Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wilzin (zinc) – Samenvatting van de productkenmerken - A16AX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelWilzin
ATC codeA16AX05
Werkzame stofzinc
ProducentOrphan Europe S.A.R.L.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Wilzin 25 mg harde capsules

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 25 mg zink (overeenkomend met 83,92 mg zinkacetaatdihydraat).

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1

3.FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Capsule met aqua blue opake dop en huis, met de opdruk "93-376”.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Behandeling van de ziekte van Wilson.

4.2Dosering en wijze van toediening

Men dient met de behandeling met Wilzin te beginnen onder toezicht van een arts die ervaring heeft in het behandelen van de ziekte van Wilson (zie rubriek 4.4). Wilzin is een levenslange therapie.

Er is geen verschil in dosis tussen symptomatische en presymptomatische patiënten. Wilzin is verkrijgbaar in harde capsules van 25 mg of 50 mg.

Volwassenen:

De gebruikelijke dosis is 3-maal daags 50 mg met een maximale dosis van 5-maal daags 50 mg.

Kinderen en adolescenten:

Gegevens over kinderen onder de 6 jaar zijn zeer beperkt, maar daar de ziekte volledig penetrant is, dient profylactische behandeling zo vroeg mogelijk overwogen te worden. De aanbevolen dosis is als volgt:

-van 1 tot 6 jaar: tweemaal daags 25 mg

-van 6 tot 16 jaar bij een lichaamsgewicht van minder dan 57 kg: driemaal daags 25 mg

-vanaf 16 jaar of wanneer het lichaamsgewicht hoger is dan 57 kg: driemaal daags 50 mg.

Zwangere vrouwen:

Een dosis van 3-maal daags 25 mg is gewoonlijk effectief maar de dosis dient aangepast te worden aan koperspiegels (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.6).

In alle gevallen dient de dosis aangepast te worden in overeenstemming met therapeutische observatie (zie rubriek 4.4.).

Wilzin moet tenminste 1 uur vóór, of 2-3 uur na het eten op een lege maag worden ingenomen. In het geval van gastrische intolerantie die vaak optreedt bij de ochtenddosis, kan deze dosis worden uitgesteld tot halverwege de ochtend, tussen ontbijt en lunch. Het is ook mogelijk Wilzin met wat proteïne te nemen, zoals vlees (zie rubriek 4.5).

Bij kinderen die geen capsules kunnen doorslikken, dienen zij geopend en de inhoud in wat water opgelost te worden (mogelijk met suiker of siroop gezoet water).

Wanneer een patiënt voor onderhoudstherapie van chelatietherapie wordt overgeschakeld op Wilzin, dient de chelatietherapie voortgezet te worden en gedurende 2 tot 3 weken gelijktijdig toegediend te worden daar dit de tijd is die nodig is om de zinkbehandeling maximale metallothioneïne-inductie te laten induceren en de koperabsorptie volledig te blokkeren. De toediening van de chelatiebehandeling en Wilzin dient minstens een uur na elkaar plaats te vinden.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

In verband met zijn aanvankelijk trage werking wordt zinkacetaatdihydraat afgeraden voor de aanvangstherapie van symptomatische patiënten. Symptomatische patiënten moeten aanvankelijk worden behandeld met een chelatiemiddel; zodra de koperspiegels zich onder toxische drempels bevinden en patiënten klinisch stabiel zijn, kan onderhoudsbehandeling met Wilzin worden overwogen.

Desondanks zou in afwachting van door zink geïnduceerde duodenale metallothioneïneproductie en als gevolg effectieve remming van koperabsorptie, aanvankelijk zinkacetaatdehydraat kunnen worden toegediend aan symptomatische patiënten in combinatie met een chelatiemiddel.

Hoewel het zelden voorkomt, kan in het begin van de behandeling klinische verslechtering optreden, zoals ook is gemeld met chelatiemiddelen. Of dit verband houdt met mobilisatie van kopervoorraden of met de natuurlijke geschiedenis van de ziekte is nog niet duidelijk. In deze situatie wordt een verandering van therapie geadviseerd.

Bij het overschakelen van patiënten met portale hypertensie van een chelatiemiddel naar Wilzin is voorzichtigheid geboden, wanneer dergelijke patiënten het goed doen en de behandeling wordt getolereerd. Twee patiënten uit een serie van 16 overleden als gevolg van leverdecompensatie en geavanceerde portale hypertensie nadat zij van penicillamine werden overgeschakeld op zinktherapie.

Therapeutische observatie

Het doel van de behandeling is het plasma vrij te houden van koper (ook bekend als niet- ceruloplasmineplasmakoper) lager dan 250 microgram/l (normaal: 100-150 microgram/l) en de koperuitscheiding in de urine lager dan 125 microgram/24 u (normaal: < 50 microgram/24 u). Het niet-ceruloplasmineplasmakoper wordt berekend door de ceruloplasmine-gebonden koper af te trekken van het totale plasmakoper, waarbij ervan wordt uitgegaan dat elke milligram ceruloplasmine 3 microgram koper bevat.

De uitscheiding van koper in urine is alleen een nauwkeurige weergave van lichaamsbelasting met teveel koper wanneer patiënten geen chelatietherapie ontvangen. Koperniveaus in de urine worden gewoonlijk verhoogd met chelatietherapie zoals penicillamine of triëntine.

De hoeveelheid koper in de lever kan niet worden gebruikt voor het reguleren van de therapie daar het geen onderscheid maakt tussen mogelijk toxisch, vrij koper en metallothioneïnegebonden koper.

Bij behandelde patiënten kunnen analyses van urine- en/of plasmazink een nuttige maatregel zijn voor behandelingscompliantie. Waarden van zink in de urine boven 2 mg/24 u en van plasmazink boven 1250 microgram/l wijzen gewoonlijk op een adequate compliantie.

Zoals met alle anti-kopermiddelen brengt overbehandeling het risico van koperdeficiëntie met zich mee, hetgeen vooral schadelijk is voor kinderen en zwangere vrouwen daar men koper nodig heeft voor een goede groei en geestelijke ontwikkeling. Bij deze patiënten dienen de urinekoperniveaus iets boven de bovenlimiet van normaal of in het hoge normale bereik te liggen (d.w.z. 40 – 50 microgram/24 u).

Laboratoriumfollow-up inclusief hematologische bewaking en bepaling van lipoproteïnen dienen ook uitgevoerd te worden om vroege verschijnselen van koperdeficiëntie, zoals anemie en/of leukopenie resulterend uit beenmergdepressie en verlaging van de HDL-cholesterol en HDL/totaal cholesterol ratio, te detecteren.

Omdat een kopertekort ook myeloneuropathie tot gevolg kan hebben, moeten artsen bedacht zijn op sensorische en motorische symptomen en verschijnselen die mogelijk kunnen wijzen op beginnende neuropathie of myelopathie bij patiënten die worden behandeld met Wilzin.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antikopermiddelen

Er zijn farmacodynamische onderzoeken verricht bij patiënten met de ziekte van Wilson met de combinatie van Wilzin (driemaal daags 50 mg) met ascorbinezuur (eenmaal daags 1 g), penicillamine (viermaal daags 250 mg) en triëntine (viermaal daags 250 mg). Zij toonden geen significant algemeen effect op de koperbalans hoewel milde interactie van zink met chelators (penicillamine en triëntine) kon worden opgemerkt met lagere fecale maar met hogere urinekoper uitscheiding in vergelijking met alleen zink. Dit komt waarschijnlijk deels door enige mate van complexvorming met zink door de chelator, waardoor het effect van beide werkzame stoffen wordt verminderd.

Wanneer een patiënt voor onderhoudstherapie van chelatietherapie wordt overgeschakeld op Wilzin, dient de chelatietherapie voortgezet te worden en gedurende 2 tot 3 weken gelijktijdig toegediend te worden daar dit de tijd is die nodig is om de zinkbehandeling maximale metallothioneïne-inductie te laten induceren en de koperabsorptie volledig te blokkeren. De toediening van de chelatiebehandeling en Wilzin dient minstens een uur na elkaar plaats te vinden.

Andere medicinale producten

De absorptie van zink kan worden verlaagd door ijzer- en calciumsupplementen, tetracyclinen en fosfor bevattende verbindingen, terwijl zink de absorptie van ijzer, tetracyclinen, fluorchinolonen kan verminderen.

Voedsel

Onderzoeken van de gelijktijdige toediening van zink met voedsel uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat de absorptie van zink bij veel voedingsmiddelen aanzienlijk werd vertraagd (inclusief brood, hardgekookte eieren, koffie en melk). Stoffen in voedsel, met name fytaten en vezels, binden zink en voorkomen dat het in de intestinale cellen komt. Proteïne leek echter het minst te storen.

4.6Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap bij patiënten met de ziekte van Wilson heeft zink geen nadelige effecten op de gezondheid van de embryo/foetus en moeder. Vijf miskramen en 2 aangeboren afwijkingen (microcefalie en te corrigeren hartdefect) werden gemeld op 42 zwangerschappen.

Uit experimenteel onderzoek bij dieren naar de effecten van verschillende zinkzouten zijn geen directe of indirecte schadelijke effecten naar voren gekomen op zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Het is uitermate belangrijk dat zwangere patiënten met de ziekte van Wilson hun behandeling voortzetten tijdens de zwangerschap. Welke behandeling men zou moeten gebruiken, zink of chelatiemiddel, dient door de arts te worden beslist. De dosis dient aangepast te worden om zeker te stellen dat de foetus geen koperdeficiëntie krijgt en een nauwlettende observatie van de patiënte is absoluut noodzakelijk (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Zink wordt uitgescheiden in humane borstvoeding en door zink geïnduceerde koperdeficiëntie kan zich voordoen bij een baby die borstvoeding krijgt. Daarom dient het geven van borstvoeding vermeden te worden tijdens de behandeling met Wilzin.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8Bijwerkingen

Gemelde ongunstige reacties worden hieronder vermeld, zowel volgens systeemorgaanklasse als volgens frequentie.

Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10,000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst).

Systeem /orgaanklasse

Bijwerkingen

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

soms:

sideroblastaire anemie, leukopenie

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

vaak:

gastrische irritatie

 

 

 

Onderzoeken

vaak:

bloedamylase, lipase en alkalische

 

 

fosfatase verhoogd

 

 

 

Anemia kan micro-, normo- of macrocytisch zijn en gaat vaak samen met leukopenie. Onderzoek van beenmerg brengt gewoonlijk karakteristieke "geringde sideroblasten" (d.w.z. ontwikkelende rode bloedcellen die met ijzer verzadigde paranucleaire mitochondria bevatten) aan het licht. Zij kunnen vroege aanwijzingen zijn van koperdeficiëntie en kunnen zich snel herstellen na verlaging van de zinkdosering. Zij moeten echter onderscheiden worden van hemolytische anemie die gewoonlijk optreedt bij verhoogd serumvrij koper bij een ongecontroleerde ziekte van Wilson.

De meest voorkomende bijwerking is maagirritatie. Deze is gewoonlijk het ergst bij de eerste ochtenddosis en verdwijnt na de eerste behandelingsdagen. Door de eerste dosis uit te stellen tot halverwege de ochtend of de dosis in te nemen met wat proteïne zullen de symptomen gewoonlijk verlichten.

Verhogingen van serum alkalische fosfatase, amylase en lipase kunnen zich na een behandelingstijd van een paar weken voordoen, waarbij de niveaus gewoonlijk binnen en behandelingstermijn van een tot twee jaar terugkeren tot hoog normaal.

4.9Overdosering

In de literatuur zijn drie gevallen van acute orale overdosering met zinkzouten (sulfaat of gluconaat) gemeld. Een vrouw van 35 overleed op de vijfde dag na het innemen van 6 g zink (40 keer de voorgestelde therapeutische dosis) en dit werd toegeschreven aan nierfalen en hemorragische pancreatitis met hyperglycemische coma. Dezelfde dosis heeft geen symptomen geproduceerd behalve braken bij een adolescent die werd behandeld door middel van volledige darmspoeling.

Een andere adolescent die 4 g zink had ingenomen had na 5 uur een serumzinkspiegel van ongeveer 50 mg/l en ondervond alleen ernstige misselijkheid, braken en duizeligheid.

Voor de behandeling van een overdosis dient met zo snel mogelijk een maagspoeling of geïnduceerd braken toe te passen om niet-geabsorbeerd zink te verwijderen. Men dient chelatietherapie met zware metalen te overwegen wanneer de plasmazinkspiegels sterk verhoogd zijn (> 10 mg/l).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: diverse spijsverteringskanaal- en metabolismeproducten, ATC-code: A16AX05.

De ziekte van Wilson (hepatolenticulaire degeneratie) is een autosomaal recessief metabolisch defect in leverexcretie van koper in de gal. Koperstapeling in de lever leidt tot hepatocellulair letsel en tenslotte cirrhosis. Wanneer de levercapaciteit om koper op te slaan is overschreden komt koper vrij in het bloed en wordt opgenomen op extra-hepatische locaties, zoals de hersenen, hetgeen resulteert in motorische stoornissen en psychiatrische manifestaties. Patiënten kunnen klinisch voornamelijk hepatische, neurologische of psychiatrische symptomen vertonen.

Het actieve deel in zinkacetaatdihydraat is zinkkation, dat de intestinale absorptie van koper uit het voedsel en de herabsorptie van endogeen uitgescheiden koper blokkeert. Zink induceert de productie van metallothioneïne in de enterocyt, een proteïne die koper bindt en daarbij voorkomt dat het in het bloed terechtkomt. Het gebonden koper wordt dan na desquamatie van de intestinale cellen geëlimineerd in de ontlasting.

Farmacodynamische onderzoeken van kopermetabolisme bij patiënten met de ziekte van Wilson omvatten bepalingen van netto koperbalans en radiogelabelde koperopname. Een dagelijks regime van 150 mg Wilzin in drie toedieningen is effectief gebleken in het aanzienlijk verlagen van koperabsorptie en het induceren van een negatieve koperbalans.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Daar het werkingsmechanisme van zink een effect is op het opnemen van koper op het niveau van de intestinale cel, blijken farmacokinetische evaluaties op basis van bloedzinkspiegels geen nuttige informatie te geven over zinkbiobeschikbaarheid op de werkingsplek.

Zink wordt geabsorbeerd in de dunne darm en de absorptiekinetiek suggereert bij hogere doses een neiging tot verzadiging. Fractionele zinkabsorptie is negatief gecorreleerd met zinkopname. Het varieert van 30 tot 60% bij gebruikelijke opname van voedsel (7-15 mg/d) en neemt af tot 7% bij farmacologische doses van 100 mg/d.

In het bloed wordt ongeveer 80% van geabsorbeerd zink gedistribueerd naar erytrocyten, waarbij het grootste deel van het restant wordt gebonden aan albumine en andere plasmaproteïnen. De lever is de belangrijkste opslagplaats voor zink en hepatische zinkniveaus worden verhoogd tijdens onderhoudsbehandeling met zink.

De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van zink bij gezonde proefpersonen na een dosis van 45 mg is rond 1 uur. De eliminatie van zink resulteert voornamelijk via fecale uitscheiding en relatief weinig via urine en transpiratie. De fecale uitscheiding is voor het grootste deel te danken aan het passeren van niet-geabsorbeerd zink, maar is ook het gevolg van endogene intestinale uitscheiding.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn preklinische onderzoeken gedaan met zinkacetaat en met andere zinkzouten. Beschikbare farmacologische en toxicologische gegevens hebben grote overeenkomsten aangetoond tussen zinkzouten en onder diersoorten.

De orale LD50 is ongeveer 300 mg zink/kg lichaamsgewicht (ongeveer 100 tot 150 keer de menselijke therapeutische doses). Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosis hebben aangetoond dat de NOEL (No Observed Effect Level – Geen geobserveerd effectniveau) ongeveer 95 mg zink/kg lichaamsgewicht (ongeveer 48 keer de menselijke therapeutische dosis) is.

Het evidentie belang , uit in vitro en in vivo tests, geeft aan dat zink geen klinische relevante genotoxische activiteit heeft.

Uitgevoerde reproductietoxicologie-onderzoeken met andere zinkzouten hebben geen klinisch relevante aanwijzingen getoond van embryotoxiciteit, foetotoxiciteit of teratogeniciteit.

Er is geen conventioneel carcinogeniciteitsonderzoek gedaan met zinkacetaatdihydraat.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Inhoud van capsule maïszetmeel magnesiumstearaat.

Schaal van capsule gelatine titaandioxide (E171)

brilliant blue FCF (E133)

Drukinkt

ijzeroxidezwart (E172) schellak

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25°C.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Witte HDPE-fles die is voorzien van een polypropyleen en HDPE sluiting en een opvulling bevat (wattenspiraal). Elke fles bevat 250 capsules.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux - Frankrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/286/001

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van verlening van de eerste vergunning: 13 oktober 2004

Datum van laatste hernieuwing: 13 oktober 2009

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA):http://www.emea.europa.eu

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Wilzin 50 mg harde capsules

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 50 mg zink (overeenkomend met 167,84 mg zinkacetaatdihydraat).

Hulpstoffen:

Elke capsule bevat 1,75 mg sunset yellow FCF (E110)

Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule.

Capsule met oranje opake dop en huis, met de opdruk "93-377”.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van de ziekte van Wilson.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Men dient met de behandeling met Wilzin te beginnen onder toezicht van een arts die ervaring heeft in het behandelen van de ziekte van Wilson (zie rubriek 4.4). Wilzin is een levenslange therapie.

Er is geen verschil in dosis tussen symptomatische en presymptomatische patiënten. Wilzin is verkrijgbaar in harde capsules van 25 mg of 50 mg.

Volwassenen:

De gebruikelijke dosis is 3-maal daags 50 mg met een maximale dosis van 5-maal daags 50 mg.

Kinderen en adolescenten:

Gegevens over kinderen onder de 6 jaar zijn zeer beperkt, maar daar de ziekte volledig penetrant is, dient profylactische behandeling zo vroeg mogelijk overwogen te worden. De aanbevolen dosis is als volgt:

-van 1 tot 6 jaar: tweemaal daags 25 mg

-van 6 tot 16 jaar bij een lichaamsgewicht van minder dan 57 kg: driemaal daags 25 mg

-vanaf 16 jaar of wanneer het lichaamsgewicht hoger is dan 57 kg: driemaal daags 50 mg.

Zwangere vrouwen:

Een dosis van 3-maal daags 25 mg is gewoonlijk effectief maar de dosis dient aangepast te worden aan koperspiegels (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.6).

In alle gevallen dient de dosis aangepast te worden in overeenstemming met therapeutische observatie (zie rubriek 4.4.).

Wilzin moet tenminste 1 uur vóór, of 2-3 uur na het eten op een lege maag worden ingenomen. In het geval van gastrische intolerantie die vaak optreedt bij de ochtenddosis, kan deze dosis worden uitgesteld tot halverwege de ochtend, tussen ontbijt en lunch. Het is ook mogelijk Wilzin met wat proteïne te nemen, zoals vlees (zie rubriek 4.5).

Bij kinderen die geen capsules kunnen doorslikken, dienen zij geopend en de inhoud in wat water opgelost te worden (mogelijk met suiker of siroop gezoet water).

Wanneer een patiënt voor onderhoudstherapie van chelatietherapie wordt overgeschakeld op Wilzin, dient de chelatietherapie voortgezet te worden en gedurende 2 tot 3 weken gelijktijdig toegediend te worden daar dit de tijd is die nodig is om de zinkbehandeling maximale metallothioneïne-inductie te laten induceren en de koperabsorptie volledig te blokkeren. De toediening van de chelatiebehandeling en Wilzin dient minstens een uur na elkaar plaats te vinden.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

In verband met zijn aanvankelijk trage werking wordt zinkacetaatdihydraat afgeraden voor de aanvangstherapie van symptomatische patiënten. Symptomatische patiënten moeten aanvankelijk worden behandeld met een chelatiemiddel; zodra de koperspiegels zich onder toxische drempels bevinden en patiënten klinisch stabiel zijn, kan onderhoudsbehandeling met Wilzin worden overwogen.

Desondanks zou in afwachting van door zink geïnduceerde duodenale metallothioneïneproductie en als gevolg effectieve remming van koperabsorptie, aanvankelijk zinkacetaatdehydraat kunnen worden toegediend aan symptomatische patiënten in combinatie met een chelatiemiddel.

Hoewel het zelden voorkomt, kan in het begin van de behandeling klinische verslechtering optreden, zoals ook is gemeld met chelatiemiddelen. Of dit verband houdt met mobilisatie van kopervoorraden of met de natuurlijke geschiedenis van de ziekte is nog niet duidelijk. In deze situatie wordt een verandering van therapie geadviseerd.

Bij het overschakelen van patiënten met portale hypertensie van een chelatiemiddel naar Wilzin is voorzichtigheid geboden, wanneer dergelijke patiënten het goed doen en de behandeling wordt getolereerd. Twee patiënten uit een serie van 16 overleden als gevolg van leverdecompensatie en geavanceerde portale hypertensie nadat zij van penicillamine werden overgeschakeld op zinktherapie.

Therapeutische observatie

Het doel van de behandeling is het plasma vrij te houden van koper (ook bekend als niet- ceruloplasmineplasmakoper) lager dan 250 microgram/l (normaal: 100-150 microgram/l) en de koperuitscheiding in de urine lager dan 125 microgram/24 u (normaal: < 50 microgram/24 u). Het niet-ceruloplasmineplasmakoper wordt berekend door de ceruloplasmine-gebonden koper af te trekken van het totale plasmakoper, waarbij ervan wordt uitgegaan dat elke milligram ceruloplasmine 3 microgram koper bevat.

De uitscheiding van koper in urine is alleen een nauwkeurige weergave van lichaamsbelasting met teveel koper wanneer patiënten geen chelatietherapie ontvangen. Koperniveaus in de urine worden gewoonlijk verhoogd met chelatietherapie zoals penicillamine of triëntine.

De hoeveelheid koper in de lever kan niet worden gebruikt voor het reguleren van de therapie daar het geen onderscheid maakt tussen mogelijk toxisch, vrij koper en metallothioneïnegebonden koper.

Bij behandelde patiënten kunnen analyses van urine- en/of plasmazink een nuttige maatregel zijn voor behandelingscompliantie. Waarden van zink in de urine boven 2 mg/24 u en van plasmazink boven 1250 microgram/l wijzen gewoonlijk op een adequate compliantie.

Zoals met alle anti-kopermiddelen brengt overbehandeling het risico van koperdeficiëntie met zich mee, hetgeen vooral schadelijk is voor kinderen en zwangere vrouwen daar men koper nodig heeft voor een goede groei en geestelijke ontwikkeling. Bij deze patiënten dienen de urinekoperniveaus iets boven de bovenlimiet van normaal of in het hoge normale bereik te liggen (d.w.z. 40 – 50 microgram/24 u).

Laboratoriumfollow-up inclusief hematologische bewaking en bepaling van lipoproteïnen dienen ook uitgevoerd te worden om vroege verschijnselen van koperdeficiëntie, zoals anemie en/of leukopenie

resulterend uit beenmergdepressie en verlaging van de HDL-cholesterol en HDL/totaal cholesterol ratio, te dedecteren.

Omdat een kopertekort ook myeloneuropathie tot gevolg kan hebben, moeten artsen bedacht zijn op sensorische en motorische symptomen en verschijnselen die mogelijk kunnen wijzen op beginnende neuropathie of myelopathie bij patiënten die worden behandeld met Wilzin.

De capsuleschaal bevat sunset yellow FCF (E110) dat allergische reacties kan veroorzaken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Andere antikopermiddelen

Er zijn farmacodynamische onderzoeken verricht bij patiënten met de ziekte van Wilson met de combinatie van Wilzin (driemaal daags 50 mg) met ascorbinezuur (eenmaal daags 1 g), penicillamine (viermaal daags 250 mg) en triëntine (viermaal daags 250 mg). Zij toonden geen significant algemeen effect op de koperbalans hoewel milde interactie van zink met chelators (penicillamine en triëntine) kon worden opgemerkt met lagere fecale maar met hogere urinekoper uitscheiding in vergelijking met alleen zink. Dit komt waarschijnlijk deels door enige mate van complexvorming met zink door de chelator, waardoor het effect van beide werkzame stoffen wordt verminderd.

Wanneer een patiënt voor onderhoudstherapie van chelatietherapie wordt overgeschakeld op Wilzin, dient de chelatietherapie voortgezet te worden en gedurende 2 tot 3 weken gelijktijdig toegediend te worden daar dit de tijd is die nodig is om de zinkbehandeling maximale metallothioneïne-inductie te laten induceren en de koperabsorptie volledig te blokkeren. De toediening van de chelatiebehandeling en Wilzin dient minstens een uur na elkaar plaats te vinden.

Andere medicinale producten

De absorptie van zink kan worden verlaagd door ijzer- en calciumsupplementen, tetracyclinen en fosfor bevattende verbindingen, terwijl zink de absorptie van ijzer, tetracyclinen, fluorchinolonen kan verminderen.

Voedsel

Onderzoeken van de gelijktijdige toediening van zink met voedsel uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat de absorptie van zink bij veel voedingsmiddelen aanzienlijk werd vertraagd (inclusief brood, hardgekookte eieren, koffie en melk). Stoffen in voedsel, met name fytaten en vezels, binden zink en voorkomen dat het in de intestinale cellen komt. Proteïne leek echter het minst te storen.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Volgens de gegevens over een klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap bij patiënten met de ziekte van Wilson heeft zink geen nadelige effecten op de gezondheid van de embryo/foetus en moeder. Vijf miskramen en 2 aangeboren afwijkingen (microcefalie en te corrigeren hartdefect) werden gemeld op 42 zwangerschappen.

Uit experimenteel onderzoek bij dieren naar de effecten van verschillende zinkzouten zijn geen directe of indirecte schadelijke effecten naar voren gekomen op zwangerschap, de ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).

Het is uitermate belangrijk dat zwangere patiënten met de ziekte van Wilson hun behandeling voortzetten tijdens de zwangerschap. Welke behandeling men zou moeten gebruiken, zink of chelatiemiddel, dient door de arts te worden beslist. De dosis dient aangepast te worden om zeker te stellen dat de foetus geen koperdeficiëntie krijgt en een nauwlettende observatie van de patiënte is absoluut noodzakelijk (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Zink wordt uitgescheiden in humane borstvoeding en door zink geïnduceerde koperdeficiëntie kan

zich voordoen bij een baby die borstvoeding krijgt. Daarom dient het geven van borstvoeding vermeden te worden tijdens de behandeling met Wilzin.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Door de eerste dosis uit te stellen tot halverwege de ochtend of de dosis in te nemen met wat proteïne zullen de symptomen meestal worden verlichtGemelde ongunstige reacties worden hieronder vermeld, zowel op systeemorgaanklasse als op frequentie. Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥1/100, <1/10) en soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10,000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst).

Systeem/orgaanklasse

Bijwerkingen

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

soms:

sideroblastaire anemie, leukopenie

 

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

vaak:

gastrische irritatie

 

 

 

Onderzoeken

vaak:

bloedamylase, lipase en alkalische

 

 

fosfatase verhoogd

 

 

 

Anemia kan micro-, normo- of macrocytisch zijn en wordt vaak in verband gebracht met leukopenie. Onderzoek van beenmerg brengt gewoonlijk karakteristieke "geringde sideroblasten" (d.w.z. ontwikkelende rode bloedcellen die met ijzer verzadigde paranucleaire mitochondria bevatten) aan het licht. Zij kunnen vroege aanwijzingen zijn van koperdeficiëntie en kunnen zich snel herstellen na verlaging van de zinkdosering. Zij moeten echter onderscheiden worden van hemolytische anemie die gewoonlijk optreedt bij verhoogd serumvrij koper bij een ongecontroleerde ziekte van Wilson.

De meest voorkomende bijwerking is maagirritatie. Deze is gewoonlijk het ergst bij de eerste ochtenddosis en verdwijnt na de eerste behandelingsdagen. Door de eerste dosis uit te stellen tot halverwege de ochtend of de dosis in te nemen met wat proteïne zullen de symptomen meestal worden verlicht.

Verhogingen van serum alkalische fosfatase, amylase en lipase kunnen zich na een behandelingstijd van een paar weken voordoen, waarbij de niveaus gewoonlijk binnen en behandelingstermijn van een tot twee jaar terugkeren tot hoog normaal.

4.9 Overdosering

In de literatuur zijn drie gevallen van acute orale overdosering met zinkzouten (sulfaat of gluconaat) gemeld. Een vrouw van 35 overleed op de vijfde dag na het innemen van 6 g zink (40 keer de voorgestelde therapeutische dosis) en dit werd toegeschreven aan nierfalen en hemorragische pancreatitis met hyperglycemische coma. Dezelfde dosis heeft geen symptomen geproduceerd behalve braken bij een adolescent die werd behandeld door middel van volledige darmspoeling.

Een andere adolescent die 4 g zink had ingenomen had na 5 uur een serumzinkspiegel van ongeveer 50 mg/l en ondervond alleen ernstige misselijkheid, braken en duizeligheid.

Behandeling van een overdosis dient met zo snel mogelijk maagspoeling of geïnduceerd braken plaats te vinden om niet-geabsorbeerd zink te verwijderen. Men dient chelatietherapie met zware metalen te overwegen wanneer de plasmazinkspiegels sterk verhoogd zijn (> 10 mg/l).

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: divers spijsverteringskanaal- en metabolismeproducten, ATC-code: A16AX05.

De ziekte van Wilson (hepatolenticulaire degeneratie) is een autosomaal recessief metabolisch defect in leverexcretie van koper in de gal. Koperstapeling in de lever leidt tot hepatocellulair letsel en tenslotte cirrhosis. Wanneer de levercapaciteit om koper op te slaan is overschreden komt koper vrij in het bloed en wordt opgenomen op extra-hepatische locaties, zoals de hersenen, hetgeen resulteert in motorische stoornissen en psychiatrische manifestaties. Patiënten kunnen klinisch voornamelijk hepatische, neurologische of psychiatrische symptomen vertonen.

Het actieve deel in zinkacetaatdihydraat is zinkkation, dat de intestinale absorptie van koper uit het voedsel en de herabsorptie van endogeen uitgescheiden koper blokkeert. Zink induceert de productie van metallothioneïne in de enterocyt, een proteïne die koper bindt en daarbij voorkomt dat het in het bloed terechtkomt. Het gebonden koper wordt dan na desquamatie van de intestinale cellen geëlimineerd in de ontlasting.

Farmacodynamische onderzoeken van kopermetabolisme bij patiënten met de ziekte van Wilson omvatten bepalingen van netto koperbalans en radiogelabelde koperopname. Een dagelijks regime van 150 mg Wilzin in drie toedieningen is effectief gebleken in het aanzienlijk verlagen van koperabsorptie en het induceren van een negatieve koperbalans.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Daar het werkingsmechanisme van zink een effect is op het opnemen van koper op het niveau van de intestinale cel, blijken farmacokinetische evaluaties op basis van bloedzinkspiegels geen nuttige informatie te geven over zinkbiobeschikbaarheid op de werkingsplek.

Zink wordt geabsorbeerd in de dunne darm en de absorptiekinetiek suggereert bij hogere doses een neiging tot verzadiging. Fractionele zinkabsorptie is negatief gecorreleerd met zinkopname. Het varieert van 30 tot 60% bij gebruikelijke opname van voedsel (7-15 mg/d) en neemt af tot 7% bij farmacologische doses van 100 mg/d.

In het bloed wordt ongeveer 80% van geabsorbeerd zink gedistribueerd naar erytrocyten, waarbij het grootste deel van het restant wordt gebonden aan albumine en andere plasmaproteïnen. De lever is de belangrijkste opslagplaats voor zink en hepatische zinkniveaus worden verhoogd tijdens onderhoudsbehandeling met zink.

De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van zink bij gezonde proefpersonen na een dosis van 45 mg is rond 1 uur. De eliminatie van zink resulteert voornamelijk via fecale uitscheiding en relatief weinig via urine en transpiratie. De fecale uitscheiding is voor het grootste deel te danken aan het passeren van niet-geabsorbeerd zink, maar is ook het gevolg van endogene intestinale uitscheiding.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er zijn preklinische onderzoeken gedaan met zinkacetaat en met andere zinkzouten. Beschikbare farmacologische en toxicologische gegevens hebben grote overeenkomsten aangetoond tussen zinkzouten en onder diersoorten.

De orale LD50 is ongeveer 300 mg zink/kg lichaamsgewicht (ongeveer 100 tot 150 keer de menselijke therapeutische doses). Toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosis hebben aangetoond dat de NOEL (No Observed Effect Level – Geen geobserveerd effectniveau) ongeveer 95 mg zink/kg lichaamsgewicht (ongeveer 48 keer de menselijke therapeutische dosis) is.

Het evidentie belang, uit in vitro en in vivo tests, geeft aan dat zink geen klinische relevante genotoxische activiteit heeft.

Uitgevoerde reproductietoxicologie-onderzoeken met andere zinkzouten hebben geen klinisch relevante aanwijzingen getoond van embryotoxiciteit, foetotoxiciteit of teratogeniciteit.

Er is geen conventioneel carcinogeniciteitsonderzoek gedaan met zinkacetaatdihydraat.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van capsule maïszetmeel magnesiumstearaat.

Schaal van capsule gelatine titaandioxide (E171)

sunset yellow FCF (E110)

Drukinkt

ijzeroxidezwart (E172) schellak

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Witte HDPE-fles met een polypropyleen en HDPE sluiting die een opvulling bevat (wattenspiraal). Elke fles bevat 250 capsules.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Frankrijk

8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/04/286/002

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 oktober 2004

Datum van laatste herziening: 13 oktober 2009

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA):http://www.emea.europa.eu

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld