een toename van totaal cholesterol en triglyceriden. Afgezien van de hypertrofie van hepatocyten werden geen verdere histopathologische veranderingen waargenomen.

In onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden bij ratten bij maternale toxische dosis, overeenkomend met systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de verwachte klinische blootstelling, geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een toename van het aantal doodgeboren jongen en van de sterfte van de jongen in de peripartumperiode en van een enigszins gereduceerde hoeveelheid levend geboren jongen per nest en een lager lichaamsgewicht van de jongen. Omdat bij dieren geen hogere blootstellingniveaus konden worden getest vanwege de maternale toxiciteit zijn de gegevens onvoldoende voor het volledig karakteriseren van het embryo-/foetotoxisch en teratogeen potentieel van lacosamide.

Uit onderzoek bij ratten bleek dat lacosamide en/of zijn metabolieten snel de placentaire barrière passeren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern microkristallijne cellulose hydroxypropylcellulose

laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose watervrij colloïdaal silicium

crospovidon (polyplasdone XL-10 farmaceutische kwaliteit) magnesiumstearaat

Tabletomhulling polyvinylalcohol polyethyleenglycol 3350 talk

titaniumdioxide (E171)

geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen met 14, 28 en 56 filmomhulde tabletten van PVC/PVDC met een aluminiumfolie. Multiverpakkingen bestaande uit 168 (3 dozen met 56 tabletten) filmomhulde tabletten van PVC/PVDC met een aluminiumfolie.

Geperforeerde PVC/PVDC eenheidsblister, afgesloten met een aluminiumfolie, die 14 x 1 en 56 x 1 filmomhulde tablet bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 augustus 2008.

Datum van laatste verlenging: 31 juli 2013.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vimpat 200 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lacosamide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Blauwe, ovale filmomhulde tabletten, waarin aan de ene kant ‘SP’ is gegraveerd en aan de andere kant ‘200’.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vimpat is geïndiceerd als monotherapie en adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassen en adolescente patiënten (16-18 jaar) met epilepsie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Lacosamide moet tweemaal daags (gewoonlijk eenmaal ’s ochtends en eenmaal ’s avonds) worden ingenomen.

Lacosamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Monotherapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Behandeling met lacosamide kan ook gestart worden met een dosis van tweemaal daags 100 mg, ter beoordeling door de arts die de afweging maakt tussen de vereiste vermindering van het aantal aanvallen versus de mogelijke bijwerkingen.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis van tweemaal daags 300 mg (600 mg/dag).

Bij patiënten die een dosis bereikt hebben die hoger is dan 400 mg/dag en die een bijkomend anti- epilepticum nodig hebben, moet de onderstaande aanbevolen dosering voor adjuvante therapie gevolgd worden.

Adjuvante therapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg (tweemaal daags 200 mg).

Begin van een lacosamide-behandeling met een oplaaddosis

De lacosamide-behandeling kan ook gestart worden met een enkele oplaaddosis van 200 mg, waarna ongeveer 12 uur later begonnen wordt met een onderhoudsdosis van 100 mg tweemaal daags

(200 mg/dag). Daaropvolgende dosisaanpassingen moeten volgens individuele respons en verdraagbaarheid zoals hierboven beschreven uitgevoerd worden. Een oplaaddosis kan gestart worden bij patiënten in situaties waarvan de arts oordeelt dat het aangewezen is om snel de steady state plasmaconcentratie en het therapeutische effect van lacosamide te bereiken. Deze dosis moet onder medisch toezicht worden toegediend en er moet rekening worden gehouden met de kans op een hogere incidentie van bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8). De toediening van een oplaaddosis werd nog niet onderzocht in acute omstandigheden zoals status epilepticus.

Stopzetting

In overeenstemming met de huidige klinische praktijk wordt aanbevolen dat, wanneer met het gebruik van lacosamide moet worden gestopt, dit geleidelijk plaatsvindt (bijv. afbouwen van de dagelijkse dosis met 200 mg per week).

Speciale patiëntgroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij oudere patiënten is geen dosisreductie noodzakelijk. Een leeftijdsgebonden verminderde nierklaring met een stijging van de AUC-spiegels zou moeten worden overwogen bij oudere patiënten (zie de paragraaf ‘Nierfunctiestoornis’ hieronder en rubriek 5.2). De klinische gegevens bij oudere patiënten met epilepsie zijn beperkt, in het bijzonder voor doses hoger dan 400 mg/dag (zie rubrieken 4.4, 4.8, en 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (CLCR >30 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis kan een oplaaddosis van 200 mg overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLCR ≤ 30 ml/min) en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium wordt een maximale onderhoudsdosis van 250 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet het optitreren van de dosis voorzichtig gebeuren. Indien een oplaaddosis geïndiceerd is, moet een aanvangsdosis van 100 mg gebruikt worden, gevolgd door een schema van 50 mg tweemaal daags in de eerste week. Voor patiënten die hemodialyse nodig hebben wordt een supplement van maximaal 50% van de verdeelde dagelijkse dosis, direct na afloop van de hemodialyse, aanbevolen. Behandeling van patiënten met een nieraandoening in het eindstadium dient met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden vanwege de beperkte klinische ervaring en de accumulatie van een metaboliet (met een niet bekende farmacologische activiteit).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis wordt een maximale dosis van 300 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet de dosistitratie met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden waarbij rekening moet worden gehouden met eventueel gelijktijdig bestaande nierfunctiestoornis. Een oplaaddosis van 200 mg kan overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). De farmacokinetiek van lacosamide is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Lacosamide mag enkel aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis toegediend worden als er rekening mee

wordt gehouden dat de verwachte therapeutische voordelen tegen de potentiële risico’s opwegen. Door de ziekteactiviteit en de potentiële bijwerkingen bij de patiënt aandachtig te observeren kan dosisaanpassing nodig zijn.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Lacosamide filmomhulde tabletten moeten oraal ingenomen worden. Lacosamide kan met of zonder voedsel ingenomen worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica heeft eveneens een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico bij lacosamide niet uit. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een passende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen (zie rubriek 4.8).

Hartritme en geleiding

In klinisch onderzoek is tijdens het gebruik van lacosamide dosisgerelateerde verlenging van het PR- interval waargenomen. Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen, bij patiënten met een ernstige hartaandoening (bijv. myocardinfarct of hartfalen in de voorgeschiedenis), bij oudere patiënten, of wanneer lacosamide wordt gebruikt in combinatie met middelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met verlenging van het PR-interval.

Bij deze patiënten moet het uitvoeren van een ECG overwogen worden vóór een verhoging van de lacosamidedosis boven 400 mg/dag en nadat lacosamide naar steady state getitreerd is.

Post-marketing zijn tweedegraads of hoger AV-blok gerapporteerd. In de placebogecontroleerde studies met lacosamide bij epilepsiepatiënten werden boezemfibrilleren of boezemfladderen niet gerapporteerd; beide zijn echter gerapporteerd in open-label studies bij epilepsie en post-marketing (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de verschijnselen van een tweedegraads of hoger AV-blok (bijv. langzame of onregelmatige pols, licht gevoel in het hoofd en flauwvallen) en van de verschijnselen van boezemfibrilleren en boezemfladderen (bijv. hartkloppingen, snelle of onregelmatige pols, kortademigheid). Patiënten dienen te worden geadviseerd medisch advies te vragen wanneer een van deze verschijnselen optreedt.

Duizeligheid

Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid, waardoor het optreden van door een ongeval veroorzaakt letsel of vallen zou kunnen toenemen. Daarom moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de potentiële effecten van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbazepine, pregabaline) en bij patiënten die worden behandeld met klasse I antiaritmica. In klinische onderzoeken bij patiënten die gelijktijdig carbamazepine of lamotrigine gebruikten, duidde subgroep analyse echter niet op een verdere verlenging van het PR-interval.

In-vitro-gegevens

Uit de gegevens blijkt over het algemeen dat lacosamide een laag interactiepotentieel heeft. In-vitro- onderzoek wijst erop dat de enzymen CYP1A2, 2B6 en 2C9 niet worden geïnduceerd en dat CYP1A1,

1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 en 2E1 niet worden geremd door lacosamide bij plasmaconcentraties die in klinisch onderzoek werden waargenomen. Een in-vitro-onderzoek toonde aan dat lacosamide in de darmen niet getransporteerd wordt door P-glycoproteïne. Uit in-vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren.

In-vivo-gegevens

CYP2C19 en 3A4 worden door lacosamide niet in klinisch relevante mate geremd of geïnduceerd. Lacosamide had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4; dosering lacosamide 200 mg tweemaal daags) maar de Cmax van midazolam was enigszins verhoogd (30%). Lacosamide had geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol (gemetaboliseerd door CYP2C19 en 3A4; dosering lacosamide 300 mg tweemaal daags).

De CYP2C19-remmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) gaf geen aanleiding tot een klinisch significante verandering in de blootstelling aan lacosamide. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat matige CYP2C19-remmers in klinische relevante mate invloed hebben op de systemische blootstelling aan lacosamide.

Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP2C9 (bijv. fluconazol) en CYP3A4 (bijv. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromycine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan lacosamide. Dergelijke interacties zijn niet in vivo vastgesteld, maar zijn, gebaseerd op in-vitro-gegevens, mogelijk.

Sterke enzyminductoren zoals rifampicine of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen in geringe mate de systemische blootstelling aan lacosamide verminderen. Het beginnen of stopzetten van de behandeling met deze enzyminductoren moet daarom met voorzichtigheid plaatsvinden.

Anti-epileptica

In onderzoek naar interacties had lacosamide geen significante invloed op de plasmaconcentraties van carbamazepine en valproïnezuur. De plasmaconcentraties van lacosamide werden niet door carbamazepine en valproïnezuur beïnvloed. In een farmacokinetische populatieanalyse werd geschat dat gelijktijdige behandeling met andere enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital in verschillende doses) de totale systemische blootstelling aan lacosamide met 25% deed dalen.

Orale anticonceptiva

In een onderzoek naar interacties werd geen klinisch relevante interactie waargenomen tussen lacosamide en de orale anticonceptiva ethinyloestradiol en levonorgestrel. De progesteronconcentraties werden niet beïnvloed wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Overig

Onderzoek naar interacties toonde aan dat lacosamide geen effect had op de farmacokinetiek van digoxine. Er was geen klinisch relevante interactie tussen lacosamide en metformine.

De gelijktijdige toediening van warfarine met lacosamide brengt geen klinisch relevante verandering teweeg in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens zijn over de interactie van lacosamide met alcohol, kan een farmacodynamisch effect niet worden uitgesloten.

Lacosamide heeft een lage eiwitbinding van minder dan 15%. Daarom worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen door competitie om eiwitbindingsplaatsen onwaarschijnlijk geacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en het gebruik van anti-epileptica in het algemeen.

Van alle anti-epileptica werd aangetoond dat in het nageslacht van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee- tot driemaal hoger ligt dan het percentage van ongeveer 3% in

de algehele populatie. In de behandelde populatie werd bij polytherapie een toename in misvormingen waargenomen; de mate waarin dat het gevolg was van de behandeling en/of de aandoening werd echter niet verklaard.

Bovendien mag een effectieve behandeling met anti-epileptica niet worden onderbroken, omdat verergering van de aandoening voor zowel de moeder als de foetus nadelig is.

Risico in verband met het gebruik van lacosamide

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lacosamide bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren bleken geen teratogene effecten bij ratten of konijnen, maar bij maternaal toxische doses werd bij ratten en konijnen embryonale toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Lacosamide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Wanneer vrouwen besluiten zwanger te worden, moet het gebruik van dit product zorgvuldig worden heroverwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieronderzoek is aangetoond dat lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als voorzorgsmaatregel moet het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met lacosamide worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Er werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of voortplanting bij de mannelijke of vrouwelijke rat blootgesteld aan doses die plasmaconcentraties (AUC) opleverden die tot ongeveer tweemaal groter zijn dan de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lacosamide heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid of wazig zien. Derhalve moet patiënten worden afgeraden om te rijden of om mogelijk gevaarlijke machines te bedienen, totdat zij gewend zijn aan de effecten van lacosamide op hun vermogen dergelijke handelingen uit te voeren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van de analyse van gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met adjuvante therapie bij 1308 patiënten met partieel beginnende aanvallen, werd door in totaal 61,9% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 35,2% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten melding gemaakt van ten minste 1 bijwerking. De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥10%) bij behandeling met lacosamide waren duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en diplopie. Deze waren doorgaans licht tot matig in intensiteit. Sommige waren dosisgerelateerd en konden worden verlicht door de dosis te reduceren. De incidentie en ernst van de bijwerkingen ter plaatse van het centrale zenuwstelsel (CZS-) en de gastro-intestinale (GI-) bijwerkingen namen doorgaans na verloop van tijd af.

In al deze gecontroleerde onderzoeken bedroeg het percentage patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen 12,2% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 1,6% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten. De meest voorkomende bijwerking die resulteerde in een stopzetting van de behandeling met lacosamide was duizeligheid.

Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zoals duizeligheid kunnen vaker voorkomen na een oplaaddosis.

Op basis van de analyse van gegevens van een “non inferior” klinische studie over monotherapie die lacosamide met een Controlled Release (CR) van carbamazepine vergelijkt, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen (≥10%) van lacosamide hoofdpijn en duizeligheid. Het percentage

patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen was 10,6% van de patiënten die met lacosamide behandeld werden en 15,6% van de patiënten die met carbamazepine CR behandeld werden.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

De tabel hieronder toont de frequenties van bijwerkingen die in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingervaring werden gemeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Bloed- en

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfestelselaandoeningen

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

Geneesmiddelen-

Geneesmiddel-

aandoeningen

 

 

overgevoeligheid (1)

gerelateerde

 

 

 

 

huiduitslag met

 

 

 

 

eosinofilie en

 

 

 

 

systemische

 

 

 

 

symptomen

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psychische stoornissen

 

Depressie

Agressie (1)

 

 

 

Verwardheidstoestand

Agitatie (1)

 

 

 

Insomnia (1)

Eufore

 

 

 

 

gemoedstoestand (1)

 

 

 

 

Psychotische

 

 

 

 

stoornis (1)

 

 

 

 

Zelfmoordpoging (1)

 

 

 

 

Zelfmoordgedachten

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Hallucinatie (1)

 

Zenuwstelsel-

Duizeligheid

Evenwichtsstoornis

Syncope (2)

 

aandoeningen

Hoofdpijn

Abnormale

 

 

 

 

coördinatie

 

 

 

 

Geheugenzwakte

 

 

 

 

Cognitieve stoornis

 

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypo-esthesie

 

 

 

 

Dysartrie

 

 

 

 

Aandachtsstoornis

 

 

 

 

Paresthesie

 

 

Oogaandoeningen

Diplopie

Wazig zien

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

Tinnitus

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Atrioventriculair

 

 

 

 

blok (1,2)

 

 

 

 

Bradycardie (1,2)

 

 

 

 

Boezemfibrilleren

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Boezemfladderen

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

Braken

 

 

aandoeningen

 

Obstipatie

 

 

 

 

Flatulentie

 

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Droge mond

 

 

 

Diarree

 

 

Lever- en

 

Afwijkende

 

galaandoeningen

 

leverfunctietesten (2)

 

 

 

Leverenzym

 

 

 

verhoogd (> 2x

 

 

 

ULN) (1)

 

Huid- en onderhuid-

Pruritus

Angioedema (1)

Stevens-

aandoeningen

Huiduitslag (1)

Urticaria (1)

Johnsonsyndroom

 

 

 

(1)

 

 

 

Toxische

 

 

 

epidermale

 

 

 

necrolyse (1)

Skeletspierstelsel- en

Spierspasmen

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

Algemene aandoeningen

Loopstoornis

 

 

en toedieningsplaats-

Asthenie

 

 

stoornissen

Vermoeidheid

 

 

 

Prikkelbaarheid

 

 

 

Dronken gevoel

 

 

Letsels, intoxicaties en

Vallen

 

 

verrichtingscomplicaties

Huidlaceratie

 

 

 

Contusie

 

 

(1)Bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingervaring.

(2)Zie “Omschrijving van bijzondere bijwerkingen”.

Omschrijving van bijzondere bijwerkingen

Het gebruik van lacosamide is in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval (bijv. atrioventriculair blok, syncope, bradycardie).

Eerstegraads AV-blok werd in adjuvante klinische studies bij epilepsiepatiënten soms gerapporteerd, met incidentiepercentages van 0,7%, 0%, 0,5% en 0% voor respectievelijk 200 mg, 400 mg, 600 mg lacosamide of placebo. In deze studies werd geen tweedegraads of hogere graad AV-blok waargenomen. In de post-marketingervaring werden wel gevallen gemeld van tweede- en derdegraads AV-blok, die geassocieerd werden met een behandeling met lacosamide. In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, was de toename van het PR-interval tussen lacosamide en carbamazepine vergelijkbaar.

Syncope werd in gecombineerde klinische studies over adjuvante therapie soms gerapporteerd, waarbij het incidentiepercentage voor met lacosamide (n=944) behandelde epilepsiepatiënten (0,1%) niet verschilde van dat met placebo (n=364) behandelde epilepsiepatiënten (0,3%). In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, werd syncope gerapporteerd bij 7/444 (1,6%) met lacosamide behandelde patiënten en bij 1/442 (0,2%) met carbamazepine CR behandelde patiënten.

Boezemfibrilleren of boezemfladderen werden niet gerapporteerd in kortetermijn klinische studies; maar van beiden werd wel melding gemaakt in open-label epilepsiestudies en tijdens de post-marketingervaring.

Laboratoriumafwijkingen

In gecontroleerde studies bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen die, gelijktijdig met lacosamide, 1 tot 3 anti-epileptica gebruikten, zijn afwijkende leverfunctietesten waargenomen. Bij 0,7% (7/935) van de met Vimpat behandelde patiënten en 0% (0/356) van de met placebo behandelde patiënten was sprake van verhogingen van ALT tot ≥3x ULN.

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

Bij patiënten die met sommige anti-epileptica werden behandeld is melding gemaakt van multi-orgaan overgevoeligheidsreacties (ook bekend als geneesmiddelgerelateerde huiduitslag met eosinofilie en

systemische symptomen, DRESS). Deze reacties komen op verschillende manieren tot uiting, maar worden gekenmerkt door koorts en huiduitslag en kunnen in verband worden gebracht met de betrokkenheid van verschillende orgaansystemen. Als een multi-orgaan overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient de behandeling met lacosamide te worden gestaakt.

Pediatrische patiënten

Er wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten tussen 16 en 18 jaar hetzelfde zijn als bij volwassenen. De veiligheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

In de studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, lijken de soorten bijwerkingen gerelateerd aan lacosamide bij oudere patiënten (≥65 jaar) vergelijkbaar met die bij patiënten jonger dan 65 jaar. Er werd echter een hogere incidentie (verschil van ≥5%) van valpartijen, diarree en tremor gerapporteerd bij oudere patiënten in vergelijking met jongere volwassen patiënten. De meest voorkomende, hartgerelateerde bijwerking die bij ouderen werd gerapporteerd, vergeleken met de jongere populatie, was eerstegraads AV-blok. Bij lacosamide werd dit bij 4,8% (3/62) van de oudere patiënten versus 1,6% (6/382) van de jongere volwassen patiënten gerapporteerd. Het percentage stopzetting door bijwerkingen dat bij lacosamide werd vastgesteld was 21,0% (13/62) bij oudere patiënten versus 9,2% (35/382) bij jongere volwassen patiënten. Deze verschillen tussen ouderen en jongere patiënten waren vergelijkbaar met die die bij de actieve vergelijkingsgroep vastgesteld werden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De waargenomen symptomen na een accidentele of intentionele overdosis lacosamide hebben hoofdzakelijk betrekking op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel.

Het type bijwerkingen bij patiënten die blootgesteld waren aan doses hoger dan 400 mg tot 800 mg vertoonde geen klinische verschillen met die bij patiënten die aanbevolen doseringen lacosamide kregen toegediend.

Gerapporteerde reacties na een inname van meer dan 800 mg zijn duizeligheid, nausea, braken, insulten (gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, status epilepticus). Hartgeleidingsstoornissen, shock en coma werden ook waargenomen. Een noodlottige afloop werd gerapporteerd bij patiënten na de inname van een eenmalige acute overdosis van meerdere grammen lacosamide.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek tegengif voor een overdosis met lacosamide. Tot de behandeling van een overdosis lacosamide behoren onder meer algemeen ondersteunende maatregelen en, indien nodig, ook hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica; ATC-code: N03AX18

Werkingsmechanisme

Het werkzame bestanddeel, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide), is een gefunctionaliseerd aminozuur.

Het exacte werkingsmechanisme waardoor lacosamide zijn anti-epileptisch effect bij de mens uitoefent, is nog niet geheel verklaard. In in vitro elektrofysiologisch onderzoek werd aangetoond dat lacosamide de langzame inactivering van spanningsafhankelijke natriumkanalen selectief versterkt, wat resulteert in stabilisatie van hyperexciteerbare neuronale membranen.

Farmacodynamische effecten

In een breed spectrum diermodellen met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen beschermde lacosamide tegen aanvallen en vertraagde het de ontwikkeling van ‘kindling’.

In niet-klinische experimenten vertoonde lacosamide in combinatie met levetiracetam, carbamazepine, fenytoïne, valproaat, lamotrigine, topiramaat of gabapentine synergistische of aanvullende anticonvulsieve effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Monotherapie

De werkzaamheid van lacosamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblinde, parallelgroep, ‘non-inferiority’ vergelijking met carbamazepine CR bij 886 patiënten van 16 jaar of ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten niet-geprovoceerde, partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie hebben. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen carbamazepine CR of lacosamide, in tabletvorm, in een verhouding van 1:1. De dosis was gebaseerd op dosisrespons en varieerde van 400 tot 1200 mg/dag voor carbamazepine CR en van 200 tot 600 mg/dag voor lacosamide. De behandeling duurde maximaal 121 weken, afhankelijk van de respons.

De geschatte percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen was 89,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 91,1% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten gebruik makend van de Kaplan-Meier overlevingsanalyse. Het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was -1,3% (95% BI: -5,5; 2,8). De Kaplan-Meier schattingen voor het 12 maanden lang vrij zijn van aanvallen waren 77,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 82,7% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten.

De percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen bij oudere patiënten vanaf 65 jaar (62 patiënten voor lacosamide, 57 patiënten voor carbamazepine CR) waren vergelijkbaar tussen beide behandelingsgroepen. De percentages waren ook vergelijkbaar met de percentages die bij de algehele patiëntgroepen werden vastgesteld. Bij de oudere populatie was de onderhoudsdosis lacosamide

200 mg/dag bij 55 patiënten (88,7%) en 400 mg/dag bij 6 patiënten (9,7%). Bij 1 patiënt (1,6%) was de dosis verhoogd tot meer dan 400 mg/dag.

Conversie naar monotherapie

De werkzaamheid en veiligheid van lacosamide tijdens de conversie naar monotherapie werden beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep. In deze studie werden 425 patiënten van 16 tot 70 jaar met ongecontroleerde, partieel beginnende aanvallen en die stabiele doses van 1 of 2 gecommercialiseerde anti-epileptica namen, gerandomiseerd om overgezet te worden op lacosamide monotherapie (ofwel 400 mg/dag ofwel 300 mg/dag in een verhouding van 3:1). Bij behandelde patiënten die titratie voltooiden en anti- epileptica begonnen af te bouwen (284 respectievelijk 99) werd monotherapie bij 71,5% respectievelijk 70,7% van de patiënten voortgezet gedurende 57-105 dagen (mediaan: 71 dagen), langer dan de beoogde observatieperiode van 70 dagen.

Adjuvante therapie

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie in de aanbevolen dosis (200 mg per dag,

400 mg per dag) werd vastgesteld in 3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken in meerdere centra met een 12 weken durende onderhoudsperiode. In gecontroleerde onderzoeken werd aangetoond dat ook een adjuvante behandeling met lacosamide 600 mg per dag werkzaam was; hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar was met 400 mg per dag, werd deze dosis, vanwege bijwerkingen die verband hielden met het centrale zenuwstelsel en het maagdarmstelsel, door de patiënten minder goed verdragen. Daarom wordt een dosis van 600 mg per dag niet aanbevolen. De aanbevolen maximale dosis bedraagt 400 mg per dag. Deze onderzoeken, waaraan 1308 patiënten met

een voorgeschiedenis van gemiddeld 23 jaar partieel beginnende aanvallen deelnamen, werden opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide te beoordelen bij gelijktijdige toediening van 1 tot 3 anti-epileptica bij patiënten met ongecontroleerde partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. In totaal was de proportie proefpersonen met een reductie van 50% in de aanvalsfrequentie 23%, 34% en 40% voor respectievelijk placebo, lacosamide 200 mg per dag en lacosamide 400 mg per dag.

De farmacokinetiek en veiligheid van een enkele oplaaddosis intraveneus toegediende lacosamide werden vastgesteld in een multicentrisch open-label onderzoek voor evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van snelle initiatie van lacosamide d.m.v. een enkele intraveneuze (iv) oplaaddosis (met 200 mg) gevolgd door orale toediening tweemaal daags (equivalent aan de iv-dosis) als adjuvante behandeling bij volwassen proefpersonen van 16-60 jaar met partieel beginnende aanvallen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lacosamide wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid van lacosamide tabletten is ongeveer 100%. Na orale toediening neemt de plasmaconcentratie van onveranderd lacosamide snel toe en de Cmax wordt ongeveer 0,5 tot 4 uur na toediening bereikt. Vimpat-tabletten en orale stroop zijn bio-equivalent. Voedsel is niet van invloed op de snelheid en mate van absorptie.

Distributie

Het distributievolume is ongeveer 0,6 l/kg. Lacosamide wordt voor minder dan 15% aan plasma- eiwitten gebonden.

Biotransformatie

95% van de dosis wordt als geneesmiddel en metabolieten in de urine uitgescheiden. Het metabolisme van lacosamide is nog niet volledig in beeld gebracht. De belangrijkste in urine uitgescheiden verbindingen zijn onveranderd lacosamide (ongeveer 40% van de dosis) en de O-desmethyl metaboliet voor minder dan 30%.

Een polaire fractie, waarvan wordt verondersteld dat het serinederivaten zijn, maakte in urine ongeveer 20% van het totaal uit, maar werd slechts in kleine hoeveelheden (0-2%) in humaan plasma van sommige proefpersonen gedetecteerd. In de urine werden kleine hoeveelheden (0,5-2%) andere metabolieten aangetroffen.

Uit in vitro gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O- desmethylmetaboliet te katalyseren, maar het voornaamste hierbij betrokken iso-enzym is in vivo niet bevestigd. Er werd geen klinisch relevant verschil in lacosamide blootstelling waargenomen wanneer de farmacokinetiek ervan in snelle metaboliseerders (EM’s, met een functioneel CYP2C19) en in trage metaboliseerders (PM’s, zonder functioneel CYP2C19) werd vergeleken. Bovendien liet een interactie-onderzoek met omeprazol (CYP2C19-remmer) geen klinisch relevante veranderingen in de plasmaconcentraties van lacosamide zien, wat erop wijst dat de betekenis van deze metabolisatieroute klein is.

De plasmaconcentratie van O-desmethyl-lacosamide is ongeveer 15% van de concentratie van lacosamide in plasma. Deze metaboliet heeft geen bekende farmacologische activiteit.

Eliminatie

Lacosamide wordt voornamelijk door renale excretie en biotransformatie uit de systemische circulatie geëlimineerd. Na orale en intraveneuze toediening van radioactief gelabeld lacosamide werd ongeveer 95% van de toegediende radioactiviteit in de urine teruggevonden en minder dan 0,5% in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderde geneesmiddel is ongeveer 13 uur. De farmacokinetiek is dosisproportioneel en constant in de tijd, met een lage intra- en interindividuele variabiliteit. Na toediening tweemaal daags worden na een periode van 3 dagen steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasmaconcentratie neemt met een accumulatiefactor van ongeveer 2 toe.

Een enkele oplaaddosis van 200 mg benadert steady-state-concentraties die vergelijkbaar zijn met een orale toediening van 100 mg tweemaal daags.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Uit klinisch onderzoek blijkt dat het geslacht geen klinisch significante invloed heeft op de plasmaconcentraties van lacosamide.

Nierfunctiestoornis

In vergelijking met gezonde proefpersonen nam de AUC van lacosamide met ongeveer 30% toe bij patiënten met een lichte en matig-ernstige nierfunctiestoornis en met 60% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en patiënten met een nieraandoening in het eindstadium waarbij hemodialyse vereist was, terwijl de Cmax hetzelfde bleef.

Lacosamide wordt door hemodialyse effectief uit plasma verwijderd. Na een hemodialysebehandeling van 4 uur was de AUC van lacosamide met ongeveer 50% gedaald. Daarom wordt na hemodialyse aanvulling van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan de O-desmethyl metaboliet enkele malen verhoogd. Bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium en in afwezigheid van hemodialyse waren de spiegels verhoogd; tijdens de bemonstering gedurende 24 uur stegen de spiegels continue. Het is niet bekend of bij personen met een nieraandoening in het eindstadium de verhoogde blootstelling aan de metaboliet kan leiden tot bijwerkingen, maar een farmacologische werking van de metaboliet is niet vastgesteld.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) werden hogere plasmaconcentraties lacosamide waargenomen (een ongeveer 50% hogere AUCnorm). De hogere blootstelling was gedeeltelijk het gevolg van de verminderde nierfunctie van de onderzochte proefpersonen. Het werd geschat dat de daling van de niet-renale klaring bij de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, een stijging van 20% in de AUC van lacosamide veroorzaakte. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is de farmacokinetiek van lacosamide niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

In een onderzoek bij oudere mannen en vrouwen, waaronder 4 patiënten ouder dan 75 jaar, was, vergeleken met jonge mannen, de AUC met respectievelijk ongeveer 30 en 50% verhoogd. Dit houdt gedeeltelijk verband met een lager lichaamsgewicht. Het genormaliseerde verschil voor wat betreft het lichaamsgewicht was respectievelijk 26 en 23%. Een verhoogde variabiliteit in blootstelling werd ook waargenomen. In deze studie was bij oudere proefpersonen de renale klaring van lacosamide slechts licht verminderd.

Een algemene dosisvermindering wordt niet nodig geacht, tenzij sprake is van een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek waren de verkregen plasmaconcentraties van lacosamide gelijk aan of slechts marginaal hoger dan die werden waargenomen bij patiënten die met lacosamide werden behandeld, waardoor kleine of niet-bestaande marges voor menselijke blootstelling resteren.

In een onderzoek bij onder narcose gebrachte honden op het gebied van veiligheidsfarmacologie werd na intraveneuze toediening van lacosamide, zeer waarschijnlijk als gevolg van een cardiodepressieve werking, een voorbijgaande toename van het PR-interval en de duur van het QRS-complex en een daling van de bloeddruk aangetoond. Deze voorbijgaande veranderingen traden op in hetzelfde concentratiebereik als na de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij onder narcose gebrachte honden en Cynomolgus apen werden bij intraveneuze doses van 15-60 mg/kg een verlangzaming van de boezem- en kamergeleiding, atrioventriculair blok en atrioventriculaire dissociatie waargenomen. In de studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden vanaf ongeveer 3 maal de menselijke blootstelling bij ratten lichte reversibele leververanderingen waargenomen. Tot deze veranderingen behoorden een hoger orgaangewicht, hypertrofie van hepatocyten, een toename van de

serumconcentraties van leverenzymen en een toename van totaal cholesterol en triglyceriden. Afgezien van de hypertrofie van hepatocyten werden geen verdere histopathologische veranderingen waargenomen.

In onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden bij ratten bij maternale toxische dosis, overeenkomend met systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de verwachte klinische blootstelling, geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een toename van het aantal doodgeboren jongen en van de sterfte van de jongen in de peripartumperiode en van een enigszins gereduceerde hoeveelheid levend geboren jongen per nest en een lager lichaamsgewicht van de jongen. Omdat bij dieren geen hogere blootstellingniveaus konden worden getest vanwege de maternale toxiciteit zijn de gegevens onvoldoende voor het volledig karakteriseren van het embryo-/foetotoxisch en teratogeen potentieel van lacosamide.

Uit onderzoek bij ratten bleek dat lacosamide en/of zijn metabolieten snel de placentaire barrière passeren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern microkristallijne cellulose hydroxypropylcellulose

laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose watervrij colloïdaal silicium

crospovidon (polyplasdone XL-10 farmaceutische kwaliteit) magnesiumstearaat

Tabletomhulling polyvinylalcohol polyethyleenglycol 3350 talk

titaniumdioxide (E171) indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen met 14, 28 en 56 filmomhulde tabletten van PVC/PVDC met een aluminiumfolie. Multiverpakkingen bestaande uit 168 (3 dozen met 56 tabletten) filmomhulde tabletten van PVC/PVDC met een aluminiumfolie.

Geperforeerde PVC/PVDC eenheidsblister, afgesloten met een aluminiumfolie, die 14 x 1 en 56 x 1 filmomhulde tablet bevatten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 augustus 2008.

Datum van laatste verlenging: 31 juli 2013.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Startverpakking

Vimpat 50 mg filmomhulde tabletten

Vimpat 100 mg filmomhulde tabletten

Vimpat 150 mg filmomhulde tabletten

Vimpat 200 mg filmomhulde tabletten

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg lacosamide.

Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg lacosamide.

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lacosamide.

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg lacosamide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet 50 mg:

Lichtroze, ovale filmomhulde tabletten, waarin aan de ene kant ‘SP’ is gegraveerd en aan de andere kant ‘50’.

100 mg:

Donkergele, ovale filmomhulde tabletten, waarin aan de ene kant ‘SP’ is gegraveerd en aan de andere kant ‘100’.

150 mg:

Zalmkleurige, ovale filmomhulde tabletten, waarin aan de ene kant ‘SP’ is gegraveerd en aan de andere kant ‘150’.

200 mg:

Blauwe, ovale filmomhulde tabletten, waarin aan de ene kant ‘SP’ is gegraveerd en aan de andere kant ‘200’.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vimpat is geïndiceerd als monotherapie en adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassen en adolescente patiënten (16-18 jaar) met epilepsie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Lacosamide moet tweemaal daags (gewoonlijk eenmaal ’s ochtends en eenmaal ’s avonds) worden ingenomen.

Lacosamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Monotherapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Behandeling met lacosamide kan ook gestart worden met een dosis van tweemaal daags 100 mg, ter beoordeling door de arts die de afweging maakt tussen de vereiste vermindering van het aantal aanvallen versus de mogelijke bijwerkingen.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis van tweemaal daags 300 mg (600 mg/dag).

Bij patiënten die een dosis bereikt hebben die hoger is dan 400 mg/dag en die een bijkomend anti- epilepticum nodig hebben, moet de onderstaande aanbevolen dosering voor adjuvante therapie gevolgd worden.

Adjuvante therapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg (tweemaal daags 200 mg).

Het Vimpat behandelingsstartpakket bevat 4 verschillende verpakkingen (een voor elke tabletsterkte) met elk 14 tabletten, voor de eerste 2 tot 4 weken therapie, afhankelijk van de respons en tolerantie van de patiënt. De verpakkingen hebben de opdruk ‘week 1 (2, 3 of 4)’.

Op de eerste dag van de behandeling start de patiënt met tweemaal daags Vimpat 50 mg tabletten. Gedurende de tweede week neemt de patiënt tweemaal daags Vimpat 100 mg tabletten in. Afhankelijk van de respons en tolerantie kan in de derde week tweemaal daags Vimpat 150 mg tabletten en in de vierde week tweemaal daags Vimpat 200 mg tabletten worden ingenomen.

Stopzetting

In overeenstemming met de huidige klinische praktijk wordt aanbevolen dat, wanneer met het gebruik van lacosamide moet worden gestopt, dit geleidelijk plaatsvindt (bijv. afbouwen van de dagelijkse dosis met 200 mg per week).

Speciale patiëntgroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij oudere patiënten is geen dosisreductie noodzakelijk. Een leeftijdsgebonden verminderde nierklaring met een stijging van de AUC-spiegels zou moeten worden overwogen bij oudere patiënten (zie de paragraaf ‘Nierfunctiestoornis’ hieronder en rubriek 5.2). De klinische gegevens bij oudere patiënten met epilepsie zijn beperkt, in het bijzonder voor doses hoger dan 400 mg/dag (zie rubrieken 4.4, 4.8, en 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (CLCR >30 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLCR ≤ 30 ml/min) en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium wordt een maximale dosis van 250 mg/dag aanbevolen. Voor patiënten die hemodialyse nodig hebben wordt een supplement van maximaal 50% van de verdeelde dagelijkse dosis, direct na afloop van de hemodialyse, aanbevolen. Behandeling van patiënten met een nieraandoening in het eindstadium dient met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden vanwege de beperkte klinische ervaring en de accumulatie van een metaboliet (met een niet bekende farmacologische activiteit). Bij alle patiënten met een nierfunctiestoornis moet de dosistitratie met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis wordt een maximale dosis van 300 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet de dosistitratie met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden waarbij rekening moet worden gehouden met eventueel gelijktijdig bestaande nierfunctiestoornis. De farmacokinetiek van lacosamide is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Lacosamide mag enkel aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis toegediend worden als er rekening mee wordt gehouden dat de verwachte therapeutische voordelen tegen de potentiële risico’s opwegen. Door de ziekteactiviteit en de potentiële bijwerkingen bij de patiënt aandachtig te observeren kan dosisaanpassing nodig zijn.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Lacosamide filmomhulde tabletten moeten oraal ingenomen worden. Lacosamide kan met of zonder voedsel ingenomen worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica heeft eveneens een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico bij lacosamide niet uit. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een passende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen (zie rubriek 4.8).

Hartritme en geleiding

In klinisch onderzoek is tijdens het gebruik van lacosamide dosisgerelateerde verlenging van het PR- interval waargenomen. Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen, bij patiënten met een ernstige hartaandoening (bijv. myocardinfarct of hartfalen in de voorgeschiedenis), bij oudere patiënten, of wanneer lacosamide wordt gebruikt in combinatie met middelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met verlenging van het PR-interval.

Bij deze patiënten moet het uitvoeren van een ECG overwogen worden vóór een verhoging van de lacosamidedosis boven 400 mg/dag en nadat lacosamide naar steady state getitreerd is.

Post-marketing zijn tweedegraads of hoger AV-blok gerapporteerd. In de placebogecontroleerde studies met lacosamide bij epilepsiepatiënten werden boezemfibrilleren of boezemfladderen niet gerapporteerd; beide zijn echter gerapporteerd in open-label studies bij epilepsie en post-marketing (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de verschijnselen van een tweedegraads of hoger AV-blok (bijv. langzame of onregelmatige pols, licht gevoel in het hoofd en flauwvallen) en van de verschijnselen van boezemfibrilleren en boezemfladderen (bijv. hartkloppingen, snelle of onregelmatige pols, kortademigheid). Patiënten dienen te worden geadviseerd medisch advies te vragen wanneer een van deze verschijnselen optreedt.

Duizeligheid

Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid, waardoor het optreden van door een ongeval veroorzaakt letsel of vallen zou kunnen toenemen. Daarom moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de potentiële effecten van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbazepine, pregabaline) en bij patiënten die worden behandeld met klasse I antiaritmica. In klinische onderzoeken bij patiënten die gelijktijdig carbamazepine of lamotrigine gebruikten, duidde subgroep analyse echter niet op een verdere verlenging van het PR-interval.

In-vitro-gegevens

Uit de gegevens blijkt over het algemeen dat lacosamide een laag interactiepotentieel heeft. In-vitro- onderzoek wijst erop dat de enzymen CYP1A2, 2B6 en 2C9 niet worden geïnduceerd en dat CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 en 2E1 niet worden geremd door lacosamide bij plasmaconcentraties die in klinisch onderzoek werden waargenomen. Een in-vitro-onderzoek toonde aan dat lacosamide in de darmen niet getransporteerd wordt door P-glycoproteïne. Uit in-vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren.

In-vivo-gegevens

CYP2C19 en 3A4 worden door lacosamide niet in klinisch relevante mate geremd of geïnduceerd. Lacosamide had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4; dosering lacosamide 200 mg tweemaal daags) maar de Cmax van midazolam was enigszins verhoogd (30%). Lacosamide had geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol (gemetaboliseerd door CYP2C19 en 3A4; dosering lacosamide 300 mg tweemaal daags).

De CYP2C19-remmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) gaf geen aanleiding tot een klinisch significante verandering in de blootstelling aan lacosamide. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat matige CYP2C19-remmers in klinische relevante mate invloed hebben op de systemische blootstelling aan lacosamide.

Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP2C9 (bijv. fluconazol) en CYP3A4 (bijv. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromycine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan lacosamide. Dergelijke interacties zijn niet in vivo vastgesteld, maar zijn, gebaseerd op in-vitro-gegevens, mogelijk.

Sterke enzyminductoren zoals rifampicine of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen in geringe mate de systemische blootstelling aan lacosamide verminderen. Het beginnen of stopzetten van de behandeling met deze enzyminductoren moet daarom met voorzichtigheid plaatsvinden.

Anti-epileptica

In onderzoek naar interacties had lacosamide geen significante invloed op de plasmaconcentraties van carbamazepine en valproïnezuur. De plasmaconcentraties van lacosamide werden niet door carbamazepine en valproïnezuur beïnvloed. In een farmacokinetische populatieanalyse werd geschat dat gelijktijdige behandeling met andere enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital in verschillende doses) de totale systemische blootstelling aan lacosamide met 25% deed dalen.

Orale anticonceptiva

In een onderzoek naar interacties werd geen klinisch relevante interactie waargenomen tussen lacosamide en de orale anticonceptiva ethinyloestradiol en levonorgestrel. De progesteronconcentraties werden niet beïnvloed wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Overig

Onderzoek naar interacties toonde aan dat lacosamide geen effect had op de farmacokinetiek van digoxine. Er was geen klinisch relevante interactie tussen lacosamide en metformine.

De gelijktijdige toediening van warfarine met lacosamide brengt geen klinisch relevante verandering teweeg in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens zijn over de interactie van lacosamide met alcohol, kan een farmacodynamisch effect niet worden uitgesloten.

Lacosamide heeft een lage eiwitbinding van minder dan 15%. Daarom worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen door competitie om eiwitbindingsplaatsen onwaarschijnlijk geacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en het gebruik van anti-epileptica in het algemeen.

Van alle anti-epileptica werd aangetoond dat in het nageslacht van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee- tot driemaal hoger ligt dan het percentage van ongeveer 3% in de algehele populatie. In de behandelde populatie werd bij polytherapie een toename in misvormingen waargenomen; de mate waarin dat het gevolg was van de behandeling en/of de aandoening werd echter niet verklaard.

Bovendien mag een effectieve behandeling met anti-epileptica niet worden onderbroken, omdat verergering van de aandoening voor zowel de moeder als de foetus nadelig is.

Risico in verband met het gebruik van lacosamide

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lacosamide bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren bleken geen teratogene effecten bij ratten of konijnen, maar bij maternaal toxische doses werd bij ratten en konijnen embryonale toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Lacosamide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Wanneer vrouwen besluiten zwanger te worden, moet het gebruik van dit product zorgvuldig worden heroverwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieronderzoek is aangetoond dat lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als voorzorgsmaatregel moet het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met lacosamide worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Er werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of voortplanting bij de mannelijke of vrouwelijke rat blootgesteld aan doses die plasmaconcentraties (AUC) opleverden die tot ongeveer tweemaal groter zijn dan de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lacosamide heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid of wazig zien. Derhalve moet patiënten worden afgeraden om te rijden of om mogelijk gevaarlijke machines te bedienen, totdat zij gewend zijn aan de effecten van lacosamide op hun vermogen dergelijke handelingen uit te voeren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van de analyse van gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met adjuvante therapie bij 1308 patiënten met partieel beginnende aanvallen, werd door in totaal 61,9% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 35,2% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten melding gemaakt van ten minste 1 bijwerking. De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥10%) bij behandeling met lacosamide waren duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en diplopie. Deze waren doorgaans licht tot matig in intensiteit. Sommige waren dosisgerelateerd en konden worden verlicht door de dosis te reduceren. De incidentie en ernst van de bijwerkingen ter plaatse van

het centrale zenuwstelsel (CZS-) en de gastro-intestinale (GI-) bijwerkingen namen doorgaans na verloop van tijd af.

In al deze gecontroleerde onderzoeken bedroeg het percentage patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen 12,2% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 1,6% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten. De meest voorkomende bijwerking die resulteerde in een stopzetting van de behandeling met lacosamide was duizeligheid.

Op basis van de analyse van gegevens van een “non inferior” klinische studie over monotherapie die lacosamide met een Controlled Release (CR) van carbamazepine vergelijkt, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen (≥10%) van lacosamide hoofdpijn en duizeligheid. Het percentage patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen was 10,6% van de patiënten die met lacosamide behandeld werden en 15,6% van de patiënten die met carbamazepine CR behandeld werden.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

De tabel hieronder toont de frequenties van bijwerkingen die in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingervaring werden gemeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Bloed- en

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfestelselaandoeningen

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

Geneesmiddelen-

Geneesmiddel-

aandoeningen

 

 

overgevoeligheid (1)

gerelateerde

 

 

 

 

huiduitslag met

 

 

 

 

eosinofilie en

 

 

 

 

systemische

 

 

 

 

symptomen

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psychische stoornissen

 

Depressie

Agressie (1)

 

 

 

Verwardheidstoestand

Agitatie (1)

 

 

 

Insomnia (1)

Eufore

 

 

 

 

gemoedstoestand (1)

 

 

 

 

Psychotische

 

 

 

 

stoornis (1)

 

 

 

 

Zelfmoordpoging (1)

 

 

 

 

Zelfmoordgedachten

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Hallucinatie (1)

 

Zenuwstelsel-

Duizeligheid

Evenwichtsstoornis

Syncope (2)

 

aandoeningen

Hoofdpijn

Abnormale

 

 

 

 

coördinatie

 

 

 

 

Geheugenzwakte

 

 

 

 

Cognitieve stoornis

 

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypo-esthesie

 

 

 

 

Dysartrie

 

 

 

 

Aandachtsstoornis

 

 

 

 

Paresthesie

 

 

Oogaandoeningen

Diplopie

Wazig zien

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

Tinnitus

 

 

Hartaandoeningen

 

Atrioventriculair

 

 

 

blok (1,2)

 

 

 

Bradycardie (1,2)

 

 

 

Boezemfibrilleren

 

 

 

(1,2)

 

 

 

Boezemfladderen

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid Braken

 

 

aandoeningen

Obstipatie

 

 

 

Flatulentie

 

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Droge mond

 

 

 

Diarree

 

 

Lever- en

 

Afwijkende

 

galaandoeningen

 

leverfunctietesten (2)

 

 

 

Leverenzym

 

 

 

verhoogd (> 2x

 

 

 

ULN) (1)

 

Huid- en onderhuid-

Pruritus

Angioedema (1)

Stevens-

aandoeningen

Huiduitslag (1)

Urticaria (1)

Johnsonsyndroom

 

 

 

(1)

 

 

 

Toxische

 

 

 

epidermale

 

 

 

necrolyse (1)

Skeletspierstelsel- en

Spierspasmen

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

Algemene aandoeningen

Loopstoornis

 

 

en toedieningsplaats-

Asthenie

 

 

stoornissen

Vermoeidheid

 

 

 

Prikkelbaarheid

 

 

 

Dronken gevoel

 

 

Letsels, intoxicaties en

Vallen

 

 

verrichtingscomplicaties

Huidlaceratie

 

 

 

Contusie

 

 

(1)Bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingervaring.

(2)Zie “Omschrijving van bijzondere bijwerkingen”.

Omschrijving van bijzondere bijwerkingen

Het gebruik van lacosamide is in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval (bijv. atrioventriculair blok, syncope, bradycardie).

Eerstegraads AV-blok werd in adjuvante klinische studies bij epilepsiepatiënten soms gerapporteerd, met incidentiepercentages van 0,7%, 0%, 0,5% en 0% voor respectievelijk 200 mg, 400 mg, 600 mg lacosamide of placebo. In deze studies werd geen tweedegraads of hogere graad AV-blok waargenomen. In de post-marketingervaring werden wel gevallen gemeld van tweede- en derdegraads AV-blok, die geassocieerd werden met een behandeling met lacosamide. In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, was de toename van het PR-interval tussen lacosamide en carbamazepine vergelijkbaar.

Syncope werd in gecombineerde klinische studies over adjuvante therapie soms gerapporteerd, waarbij het incidentiepercentage voor met lacosamide (n=944) behandelde epilepsiepatiënten (0,1%) niet verschilde van dat met placebo (n=364) behandelde epilepsiepatiënten (0,3%). In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, werd syncope gerapporteerd bij 7/444 (1,6%) met lacosamide behandelde patiënten en bij 1/442 (0,2%) met carbamazepine CR behandelde patiënten.

Boezemfibrilleren of boezemfladderen werden niet gerapporteerd in kortetermijn klinische studies; maar van beiden werd wel melding gemaakt in open-label epilepsiestudies en tijdens de post-marketingervaring.

Laboratoriumafwijkingen

In gecontroleerde studies bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen die, gelijktijdig met lacosamide, 1 tot 3 anti-epileptica gebruikten, zijn afwijkende leverfunctietesten waargenomen. Bij 0,7% (7/935) van de met Vimpat behandelde patiënten en 0% (0/356) van de met placebo behandelde patiënten was sprake van verhogingen van ALT tot ≥3x ULN.

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

Bij patiënten die met sommige anti-epileptica werden behandeld is melding gemaakt van multi-orgaan overgevoeligheidsreacties (ook bekend als geneesmiddelgerelateerde huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen, DRESS). Deze reacties komen op verschillende manieren tot uiting, maar worden gekenmerkt door koorts en huiduitslag en kunnen in verband worden gebracht met de betrokkenheid van verschillende orgaansystemen. Als een multi-orgaan overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient de behandeling met lacosamide te worden gestaakt.

Pediatrische patiënten

Er wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten tussen 16 en 18 jaar hetzelfde zijn als bij volwassenen. De veiligheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

In de studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, lijken de soorten bijwerkingen gerelateerd aan lacosamide bij oudere patiënten (≥65 jaar) vergelijkbaar met die bij patiënten jonger dan 65 jaar. Er werd echter een hogere incidentie (verschil van ≥5%) van valpartijen, diarree en tremor gerapporteerd bij oudere patiënten in vergelijking met jongere volwassen patiënten. De meest voorkomende, hartgerelateerde bijwerking die bij ouderen werd gerapporteerd, vergeleken met de jongere populatie, was eerstegraads AV-blok. Bij lacosamide werd dit bij 4,8% (3/62) van de oudere patiënten versus 1,6% (6/382) van de jongere volwassen patiënten gerapporteerd. Het percentage stopzetting door bijwerkingen dat bij lacosamide werd vastgesteld was 21,0% (13/62) bij oudere patiënten versus 9,2% (35/382) bij jongere volwassen patiënten. Deze verschillen tussen ouderen en jongere patiënten waren vergelijkbaar met die die bij de actieve vergelijkingsgroep vastgesteld werden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De waargenomen symptomen na een accidentele of intentionele overdosis lacosamide hebben hoofdzakelijk betrekking op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel.

Het type bijwerkingen bij patiënten die blootgesteld waren aan doses hoger dan 400 mg tot 800 mg vertoonde geen klinische verschillen met die bij patiënten die aanbevolen doseringen lacosamide kregen toegediend.

Gerapporteerde reacties na een inname van meer dan 800 mg zijn duizeligheid, nausea, braken, insulten (gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, status epilepticus). Hartgeleidingsstoornissen, shock en coma werden ook waargenomen. Een noodlottige afloop werd gerapporteerd bij patiënten na de inname van een eenmalige acute overdosis van meerdere grammen lacosamide.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek tegengif voor een overdosis met lacosamide. Tot de behandeling van een overdosis lacosamide behoren onder meer algemeen ondersteunende maatregelen en, indien nodig, ook hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica; ATC-code: N03AX18

Werkingsmechanisme

Het werkzame bestanddeel, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide), is een gefunctionaliseerd aminozuur.

Het exacte werkingsmechanisme waardoor lacosamide zijn anti-epileptisch effect bij de mens uitoefent, is nog niet geheel verklaard. In in vitro elektrofysiologisch onderzoek werd aangetoond dat lacosamide de langzame inactivering van spanningsafhankelijke natriumkanalen selectief versterkt, wat resulteert in stabilisatie van hyperexciteerbare neuronale membranen.

Farmacodynamische effecten

In een breed spectrum diermodellen met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen beschermde lacosamide tegen aanvallen en vertraagde het de ontwikkeling van ‘kindling’.

In niet-klinische experimenten vertoonde lacosamide in combinatie met levetiracetam, carbamazepine, fenytoïne, valproaat, lamotrigine, topiramaat of gabapentine synergistische of aanvullende anticonvulsieve effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Monotherapie

De werkzaamheid van lacosamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblinde, parallelgroep, ‘non-inferiority’ vergelijking met carbamazepine CR bij 886 patiënten van 16 jaar of ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten niet-geprovoceerde, partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie hebben. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen carbamazepine CR of lacosamide, in tabletvorm, in een verhouding van 1:1. De dosis was gebaseerd op dosisrespons en varieerde van 400 tot 1200 mg/dag voor carbamazepine CR en van 200 tot 600 mg/dag voor lacosamide. De behandeling duurde maximaal 121 weken, afhankelijk van de respons.

De geschatte percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen was 89,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 91,1% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten gebruik makend van de Kaplan-Meier overlevingsanalyse. Het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was -1,3% (95% BI: -5,5; 2,8). De Kaplan-Meier schattingen voor het 12 maanden lang vrij zijn van aanvallen waren 77,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 82,7% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten.

De percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen bij oudere patiënten vanaf 65 jaar (62 patiënten voor lacosamide, 57 patiënten voor carbamazepine CR) waren vergelijkbaar tussen beide behandelingsgroepen. De percentages waren ook vergelijkbaar met de percentages die bij de algehele patiëntgroepen werden vastgesteld. Bij de oudere populatie was de onderhoudsdosis lacosamide

200 mg/dag bij 55 patiënten (88,7%) en 400 mg/dag bij 6 patiënten (9,7%). Bij 1 patiënt (1,6%) was de dosis verhoogd tot meer dan 400 mg/dag.

Conversie naar monotherapie

De werkzaamheid en veiligheid van lacosamide tijdens de conversie naar monotherapie werden beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep. In deze studie werden 425 patiënten van 16 tot 70 jaar met ongecontroleerde, partieel beginnende aanvallen en die stabiele doses van 1 of 2 gecommercialiseerde anti-epileptica namen, gerandomiseerd om overgezet te worden op lacosamide monotherapie (ofwel 400 mg/dag ofwel 300 mg/dag in een verhouding van 3:1). Bij behandelde patiënten die titratie voltooiden en anti- epileptica begonnen af te bouwen (284 respectievelijk 99) werd monotherapie bij 71,5%

respectievelijk 70,7% van de patiënten voortgezet gedurende 57-105 dagen (mediaan: 71 dagen), langer dan de beoogde observatieperiode van 70 dagen.

Adjuvante therapie

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie in de aanbevolen dosis (200 mg per dag,

400 mg per dag) werd vastgesteld in 3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken in meerdere centra met een 12 weken durende onderhoudsperiode. In gecontroleerde onderzoeken werd aangetoond dat ook een adjuvante behandeling met lacosamide 600 mg per dag werkzaam was; hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar was met 400 mg per dag, werd deze dosis, vanwege bijwerkingen die verband hielden met het centrale zenuwstelsel en het maagdarmstelsel, door de patiënten minder goed verdragen. Daarom wordt een dosis van 600 mg per dag niet aanbevolen. De aanbevolen maximale dosis bedraagt 400 mg per dag. Deze onderzoeken, waaraan 1308 patiënten met een voorgeschiedenis van gemiddeld 23 jaar partieel beginnende aanvallen deelnamen, werden opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide te beoordelen bij gelijktijdige toediening van 1 tot 3 anti-epileptica bij patiënten met ongecontroleerde partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. In totaal was de proportie proefpersonen met een reductie van 50% in de aanvalsfrequentie 23%, 34% en 40% voor respectievelijk placebo, lacosamide 200 mg per dag en lacosamide 400 mg per dag.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lacosamide wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid van lacosamide tabletten is ongeveer 100%. Na orale toediening neemt de plasmaconcentratie van onveranderd lacosamide snel toe en de Cmax wordt ongeveer 0,5 tot 4 uur na toediening bereikt. Vimpat-tabletten en orale stroop zijn bio-equivalent. Voedsel is niet van invloed op de snelheid en mate van absorptie.

Distributie

Het distributievolume is ongeveer 0,6 l/kg. Lacosamide wordt voor minder dan 15% aan plasma- eiwitten gebonden.

Biotransformatie

95% van de dosis wordt als geneesmiddel en metabolieten in de urine uitgescheiden. Het metabolisme van lacosamide is nog niet volledig in beeld gebracht. De belangrijkste in urine uitgescheiden verbindingen zijn onveranderd lacosamide (ongeveer 40% van de dosis) en de O-desmethyl metaboliet voor minder dan 30%.

Een polaire fractie, waarvan wordt verondersteld dat het serinederivaten zijn, maakte in urine ongeveer 20% van het totaal uit, maar werd slechts in kleine hoeveelheden (0-2%) in humaan plasma van sommige proefpersonen gedetecteerd. In de urine werden kleine hoeveelheden (0,5-2%) andere metabolieten aangetroffen.

Uit in vitro gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O- desmethylmetaboliet te katalyseren, maar het voornaamste hierbij betrokken iso-enzym is in vivo niet bevestigd. Er werd geen klinisch relevant verschil in lacosamide blootstelling waargenomen wanneer de farmacokinetiek ervan in snelle metaboliseerders (EM’s, met een functioneel CYP2C19) en in trage metaboliseerders (PM’s, zonder functioneel CYP2C19) werd vergeleken. Bovendien liet een interactie-onderzoek met omeprazol (CYP2C19-remmer) geen klinisch relevante veranderingen in de plasmaconcentraties van lacosamide zien, wat erop wijst dat de betekenis van deze metabolisatieroute klein is.

De plasmaconcentratie van O-desmethyl-lacosamide is ongeveer 15% van de concentratie van lacosamide in plasma. Deze metaboliet heeft geen bekende farmacologische activiteit.

Eliminatie

Lacosamide wordt voornamelijk door renale excretie en biotransformatie uit de systemische circulatie geëlimineerd. Na orale en intraveneuze toediening van radioactief gelabeld lacosamide werd ongeveer 95% van de toegediende radioactiviteit in de urine teruggevonden en minder dan 0,5% in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderde geneesmiddel is ongeveer 13 uur. De farmacokinetiek

is dosisproportioneel en constant in de tijd, met een lage intra- en interindividuele variabiliteit. Na toediening tweemaal daags worden na een periode van 3 dagen steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasmaconcentratie neemt met een accumulatiefactor van ongeveer 2 toe.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Uit klinisch onderzoek blijkt dat het geslacht geen klinisch significante invloed heeft op de plasmaconcentraties van lacosamide.

Nierfunctiestoornis

In vergelijking met gezonde proefpersonen nam de AUC van lacosamide met ongeveer 30% toe bij patiënten met een lichte en matig-ernstige nierfunctiestoornis en met 60% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en patiënten met een nieraandoening in het eindstadium waarbij hemodialyse vereist was, terwijl de Cmax hetzelfde bleef.

Lacosamide wordt door hemodialyse effectief uit plasma verwijderd. Na een hemodialysebehandeling van 4 uur was de AUC van lacosamide met ongeveer 50% gedaald. Daarom wordt na hemodialyse aanvulling van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan de O-desmethyl metaboliet enkele malen verhoogd. Bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium en in afwezigheid van hemodialyse waren de spiegels verhoogd; tijdens de bemonstering gedurende 24 uur stegen de spiegels continue. Het is niet bekend of bij personen met een nieraandoening in het eindstadium de verhoogde blootstelling aan de metaboliet kan leiden tot bijwerkingen, maar een farmacologische werking van de metaboliet is niet vastgesteld.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) werden hogere plasmaconcentraties lacosamide waargenomen (een ongeveer 50% hogere AUCnorm). De hogere blootstelling was gedeeltelijk het gevolg van de verminderde nierfunctie van de onderzochte proefpersonen. Het werd geschat dat de daling van de niet-renale klaring bij de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, een stijging van 20% in de AUC van lacosamide veroorzaakte. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is de farmacokinetiek van lacosamide niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

In een onderzoek bij oudere mannen en vrouwen, waaronder 4 patiënten ouder dan 75 jaar, was, vergeleken met jonge mannen, de AUC met respectievelijk ongeveer 30 en 50% verhoogd. Dit houdt gedeeltelijk verband met een lager lichaamsgewicht. Het genormaliseerde verschil voor wat betreft het lichaamsgewicht was respectievelijk 26 en 23%. Een verhoogde variabiliteit in blootstelling werd ook waargenomen. In deze studie was bij oudere proefpersonen de renale klaring van lacosamide slechts licht verminderd.

Een algemene dosisvermindering wordt niet nodig geacht, tenzij sprake is van een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek waren de verkregen plasmaconcentraties van lacosamide gelijk aan of slechts marginaal hoger dan die werden waargenomen bij patiënten die met lacosamide werden behandeld, waardoor kleine of niet-bestaande marges voor menselijke blootstelling resteren.

In een onderzoek bij onder narcose gebrachte honden op het gebied van veiligheidsfarmacologie werd na intraveneuze toediening van lacosamide, zeer waarschijnlijk als gevolg van een cardiodepressieve werking, een voorbijgaande toename van het PR-interval en de duur van het QRS-complex en een daling van de bloeddruk aangetoond. Deze voorbijgaande veranderingen traden op in hetzelfde concentratiebereik als na de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij onder narcose gebrachte honden en Cynomolgus apen werden bij intraveneuze doses van 15-60 mg/kg een verlangzaming van de boezem- en kamergeleiding, atrioventriculair blok en atrioventriculaire dissociatie waargenomen.

In de studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden vanaf ongeveer 3 maal de menselijke blootstelling bij ratten lichte reversibele leververanderingen waargenomen. Tot deze veranderingen behoorden een hoger orgaangewicht, hypertrofie van hepatocyten, een toename van de serumconcentraties van leverenzymen en een toename van totaal cholesterol en triglyceriden. Afgezien van de hypertrofie van hepatocyten werden geen verdere histopathologische veranderingen waargenomen.

In onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden bij ratten bij maternale toxische dosis, overeenkomend met systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de verwachte klinische blootstelling, geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een toename van het aantal doodgeboren jongen en van de sterfte van de jongen in de peripartumperiode en van een enigszins gereduceerde hoeveelheid levend geboren jongen per nest en een lager lichaamsgewicht van de jongen. Omdat bij dieren geen hogere blootstellingniveaus konden worden getest vanwege de maternale toxiciteit zijn de gegevens onvoldoende voor het volledig karakteriseren van het embryo-/foetotoxisch en teratogeen potentieel van lacosamide.

Uit onderzoek bij ratten bleek dat lacosamide en/of zijn metabolieten snel de placentaire barrière passeren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern microkristallijne cellulose hydroxypropylcellulose

laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose watervrij colloïdaal silicium

crospovidon (polyplasdone XL-10 farmaceutische kwaliteit) magnesiumstearaat

Tabletomhulling polyvinylalcohol polyethyleenglycol 3350 talk

titaniumdioxide (E171)

50 mg tabletten: rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)

100 mg tabletten: geel ijzeroxide (E172)

150 mg tabletten: geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172) 200 mg tabletten: indigokarmijn-aluminiumpigment (E132)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

5 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Blisterverpakkingen van PVC/PVDC met een aluminiumfolie.

Het behandelingsstartpakket bevat 4 dozen en elke doos bevat 14 tabletten van 50 mg, 100 mg, 150 mg of 200 mg.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/470/013

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 augustus 2008.

Datum van laatste verlenging: 31 juli 2013.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vimpat 10 mg/ml stroop

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml stroop bevat 10 mg lacosamide.

1 fles van 200 ml bevat 2000 mg lacosamide.

1 fles van 465 ml bevat 4650 mg lacosamide.

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke ml Vimpat stroop bevat 187 mg sorbitol (E420), 2,60 mg natriummethylparahydroxybenzoaat (E219), 0,032 mg aspartaam (E951) en 1,42 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Stroop.

Licht stroperige, heldere, kleurloze tot geelbruine vloeistof.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vimpat is geïndiceerd als monotherapie en adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassen en adolescente patiënten (16-18 jaar) met epilepsie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Lacosamide moet tweemaal daags (gewoonlijk eenmaal ’s ochtends en eenmaal ’s avonds) worden ingenomen.

Lacosamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Monotherapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Behandeling met lacosamide kan ook gestart worden met een dosis van tweemaal daags 100 mg, ter beoordeling door de arts die de afweging maakt tussen de vereiste vermindering van het aantal aanvallen versus de mogelijke bijwerkingen.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis van tweemaal daags 300 mg (600 mg/dag).

Bij patiënten die een dosis bereikt hebben die hoger is dan 400 mg/dag en die een bijkomend anti- epilepticum nodig hebben, moet de onderstaande aanbevolen dosering voor adjuvante therapie gevolgd worden.

Adjuvante therapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg (tweemaal daags 200 mg).

Begin van een lacosamide-behandeling met een oplaaddosis

De lacosamide-behandeling kan ook gestart worden met een enkele oplaaddosis van 200 mg, waarna ongeveer 12 uur later begonnen wordt met een onderhoudsdosis van 100 mg tweemaal daags

(200 mg/dag). Daaropvolgende dosisaanpassingen moeten volgens individuele respons en verdraagbaarheid zoals hierboven beschreven uitgevoerd worden. Een oplaaddosis kan gestart worden bij patiënten in situaties waarvan de arts oordeelt dat het aangewezen is om snel de steady state plasmaconcentratie en het therapeutische effect van lacosamide te bereiken. Deze dosis moet onder medisch toezicht worden toegediend en er moet rekening worden gehouden met de kans op een hogere incidentie van bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8). De toediening van een oplaaddosis werd nog niet onderzocht in acute omstandigheden zoals status epilepticus.

Stopzetting

In overeenstemming met de huidige klinische praktijk wordt aanbevolen dat, wanneer met het gebruik van lacosamide moet worden gestopt, dit geleidelijk plaatsvindt (bijv. afbouwen van de dagelijkse dosis met 200 mg per week).

Speciale patiëntgroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij oudere patiënten is geen dosisreductie noodzakelijk. Een leeftijdsgebonden verminderde nierklaring met een stijging van de AUC-spiegels zou moeten worden overwogen bij oudere patiënten (zie de paragraaf ‘Nierfunctiestoornis’ hieronder en rubriek 5.2). De klinische gegevens bij oudere patiënten met epilepsie zijn beperkt, in het bijzonder voor doses hoger dan 400 mg/dag (zie rubrieken 4.4, 4.8, en 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (CLCR >30 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis kan een oplaaddosis van 200 mg overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLCR ≤ 30 ml/min) en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium wordt een maximale onderhoudsdosis van 250 mg/dag

aanbevolen. Bij deze patiënten moet het optitreren van de dosis voorzichtig gebeuren. Indien een oplaaddosis geïndiceerd is, moet een aanvangsdosis van 100 mg gebruikt worden, gevolgd door een schema van 50 mg tweemaal daags in de eerste week. Voor patiënten die hemodialyse nodig hebben wordt een supplement van maximaal 50% van de verdeelde dagelijkse dosis, direct na afloop van de hemodialyse, aanbevolen. Behandeling van patiënten met een nieraandoening in het eindstadium dient met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden vanwege de beperkte klinische ervaring en de accumulatie van een metaboliet (met een niet bekende farmacologische activiteit).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis wordt een maximale dosis van 300 mg/dag aanbevolen.

Bij deze patiënten moet de dosistitratie met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden waarbij rekening moet worden gehouden met eventueel gelijktijdig bestaande nierfunctiestoornis. Een oplaaddosis van 200 mg kan overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (>

200 mg/dag). De farmacokinetiek van lacosamide is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Lacosamide mag enkel aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis toegediend worden als er rekening mee wordt gehouden dat de verwachte therapeutische voordelen tegen de potentiële risico’s opwegen. Door de ziekteactiviteit en de potentiële bijwerkingen bij de patiënt aandachtig te observeren kan dosisaanpassing nodig zijn.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Lacosamide stroop moet oraal ingenomen worden.

De fles met Vimpat stroop moet voor gebruik goed worden geschud.

Enkel het maatbekertje geleverd in deze verpakking dient gebruikt te worden voor het doseren van Vimpat stroop 10 mg/ml. Elk maatstreepje (5 ml) van dit bekertje komt overeen met 50 mg lacosamide. Lacosamide kan met of zonder voedsel ingenomen worden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica heeft eveneens een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico bij lacosamide niet uit. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een passende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen (zie rubriek 4.8).

Hartritme en geleiding

In klinisch onderzoek is tijdens het gebruik van lacosamide dosisgerelateerde verlenging van het PR- interval waargenomen. Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen, bij patiënten met een ernstige hartaandoening (bijv. myocardinfarct of hartfalen in de voorgeschiedenis), bij oudere patiënten, of wanneer lacosamide wordt gebruikt in combinatie met middelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met verlenging van het PR-interval.

Bij deze patiënten moet het uitvoeren van een ECG overwogen worden vóór een verhoging van de lacosamidedosis boven 400 mg/dag en nadat lacosamide naar steady state getitreerd is.

Post-marketing zijn tweedegraads of hoger AV-blok gerapporteerd. In de placebogecontroleerde studies met lacosamide bij epilepsiepatiënten werden boezemfibrilleren of boezemfladderen niet gerapporteerd; beide zijn echter gerapporteerd in open-label studies bij epilepsie en post-marketing (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de verschijnselen van een tweedegraads of hoger AV-blok (bijv. langzame of onregelmatige pols, licht gevoel in het hoofd en flauwvallen) en van de verschijnselen van boezemfibrilleren en boezemfladderen (bijv. hartkloppingen, snelle of onregelmatige pols, kortademigheid). Patiënten dienen te worden geadviseerd medisch advies te vragen wanneer een van deze verschijnselen optreedt.

Duizeligheid

Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid, waardoor het optreden van door een ongeval veroorzaakt letsel of vallen zou kunnen toenemen. Daarom moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de potentiële effecten van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8).

Vimpat stroop bevat natriummethylparahydroxybenzoaat (E219), welke stof (mogelijk vertraagde) allergische reacties kan veroorzaken. De stroop bevat sorbitol (E420). Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. De stroop bevat aspartaam (E951), een bron van fenylalanine; dit kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie. De stroop bevat natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbazepine, pregabaline) en bij patiënten die worden behandeld met klasse I antiaritmica. In klinische onderzoeken bij patiënten die gelijktijdig carbamazepine of lamotrigine gebruikten, duidde subgroep analyse echter niet op een verdere verlenging van het PR-interval.

In-vitro-gegevens

Uit de gegevens blijkt over het algemeen dat lacosamide een laag interactiepotentieel heeft. In-vitro- onderzoek wijst erop dat de enzymen CYP1A2, 2B6 en 2C9 niet worden geïnduceerd en dat CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 en 2E1 niet worden geremd door lacosamide bij plasmaconcentraties die in klinisch onderzoek werden waargenomen. Een in-vitro-onderzoek toonde aan dat lacosamide in de darmen niet getransporteerd wordt door P-glycoproteïne. Uit in-vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren.

In-vivo-gegevens

CYP2C19 en 3A4 worden door lacosamide niet in klinisch relevante mate geremd of geïnduceerd. Lacosamide had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4; dosering lacosamide 200 mg tweemaal daags) maar de Cmax van midazolam was enigszins verhoogd (30%). Lacosamide had geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol (gemetaboliseerd door CYP2C19 en 3A4; dosering lacosamide 300 mg tweemaal daags).

De CYP2C19-remmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) gaf geen aanleiding tot een klinisch significante verandering in de blootstelling aan lacosamide. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat matige CYP2C19-remmers in klinische relevante mate invloed hebben op de systemische blootstelling aan lacosamide.

Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP2C9 (bijv. fluconazol) en CYP3A4 (bijv. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromycine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan lacosamide. Dergelijke interacties zijn niet in vivo vastgesteld, maar zijn, gebaseerd op in-vitro-gegevens, mogelijk.

Sterke enzyminductoren zoals rifampicine of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen in geringe mate de systemische blootstelling aan lacosamide verminderen. Het beginnen of stopzetten van de behandeling met deze enzyminductoren moet daarom met voorzichtigheid plaatsvinden.

Anti-epileptica

In onderzoek naar interacties had lacosamide geen significante invloed op de plasmaconcentraties van carbamazepine en valproïnezuur. De plasmaconcentraties van lacosamide werden niet door carbamazepine en valproïnezuur beïnvloed. In een farmacokinetische populatieanalyse werd geschat dat gelijktijdige behandeling met andere enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital in verschillende doses) de totale systemische blootstelling aan lacosamide met 25% deed dalen.

Orale anticonceptiva

In een onderzoek naar interacties werd geen klinisch relevante interactie waargenomen tussen lacosamide en de orale anticonceptiva ethinyloestradiol en levonorgestrel. De progesteronconcentraties werden niet beïnvloed wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Overig

Onderzoek naar interacties toonde aan dat lacosamide geen effect had op de farmacokinetiek van digoxine. Er was geen klinisch relevante interactie tussen lacosamide en metformine.

De gelijktijdige toediening van warfarine met lacosamide brengt geen klinisch relevante verandering teweeg in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens zijn over de interactie van lacosamide met alcohol, kan een farmacodynamisch effect niet worden uitgesloten.

Lacosamide heeft een lage eiwitbinding van minder dan 15%. Daarom worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen door competitie om eiwitbindingsplaatsen onwaarschijnlijk geacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en het gebruik van anti-epileptica in het algemeen.

Van alle anti-epileptica werd aangetoond dat in het nageslacht van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee- tot driemaal hoger ligt dan het percentage van ongeveer 3% in de algehele populatie. In de behandelde populatie werd bij polytherapie een toename in misvormingen waargenomen; de mate waarin dat het gevolg was van de behandeling en/of de aandoening werd echter niet verklaard.

Bovendien mag een effectieve behandeling met anti-epileptica niet worden onderbroken, omdat verergering van de aandoening voor zowel de moeder als de foetus nadelig is.

Risico in verband met het gebruik van lacosamide

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lacosamide bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren bleken geen teratogene effecten bij ratten of konijnen, maar bij maternaal toxische doses werd bij ratten en konijnen embryonale toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Lacosamide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Wanneer vrouwen besluiten zwanger te worden, moet het gebruik van dit product zorgvuldig worden heroverwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieronderzoek is aangetoond dat lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als voorzorgsmaatregel moet het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met lacosamide worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Er werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of voortplanting bij de mannelijke of vrouwelijke rat blootgesteld aan doses die plasmaconcentraties (AUC) opleverden die tot ongeveer tweemaal groter zijn dan de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lacosamide heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid of wazig zien. Derhalve moet patiënten worden afgeraden om te rijden of om mogelijk gevaarlijke machines te bedienen, totdat zij gewend zijn aan de effecten van lacosamide op hun vermogen dergelijke handelingen uit te voeren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van de analyse van gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met adjuvante therapie bij 1308 patiënten met partieel beginnende aanvallen, werd door in totaal 61,9% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 35,2% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten melding gemaakt van ten minste 1 bijwerking. De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥10%) bij behandeling met lacosamide waren duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en diplopie. Deze waren doorgaans licht tot matig in intensiteit. Sommige waren dosisgerelateerd en konden worden verlicht door de dosis te reduceren. De incidentie en ernst van de bijwerkingen ter plaatse van het centrale zenuwstelsel (CZS-) en de gastro-intestinale (GI-) bijwerkingen namen doorgaans na verloop van tijd af.

In al deze gecontroleerde onderzoeken bedroeg het percentage patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen 12,2% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 1,6% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten. De meest voorkomende bijwerking die resulteerde in een stopzetting van de behandeling met lacosamide was duizeligheid.

Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zoals duizeligheid kunnen vaker voorkomen na een oplaaddosis.

Op basis van de analyse van gegevens van een “non inferior” klinische studie over monotherapie die lacosamide met een Controlled Release (CR) van carbamazepine vergelijkt, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen (≥10%) van lacosamide hoofdpijn en duizeligheid. Het percentage patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen was 10,6% van de patiënten die met lacosamide behandeld werden en 15,6% van de patiënten die met carbamazepine CR behandeld werden.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

De tabel hieronder toont de frequenties van bijwerkingen die in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingervaring werden gemeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Bloed- en

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfestelselaandoeningen

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

Geneesmiddelen-

Geneesmiddel-

aandoeningen

 

 

overgevoeligheid (1)

gerelateerde

 

 

 

 

huiduitslag met

 

 

 

 

eosinofilie en

 

 

 

 

systemische

 

 

 

 

symptomen

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psychische stoornissen

 

Depressie

Agressie (1)

 

 

 

Verwardheidstoestand

Agitatie (1)

 

 

 

Insomnia (1)

Eufore

 

 

 

 

gemoedstoestand (1)

 

 

 

 

Psychotische

 

 

 

 

stoornis (1)

 

 

 

 

Zelfmoordpoging (1)

 

 

 

 

Zelfmoordgedachten

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Hallucinatie (1)

 

Zenuwstelsel-

Duizeligheid

Evenwichtsstoornis

Syncope (2)

 

aandoeningen

Hoofdpijn

Abnormale

 

 

 

 

coördinatie

 

 

 

 

Geheugenzwakte

 

 

 

 

Cognitieve stoornis

 

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypo-esthesie

 

 

 

 

Dysartrie

 

 

 

 

Aandachtsstoornis

 

 

 

 

Paresthesie

 

 

Oogaandoeningen

Diplopie

Wazig zien

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

Tinnitus

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Atrioventriculair

 

 

 

 

blok (1,2)

 

 

 

 

Bradycardie (1,2)

 

 

 

 

Boezemfibrilleren

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Boezemfladderen

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

Braken

 

 

aandoeningen

 

Obstipatie

 

 

 

 

Flatulentie

 

 

 

 

Dyspepsie

 

 

 

 

Droge mond

 

 

 

 

Diarree

 

 

Lever- en

 

 

Afwijkende

 

galaandoeningen

 

 

leverfunctietesten (2)

 

 

 

 

Leverenzym

 

 

 

 

verhoogd (> 2x

 

 

 

 

ULN) (1)

 

Huid- en onderhuid-

 

Pruritus

Angioedema (1)

Stevens-

aandoeningen

 

Huiduitslag (1)

Urticaria (1)

Johnsonsyndroom

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Toxische

 

 

 

 

epidermale

 

 

 

 

necrolyse (1)

Skeletspierstelsel- en

 

Spierspasmen

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

Algemene aandoeningen

 

Loopstoornis

 

 

en toedieningsplaats-

 

Asthenie

 

 

stoornissen

 

Vermoeidheid

 

 

 

 

Prikkelbaarheid

 

 

 

 

Dronken gevoel

 

 

Letsels, intoxicaties en

 

Vallen

 

 

verrichtingscomplicaties

 

Huidlaceratie

 

 

 

 

Contusie

 

 

(1)Bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingervaring.

(2)Zie “Omschrijving van bijzondere bijwerkingen”.

Omschrijving van bijzondere bijwerkingen

Het gebruik van lacosamide is in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval (bijv. atrioventriculair blok, syncope, bradycardie).

Eerstegraads AV-blok werd in adjuvante klinische studies bij epilepsiepatiënten soms gerapporteerd, met incidentiepercentages van 0,7%, 0%, 0,5% en 0% voor respectievelijk 200 mg, 400 mg, 600 mg lacosamide of placebo. In deze studies werd geen tweedegraads of hogere graad AV-blok waargenomen. In de post-marketingervaring werden wel gevallen gemeld van tweede- en derdegraads AV-blok, die geassocieerd werden met een behandeling met lacosamide. In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, was de toename van het PR-interval tussen lacosamide en carbamazepine vergelijkbaar.

Syncope werd in gecombineerde klinische studies over adjuvante therapie soms gerapporteerd, waarbij het incidentiepercentage voor met lacosamide (n=944) behandelde epilepsiepatiënten (0,1%) niet verschilde van dat met placebo (n=364) behandelde epilepsiepatiënten (0,3%). In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, werd syncope gerapporteerd bij 7/444 (1,6%) met lacosamide behandelde patiënten en bij 1/442 (0,2%) met carbamazepine CR behandelde patiënten.

Boezemfibrilleren of boezemfladderen werden niet gerapporteerd in kortetermijn klinische studies; maar van beiden werd wel melding gemaakt in open-label epilepsiestudies en tijdens de post-marketingervaring.

Laboratoriumafwijkingen

In gecontroleerde studies bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen die, gelijktijdig met lacosamide, 1 tot 3 anti-epileptica gebruikten, zijn afwijkende leverfunctietesten waargenomen. Bij 0,7% (7/935) van de met Vimpat behandelde patiënten en 0% (0/356) van de met placebo behandelde patiënten was sprake van verhogingen van ALT tot ≥3x ULN.

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

Bij patiënten die met sommige anti-epileptica werden behandeld is melding gemaakt van multi-orgaan overgevoeligheidsreacties (ook bekend als geneesmiddelgerelateerde huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen, DRESS). Deze reacties komen op verschillende manieren tot uiting, maar worden gekenmerkt door koorts en huiduitslag en kunnen in verband worden gebracht met de betrokkenheid van verschillende orgaansystemen. Als een multi-orgaan overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient de behandeling met lacosamide te worden gestaakt.

Pediatrische patiënten

Er wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten tussen 16 en 18 jaar hetzelfde zijn als bij volwassenen. De veiligheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

In de studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, lijken de soorten bijwerkingen gerelateerd aan lacosamide bij oudere patiënten (≥65 jaar) vergelijkbaar met die bij patiënten jonger dan 65 jaar. Er werd echter een hogere incidentie (verschil van ≥5%) van valpartijen, diarree en tremor gerapporteerd bij oudere patiënten in vergelijking met jongere volwassen patiënten. De meest voorkomende, hartgerelateerde bijwerking die bij ouderen werd gerapporteerd, vergeleken met de jongere populatie, was eerstegraads AV-blok. Bij lacosamide werd dit bij 4,8% (3/62) van de oudere patiënten versus 1,6% (6/382) van de jongere volwassen patiënten gerapporteerd. Het percentage stopzetting door bijwerkingen dat bij lacosamide werd vastgesteld was 21,0% (13/62) bij oudere patiënten versus 9,2% (35/382) bij jongere volwassen patiënten. Deze verschillen tussen ouderen en jongere patiënten waren vergelijkbaar met die die bij de actieve vergelijkingsgroep vastgesteld werden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De waargenomen symptomen na een accidentele of intentionele overdosis lacosamide hebben hoofdzakelijk betrekking op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel.

Het type bijwerkingen bij patiënten die blootgesteld waren aan doses hoger dan 400 mg tot 800 mg vertoonde geen klinische verschillen met die bij patiënten die aanbevolen doseringen lacosamide kregen toegediend.

Gerapporteerde reacties na een inname van meer dan 800 mg zijn duizeligheid, nausea, braken, insulten (gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, status epilepticus). Hartgeleidingsstoornissen, shock en coma werden ook waargenomen. Een noodlottige afloop werd gerapporteerd bij patiënten na de inname van een eenmalige acute overdosis van meerdere grammen lacosamide.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek tegengif voor een overdosis met lacosamide. Tot de behandeling van een overdosis lacosamide behoren onder meer algemeen ondersteunende maatregelen en, indien nodig, ook hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica; ATC-code: N03AX18

Werkingsmechanisme

Het werkzame bestanddeel, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide), is een gefunctionaliseerd aminozuur.

Het exacte werkingsmechanisme waardoor lacosamide zijn anti-epileptisch effect bij de mens uitoefent, is nog niet geheel verklaard. In in vitro elektrofysiologisch onderzoek werd aangetoond dat lacosamide de langzame inactivering van spanningsafhankelijke natriumkanalen selectief versterkt, wat resulteert in stabilisatie van hyperexciteerbare neuronale membranen.

Farmacodynamische effecten

In een breed spectrum diermodellen met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen beschermde lacosamide tegen aanvallen en vertraagde het de ontwikkeling van ‘kindling’.

In niet-klinische experimenten vertoonde lacosamide in combinatie met levetiracetam, carbamazepine, fenytoïne, valproaat, lamotrigine, topiramaat of gabapentine synergistische of aanvullende anticonvulsieve effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Monotherapie

De werkzaamheid van lacosamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblinde, parallelgroep, ‘non-inferiority’ vergelijking met carbamazepine CR bij 886 patiënten van 16 jaar of ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten niet-geprovoceerde, partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie hebben. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen carbamazepine CR of lacosamide, in tabletvorm, in een verhouding van 1:1. De dosis was gebaseerd op dosisrespons en varieerde van 400 tot 1200 mg/dag voor carbamazepine CR en van 200 tot 600 mg/dag voor lacosamide. De behandeling duurde maximaal 121 weken, afhankelijk van de respons.

De geschatte percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen was 89,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 91,1% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten gebruik makend van de Kaplan-Meier overlevingsanalyse. Het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was -1,3% (95% BI: -5,5; 2,8). De Kaplan-Meier schattingen voor het 12 maanden lang vrij zijn van aanvallen waren 77,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 82,7% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten.

De percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen bij oudere patiënten vanaf 65 jaar (62 patiënten voor lacosamide, 57 patiënten voor carbamazepine CR) waren vergelijkbaar tussen beide behandelingsgroepen. De percentages waren ook vergelijkbaar met de percentages die bij de algehele patiëntgroepen werden vastgesteld. Bij de oudere populatie was de onderhoudsdosis lacosamide

200 mg/dag bij 55 patiënten (88,7%) en 400 mg/dag bij 6 patiënten (9,7%). Bij 1 patiënt (1,6%) was de dosis verhoogd tot meer dan 400 mg/dag.

Conversie naar monotherapie

De werkzaamheid en veiligheid van lacosamide tijdens de conversie naar monotherapie werden beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep. In deze studie werden 425 patiënten van 16 tot 70 jaar met ongecontroleerde, partieel beginnende aanvallen en die stabiele doses van 1 of 2 gecommercialiseerde anti-epileptica namen, gerandomiseerd om overgezet te worden op lacosamide monotherapie (ofwel 400 mg/dag ofwel 300 mg/dag in een verhouding van 3:1). Bij behandelde patiënten die titratie voltooiden en anti- epileptica begonnen af te bouwen (284 respectievelijk 99) werd monotherapie bij 71,5% respectievelijk 70,7% van de patiënten voortgezet gedurende 57-105 dagen (mediaan: 71 dagen), langer dan de beoogde observatieperiode van 70 dagen.

Adjuvante therapie

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie in de aanbevolen dosis (200 mg per dag,

400 mg per dag) werd vastgesteld in 3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken in meerdere centra met een 12 weken durende onderhoudsperiode. In gecontroleerde onderzoeken werd aangetoond dat ook een adjuvante behandeling met lacosamide 600 mg per dag werkzaam was; hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar was met 400 mg per dag, werd deze dosis, vanwege bijwerkingen die verband hielden met het centrale zenuwstelsel en het maagdarmstelsel, door de patiënten minder goed verdragen. Daarom wordt een dosis van 600 mg per dag niet aanbevolen. De aanbevolen maximale dosis bedraagt 400 mg per dag. Deze onderzoeken, waaraan 1308 patiënten met een voorgeschiedenis van gemiddeld 23 jaar partieel beginnende aanvallen deelnamen, werden opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide te beoordelen bij gelijktijdige toediening van 1 tot 3 anti-epileptica bij patiënten met ongecontroleerde partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. In totaal was de proportie proefpersonen met een reductie van 50% in de aanvalsfrequentie 23%, 34% en 40% voor respectievelijk placebo, lacosamide 200 mg per dag en lacosamide 400 mg per dag.

De farmacokinetiek en veiligheid van een enkele oplaaddosis intraveneus toegediende lacosamide werden vastgesteld in een multicentrisch open-label onderzoek voor evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van snelle initiatie van lacosamide d.m.v. een enkele intraveneuze (iv) oplaaddosis (met 200 mg) gevolgd door orale toediening tweemaal daags (equivalent aan de iv-dosis) als adjuvante behandeling bij volwassen proefpersonen van 16-60 jaar met partieel beginnende aanvallen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lacosamide wordt na orale toediening snel en volledig geabsorbeerd. De orale biologische beschikbaarheid van lacosamide tabletten is ongeveer 100%. Na orale toediening neemt de plasmaconcentratie van onveranderd lacosamide snel toe en de Cmax wordt ongeveer 0,5 tot 4 uur na toediening bereikt. Vimpat-tabletten en orale stroop zijn bio-equivalent. Voedsel is niet van invloed op de snelheid en mate van absorptie.

Distributie

Het distributievolume is ongeveer 0,6 l/kg. Lacosamide wordt voor minder dan 15% aan plasma- eiwitten gebonden.

Biotransformatie

95% van de dosis wordt als geneesmiddel en metabolieten in de urine uitgescheiden. Het metabolisme van lacosamide is nog niet volledig in beeld gebracht. De belangrijkste in urine uitgescheiden verbindingen zijn onveranderd lacosamide (ongeveer 40% van de dosis) en de O-desmethyl metaboliet voor minder dan 30%.

Een polaire fractie, waarvan wordt verondersteld dat het serinederivaten zijn, maakte in urine ongeveer 20% van het totaal uit, maar werd slechts in kleine hoeveelheden (0-2%) in humaan plasma van sommige proefpersonen gedetecteerd. In de urine werden kleine hoeveelheden (0,5-2%) andere metabolieten aangetroffen.

Uit in vitro gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O- desmethylmetaboliet te katalyseren, maar het voornaamste hierbij betrokken iso-enzym is in vivo niet bevestigd. Er werd geen klinisch relevant verschil in lacosamide blootstelling waargenomen wanneer

de farmacokinetiek ervan in snelle metaboliseerders (EM’s, met een functioneel CYP2C19) en in trage metaboliseerders (PM’s, zonder functioneel CYP2C19) werd vergeleken. Bovendien liet een interactie-onderzoek met omeprazol (CYP2C19-remmer) geen klinisch relevante veranderingen in de plasmaconcentraties van lacosamide zien, wat erop wijst dat de betekenis van deze metabolisatieroute klein is.

De plasmaconcentratie van O-desmethyl-lacosamide is ongeveer 15% van de concentratie van lacosamide in plasma. Deze metaboliet heeft geen bekende farmacologische activiteit.

Eliminatie

Lacosamide wordt voornamelijk door renale excretie en biotransformatie uit de systemische circulatie geëlimineerd. Na orale en intraveneuze toediening van radioactief gelabeld lacosamide werd ongeveer 95% van de toegediende radioactiviteit in de urine teruggevonden en minder dan 0,5% in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderde geneesmiddel is ongeveer 13 uur. De farmacokinetiek is dosisproportioneel en constant in de tijd, met een lage intra- en interindividuele variabiliteit. Na toediening tweemaal daags worden na een periode van 3 dagen steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasmaconcentratie neemt met een accumulatiefactor van ongeveer 2 toe.

Een enkele oplaaddosis van 200 mg benadert steady-state-concentraties die vergelijkbaar zijn met een orale toediening van 100 mg tweemaal daags.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Uit klinisch onderzoek blijkt dat het geslacht geen klinisch significante invloed heeft op de plasmaconcentraties van lacosamide.

Nierfunctiestoornis

In vergelijking met gezonde proefpersonen nam de AUC van lacosamide met ongeveer 30% toe bij patiënten met een lichte en matig-ernstige nierfunctiestoornis en met 60% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en patiënten met een nieraandoening in het eindstadium waarbij hemodialyse vereist was, terwijl de Cmax hetzelfde bleef.

Lacosamide wordt door hemodialyse effectief uit plasma verwijderd. Na een hemodialysebehandeling van 4 uur was de AUC van lacosamide met ongeveer 50% gedaald. Daarom wordt na hemodialyse aanvulling van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan de O-desmethyl metaboliet enkele malen verhoogd. Bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium en in afwezigheid van hemodialyse waren de spiegels verhoogd; tijdens de bemonstering gedurende 24 uur stegen de spiegels continue. Het is niet bekend of bij personen met een nieraandoening in het eindstadium de verhoogde blootstelling aan de metaboliet kan leiden tot bijwerkingen, maar een farmacologische werking van de metaboliet is niet vastgesteld.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) werden hogere plasmaconcentraties lacosamide waargenomen (een ongeveer 50% hogere AUCnorm). De hogere blootstelling was gedeeltelijk het gevolg van de verminderde nierfunctie van de onderzochte proefpersonen. Het werd geschat dat de daling van de niet-renale klaring bij de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, een stijging van 20% in de AUC van lacosamide veroorzaakte. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is de farmacokinetiek van lacosamide niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

In een onderzoek bij oudere mannen en vrouwen, waaronder 4 patiënten ouder dan 75 jaar, was, vergeleken met jonge mannen, de AUC met respectievelijk ongeveer 30 en 50% verhoogd. Dit houdt gedeeltelijk verband met een lager lichaamsgewicht. Het genormaliseerde verschil voor wat betreft het lichaamsgewicht was respectievelijk 26 en 23%. Een verhoogde variabiliteit in blootstelling werd ook

waargenomen. In deze studie was bij oudere proefpersonen de renale klaring van lacosamide slechts licht verminderd.

Een algemene dosisvermindering wordt niet nodig geacht, tenzij sprake is van een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek waren de verkregen plasmaconcentraties van lacosamide gelijk aan of slechts marginaal hoger dan die werden waargenomen bij patiënten die met lacosamide werden behandeld, waardoor kleine of niet-bestaande marges voor menselijke blootstelling resteren.

In een onderzoek bij onder narcose gebrachte honden op het gebied van veiligheidsfarmacologie werd na intraveneuze toediening van lacosamide, zeer waarschijnlijk als gevolg van een cardiodepressieve werking, een voorbijgaande toename van het PR-interval en de duur van het QRS-complex en een daling van de bloeddruk aangetoond. Deze voorbijgaande veranderingen traden op in hetzelfde concentratiebereik als na de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij onder narcose gebrachte honden en Cynomolgus apen werden bij intraveneuze doses van 15-60 mg/kg een verlangzaming van de boezem- en kamergeleiding, atrioventriculair blok en atrioventriculaire dissociatie waargenomen. In de studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden vanaf ongeveer 3 maal de menselijke blootstelling bij ratten lichte reversibele leververanderingen waargenomen. Tot deze veranderingen behoorden een hoger orgaangewicht, hypertrofie van hepatocyten, een toename van de serumconcentraties van leverenzymen en een toename van totaal cholesterol en triglyceriden. Afgezien van de hypertrofie van hepatocyten werden geen verdere histopathologische veranderingen waargenomen.

In onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden bij ratten bij maternale toxische dosis, overeenkomend met systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de verwachte klinische blootstelling, geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een toename van het aantal doodgeboren jongen en van de sterfte van de jongen in de peripartumperiode en van een enigszins gereduceerde hoeveelheid levend geboren jongen per nest en een lager lichaamsgewicht van de jongen. Omdat bij dieren geen hogere blootstellingniveaus konden worden getest vanwege de maternale toxiciteit zijn de gegevens onvoldoende voor het volledig karakteriseren van het embryo-/foetotoxisch en teratogeen potentieel van lacosamide.

Uit onderzoek bij ratten bleek dat lacosamide en/of zijn metabolieten snel de placentaire barrière passeren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

glycerol (E422) natriumcarmellose

vloeibaar sorbitol (kristalliseerbaar) (E420) polyethyleenglycol 4000

natriumchloride watervrij citroenzuur acesulfaam K (E950)

natriummethylparahydroxybenzoaat (E219) aardbeiensmaakstof (bevat propyleenglycol, maltol)

maskerende smaakstof (bevat propyleenglycol, aspartaam (E951), acesulfaam K (E950), maltol, gedeïoniseerd water)

gezuiverd water

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Na eerste opening: 4 weken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet in de koelkast bewaren.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige flessen van glas van 200 ml en 465 ml met een witte polypropyleen schroefdop en een maatbekertje.

Elk maatstreepje (5 ml) op het maatbekertje komt overeen met 50 mg (bijvoorbeeld 2 maatstreepjes komen overeen met 100 mg).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/470/018-019

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 augustus 2008.

Datum van laatste verlenging: 31 juli 2013.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vimpat 10 mg/ml oplossing voor infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing voor infusie bevat 10 mg lacosamide.

Elk injectieflacon van 20 ml oplossing voor infusie bevat 200 mg lacosamide.

Hulpstoffen met bekend effect:

Elke ml oplossing voor infusie bevat 2,99 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie.

Heldere, kleurloze oplossing.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Vimpat is geïndiceerd als monotherapie en adjuvante therapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassen en adolescente patiënten (16-18 jaar) met epilepsie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

De behandeling met lacosamide kan worden gestart met zowel orale als intraveneuze toediening. Oplossing voor infusie is ook een mogelijkheid voor patiënten wanneer orale toediening tijdelijk niet mogelijk is. De totale duur van de behandeling met intraveneus lacosamide zal door de arts worden bepaald. Er is ervaring uit klinische studies met tweemaal daags infusies van lacosamide gedurende 5 dagen tijdens adjuvante therapie. Controleer patiënten met bestaande hartgeleidingsproblemen, patiënten die gelijktijdig andere geneesmiddelen nemen die het PR-interval verlengen, of patiënten met een ernstige hartaandoening (bijv. myocardischemie of hartfalen) zorgvuldig als de lacosamidedosis hoger is dan 400 mg/dag (zie Wijze van toediening hieronder en rubriek 4.4). Lacosamide moet tweemaal daags (gewoonlijk eenmaal ’s ochtends en eenmaal ’s avonds) worden toegediend.

Monotherapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Behandeling met lacosamide kan ook gestart worden met een dosis van tweemaal daags 100 mg, ter beoordeling door de arts die de afweging maakt tussen de vereiste vermindering van het aantal aanvallen versus de mogelijke bijwerkingen.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse onderhoudsdosis van tweemaal daags 300 mg (600 mg/dag).

Bij patiënten die een dosis bereikt hebben die hoger is dan 400 mg/dag en die een bijkomend anti- epilepticum nodig hebben, moet de onderstaande aanbevolen dosering voor adjuvante therapie gevolgd worden.

Adjuvante therapie

De aanbevolen aanvangsdosis is tweemaal daags 50 mg, die na een week verhoogd dient te worden tot een therapeutische aanvangsdosis van tweemaal daags 100 mg.

Afhankelijk van de respons en verdraagbaarheid kan de onderhoudsdosis verder worden verhoogd met wekelijkse intervallen van tweemaal daags 50 mg (100 mg/dag) tot een maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 400 mg (tweemaal daags 200 mg).

Begin van een lacosamide-behandeling met een oplaaddosis

De lacosamide-behandeling kan ook gestart worden met een enkele oplaaddosis van 200 mg, waarna ongeveer 12 uur later begonnen wordt met een onderhoudsdosis van 100 mg tweemaal daags

(200 mg/dag). Daaropvolgende dosisaanpassingen moeten volgens individuele respons en verdraagbaarheid zoals hierboven beschreven uitgevoerd worden. Een oplaaddosis kan gestart worden bij patiënten in situaties waarvan de arts oordeelt dat het aangewezen is om snel de steady state plasmaconcentratie en het therapeutische effect van lacosamide te bereiken. Deze dosis moet onder medisch toezicht worden toegediend en er moet rekening worden gehouden met de kans op een hogere incidentie van bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (zie rubriek 4.8). De toediening van een oplaaddosis werd nog niet onderzocht in acute omstandigheden zoals status epilepticus.

Stopzetting

In overeenstemming met de huidige klinische praktijk wordt aanbevolen dat, wanneer met het gebruik van lacosamide moet worden gestopt, dit geleidelijk plaatsvindt (bijv. afbouwen van de dagelijkse dosis met 200 mg per week).

Omschakeling naar of van orale en intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden. De totale dagelijkse dosis en de tweemaaldaagse toediening dienen te worden gehandhaafd.

Speciale patiëntgroepen

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

Bij oudere patiënten is geen dosisreductie noodzakelijk. Een leeftijdsgebonden verminderde nierklaring met een stijging van de AUC-spiegels zou moeten worden overwogen bij oudere patiënten (zie de paragraaf ‘Nierfunctiestoornis’ hieronder en rubriek 5.2). De klinische gegevens bij oudere patiënten met epilepsie zijn beperkt, in het bijzonder voor doses hoger dan 400 mg/dag (zie rubrieken 4.4, 4.8, en 5.1).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (CLCR >30 ml/min) is geen aanpassing van de dosis nodig. Bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis kan een oplaaddosis van 200 mg overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CLCR ≤ 30 ml/min) en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium wordt een maximale onderhoudsdosis van 250 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet het optitreren van de dosis voorzichtig gebeuren. Indien een oplaaddosis geïndiceerd is, moet een aanvangsdosis van 100 mg gebruikt worden, gevolgd door een schema van 50 mg tweemaal daags in de eerste week. Voor patiënten die hemodialyse nodig hebben wordt een supplement van maximaal 50% van de verdeelde dagelijkse dosis, direct na afloop van de hemodialyse, aanbevolen. Behandeling van patiënten met een nieraandoening in het eindstadium dient met de nodige voorzichtigheid plaats te vinden vanwege de beperkte klinische ervaring en de accumulatie van een metaboliet (met een niet bekende farmacologische activiteit).

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis wordt een maximale dosis van 300 mg/dag aanbevolen. Bij deze patiënten moet de dosistitratie met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden waarbij rekening moet worden gehouden met eventueel gelijktijdig bestaande nierfunctiestoornis. Een oplaaddosis van 200 mg kan overwogen worden, maar voorzichtigheid is geboden bij verdere dosistitratie (> 200 mg/dag). De farmacokinetiek van lacosamide is niet geëvalueerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Lacosamide mag

enkel aan patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis toegediend worden als er rekening mee wordt gehouden dat de verwachte therapeutische voordelen tegen de potentiële risico’s opwegen. Door de ziekteactiviteit en de potentiële bijwerkingen bij de patiënt aandachtig te observeren kan dosisaanpassing nodig zijn.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Product met deeltjes of verkleuring dienen niet te worden gebruikt. De oplossing voor infusie wordt toegediend gedurende 15 tot 60 minuten tweemaal daags. Een infusieduur van minstens 30 minuten voor een toediening van > 200 mg per infusie (d.w.z. > 400 mg/dag) geniet de voorkeur. Vimpat oplossing voor infusie kan intraveneus worden toegediend zonder verdere verdunning of kan worden verdund met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie of Ringer-Lactaat oplossing voor injectie.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Bekend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag

Zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken naar anti-epileptica heeft eveneens een klein toegenomen risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico bij lacosamide niet uit. Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een passende behandeling dient te worden overwogen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen wanneer zich verschijnselen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen (zie rubriek 4.8).

Hartritme en geleiding

In klinisch onderzoek is tijdens het gebruik van lacosamide dosisgerelateerde verlenging van het PR- interval waargenomen. Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen, bij patiënten met een ernstige hartaandoening (bijv. myocardinfarct of hartfalen in de voorgeschiedenis), bij oudere patiënten, of wanneer lacosamide wordt gebruikt in combinatie met middelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met verlenging van het PR-interval.

Bij deze patiënten moet het uitvoeren van een ECG overwogen worden vóór een verhoging van de lacosamidedosis boven 400 mg/dag en nadat lacosamide naar steady state getitreerd is.

Post-marketing zijn tweedegraads of hoger AV-blok gerapporteerd. In de placebogecontroleerde studies met lacosamide bij epilepsiepatiënten werden boezemfibrilleren of boezemfladderen niet gerapporteerd; beide zijn echter gerapporteerd in open-label studies bij epilepsie en post-marketing (zie rubriek 4.8).

Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de verschijnselen van een tweedegraads of hoger AV-blok (bijv. langzame of onregelmatige pols, licht gevoel in het hoofd en flauwvallen) en van de verschijnselen van boezemfibrilleren en boezemfladderen (bijv. hartkloppingen, snelle of onregelmatige pols, kortademigheid). Patiënten dienen te worden geadviseerd medisch advies te vragen wanneer een van deze verschijnselen optreedt.

Duizeligheid

Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid, waardoor het optreden van door een ongeval veroorzaakt letsel of vallen zou kunnen toenemen. Daarom moet patiënten worden aangeraden voorzichtig te zijn tot ze vertrouwd zijn met de potentiële effecten van het geneesmiddel (zie rubriek 4.8).

Dit geneesmiddel bevat 2,6 mmol (of 59,8 mg) natrium per injectieflacon. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lacosamide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze in verband gebracht kunnen worden met een verlenging van het PR-interval (bijv. carbamazepine, lamotrigine, eslicarbazepine, pregabaline) en bij patiënten die worden behandeld met klasse I antiaritmica. In klinische onderzoeken bij patiënten die gelijktijdig carbamazepine of lamotrigine gebruikten, duidde subgroep analyse echter niet op een verdere verlenging van het PR-interval.

In-vitro-gegevens

Uit de gegevens blijkt over het algemeen dat lacosamide een laag interactiepotentieel heeft. In-vitro- onderzoek wijst erop dat de enzymen CYP1A2, 2B6 en 2C9 niet worden geïnduceerd en dat CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 en 2E1 niet worden geremd door lacosamide bij plasmaconcentraties die in klinisch onderzoek werden waargenomen. Een in-vitro-onderzoek toonde aan dat lacosamide in de darmen niet getransporteerd wordt door P-glycoproteïne. Uit in-vitro-gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O-desmethylmetaboliet te katalyseren.

In-vivo-gegevens

CYP2C19 en 3A4 worden door lacosamide niet in klinisch relevante mate geremd of geïnduceerd. Lacosamide had geen invloed op de AUC van midazolam (gemetaboliseerd door CYP3A4; dosering lacosamide 200 mg tweemaal daags) maar de Cmax van midazolam was enigszins verhoogd (30%). Lacosamide had geen invloed op de farmacokinetiek van omeprazol (gemetaboliseerd door CYP2C19 en 3A4; dosering lacosamide 300 mg tweemaal daags).

De CYP2C19-remmer omeprazol (40 mg eenmaal daags) gaf geen aanleiding tot een klinisch significante verandering in de blootstelling aan lacosamide. Derhalve is het niet waarschijnlijk dat matige CYP2C19-remmers in klinische relevante mate invloed hebben op de systemische blootstelling aan lacosamide.

Voorzichtigheid is geboden bij de gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP2C9 (bijv. fluconazol) en CYP3A4 (bijv. itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromycine), omdat dit kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan lacosamide. Dergelijke interacties zijn niet in vivo vastgesteld, maar zijn, gebaseerd op in-vitro-gegevens, mogelijk.

Sterke enzyminductoren zoals rifampicine of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen in geringe mate de systemische blootstelling aan lacosamide verminderen. Het beginnen of stopzetten van de behandeling met deze enzyminductoren moet daarom met voorzichtigheid plaatsvinden.

Anti-epileptica

In onderzoek naar interacties had lacosamide geen significante invloed op de plasmaconcentraties van carbamazepine en valproïnezuur. De plasmaconcentraties van lacosamide werden niet door carbamazepine en valproïnezuur beïnvloed. In een farmacokinetische populatieanalyse werd geschat dat gelijktijdige behandeling met andere enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital in verschillende doses) de totale systemische blootstelling aan lacosamide met 25% deed dalen.

Orale anticonceptiva

In een onderzoek naar interacties werd geen klinisch relevante interactie waargenomen tussen lacosamide en de orale anticonceptiva ethinyloestradiol en levonorgestrel. De

progesteronconcentraties werden niet beïnvloed wanneer de geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.

Overig

Onderzoek naar interacties toonde aan dat lacosamide geen effect had op de farmacokinetiek van digoxine. Er was geen klinisch relevante interactie tussen lacosamide en metformine.

De gelijktijdige toediening van warfarine met lacosamide brengt geen klinisch relevante verandering teweeg in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van warfarine.

Hoewel er geen farmacokinetische gegevens zijn over de interactie van lacosamide met alcohol, kan een farmacodynamisch effect niet worden uitgesloten.

Lacosamide heeft een lage eiwitbinding van minder dan 15%. Daarom worden klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen door competitie om eiwitbindingsplaatsen onwaarschijnlijk geacht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Risico in verband met epilepsie en het gebruik van anti-epileptica in het algemeen.

Van alle anti-epileptica werd aangetoond dat in het nageslacht van behandelde vrouwen met epilepsie de prevalentie van misvormingen twee- tot driemaal hoger ligt dan het percentage van ongeveer 3% in de algehele populatie. In de behandelde populatie werd bij polytherapie een toename in misvormingen waargenomen; de mate waarin dat het gevolg was van de behandeling en/of de aandoening werd echter niet verklaard.

Bovendien mag een effectieve behandeling met anti-epileptica niet worden onderbroken, omdat verergering van de aandoening voor zowel de moeder als de foetus nadelig is.

Risico in verband met het gebruik van lacosamide

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lacosamide bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren bleken geen teratogene effecten bij ratten of konijnen, maar bij maternaal toxische doses werd bij ratten en konijnen embryonale toxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Lacosamide mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt, tenzij duidelijk noodzakelijk (wanneer het voordeel voor de moeder duidelijk opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus). Wanneer vrouwen besluiten zwanger te worden, moet het gebruik van dit product zorgvuldig worden heroverwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij dieronderzoek is aangetoond dat lacosamide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Als voorzorgsmaatregel moet het geven van borstvoeding tijdens de behandeling met lacosamide worden gestaakt.

Vruchtbaarheid

Er werden geen bijwerkingen waargenomen op de vruchtbaarheid of voortplanting bij de mannelijke of vrouwelijke rat blootgesteld aan doses die plasmaconcentraties (AUC) opleverden die tot ongeveer tweemaal groter zijn dan de humane plasma-AUC bij de maximale aanbevolen humane dosis.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Lacosamide heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Behandeling met lacosamide is in verband gebracht met duizeligheid of wazig zien. Derhalve moet patiënten worden afgeraden om te rijden of om mogelijk gevaarlijke machines te bedienen, totdat zij gewend zijn aan de effecten van lacosamide op hun vermogen dergelijke handelingen uit te voeren.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Op basis van de analyse van gecombineerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken met adjuvante therapie bij 1308 patiënten met partieel beginnende aanvallen, werd door in totaal 61,9% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 35,2% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten melding gemaakt van ten minste 1 bijwerking. De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥10%) bij behandeling met lacosamide waren duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid en diplopie. Deze waren doorgaans licht tot matig in intensiteit. Sommige waren dosisgerelateerd en konden worden verlicht door de dosis te reduceren. De incidentie en ernst van de bijwerkingen ter plaatse van het centrale zenuwstelsel (CZS-) en de gastro-intestinale (GI-) bijwerkingen namen doorgaans na verloop van tijd af.

In al deze gecontroleerde onderzoeken bedroeg het percentage patiënten dat de behandeling staakte als gevolg van bijwerkingen 12,2% van de aan lacosamide gerandomiseerde patiënten en 1,6% van de aan placebo gerandomiseerde patiënten. De meest voorkomende bijwerking die resulteerde in een stopzetting van de behandeling met lacosamide was duizeligheid.

Bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel zoals duizeligheid kunnen vaker voorkomen na een oplaaddosis.

Op basis van de analyse van gegevens van een “non inferior” klinische studie over monotherapie die lacosamide met een Controlled Release (CR) van carbamazepine vergelijkt, waren de meest gerapporteerde bijwerkingen (≥10%) van lacosamide hoofdpijn en duizeligheid. Het percentage patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen was 10,6% van de patiënten die met lacosamide behandeld werden en 15,6% van de patiënten die met carbamazepine CR behandeld werden.

Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen

De tabel hieronder toont de frequenties van bijwerkingen die in klinische onderzoeken en tijdens de post-marketingervaring werden gemeld. De frequenties worden als volgt gedefinieerd: zeer vaak

(≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1000 tot <1/100), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

Bloed- en

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfestelselaandoeningen

 

 

 

 

Immuunsysteem-

 

 

Geneesmiddelen-

Geneesmiddel-

aandoeningen

 

 

overgevoeligheid (1)

gerelateerde

 

 

 

 

huiduitslag met

 

 

 

 

eosinofilie en

 

 

 

 

systemische

 

 

 

 

symptomen

 

 

 

 

(DRESS) (1,2)

Psychische stoornissen

 

Depressie

Agressie (1)

 

 

 

Verwardheidstoestand

Agitatie (1)

 

 

 

Insomnia (1)

Eufore

 

 

 

 

gemoedstoestand (1)

 

 

 

 

Psychotische

 

 

 

 

stoornis (1)

 

 

 

 

Zelfmoordpoging (1)

 

 

 

 

Zelfmoordgedachten

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Hallucinatie (1)

 

Zenuwstelsel-

Duizeligheid

Evenwichtsstoornis

Syncope (2)

 

aandoeningen

Hoofdpijn

Abnormale

 

 

 

 

coördinatie

 

 

 

 

 

 

 

 

Geheugenzwakte

 

 

 

 

Cognitieve stoornis

 

 

 

 

Somnolentie

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypo-esthesie

 

 

 

 

Dysartrie

 

 

 

 

Aandachtsstoornis

 

 

 

 

Paresthesie

 

 

Oogaandoeningen

Diplopie

Wazig zien

 

 

Evenwichtsorgaan- en

 

Vertigo

 

 

ooraandoeningen

 

Tinnitus

 

 

Hartaandoeningen

 

 

Atrioventriculair

 

 

 

 

blok (1,2)

 

 

 

 

Bradycardie (1,2)

 

 

 

 

Boezemfibrilleren

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

Boezemfladderen

 

 

 

 

(1,2)

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelsel-

Misselijkheid

Braken

 

 

aandoeningen

 

Obstipatie

 

 

 

 

Flatulentie

 

 

 

 

Dyspepsie

 

 

 

 

Droge mond

 

 

 

 

Diarree

 

 

Lever- en

 

 

Afwijkende

 

galaandoeningen

 

 

leverfunctietesten (2)

 

 

 

 

Leverenzym

 

 

 

 

verhoogd (> 2x

 

 

 

 

ULN) (1)

 

Huid- en onderhuid-

 

Pruritus

Angioedema (1)

Stevens-

aandoeningen

 

Huiduitslag (1)

Urticaria (1)

Johnsonsyndroom

 

 

 

 

(1)

 

 

 

 

Toxische

 

 

 

 

epidermale

 

 

 

 

necrolyse (1)

Skeletspierstelsel- en

 

Spierspasmen

 

 

bindweefselaandoeningen

 

 

 

 

Algemene aandoeningen

 

Loopstoornis

Erytheem (3)

 

en toedieningsplaats-

 

Asthenie

 

 

stoornissen

 

Vermoeidheid

 

 

 

 

Prikkelbaarheid

 

 

 

 

Pijn of ongemak op

 

 

 

 

de plaats van injectie

 

 

 

 

(3)

 

 

 

 

Irritatie (3)

 

 

 

 

Dronken gevoel

 

 

Letsels, intoxicaties en

 

Vallen

 

 

verrichtingscomplicaties

 

Huidlaceratie

 

 

 

 

Contusie

 

 

(1)Bijwerkingen gerapporteerd tijdens de post-marketingervaring.

(2)Zie “Omschrijving van bijzondere bijwerkingen”.

(3)Lokale bijwerkingen die verband houden met intraveneuze toediening

Omschrijving van bijzondere bijwerkingen

Het gebruik van lacosamide is in verband gebracht met een dosisafhankelijke verlenging van het PR-interval. Er kunnen bijwerkingen optreden die verband houden met een verlenging van het PR-interval (bijv. atrioventriculair blok, syncope, bradycardie).

Eerstegraads AV-blok werd in adjuvante klinische studies bij epilepsiepatiënten soms gerapporteerd, met incidentiepercentages van 0,7%, 0%, 0,5% en 0% voor respectievelijk 200 mg, 400 mg, 600 mg lacosamide of placebo. In deze studies werd geen tweedegraads of hogere graad AV-blok waargenomen. In de post-marketingervaring werden wel gevallen gemeld van tweede- en derdegraads AV-blok, die geassocieerd werden met een behandeling met lacosamide. In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, was de toename van het PR-interval tussen lacosamide en carbamazepine vergelijkbaar.

Syncope werd in gecombineerde klinische studies over adjuvante therapie soms gerapporteerd, waarbij het incidentiepercentage voor met lacosamide (n=944) behandelde epilepsiepatiënten (0,1%) niet verschilde van dat met placebo (n=364) behandelde epilepsiepatiënten (0,3%). In de klinische studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, werd syncope gerapporteerd bij 7/444 (1,6%) met lacosamide behandelde patiënten en bij 1/442 (0,2%) met carbamazepine CR behandelde patiënten.

Boezemfibrilleren of boezemfladderen werden niet gerapporteerd in kortetermijn klinische studies; maar van beiden werd wel melding gemaakt in open-label epilepsiestudies en tijdens de post-marketingervaring.

Laboratoriumafwijkingen

In gecontroleerde studies bij volwassen patiënten met partieel beginnende aanvallen die, gelijktijdig met lacosamide, 1 tot 3 anti-epileptica gebruikten, zijn afwijkende leverfunctietesten waargenomen. Bij 0,7% (7/935) van de met Vimpat behandelde patiënten en 0% (0/356) van de met placebo behandelde patiënten was sprake van verhogingen van ALT tot ≥3x ULN.

Multi-orgaan overgevoeligheidsreacties

Bij patiënten die met sommige anti-epileptica werden behandeld is melding gemaakt van multi-orgaan overgevoeligheidsreacties (ook bekend als geneesmiddelgerelateerde huiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen, DRESS). Deze reacties komen op verschillende manieren tot uiting, maar worden gekenmerkt door koorts en huiduitslag en kunnen in verband worden gebracht met de betrokkenheid van verschillende orgaansystemen. Als een multi-orgaan overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient de behandeling met lacosamide te worden gestaakt.

Pediatrische patiënten

Er wordt verwacht dat de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij adolescenten tussen 16 en 18 jaar hetzelfde zijn als bij volwassenen. De veiligheid van lacosamide bij kinderen jonger dan 16 jaar is nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ouderen

In de studie over monotherapie waarin lacosamide met carbamazepine CR vergeleken wordt, lijken de soorten bijwerkingen gerelateerd aan lacosamide bij oudere patiënten (≥65 jaar) vergelijkbaar met die bij patiënten jonger dan 65 jaar. Er werd echter een hogere incidentie (verschil van ≥5%) van valpartijen, diarree en tremor gerapporteerd bij oudere patiënten in vergelijking met jongere volwassen patiënten. De meest voorkomende, hartgerelateerde bijwerking die bij ouderen werd gerapporteerd, vergeleken met de jongere populatie, was eerstegraads AV-blok. Bij lacosamide werd dit bij 4,8% (3/62) van de oudere patiënten versus 1,6% (6/382) van de jongere volwassen patiënten gerapporteerd. Het percentage stopzetting door bijwerkingen dat bij lacosamide werd vastgesteld was 21,0% (13/62) bij oudere patiënten versus 9,2% (35/382) bij jongere volwassen patiënten. Deze verschillen tussen ouderen en jongere patiënten waren vergelijkbaar met die die bij de actieve vergelijkingsgroep vastgesteld werden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Symptomen

De waargenomen symptomen na een accidentele of intentionele overdosis lacosamide hebben hoofdzakelijk betrekking op het centrale zenuwstelsel en het maag-darmstelsel.

Het type bijwerkingen bij patiënten die blootgesteld waren aan doses hoger dan 400 mg tot 800 mg vertoonde geen klinische verschillen met die bij patiënten die aanbevolen doseringen lacosamide kregen toegediend.

Gerapporteerde reacties na een inname van meer dan 800 mg zijn duizeligheid, nausea, braken, insulten (gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, status epilepticus). Hartgeleidingsstoornissen, shock en coma werden ook waargenomen. Een noodlottige afloop werd gerapporteerd bij patiënten na de inname van een eenmalige acute overdosis van meerdere grammen lacosamide.

Behandeling

Er bestaat geen specifiek tegengif voor een overdosis met lacosamide. Tot de behandeling van een overdosis lacosamide behoren onder meer algemeen ondersteunende maatregelen en, indien nodig, ook hemodialyse (zie rubriek 5.2).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica; ATC-code: N03AX18

Werkingsmechanisme

Het werkzame bestanddeel, lacosamide (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide), is een gefunctionaliseerd aminozuur.

Het exacte werkingsmechanisme waardoor lacosamide zijn anti-epileptisch effect bij de mens uitoefent, is nog niet geheel verklaard. In in vitro elektrofysiologisch onderzoek werd aangetoond dat lacosamide de langzame inactivering van spanningsafhankelijke natriumkanalen selectief versterkt, wat resulteert in stabilisatie van hyperexciteerbare neuronale membranen.

Farmacodynamische effecten

In een breed spectrum diermodellen met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen beschermde lacosamide tegen aanvallen en vertraagde het de ontwikkeling van ‘kindling’.

In niet-klinische experimenten vertoonde lacosamide in combinatie met levetiracetam, carbamazepine, fenytoïne, valproaat, lamotrigine, topiramaat of gabapentine synergistische of aanvullende anticonvulsieve effecten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Monotherapie

De werkzaamheid van lacosamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblinde, parallelgroep, ‘non-inferiority’ vergelijking met carbamazepine CR bij 886 patiënten van 16 jaar of ouder met nieuw of recent gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten niet-geprovoceerde, partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie hebben. De patiënten werden gerandomiseerd en kregen carbamazepine CR of lacosamide, in tabletvorm, in een verhouding van 1:1. De dosis was gebaseerd op dosisrespons en varieerde van 400 tot 1200 mg/dag voor carbamazepine CR en van 200 tot 600 mg/dag voor lacosamide. De behandeling duurde maximaal 121 weken, afhankelijk van de respons.

De geschatte percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen was 89,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 91,1% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten gebruik makend van de Kaplan-Meier overlevingsanalyse. Het gecorrigeerde absolute verschil tussen de behandelingen was -1,3% (95% BI: -5,5; 2,8). De Kaplan-Meier schattingen voor het 12 maanden lang

vrij zijn van aanvallen waren 77,8% voor met lacosamide behandelde patiënten en 82,7% voor met carbamazepine CR behandelde patiënten.

De percentages voor het 6 maanden lang vrij zijn van aanvallen bij oudere patiënten vanaf 65 jaar (62 patiënten voor lacosamide, 57 patiënten voor carbamazepine CR) waren vergelijkbaar tussen beide behandelingsgroepen. De percentages waren ook vergelijkbaar met de percentages die bij de algehele patiëntgroepen werden vastgesteld. Bij de oudere populatie was de onderhoudsdosis lacosamide

200 mg/dag bij 55 patiënten (88,7%) en 400 mg/dag bij 6 patiënten (9,7%). Bij 1 patiënt (1,6%) was de dosis verhoogd tot meer dan 400 mg/dag.

Conversie naar monotherapie

De werkzaamheid en veiligheid van lacosamide tijdens de conversie naar monotherapie werden beoordeeld in een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met een historische controlegroep. In deze studie werden 425 patiënten van 16 tot 70 jaar met ongecontroleerde, partieel beginnende aanvallen en die stabiele doses van 1 of 2 gecommercialiseerde anti-epileptica namen, gerandomiseerd om overgezet te worden op lacosamide monotherapie (ofwel 400 mg/dag ofwel 300 mg/dag in een verhouding van 3:1). Bij behandelde patiënten die titratie voltooiden en anti- epileptica begonnen af te bouwen (284 respectievelijk 99) werd monotherapie bij 71,5% respectievelijk 70,7% van de patiënten voortgezet gedurende 57-105 dagen (mediaan: 71 dagen), langer dan de beoogde observatieperiode van 70 dagen.

Adjuvante therapie

De werkzaamheid van lacosamide als adjuvante therapie in de aanbevolen dosis (200 mg per dag,

400 mg per dag) werd vastgesteld in 3 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken in meerdere centra met een 12 weken durende onderhoudsperiode. In gecontroleerde onderzoeken werd aangetoond dat ook een adjuvante behandeling met lacosamide 600 mg per dag werkzaam was; hoewel de werkzaamheid vergelijkbaar was met 400 mg per dag, werd deze dosis, vanwege bijwerkingen die verband hielden met het centrale zenuwstelsel en het maagdarmstelsel, door de patiënten minder goed verdragen. Daarom wordt een dosis van 600 mg per dag niet aanbevolen. De aanbevolen maximale dosis bedraagt 400 mg per dag. Deze onderzoeken, waaraan 1308 patiënten met een voorgeschiedenis van gemiddeld 23 jaar partieel beginnende aanvallen deelnamen, werden opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van lacosamide te beoordelen bij gelijktijdige toediening van 1 tot 3 anti-epileptica bij patiënten met ongecontroleerde partieel beginnende aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. In totaal was de proportie proefpersonen met een reductie van 50% in de aanvalsfrequentie 23%, 34% en 40% voor respectievelijk placebo, lacosamide 200 mg per dag en lacosamide 400 mg per dag.

De farmacokinetiek en veiligheid van een enkele oplaaddosis intraveneus toegediende lacosamide werden vastgesteld in een multicentrisch open-label onderzoek voor evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van snelle initiatie van lacosamide d.m.v. een enkele intraveneuze (iv) oplaaddosis (met 200 mg) gevolgd door orale toediening tweemaal daags (equivalent aan de iv-dosis) als adjuvante behandeling bij volwassen proefpersonen van 16-60 jaar met partieel beginnende aanvallen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na intraveneuze toediening wordt de Cmax voor het einde van de infusie bereikt. De plasmaconcentratie stijgt proportioneel met de dosis na orale (100-800 mg) en intraveneuze (50- 300 mg) toediening.

Distributie

Het distributievolume is ongeveer 0,6 l/kg. Lacosamide wordt voor minder dan 15% aan plasma- eiwitten gebonden.

Biotransformatie

95% van de dosis wordt als geneesmiddel en metabolieten in de urine uitgescheiden. Het metabolisme van lacosamide is nog niet volledig in beeld gebracht. De belangrijkste in urine uitgescheiden

verbindingen zijn onveranderd lacosamide (ongeveer 40% van de dosis) en de O-desmethyl metaboliet voor minder dan 30%.

Een polaire fractie, waarvan wordt verondersteld dat het serinederivaten zijn, maakte in urine ongeveer 20% van het totaal uit, maar werd slechts in kleine hoeveelheden (0-2%) in humaan plasma van sommige proefpersonen gedetecteerd. In de urine werden kleine hoeveelheden (0,5-2%) andere metabolieten aangetroffen.

Uit in vitro gegevens blijkt dat CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 in staat zijn de vorming van de O- desmethylmetaboliet te katalyseren, maar het voornaamste hierbij betrokken iso-enzym is in vivo niet bevestigd. Er werd geen klinisch relevant verschil in lacosamide blootstelling waargenomen wanneer de farmacokinetiek ervan in snelle metaboliseerders (EM’s, met een functioneel CYP2C19) en in trage metaboliseerders (PM’s, zonder functioneel CYP2C19) werd vergeleken. Bovendien liet een interactie-onderzoek met omeprazol (CYP2C19-remmer) geen klinisch relevante veranderingen in de plasmaconcentraties van lacosamide zien, wat erop wijst dat de betekenis van deze metabolisatieroute klein is.

De plasmaconcentratie van O-desmethyl-lacosamide is ongeveer 15% van de concentratie van lacosamide in plasma. Deze metaboliet heeft geen bekende farmacologische activiteit.

Eliminatie

Lacosamide wordt voornamelijk door renale excretie en biotransformatie uit de systemische circulatie geëlimineerd. Na orale en intraveneuze toediening van radioactief gelabeld lacosamide werd ongeveer 95% van de toegediende radioactiviteit in de urine teruggevonden en minder dan 0,5% in de feces. De eliminatiehalfwaardetijd van het onveranderde geneesmiddel is ongeveer 13 uur. De farmacokinetiek is dosisproportioneel en constant in de tijd, met een lage intra- en interindividuele variabiliteit. Na toediening tweemaal daags worden na een periode van 3 dagen steady-state plasmaconcentraties bereikt. De plasmaconcentratie neemt met een accumulatiefactor van ongeveer 2 toe.

Een enkele oplaaddosis van 200 mg benadert steady-state-concentraties die vergelijkbaar zijn met een orale toediening van 100 mg tweemaal daags.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen

Geslacht

Uit klinisch onderzoek blijkt dat het geslacht geen klinisch significante invloed heeft op de plasmaconcentraties van lacosamide.

Nierfunctiestoornis

In vergelijking met gezonde proefpersonen nam de AUC van lacosamide met ongeveer 30% toe bij patiënten met een lichte en matig-ernstige nierfunctiestoornis en met 60% bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en patiënten met een nieraandoening in het eindstadium waarbij hemodialyse vereist was, terwijl de Cmax hetzelfde bleef.

Lacosamide wordt door hemodialyse effectief uit plasma verwijderd. Na een hemodialysebehandeling van 4 uur was de AUC van lacosamide met ongeveer 50% gedaald. Daarom wordt na hemodialyse aanvulling van de dosis aanbevolen (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matig-ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan de O-desmethyl metaboliet enkele malen verhoogd. Bij patiënten met een nieraandoening in het eindstadium en in afwezigheid van hemodialyse waren de spiegels verhoogd; tijdens de bemonstering gedurende 24 uur stegen de spiegels continue. Het is niet bekend of bij personen met een nieraandoening in het eindstadium de verhoogde blootstelling aan de metaboliet kan leiden tot bijwerkingen, maar een farmacologische werking van de metaboliet is niet vastgesteld.

Leverfunctiestoornis

Bij proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) werden hogere plasmaconcentraties lacosamide waargenomen (een ongeveer 50% hogere AUCnorm). De hogere blootstelling was gedeeltelijk het gevolg van de verminderde nierfunctie van de onderzochte proefpersonen. Het werd geschat dat de daling van de niet-renale klaring bij de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, een stijging van 20% in de AUC van lacosamide veroorzaakte. Bij patiënten

met een ernstige leverfunctiestoornis is de farmacokinetiek van lacosamide niet beoordeeld (zie rubriek 4.2).

Ouderen (ouder dan 65 jaar)

In een onderzoek bij oudere mannen en vrouwen, waaronder 4 patiënten ouder dan 75 jaar, was, vergeleken met jonge mannen, de AUC met respectievelijk ongeveer 30 en 50% verhoogd. Dit houdt gedeeltelijk verband met een lager lichaamsgewicht. Het genormaliseerde verschil voor wat betreft het lichaamsgewicht was respectievelijk 26 en 23%. Een verhoogde variabiliteit in blootstelling werd ook waargenomen. In deze studie was bij oudere proefpersonen de renale klaring van lacosamide slechts licht verminderd.

Een algemene dosisvermindering wordt niet nodig geacht, tenzij sprake is van een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In toxiciteitsonderzoek waren de verkregen plasmaconcentraties van lacosamide gelijk aan of slechts marginaal hoger dan die werden waargenomen bij patiënten die met lacosamide werden behandeld, waardoor kleine of niet-bestaande marges voor menselijke blootstelling resteren.

In een onderzoek bij onder narcose gebrachte honden op het gebied van veiligheidsfarmacologie werd na intraveneuze toediening van lacosamide, zeer waarschijnlijk als gevolg van een cardiodepressieve werking, een voorbijgaande toename van het PR-interval en de duur van het QRS-complex en een daling van de bloeddruk aangetoond. Deze voorbijgaande veranderingen traden op in hetzelfde concentratiebereik als na de aanbevolen maximale klinische dosering. Bij onder narcose gebrachte honden en Cynomolgus apen werden bij intraveneuze doses van 15-60 mg/kg een verlangzaming van de boezem- en kamergeleiding, atrioventriculair blok en atrioventriculaire dissociatie waargenomen. In de studies op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering werden vanaf ongeveer 3 maal de menselijke blootstelling bij ratten lichte reversibele leververanderingen waargenomen. Tot deze veranderingen behoorden een hoger orgaangewicht, hypertrofie van hepatocyten, een toename van de serumconcentraties van leverenzymen en een toename van totaal cholesterol en triglyceriden. Afgezien van de hypertrofie van hepatocyten werden geen verdere histopathologische veranderingen waargenomen.

In onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij knaagdieren en konijnen werden bij ratten bij maternale toxische dosis, overeenkomend met systemische blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met de verwachte klinische blootstelling, geen teratogene effecten waargenomen, maar wel een toename van het aantal doodgeboren jongen en van de sterfte van de jongen in de peripartumperiode en van een enigszins gereduceerde hoeveelheid levend geboren jongen per nest en een lager lichaamsgewicht van de jongen. Omdat bij dieren geen hogere blootstellingniveaus konden worden getest vanwege de maternale toxiciteit zijn de gegevens onvoldoende voor het volledig karakteriseren van het embryo-/foetotoxisch en teratogeen potentieel van lacosamide.

Uit onderzoek bij ratten bleek dat lacosamide en/of zijn metabolieten snel de placentaire barrière passeren.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

water voor injecties natriumchloride

zoutzuur (voor pH-bijstelling)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Met uitzondering van de middelen die worden vermeld in rubriek 6.6 dient dit geneesmiddel niet te worden gemengd met andere geneesmiddelen.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

Gebleken is dat het product, gemengd met de in rubriek 6.6 genoemde verdunningsmiddelen en bewaard in glas of PVC-zakken, bij temperaturen tot 25°C gedurende 24 uur chemisch en fysisch stabiel is. Vanuit microbiologisch standpunt dient dit product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8°C, niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25°C.

Raadpleeg rubriek 6.3 voor de bewaarcondities na verdunning van het geneesmiddel.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Kleurloze, glazen type I injectieflacon met een rubber sluiting van chlorobutyl bedekt met een fluorpolymeer.

Verpakking van 1 x 20 ml en 5 x 20 ml.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik en niet gebruikte oplossing dient te worden weggegooid. Gebleken is dat Vimpat oplossing voor infusie, bewaard in glas of PVC zakken bij temperaturen tot 25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen.

Verdunningsmiddelen:

natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie glucose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie Ringer-Lactaat oplossing voor injectie.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

België

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/470/016-017

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 augustus 2008.

Datum van laatste verlenging: 31 juli 2013.

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld