Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Samenvatting van de productkenmerken - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelXadago
ATC codeN04B
Werkzame stofsafinamide methanesulfonate
ProducentZambon SpA

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xadago 50 mg filmomhulde tabletten

Xadago 100 mg filmomhulde tabletten

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Xadago 50 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat safinamide-methaansulfonaat equivalent aan 50 mg safinamide.

Xadago 100 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat safinamide-methaansulfonaat equivalent aan 100 mg safinamide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet)

Xadago 50 mg filmomhulde tabletten

Oranje tot koperkleurige, ronde, dubbelholle, filmomhulde tablet van 7 mm doorsnee met metaalglans, gemerkt met de sterkte “50” aan één kant van het tablet.

Xadago 100 mg filmomhulde tabletten

Oranje tot koperkleurige, ronde, dubbelholle, filmomhulde tablet van 9 mm doorsnee met metaalglans, gemerkt met de sterkte “100” aan één kant van het tablet.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1.Therapeutische indicaties

Xadago is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met idiopathische ziekte van Parkinson (PD) als toevoeging aan een stabiele dosis levodopa (L-dopa) alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson bij patiënten die fluctueren tussen het midden- en late stadium.

4.2.Dosering en wijze van toediening

Dosering

De behandeling met Xadago dient met 50 mg per dag begonnen te worden. Deze dagelijkse dosis kan verhoogd worden tot 100 mg per dag op grond van de individuele klinische behoefte.

Als er een dosis wordt gemist, moet de volgende dosis de volgende dag op de gebruikelijke tijd ingenomen worden.

Ouderen

Voor oudere patiënten hoeft de dosis niet te worden aangepast.

De ervaring met gebruik van safinamide bij patiënten ouder dan 75 jaar is beperkt.

Verminderde leverfunctie

Het gebruik van Xadago is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.3). De dosis hoeft niet te worden aangepast bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie. De lagere dosis van 50 mg per dag wordt aanbevolen bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie. Als de leverfunctie van de patiënt van matig naar ernstig afneemt, moet met Xadago gestopt worden (zie rubriek 4.4).

Verminderde nierfunctie

De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten bij wie de nierfunctie is verminderd.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van safinamide bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik

Xadago moet met water ingenomen worden

Xadago kan met of zonder voedsel ingenomen worden

4.3.Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige behandeling met andere monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Gelijktijdige behandeling met pethidine (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Gebruik door patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.2).

Gebruik door patiënten met albinisme, retinadegeneratie, uveïtis, erfelijke retinopathie of ernstige progressieve diabetische retinopathie (zie rubriek 4.4 en 5.3).

4.4.Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemene waarschuwing

In het algemeen mag Xadago gebruikt worden met selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), in de laagste werkzame dosis waarbij men bedacht moet zijn op serotonerge symptomen. Met name moet gelijktijdig gebruik van Xadago en fluoxetine of fluvoxamine vermeden worden. Wanneer gelijktijdige behandeling noodzakelijk is, moeten deze geneesmiddelen in lage doses worden toegediend (zie rubriek 4.5). Voor aanvang van de behandeling met Xadago dient er een uitwasperiode in acht genomen te worden die overeenkomt met 5 halfwaardetijden van de eerder gebruikte SSRI.

Er moeten ten minste 7 dagen zitten tussen het einde van de behandeling met Xadago en het begin van de behandeling met MAO-remmers of pethidine (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Verminderde leverfunctie

De nodige voorzichtigheid moet betracht worden bij aanvang van de behandeling met Xadago bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie. Als de leverfunctie van de patiënt van matig naar ernstig afneemt, moet de behandeling met Xadago stopgezet worden (zie rubriek 4.2, 4.3 en 5.2).

Kans op retinadegeneratie bij patiënten met een bestaande netvliesaandoening of een voorgeschiedenis daarvan

Xadago mag niet toegediend worden aan patiënten met een oftalmologische voorgeschiedenis waardoor ze een verhoogd risico zouden hebben op mogelijke gevolgen voor de retina (bv. albinopatiënten, familiale voorgeschiedenis van erfelijke netvliesaandoening, retinitis pigmentosa, elke willekeurige actieve retinopathie of uveïtis), zie rubriek 4.3 en 5.3.

Impulscontrolestoornissen

Impulscontrolestoornissen kunnen optreden bij patiënten die behandeld worden met dopamine- agonisten en/of dopaminergica. Ook zijn er enkele meldingen gedaan van impulscontrolestoornissen bij andere MAO-remmers. De behandeling met safinamide is niet in verband gebracht met een stijging van het aantal gevallen van impulscontrolestoornissen.

Patiënten en verzorgers dienen goed op de hoogte te zijn van de gedragssymptomen van impulscontrolestoornissen die werden vastgesteld bij patiënten die met MAO-remmers behandeld werden, zoals gevallen van dwanghandelingen, obsessieve gedachten, pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, impulsief gedrag en compulsief geld uitgeven of koopgedrag.

Dopaminerge bijwerkingen

Wanneer safinamide als adjuvans voor levodopa gebruikt wordt, kan dit de bijwerkingen van levodopa versterken, en reeds bestaande dyskinesie kan verergeren, waardoor de dosis levodopa verminderd moet worden. Dit effect werd niet waargenomen als safinamide gebruikt werd als toevoeging aan dopamine-agonisten bij patiënten met PD in een vroeg stadium.

4.5.Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

In vivo en in vitro farmacodynamische interacties tussen geneesmiddelen

MAO-remmers en pethidine

Xadago mag niet samen met andere MAO-remmers (zoals moclobemide) toegediend worden, want er bestaat risico op niet-selectieve MAO-remming die kan leiden tot een hypertensieve crisis (zie rubriek 4.3).

Er zijn ernstige bijwerkingen gemeld bij gelijktijdig gebruik met pethidine en MAO-remmers. Aangezien dit een klasse-effect kan zijn, is gelijktijdige toediening van Xadago en pethidine gecontra- indiceerd (zie rubriek 4.3).

Er zijn interacties tussen geneesmiddelen gemeld door gelijktijdig gebruik van MAO-remmers en sympathicomimetische geneesmiddelen. Gezien de MAO-remmende werking van safinamide dient de nodige voorzichtigheid betracht te worden bij gelijktijdige toediening van Xadago en sympathicomimetica, die bijvoorbeeld aanwezig zijn in nasale en orale decongestiva of in geneesmiddelen tegen verkoudheid die efedrine of pseudo-efedrine bevatten (zie rubriek 4.4).

Dextromethorfan

Er zijn interacties tussen geneesmiddelen gemeld door gelijktijdig gebruik van dextromethorfan en niet-selectieve MAO-remmers. Gezien de MAO-remmende werking van safinamide wordt gelijktijdige toediening van Xadago en dextromethorfan niet aanbevolen. Wanneer gelijktijdige behandeling toch noodzakelijk is, dient dit met de nodige voorzichtigheid te geschieden (zie rubriek 4.4).

Antidepressiva

Gelijktijdig gebruik van Xadago met fluoxetine of fluvoxamine moet vermeden worden (zie

rubriek 4.4); deze voorzorgsmaatregel is gebaseerd op ernstige bijwerkingen (bv. serotoninesyndroom), die - weliswaar zelden - zijn opgetreden bij gebruik van SSRI's en dextromethorfan met MAO- remmers. Wanneer gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, moeten deze geneesmiddelen in de laagst werkzame dosis gebruikt worden. Voor aanvang van de behandeling met Xadago dient er een uitwasperiode in acht genomen te worden die overeenkomt met 5 halfwaardetijden van de eerder gebruikte SSRI.

Er zijn ernstige bijwerkingen gemeld bij gelijktijdig gebruik van selectieve serotonine- heropnameremmers (SSRI's), serotonine-noradrenaline-heropnameremmers (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI's), tricyclische/tetracyclische antidepressiva en MAO-remmers (zie

rubriek 4.4). Gezien de selectieve en reversibele MAO-B-remmende werking van safinamide mogen antidepressiva wel toegediend worden, maar alleen in de laagst noodzakelijke doses.

Interactie tussen tyramine/safinamide

In de gegevens van één provocatiestudie met intraveneus tyramine en twee kortlopende provocatiestudies met oraal tyramine, samen met de gegevens van thuis uitgevoerde bloeddrukmetingen na de maaltijd tijdens chronische toediening in twee therapeutische onderzoeken bij patiënten met PD, zijn geen klinisch belangrijke bloeddrukstijgingen ontdekt. Ook in drie therapeutische studies die bij patiënten met PD zonder tyraminebeperking werden uitgevoerd, werd geen evidentie van tyraminepotentiëring ontdekt. Daarom kan Xadago veilig gebruikt worden zonder enige tyraminebeperkingen voor de voeding.

In vivo en in vitro farmacokinetische interacties tussen geneesmiddelen

Er is geen uitwerking gemeld op de klaring van safinamide bij patiënten met PD die met safinamide werden behandeld als adjuvans voor chronische L-dopa- en/of DA-agonisten en de behandeling met safinamide bracht geen verandering teweeg in het farmacokinetische profiel van tegelijkertijd toegediend L-dopa.

Uit een in vivo-onderzoek dat werd uitgevoerd naar geneesmiddel interacties met ketoconazol was er geen klinisch relevant effect op de safinamide concentraties. Uit onderzoeken bij mensen naar de interactie van safinamide met CYP1A2- en CYP3A4-substraten (cafeïne en midazolam) zijn geen klinisch significante uitwerkingen op het farmacokinetisch profiel van safinamide gebleken. Dit strookt met de resultaten van de in vitro-tests waarin geen significante CYP-inductie of -remming door safinamide werd waargenomen en aangetoond werd dat CYP-enzymen een kleine rol spelen in de biotransformatie van safinamide (zie rubriek 5.2).

In vitro kan Safinamide tijdelijk BCRP afremmen. Echter, in een geneesmiddel-interactiestudie met diclofenac bij mensen zijn geen significante interacties waargenomen. Daarom zijn er geen voorzorgen nodig wanneer safinamide wordt ingenomen met geneesmiddelen die BCRP-substraten zijn (bv. pitavastatine, pravastatine, ciprofloxacine, methotrexaat, topotecan, diclofenac of glibenclamide).

Safinamide wordt bijna uitsluitend via het metabolisme geëlimineerd, grotendeels door amidasen met een hoge capaciteit die nog niet gekarakteriseerd zijn. Safinamide wordt hoofdzakelijk uitgescheiden in de urine. In humane levermicrosomen (HLM) blijkt de N-dealkyleringsstap door CYP3A4 gekatalyseerd te worden, want de klaring van safinamide in HLM werd door ketoconazol geremd met 90%. Er zijn momenteel geen geneesmiddelen in de handel waarvan bekend is dat ze klinisch significante interacties tussen geneesmiddelen veroorzaken via inhibitie of inductie van amidase- enzymen.

Safinamide remt OCT1 in vitro bij klinisch relevante concentraties in de poortader. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer safinamide gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT1 en een Tmax hebben die vergelijkbaar is met safinamide (2 uur) (bijv.:

metformine, aciclovir, ganciclovir) aangezien als gevolg de blootstelling aan deze substraten verhoogd kan zijn.

De metaboliet NW-1153 is een substraat voor OAT3 in klinisch relevante concentraties. Geneesmiddelen die remmers van OAT3 zijn en gelijktijdig worden toegediend met safinamide, kunnen de klaring van NW-1153 verminderen, d.w.z. en zo de systemische blootstelling ervan verhogen. De systemische blootstelling van NW-1153 is laag (1/10 van de moederstof safinamide). Deze mogelijke verhoging is hoogst waarschijnlijk niet van klinisch belang, daar NW-1153, het eerste product in de metabole route, verder wordt omgezet in secundaire en tertiaire metabolieten.

Pediatrische patiënten

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

4.6.Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Xadago mag alleen aan vruchtbare vrouwen gegeven worden als zij afdoende contraceptie toepassen.

Zwangerschap

Er zijn geen klinische gegevens over blootstelling tijdens zwangerschap beschikbaar voor safinamide. Uit dierstudies zijn bijwerkingen gebleken bij blootstelling aan safinamide tijdens zwangerschap of het geven van borstvoeding (zie rubriek 5.3). Aan vrouwen die zwanger kunnen worden, moet geadviseerd worden om tijdens behandeling met safinamide niet zwanger te worden. Xadago mag tijdens de zwangerschap niet gegeven worden.

Borstvoeding

Naar verwachting wordt safinamide in de melk uitgescheiden, aangezien er bijwerkingen zijn waargenomen bij babyratten die er via de melk aan werden blootgesteld (zie rubriek 5.3). Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Xadago mag niet toegediend worden aan vrouwen die borstvoeding geven.

Vruchtbaarheid

Uit dierstudies blijkt dat behandeling met safinamide gepaard gaat met bijwerkingen op de werking van de geslachtsorganen van vrouwtjesratten en in de kwaliteit van het sperma. De vruchtbaarheid van de mannetjesratten wordt niet aangetast (zie rubriek 5.3).

4.7.Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Xadago heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten echter oppassen dat ze geen riskante machines gebruiken, ook motorrijtuigen, tot ze er redelijk zeker van zijn dat Xadago geen negatieve invloed op hen heeft.

4.8.Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Het algehele veiligheidsprofiel van Xadago is gebaseerd op het klinische ontwikkelingsprogramma, uitgevoerd bij meer dan 3000 proefpersonen, waarvan er meer dan 500 gedurende meer dan 2 jaar werden behandeld.

Bekend is dat met het gelijktijdige gebruik van SSRI's, SNRI's, tricyclische/tetracyclische antidepressiva en MAO-remmers, ernstige bijwerkingen optreden zoals hypertensieve crisis (hoge bloeddruk, collaps), maligne antipsychoticasyndroom (verwardheid, zweten, spierstijfheid,

hyperthermie, CPK-verhoging), serotoninesyndroom (verwardheid, hypertensie, spierstijfheid, hallucinaties) en hypotensie. Met MAO-remmers zijn er meldingen geweest van interacties tussen geneesmiddelen bij gelijktijdig gebruik van sympathicomimetica.

Impulscontrolestoornissen; pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, compulsief geld uitgeven of koopgedrag, eetbuien en compulsief eten kunnen optreden bij patiënten die worden behandeld met dopamine-agonisten en/of andere dopaminerge behandelingen.

Lijst in tabelvorm van bijwerkingen

Onderstaande tabel bevat alle bijwerkingen uit klinische onderzoeken waarin bijwerkingen als gerelateerd werden beschouwd.

De bijwerkingen zijn gerangschikt op frequentie aan de hand van de volgende conventies: zeer vaak

(≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1000), zeer zelden

(<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaankl

Zeer

Vaak

Soms

Zelden

asse

 

vaak

 

 

 

Infecties

en

 

 

Urineweginfectie

Bronchopneumonie,

parasitaire

 

 

 

 

furunkels,

aandoeningen

 

 

 

nasofaryngitis,

 

 

 

 

 

pyoderma,

 

 

 

 

 

rinitis,

 

 

 

 

 

tandinfectie,

 

 

 

 

 

virale infectie

Neoplasmata,

 

 

Basaalcelcarcinoom

Acrochordon,

benigne,

maligne

 

 

 

melanocytaire naevus,

en

niet-

 

 

 

seborroïsche keratose,

gespecificeerd

 

 

 

huidpapilloma

(inclusief

cysten

 

 

 

 

en poliepen)

 

 

 

 

Bloed-

en

 

 

Anemie,

Eosinofilie,

lymfestelselaandoe

 

 

leukopenie,

lymfopenie

ningen

 

 

 

afwijkingen in de rode

 

 

 

 

 

bloedcellen

 

Voedings-

en

 

 

Verminderde eetlust,

Cachexie,

stofwisselingsstoor

 

 

hypertriglyceridemie,

hyperkaliëmie

nissen

 

 

 

verhoogde eetlust,

 

 

 

 

 

hypercholesterolemie,

 

 

 

 

 

hyperglykemie

 

Psychische

 

 

Slapelooshei

Hallucinaties,

Compulsies,

stoornissen

 

 

d

depressie,

delirium,

 

 

 

 

abnormale dromen,

desoriëntatie,

 

 

 

 

angst,

illusies,

 

 

 

 

verwarde toestand,

impulsief gedrag,

 

 

 

 

affectlabiliteit,

verlies van libido,

 

 

 

 

verhoogd libido,

obsessieve gedachten,

 

 

 

 

psychotische stoornis,

paranoia,

 

 

 

 

rusteloosheid,

voortijdige ejaculatie,

 

 

 

 

slaapstoornis

slaapaanvallen,

 

 

 

 

 

sociale fobieën,

 

 

 

 

 

suïcidale ideatie

Zenuwstelselaando

 

Dyskinesie,

Paresthesie,

Abnormale coördinatie,

Systeem/orgaankl

Zeer

Vaak

 

 

Soms

 

Zelden

asse

 

vaak

 

 

 

 

 

 

eningen

 

 

slaperigheid,

 

evenwichtsstoornis,

 

aandachtsstoornis,

 

 

 

duizeligheid,

 

hypo-esthesie,

 

dysgeusie,

 

 

 

hoofdpijn,

 

dystonie,

 

hyporeflexie,

 

 

 

ziekte

van

 

ongemak in het hoofd,

 

radiculaire pijn,

 

 

 

Parkinson

 

 

dysartrie,

 

rustelozebenensyndroom,

 

 

 

 

 

 

syncope,

 

sedatie

 

 

 

 

 

 

cognitieve stoornis

 

 

Oogaandoeningen

 

Cataract

 

 

Wazig zicht,

 

Amblyopie,

 

 

 

 

 

 

scotoom,

 

chromatopsie,

 

 

 

 

 

 

diplopie,

 

diabetische retinopathie,

 

 

 

 

 

 

fotofobie,

 

erytropsie,

 

 

 

 

 

 

netvliesafwijking,

 

oogbloeding,

 

 

 

 

 

 

conjunctivitis,

 

oogpijn,

 

 

 

 

 

 

glaucoom

 

ooglidoedeem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypermetropie,

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

verhoogde traanproductie,

 

 

 

 

 

 

 

 

nachtblindheid,

 

 

 

 

 

 

 

 

papiloedeem,

 

 

 

 

 

 

 

 

presbyopie,

 

 

 

 

 

 

 

strabisme

 

 

 

 

 

 

 

 

Evenwichtsorgaan-

 

 

 

 

Vertigo

 

 

en

 

 

 

 

 

 

 

 

ooraandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

Hartaandoeningen

 

 

 

 

Palpitaties,

 

Myocardinfarct

 

 

 

 

 

 

tachycardie,

 

 

 

 

 

 

 

 

sinusbradycardie,

 

 

 

 

 

 

 

 

aritmie

 

 

Bloedvataandoenin

 

Orthostatisch

 

Hypertensie,

 

Arterieel spasme,

gen

 

 

e hypotensie

 

hypotensie,

 

arteriosclerose,

 

 

 

 

 

 

spataderen

 

hypertensieve crisis

Ademhalingsstelse

 

 

 

 

Hoesten,

 

Bronchospasme,

l-, borstkas- en

 

 

 

 

dyspneu,

 

dysfonie,

mediastinumaando

 

 

 

 

rinorroe

 

orofaryngeale pijn,

eningen

 

 

 

 

 

 

 

orofaryngeaal spasme

Maagdarmstelselaa

 

Misselijkheid

 

Verstopping,

 

Maagzweer,

ndoeningen

 

 

 

 

 

dyspepsie,

 

kokhalzen,

 

 

 

 

 

 

braken,

 

bloeding van het bovenste

 

 

 

 

 

droge mond,

 

deel van het maag-

 

 

 

 

 

diarree,

 

darmkanaal

 

 

 

 

 

buikpijn,

 

 

 

 

 

 

 

gastritis,

 

 

 

 

 

 

 

winderigheid,

 

 

 

 

 

 

 

opgezette buik,

 

 

 

 

 

 

 

overmatige

 

 

 

 

 

 

 

speekselafscheiding,

 

 

 

 

 

 

 

gastro-oesofageale reflux,

 

 

 

 

 

 

 

 

afteuze stomatitis

 

 

Lever-

en

 

 

 

 

 

 

Hyperbilirubinemie

galaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Systeem/orgaankl

Zeer

Vaak

 

Soms

 

Zelden

 

asse

 

vaak

 

 

 

 

 

 

Huid-

en

 

 

 

Hyperhidrosis,

 

Alopecia,

 

onderhuidaandoeni

 

 

 

algemene pruritus,

 

blaarvorming,

 

ngen

 

 

 

 

lichtgevoeligheidsreactie,

 

contactdermatitis,

 

 

 

 

 

 

erytheem

dermatose,

 

 

 

 

 

 

 

ecchymose,

 

 

 

 

 

 

 

lichenoïde keratose,

 

 

 

 

 

 

 

nachtelijk zweten,

 

 

 

 

 

 

 

pijnlijke huid,

 

 

 

 

 

 

 

pigmentatiestoornis,

 

 

 

 

 

 

 

psoriasis,

 

 

 

 

 

 

 

seborroïsche dermatitis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeletspierstelsel-

 

 

 

Rugpijn,

 

Spondylitis ankylosans,

 

en

 

 

 

 

artralgie,

 

pijn in de zij,

 

bindweefselaandoe

 

 

 

spierkrampen,

 

gewrichtszwelling,

 

ningen

 

 

 

 

spierstijfheid,

 

musculoskeletale pijn,

 

 

 

 

 

pijn in de ledematen,

 

myalgie,

 

 

 

 

 

spierzwakte,

 

nekpijn,

 

 

 

 

 

zwaartegevoel

 

osteoartritis,

 

 

 

 

 

 

 

 

synoviale cyste

 

Nier-

en

 

 

 

Nycturie,

 

Mictiedrang,

 

urinewegaandoeni

 

 

 

dysurie

 

polyurie, pyurie,

 

ngen

 

 

 

 

 

 

urinaire hesitatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Voortplantingsstel

 

 

 

Erectiele disfunctie

 

Goedaardige

 

sel-

en

 

 

 

 

 

prostaathyperplasie,

 

borstaandoeningen

 

 

 

 

 

aandoeningen van de

 

 

 

 

 

 

 

 

borsten,

 

 

 

 

 

 

 

 

pijn in de borsten

 

Algemene

 

 

 

 

Vermoeidheid,

 

Verminderd medicatie-

 

aandoeningen

en

 

 

 

asthenie,

 

effect,

 

toedieningsplaatsst

 

 

 

loopstoornis,

 

intolerantie voor

 

oornisen

 

 

 

 

perifeer oedeem,

 

geneesmiddel,

 

 

 

 

 

 

pijn,

 

koud gevoel,

 

 

 

 

 

 

warmtegevoel

 

malaise,

 

 

 

 

 

 

 

 

pyrexie,

 

 

 

 

 

 

 

 

xerose

 

Onderzoeken

 

 

 

 

Gewichtsverlies,

 

Verlaagd calcium in bloed,

 

 

 

 

 

 

gewichtstoename,

 

verlaagd kalium in bloed,

 

 

 

 

 

 

verhoogd

 

verlaagd cholesterol in

 

 

 

 

 

 

creatinefosfokinase

 

bloed,

 

 

 

 

 

bloedspiegel,

 

verhoogde

 

 

 

 

 

verhoogde triglyceride

 

lichaamstemperatuur,

 

 

 

 

 

bloedspiegel,

 

hartgeruis,

 

 

 

 

 

verhoogde bloedglucose,

 

abnormale

 

 

 

 

 

verhoogd ureum

 

hartbelastingtest,

 

 

 

 

 

bloedspiegel,

 

verlaagd hematocriet,

 

 

 

 

 

verhoogde alkalische

 

verlaagde hemoglobine,

 

 

 

 

 

fosfatase bloedspiegel,

 

verlaagde INR-waarde,

 

 

 

 

 

 

verhoogd bicarbonaat

 

verlaagd aantal

Systeem/orgaankl

Zeer

Vaak

Soms

Zelden

asse

 

vaak

 

 

 

 

 

 

 

bloedspiegel,

lymfocyten,

 

 

 

 

verhoogde creatinine

verlaagd aantal

 

 

 

 

bloedspiegel,

bloedplaatjes,

 

 

 

 

verlengd QT op

verhoogd ‘very low

 

 

 

 

elektrocardiogram,

density’-lipoproteïne

 

 

 

 

abnormale leverfunctietest,

 

 

 

 

 

abnormale urineanalyse,

 

 

 

 

 

verhoogde bloeddruk,

 

 

 

 

 

verlaagde bloeddruk,

 

 

 

 

 

abnormale oftalmologische

 

 

 

 

 

diagnostische procedures

 

Letsels,

 

 

Vallen

Voetfractuur

Kneuzing,

intoxicaties

en

 

 

 

vetembolie,

verrichtingscompli

 

 

 

hoofdletsel,

caties

 

 

 

 

mondletsel,

 

 

 

 

 

skeletaal letsel

Sociale

 

 

 

 

Gokken

omstandigheden

 

 

 

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Dyskinesie was de meest voorkomende bijwerking die werd gemeld bij safinamide-patiënten wanneer het werd gebruikt in combinatie met L-dopa alleen of in combinatie met andere behandelingen voor de ziekte van Parkinson. Dyskinesie trad op in een vroeg stadium van de behandeling, werd beoordeeld als 'ernstig', leidde tot stopzetting bij een zeer klein aantal patiënten (ongeveer 1,5%) en vereiste bij geen enkele patiënt dosisverlaging.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9.Overdosering

Bij één patiënt, die vermoedelijk een maand lang meer dan de voorgeschreven dagelijkse dosis van 100 mg gebruikt had, zijn symptomen van verwardheid, slaperigheid, vergeetachtigheid en verwijde pupillen gemeld. Deze symptomen verdwenen na stopzetting van het geneesmiddel, zonder restverschijnselen.

De verwachte patronen van voorvallen of symptomen na een opzettelijke of toevallige overdosis Xadago zouden de patronen zijn die verband houden met het farmacodynamisch profiel ervan: MAO- B-remming met werkingsafhankelijke remming van Na+-kanalen. De symptomen van een te hoge MAO-B-remming (toename van het dopaminegehalte) kunnen onder andere hypertensie, orthostatische hypotensie, hallucinaties, agitatie, misselijkheid, braken en dyskinesie zijn.

Er is geen antidotum tegen safinamide of specifieke behandeling bij een overdosis safinamide bekend. Bij een aanzienlijke overdosis moet de behandeling met Xadago stopgezet worden en moet er op klinische indicatie een ondersteunende behandeling toegediend worden.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Anti-Parkinson-middelen, Monoamine oxidase-B remmers, ATC- code: N04BD03.

Werkingsmechanisme

Safinamide werkt via zowel een dopaminerg als een niet-dopaminerg werkingsmechanisme. Safinamide is een uiterst selectieve en reversibele MAO-B-remmer, die tot een stijging van de extracellulaire gehalten van dopamine in het striatum leidt. Safinamide is geassocieerd met toestandsafhankelijke blokkering van de potentiaalgevoelige natriumkanalen (Na+) en modulering van de gestimuleerde afgifte van glutamaat. In welke mate de niet-dopaminerge effecten bijdragen tot de algemene effecten, is niet vastgesteld.

Farmacodynamische effecten

Uit FK-populatiemodellen die ontwikkeld zijn uit studies naar de ziekte van Parkinson blijkt dat de farmacokinetische en farmacodynamische effecten van safinamide niet afhankelijk zijn van leeftijd, geslacht, gewicht, nierfunctie en blootstelling aan levodopa, hetgeen erop duidt dat dosisaanpassingen op grond van deze variabelen niet nodig zullen zijn.

Uit gepoolde analyses van gegevens over bijwerkingen uit placebogecontroleerde studies bij parkinsonpatiënten blijkt dat het gelijktijdig toedienen van safinamide en verschillende, vaak gebruikte geneesmiddelen in deze patiëntengroep (antihypertensiva, ß-blokkers, cholesterolverlagende geneesmiddelen, non-sterodale anti-inflammatoire geneesmiddelen, protonpompremmers, antidepressiva enz.) geen verhoogd risico op bijwerkingen met zich meebrengt. De onderzoeken waren niet gestratificeerd voor gelijktijdige medicatie, en er werden geen gerandomiseerde onderzoeken naar interacties uitgevoerd voor deze geneesmiddelen.

Klinische werkzaamheid

Onderzoeken bij patiënten met PD in het midden- tot late stadium

De werkzaamheid van Xadago als een toegevoegde behandeling bij patiënten met PD in een midden- tot laat stadium met motorische fluctuaties die op dat moment L-dopa alleen of in combinatie met andere medicijnen voor PD ontvingen, werd geëvalueerd in twee dubbelblinde, placebogecontroleerde studies: Studie SETTLE (Studie 27919; 50-100 mg/dag; 24 weken) en Studie 016/018 (50 en 100 mg/dag; 2-jarige dubbelblinde, placebogecontroleerde studie).

De primaire werkzaamheidsparameter was de verandering vanaf de baseline tot het eindpunt in ‘ON- tijd zonder hinderlijke dyskinesie’.

Secundaire werkzaamheidsparameters waren onder andere OFF-time, UPDRS II en III (Unified Parkinson's Disease Rating Scale – deel II en deel III), en CGI-C (Clinical Global Impression of Change).

Zowel de SETTLE-studie als Studie 016/018 wees een significante superioriteit uit van safinamide in vergelijking met placebo bij de beoogde doses van 50 en 100 mg/dag voor de primaire, en specifieke secundaire, werkzaamheidsvariabelen, zoals is samengevat in de onderstaande tabel. Het effect op de ON-tijd bleef aan het eind van de 24 maanden durende dubbelblinde behandelingsperiode voor beide doses safinamide gehandhaafd in vergelijking met placebo.

Studie

 

016/018

27919 (SETTLE)

 

(24 weken)

(2 jaar)

(24 weken)

Dosis (mg/dag) (a)

Placebo

Safinamide

Placebo

Safinamide

Placebo

Safina-

 

mide

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50-100 (d)

Gerandomiseerd

Leeftijd (jaren) (b)

59,4 (9,5)

60,1

60,1

59,4

60,1

60,1

62,1

61,7 (9,0)

 

(9,7)

(9,2)

(9,5)

(9,7)

(9,2)

(9,0)

 

 

 

Duur van PD (jaren)

8,4 (3,8)

7,9

8,2

8,4

7,9

8,2

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

(b)

 

(3,9)

(3,8)

(3,8)

(3,9)

(3,8)

 

 

ON-tijd zonder hinderlijke dyskinesie (uren) (c)

 

 

 

 

 

Baseline (b)

9,3 (2,2)

9,4

9,6

9,3

9,4

9,6

9,1 (2,5)

9,3 (2,4)

 

 

(2,2)

(2,5)

(2,2)

(2,2)

(2,5)

 

 

Verandering LSM (SE)

0,5 (0,2)

1,0

1,2

0,8

1,4

1,5

0,6 (0,1)

1,4 (0,1)

 

 

(0,2)

(0,2)

(0,2)

(0,2)

(0,2)

 

 

Verschil in LS vs

 

0,5

0,7

 

0,6

0,7

 

0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[0,1,

[0,3,

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

95 % CI

 

0,9]

1,0]

 

1,0]

1,1]

 

 

 

 

 

p-waarde

 

0,0054

0,0002

 

0,0110

0,00

 

< 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

OFF-tijd (uren) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline (b)

5,3 (2,1)

5,2

5,2

5,3

5,2

5,2

5,4 (2,0)

5,3 (2,0)

 

(2,0)

(2,2)

(2,1)

(2,2)

(2,1)

Verandering LSM (SE)

-0,8

-1,4

-1,5

-1,0

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

 

(0,1

 

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,19)

(0,10)

(0,10)

 

9)

 

 

 

 

 

 

 

 

Verschil in LS vs

 

-0,6

-0,7

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-0,9,

[-1,0,

 

[-0,8,

[-

 

[-1,3,

 

 

 

0,9,

 

 

 

-0,3]

-0,4]

 

-0,2]

 

-0,7]

95 % CI

 

 

-0,3]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0002

<

 

0,0028

0,00

 

< 0,0001

p-waarde

 

0,0001

 

 

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline (b)

28,6

27,3

28,4

28,6

27,3

28,4

23,0

22,3

 

(13,

 

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,0)

(12,8)

(12,8)

(11,8)

 

5)

 

 

 

 

 

 

 

 

Verandering LSM (SE)

-4,5

-6,1

-6,8

-4,4

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

 

(0,8

 

(0,83)

(0,82)

(0,82)

(0,85)

(0,84)

(0,34)

(0,34)

 

4)

 

 

 

 

 

 

 

 

Verschil in LS vs

 

-1,6

-2,3

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-3,0,

[-3,7,

 

[-2,6,

[-

 

[-1,8,

 

 

 

3,5,

 

 

 

-0,2]

-0,9]

 

0,2]

 

0,0]

95 % CI

 

 

-0,6]

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarde

 

0,0207

0,0010

 

0,0939

0,00

 

0,0514

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline (b)

12,2 (5,9)

11,8

12,1

12,2

11,8

12,1

10,4

10,0 (5,6)

 

(5,7)

(5,9)

(5,9)

(5,7)

(5,9)

(6,3)

 

 

 

Verandering LSM (SE)

-1,2 (0,4)

-1,9

-2,3

-1,4

-2,0

-2,5

-0,8

-1,2 (0,2)

 

 

(0,4)

(0,4)

(0,3)

(0,3)

(0,3)

(0,2)

 

Verschil in LS vs

 

-0,7

-1,1

 

-0,6

-1,1

 

-0,4

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-1,3, -

[-1,7, -

 

[-1,3,

[-

 

[-0,9,

 

 

 

1,8,

 

 

 

0,0]

0,5]

 

0,0]

 

0,0]

95 % CI

 

 

-0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarde

 

0,0367

0,0007

 

0,0676

0,00

 

0,0564

 

 

 

 

 

 

 

Analyses van patiënten met respons (post-hoc) (e) n(%)

Studie

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 weken)

 

(2 jaar)

 

(24 weken)

Dosis (mg/dag) (a)

 

Safinamide

 

Safinamide

 

Safina-

 

Placebo

Placebo

Placebo

mide

 

 

 

 

 

50-100 (d)

 

 

Stijging ON-tijd ≥ 60

 

(54,

(43,9)

(54,8)

 

(56,0)

(47,2)

(57,6)

(42,5)

(56,3)

minuten

 

2)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarde

 

0,0233

 

0,0122

 

0,0308

0,14

 

0,0013

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stijging ON-tijd ≥ 60

 

 

 

 

 

 

 

 

minuten en daling OFF-

 

 

 

 

32 (15,1)

 

(19,

24 (8,8)

49 (18,1)

tijd en verbetering van

 

(24,0)

 

(25,9)

(13,2)

(19,8)

4)

 

 

30 % in UPDRS III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarde

 

0,0216

 

0,0061

 

0,0671

0,08

 

0,0017

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-C: patiënten die

 

 

 

 

veel/zeer veel

42 (19,8)

 

(29,

26 (9,5)

66 (24,4)

(33,2)

 

(36,1)

(21,7)

(28,6)

verbeterden

 

 

6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-waarden (f)

 

0,0017

 

0,0002

 

0,0962

0,05

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Dagelijkse beoogde dosis, (b) Gemiddelde (SD), (c) analysepopulatie (mITT); het MMRM-model voor verandering sinds baseline tot eindpunt heeft behandeling, regio en bezoek als vaste effecten en baselinewaarde als covariabele; (d) beoogde dosis van 100 mg/dag; (e) analysepopulatie (mITT); de gegevens worden gepresenteerd als het aantal (percentage) patiënten in elke groep dat voldoet aan de responderdefinitie (f) chi-kwadraattest van de oddsratio van de behandelingsgroepen vergeleken met de placebo met gebruik van een logistisch regressiemodel met fixed effects voor behandeling en land.

SE Standaardfout, SD Standaardafwijking, LSM (Least Squares Mean) Kleinste kwadraatsgemiddelde, Verschil in LS (Least Squares) Verschil t.o.v. placebo via de kleinste kwadratenmethode mITT-populatie: Studie 016/018 - placebo (n=34), safinamide 40 mg (n=33) en 80 mg (n=33); Studie 015/017 - placebo (n=89), safinamide 100 mg (n=87) en 200 mg (n=212), safinamide 50 mg/dag (n=217) en 100 mg/dag (n=216), en SETTLE-studie - placebo (n=270), safinamide 50-100 mg/dag (n=273).

Pediatrische patiënten

De farmacodynamische effecten van safinamide zijn niet beoordeeld bij kinderen en jongeren.

5.2.Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De absorptie van safinamide is snel na enkelvoudige en meervoudige orale toediening: de Tmax wordt in nuchtere toestand bereikt binnen een tijdsbestek van 1,8-2,8 uur na toediening. De absolute biologische beschikbaarheid is hoog (95%), hetgeen aantoont dat safinamide na orale toediening bijna volledig geabsorbeerd wordt en dat first-passmetabolisme te verwaarlozen is. Vanwege de hoge absorptie wordt safinamide tot de categorie van hoogpermeabele stoffen gerekend.

Distributie

Het verdelingsvolume (Vss) is ongeveer 165 l, oftewel 2,5 keer het lichaamsvolume, hetgeen wijst op uitgebreide extravasculaire distributie van safinamide. De totale klaring werd bepaald als 4,6 l/u, en zodoende wordt safinamide tot de categorie stoffen met een lage klaring gerekend.

De plasmaproteïnebinding van safinamide is 88-90%.

Biotransformatie

Bij de mens wordt safinamide bijna uitsluitend uitgescheiden na metabolisatie (de uitscheiding van onveranderde safinamide via de urine was < 10%), voornamelijk gemedieerd door amidasen met een hoge capaciteit, die nog niet gekarakteriseerd zijn. Experimenten in vitro duidden erop dat inhibitie van amidasen in menselijke hepatocyten tot volledige onderdrukking van de formatie van NW-1153 leidt. Amidasen aanwezig in bloed, plasma, serum, gesimuleerd maagsap en gesimuleerd darmsap alsook menselijke carboxylesterasen hCE-1 en hCE-2 zijn niet verantwoordelijk voor de biotransformatie van safinamide tot NW-1153. Het amidase FAAH kon de formatie van NW-1153 slechts in een lage graad katalyseren. Daarom zijn er waarschijnlijk andere amidasen betrokken bij de conversie naar NW-1153. Het metabolisme van safinamide is niet afhankelijk van op cytochroom P450 (CYP) gebaseerde enzymen.

Uit de opheldering van de metabolietenstructuur bleken drie metabole routes van safinamide. De belangrijkste route is de hydrolytische oxidatie van de amidegroep die tot de primaire metaboliet ‘safinamidezuur’ (NW-1153) leidt. Een andere route is de oxidatieve splitsing van de etherbinding onder vorming van O-gedebenzyleerde safinamide’ (NW-1199). Ten slotte wordt het ‘N- gedealkyleerde zuur’ (NW-1689) gevormd door oxidatieve splitsing van de aminebinding van ofwel safinamide (in mindere mate) ofwel de primaire zuurmetaboliet van safinamide (NW-1153) (in hoge mate). Het N-gedealkyleerde zuur (NW-1689) ondergaat conjugatie met glucuronzuur, waarbij het acylglucuronide hiervan wordt afgestaan. Geen van deze metabolieten zijn farmacologisch actief.

Safinamide lijkt niet in hoge mate enzymen te induceren of te remmen in klinisch relevante systemische concentraties. Onderzoeken naar het in vitro metabolisme hebben erop gewezen dat er geen betekenisvolle inductie of remming is van cytochroom P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A3/5 in relevante concentraties (Cmax van vrij safinamide 0,4 µM bij 100 mg/dag) bij de mens. In specifieke onderzoeken die zijn uitgevoerd naar interacties met ketoconazol, L-dopa en CYP1A2- en CYP3A4-substraten (cafeïne en midazolam) werden geen klinisch significante effecten op de farmacokinetiek van safinamide of L-dopa, cafeïne en midazolam ontdekt.

Uit een studie naar de massabalans bleek dat de plasma-AUC0-24h van het onveranderde 14C-safinamide ongeveer 30% van de totale radioactiviteit-AUC0-24h was, hetgeen op een extensieve metabolisering duidt.

Transporteiwitten

Voorlopige in vitro studies hebben aangetoond dat safinamide geen substraat is voor de transporteiwitten P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 of OAT2P1. De metaboliet NW-1153 is geen substraat voor OCT2 of OAT1, maar is een substraat voor OAT3. Deze interactie heeft het vermogen om de klaring van NW-1153 te verminderen en de blootstelling eraan te verhogen; de systemische blootstelling van NW-1153 is echter laag (1/10e van de moederstof safinamide), en omdat het wordt gemetaboliseerd naar secundaire en tertiaire metabolieten, is het onwaarschijnlijk dat het van enige klinische relevantie zou zijn.

Safinamide remt BCRP tijdelijk in de dunne darm (zie rubriek 4.5). In concentraties van 50µM, remde safinamide OATP1A2 en OATP2P1. De relevante plasmaconcentraties van safinamide zijn aanzienlijk lager; daarom is een klinisch relevante interactie met gelijktijdig toegediende substraten van deze transporteiwitten onwaarschijnlijk. NW-1153 is geen remmer van OCT2, MATE1 of MATE2-K tot concentraties van 5µM.

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek van safinamide is lineair na enkelvoudige en herhaalde doses. Er werd geen tijdsafhankelijkheid vastgesteld.

Eliminatie

Safinamide ondergaat een bijna volledige metabole transformatie (< 10% van de toegediende dosis werd onveranderd in de urine aangetroffen). De aan de stof gerelateerde radioactiviteit werd in hoge mate uitgescheiden in de urine (76%) en slechts in mindere mate in de ontlasting (1,5%) na 192 uur. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van de totale radioactiviteit was ongeveer 80 uur.

De eliminatiehalfwaardetijd van safinamide bevindt zich tussen de 20 en 30 uur. Steady-state wordt bereikt binnen één week.

Patiënten met verminderde leverfunctie

De blootstelling aan safinamide bij patiënten met milde hepatische aandoeningen nam marginaal toe (30% in de AUC), terwijl de blootstelling bij patiënten met een matig afgenomen leverfunctie met ongeveer 80% toenam (zie rubriek 4.2).

Patiënten met verminderde nierfunctie

Een matig of ernstig verminderde nierfunctie bracht geen verandering in de blootstelling aan safinamide met zich mee in vergelijking met gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2).

5.3.Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bij knaagdieren werd na herhaalde toediening van safinamide retinadegeneratie waargenomen; deze dosering leidde tot een lagere systemische blootstelling dan de verwachte systemische blootstelling bij

patiënten die met de maximale therapeutische dosis worden behandeld. Bij apen werd geen retinadegeneratie vastgesteld, ondanks een hogere systemische blootstelling dan bij knaagdieren of bij patiënten die met de maximale dosis voor de mens werden behandeld.

Uit langetermijnstudies met dieren bleken convulsies (1,6 tot 12,8 maal de humane klinische blootstelling, op grond van de plasma-AUC). Leverhypertrofie en vetveranderingen in de lever van knaagdieren werden alleen waargenomen bij vergelijkbare blootstellingen als bij de mens. Fosfolipidose werd voornamelijk in de longen van knaagdieren vastgesteld bij vergelijkbare blootstellingen als bij de mens, en bij apen (bij blootstellingen die meer dan 12 keer hoger waren dan bij de mens).

In vivo en bij verschillende in vitro-systemen met gebruikmaking van bacteriën of zoogdiercellen is geen genotoxisch vermogen van safinamide gebleken.

De resultaten die verkregen zijn uit carcinogeniciteitsstudies bij muizen en ratten wezen niet op een tumorverwekkend vermogen van safinamide bij systemische blootstellingen van respectievelijk maximaal 2,3 tot 4,0 maal de verwachte systemische blootstelling bij patiënten die met de maximale therapeutische dosis werden behandeld.

Uit vruchtbaarheidsstudies bij vrouwtjesratten bleek een verminderd aantal implantaties en corpora lutea bij blootstellingen van meer dan 3 maal de verwachte humane blootstelling. Mannetjesratten vertoonden een geringe abnormale morfologie en verminderde snelheid van de zaadcellen bij blootstellingen van meer dan 1,4 maal de verwachte humane blootstelling. De vruchtbaarheid van mannetjesratten was niet aangetast.

In studies van embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen werden misvormingen geïnduceerd bij blootstellingen aan safinamide van respectievelijk 2 en 3 maal de humane klinische blootstelling. De combinatie van safinamide met levodopa/carbidopa leidde tot bijkomende effecten in de studies van embryofoetale ontwikkeling, met een hogere incidentie van afwijkingen in het skelet van de foetus dan werd waargenomen bij elk van de behandelingen afzonderlijk.

In een studie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten werden dood van de pups, afwezigheid van melk in de maag en neonatale hepatotoxiciteit waargenomen bij soortgelijke dosisgehalten als die van de verwachte klinische blootstelling. De toxische effecten op de lever en bijbehorende symptomen als gele of oranje huid en schedel bij pups die tijdens de lactatie aan safinamide blootgesteld waren, worden niet hoofdzakelijk veroorzaakt door blootstelling in utero, terwijl directe blootstelling via de moedermelk slechts een kleine invloed had.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose

Crospovidon type A

Magnesiumstearaat

Silica, colloïdaal watervrij

Filmomhulling

Hypromellose

Polyethyleenglycol 6000

Titaandioxide (E171)

IJzeroxide rood (E172)

Mica (E555)

6.2.Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3.Houdbaarheid

36 maanden

6.4.Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5.Aard en inhoud van de verpakking

PVC-/PVDC-/aluminium blisterverpakkingen met 14, 28, 30, 90 en 100 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6.Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italië Tel: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Xadago 50 mg filmomhulde tabletten

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg filmomhulde tabletten

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 februari 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu)

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld