Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Samenvatting van de productkenmerken - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelViraferonPeg
ATC codeL03AB10
Werkzame stofpeginterferon alfa-2b
ProducentMerck Sharp

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ViraferonPeg 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie ViraferonPeg 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie ViraferonPeg 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie ViraferonPeg 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie ViraferonPeg 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

ViraferonPeg 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 50 microgram peginterferon-alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis.

Elke injectieflacon levert 50 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

ViraferonPeg 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 80 microgram peginterferon-alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis.

Elke injectieflacon levert 80 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

ViraferonPeg 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 100 microgram peginterferon-alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis. Elke injectieflacon levert 100 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

ViraferonPeg 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 120 microgram peginterferon-alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis. Elke injectieflacon levert 120 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

ViraferonPeg 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Elke injectieflacon bevat 150 microgram peginterferon-alfa-2b, zoals gemeten op proteïnebasis. Elke injectieflacon levert 150 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1).

*geproduceerd door rDNA-technologie in E. coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke injectieflacon bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.

Wit poeder.

Helder en kleurloos oplosmiddel.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Volwassenen (tri-therapie)

ViraferonPeg in combinatie met ribavirine en boceprevir (tri-therapie) is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) genotype 1 bij volwassen patiënten (18 jaar en ouder) met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere therapie gefaald heeft (zie rubriek 5.1).

Zie de samenvatting van de productkenmerken (SmPC's) van ribavirine en boceprevir wanneer ViraferonPeg in combinatie met deze geneesmiddelen gebruikt wordt.

Volwassenen (bi-therapie en monotherapie)

ViraferonPeg is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten (18 jaar en ouder) met CHC die positief zijn voor hepatitis C-virus-RNA (HCV-RNA), met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiel hiv (zie rubriek 4.4).

ViraferonPeg in combinatie met ribavirine (bi-therapie) is geïndiceerd voor de behandeling van CHC- infectie bij volwassen patiënten die niet eerder zijn behandeld, met inbegrip van patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel hiv, en bij volwassen patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden (zie rubriek 5.1).

Monotherapie met interferon, inclusief ViraferonPeg, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.

Zie de SmPC van ribavirine wanneer ViraferonPeg in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.

Pediatrische patiënten (bi-therapie)

ViraferonPeg is geïndiceerd, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA.

Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei induceerde die bij sommige patiënten irreversibel kan zijn. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek 4.4).

Zie de SmPC van ribavirine capsules of drank wanneer ViraferonPeg in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.

4.2Dosering en wijze van toediening

De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.

Dosering

ViraferonPeg moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden. De toegediende dosis bij volwassenen hangt af van het feit of het als combinatietherapie (bi-therapie of tri-therapie) gebruikt wordt of als monotherapie.

ViraferonPeg combinatietherapie (bi-therapie of tri-therapie)

Bi-therapie (ViraferonPeg met ribavirine): geldt voor alle volwassen en pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder.

Tri-therapie (ViraferonPeg met ribavirine en boceprevir): geldt voor volwassen patiënten met genotype 1-CHC.

Volwassenen – Toe te dienen dosis

1,5 microgram ViraferonPeg/kg/week in combinatie met ribavirine capsules.

De dosis van 1,5 g/kg ViraferonPeg die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van ViraferonPeg overeenkomstig Tabel 1. Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).

Tabel 1

Dosering bij combinatietherapie*

 

 

Lichaamsgewicht

ViraferonPeg

ribavirine-capsules

 

(kg)

Sterkte

Eenmaal per

Totale

Aantal

 

 

ViraferonPeg

week toe te

dagelijkse

capsules

 

 

( g/0,5 ml)

dienen

dosis

(200 mg)

 

 

 

(ml)

ribavirine

 

 

 

 

 

(mg)

 

< 40

 

0,5

4a

 

 

 

 

 

 

40-50

 

0,4

4a

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

5b

76-80

 

0,5

5b

81-85

 

0,5

6c

86-105

 

0,5

6c

> 105

 

0,5

7 d

a:2 's ochtends, 2 's avonds

b:2 's ochtends, 3 's avonds

c:3 's ochtends, 3 ’s avonds

d:3 's ochtends, 4 's avonds

* Zie de SmPC van boceprevir voor gegevens over de in tri-therapie toe te dienen dosis boceprevir.

Volwassenen - Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten

Tri-therapie: Zie de SmPC van boceprevir.

Bi-therapie: Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1, die in week 4 of 12 geen niet-waarneembaar HCV-RNA-niveau hebben bereikt of een onvoldoende virologische respons vertonen, is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen; bij deze patiënten moet worden overwogen om de behandeling te beëindigen (zie ook rubriek 5.1).

Genotype 1:

-Bij patiënten met een niet-waarneembaar HCV-RNA-niveau in behandelingsweek 12, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal

48 weken).

-Bij patiënten bij wie in behandelingsweek 12 wel HCV-RNA kan worden waargenomen, maar bij wie het HCV-RNA-niveau met ≥ 2 log is afgenomen ten opzichte van de uitgangssituatie, moet herbeoordeling plaatsvinden in behandelingsweek 24. Als er dan sprake is van een niet- waarneembaar HCV-RNA-niveau, moet de behandeling volledig worden afgemaakt (d.w.z. in totaal 48 weken behandeling). Als in behandelingsweek 24 nog steeds HCV-RNA kan worden waargenomen, moet echter overwogen worden om de behandeling te beëindigen.

-Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting

(< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze

behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).

Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1).

Genotype 2 of 3:

Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken met bi-therapie te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen.

Genotype 4:

Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur met bi-therapie die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.

Volwassenen - Duur van de behandeling - HCV/hiv co-infectie

Bi-therapie: De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, bedraagt met bi-therapie 48 weken, ongeacht het genotype.

Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/hiv co-infectie - Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons. De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en een combinatiebehandeling van ViraferonPeg en ribavirine kregen, bedroeg 99% (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1). Een positieve voorspellende waarde van 50% (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en bi-therapie kregen.

Volwassenen - Duur van de behandeling – Herbehandeling

Tri-therapie: Zie de SmPC van boceprevir.

Bi-therapie:

Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in week 12 lager lag dan de detectielimiet moeten 48 weken bi-therapie krijgen. Bij herbehandelde patiënten die in week 12 geen virologische respons (d.w.z. HCV-RNA lager dan de detectielimiet) hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1).

Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.

Pediatrische patiënten (alleen bi-therapie) – Toe te dienen dosis

Bij kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten wordt de dosis ViraferonPeg bepaald op basis van het lichaamsoppervlak, en de dosis ribavirine op basis van het lichaamsgewicht. De aanbevolen dosis ViraferonPeg is 60 g/m2/week subcutaan toe te dienen, in combinatie met 15 mg/kg/dag ribavirine, oraal met voedsel toe te dienen verdeeld over twee doses (‘s ochtends en ‘s avonds).

Pediatrische patiënten (alleen bi-therapie) - Duur van de behandeling

Genotype 1:

De aanbevolen behandelingsduur met bi-therapie bedraagt één jaar. Bij extrapolatie van klinische gegevens over combinatietherapie met standaard interferon bij pediatrische patiënten (negatieve voorspelbare waarde 96 % voor interferon-alfa-2b/ribavirine), blijkt dat het zeer onwaarschijnlijk is dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen. Het wordt daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met ViraferonPeg/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling vertoont van

< 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.

Genotype 2 of 3:

De aanbevolen behandelingsduur met bi-therapie bedraagt 24 weken.

Genotype 4:

Tijdens het klinische onderzoek met ViraferonPeg/ribavirine zijn slechts 5 kinderen en adolescenten met genotype 4 behandeld. De aanbevolen behandelingsduur met bi-therapie bedraagt één jaar. Het wordt aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met ViraferonPeg/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling vertoont van < 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.

Monotherapie met ViraferonPeg - Volwassenen Toe te dienen dosis

Het behandelingsvoorschrift voor ViraferonPeg als monotherapie is 0,5 of 1,0 μg/kg/week. De laagste

sterkte van ViraferonPeg die beschikbaar is, bedraagt 50 g/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 g/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals

aangeduid in Tabel 2. Bij een dosis van 1,0 g/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve sterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2. ViraferonPeg monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn.

Tabel 2

Dosering bij monotherapie

 

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Lichaamsgewicht

Sterkte

 

Eenmaal per

Sterkte

Eenmaal per

(kg)

 

ViraferonPeg

 

week toe te

ViraferonPeg

week toe te

 

 

( g/0,5 ml)

 

dienen

( g/0,5 ml)

dienen

 

 

 

 

(ml)

 

(ml)

30-35

 

50*

 

0,15

0,2

 

 

 

 

 

 

 

36-45

 

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

 

46-56

 

 

0,25

0,5

 

 

 

 

 

 

 

57-72

 

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

 

73-88

 

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

89-106

 

 

0,5

0,5

 

 

 

 

 

 

 

107-120**

 

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,2 ml.

*Moet de injectieflacon gebruiken.

**Voor patiënten > 120 kg moet de dosis ViraferonPeg berekend worden op basis van het individuele gewicht van de patiënt. Hiervoor kan het noodzakelijk zijn verschillende sterkten en volumina van ViraferonPeg te combineren.

Duur van de behandeling

Bij patiënten die in week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden). De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).

Dosisaanpassing voor alle patiënten (monotherapie en combinatietherapie)

Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met ViraferonPeg als monotherapie of combinatietherapie, dan moet de dosis van ViraferonPeg en/of ribavirine op gepaste wijze worden aangepast tot de bijwerkingen afnemen. Het wordt niet aanbevolen de dosis boceprevir te verlagen. Boceprevir mag niet zonder ViraferonPeg en ribavirine worden toegediend. Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis van ViraferonPeg en ribavirine zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden. Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.

Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie

Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie op basis van laboratoriumparameters

Laboratorium-

Verlaag alleen de

Verlaag alleen de dosis

Stop met de

waarden

dagelijkse dosis

ViraferonPeg (zie

combinatie-

 

ribavirine (zie

opmerking 2) als:

therapie als:

 

opmerking 1) als:

 

 

Hemoglobine

8,5 tot < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Volwassenen:

hemoglobineafname van 2 g/dl tijdens om het

 

Hemoglobine bij:

< 12 g/dl na

Patiënten met een

even welke periode van 4 weken gedurende de

4 weken met een

voorgeschiedenis van

behandeling

verlaagde dosis

stabiele hartziekte

(permanente dosisverlaging)

 

Kinderen en

 

 

 

adolescenten: niet van

 

 

 

toepassing

 

 

 

Leukocyten

-

1,0 tot < 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrofielen

-

0,5 tot < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Bloedplaatjes

-

25 tot < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

(volwassenen)

(volwassenen)

 

 

50 tot < 70 x 109/l

< 50 x 109/l

 

 

(kinderen en

(kinderen en

 

 

adolescenten)

adolescenten)

Bilirubine - directe

-

-

2,5 x BNW*

Bilirubine - indirecte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(gedurende

 

 

 

> 4 weken)

Serum creatinine

-

-

> 2,0 mg/dl

Creatinineklaring

-

-

Stop met Ribavirine

 

 

 

als CrCl

 

 

 

< 50 ml/min

Alanine

-

-

2 x uitgangswaarde

aminotransferase

 

 

en

(ALAT)

 

 

> 10 x BNW*

of

 

 

 

Aspartaat

 

 

2 x uitgangswaarde

aminotransferase

 

 

en

(ASAT)

 

 

> 10 x BNW*

*Bovengrens van de normale waarde

Opmerking 1: Bij volwassen patiënten bestaat de 1e dosisverlaging van ribavirine uit een verlaging met 200 mg/dag (behalve bij patiënten die 1400 mg krijgen; bij hen moet een dosisverlaging met 400 mg/dag worden toegepast). De 2e dosisverlaging van ribavirine, indien nodig, bestaat uit een extra verlaging met 200 mg/dag. Patiënten bij wie de dosis ribavirine tot 600 mg per dag is teruggebracht, krijgen ’s ochtends

één capsule van 200 mg en ’s avonds twee capsules van 200 mg.

Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis ribavirine bij de eerste dosisverlaging teruggebracht tot 12 mg/kg/dag en bij de 2e dosisverlaging tot 8 mg/kg/dag.

Opmerking 2: Bij volwassen patiënten bestaat de 1e dosisverlaging van ViraferonPeg uit een verlaging tot 1 µg/kg/week. De 2e dosisverlaging van ViraferonPeg, indien nodig, bestaat uit een verlaging tot 0,5 µg/kg/week. Voor patiënten die ViraferonPeg als monotherapie gebruiken wordt voor dosisverlaging verwezen naar de richtlijnen betreffende monotherapie dosisverlaging.

Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis ViraferonPeg bij de 1e dosisverlaging teruggebracht tot 40 µg/m2/week en bij de 2e dosisverlaging tot 20 µg/m2/week.

Dosisreductie van ViraferonPeg bij volwassenen kan gebeuren door het voorgeschreven volume te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b. Dosisreductie van ViraferonPeg bij kinderen en adolescenten gebeurt door de aanbevolen dosis in twee stappen aan te passen, namelijk van de oorspronkelijke startdosering van 60 g/m2/week, naar 40 g/m2/week, en dan naar 20 g/m2/week, indien nodig.

Tabel 2b Dosisverlaging van ViraferonPeg in twee stappen bij combinatietherapie bij volwassenen

Eerste dosisverlaging tot ViraferonPeg 1 µg/kg

Tweede dosisverlaging tot ViraferonPeg 0,5 µg/kg

 

 

Hoeveelheid

Volume

 

 

Hoeveelheid

Volume

 

Sterkte

ViraferonPe

Viraferon

 

Sterkte

ViraferonPe

Viraferon

Lichaams-

g die

Peg dat

Lichaams-

g die

Peg dat

Viraferon

Viraferon

gewicht

toegediend

toegediend

gewicht

toegediend

toegediend

Peg

Peg

(kg)

moet

moet

(kg)

moet

moet

(µg/0,5 ml)

(µg/0,5 ml)

 

worden

worden

 

worden

worden

 

 

 

 

 

 

(µg)

(ml)

 

 

(µg)

(ml)

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

Richtlijnen voor dosisreductie bij ViraferonPeg als monotherapie bij volwassenen

Richtlijnen voor dosisaanpassing voor volwassen patiënten die ViraferonPeg als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.

Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van ViraferonPeg als monotherapie bij volwassenen op basis van laboratoriumparameters

Laboratorium-waarden

Verlaag de dosis

Stop met ViraferonPeg als:

 

ViraferonPeg

 

 

met de helft als:

 

Neutrofielen

0,5 tot < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Bloedplaatjes

25 tot < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

Bij volwassen patiënten die 0,5 g/kg ViraferonPeg als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen zoals aangegeven in Tabel 3b.

Tabel 3b Gereduceerde ViraferonPeg dosis (0,25 g/kg) voor de 0,5 g/kg monotherapie bij volwassenen

Lichaamsgewicht

Sterkte ViraferonPeg

Hoeveelheid

Volume ViraferonPeg

(kg)

( g/0,5 ml)

ViraferonPeg die

dat toegediend moet

 

 

toegediend moet worden

worden

 

 

( g)

(ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,2 ml.

*Moet de injectieflacon gebruiken.

**Voor patiënten > 120 kg moet de dosis ViraferonPeg berekend worden op basis van het individuele gewicht van de patiënt. Hiervoor kan het noodzakelijk zijn verschillende sterkten en volumina van ViraferonPeg te combineren.

Bij volwassen patiënten die 1,0 g/kg ViraferonPeg als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangegeven in Tabel 3c.

Tabel 3c Gereduceerde ViraferonPeg dosis (0,5 g/kg) voor de 1,0 g/kg monotherapie bij volwassenen

Lichaamsgewicht

Sterkte ViraferonPeg

Hoeveelheid

Volume ViraferonPeg

(kg)

( g/0,5 ml)

ViraferonPeg die

dat toegediend moet

 

 

toegediend moet

worden

 

 

worden

(ml)

 

 

(µg)

 

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

0,20

 

 

 

 

46-56

0,25

 

 

 

 

57-72

0,2

 

 

 

 

73-88

0,4

 

 

 

 

89-106

0,5

 

 

 

 

107-120**

0,4

 

 

 

 

Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,2 ml.

*Moet de injectieflacon gebruiken.

**Voor patiënten > 120 kg moet de dosis ViraferonPeg berekend worden op basis van het individuele gewicht van de patiënt. Hiervoor kan het noodzakelijk zijn verschillende sterkten en volumina van ViraferonPeg te combineren.

Bijzondere populaties

Nierinsufficiëntie Monotherapie

ViraferonPeg moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van ViraferonPeg verminderd te worden met 25 %. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van ViraferonPeg verminderd te worden met 50 %. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van ViraferonPeg bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2). Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden. Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met ViraferonPeg te worden stopgezet.

Combinatietherapie

Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SmPC). Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatietherapie, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.

Leverinsufficiëntie

De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met ViraferonPeg werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, daarom mag ViraferonPeg bij deze patiënten niet gebruikt worden.

Ouderen (≥ 65 jaar)

Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van ViraferonPeg. Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis ViraferonPeg voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis ViraferonPeg in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

ViraferonPeg kan gebruikt worden in combinatie met ribavirine bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder.

Wijze van toediening

ViraferonPeg moet als een subcutane injectie worden toegediend. Zie rubriek 6.6 voor instructies. Patiënten mogen zelf ViraferonPeg injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.

4.3Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor interferonen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

-Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);

-Ernstige verzwakkende medische toestand;

-Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;

-Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;

-Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden met een klassieke behandeling;

-Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).

-Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.

-Combinatie van ViraferonPeg met telbivudine.

Pediatrische patiënten

-Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.

Combinatietherapie

Zie ook de SmPC's voor ribavirine en boceprevir indien ViraferonPeg moet toegediend worden in combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis C.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)

Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met ViraferonPeg, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met ViraferonPeg stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.

Patiënten met bestaande of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen

Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met bestaande of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.

- Het gebruik van ViraferonPeg bij kinderen en adolescenten met bestaande of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen werden vaker gerapporteerd bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met interferon alfa-2b in combinatie met ribavirine in vergelijking tot volwassen patiënten (2,4 % vs. 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de 6 maanden follow-up na de behandeling. Net als bij volwassen patiënten het geval was, ervoeren kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (zoals depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).

Patiënten met verslavingsproblematiek

Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.), hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.

Groei en ontwikkeling (kinderen en adolescenten)

Gedurende de therapie, welke tot 48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor. De langetermijngegevens die beschikbaar zijn bij kinderen die zijn behandeld met de combinatietherapie met gepegyleerd interferon/ribavirine zijn indicatief voor aanzienlijke groeivertraging. 32 procent (30/94) van de proefpersonen vertoonde 5 jaar na voltooiing van de therapie > 15 percentiel daling in lengte-voor-leeftijdpercentiel (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen

Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

-Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei induceerde die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte.

-Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind, zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).

Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op remming van de groei te verminderen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, werden er in de 5-jarige observationele follow-upstudie geen aanwijzingen gezien voor langetermijneffecten op de seksuele rijping.

Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren. Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.

Alle patiënten uit de geselecteerde chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.

Acute overgevoeligheid

Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b. Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met ViraferonPeg, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie. Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.

Cardiovasculair systeem

Zoals met interferon-alfa-2b, moeten volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met ViraferonPeg krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met ViraferonPeg vereisen. Er zijn geen data bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening.

Leverfalen

ViraferonPeg verhoogt het risico op leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose. Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met ViraferonPeg onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.

Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.

Pyrexie

Hoewel pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie uitgesloten worden.

Hydratatie

Patiënten die een therapie met ViraferonPeg krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden. Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.

Longafwijkingen

Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa. Bij elke patiënt die pyrexie, hoest, dyspnoea of andere

respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden. Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden. Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.

Auto-immuunziekten

De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en rubriek 4.8).

Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).

Oculaire afwijkingen

Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, exsudaten in de retina, sereuze ablatio retinae en occlusie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8). Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling. Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met ViraferonPeg , in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het moet worden overwogen de behandeling met ViraferonPeg te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.

Schildklierafwijkingen

Zelden ontwikkelden volwassen patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie. Ongeveer 21 % van de kinderen die met ViraferonPeg/ribavirine combinatietherapie behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 2 % vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een therapie met ViraferonPeg te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden. Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie. In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met ViraferonPeg voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met geneesmiddelen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).

Metabolische stoornissen

Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.

HCV/hiv co-infectie

Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen. Voorzichtigheid is geboden indien ViraferonPeg en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SmPC ribavirine).

Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen. Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling. Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV-behandeling opnieuw worden beoordeeld.

Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder ‘Laboratoriumtesten’ en rubriek 4.8).

Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van ViraferonPeg en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Patiënten met lage CD4-tellingen

Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.

Zie ook de desbetreffende SmPC's van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV- therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie ViraferonPeg en ribavirine te overlappen.

Gelijktijdige infectie met HCV/HBV

Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige gevolgen), zijn gemeld bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.

Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan zorgvuldig gevolgd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Dentale en periodontale stoornissen

Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met ViraferonPeg en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van ViraferonPeg en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.

Ontvangers van een orgaantransplantaat

De veiligheid en werkzaamheid van ViraferonPeg alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen. Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.

Andere

Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van ViraferonPeg bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.

Laboratoriumbepalingen

De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met ViraferonPeg. Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met ViraferonPeg als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:

 

Bloedplaatjes

100.000/mm³

 

Neutrofielentelling

1500/mm³

 

TSH-spiegel

moet binnen de normale limieten liggen

Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is. Het HCV-RNA-gehalte dient tijdens de behandeling periodiek te worden bepaald (zie rubriek 4.2).

Langetermijn onderhoudsmonotherapie

In een klinische studie is aangetoond dat monotherapie met een lage dosering peginterferon-alfa-2b (0,5 μg/kg/week) niet effectief is als langetermijn onderhoudsbehandeling (met een gemiddelde duur van 2,5 jaar) om verergering van de ziekte te voorkomen bij non-responders met gecompenseerde levercirrose. In vergelijking met geen behandeling werd er geen statistisch significant effect waargenomen wat betreft de tijd die het duurde voor ontwikkeling van het eerste klinische voorval (leverdecompensatie, hepatocellulair carcinoom, overlijden en/of levertransplantatie). ViraferonPeg monotherapie dient niet gebruikt te worden als langetermijn onderhoudsbehandeling.

Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ViraferonPeg

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Telbivudine

Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon- alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met een verhoogd risico op de ontwikkeling van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de SmPC van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de combinatie van ViraferonPeg met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Methadon

Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon-onderhoudsbehandeling kregen en niet eerder peginterferon-alfa-2b kregen, zorgde een toevoeging van subcutaan ViraferonPeg

1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15 % van de R-methadon-AUC (95 % betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC-ratio van 103-128 %). Het klinisch belang van deze bevinding is niet bekend; patiënten moeten echter gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook op ademhalingsdepressie. Vooral bij patiënten die een hoge methadondosis krijgen, moet rekening worden gehouden met QTc- verlenging.

Effect van peginterferon alfa-2b op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

De potentiële interactie van peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) op substraten van metabole enzymen werd geëvalueerd in 3 klinisch farmacologische studies op meermalige doseringen. In deze studies werden de effecten van meervoudige doseringsregimen van peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) onderzocht bij proefpersonen met hepatitis C (1,5 mcg/week) of gezonde proefpersonen (1 mcg/week of 3 mcg/week) (Tabel 4). Een klinisch significante farmacokinetische interactie is niet waargenomen tussen peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) en tolbutamide, midazolam of dapson; daarom is geen dosisaanpassing nodig wanneer peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) wordt toegediend met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C9, CYP3A4 en N-acetyltransferase. Gelijktijdige toediening van peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) met cafeïne of desipramine gaf een geringe verhoging van de blootstelling van cafeïne en desipramine. Indien patiënten ViraferonPeg met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 of CYP2D6 krijgen toegediend, is het onwaarschijnlijk dat de omvang van de daling in cytochroom P450-activiteit een klinische impact heeft, behalve bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge (Tabel 5).

Tabel 4

Effect van peginterferon alfa-2b op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

 

 

 

 

Geometrisch gemiddelde

 

 

 

 

ratio (Ratio met/zonder

Gelijktijdig

 

Dosis peginterferon

Studiepopulatie

peginterferon alfa-2b)

toegediend

 

alfa-2b

 

AUC

Cmax

geneesmiddel

 

 

(90% BI)

(90% BI)

Cafeïne

 

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

1,39

1,02

(CYP1A2-substraat)

(4 weken)

chronische

(1,27, 1,51)

(0,95, 1,09)

 

 

 

hepatitis C (n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/week

Gezonde

1,18

1,12

 

 

(4 weken)

proefpersonen

(1,07, 1,31)

(1,05, 1,19)

 

 

 

(n=24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/week

Gezonde

1,36

1,16

 

 

(2 weken)

proefpersonen

(1,25, 1,49)

(1,10, 1,24)

 

 

 

(n=13)

 

 

Tolbutamide

 

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

1,1#

NVT

(CYP2C9-substraat)

(4 weken)

chronische

(0,94, 1,28)

 

 

 

 

hepatitis C (n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/week

Gezonde

0,90#

NVT

 

 

(4 weken)

proefpersonen

(0,81, 1,00)

 

 

 

 

(n=24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/week

Gezonde

0,95

0,99

 

 

(2 weken)

proefpersonen

(0,89, 1,01)

(0,92, 1,07)

 

 

 

(n=13)

 

 

Dextromethorfan

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

0,96##

NVT

hydrobromide

(4 weken)

chronische

(0,73, 1,26)

 

(CYP2D6 en CYP3A-

 

hepatitis C (n=22)

 

 

substraat)

 

1 mcg/kg/week

Gezonde

2,03#

NVT

 

 

(4 weken)

proefpersonen

(1,55, 2,67)

 

 

 

 

(n=24)

 

 

Desipramine

 

3 mcg/kg/week

Gezonde

1,30

1,08

(CYP2D6-substraat)

(2 weken)

proefpersonen

(1,18, 1,43)

(1,00, 1,16)

 

 

 

(n=13)

 

 

Midazolam

 

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

1,07

1,12

(CYP3A4-substraat)

(4 weken)

chronische

(0,91, 1,25)

(0,94, 1,33)

 

 

 

hepatitis C (n=24)

 

 

 

 

1 mcg/kg/week

Gezonde

1,07

1,33

 

 

(4 weken)

proefpersonen

(0,99, 1,16)

(1,15, 1,53)

 

 

 

(n=24)

 

 

 

 

 

Geometrisch gemiddelde

 

 

 

ratio (Ratio met/zonder

Gelijktijdig

Dosis peginterferon

Studiepopulatie

peginterferon alfa-2b)

toegediend

alfa-2b

 

AUC

Cmax

geneesmiddel

 

 

(90% BI)

(90% BI)

 

3 mcg/kg/week

Gezonde

1,18

1,24

 

(2 weken)

proefpersonen

(1,06, 1,32)

(1,07, 1,43)

 

 

(n=13)

 

 

Dapson

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

1,05

1,03

(N-acetyltransferase-

(4 weken)

chronische

(1,02, 1,08)

(1,00, 1,06)

substraat)

 

hepatitis C (n=24)

 

 

# Berekend uit urinegegevens, verzameld met een interval van 48 uur ## Berekend uit urinegegevens, verzameld met een interval van 24 uur

Tabel 5 Voorzorgen voor gelijktijdige toediening (ViraferonPeg moet zorgvuldig toegediend worden bij gelijktijdige toediening met onderstaande geneesmiddelen)

Geneesmiddelen

Tekenen, symptomen en

Mechanisme en risicofactoren

 

behandeling

 

Theofylline

Toediening van theofylline met het

Het metabolisme van theofylline

 

product (ViraferonPeg) kan de

wordt onderdrukt door de

 

bloedconcentraties van theofylline

remmende werking van het product

 

verhogen. Zorgvuldige toediening

(ViraferonPeg) op CYP1A2.

 

van theofylline met het product

 

 

(ViraferonPeg) is aanbevolen. De

 

 

bijsluiter van theofylline moet

 

 

geraadpleegd worden bij

 

 

gelijktijdige toediening met het

 

 

product (ViraferonPeg)

 

Thioridazine

Toediening van thioridazine met het

Het metabolisme van thioridazine

 

product (ViraferonPeg) kan de

wordt onderdrukt door de

 

bloedconcentraties van thioridazine

remmende werking van het product

 

verhogen. Zorgvuldige toediening

(ViraferonPeg) op CYP2D6.

 

van thioridazine met het product

 

 

(ViraferonPeg) is aanbevolen. De

 

 

bijsluiter van thioridazine moet

 

 

geraadpleegd worden bij

 

 

gelijktijdige toediening met het

 

 

product (ViraferonPeg)

 

Theofylline,

Verhoging van de

Het metabolisme van andere

antifyrine,

bloedconcentraties van deze

geneesmiddelen in de lever kan

warfarine

geneesmiddelen is gemeld bij

onderdrukt worden.

 

toediening in combinatie met

 

 

andere interferonpreparaten en

 

 

daarom is voorzichtigheid geboden.

 

Zidovudine

Toediening in combinatie met

Het werkingsmechanisme is niet

 

andere interferonpreparaten kan het

bekend, maar er wordt aangenomen

 

onderdrukkende effect op de

dat beide geneesmiddelen

 

beenmergfunctie versterken en

onderdrukkende effecten op het

 

verergering van de

beenmerg hebben.

 

bloedcelreductie, zoals

 

 

vermindering van witte bloedcellen,

 

 

kan optreden.

 

Geneesmiddelen

Tekenen, symptomen en

Mechanisme en risicofactoren

 

behandeling

 

Immunosuppressieve

Toediening in combinatie met

Er wordt vanuit gegaan dat

therapie

andere interferonpreparaten kan het

orgaanafstotingsreacties

 

effect van immunosuppressieve

geïnduceerd kunnen worden.

 

therapie verzwakken bij

 

 

transplantatiepatiënten (nier,

 

 

beenmerg enz.).

 

Er werden geen farmacokinetische interacties tussen ViraferonPeg en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.

HCV/hiv co-infectie

Nucleosideanalogen

Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose. Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden. Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen. Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen. Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SmPC ribavirine).

Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om hiv te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd. Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld. Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen/Anticonceptie voor mannen en vrouwen

ViraferonPeg wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.

Combinatietherapie met ribavirine

Men moet uiterst zorgvuldige maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die ViraferonPeg gebruiken in combinatie met ribavirine. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie ribavirine SmPC).

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten. Dit geldt waarschijnlijk ook voor ViraferonPeg.

Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. ViraferonPeg mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Combinatietherapie met ribavirine

Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Therapie met ribavirine is daarom gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.

Borstvoeding

Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden. Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over mogelijke effecten van behandeling met ViraferonPeg op de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met ViraferonPeg vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.

4.8Bijwerkingen

Volwassenen

Tri-therapie

Zie de SmPC voor boceprevir.

Bi-therapie en monotherapie Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine bij volwassenen, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren vermoeidheid, hoofdpijn en reactie op de injectieplaats. Andere bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25 % van de patiënten waren onder andere nausea, koude rillingen, slapeloosheid, anemie, pyrexie, myalgie, asthenie, pijn, alopecia, anorexie, gewicht verlaagd, depressie, rash en prikkelbaarheid. De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was. Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewicht verlaagd, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met ViraferonPeg monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 6).

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij volwassenen tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met peginterferon-alfa- 2b, inclusief ViraferonPeg monotherapie of ViraferonPeg/ribavirine. Deze reacties worden weergegeven in tabel 6 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 6 Bijwerkingen die gemeld werden bij volwassenen tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met peginterferon-alfa-2b, inclusief ViraferonPeg monotherapie of ViraferonPeg + ribavirine

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak:

Virale infectie*, faryngitis*

Vaak:

Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie,

 

influenza, bovenste luchtweginfectie, bronchitis, herpes

 

simplex, sinusitis, otitis media, rinitis

Soms:

Injectieplaatsinfectie, onderste luchtweginfectie

Niet bekend:

Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig

 

geïnfecteerd zijn met HCV/HBV

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak:

Anemie, neutropenie

Vaak:

Hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie,

 

lymfadenopathie

Zeer zelden:

Aplastische anemie

Niet bekend:

Pure red cell aplasia

Immuunsysteemaandoeningen

 

Soms:

Geneesmiddelenovergevoeligheid

Zelden:

Sarcoïdose

Niet bekend:

Acute overgevoeligheidsreacties waaronder angioedeem,

 

anafylaxie en anafylactische reacties waaronder

 

anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische

 

purpura, trombotische trombocytopenische purpura,

 

systemische lupus erythematodes

Endocriene aandoeningen

 

Vaak:

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak:

Anorexia

Vaak:

Hypocalciëmie, hyperuricaemia, dehydratie, verhoogde

 

eetlust

Soms:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie

Zelden:

Diabetische ketoacidose

Psychische stoornissen

 

Zeer vaak:

Depressie, angst*, emotionele labiliteit*, concentratie

 

verminderd, slapeloosheid

Vaak:

Agressief gedrag, agitatie, boosheid, stemming veranderd,

 

abnormaal gedrag, nervositeit, slaapstoornis, verminderd

 

libido, apathie, abnormale dromen, huilen

Soms:

Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten,

 

psychose, hallucinatie, paniekaanval

Zelden:

Bipolaire stoornis

Niet bekend:

Moordzuchtige ideeën, manie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn, duizeligheid

Vaak:

Amnesie, geheugenbeschadiging, syncope, migraine, ataxie,

 

verwardheid, neuralgie, paresthesie, hypo-esthesie,

 

hyperesthesie, hypertonie, slaperigheid, aandachtsstoornis,

 

tremor, dysgeusie

Soms

Neuropathie, perifere neuropathie

Zelden:

Toeval (convulsie)

Zeer zelden:

Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,

 

encefalopathie

Niet bekend:

Verlamming van het aangezicht, mononeuropathieën

Oogaandoeningen

 

Vaak:

Visuele stoornis, gezichtsvermogen wazig, fotofobie,

 

conjunctivitis, oogirritatie, traanaandoening, oogpijn, droge

 

ogen

Soms:

Exsudaten in de retina

Zelden:

Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale

 

bloedingen, retinopathieën, occlusie van de retinale arterie,

 

occlusie van de retinale vene, neuritis optica, papiloedeem,

 

maculair oedeem

Niet bekend:

Sereuze ablatio retinae

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Slechthorendheid/gehoorverlies, tinnitus, vertigo

Soms:

Oorpijn

Hartaandoeningen

Vaak:

Palpitaties, tachycardie

Soms:

Myocardinfarct

Zelden:

Congestief hartfalen, cardiomyopathie, aritmie, pericarditis

Zeer zelden:

Cardiale ischemie

Niet bekend:

Pericardiale effusie

Bloedvataandoeningen

 

Vaak:

Hypotensie, hypertensie, flush

Zelden:

Vasculitis

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer vaak:

Dyspnoea*, hoest*

Vaak:

Dysfonie, epistaxis, ademhalingsstoornis, congestie van de

 

luchtwegen, sinuscongestie, nasale congestie, rinorroe,

 

toegenomen secretie in de bovenste luchtwegen,

 

faryngolaryngeale pijn

Zeer zelden:

Interstitiële longziekte

Niet bekend:

Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie#

Maag-darmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond*

Vaak:

Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis,

 

mondulceratie, glossodynia, gingiva-bloeding, constipatie,

 

flatulentie, hemorroïden, cheilitis, abdominale distensie,

 

gingivitis, glossitis, tandaandoening

Soms:

Pancreatitis, orale pijn

Zelden:

Ischemische colitis

Zeer zelden:

Ulceratieve colitis

Niet bekend:

Pigmentatie van de tong

Lever- en galaandoeningen

 

Vaak:

Hyperbilirubinemie, hepatomegalie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Zeer vaak:

Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*

Vaak:

Psoriasis, fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash,

 

dermatitis, erythemateuze rash, eczeem, nachtzweten,

 

hyperhidrose, acne, furunkel, erytheem, urticaria,

 

afwijkende haartextuur, nagelafwijking

Zelden:

Sarcoïdose van de huid

Zeer zelden:

Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,

 

multiform erytheem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak:

Myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn

Vaak:

Artritis, rugpijn, spierspasmen, pijn in extremiteiten

Soms:

Botpijn, spierzwakte

Zelden:

Rabdomyolyse, myositis, reumatoïde artritis

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Vaak:

Frequent urineren, polyurie, abnormale urine

Zelden:

Nierfalen, nierinsufficiëntie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaak:

Amenorroe, pijnlijke borsten, menorragie,

 

menstruatiestoornis, aandoening van het ovarium, vaginale

 

aandoening, seksuele disfunctie, prostatitis, erectiestoornis

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Injectieplaatsreactie*, injectieplaatsinflammatie,

 

vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen,

 

pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn

Vaak:

Pijn op de borst, borstongemak, injectieplaatspijn, malaise,

 

faciaal oedeem, perifeer oedeem, abnormaal gevoel, dorst

Zeer zelden:

Injectieplaatsnecrose

Onderzoeken

 

Zeer vaak:

Gewicht verlaagd

*Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (> 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met ViraferonPeg monotherapie.

#Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder ‘Pulmonale arteriële hypertensie’.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij volwassenen

De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2). Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis ViraferonPeg in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3: 39 van 186 [21 %]; en WHO-graad 4: 13 van 186 [7 %]).

In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2 % van de patiënten die met ViraferonPeg of interferon- alfa-2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld. Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).

Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4). Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.

Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie, cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met interferon-alfa.

Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, occlusie van de retinale arterie of ader, exsudaten in de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).

Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4).

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en ViraferonPeg in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5 %: orale candidiase (14 %), verworven lipodystrofie (13 %), verlaagde CD4-lymfocyten (8 %), verminderde eetlust (8 %), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9 %), rugpijn (5 %), verhoogde bloedamylase (6 %), verhoogd melkzuur in het bloed (5 %), cytolytische hepatitis (6 %), verhoogde lipase (6 %) en pijn in de ledematen (6 %).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Mitochondriale toxiciteit

Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij hiv-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).

Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die ViraferonPeg in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen. In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder

500 cellen/mm3 waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten die ViraferonPeg in combinatie met ribavirine kregen. Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12 % (23/194) van de patiënten die behandeld werden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine.

Daling in CD4-lymfocyten

Behandeling met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+- cellen. De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling. Het gebruik van ViraferonPeg in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van hiv-viremie tijdens de behandeling of de follow-up. Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie

rubriek 4.4).

Zie ook de desbetreffende SmPC's van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV- therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie ViraferonPeg en ribavirine te overlappen.

Pediatrische patiënten

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In een klinisch onderzoek met 107 kinderen en adolescente patiënten (in de leeftijd van 3 tot 17 jaar), behandeld met de combinatietherapie met ViraferonPeg en ribavirine, was bij 25 % van de patiënten een dosisaanpassing nodig. In de meeste gevallen als gevolg van anemie, neutropenie en gewichtsverlies. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering. Tijdens de combinatietherapie met ViraferonPeg en ribavirine die tot 48 weken duurde, werd groeivermindering waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte (zie rubriek 4.4). Gewichtsverlies en groeivermindering kwamen veel voor tijdens de behandeling (aan het eind van de behandeling was de gemiddelde percentiele daling in gewicht percentiel en in lengte percentiel ten opzichte van baseline respectievelijk 15 en 8 percentielen), en ook werd er een remming van de groeisnelheid waargenomen (< 3e percentiel bij 70 % van de patiënten).

Aan het eind van de 24 weken durende follow-up na de behandeling was de gemiddelde daling in gewicht en lengte percentiel die werd waargenomen respectievelijk nog 3 percentielen en

7 percentielen en bij 20 % van de kinderen hield de groeivermindering aan (groeisnelheid < 3e percentiel). 94 van de 107 kinderen werden in de 5-jarige langetermijn-follow-upstudie

opgenomen. De effecten op de groei waren minder bij kinderen die 24 weken waren behandeld dan bij kinderen die 48 weken waren behandeld. Van vóór de behandeling tot het einde van de langetermijn- follow-up onder kinderen die 24 of 48 weken waren behandeld, namen de lengte-voor- leeftijdpercentielen met 1,3 resp. 9,0 percentielen af. 24 % van de kinderen (11/46) die 24 weken waren behandeld en 40 % van de kinderen (19/48) die 48 weken waren behandeld, had vanaf vóór de behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up een percentiele daling van > 15 in de lengte-voor-leeftijd in vergelijking met de baselinepercentielen vóór de behandeling. Bij 11 % van de kinderen (5/46) die 24 weken waren behandeld en 13 % van de kinderen (6/48) die 48 weken waren behandeld, werd een percentiele daling waargenomen van > 30 in de lengte-voor-leeftijd vanaf baseline vóór behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up. Voor gewicht, vóór de behandeling tot einde van de langetermijn-follow-up, namen de gewicht-voor-leeftijd percentielen af met 1,3 resp. 5,5 percentielen onder de kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. Voor BMI

namen de BMI-voor-leeftijd percentielen van vóór de behandeling tot einde van de langetermijn- follow-up af met 1,8 resp. 7,5 percentielen bij kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld.De afname in gemiddelde lengte percentiel na het eerste jaar van de langetermijn-follow-up was het meest prominent bij kinderen van prepuberale leeftijd. De afname in lengte, gewicht en BMI Z-scores die tijdens de behandelingsfase werden waargenomen in vergelijking met een normatieve populatie, was aan het einde van de langetermijn-follow-up bij kinderen die 48 weken waren behandeld niet geheel hersteld (zie rubriek 4.4).

De bijwerkingen die in de behandelingsfase van dit onderzoek het meest voorkwamen bij alle patiënten waren pyrexie (80 %), hoofdpijn (62 %), neutropenie (33 %), vermoeidheid (30 %), anorexie (29 %) en erytheem op de injectieplaats (29 %). Bij slechts één proefpersoon moest de behandeling worden stopgezet als gevolg van een bijwerking (trombocytopenie). Het merendeel van de bij dit onderzoek gemelde bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bij 7 % (8/107) van de patiënten werd melding gemaakt van een ernstige bijwerking; de gemelde bijwerkingen waren o.a. pijn op de injectieplaats (1 %), pijn in een extremiteit (1 %), hoofdpijn (1 %), neutropenie (1 %) en pyrexie

(4 %). Belangrijke tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die voorkwamen bij deze patiëntenpopulatie bestonden uit nervositeit (8 %), agressie (3 %), boosheid (2 %), depressie/depressieve stemming (4 %) en hypothyreoïdie (3 %), en 5 patiënten werden in verband met hypothyreoïdie/verhoogde TSH-waarde behandeld met levothyroxine.

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gerapporteerd tijdens de studie bij kinderen en adolescente patiënten behandeld met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine. Deze reacties worden weergegeven in tabel 7 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak

(≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 7 Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gemeld werden tijdens het klinisch onderzoek bij kinderen en adolescente patiënten behandeld met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak:

Schimmelinfectie, influenza, orale herpes, otitis media,

 

streptokokkenfaryngitis, nasofaryngitis, sinusitis

Soms:

Pneumonie, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis,

 

urineweginfectie, gastro-enteritis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak:

Anemie, leukopenie, neutropenie

Vaak:

Trombocytopenie, lymfadenopathie

Endocriene aandoeningen

 

Vaak:

Hypothyroïdie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer vaak:

Anorexia, verminderde eetlust

Psychische stoornissen

 

Vaak:

Zelfmoordgedachten§, zelfmoordpoging§, depressie, agressie,

 

affectie labiliteit, boosheid, agitatie, angst, stemming veranderd,

 

rusteloosheid, nervositeit, slapeloosheid

Soms:

Abnormaal gedrag, depressieve stemming, emotionele stoornis,

 

vrees, nachtmerrie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn, duizeligheid

Vaak:

Dysgeusie, syncope, stoornis van aandacht, slaperigheid, slaap

 

van slechte kwaliteit

Soms:

Neuralgie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie,

 

psychomotorische hyperactiviteit, tremor

Oogaandoeningen

Vaak:

Oogpijn

Soms:

Conjuctiva hemorragie, oog pruritus, keratitis,

 

gezichtsvermogen wazig, fotofobie

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vaak:

Vertigo

Hartaandoeningen

 

Vaak:

Palpitatie, tachycardie

Bloedvataandoeningen

 

Vaak:

Flush

Soms:

Hypotensie, bleekheid

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Hoesten, epistaxis, faryngolaryngale pijn

Soms:

Piepen, neusongemak, rhinorroe

Maag-darmstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, nausea

Vaak:

Diarree, afteuze stomatitis, cheilose, mondulceratie, abdominaal

 

ongemak, orale pijn

Soms:

Dyspepsie, gingivitis

Lever- en galaandoeningen

 

Soms:

Hepatomegalie

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak:

Alopecia, droge huid

Vaak:

Pruritus, rash, erythemateuze rash, eczeem, acne, erytheem

Soms:

Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, huidexfoliatie,

 

pigmentatieaandoening, atopische dermatitis, huidverkleuring

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak:

Myalgie, artralgie

Vaak:

Skeletspierstelselpijn, pijn in extremiteit, rugpijn

Soms:

Spiercontractuur, spiertrekkingen

Nier- en urinewegaandoeningen:

Soms:

Proteïnurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms:

Vrouw: dysmenorroe

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Injectieplaatserytheem, vermoeidheid, pyrexie, rigor, influenza-

 

achtige ziekte, asthenie, pijn, malaise, prikkelbaarheid

Vaak:

Injectieplaatsreactie, injectieplaatspruritus, injectieplaatsrash,

 

droogheid op de injectieplaats, injectieplaatspijn, het koud

 

hebben

Soms:

Pijn op de borst, borstongemak, aangezichtspijn

Onderzoeken

 

Zeer vaak:

Groeivertraging (lengte en/of gewicht laag voor leeftijd)

Vaak:

Bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verhoogd, thyroglobuline

 

verhoogd

Soms:

Antithyroïd-antistof positief

Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties

Soms:

Kneuzing

§klasse-effect van alfa-interferon bevattende producten – gerapporteerd met standaard interferon-therapie bij volwassen en pediatrische patiënten; met ViraferonPeg gerapporteerd in volwassen patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij kinderen en adolescenten

Het merendeel van de bij het klinische onderzoek met ViraferonPeg/ribavirine waargenomen veranderingen in laboratoriumwaarden was licht tot matig van aard. Bij een daling in de waarde voor hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes, neutrofielen en bij een toegenomen bilirubinewaarde kan het nodig zijn om de dosis te verlagen of de behandeling definitief te beëindigen (zie rubriek 4.2).

Hoewel er tijdens het klinische onderzoek bij enkele patiënten die behandeld werden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine veranderingen werden waargenomen in de laboratoriumwaarden, waren deze waarden binnen een paar weken na afloop van de therapie weer op een niveau dat gelijk was aan de uitgangssituatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld. De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1200 µg gedurende één dag. Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met ViraferonPeg overeen met het bekende veiligheidsprofiel van ViraferonPeg; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn. Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor ViraferonPeg beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering. Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB10.

Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne. De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.

Werkingsmechanisme

In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van ViraferonPeg afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.

Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan. Onderzoeken met andere interferonen toonden een soortspecificiteit. Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.

Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen. Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen. Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.

Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo. Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen. Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.

Farmacodynamische effecten

De farmacodynamiek van ViraferonPeg werd geëvalueerd in een studie met eenmalige toediening van stijgende doses bij gezonde personen aan de hand van een onderzoek van de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen. Personen die behandeld werden met ViraferonPeg, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur. Na toediening van eenmalige doses ViraferonPeg van 0,25 tot

2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen. De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis ViraferonPeg.

Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen

Tri-therapie met ViraferonPeg, ribavirine en boceprevir

Zie de SmPC van boceprevir.

Monotherapie met ViraferonPeg en bi-therapie met ViraferonPeg en ribavirine Niet eerder behandelde patiënten

Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met ViraferonPeg als monotherapie; de ander (C/I98-580) met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.

In het onderzoek met ViraferonPeg als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met ViraferonPeg (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden. Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week). Dit onderzoek toonde aan dat ViraferonPeg superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 8).

In het onderzoek met ViraferonPeg in combinatie werden 1530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften:

-ViraferonPeg (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door

0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1000/1200 mg/dag), (n = 514).

-Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag), (n = 505).

In dit onderzoek was de combinatie van ViraferonPeg (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 8), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 9). De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.

Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met ViraferonPeg of interferon-alfa-2b toegediend werd. Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 9), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.

Tabel 8

Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten)

 

 

 

ViraferonPeg als monotherapie

ViraferonPeg + ribavirine

Behandelingsvoorschrift

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Aantal patiënten

 

Respons aan het einde van

49 %

 

41 %

33 %

24 %

65 %

56 %

54 %

de behandeling

 

 

 

 

 

 

 

 

Aanhoudende respons

23 %*

 

25 %

18 %

12 %

54 %**

47 %

47 %

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

microgram/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 microgram/kg

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 microgram/kg

 

 

 

 

 

 

I

Interferon-alfa-2b 3 MIE

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1000/1200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 versus I

 

 

 

 

 

 

**

p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R

 

 

 

 

 

 

Tabel 9 Aanhoudende-responsratio's met ViraferonPeg + ribavirine (op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)

HCV-genotype

Dosis

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

ribavirine

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Alle genotypen

Alle

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotype 1

Alle

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotype 1

Alle

73 %

 

51 %

45 %

600.000 IE/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotype 1

Alle

30 %

 

27 %

29 %

> 600.000 IE/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

Alle

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1000/1200 mg)

 

 

I/R

Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1000/1200 mg)

 

 

In het onderzoek met ViraferonPeg als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg ViraferonPeg dan door 1,0 microgram/kg ViraferonPeg eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.

In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg ViraferonPeg eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1400 mg toegediend) (Tabel 10). Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).

Tabel 10

Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende

virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1400 mg/dag

 

Respons aan het einde

Aanhoudende virologische

Recidief

 

van de behandeling

respons

 

Alle patiënten

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 IE/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 IE/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600.000 IE/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 IE/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder. Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.

De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5 % vs. 14 % voor stopzetting, 18 % vs. 49 % voor dosisaanpassing.

In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg ViraferonPeg eenmaal per week subcutaan toegediend in

combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine. De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50 %. Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in week 4 en week 24 van de behandeling. In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92 % (89/97). De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).

Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).

In een omvangrijke, gerandomiseerde studie werden de veiligheid en werkzaamheid van twee combinatiebehandelingsvoorschriften van ViraferonPeg plus ribavirine [1,5 µg/kg en 1 µg/kg ViraferonPeg, eenmaal per week subcutaan toegediend, beide gecombineerd met 800 tot 1400 mg oraal toegediend ribavirine per dag (toegediend in twee afzonderlijke doses)] en 180 µg peginterferon- alfa-2a, eenmaal per week subcutaan toegediend, gecombineerd met 1000 tot 1200 mg oraal toegediend ribavirine per dag (toegediend in twee afzonderlijke doses) vergeleken gedurende

48 weken behandeling bij 3070 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C genotype 1. De respons op de behandeling werd bepaald aan de hand van de aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (zie

Tabel 11).

Tabel 11 Virologische respons in behandelingsweek 12, respons aan het einde van de behandeling, recidiefratio* en aanhoudende virologische respons (SVR)

Behandelingsgroep

% (aantal) patiënten

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg 1 µg/kg

peginterferon-alfa-2a

 

1,5 µg/kg

180 µg

 

+ ribavirine

 

+ ribavirine

+ ribavirine

 

 

Niet-waarneembaar

 

 

 

HCV-RNA in

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

behandelingsweek 12

 

 

 

Behandelingsgroep

% (aantal) patiënten

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg 1 µg/kg

peginterferon-alfa-2a

 

1,5 µg/kg

180 µg

 

+ ribavirine

 

+ ribavirine

+ ribavirine

 

 

Respons aan het einde

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

van de behandeling

 

 

 

Recidief

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

 

 

 

 

SVR bij patiënten met

 

 

 

niet-waarneembaar

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

HCV-RNA in

 

 

 

behandelingsweek 12

 

 

 

*HCV-RNA-PCR-analyse, met een onderste bepalingslimiet van 27 IE/ml.

Onvoldoende vroege virologische respons in behandelingsweek 12 (waarneembaar HCV-RNA met een afname ten opzichte van de uitgangssituatie van ≤ 2 log10) was een criterium voor beëindiging van de behandeling.

De drie behandelingsgroepen vertoonden een vergelijkbare aanhoudende virologische respons. Bij patiënten met een Afro-Amerikaanse achtergrond (een factor die een slechte prognose met zich meebrengt wat betreft eradicatie van HCV) leidde behandeling met ViraferonPeg (1,5 µg/kg) plus ribavirine tot een betere aanhoudende virologische respons dan de combinatiebehandeling met 1 µg/kg ViraferonPeg. Bij gebruik van 1,5 µg/kg ViraferonPeg plus ribavirine was de aanhoudende virologische respons lager bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met normale ALT-waarden, bij patiënten die in de uitgangssituatie een virale belasting hadden van > 600.000 IE/ml en bij patiënten met een leeftijd van > 40 jaar. Bij blanke patiënten was de aanhoudende virologische respons hoger dan bij Afro-Amerikaanse patiënten. Het terugvalpercentage onder patiënten met niet-waarneembaar HCV-RNA aan het einde van de behandeling bedroeg 24 %.

Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten

Virologische respons in week 12 werd gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met tenminste 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA. Virologische respons in week 4 werd gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met tenminste 1 log of als niet- waarneembaar HCV-RNA. Deze tijdstippen (behandelingsweek 4 en behandelingsweek 12) bleken voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 12).

Tabel 12 Voorspelbare waarde voor virologische respons tijdens de behandeling met ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribavirine 800 – 1400 mg combinatietherapie

 

 

Negatief

 

 

Positief

 

 

Geen

Geen

Negatief

 

 

Positief

 

respons in

aanhou-

voorspel-

Respons in

Aanhou-

voorspel-

 

behande-

dende

bare

behande-

dende

bare

 

lingsweek

respons

waarde

lingsweek

respons

waarde

Genotype 1*

 

 

 

 

 

 

In week 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negatief

65 %

92 %

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA negatief

95 %

54 %

of

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

≥ 1 log vermindering

 

 

 

 

 

 

van virale belasting

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In week 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negatief

85 %

81 %

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

Negatief

 

 

Positief

 

 

Geen

Geen

Negatief

 

 

Positief

 

respons in

aanhou-

voorspel-

Respons in

Aanhou-

voorspel-

 

behande-

dende

bare

behande-

dende

bare

 

lingsweek

respons

waarde

lingsweek

respons

waarde

HCV-RNA negatief

N/A

57 %

of

 

 

 

 

 

(402/709)

≥ 2 log vermindering

 

 

 

 

 

 

van virale belasting

 

 

 

 

 

 

Genotype 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In week 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negatief

50 %

83 %

of

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

≥ 2 log vermindering

 

 

 

 

 

 

van virale belasting

 

 

 

 

 

 

*Genotype 1 worden 48 weken behandeld

**Genotype 2, 3 worden 24 weken behandeld

***De gepresenteerde resultaten zijn een momentopname. Er kan een patiënt ontbreken of een patiënt kan andere resultaten hebben gehad in week 4 of 12.

De volgende criteria werden gebruikt in het protocol: Indien in week 12 HCV-RNA positief is en < 2 log10 verminderd ten opzichte van de uitgangssituatie wordt de behandeling stopgezet. Indien in week 12 HCV-RNA positief is en ≥ 2 log10 verminderd ten opzichte van de uitgangssituatie dan wordt HCV-RNA opnieuw getest in week 24 en indien positief wordt de behandeling stopgezet.

De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98 % bij patiënten behandeld met ViraferonPeg als monotherapie.

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en hiv besmet zijn. De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 13. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die ViraferonPeg (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden. Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die ViraferonPeg (100 of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg. De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.

Tabel 13 Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na ViraferonPeg in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

 

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon-

 

 

ViraferonPeg

Interferon-alfa-

 

(100 of

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

2b

 

150c µg/week)

(3 MIE TIW)

p-

 

week) +

(3 MIE TIW) +

p-

+ ribavirine

+ ribavirine

 

ribavirine

ribavirine

waard

(800-

(800-

waarde

 

(800 mg)

(800 mg)

ea

1200 mg)d

1200 mg)d

b

 

 

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon-

 

 

ViraferonPeg

Interferon-alfa-

 

(100 of

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

2b

 

150c µg/week)

(3 MIE TIW)

p-

 

week) +

(3 MIE TIW) +

p-

+ ribavirine

+ ribavirine

 

ribavirine

ribavirine

waard

(800-

(800-

waarde

 

(800 mg)

(800 mg)

ea

1200 mg)d

1200 mg)d

b

 

 

Genotype 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week.

a:p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p-waarde op basis van de chi-square test.

c:patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week ViraferonPeg en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week ViraferonPeg.

d:ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten

>75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologische respons: Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51 %). Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine. Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (- 0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders. In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering. Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie. Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV-Genotype 3 besmet zijn.

ViraferonPeg/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling

Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met ViraferonPeg, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht. Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).

Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd. Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling. Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 14).

Tabel 14 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling

 

Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA

 

 

 

 

na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totale

 

interferon-alfa/ribavirine

peginterferon-alfa/ribavirine

populatie*

 

Respons

SVR % (n/N)

Respons

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

week 12

99 % CI

week 12

99 % CI

99 % CI

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Totaal

38,6 (549/1423)

59,4

(326/549)

31,5 (272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

54,0

; 64,8

 

42,6

; 58,2

19,5

; 23,9

Aanvankelijk

 

 

 

 

 

 

 

 

effect

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidief

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1 (200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

50,7

; 68,5

 

43,4

; 61,6

32,8

; 42,6

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6 (122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8

; 62,5

 

 

32,7

; 55,8

23,3

; 34,0

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

60,2

; 87,0

 

 

50,9

; 78,9

51,7

; 70,8

NR

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

 

49,0

; 64,9

 

 

27,4

; 60,7

11,2

; 15,9

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

 

42,1

; 61,2

 

 

19,7

; 57,5

7,7 ; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6

; 84,0

 

 

27,4

; 92,6

35,0

; 57,0

Genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

 

44,4

; 58,3

 

 

32,6

; 52,6

12,5

; 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6

; 81,4

 

 

50,9

; 76,2

48,6

; 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1

; 99,1

 

 

12,8

; 87,2

14,2

; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrose score

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

58,1

; 75,6

 

 

43,3

; 72,1

24,7

; 33,8

F3

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

52,8

; 72,3

 

 

36,7

; 65,9

17,8

; 26,0

F4

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

40,2

; 58,8

 

 

32,9

; 56,7

13,4

; 19,5

Uitgangswaarde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

van de virale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

belasting

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (>600.000

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

IE/ml)

 

 

48,4

; 63,7

 

 

31,2

; 51,7

14,1

; 19,1

LVL (≤600.000

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

IE/ml)

 

 

55,2

; 70,4

 

 

49,5

; 72,6

26,1

; 34,2

NR: Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling. Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door

een centraal laboratorium

*Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.

In totaal had ongeveer 36 % (821/2286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml). In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56 % (463/823). Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59 % en

50 %. Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort. Bij deze patiënten was de SVR 12 %.

Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %). Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.

Gegevens over werkzaamheid op lange termijn - volwassenen

In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met ViraferonPeg (met of zonder ribavirine). Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten. Ten minste 5 jaar langetermijn

follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.

De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99 % (95 % CI: 98- 100 %) voor alle patiënten. SVR na behandeling van chronische HCV met ViraferonPeg (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.

Klinische werkzaamheid en veiligheid – pediatrische patiënten

Er is een multicenterstudie verricht waaraan werd deelgenomen door kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA; deze proefpersonen werden, afhankelijk van hun HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie, gedurende 24 of 48 weken behandeld met 15 mg/kg ribavirine per dag plus 60 µg/m2 ViraferonPeg eenmaal per week. Alle patiënten werden gedurende 24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was < 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie ViraferonPeg en ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8). De studieresultaten worden samengevat in Tabel 15.

Tabel 15 Aanhoudende virologische respons (na,b (%)): niet eerder behandelde kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur – Alle proefpersonen n = 107

 

24 weken

48 weken

Alle genotypen

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

-

38/72 (53 %)

 

 

 

Genotype 2

14/15 (93 %)

-

Genotype 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

-

4/5 (80 %)

a:De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA 24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.

b:n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen behandelingsduur.

c:Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting (≥ 600.000 IE/ml) gedurende 48 weken werden behandeld.

Gegevens over werkzaamheid op lange termijn – Pediatrische patiënten

In een 5-jarige langetermijn-, observationele follow-upstudie werden 94 pediatrische patiënten met chronische hepatitis C opgenomen na behandeling in een multicenterstudie. Daarvan waren er

63 aanhoudende responders. Het doel van de studie was jaarlijks de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) te evalueren en de impact te beoordelen van de aanhoudende virale negativiteit op de klinische resultaten voor patiënten die aanhoudende responders waren

24 weken na behandeling met 24 of 48 weken peginterferon alfa-2b en ribavirine. Aan het einde van de 5 jaar had 85 % (80/94) van alle geïncludeerde patiënten en 86 % (54/63) van de aanhoudende responders het onderzoek voltooid. Bij pediatrische proefpersonen met SVR trad tijdens de 5-jarige follow-up geen recidief op.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

ViraferonPeg is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (‘gepegyleerd’) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten. De plasmahalfwaardetijd van ViraferonPeg is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon-alfa-2b. ViraferonPeg is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b. De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa-2b.

Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.

De Cmax- en AUC-waarden van ViraferonPeg nemen toe op een dosisproportionele wijze. Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.

Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen. Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.

De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van ViraferonPeg bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur/kg. De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk. Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30 %) van de schijnbare klaring van ViraferonPeg.

Nierinsufficiëntie

Nierklaring lijkt in te staan voor 30 % van de totale klaring van ViraferonPeg. In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.

Na meervoudige doses ViraferonPeg (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van ViraferonPeg verminderd met een gemiddelde van 17 % bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44 % bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen. De dosis ViraferonPeg voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine (bi-therapie of tri-therapie) (zie rubriek 4.3).

Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met ViraferonPeg (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van ViraferonPeg werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Ouderen ( 65 jaar)

Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van ViraferonPeg na een eenmalige subcutane dosis van 1,0 microgram/kg niet. De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis ViraferonPeg noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor ViraferonPeg en ribavirine (capsules en drank) bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C zijn geëvalueerd tijdens een klinisch onderzoek. Voor kinderen en adolescenten die een op hun lichaamsoppervlak gebaseerde dosering van 60 µg/m2/week ViraferonPeg kregen, werd voorspeld dat de log-getransformeerde geschatte verhouding van blootstelling tijdens het doseringsinterval 58 % (90 % CI: 141-177 %) hoger zou zijn dan de waarde die was waargenomen bij volwassen patiënten die 1,5 µg/kg/week kregen.

Interferon-neutraliserende factoren

Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die ViraferonPeg kregen in het klinisch onderzoek. Interferon-neutraliserende factoren zijn antilichamen

die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg ViraferonPeg kregen, bedraagt 1,1 %.

Opname in de zaadvloeistof

Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

ViraferonPeg

Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen. Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.

Reproductieonderzoeken met ViraferonPeg werden niet uitgevoerd. Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten. Dit geldt waarschijnlijk ook voor ViraferonPeg. Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld. Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens). ViraferonPeg vertoonde geen genotoxisch vermogen.

De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit ViraferonPeg door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.

ViraferonPeg plus ribavirine

ViraferonPeg in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen. De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.

Er werden geen studies uitgevoerd om de effecten van de behandeling met ViraferonPeg op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken bij jonge dieren. Pre- klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de SmPC van Rebetol als ViraferonPeg in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Poeder

watervrij dinatriumfosfaat natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat sucrose

polysorbaat 80

Oplosmiddel

water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag uitsluitend bereid worden met het oplosmiddel dat hierbij geleverd wordt (zie rubriek 6.6). In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3Houdbaarheid

Vóór bereiding 3 jaar.

Na bereiding

-Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C – 8 °C.

-Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien niet onmiddellijk gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).

Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Het poeder is verpakt in een 2 ml injectieflacon (type I flintglas) met een butylrubberen stop in een aluminium dichting met een polypropyleen beschermkap. Het oplosmiddel is verpakt in een 2 ml ampul (type I flintglas).

ViraferonPeg wordt geleverd in:

-1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie en 1 ampul met oplosmiddel voor parenteraal gebruik;

-1 injectieflacon met poeder voor oplossing voor injectie, 1 ampul met oplosmiddel voor parenteraal gebruik, 1 injectiespuit, 2 injectienaalden en 1 reinigingsdoekje;

-4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 4 ampullen met oplosmiddel voor parenteraal gebruik;

-4 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 4 ampullen met oplosmiddel voor parenteraal gebruik, 4 injectiespuiten, 8 injectienaalden en 4 reinigingsdoekjes;

-6 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie en 6 ampullen met oplosmiddel voor parenteraal gebruik.

-12 injectieflacons met poeder voor oplossing voor injectie, 12 ampullen met oplosmiddel voor parenteraal gebruik, 12 injectiespuiten, 24 injectienaalden en 12 reinigingsdoekjes.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

ViraferonPeg 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt. Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie, te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 50 microgram/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt. Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie, te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 80 microgram/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt. Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie, te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 100 microgram/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt. Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie, te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 120 microgram/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

De inhoud van iedere injectieflacon moet worden opgelost met 0,7 ml water voor injecties voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis afgemeten en geïnjecteerd wordt. Daarom bevat elke injectieflacon iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om een afgifte van de aangeduide dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie, te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 150 microgram/0,5 ml.

Gebruik een steriele injectiespuit en injectienaald en injecteer 0,7 ml water voor injecties in de injectieflacon met ViraferonPeg. Het poeder wordt volledig opgelost door zachtjes te schudden. De juiste dosis wordt met een steriele injectiespuit uit de injectieflacon opgezogen en geïnjecteerd. Een volledige instructieset wordt bij de Annex van de bijsluiter geleverd.

Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden. De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn. Als de oplossing verkleurd is of deeltjes bevat mag deze niet gebruikt worden. Ongebruikt materiaal moet weggegooid worden.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViraferonPeg 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9.DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 mei 2000

Datum van laatste verlenging: 29 mei 2010

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ViraferonPeg 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen ViraferonPeg 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen ViraferonPeg 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen ViraferonPeg 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen ViraferonPeg 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

ViraferonPeg 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 50 microgram peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis.

Elke voorgevulde pen levert 50 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

ViraferonPeg 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 80 microgram peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis.

Elke voorgevulde pen levert 80 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

ViraferonPeg 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 100 microgram peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis.

Elke voorgevulde pen levert 100 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

ViraferonPeg 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 120 microgram peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis.

Elke voorgevulde pen levert 120 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

ViraferonPeg 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen bevat 150 microgram peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis.

Elke voorgevulde pen levert 150 microgram/0,5 ml peginterferon-alfa-2b wanneer opgelost zoals aanbevolen.

Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b* met monomethoxypolyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1).

*geproduceerd door rDNA-technologie in E. coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke voorgevulde pen bevat 40 mg sucrose per 0,5 ml.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen.

Wit poeder.

Helder en kleurloos oplosmiddel.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Volwassenen (tri-therapie)

ViraferonPeg in combinatie met ribavirine en boceprevir (tri-therapie) is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) genotype 1 bij volwassen patiënten (18 jaar en ouder) met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere therapie gefaald heeft (zie rubriek 5.1).

Zie de samenvatting van de productkenmerken (SmPC's) van ribavirine en boceprevir wanneer ViraferonPeg in combinatie met deze geneesmiddelen gebruikt wordt.

Volwassenen (bi-therapie en monotherapie)

ViraferonPeg is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten (18 jaar en ouder) met CHC die positief zijn voor hepatitis C-virus-RNA (HCV-RNA), met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiel hiv (zie rubriek 4.4).

ViraferonPeg in combinatie met ribavirine (bi-therapie) is geïndiceerd voor de behandeling van CHC- infectie bij volwassen patiënten die niet eerder zijn behandeld, met inbegrip van patiënten met een co- infectie met klinisch stabiel hiv, en bij volwassen patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden (zie rubriek 5.1).

Monotherapie met interferon, inclusief ViraferonPeg, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine.

Zie de SmPC van ribavirine wanneer ViraferonPeg in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.

Pediatrische patiënten (bi-therapie)

ViraferonPeg is geïndiceerd, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA.

Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei induceerde die bij sommige patiënten irreversibel kan zijn. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek 4.4).

Zie de SmPC van ribavirine capsules of drank wanneer ViraferonPeg in combinatie met ribavirine gebruikt wordt.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De behandeling mag alleen gestart en gevolgd worden door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met hepatitis C.

Toediening

ViraferonPeg moet eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd worden. De toegediende dosis bij volwassenen hangt af van het feit of het als combinatietherapie (bi-therapie of tri-therapie) gebruikt wordt of als monotherapie.

ViraferonPeg combinatietherapie (bi-therapie of tri-therapie)

Bi-therapie (ViraferonPeg met ribavirine): geldt voor alle volwassen en pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder.

Tri-therapie (ViraferonPeg met ribavirine en boceprevir): geldt voor volwassen patiënten met genotype 1-CHC.

Volwassenen – Toe te dienen dosis

1,5 microgram ViraferonPeg/kg/week in combinatie met ribavirine capsules.

De dosis van 1,5 g/kg ViraferonPeg die bedoeld is om in combinatie met ribavirine gebruikt te worden, kan worden weergegeven in gewichtsklassen met de sterkte van ViraferonPeg overeenkomstig Tabel 1. Ribavirine-capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds).

Tabel 1

Dosering bij combinatietherapie*

 

 

Lichaamsgewicht

ViraferonPeg

 

ribavirine-capsules

 

(kg)

 

Sterkte

Eenmaal per

Totale dagelijkse

Aantal

 

 

ViraferonPeg

week toe te

dosis ribavirine (mg)

capsules

 

 

( g/0,5 ml)

dienen

 

(200 mg)

 

 

 

(ml)

 

 

< 40

 

0,5

4a

 

 

 

 

 

 

40-50

 

0,4

4a

 

 

 

 

 

 

51-64

 

0,5

4a

65-75

 

0,5

5b

76-80

 

0,5

5b

81-85

 

0,5

6c

86-105

 

0,5

6c

> 105

 

0,5

7 d

a:2 's ochtends, 2 's avonds

b:2 's ochtends, 3 's avonds

c:3 's ochtends, 3 ’s avonds

d:3 's ochtends, 4 's avonds

* Zie de SmPC van boceprevir voor gegevens over de in tri-therapie toe te dienen dosis boceprevir.

Volwassenen - Duur van de behandeling - Niet eerder behandelde patiënten

Tri-therapie: Zie de SmPC van boceprevir.

Bi-therapie: Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Bij patiënten geïnfecteerd met het virus genotype 1, die in week 4 of 12 geen niet-waarneembaar HCV-RNA-niveau hebben bereikt of een onvoldoende virologische respons vertonen, is het hoogst onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen; bij deze patiënten moet worden overwogen om de behandeling te beëindigen (zie ook rubriek 5.1).

Genotype 1:

-Bij patiënten met een niet-waarneembaar HCV-RNA-niveau in behandelingsweek 12, moet de behandeling gedurende de volgende negen maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal

48 weken).

-Bij patiënten bij wie in behandelingsweek 12 wel HCV-RNA kan worden waargenomen, maar bij wie het HCV-RNA-niveau met ≥ 2 log is afgenomen ten opzichte van de uitgangssituatie, moet herbeoordeling plaatsvinden in behandelingsweek 24. Als er dan sprake is van een niet- waarneembaar HCV-RNA-niveau, moet de behandeling volledig worden afgemaakt (d.w.z. in totaal 48 weken behandeling). Als in behandelingsweek 24 nog steeds HCV-RNA kan worden waargenomen, moet echter overwogen worden om de behandeling te beëindigen.

-Bij de deelgroep van patiënten met een infectie van genotype 1 en een lage virale belasting

(< 600.000 IE/ml) die HCV-RNA-negatief worden in week 4 van de behandeling en HCV- RNA-negatief blijven in week 24, kan de behandeling worden stopgezet na deze behandelingsduur van 24 weken, of worden voortgezet voor een bijkomende behandelingsduur van 24 weken (d.w.z. totale behandelingsduur van 48 weken).

Een totale behandelingsduur van 24 weken kan echter gepaard gaan met een hoger risico op recidief dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1).

Genotype 2 of 3:

Het wordt aangeraden alle patiënten gedurende 24 weken met bi-therapie te behandelen, behalve voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en 48 weken behandeling zouden moeten krijgen.

Genotype 4:

Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 4 moeilijker te behandelen zijn, en beperkte studiegegevens (n=66) tonen aan dat ze compatibel zijn met een behandelingsduur met bi-therapie die gebruikt wordt bij patiënten met genotype 1.

Volwassenen - Duur van de behandeling - HCV/hiv co-infectie

Bi-therapie: De aanbevolen behandelingsduur voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, bedraagt met bi-therapie 48 weken, ongeacht het genotype.

Voorspelbaarheid van respons en non-respons bij HCV/hiv co-infectie - Vroege virologische repons in week 12, gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA, bleek voorspellend te zijn voor aanhoudende respons. De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en een combinatiebehandeling van ViraferonPeg en ribavirine kregen, bedroeg 99 % (67/68; Studie 1) (zie rubriek 5.1). Een positieve voorspellende waarde van 50 % (52/104; Studie 1) werd waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en bi-therapie kregen.

Volwassenen - Duur van de behandeling – Herbehandeling

Tri-therapie: Zie de SmPC van boceprevir.

Bi-therapie: Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Alle patiënten, ongeacht het genotype, bij wie het serum HCV-RNA in week 12 lager lag dan de detectielimiet moeten 48 weken bi- therapie krijgen. Bij herbehandelde patiënten die in week 12 geen virologische respons (d.w.z. HCV- RNA lager dan de detectielimiet) hebben ontwikkeld, is het onwaarschijnlijk dat zij een aanhoudende virologische respons zullen ontwikkelen na 48 weken behandeling (zie ook rubriek 5.1). Herbehandeling met gepegyleerde interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine gedurende langer dan 48 weken is niet onderzocht bij non-responders met genotype 1.

Pediatrische patiënten (alleen bi-therapie) – Toe te dienen dosis

Bij kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten wordt de dosis ViraferonPeg bepaald op basis van het lichaamsoppervlak, en de dosis ribavirine op basis van het lichaamsgewicht. De aanbevolen dosis ViraferonPeg is 60 g/m2/week subcutaan toe te dienen, in combinatie met 15 mg/kg/dag ribavirine, oraal met voedsel toe te dienen verdeeld over twee doses (‘s ochtends en ‘s avonds).

Pediatrische patiënten (alleen bi-therapie) - Duur van de behandeling

Genotype 1:

De aanbevolen behandelingsduur met bi-therapie bedraagt één jaar. Bij extrapolatie van klinische gegevens over combinatietherapie met standaard interferon bij pediatrische patiënten (negatieve voorspelbare waarde 96 % voor interferon-alfa-2b/ribavirine), blijkt dat het zeer onwaarschijnlijk is dat patiënten die geen virologische respons vertonen na 12 weken behandeling, een blijvende virologische respons zullen ontwikkelen. Het wordt daarom aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie met ViraferonPeg/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling vertoont van

< 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.

Genotype 2 of 3:

De aanbevolen behandelingsduur met bi-therapie bedraagt 24 weken.

Genotype 4:

Tijdens het klinische onderzoek met ViraferonPeg/ribavirine zijn slechts 5 kinderen en adolescenten met genotype 4 behandeld. De aanbevolen behandelingsduur met bi-therapie bedraagt één jaar. Het wordt aangeraden om bij kinderen en adolescenten die combinatietherapie

met ViraferonPeg/ribavirine krijgen de behandeling stop te zetten als hun HCV-RNA in week 12 een daling vertoont van < 2 log10 ten opzichte van de situatie voorafgaand aan de behandeling, of als bij hen in week 24 van de behandeling HCV-RNA kan worden waargenomen.

Monotherapie met ViraferonPeg - Volwassenen Toe te dienen dosis

Het behandelingsvoorschrift voor ViraferonPeg als monotherapie is 0,5 of 1,0 μg/kg/week. De laagste sterkte van ViraferonPeg die beschikbaar is, bedraagt 50 g/0,5 ml; daarom moeten de doses bij patiënten die 0,5 g/kg/week voorgeschreven krijgen, worden aangepast volgens volume zoals aangeduid in Tabel 2. Bij een dosis van 1,0 g/kg kunnen gelijkaardige volumeaanpassingen gebeuren of alternatieve sterktes gebruikt worden zoals aangeduid in Tabel 2. ViraferonPeg monotherapie werd niet onderzocht bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn.

Tabel 2

Dosering bij monotherapie

 

 

 

 

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

Lichaamsgewicht

Sterkte

 

Eenmaal per

Sterkte

Eenmaal per

(kg)

 

ViraferonPeg

 

week toe te

ViraferonPeg

week toe te

 

 

( g/0,5 ml)

 

dienen

( g/0,5 ml)

dienen

 

 

 

 

(ml)

 

(ml)

30-35

 

50*

 

0,15

0,2

 

 

 

 

 

 

 

36-45

 

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

 

46-56

 

 

0,25

0,5

 

 

 

 

 

 

 

57-72

 

 

0,2

0,4

 

 

 

 

 

 

 

73-88

 

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

89-106

 

 

0,5

0,5

 

 

 

 

 

 

 

107-120**

 

 

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,2 ml.

*Moet de injectieflacon gebruiken.

**Voor patiënten > 120 kg moet de dosis ViraferonPeg berekend worden op basis van het individuele gewicht van de patiënt. Hiervoor kan het noodzakelijk zijn verschillende sterkten en volumina van ViraferonPeg te combineren.

Duur van de behandeling

Bij patiënten die in week 12 een virologische respons hebben vertoond, moet de behandeling gedurende ten minste de volgende drie maanden voortgezet worden (d.w.z. in totaal zes maanden). De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten moet gebaseerd zijn op prognostische factoren (bv. genotype, leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose).

Dosisaanpassing voor alle patiënten (monotherapie en combinatietherapie)

Als ernstige bijwerkingen of afwijkingen van de laboratoriumwaarden optreden tijdens de behandeling met ViraferonPeg als monotherapie of combinatietherapie, dan moet de dosis van ViraferonPeg en/of ribavirine op gepaste wijze worden aangepast tot de bijwerkingen afnemen. Het wordt niet aanbevolen de dosis boceprevir te verlagen. Boceprevir mag niet zonder ViraferonPeg en ribavirine worden toegediend. Aangezien therapietrouw van belang kan zijn voor een therapeutisch resultaat, moet de dosis van ViraferonPeg en ribavirine zo dicht mogelijk bij de aanbevolen standaarddosis gehouden worden. Richtlijnen voor dosisaanpassing werden tijdens de klinische onderzoeken ontwikkeld.

Richtlijnen voor dosisreductie bij combinatietherapie

Tabel 2a Richtlijnen voor dosisaanpassing van de combinatietherapie op basis van laboratoriumparameters

Laboratorium-

Verlaag alleen de

Verlaag alleen de dosis

Stop met de

waarden

dagelijkse dosis

ViraferonPeg (zie

combinatie-

 

ribavirine (zie

opmerking 2) als:

therapie als:

 

opmerking 1) als:

 

 

Hemoglobine

8,5 tot < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Volwassenen:

hemoglobineafname van 2 g/dl tijdens om het

 

Hemoglobine bij:

< 12 g/dl na

Patiënten met een

even welke periode van 4 weken gedurende de

4 weken met een

voorgeschiedenis van

behandeling

 

verlaagde dosis

stabiele hartziekte

(permanente dosisverlaging)

 

Kinderen en

 

 

 

adolescenten: niet van

 

 

 

toepassing

 

 

 

Leukocyten

-

1,0 tot < 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrofielen

-

0,5 tot < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Bloedplaatjes

-

25 tot < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

(volwassenen)

(volwassenen)

 

 

50 tot < 70 x 109/l

< 50 x 109/l

 

 

(kinderen en

(kinderen en

 

 

adolescenten)

adolescenten)

Bilirubine - directe

-

-

2,5 x BNW*

Bilirubine - indirecte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(gedurende

 

 

 

> 4 weken)

Serum creatinine

-

-

> 2,0 mg/dl

Creatinineklaring

-

-

Stop met Ribavirine

 

 

 

als CrCl

 

 

 

< 50 ml/min

Alanine

-

-

2 x uitgangswaarde

aminotransferase

 

 

en

(ALAT)

 

 

> 10 x BNW*

of

 

 

 

Aspartaat

 

 

2 x uitgangswaarde

aminotransferase

 

 

en

(ASAT)

 

 

> 10 x BNW*

*Bovengrens van de normale waarde

Opmerking 1: Bij volwassen patiënten bestaat de 1e dosisverlaging van ribavirine uit een verlaging met 200 mg/dag (behalve bij patiënten die 1400 mg krijgen; bij hen moet een dosisverlaging met 400 mg/dag worden toegepast). De 2e dosisverlaging van ribavirine, indien nodig, bestaat uit een extra verlaging met 200 mg/dag. Patiënten bij wie de dosis ribavirine tot 600 mg per dag is teruggebracht, krijgen ’s ochtends

één capsule van 200 mg en ’s avonds twee capsules van 200 mg.

Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis ribavirine bij de 1e dosisverlaging teruggebracht tot 12 mg/kg/dag en bij de 2e dosisverlaging tot 8 mg/kg/dag.

Opmerking 2: Bij volwassen patiënten bestaat de 1e dosisverlaging van ViraferonPeg uit een verlaging tot 1 µg/kg/week. De 2e dosisverlaging van ViraferonPeg, indien nodig, bestaat uit een verlaging tot 0,5 µg/kg/week. Voor patiënten die ViraferonPeg als monotherapie gebruiken wordt voor dosisverlaging verwezen naar de richtlijnen betreffende monotherapie dosisverlaging.

Bij kinderen en adolescenten wordt de dosis ViraferonPeg bij de 1e dosisverlaging teruggebracht tot 40 µg/m2/week en bij de 2e dosisverlaging tot 20 µg/m2/week.

Dosisreductie van ViraferonPeg bij volwassenen kan gebeuren door het voorgeschreven volume te verminderen of een lagere sterkte te gebruiken zoals aangeduid in Tabel 2b. Dosisreductie van ViraferonPeg bij kinderen en adolescenten gebeurt door de aanbevolen dosis in twee stappen aan te passen, namelijk van de oorspronkelijke startdosering van 60 g/m2/week, naar 40 g/m2/week, en dan naar 20 g/m2/week, indien nodig.

Tabel 2b Dosisverlaging van ViraferonPeg in twee stappen bij combinatietherapie bij volwassenen

Eerste dosisverlaging tot ViraferonPeg 1 µg/kg

Tweede dosisverlaging tot ViraferonPeg 0,5 µg/kg

 

 

Hoeveelheid

Volume

 

 

Hoeveelheid

Volume

 

 

Viraferon

 

 

ViraferonPe

Viraferon

 

Sterkte

ViraferonPe

 

Sterkte

Lichaams-

Peg dat

Lichaams-

g die

Peg dat

Viraferon

g die

Viraferon

gewicht

toegediend

gewicht

toegediend

toegediend

Peg

toegediend

Peg

(kg)

moet

(kg)

moet

moet

(µg/0,5 ml)

moet

(µg/0,5 ml)

 

worden

 

worden

worden

 

 

worden (µg)

 

 

 

 

(ml)

 

 

(µg)

(ml)

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

40 – 50

0,2

40 – 50

0,25

51 – 64

0,35

51 – 64

0,2

65 – 75

0,35

65 – 75

0,35

76 – 85

0,5

76 – 85

0,2

86 - 105

0,4

86 – 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

Richtlijnen voor dosisreductie bij ViraferonPeg als monotherapie bij volwassenen

Richtlijnen voor dosisaanpassing voor volwassen patiënten die ViraferonPeg als monotherapie gebruiken, worden weergegeven in Tabel 3a.

Tabel 3a Richtlijnen voor dosisaanpassing van ViraferonPeg als monotherapie bij volwassenen op basis van laboratoriumparameters

Laboratorium-waarden

Verlaag de dosis

Stop met ViraferonPeg als:

 

ViraferonPeg

 

 

met de helft als:

 

Neutrofielen

0,5 tot < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Bloedplaatjes

25 tot < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

Bij volwassen patiënten die 0,5 g/kg ViraferonPeg als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen zoals aangegeven in Tabel 3b.

Tabel 3b Gereduceerde ViraferonPeg dosis (0,25 g/kg) voor de 0,5 g/kg monotherapie bij volwassenen

Lichaamsgewicht

Sterkte ViraferonPeg

Hoeveelheid

Volume ViraferonPeg

(kg)

( g/0,5 ml)

ViraferonPeg die

dat toegediend moet

 

 

toegediend moet worden

worden

 

 

( g)

(ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,2 ml.

*Moet de injectieflacon gebruiken.

**Voor patiënten > 120 kg moet de dosis ViraferonPeg berekend worden op basis van het individuele gewicht van de patiënt. Hiervoor kan het noodzakelijk zijn verschillende sterkten en volumina van ViraferonPeg te combineren.

Bij volwassen patiënten die 1,0 g/kg ViraferonPeg als monotherapie gebruiken, kan dosisreductie gebeuren door het voorgeschreven volume met de helft te verminderen of door een lagere sterkte te gebruiken zoals aangegeven in Tabel 3c.

Tabel 3c Gereduceerde ViraferonPeg dosis (0,5 µg/kg) voor de 1,0 g/kg monotherapie bij volwassenen

Lichaamsgewicht

Sterkte ViraferonPeg

Hoeveelheid

Volume ViraferonPeg

(kg)

( g/0,5 ml)

ViraferonPeg die

dat toegediend moet

 

 

toegediend moet

worden

 

 

worden

(ml)

 

 

(µg)

 

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

0,20

 

 

 

 

46-56

0,25

 

 

 

 

57-72

0,2

 

 

 

 

73-88

0,4

 

 

 

 

89-106

0,5

 

 

 

 

107-120**

0,4

 

 

 

 

Minimale afgifte voor de pen bedraagt 0,2 ml.

*Moet de injectieflacon gebruiken.

**Voor patiënten > 120 kg moet de dosis ViraferonPeg berekend worden op basis van het individuele gewicht van de patiënt. Hiervoor kan het noodzakelijk zijn verschillende sterkten en volumina van ViraferonPeg te combineren.

Bijzondere populaties

Nierinsufficiëntie Monotherapie

ViraferonPeg moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-50 ml/minuut) dient de startdosis van ViraferonPeg verminderd te worden met 25 %. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) dient de startdosis van ViraferonPeg verminderd te worden met 50 %. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van ViraferonPeg bij patiënten met een creatinineklaring van < 15 ml/minuut (zie rubriek 5.2). Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, waaronder hemodialysepatiënten, dienen nauwlettend gevolgd te worden. Indien de nierfunctie vermindert tijdens de behandeling, dient de behandeling met ViraferonPeg te worden stopgezet.

Combinatietherapie

Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine (zie ribavirine SmPC). Indien dit geneesmiddel wordt toegediend in combinatietherapie, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie zorgvuldiger worden opgevolgd met betrekking tot de ontwikkeling van anemie.

Leverinsufficiëntie

De veiligheid en de werkzaamheid van de therapie met ViraferonPeg werden niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, daarom mag ViraferonPeg bij deze patiënten niet gebruikt worden.

Ouderen (≥ 65 jaar)

Er zijn geen duidelijke leeftijdgebonden effecten op de farmacokinetiek van ViraferonPeg. Gegevens van bejaarde patiënten behandeld met een dosis ViraferonPeg voor eenmalig gebruik suggereren dat er geen aanpassing van de dosis ViraferonPeg in verband met de leeftijd nodig is (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

ViraferonPeg kan gebruikt worden in combinatie met ribavirine bij pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder.

Wijze van toediening

ViraferonPeg moet als subcutane injectie worden toegediend. Zie rubriek 6.6 voor instructies. Patiënten mogen zelf ViraferonPeg injecteren als hun arts beslist dat dit passend is, en met medische follow-up voor zover dit nodig is.

4.3 Contra-indicaties

-Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor interferonen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen;

-Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4);

-Ernstige verzwakkende medische toestand;

-Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte;

-Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose;

-Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden met een klassieke behandeling;

-Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).

-Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben.

-Combinatie van ViraferonPeg met telbivudine.

Pediatrische patiënten

-Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging.

Combinatietherapie

Zie ook de SmPC's voor ribavirine en boceprevir indien ViraferonPeg moet toegediend worden in combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis C.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Psychiatrische effecten en centraal zenuwstelsel (CZS)

Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met ViraferonPeg, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen, zoals moordzuchtige ideeën), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische stoornissen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoord- of moordgedachten worden vastgesteld, wordt aanbevolen de behandeling met ViraferonPeg stop te zetten en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen.

Patiënten met bestaande of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen

Indien een behandeling met peginterferon-alfa-2b noodzakelijk wordt geacht bij volwassen patiënten met bestaande of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, mag deze pas worden ingesteld nadat een gepaste individuele diagnose en behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd.

- Het gebruik van ViraferonPeg bij kinderen en adolescenten met bestaande of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen werden vaker gerapporteerd bij kinderen en adolescenten die behandeld werden met interferon alfa-2b in combinatie met ribavirine in vergelijking tot volwassen patiënten (2,4 % vs. 1 %) tijdens de behandeling en tijdens de 6 maanden follow-up na de behandeling. Net als bij volwassen patiënten het geval was, ervoeren kinderen en adolescenten andere psychiatrische bijwerkingen (zoals depressie, emotionele labiliteit en slaperigheid).

Patiënten met verslavingsproblematiek

Met HCV geïnfecteerde patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.), hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Als behandeling met alfa-interferon bij deze patiënten nodig wordt geacht, moet de aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten en de kans op mogelijk ander misbruik van stoffen zorgvuldig worden beoordeeld en afdoende worden behandeld voordat de therapie wordt ingesteld. Waar nodig moet een interdisciplinaire aanpak met een deskundige uit de geestelijke gezondheidszorg of verslavingsspecialist worden overwogen om de patiënt te beoordelen, behandelen en volgen. Patiënten moeten tijdens en zelfs na stopzetting van de behandeling zorgvuldig worden gecontroleerd. Vroegtijdige interventie bij terugkeer of ontwikkeling van psychiatrische stoornissen en verslaving wordt aanbevolen.

Groei en ontwikkeling (kinderen en adolescenten)

Gedurende de therapie, welke tot 48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor. De langetermijngegevens die beschikbaar zijn bij kinderen die zijn behandeld met de combinatietherapie met gepegyleerd interferon/ribavirine zijn indicatief voor aanzienlijke groeivertraging. 32 procent (30/94) van de proefpersonen vertoonde 5 jaar na voltooiing van de therapie > 15 percentiel daling in lengte-voor-leeftijdpercentiel (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

Geval per geval voordeel/risico beoordeling bij kinderen

Het verwachte voordeel van de behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de bevindingen uit klinische studies over de veiligheid voor kinderen en adolescenten (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

-Het is belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei induceerde die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte.

-Het risico dient afgewogen te worden tegen de eigenschappen van de aandoening van het kind, zoals bewijs van progressie van de ziekte (in het bijzonder fibrose), comorbiditeit welke de progressie van de ziekte negatief kan beïnvloeden (zoals hiv co-infectie), alsook prognostische factoren voor de respons (HCV genotype en virale belasting).

Waar mogelijk dient het kind behandeld te worden na de puberale groeispurt om het risico op remming van de groei te verminderen. Hoewel de gegevens beperkt zijn, werden er in de 5-jarige observationele follow-upstudie geen aanwijzingen gezien voor langetermijneffecten op de seksuele rijping.

Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Terwijl deze effecten doorgaans reversibel zijn, duurde het bij enkele patiënten tot drie weken voordat ze volledig verdwenen waren. Zeer zelden kwamen epileptische aanvallen voor bij hoge doses interferon-alfa.

Alle patiënten uit de geselecteerde chronische-hepatitis-C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze in de studie geïncludeerd werden, maar in bepaalde gevallen (bv. patiënten met genotype 2 en 3) is behandeling zonder histologische bevestiging mogelijk. Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling.

Acute overgevoeligheid

Acute overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld urticaria, angio-oedeem, bronchoconstrictie, anafylaxis) werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b. Als een dergelijke reactie optreedt tijdens de behandeling met ViraferonPeg, onderbreek de behandeling en start onmiddellijk een gepaste medische therapie. Bij voorbijgaande rash is stopzetting van de behandeling niet noodzakelijk.

Cardiovasculair systeem

Zoals met interferon-alfa-2b, moeten volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met ViraferonPeg krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Cardiale (vooral supraventriculaire) hartritmestoornissen reageren gewoonlijk op de klassieke therapie maar kunnen een onderbreking van de therapie met ViraferonPeg vereisen. Er zijn geen data bij kinderen of adolescenten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening.

Leverfalen

ViraferonPeg verhoogt het risico op leverdecompensatie en overlijden bij patiënten met cirrose. Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met ViraferonPeg onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie.

Bij cirrotische patiënten dienen leverenzymen en leverfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden.

Pyrexie

Hoewel pyrexie geassocieerd kan zijn met de griepachtige verschijnselen die vaak worden vastgesteld tijdens de therapie met interferon, moeten andere oorzaken van aanhoudende pyrexie uitgesloten worden.

Hydratatie

Patiënten die een therapie met ViraferonPeg krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden aangezien sommige patiënten die met alfa-interferonen behandeld werden hypotensie, gerelateerd aan vochtdepletie, ontwikkelden. Vochttoediening kan noodzakelijk zijn.

Longafwijkingen

Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa. Bij elke patiënt die pyrexie, hoest, dyspnoea of andere

respiratoire symptomen vertoont, moet een röntgenfoto van de thorax gemaakt worden. Indien op deze röntgenfoto van de thorax longinfiltratie zichtbaar is of er een bewijs van longfunctiefalen is, moet de patiënt nauwlettend gevolgd worden. Indien nodig, moet de behandeling met interferon-alfa onderbroken worden. Onmiddellijke stopzetting van de toediening van interferon-alfa en een behandeling met corticosteroïden lijken bij te dragen tot het verdwijnen van de pulmonaire bijwerkingen.

Auto-immuunziekten

De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Patiënten met tekenen of symptomen die geassocieerd worden met auto- immuunziekten moeten nauwlettend worden geëvalueerd, en de voordeel-risicoverhouding voor het voortzetten van de behandeling met interferon moet opnieuw worden beoordeeld (zie ook rubriek 4.4 Schildklierafwijkingen en rubriek 4.8).

Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Dit syndroom is een granulomateuze inflammatoire ziekte die de ogen, het gehoorsysteem, het hersenvlies en de huid aantast. Als het VKH- syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8).

Oculaire afwijkingen

Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, exsudaten in de retina, sereuze ablatio retinae en occlusie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen (zie rubriek 4.8). Alle patiënten zouden een oogonderzoek moeten ondergaan bij of voor het begin van de behandeling. Iedere patiënt die klachten heeft over oculaire symptomen, inclusief verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, moet onmiddellijk een volledig oogonderzoek ondergaan. Periodieke oogonderzoeken worden aanbevolen tijdens de behandeling met ViraferonPeg , in het bijzonder bij patiënten met afwijkingen die geassocieerd kunnen worden met retinopathie, zoals diabetes mellitus of hypertensie. Het moet worden overwogen de behandeling met ViraferonPeg te stoppen bij patiënten die nieuwe of steeds erger wordende oftalmologische stoornissen ontwikkelen.

Schildklierafwijkingen

Zelden ontwikkelden volwassen patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie. Ongeveer 21 % van de kinderen die met ViraferonPeg/ribavirine combinatietherapie behandeld werd, ontwikkelde een verhoging van thyroïd stimulerend hormoon (TSH). Nog eens ongeveer 2 % vertoonde een voorbijgaande daling beneden de onderste grens van de normale waarde. Vooraleer met een therapie met ViraferonPeg te starten, moeten de TSH-waarden geëvalueerd worden, en ingeval een schildklierstoornis wordt vastgesteld, moet deze met een conventionele therapie behandeld worden. Bepaal de TSH-spiegels indien de patiënt tijdens de behandeling symptomen ontwikkelt die wijzen op een eventuele schildklierdisfunctie. In geval van schildklierdisfunctie, kan de behandeling met ViraferonPeg voortgezet worden indien de TSH-spiegels binnen het normale bereik kunnen worden gehouden met geneesmiddelen. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH).

Metabolische stoornissen

Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Het wordt daarom aangeraden de lipidenconcentraties te controleren.

HCV/hiv co-infectie

Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen. Voorzichtigheid is geboden indien ViraferonPeg en ribavirine aan de HAART worden toegevoegd (zie SmPC ribavirine).

Leverdecompensatie bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en een gevorderde cirrose hebben

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa- interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen. Andere baselinefactoren bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, die kunnen worden geassocieerd met een hoger risico op leverdecompensatie, zijn onder andere behandeling met didanosine en verhoogde serumconcentratie van bilirubine.

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en die zowel antiretrovirale (ARV) als anti-hepatitis behandeling krijgen, moeten nauwlettend worden gevolgd, met beoordeling van hun Child-Pugh score tijdens de behandeling. Bij patiënten die een leverdecompensatie ontwikkelen moet hun anti-hepatitis behandeling onmiddellijk worden stopgezet en moet de ARV-behandeling opnieuw worden beoordeeld.

Hematologische afwijkingen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Hoewel het merendeel onder controle kon worden gehouden door dosisaanpassing, moeten de hematologische parameters nauwgezet gevolgd worden bij deze populatie patiënten (zie rubriek 4.2 en onder ‘Laboratoriumtesten’ en rubriek 4.8).

Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van ViraferonPeg en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Patiënten met lage CD4-tellingen

Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-tellingen.

Zie ook de desbetreffende SmPC's van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV- therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om toxiciteit bij de combinatie ViraferonPeg en ribavirine te overlappen.

Gelijktijdige infectie met HCV/HBV

Gevallen van reactivatie van hepatitis B (sommige met ernstige gevolgen), zijn gemeld bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hepatitis B- en C-virus en behandeld zijn met interferon. De frequentie van een dergelijke reactivatie lijkt laag te zijn.

Voorafgaand aan behandeling met interferon voor hepatitis C dienen alle patiënten op hepatitis B gescreend te worden; patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B en C moeten dan zorgvuldig gevolgd en behandeld worden volgens de huidige klinische richtlijnen.

Dentale en periodontale stoornissen

Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met ViraferonPeg en ribavirine kregen. Bovendien kon een droge mond een schadelijk effect hebben op tanden en slijmvliezen van de mond tijdens langetermijnbehandeling met de combinatie van ViraferonPeg en ribavirine. Patiënten moeten hun tanden tweemaal per dag grondig poetsen en regelmatig een tandonderzoek laten doen. Bovendien is het mogelijk dat sommige patiënten moeten braken. Als deze reactie optreedt, moeten ze worden geadviseerd hun mond nadien grondig te spoelen.

Ontvangers van een orgaantransplantaat

De veiligheid en werkzaamheid van ViraferonPeg alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen. Preliminaire gegevens suggereren dat er mogelijk een verband is tussen een behandeling met interferon-alfa en een verhoogde afstoting van niertransplantaten. Afstoting van levertransplantaten werd eveneens gemeld.

Andere

Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van ViraferonPeg bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico.

Laboratoriumbepalingen

De standaard hematologiebepalingen, het routinebloedonderzoek en een test van de schildklierfunctie moeten bij alle patiënten uitgevoerd worden vóór de therapie met ViraferonPeg. Aanvaardbare uitgangswaarden die vóór het begin van de therapie met ViraferonPeg als een richtlijn mogen worden beschouwd zijn:

 

Bloedplaatjes

100.000/mm³

 

Neutrofielentelling

1500/mm³

 

TSH-spiegel

moet binnen de normale limieten liggen

Laboratoriumbepalingen moeten op week 2 en 4 van de therapie uitgevoerd worden en vervolgens periodiek zoals het klinisch gebruikelijk is. Het HCV-RNA-gehalte dient tijdens de behandeling periodiek te worden bepaald (zie rubriek 4.2).

Langetermijn onderhoudsmonotherapie

In een klinische studie is aangetoond dat monotherapie met een lage dosering peginterferon-alfa-2b (0,5 μg/kg/week) niet effectief is als langetermijn onderhoudsbehandeling (met een gemiddelde duur van 2,5 jaar) om verergering van de ziekte te voorkomen bij non-responders met gecompenseerde levercirrose. In vergelijking met geen behandeling werd er geen statistisch significant effect waargenomen wat betreft de tijd die het duurde voor ontwikkeling van het eerste klinische voorval (leverdecompensatie, hepatocellulair carcinoom, overlijden en/of levertransplantatie). ViraferonPeg monotherapie dient niet gebruikt te worden als langetermijn onderhoudsbehandeling.

Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van ViraferonPeg

Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals fructose-intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Telbivudine

Een klinisch onderzoek naar de combinatie van telbivudine, 600 mg/dag, met gepegyleerd interferon- alfa-2a, 180 microgram eenmaal per week subcutaan toegediend, wijst uit dat deze combinatie gepaard gaat met een verhoogd risico op de ontwikkeling van perifere neuropathie. Het mechanisme achter deze voorvallen is niet bekend (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5 van de SmPC van telbivudine). Daarnaast zijn de veiligheid en werkzaamheid van telbivudine in combinatie met interferonen voor de behandeling van chronische hepatitis B niet aangetoond. Daarom is de combinatie van ViraferonPeg met telbivudine gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Methadon

Bij patiënten met chronische hepatitis C, die een stabiele methadon-onderhoudsbehandeling kregen en niet eerder peginterferon-alfa-2b kregen, zorgde een toevoeging van subcutaan ViraferonPeg

1,5 microgram/kg/week gedurende 4 weken voor een toename van ongeveer 15 % van de

R-methadon-AUC (95 % betrouwbaarheidsinterval voor een geschatte AUC-ratio van 103-128 %). Het klinisch belang van deze bevinding is niet bekend; patiënten moeten echter gecontroleerd worden op tekenen en symptomen van een toegenomen sedatief effect, alsook op ademhalingsdepressie. Vooral bij patiënten die een hoge methadondosis krijgen, moet rekening worden gehouden met QTc- verlenging.

Effect van peginterferon alfa-2b op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

De potentiële interactie van peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) op substraten van metabole enzymen werd geëvalueerd in 3 klinisch farmacologische studies op meermalige doseringen. In deze studies werden de effecten van meervoudige doseringsregimen van peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) onderzocht bij proefpersonen met hepatitis C (1,5 mcg/week) of gezonde proefpersonen (1 mcg/week of 3 mcg/week) (Tabel 4). Een klinisch significante farmacokinetische interactie is niet waargenomen tussen peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) en tolbutamide, midazolam of dapson; daarom is geen dosisaanpassing nodig wanneer peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) wordt toegediend met geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C9, CYP3A4 en N-acetyltransferase. Gelijktijdige toediening van peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) met cafeïne of desipramine gaf een geringe verhoging van de blootstelling van cafeïne en desipramine. Indien patiënten ViraferonPeg met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 of CYP2D6 krijgen toegediend, is het onwaarschijnlijk dat de omvang van de daling in cytochroom P450-activiteit een klinische impact heeft, behalve bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge (Tabel 5).

Tabel 4

Effect van peginterferon alfa-2b op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen

 

 

 

 

Geometrisch gemiddelde

 

 

 

 

ratio (Ratio met/zonder

Gelijktijdig

 

Dosis peginterferon

Studiepopulatie

peginterferon alfa-2b)

toegediend

 

alfa-2b

 

AUC

Cmax

geneesmiddel

 

 

(90 % BI)

(90 % BI)

Cafeïne

 

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

1,39

1,02

(CYP1A2-substraat)

(4 weken)

chronische

(1,27, 1,51)

(0,95, 1,09)

 

 

 

hepatitis C (n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/week

Gezonde

1,18

1,12

 

 

(4 weken)

proefpersonen

(1,07, 1,31)

(1,05, 1,19)

 

 

 

(n=24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/week

Gezonde

1,36

1,16

 

 

(2 weken)

proefpersonen

(1,25, 1,49)

(1,10, 1,24)

 

 

 

(n=13)

 

 

Tolbutamide

 

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

1,1#

NVT

(CYP2C9-substraat)

(4 weken)

chronische

(0,94, 1,28)

 

 

 

 

hepatitis C (n=22)

 

 

 

 

1 mcg/kg/week

Gezonde

0,90#

NVT

 

 

(4 weken)

proefpersonen

(0,81, 1,00)

 

 

 

 

(n=24)

 

 

 

 

3 mcg/kg/week

Gezonde

0,95

0,99

 

 

(2 weken)

proefpersonen

(0,89, 1,01)

(0,92, 1,07)

 

 

 

(n=13)

 

 

Dextromethorfan

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

0,96##

NVT

hydrobromide

(4 weken)

chronische

(0,73, 1,26)

 

(CYP2D6 en CYP3A-

 

hepatitis C (n=22)

 

 

substraat)

 

1 mcg/kg/week

Gezonde

2,03#

NVT

 

 

(4 weken)

proefpersonen

(1,55, 2,67)

 

 

 

 

(n=24)

 

 

Desipramine

 

3 mcg/kg/week

Gezonde

1,30

1,08

(CYP2D6-substraat)

(2 weken)

proefpersonen

(1,18, 1,43)

(1,00, 1,16)

 

 

 

(n=13)

 

 

 

 

 

Geometrisch gemiddelde

 

 

 

ratio (Ratio met/zonder

Gelijktijdig

Dosis peginterferon

Studiepopulatie

peginterferon alfa-2b)

toegediend

alfa-2b

 

AUC

Cmax

geneesmiddel

 

 

(90 % BI)

(90 % BI)

Midazolam

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

1,07

1,12

(CYP3A4-substraat)

(4 weken)

chronische

(0,91, 1,25)

(0,94, 1,33)

 

 

hepatitis C (n=24)

 

 

 

1 mcg/kg/week

Gezonde

1,07

1,33

 

(4 weken)

proefpersonen

(0,99, 1,16)

(1,15, 1,53)

 

 

(n=24)

 

 

 

3 mcg/kg/week

Gezonde

1,18

1,24

 

(2 weken)

proefpersonen

(1,06, 1,32)

(1,07, 1,43)

 

 

(n=13)

 

 

Dapson

1,5 mcg/kg/week

Proefpersonen met

1,05

1,03

(N-acetyltransferase-

(4 weken)

chronische

(1,02, 1,08)

(1,00, 1,06)

substraat)

 

hepatitis C (n=24)

 

 

# Berekend uit urinegegevens, verzameld met een interval van 48 uur ## Berekend uit urinegegevens, verzameld met een interval van 24 uur

Tabel 5 Voorzorgen voor gelijktijdige toediening (ViraferonPeg moet zorgvuldig toegediend worden bij gelijktijdige toediening met onderstaande geneesmiddelen)

Geneesmiddelen

Tekenen, symptomen en

Mechanisme en risicofactoren

 

behandeling

 

Theofylline

Toediening van theofylline met het

Het metabolisme van theofylline

 

product (ViraferonPeg) kan de

wordt onderdrukt door de

 

bloedconcentraties van theofylline

remmende werking van het product

 

verhogen. Zorgvuldige toediening

(ViraferonPeg) op CYP1A2.

 

van theofylline met het product

 

 

(ViraferonPeg) is aanbevolen. De

 

 

bijsluiter van theofylline moet

 

 

geraadpleegd worden bij

 

 

gelijktijdige toediening met het

 

 

product (ViraferonPeg)

 

Thioridazine

Toediening van thioridazine met het

Het metabolisme van thioridazine

 

product (ViraferonPeg) kan de

wordt onderdrukt door de

 

bloedconcentraties van thioridazine

remmende werking van het product

 

verhogen. Zorgvuldige toediening

(ViraferonPeg) op CYP2D6.

 

van thioridazine met het product

 

 

(ViraferonPeg) is aanbevolen. De

 

 

bijsluiter van thioridazine moet

 

 

geraadpleegd worden bij

 

 

gelijktijdige toediening met het

 

 

product (ViraferonPeg)

 

Theofylline,

Verhoging van de

Het metabolisme van andere

antifyrine,

bloedconcentraties van deze

geneesmiddelen in de lever kan

warfarine

geneesmiddelen is gemeld bij

onderdrukt worden.

 

toediening in combinatie met

 

 

andere interferonpreparaten en

 

 

daarom is voorzichtigheid geboden.

 

Geneesmiddelen

Tekenen, symptomen en

Mechanisme en risicofactoren

 

behandeling

 

Zidovudine

Toediening in combinatie met

Het werkingsmechanisme is niet

 

andere interferonpreparaten kan het

bekend, maar er wordt aangenomen

 

onderdrukkende effect op de

dat beide geneesmiddelen

 

beenmergfunctie versterken en

onderdrukkende effecten op het

 

verergering van de

beenmerg hebben.

 

bloedcelreductie, zoals

 

 

vermindering van witte bloedcellen,

 

 

kan optreden.

 

Immunosuppressieve

Toediening in combinatie met

Er wordt vanuit gegaan dat

therapie

andere interferonpreparaten kan het

orgaanafstotingsreacties

 

effect van immunosuppressieve

geïnduceerd kunnen worden.

 

therapie verzwakken bij

 

 

transplantatiepatiënten (nier,

 

 

beenmerg enz.).

 

Er werden geen farmacokinetische interacties tussen ViraferonPeg en ribavirine vastgesteld tijdens een farmacokinetisch onderzoek met multipele doses.

HCV/hiv co-infectie

Nucleosideanalogen

Het gebruik van nucleosideanalogen, alleen of in combinatie met andere nucleosiden, resulteerde in lactaatacidose. Farmacologisch gezien verhoogt ribavirine in vitro de gefosforyleerde metabolieten van purinenucleosiden. Hierdoor kan het risico op lactaatacidose veroorzaakt door purinenucleosideanalogen (bv. didanosine of abacavir) verhogen. Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine wordt niet aanbevolen. Gevallen van mitochondriale toxiciteit, in het bijzonder lactaatacidose en pancreatitis, waarvan sommige fataal, zijn gemeld (zie SmPC ribavirine).

Exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het behandelingsvoorschrift om hiv te behandelen, hoewel het exacte mechanisme nog steeds moet worden opgehelderd. Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen wegens een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen in een combinatie antiretrovirale therapie (ART) behandelingsvoorschrift indien deze al is ingesteld. Dit zou in het bijzonder van belang zijn bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen/Anticonceptie voor mannen en vrouwen

ViraferonPeg wordt enkel aanbevolen voor gebruik bij vruchtbare vrouwen als zij effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling.

Combinatietherapie met ribavirine

Men moet uiterst zorgvuldige maatregelen nemen om zwangerschap te voorkomen bij vrouwelijke patiënten of partners van mannelijke patiënten die ViraferonPeg gebruiken in combinatie met ribavirine. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de vier maanden na het einde van de behandeling. Mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners moeten een effectief contraceptivum gebruiken tijdens de behandeling en gedurende de zeven maanden na het einde van de behandeling (zie ribavirine SmPC).

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van interferon-alfa-2b bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten. Dit geldt waarschijnlijk ook voor ViraferonPeg.

Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. ViraferonPeg mag enkel gebruikt worden tijdens de zwangerschap indien het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Combinatietherapie met ribavirine

Ribavirine veroorzaakt ernstige aangeboren afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Therapie met ribavirine is daarom gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn.

Borstvoeding

Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel in de moedermelk worden uitgescheiden. Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding onderbroken worden voordat de behandeling gestart wordt.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over mogelijke effecten van behandeling met ViraferonPeg op de vruchtbaarheid bij mannen of vrouwen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Adviseer patiënten die tijdens de behandeling met ViraferonPeg vermoeidheid, slaperigheid of verwardheid ontwikkelen, het besturen van voertuigen of bedienen van machines te vermijden.

4.8 Bijwerkingen

Volwassenen

Tri-therapie

Zie de SmPC voor boceprevir.

Bi-therapie en monotherapie Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinische onderzoeken met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine bij volwassenen, waargenomen bij meer dan de helft van de onderzoeksdeelnemers, waren vermoeidheid, hoofdpijn en reactie op de injectieplaats. Andere bijwerkingen die gemeld werden bij meer dan 25 % van de patiënten waren onder andere nausea, koude rillingen, slapeloosheid, anemie, pyrexie, myalgie, asthenie, pijn, alopecia, anorexie, gewicht verlaagd, depressie, rash en prikkelbaarheid. De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdzakelijk mild tot matig-ernstig en waren gemakkelijk te behandelen zonder dat aanpassen van de dosis of stopzetten van de therapie vereist was. Vermoeidheid, alopecia, pruritus, nausea, anorexie, gewicht verlaagd, prikkelbaarheid en slapeloosheid komen opvallend minder snel voor bij patiënten die met ViraferonPeg monotherapie werden behandeld in vergelijking met patiënten die met combinatietherapie werden behandeld (zie Tabel 6).

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gemeld bij volwassenen tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met peginterferon-alfa- 2b, inclusief ViraferonPeg monotherapie of ViraferonPeg/ribavirine. Deze reacties worden weergegeven in tabel 6 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 6

Bijwerkingen die gemeld werden bij volwassenen tijdens klinische onderzoeken of

 

post-marketing surveillance bij patiënten behandeld met peginterferon-alfa-2b,

 

inclusief ViraferonPeg monotherapie of ViraferonPeg + ribavirine.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak:

 

Virale infectie*, faryngitis*

Vaak:

 

Bacteriële infectie (waaronder sepsis), schimmelinfectie,

 

 

influenza, bovenste luchtweginfectie, bronchitis, herpes

 

 

simplex, sinusitis, otitis media, rinitis

Soms:

 

Injectieplaatsinfectie, onderste luchtweginfectie

Niet bekend:

 

Reactivatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig

 

 

geïnfecteerd zijn met HCV/HBV

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak:

 

Anemie, neutropenie

Vaak:

 

Hemolytische anemie, leukopenie, trombocytopenie,

 

 

lymfadenopathie

Zeer zelden:

 

Aplastische anemie

Niet bekend:

 

Pure red cell aplasia

Immuunsysteemaandoeningen

Soms:

 

Geneesmiddelenovergevoeligheid

Zelden:

 

Sarcoïdose

Niet bekend:

 

Acute overgevoeligheidsreacties waaronder angioedeem,

 

 

anafylaxie en anafylactische reacties waaronder

 

 

anafylactische shock, idiopathische trombocytopenische

 

 

purpura, trombotische trombocytopenische purpura,

 

 

systemische lupus erythematodes

Endocriene aandoeningen

Vaak:

 

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer vaak:

 

Anorexia

Vaak:

 

Hypocalciëmie, hyperuricaemia, dehydratie, verhoogde

 

 

eetlust

Soms:

 

Diabetes mellitus, hypertriglyceridemie

Zelden:

 

Diabetische ketoacidose

Psychische stoornissen

Zeer vaak:

 

Depressie, angst*, emotionele labiliteit*, concentratie

 

 

verminderd, slapeloosheid

Vaak:

 

Agressief gedrag, agitatie, boosheid, stemming veranderd,

 

 

abnormaal gedrag, nervositeit, slaapstoornis, verminderd

 

 

libido, apathie, abnormale dromen, huilen

Soms:

 

Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten,

 

 

psychose, hallucinatie, paniekaanval

Zelden:

 

Bipolaire stoornis

Niet bekend:

 

Moordzuchtige ideeën, manie

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

 

Hoofdpijn, duizeligheid

Vaak:

 

Amnesie, geheugenbeschadiging, syncope, migraine, ataxie,

 

 

verwardheid, neuralgie, paresthesie, hypo-esthesie,

 

 

hyperesthesie, hypertonie, slaperigheid, aandachtsstoornis,

 

 

tremor, dysgeusie

Soms

 

Neuropathie, perifere neuropathie

Zelden:

 

Toeval (convulsie)

Zeer zelden:

 

Cerebrovasculaire hemorragie, cerebrovasculaire ischemie,

 

 

encefalopathie

Niet bekend:

 

Verlamming van het aangezicht, mononeuropathieën

Oogaandoeningen

Vaak:

Visuele stoornis, gezichtsvermogen wazig, fotofobie,

 

conjunctivitis, oogirritatie, traanaandoening, oogpijn, droge

 

ogen

Soms:

Exsudaten in de retina

Zelden:

Verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, retinale

 

bloedingen, retinopathieën, occlusie van de retinale arterie,

 

occlusie van de retinale vene, neuritis optica, papiloedeem,

 

maculair oedeem

Niet bekend:

Sereuze ablatio retinae

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

Vaak:

Slechthorendheid/gehoorverlies, tinnitus, vertigo

Soms:

Oorpijn

Hartaandoeningen

 

Vaak:

Palpitaties, tachycardie

Soms:

Myocardinfarct

Zelden:

Congestief hartfalen, cardiomyopathie, aritmie, pericarditis

Zeer zelden:

Cardiale ischemie

Niet bekend:

Pericardiale effusie

Bloedvataandoeningen

 

Vaak:

Hypotensie, hypertensie, flush

Zelden:

Vasculitis

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer vaak:

Dyspnoea*, hoest*

Vaak:

Dysfonie, epistaxis, ademhalingsstoornis, congestie van de

 

luchtwegen, sinuscongestie, nasale congestie, rinorroe,

 

toegenomen secretie in de bovenste luchtwegen,

 

faryngolaryngeale pijn

Zeer zelden:

Interstitiële longziekte

Niet bekend:

Longfibrose, pulmonale arteriële hypertensie#

Maag-darmstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Braken*, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond*

Vaak:

Dyspepsie, gastro-esofageale reflux, stomatitis,

 

mondulceratie, glossodynia, gingiva-bloeding, constipatie,

 

flatulentie, hemorroïden, cheilitis, abdominale distensie,

 

gingivitis, glossitis, tandaandoening

Soms:

Pancreatitis, orale pijn

Zelden:

Ischemische colitis

Zeer zelden:

Ulceratieve colitis

Niet bekend:

Pigmentatie van de tong

Lever- en galaandoeningen

 

Vaak:

Hyperbilirubinemie, hepatomegalie

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Zeer vaak:

Alopecia, pruritus*, droge huid*, rash*

Vaak:

Psoriasis, fotosensibilisatiereactie, maculopapuleuze rash,

 

dermatitis, erythemateuze rash, eczeem, nachtzweten,

 

hyperhidrose, acne, furunkel, erytheem, urticaria,

 

afwijkende haartextuur, nagelafwijking

Zelden:

Sarcoïdose van de huid

Zeer zelden:

Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse,

 

multiform erytheem

Vaak:
Zeer zelden:
Onderzoeken
Zeer vaak:

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak:

Myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn

Vaak:

Artritis, rugpijn, spierspasmen, pijn in extremiteiten

Soms:

Botpijn, spierzwakte

Zelden:

Rabdomyolyse, myositis, reumatoïde artritis

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Vaak:

Frequent urineren, polyurie, abnormale urine

Zelden:

Nierfalen, nierinsufficiëntie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaak:Amenorroe, pijnlijke borsten, menorragie, menstruatiestoornis, aandoening van het ovarium, vaginale aandoening, seksuele disfunctie, prostatitis, erectiestoornis

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:Injectieplaatsreactie*, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn

Pijn op de borst, borstongemak, injectieplaatspijn, malaise, faciaal oedeem, perifeer oedeem, abnormaal gevoel, dorst

Injectieplaatsnecrose

Gewicht verlaagd

*Deze bijwerkingen kwamen vaak voor (> 1/100 tot < 1/10) tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die behandeld werden met ViraferonPeg monotherapie.

#Klasse-aanduiding voor interferonproducten, zie onder ‘Pulmonale arteriële hypertensie’.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij volwassenen

De meeste gevallen van neutropenie en trombocytopenie waren mild (WHO-graad 1 of 2). Er waren enkele gevallen van ernstigere neutropenie bij patiënten die behandeld werden met de aanbevolen dosis ViraferonPeg in combinatie met ribavirine (WHO-graad 3: 39 van 186 [21 %]; en WHO-graad 4: 13 van 186 [7 %]).

In een klinisch onderzoek heeft ongeveer 1,2 % van de patiënten die met ViraferonPeg of interferon- alfa-2b in combinatie met ribavirine behandeld werd, tijdens de behandeling levensbedreigende psychiatrische effecten gemeld. Deze effecten omvatten zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord (zie rubriek 4.4).

Cardiovasculaire bijwerkingen, in het bijzonder aritmie, bleken vooral verband te houden met bestaande cardiovasculaire ziekten en voorafgaande cardiotoxische therapie (zie rubriek 4.4). Cardiomyopathie, die reversibel kan zijn na stopzetting van interferon-alfa, werd zelden gemeld bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartziekten.

Met interferon-alfa bevattende producten zijn gevallen van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) gemeld, met name bij patiënten met risicofactoren voor PAH (zoals portale hypertensie, hiv-infectie, cirrose). De voorvallen werden op verscheidene tijdstippen gemeld, doorgaans enkele maanden na aanvang van de behandeling met interferon-alfa.

Oftalmologische aandoeningen die zelden werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met alfa- interferonen zijn retinopathieën (inclusief maculair oedeem), retinale bloedingen, occlusie van de retinale arterie of ader, exsudaten in de retina, verlies van gezichtsscherpte of gezichtsveld, neuritis optica en papiloedeem (zie rubriek 4.4).

Tijdens de behandeling met alfa-interferonen werd een grote verscheidenheid aan auto-immuunziekten en immuungemedieerde stoornissen gemeld, waaronder schildklierstoornissen, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis (nieuw of verergerd), idiopathische en trombotische trombocytopenische purpura, vasculitis, neuropathieën met inbegrip van mononeuropathieën en het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (zie ook rubriek 4.4).

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn en ViraferonPeg in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5 %: orale candidiase (14 %), verworven lipodystrofie (13 %), verlaagde CD4-lymfocyten (8 %), verminderde eetlust (8 %), verhoogde gamma- glutamyltransferase (9 %), rugpijn (5 %), verhoogde bloedamylase (6 %), verhoogd melkzuur in het bloed (5 %), cytolytische hepatitis (6 %), verhoogde lipase (6 %) en pijn in de ledematen (6 %).

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Mitochondriale toxiciteit

Mitochondriale toxiciteit en lactaatacidose zijn gemeld bij hiv-positieve patiënten die een NRTI- behandeling kregen in combinatie met ribavirine voor een gelijktijdige infectie met HCV (zie rubriek 4.4).

Laboratoriumwaarden voor patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

Hoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, trombocytopenie en anemie vaker voorkwamen bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn, kon het merendeel onder controle gehouden worden door dosisaanpassing en vereiste het zelden vroegtijdige stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4). Hematologische afwijkingen werden vaker gemeld bij patiënten die ViraferonPeg in combinatie met ribavirine kregen in vergelijking met patiënten die interferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine kregen. In Studie 1 (zie rubriek 5.1) werd een daling in de absolute neutrofielentelling onder

500 cellen/mm3 waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten, en werd een daling in bloedplaatjes onder 50.000/mm3 waargenomen bij 4 % (8/194) van de patiënten die ViraferonPeg in combinatie met ribavirine kregen. Anemie (hemoglobine < 9,4 g/dl) werd gemeld bij 12 % (23/194) van de patiënten die behandeld werden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine.

Daling in CD4-lymfocyten

Behandeling met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine werd geassocieerd met dalingen in het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een vermindering in het percentage CD4+- cellen. De daling in het aantal CD4+-cellen was reversibel bij dosisvermindering of stopzetten van de behandeling. Het gebruik van ViraferonPeg in combinatie met ribavirine had geen merkbaar negatief effect op de controle van hiv-viremie tijdens de behandeling of de follow-up. Beperkte veiligheidsdata (N = 25) zijn beschikbaar bij gecoïnfecteerde patiënten met aantal CD4+-cellen < 200/µl (zie

rubriek 4.4).

Zie ook de desbetreffende SmPC's van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig met HCV- therapie moeten worden genomen voor bewustwording en behandeling van de toxiciteit specifiek voor elk product en de mogelijkheid om de toxiciteit bij de combinatie ViraferonPeg en ribavirine te overlappen.

Pediatrische patiënten

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

In een klinisch onderzoek met 107 kinderen en adolescente patiënten (in de leeftijd van 3 tot 17 jaar), behandeld met de combinatietherapie met ViraferonPeg en ribavirine, was bij 25 % van de patiënten een dosisaanpassing nodig. In de meeste gevallen als gevolg van anemie, neutropenie en gewichtsverlies. Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivermindering. Tijdens de combinatietherapie met ViraferonPeg en ribavirine die tot 48 weken duurde, werd groeivermindering waargenomen die bij sommige patiënten leidde tot een verminderde lengte (zie rubriek 4.4). Gewichtsverlies en groeivermindering kwamen veel voor tijdens de behandeling (aan het eind van de behandeling was de gemiddelde percentiele daling in gewicht percentiel en in lengte percentiel ten opzichte van baseline respectievelijk 15 en 8 percentielen), en ook werd er een remming van de groeisnelheid waargenomen (< 3e percentiel bij 70 % van de patiënten).

Aan het eind van de 24 weken durende follow-up na de behandeling was de gemiddelde daling in gewicht en lengte percentiel die werd waargenomen respectievelijk nog 3 percentielen en

7 percentielen en bij 20 % van de kinderen hield de groeivermindering aan (groeisnelheid < 3e percentiel). 94 van de 107 kinderen werden in de 5-jarige langetermijn-follow-upstudie

opgenomen. De effecten op de groei waren minder bij kinderen die 24 weken waren behandeld dan bij kinderen die 48 weken waren behandeld. Van vóór de behandeling tot het einde van de langetermijn- follow-up onder kinderen die 24 of 48 weken waren behandeld, namen de lengte-voor- leeftijdpercentielen met 1,3 resp. 9,0 percentielen af. 24 % van de kinderen (11/46) die 24 weken waren behandeld en 40 % van de kinderen (19/48) die 48 weken waren behandeld, had vanaf vóór de behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up een percentiele daling van > 15 in de lengte-voor-leeftijd in vergelijking met de baselinepercentielen vóór de behandeling. Bij 11 % van de kinderen (5/46) die 24 weken waren behandeld en 13 % van de kinderen (6/48) die 48 weken waren behandeld, werd een percentiele daling waargenomen van > 30 in de lengte-voor-leeftijd vanaf baseline vóór behandeling tot het einde van de 5-jarige langetermijn-follow-up. Voor gewicht, vóór de behandeling tot einde van de langetermijn-follow-up, namen de gewicht-voor-leeftijd percentielen af met 1,3 resp. 5,5 percentielen onder de kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld. Voor BMI namen de BMI-voor-leeftijd percentielen van vóór de behandeling tot einde van de langetermijn- follow-up af met 1,8 resp. 7,5 percentielen bij kinderen die 24 resp. 48 weken waren behandeld.De afname in gemiddelde lengte percentiel na het eerste jaar van de langetermijn-follow-up was het meest prominent bij kinderen van prepuberale leeftijd. De afname in lengte, gewicht en BMI Z-scores die tijdens de behandelingsfase werden waargenomen in vergelijking met een normatieve populatie, was aan het einde van de langetermijn-follow-up bij kinderen die 48 weken waren behandeld niet geheel hersteld (zie rubriek 4.4).

De bijwerkingen die in de behandelingsfase van dit onderzoek het meest voorkwamen bij alle patiënten waren pyrexie (80 %), hoofdpijn (62 %), neutropenie (33 %), vermoeidheid (30 %), anorexie (29 %) en erytheem op de injectieplaats (29 %). Bij slechts één proefpersoon moest de behandeling worden stopgezet als gevolg van een bijwerking (trombocytopenie). Het merendeel van de bij dit onderzoek gemelde bijwerkingen waren mild tot matig van ernst. Bij 7 % (8/107) van de patiënten werd melding gemaakt van een ernstige bijwerking; de gemelde bijwerkingen waren o.a. pijn op de injectieplaats (1 %), pijn in een extremiteit (1 %), hoofdpijn (1 %), neutropenie (1 %) en pyrexie

(4 %). Belangrijke tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die voorkwamen bij deze patiëntenpopulatie bestonden uit nervositeit (8 %), agressie (3 %), boosheid (2 %), depressie/depressieve stemming (4 %) en hypothyreoïdie (3 %), en 5 patiënten werden in verband met hypothyreoïdie/verhoogde TSH-waarde behandeld met levothyroxine.

Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm

De volgende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen werden gerapporteerd tijdens de studie bij kinderen en adolescente patiënten behandeld met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine. Deze reacties worden weergegeven in tabel 7 per orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥ 1/10), vaak

(≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 7 Bijwerkingen die zeer vaak, vaak en soms gemeld werden tijdens het klinisch onderzoek bij kinderen en adolescente patiënten behandeld met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine

Infecties en parasitaire aandoeningen

Vaak:

Schimmelinfectie, influenza, orale herpes, otitis media,

 

streptokokkenfaryngitis, nasofaryngitis, sinusitis

Soms:

Pneumonie, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis,

 

urineweginfectie, gastro-enteritis

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer vaak:

Anemie, leukopenie, neutropenie

Vaak:

Trombocytopenie, lymfadenopathie

Endocriene aandoeningen

 

Vaak:

Hypothyroïdie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer vaak:

Anorexia, verminderde eetlust

Psychische stoornissen

 

Vaak:

Zelfmoordgedachten§, zelfmoordpoging§, depressie, agressie,

 

affectie labiliteit, boosheid, agitatie, angst, stemming veranderd,

 

rusteloosheid, nervositeit, slapeloosheid

Soms:

Abnormaal gedrag, depressieve stemming, emotionele stoornis,

 

vrees, nachtmerrie

Zenuwstelselaandoeningen

 

Zeer vaak:

Hoofdpijn, duizeligheid

Vaak:

Dysgeusie, syncope, stoornis van aandacht, slaperigheid, slaap

 

van slechte kwaliteit

Soms:

Neuralgie, lethargie, paresthesie, hypo-esthesie,

 

psychomotorische hyperactiviteit, tremor

Oogaandoeningen

 

Vaak:

Oogpijn

Soms:

Conjuctiva hemorragie, oog pruritus, keratitis,

 

gezichtsvermogen wazig, fotofobie

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Vaak:

Vertigo

Hartaandoeningen

 

Vaak:

Palpitatie, tachycardie

Bloedvataandoeningen

 

Vaak:

Flush

Soms:

Hypotensie, bleekheid

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

Hoesten, epistaxis, faryngolaryngale pijn

Soms:

Piepen, neusongemak, rhinorroe

Maag-darmstelselaandoeningen

Zeer vaak:

Abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, nausea

Vaak:

Diarree, afteuze stomatitis, cheilose, mondulceratie, abdominaal

 

ongemak, orale pijn

Soms:

Dyspepsie, gingivitis

Lever- en galaandoeningen

 

Soms:

Hepatomegalie

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak:

Alopecia, droge huid

Vaak:

Pruritus, rash, erythemateuze rash, eczeem, acne, erytheem

Soms:

Fotosensibiliteitsreactie, maculo-papuleuze rash, huidexfoliatie,

 

pigmentatieaandoening, atopische dermatitis, huidverkleuring

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zeer vaak:

Myalgie, artralgie

Vaak:

Skeletspierstelselpijn, pijn in extremiteit, rugpijn

Soms:

Spiercontractuur, spiertrekkingen

Nier- en urinewegaandoeningen:

Soms:

Proteïnurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms:

Vrouw: dysmenorroe

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak:

Injectieplaatserytheem, vermoeidheid, pyrexie, rigor, influenza-

 

achtige ziekte, asthenie, pijn, malaise, prikkelbaarheid

Vaak:

Injectieplaatsreactie, injectieplaatspruritus, injectieplaatsrash,

 

droogheid op de injectieplaats, injectieplaatspijn, het koud

 

hebben

Soms:

Pijn op de borst, borstongemak, aangezichtspijn

Onderzoeken

Zeer vaak:

Groeivertraging (lengte en/of gewicht laag voor leeftijd)

Vaak:

Bloed thyreoïd-stimulerend hormoon verhoogd, thyroglobuline

 

verhoogd

Soms:

Antithyroïd-antistof positief

Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties

Soms:

Kneuzing

§klasse-effect van alfa-interferon bevattende producten – gerapporteerd met standaard interferon-therapie bij volwassen en pediatrische patiënten; met ViraferonPeg gerapporteerd in volwassen patiënten.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij kinderen en adolescenten

Het merendeel van de bij het klinische onderzoek met ViraferonPeg/ribavirine waargenomen veranderingen in laboratoriumwaarden was licht tot matig van aard. Bij een daling in de waarde voor hemoglobine, witte bloedcellen, bloedplaatjes, neutrofielen en bij een toegenomen bilirubinewaarde kan het nodig zijn om de dosis te verlagen of de behandeling definitief te beëindigen (zie rubriek 4.2). Hoewel er tijdens het klinische onderzoek bij enkele patiënten die behandeld werden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine veranderingen werden waargenomen in de laboratoriumwaarden, waren deze waarden binnen een paar weken na afloop van de therapie weer op een niveau dat gelijk was aan de uitgangssituatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Doses tot maximaal 10,5 keer de bedoelde dosis zijn gemeld. De maximale dagelijkse dosis die werd gemeld is 1200 µg gedurende één dag. Over het algemeen komen de bijwerkingen die gezien worden in gevallen van overdosering met ViraferonPeg overeen met het bekende veiligheidsprofiel van ViraferonPeg; echter, de ernst van de bijwerkingen kan toegenomen zijn. Standaardmethoden om de eliminatie van het geneesmiddel te verhogen, bv. dialyse, bleken niet nuttig te zijn. Er is geen specifiek antidotum voor ViraferonPeg beschikbaar; daarom worden symptomatische behandeling en nauwgezette observatie van de patiënt aanbevolen in gevallen van overdosering. Indien beschikbaar wordt voorschrijvers geadviseerd om een antigifcentrum te raadplegen.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Immunostimulantia, Interferonen, ATC-code: L03AB10.

Recombinant interferon-alfa-2b is covalent geconjugeerd aan monomethoxypolyethyleenglycol met een gemiddelde substitutiegraad van 1 mol polymeer/mol proteïne. De gemiddelde molecuulmassa is ongeveer 31.300 dalton waarvan het proteïnedeel ongeveer 19.300 dalton bedraagt.

Werkingsmechanisme

In vitro en in vivo onderzoeken suggereren dat de biologische activiteit van ViraferonPeg afkomstig is van zijn interferon-alfa-2b-deel.

Interferonen oefenen hun cellulaire activiteiten uit door binding met specifieke receptoren op de celmembraan. Onderzoeken met andere interferonen toonden een soortspecificiteit. Echter, sommige apensoorten, zoals rhesusapen, zijn gevoelig voor farmacodynamische stimulatie na blootstelling aan humane type-1-interferonen.

Na binding aan de celmembraan, stelt interferon een complexe sequentie van intracellulaire fenomenen in werking waaronder de inductie van bepaalde enzymen. Er wordt verondersteld dat dit proces, tenminste ten dele, verantwoordelijk is voor de verschillende cellulaire reacties op interferon, waaronder de inhibitie van virusreplicatie in cellen die met een virus geïnfecteerd zijn, suppressie van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals de verhoging van de fagocytaire activiteit van macrofagen en toename van de specifieke cytotoxische werking van lymfocyten op doelcellen. Eén van die activiteiten of alle tezamen kunnen bijdragen aan de therapeutische effecten van interferon.

Recombinant interferon-alfa-2b inhibeert eveneens de virusreplicatie in vitro en in vivo. Alhoewel het precieze antivirale werkingsmechanisme onbekend is, lijkt interferon-alfa-2b het gastcelmetabolisme te wijzigen. Deze actie inhibeert de virusreplicatie of als de virusreplicatie toch doorgaat, zijn de nieuwe virionen niet in staat om de cel te verlaten.

Farmacodynamische effecten

De farmacodynamiek van ViraferonPeg werd geëvalueerd in een studie met eenmalige toediening van stijgende doses bij gezonde personen aan de hand van een onderzoek van de variaties in de orale temperatuur, de concentraties van de effectorproteïnen zoals serumneopterine en 2’5’-oligoadenylaat synthetase (2’5’-OAS), alsook het aantal witte bloedcellen en neutrofielen. Personen die behandeld werden met ViraferonPeg, vertoonden een lichte dosisafhankelijke verhoging van de lichaamstemperatuur. Na toediening van eenmalige doses ViraferonPeg van 0,25 tot

2,0 microgram/kg/week, was de neopterineconcentratie in het serum dosisafhankelijk gestegen. De reductie van het aantal neutrofielen en het aantal witte bloedcellen aan het einde van week 4 was gecorreleerd met de dosis ViraferonPeg.

Klinische werkzaamheid en veiligheid Volwassenen

Tri-therapie met ViraferonPeg, ribavirine en boceprevir

Zie de SmPC van boceprevir.

Monotherapie met ViraferonPeg en bi-therapie met ViraferonPeg en ribavirine Niet eerder behandelde patiënten

Twee spilonderzoeken werden uitgevoerd, één (C/I97-010) met ViraferonPeg als monotherapie; de ander (C/I98-580) met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine. Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze onderzoeken hadden chronische hepatitis C bevestigd door een positieve HCV- RNA-polymerasekettingreactietest (PCR) (> 30 IE/ml), een leverbiopsie die overeenstemt met een histologische diagnose van chronische hepatitis zonder andere oorzaak voor de chronische hepatitis en een afwijkend ALT-gehalte in het serum.

In het onderzoek met ViraferonPeg als monotherapie werd een totaal van 916 niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C behandeld met ViraferonPeg (0,5, 1,0 of 1,5 microgram/kg/week) gedurende één jaar met een follow-up-periode van zes maanden. Bovendien kregen 303 patiënten ter vergelijking interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week). Dit onderzoek toonde aan dat ViraferonPeg superieur was aan interferon-alfa-2b (Tabel 8).

In het onderzoek met ViraferonPeg in combinatie werden 1530 niet eerder behandelde patiënten gedurende één jaar behandeld met een van de volgende combinatiebehandelingsvoorschriften:

-ViraferonPeg (1,5 microgram/kg/week) + ribavirine (800 mg/dag), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 microgram/kg/week gedurende één maand gevolgd door

0,5 microgram/kg/week gedurende 11 maanden) + ribavirine (1000/1200 mg/dag), (n = 514).

-Interferon-alfa-2b (3 MIE driemaal per week) + ribavirine (1000/1200 mg/dag), (n = 505).

In dit onderzoek was de combinatie van ViraferonPeg (1,5 microgram/kg/week) en ribavirine significant effectiever dan de combinatie van interferon-alfa-2b en ribavirine (Tabel 8), met name bij patiënten met een infectie van genotype 1 (Tabel 9). De aanhoudende respons werd geëvalueerd door middel van de responsratio zes maanden na stopzetting van de behandeling.

Het HCV-genotype en de uitgangswaarde van de virusbelasting zijn prognostische factoren waarvan bekend is dat ze de responsratio's beïnvloeden. De responsratio's in dit onderzoek bleken echter ook

afhankelijk te zijn van de dosis ribavirine die in combinatie met ViraferonPeg of interferon-alfa-2b toegediend werd. Bij de patiënten die > 10,6 mg/kg ribavirine (dosis van 800 mg voor een gemiddelde patiënt van 75 kg) kregen, ongeacht genotype of virusbelasting, waren de responsratio's significant hoger dan bij patiënten die 10,6 mg/kg ribavirine kregen (Tabel 9), terwijl de responsratio's bij patiënten die > 13,2 mg/kg ribavirine kregen zelfs nog hoger waren.

Tabel 8Aanhoudende virologische respons (% HCV-negatieve patiënten)

 

 

 

ViraferonPeg als monotherapie

ViraferonPeg + ribavirine

 

 

Behandelingsvoorschrift

P 1,5

 

P 1,0

 

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

Aantal patiënten

 

 

 

 

 

Respons aan het einde van

49 %

 

41 %

33 %

24 %

 

65 %

56 %

54 %

 

 

de behandeling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aanhoudende respons

23 %*

 

25 %

18 %

12 %

 

54 %**

47 %

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

microgram/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 microgram/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 microgram/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon-alfa-2b 3 MIE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1000/1200 mg)

 

 

 

 

 

 

I/R

Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1000/1200 mg)

 

 

 

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 versus I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**

p = 0,0143 P 1,5/R versus I/R

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 9

Aanhoudende-responsratio's met ViraferonPeg + ribavirine

 

 

 

 

 

 

(op basis van de dosis ribavirine, het genotype en de virale belasting)

 

 

 

HCV-genotype

 

Dosis

 

P 1,5/R

 

P 0,5/R

 

 

I/R

 

 

 

 

 

ribavirine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alle genotypen

 

 

Alle

 

54 %

 

47 %

 

 

47 %

 

 

 

 

 

10,6

 

50 %

 

41 %

 

 

27 %

 

 

 

 

 

> 10,6

 

61 %

 

48 %

 

 

47 %

 

 

Genotype 1

 

 

Alle

 

42 %

 

34 %

 

 

33 %

 

 

 

 

 

10,6

 

38 %

 

25 %

 

 

20 %

 

 

 

 

 

> 10,6

 

48 %

 

34 %

 

 

34 %

 

 

Genotype 1

 

 

Alle

 

73 %

 

51 %

 

 

45 %

 

 

600.000 IE/ml

 

10,6

 

74 %

 

25 %

 

 

33 %

 

 

 

 

 

> 10,6

 

71 %

 

52 %

 

 

45 %

 

 

Genotype 1

 

 

Alle

 

30 %

 

27 %

 

 

29 %

 

 

> 600.000 IE/ml

 

10,6

 

27 %

 

25 %

 

 

17 %

 

 

 

 

 

> 10,6

 

37 %

 

27 %

 

 

29 %

 

 

 

 

Alle

 

82 %

 

80 %

 

 

79 %

 

 

 

 

 

10,6

 

79 %

 

73 %

 

 

50 %

 

 

 

 

 

> 10,6

 

88 %

 

80 %

 

 

80 %

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 microgram/kg) + ribavirine (800 mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 tot 0,5 microgram/kg) + ribavirine (1000/1200 mg)

 

 

 

 

 

 

I/R

Interferon-alfa-2b (3 MIE) + ribavirine (1000/1200 mg)

 

 

 

 

 

 

 

In het onderzoek met ViraferonPeg als monotherapie werd de Kwaliteit van Leven in het algemeen minder aangetast door 0,5 microgram/kg ViraferonPeg dan door 1,0 microgram/kg ViraferonPeg eenmaal per week of 3 MIE interferon-alfa-2b driemaal per week.

In een afzonderlijke studie kregen 224 patiënten met genotype 2 of 3 1,5 microgram/kg ViraferonPeg eenmaal per week subcutaan toegediend in combinatie met 800 mg – 1400 mg p.o. ribavirine gedurende 6 maanden (gebaseerd op lichaamsgewicht, slechts 3 patiënten die > 105 kg wogen, kregen de dosis van 1400 mg toegediend) (Tabel 10). Vierentwintig procent had septale fibrose of cirrose (Knodell 3/4).

Tabel 10 Virologische respons aan het einde van de behandeling, aanhoudende virologische respons en recidief op basis van HCV-genotype en virale belasting*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg eenmaal per week + ribavirine 800-1400 mg/dag

 

Respons aan het einde

Aanhoudende virologische

Recidief

 

van de behandeling

respons

 

Alle patiënten

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600.000 IE/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600.000 IE/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600.000 IE/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600.000 IE/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Elke patiënt met een niet-detecteerbaar HCV-RNA-niveau tijdens het follow-up-bezoek in week 12 en met ontbrekende gegevens tijdens het follow-up-bezoek in week 24 werd beschouwd als een aanhoudende responder. Elke patiënt met ontbrekende gegevens tijdens en na de follow-up in week 12 werd beschouwd als een niet-responder in week 24 van de follow-up.

De 6-maanden behandeling in dit onderzoek werd beter getolereerd dan de één-jaars behandeling in het spilonderzoek met de combinatietherapie, 5 % vs. 14 % voor stopzetting, 18 % vs. 49 % voor dosisaanpassing.

In een niet-comparatieve studie kregen 235 patiënten met genotype 1 en lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) 1,5 microgram/kg ViraferonPeg eenmaal per week subcutaan toegediend in

combinatie met volgens gewicht aangepast ribavirine. De totale aanhoudende responsratio na een behandelingsduur van 24 weken was 50 %. Eenenveertig procent van de patiënten (97/235) had niet- detecteerbare plasma HCV-RNA-waarden in week 4 en week 24 van de behandeling. In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 92 % (89/97). De hoge aanhoudende responsratio in deze subgroep van patiënten was geïdentificeerd tijdens een tussentijdse analyse (n=49) en werd prospectief bevestigd (n=48).

Beperkte historische gegevens wijzen erop dat een behandeling gedurende 48 weken kan gepaard gaan met een hogere aanhoudende responsratio (11/11) en met een kleiner risico op recidief (0/11 in vergelijking met 7/96 na 24 weken behandeling).

In een omvangrijke, gerandomiseerde studie werden de veiligheid en werkzaamheid van

twee combinatiebehandelingsvoorschriften van ViraferonPeg plus ribavirine [1,5 µg/kg en 1 µg/kg ViraferonPeg, eenmaal per week subcutaan toegediend, beide gecombineerd met 800 tot 1400 mg oraal toegediend ribavirine per dag (toegediend in twee afzonderlijke doses)] en 180 µg peginterferon- alfa-2a, eenmaal per week subcutaan toegediend, gecombineerd met 1000 tot 1200 mg oraal toegediend ribavirine per dag (toegediend in twee afzonderlijke doses) vergeleken gedurende

48 weken behandeling bij 3070 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C genotype 1. De respons op de behandeling werd bepaald aan de hand van de aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (zie

Tabel 11).

Tabel 11 Virologische respons in behandelingsweek 12, respons aan het einde van de behandeling, recidiefratio* en aanhoudende virologische respons (SVR)

Behandelingsgroep

 

% (aantal) patiënten

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

peginterferon-alfa-2a

 

1,5 µg/kg

1 µg/kg

180 µg

 

+ ribavirine

+ ribavirine

+ ribavirine

Niet-waarneembaar

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

HCV-RNA in

 

 

 

behandelingsweek 12

 

 

 

 

 

 

 

Respons aan het einde

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

van de behandeling

 

 

 

Recidief

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

 

 

 

 

SVR bij patiënten met

 

 

 

niet-waarneembaar

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

HCV-RNA in

 

 

 

behandelingsweek 12

 

 

 

*HCV-RNA-PCR-analyse, met een onderste bepalingslimiet van 27 IE/ml.

Onvoldoende vroege virologische respons in behandelingsweek 12 (waarneembaar HCV-RNA met een afname ten opzichte van de uitgangssituatie van ≤ 2 log10) was een criterium voor beëindiging van de behandeling.

De drie behandelingsgroepen vertoonden een vergelijkbare aanhoudende virologische respons. Bij patiënten met een Afro-Amerikaanse achtergrond (een factor die een slechte prognose met zich meebrengt wat betreft eradicatie van HCV) leidde behandeling met ViraferonPeg (1,5 µg/kg) plus ribavirine tot een betere aanhoudende virologische respons dan de combinatiebehandeling met 1 µg/kg ViraferonPeg. Bij gebruik van 1,5 µg/kg ViraferonPeg plus ribavirine was de aanhoudende virologische respons lager bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met normale ALT-waarden, bij patiënten die in de uitgangssituatie een virale belasting hadden van > 600.000 IE/ml en bij patiënten met een leeftijd van > 40 jaar. Bij blanke patiënten was de aanhoudende virologische respons hoger dan bij Afro-Amerikaanse patiënten. Het terugvalpercentage onder patiënten met niet-waarneembaar HCV-RNA aan het einde van de behandeling bedroeg 24 %.

Voorspelbaarheid van aanhoudende virologische respons - Niet eerder behandelde patiënten:

Virologische respons in week 12 werd gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met tenminste 2 log of als niet-detecteerbaar HCV-RNA. Virologische respons in week 4 werd gedefinieerd als een vermindering van de virale belasting met tenminste 1 log of als niet- waarneembaar HCV-RNA. Deze tijdstippen (behandelingsweek 4 en behandelingsweek 12) bleken voorspellend te zijn voor aanhoudende respons (Tabel 12).

Tabel 12 Voorspelbare waarde voor virologische respons tijdens de behandeling met ViraferonPeg 1,5 µg/kg/ribavirine 800-1400 mg combinatietherapie

 

 

Negatief

 

 

Positief

 

 

Geen

Geen

Negatief

 

 

Positief

 

respons in

aanhou-

voorspel-

Respons in

Aanhou-

voorspel-

 

behande-

dende

bare

behande-

dende

bare

 

lingsweek

respons

waarde

lingsweek

respons

waarde

Genotype 1*

 

 

 

 

 

 

In week 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negatief

65 %

92 %

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNA negatief

95 %

54 %

of

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

≥ 1 log vermindering

 

 

 

 

 

 

van virale belasting

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In week 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negatief

85 %

81 %

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNA negatief

N/A

57 %

of

 

 

 

 

 

(402/709)

≥ 2 log vermindering

 

 

 

 

 

 

van virale belasting

 

 

 

 

 

 

 

 

Negatief

 

 

Positief

 

 

Geen

Geen

Negatief

 

 

Positief

 

respons in

aanhou-

voorspel-

Respons in

Aanhou-

voorspel-

 

behande-

dende

bare

behande-

dende

bare

 

lingsweek

respons

waarde

lingsweek

respons

waarde

Genotype 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

In week 12

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA negatief

50 %

83 %

of

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

≥ 2 log vermindering

 

 

 

 

 

 

van virale belasting

 

 

 

 

 

 

*Genotype 1 worden 48 weken behandeld

**Genotype 2, 3 worden 24 weken behandeld

***De gepresenteerde resultaten zijn een momentopname. Er kan een patiënt ontbreken of een patiënt kan andere resultaten

hebben gehad in week 4 of 12.

De volgende criteria werden gebruikt in het protocol: Indien in week 12 HCV-RNA positief is en < 2 log10 verminderd ten opzichte van de uitgangssituatie wordt de behandeling stopgezet. Indien in week 12 HCV-RNA positief is en ≥ 2 log10 verminderd ten opzichte van de uitgangssituatie dan wordt HCV-RNA opnieuw getest in week 24 en indien positief wordt de behandeling stopgezet.

De negatieve voorspellende waarde voor aanhoudende respons bedroeg 98 % bij patiënten behandeld met ViraferonPeg als monotherapie.

Patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

Er zijn 2 onderzoeken uitgevoerd bij patiënten die gelijktijdig met HCV en hiv besmet zijn. De respons op de behandeling in beide studies wordt weergegeven in Tabel 13. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) was een gerandomiseerde, multicenter studie waarin 412 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die ViraferonPeg (1,5 µg/kg/week) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800 mg/dag) kreeg gedurende 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden. Studie 2 (P02080) was een gerandomiseerde, single-center studie waarin 95 niet eerder behandelde volwassen patiënten met chronische hepatitis C werden opgenomen die gelijktijdig met hiv besmet waren. De patiënten werden gerandomiseerd aan een groep die ViraferonPeg (100 of 150 µg/week op basis van gewicht) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg of een groep die interferon-alfa-2b (3 MIE TIW) plus ribavirine (800-1200 mg/dag op basis van gewicht) kreeg. De behandelingsduur bedroeg 48 weken met een follow-up periode van 6 maanden, behalve voor patiënten die besmet waren met genotype 2 of 3 en een virale belasting < 800.000 IE/ml (Amplicor) die behandeld werden gedurende 24 weken met een follow-up periode van 6 maanden.

Tabel 13 Aanhoudende virologische respons op basis van genotype na ViraferonPeg in combinatie met ribavirine bij patiënten die gelijktijdig met HCV/hiv besmet zijn

 

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon-

 

 

ViraferonPeg

Interferon-alfa-

 

(100 of

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

2b

 

150c µg/week)

(3 MIE TIW)

p-

 

week) +

(3 MIE TIW) +

p-

+ ribavirine

+ ribavirine

 

ribavirine

ribavirine

waard

(800-

(800-

waarde

 

(800 mg)

(800 mg)

ea

1200 mg)d

1200 mg)d

b

 

 

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genotype 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIE = miljoen internationale eenheden; TIW = drie keer per week.

a:p-waarde op basis van de Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p-waarde op basis van de chi-square test.

c:patiënten < 75 kg kregen 100 µg/week ViraferonPeg en patiënten ≥ 75 kg kregen 150 µg/week ViraferonPeg.

d:ribavirinedosering was 800 mg voor patiënten < 60 kg, 1000 mg voor patiënten 60-75 kg en 1200 mg voor patiënten

>75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologische respons: Leverbiopten werden verkregen voor en na de behandeling in Studie 1 en waren beschikbaar voor 210 van de 412 patiënten (51 %). Zowel de Metavir-score als de Ishak-graad daalden onder de patiënten die behandeld werden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine. Deze afname was significant onder de responders (-0,3 voor Metavir en -1,2 voor Ishak) en stabiel (- 0,1 voor Metavir en -0,2 voor Ishak) onder de non-responders. In termen van activiteit vertoonde ongeveer 1/3 van de aanhoudende responders verbetering en geen enkele vertoonde verergering. Er werd geen verbetering in termen van fibrose waargenomen in deze studie. Steatose was significant verbeterd bij patiënen die met het HCV-Genotype 3 besmet zijn.

ViraferonPeg/ribavirine herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling

Tijdens een niet-vergelijkend onderzoek werden 2293 patiënten met matige tot ernstige fibrose, die niet reageerden op eerdere behandeling met een combinatie van alfa-interferon/ribavirine, herbehandeld met ViraferonPeg, 1,5 microgram/kg subcutaan, éénmaal per week, in combinatie met een hoeveelheid ribavirine aangepast aan het gewicht. Het niet reageren op eerdere behandeling werd gedefinieerd als recidief of non-respons (HCV-RNA- positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling).

Patiënten die HCV-RNA-negatief waren na week 12 van de behandeling zetten de behandeling nog 48 weken voort en werden tot 24 weken na de behandeling gevolgd. Respons week 12 werd gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA na 12 weken behandeling. Aanhoudende virologische respons (SVR) wordt gedefinieerd als niet-waarneembaar HCV-RNA 24 weken na de behandeling (Tabel 14).

Tabel 14 Responsratio’s bij herbehandeling van patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling

 

Patiënten met niet-waarneembaar HCV–RNA

 

 

 

 

na week 12 van de behandeling en SVR bij herbehandeling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totale

 

interferon-alfa/ribavirine

peginterferon-alfa/ribavirine

populatie*

 

Respons

SVR % (n/N)

Respons

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

week 12 %

99 % CI

week 12 %

99 % CI

99 % CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Totaal

38,6 (549/1423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

54,0

; 64,8

 

 

42,6

; 58,2

19,5

; 23,9

Aanvankelijk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

effect

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidief

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

50,7

; 68,5

 

 

43,4

; 61,6

32,8

; 42,6

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8

; 62,5

 

 

32,7

; 55,8

23,3

; 34,0

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

60,2

; 87,0

 

 

50,9

; 78,9

51,7

; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

49,0

; 64,9

 

 

27,4

; 60,7

11,2

; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

42,1

; 61,2

 

 

19,7

; 57,5

7,7 ; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6

; 84,0

 

 

27,4

; 92,6

35,0

; 57,0

Genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

 

44,4

; 58,3

 

 

32,6

; 52,6

12,5

; 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6

; 81,4

 

 

50,9

; 76,2

48,6

; 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1

; 99,1

 

 

12,8

; 87,2

14,2

; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrose score

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

58,1

; 75,6

 

 

43,3

; 72,1

24,7

; 33,8

F3

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

52,8

; 72,3

 

 

36,7

; 65,9

17,8

; 26,0

F4

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

40,2

; 58,8

 

 

32,9

; 56,7

13,4

; 19,5

Uitgangswaarde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

van de virale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

belasting

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL (>600.000

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

IE/ml)

 

 

48,4

; 63,7

 

 

31,2

; 51,7

14,1

; 19,1

LVL (≤600.000

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

IE/ml)

 

 

55,2

; 70,4

 

 

49,5

; 72,6

26,1

; 34,2

NR: Non-responder is gedefinieerd als serum/plasma HCV-RNA-positief aan het einde van minimaal 12 weken behandeling. Plasma HCV-RNA is gemeten met een op onderzoek gebaseerde kwantitatieve polymerasekettingreactie bepaling door

een centraal laboratorium

*Intent to treat populatie is inclusief 7 patiënten waarbij een eerdere behandeling met een duur van minstens 12 weken niet bevestigd kon worden.

In totaal had ongeveer 36 % (821/2286) van de patiënten een niet-detecteerbare plasma HCV-RNA- spiegel na week 12 van de behandeling, gemeten met een op onderzoek gebaseerde test (detectielimiet 125 IE/ml). In deze subgroep was er een aanhoudende virologische responsratio van 56 % (463/823). Bij patiënten bij wie de behandeling met niet-gepegyleerd interferon of gepegyleerd interferon eerder faalde en die negatief waren na week 12 was de aanhoudende responsratio respectievelijk 59 % en

50 %. Van 480 patiënten met een > 2 log virale reductie maar waarneembaar virus na week 12, zetten 188 patiënten de therapie voort. Bij deze patiënten was de SVR 12 %.

Voor patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine was het minder waarschijnlijk dat ze een week 12 effect bereikten na herbehandeling dan voor patiënten die niet eerder reageerden op niet-gepegyleerd interferon-alfa/ribavirine (12,4 % vs. 28,6 %). Als echter een week 12 respons werd bereikt, was er weinig verschil in SVR, ongeacht eerdere behandeling of eerder effect.

Gegevens over werkzaamheid op lange termijn - volwassenen

In een grote langetermijn follow-up studie werden 567 patiënten geïncludeerd na behandeling tijdens een voorafgaande studie met ViraferonPeg (met of zonder ribavirine). Het doel van de studie was het evalueren van de duurzaamheid van aanhoudende virologische respons (SVR) en het beoordelen van de impact van constante virale negativiteit op klinische resultaten. Ten minste 5 jaar langetermijn follow-up werd voltooid na behandeling bij 327 patiënten en slechts 3 van de 366 aanhoudende responders recidiveerden tijdens de studie.

De Kaplan-Meier schatting voor constante aanhoudende respons over 5 jaar is 99 % (95 % CI: 98- 100 %) voor alle patiënten. SVR na behandeling van chronische HCV met ViraferonPeg (met of zonder ribavirine) resulteerde in langetermijnklaring van het virus met verdwijning van de leverinfectie en klinische 'genezing' van chronische HCV. Nochtans sluit dit het voorkomen van hepatische aandoeningen bij patiënten met cirrose (waaronder levercarcinoom) niet uit.

Klinische werkzaamheid en veiligheid – pediatrische patiënten

Er is een multicenterstudie verricht waaraan werd deelgenomen door kinderen en adolescenten tussen 3 en 17 jaar met gecompenseerde chronische hepatitis C en waarneembaar HCV-RNA; deze proefpersonen werden, afhankelijk van hun HCV-genotype en virale belasting bij de uitgangssituatie, gedurende 24 of 48 weken behandeld met 15 mg/kg ribavirine per dag plus 60 µg/m2 ViraferonPeg

eenmaal per week. Alle patiënten werden gedurende 24 weken na afloop van de behandeling gevolgd. In totaal werden er 107 patiënten behandeld en van hen was 52 % van het vrouwelijk geslacht, 89 % was blank, 67 % had HCV-genotype 1 en 63 % was < 12 jaar oud. De populatie bestond voornamelijk uit kinderen met lichte tot matige hepatitis C. Bij gebrek aan gegevens bij kinderen met ernstige progressie van de ziekte, en vanwege het risico op bijwerkingen, dient de voordeel/risico verhouding van de combinatie ViraferonPeg en ribavirine zorgvuldig afgewogen te worden (zie rubrieken 4.1, 4.4 en 4.8).

De studieresultaten worden samengevat in Tabel 15.

Tabel 15 Aanhoudende virologische respons (na,b (%)): niet eerder behandelde kinderen en adolescenten, naar genotype en behandelingsduur – Alle proefpersonen n = 107

 

24 weken

48 weken

Alle genotypen

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

-

38/72 (53 %)

Genotype 2

14/15 (93 %)

-

Genotype 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

-

4/5 (80 %)

a:De respons op de behandeling werd gedefinieerd als het niet kunnen waarnemen van HCV-RNA 24 weken na beëindiging van de behandeling, onderste detectielimiet = 125 IE/ml.

b:n = aantal responders/aantal proefpersonen met het betreffende genotype en de betreffende toegewezen behandelingsduur.

c:Patiënten met genotype 3 en een lage virale belasting (< 600.000 IE/ml) werden gedurende 24 weken behandeld, terwijl patiënten met genotype 3 en een hoge virale belasting (≥ 600.000 IE/ml) gedurende

48 weken werden behandeld.

Gegevens over werkzaamheid op lange termijn – Pediatrische patiënten

In een 5-jarige langetermijn-, observationele follow-upstudie werden 94 pediatrische patiënten met chronische hepatitis C opgenomen na behandeling in een multicenterstudie. Daarvan waren er

63 aanhoudende responders. Het doel van de studie was jaarlijks de duurzaamheid van de aanhoudende virologische respons (SVR) te evalueren en de impact te beoordelen van de aanhoudende virale negativiteit op de klinische resultaten voor patiënten die aanhoudende responders waren

24 weken na behandeling met 24 of 48 weken peginterferon alfa-2b en ribavirine. Aan het einde van de 5 jaar had 85 % (80/94) van alle geïncludeerde patiënten en 86 % (54/63) van de aanhoudende responders het onderzoek voltooid. Bij pediatrische proefpersonen met SVR trad tijdens de 5-jarige follow-up geen recidief op.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

ViraferonPeg is een goed geïdentificeerd gemodificeerd polyethyleenglycol- (‘gepegyleerd’) derivaat van interferon-alfa-2b en het bestaat in hoofdzaak uit mono-gepegyleerde componenten. De plasmahalfwaardetijd van ViraferonPeg is verlengd in vergelijking met het niet-gepegyleerde interferon-alfa-2b. ViraferonPeg is in staat tot depegylering tot vrij interferon-alfa-2b. De biologische activiteit van de gepegyleerde isomeren is kwalitatief vergelijkbaar, maar zwakker dan die van vrij interferon-alfa-2b.

Na subcutane toediening worden maximale serumconcentraties bereikt binnen 15-44 uur na toediening en ze houden aan tot 48-72 uur na toediening.

De Cmax- en AUC-waarden van ViraferonPeg nemen toe op een dosisproportionele wijze. Het schijnbare gemiddelde distributievolume is 0,99 l/kg.

Bij meervoudige dosering is er een accumulatie van immunoreactieve interferonen. Er is echter slechts een geringe toename van de biologische activiteit, zoals blijkt uit een biologische testmethode.

De gemiddelde (standaarddeviatie) halfwaardetijd voor de eliminatie van ViraferonPeg bedraagt ongeveer 40 uur (13,3 uur), met schijnbare klaring van 22,0 ml/uur/kg. De mechanismen die een rol spelen bij de klaring van interferonen bij de mens zijn nog niet volledig duidelijk. Daarentegen zou de renale eliminatie kunnen instaan voor een minderheid (ongeveer 30%) van de schijnbare klaring van ViraferonPeg.

Nierinsufficiëntie

Nierklaring lijkt in te staan voor 30% van de totale klaring van ViraferonPeg. In een onderzoek met eenmalige dosis (1,0 microgram/kg) bij patiënten met nierinsufficiëntie, verhoogden de Cmax, AUC en halfwaardetijd in verhouding tot de graad van nierinsufficiëntie.

Na meervoudige doses ViraferonPeg (1,0 microgram/kg subcutaan toegediend elke week gedurende vier weken) wordt de klaring van ViraferonPeg verminderd met een gemiddelde van 17 % bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-49 ml/minuut) en met een gemiddelde van 44 % bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/minuut) in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Op basis van gegevens over eenmalige dosis, was de klaring gelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergingen en bij patiënten die hemodialyse ondergingen. De dosis ViraferonPeg voor monotherapie dient te worden verlaagd bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/minuut mogen niet behandeld worden met ViraferonPeg in combinatie met ribavirine (bi-therapie of tri-therapie) (zie rubriek 4.3).

Vanwege de opvallende verschillen in de farmacokinetiek van interferon van patiënt tot patiënt, wordt het aanbevolen de patiënten met ernstige nierinsufficiëntie nauwlettend te volgen gedurende de behandeling met ViraferonPeg (zie rubriek 4.2).

Leverinsufficiëntie

De farmacokinetiek van ViraferonPeg werd niet geëvalueerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Ouderen ( 65 jaar)

Leeftijd beïnvloedde de farmacokinetiek van ViraferonPeg na een eenmalige subcutane dosis

van 1,0 microgram/kg niet. De gegevens suggereren dat er geen aanpassing van de dosis ViraferonPeg noodzakelijk is op basis van de toegenomen leeftijd.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetische eigenschappen na herhaalde dosering voor ViraferonPeg en ribavirine (capsules en drank) bij kinderen en adolescenten met chronische hepatitis C zijn geëvalueerd tijdens een klinisch onderzoek. Voor kinderen en adolescenten die een op hun lichaamsoppervlak gebaseerde dosering van 60 µg/m2/week ViraferonPeg kregen, werd voorspeld dat de log-getransformeerde geschatte verhouding van blootstelling tijdens het doseringsinterval 58 % (90 % CI: 141-177 %) hoger zou zijn dan de waarde die was waargenomen bij volwassen patiënten die 1,5 µg/kg/week kregen.

Interferon-neutraliserende factoren

Testen voor interferon-neutraliserende factoren werden uitgevoerd op serumstalen van patiënten die ViraferonPeg kregen in het klinisch onderzoek. Interferon-neutraliserende factoren zijn antilichamen die de antivirale activiteit van interferon neutraliseren. De klinische incidentie van neutraliserende factoren bij patiënten die 0,5 microgram/kg ViraferonPeg kregen, bedraagt 1,1 %.

Opname in de zaadvloeistof

Onderzocht is in hoeverre ribavirine in de zaadvloeistof wordt opgenomen. De concentratie van ribavirine in de zaadvloeistof is ongeveer tweemaal hoger dan in het serum. Er is echter een schatting gemaakt van de systemische blootstelling aan ribavirine van een vrouwelijke partner na geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt en deze blijft uiterst beperkt in vergelijking met de therapeutische plasmaconcentratie van ribavirine.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

ViraferonPeg

Bijwerkingen die niet werden waargenomen tijdens de klinische onderzoeken, kwamen ook niet voor in de toxiciteitsonderzoeken bij apen. Deze onderzoeken werden beperkt tot vier weken omwille van het ontstaan van anti-interferonantilichamen bij de meeste apen.

Reproductieonderzoeken met ViraferonPeg werden niet uitgevoerd. Interferon-alfa-2b bleek abortief te zijn bij primaten. Dit geldt waarschijnlijk ook voor ViraferonPeg. Effecten op de fertiliteit werden niet vastgesteld. Het is niet bekend of de bestanddelen van dit geneesmiddel worden uitgescheiden in de experimentele melk van dieren of mensen (zie rubriek 4.6 voor desbetreffende gegevens over zwangerschap en borstvoeding bij de mens). ViraferonPeg vertoonde geen genotoxisch vermogen.

De relatieve non-toxiciteit van monomethoxypolyethyleenglycol (mPEG), dat vrijgesteld wordt vanuit ViraferonPeg door metabolisme in vivo, werd aangetoond in preklinische acute en subchronische toxiciteitsonderzoeken bij knaagdieren en apen, standaardonderzoeken naar de embryo-foetale ontwikkeling en in in vitro mutageniteitsonderzoeken.

ViraferonPeg plus ribavirine

ViraferonPeg in combinatie met ribavirine veroorzaakte geen effecten die niet eerder waargenomen werden met elk actief bestanddeel alleen. De belangrijkste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele, milde tot matige anemie die ernstiger was dan de anemie die veroorzaakt werd door elk actief bestanddeel alleen.

Er werden geen studies uitgevoerd om de effecten van de behandeling met ViraferonPeg op de groei, de ontwikkeling, de seksuele ontwikkeling en het gedrag te onderzoeken bij jonge dieren. Pre- klinische juveniele toxiciteitsgegevens laten een kleine, dosis gerelateerde vermindering zien in totale groei van neonatale ratten die ribavirine toegediend kregen (zie rubriek 5.3 van de SmPC van Rebetol als ViraferonPeg in combinatie met ribavirine moet worden toegediend).

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Poeder

watervrij dinatriumfosfaat natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat sucrose

polysorbaat 80

Oplosmiddel

water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid

Vóór bereiding 3 jaar.

Na bereiding

-Chemische en fysische stabiliteit tijdens het gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2 °C – 8 °C.

-Microbiologisch gezien moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien niet onmiddellijk gebruikt, vallen de bewaartijden tijdens het gebruik en de omstandigheden voordat het product gebruikt wordt onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en bedragen onder normale omstandigheden niet meer dan 24 uur bij 2 °C – 8 °C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.

Voor de bewaarcondities van het opgeloste geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Het poeder en het oplosmiddel bevinden zich allebei in een patroon met twee hulzen (type I flintglas), gescheiden door een bromobutylrubberen zuiger. De patroon is aan de ene zijde afgesloten met een polypropyleen dopje met een bromobutylrubberen membraan en aan de andere zijde met een bromobutylrubberen zuiger.

ViraferonPeg wordt geleverd als:

-1 voorgevulde pen (CLEARCLICK) met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, 1 opzetnaald,

2 reinigingsdoekjes;

-4 voorgevulde pennen (CLEARCLICK) met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie,

4 opzetnaalden,

8 reinigingsdoekjes;

-12 voorgevulde pennen (CLEARCLICK) met poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie,

12 opzetnaalden,

24 reinigingsdoekjes.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

De ViraferonPeg voorgevulde pen moet vóór toediening uit de koelkast gehaald worden zodat het oplosmiddel op kamertemperatuur kan komen (niet meer dan 25 °C).

ViraferonPeg 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen (CLEARCLICK) wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd. Daarom bevat elke voorgevulde pen iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 50 microgram in 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen (CLEARCLICK) wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd. Daarom bevat elke voorgevulde pen iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 80 microgram in 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen (CLEARCLICK) wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein

volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd. Daarom bevat elke voorgevulde pen iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 100 microgram in 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen (CLEARCLICK) wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd. Daarom bevat elke voorgevulde pen iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 120 microgram in 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Elke voorgevulde pen (CLEARCLICK) wordt bereid met het oplosmiddel (water voor injecties) dat zich in de patroon met twee hulzen bevindt voor toediening van maximaal 0,5 ml oplossing. Een klein volume gaat verloren tijdens de bereiding van ViraferonPeg voor injectie wanneer de dosis wordt afgemeten en geïnjecteerd. Daarom bevat elke voorgevulde pen iets meer oplosmiddel en ViraferonPeg poeder om de afgifte van de aangegeven dosis in 0,5 ml ViraferonPeg, oplossing voor injectie te garanderen. De bereide oplossing heeft een concentratie van 150 microgram in 0,5 ml.

ViraferonPeg wordt subcutaan geïnjecteerd na bereiding van het poeder zoals beschreven, na een naald aan de pen te hebben bevestigd en de voorgeschreven dosis te hebben ingesteld. De bijlage bij de bijsluiter bevat een volledige en geïllustreerde gebruiksaanwijzing.

Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen geldt, dient de bereide oplossing vóór toediening visueel geïnspecteerd te worden. De bereide oplossing moet helder en kleurloos zijn. Als de oplossing verkleurd is of deeltjes bevat mag deze niet gebruikt worden. De ViraferonPeg voorgevulde pen en de ongebruikte oplossing in de pen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Verenigd Koninkrijk

8. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViraferonPeg 50 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 microgram poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 29 mei 2000

Datum van laatste verlenging: 29 mei 2010

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld