Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Samenvatting van de productkenmerken - L01BB02

Updated on site: 10-Oct-2017

Naam van geneesmiddelXaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories)
ATC codeL01BB02
Werkzame stof6-mercaptopurine monohydrate
ProducentNova Laboratories Ltd

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Xaluprine 20 mg/ml suspensie voor oraal gebruik

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml suspensie bevat 20 mg mercaptopurine (als monohydraat).

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Eén ml suspensie bevat 3 mg aspartaam, 1 mg methylhydroxybenzoaat (als natriumzout), 0,5 mg ethylhydroxybenzoaat (als natriumzout) en sacharose (spoor).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Suspensie voor oraal gebruik.

De suspensie heeft een roze tot bruine kleur.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Xaluprine is bedoeld voor de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) bij volwassenen, adolescenten en kinderen.

4.2Dosering en wijze van toediening

Behandeling met Xaluprine moet plaatsvinden onder toezicht van een arts of andere zorgprofessionals die ervaren zijn in de behandeling van patiënten met ALL.

Dosering

De dosis wordt bepaald aan de hand van nauwlettend gemonitorde hematotoxiciteit en de dosis moet zorgvuldig op de individuele patiënt worden afgestemd in overeenstemming met het toegepaste behandelprotocol. Afhankelijk van de behandelfase variëren de aanvangs- of streefdoseringen doorgaans van 25 tot 75 mg/m2 lichaamsoppervlak per dag, maar bij patiënten met een verminderde of geen activiteit van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) moeten ze lager zijn (zie

rubriek 4.4).

 

25 mg/m2

 

 

50 mg/m2

 

 

75 mg/m2

 

Lichaams-

 

Dosis

Volume

Lichaams-

 

Dosis

Volume

Lichaams-

 

Dosis

Volume

oppervlak

 

oppervlak

 

oppervlak

 

 

(mg)

(ml)

 

(mg)

(ml)

 

(mg)

(ml)

(m2)

 

(m2)

 

(m2)

 

0,20 - 0,29

 

0,3

0,20 - 0,23

 

0,5

0,20 - 0,23

 

0,8

0,30 - 0,36

 

0,4

0,24 - 0,26

 

0,6

0,24 - 0,26

 

1,0

0,37 - 0,43

 

0,5

0,27 - 0,29

 

0,7

0,27 - 0,34

 

1,2

0,44 - 0,51

 

0,6

0,30 - 0,33

 

0,8

0,35 - 0,39

 

1,4

0,52 - 0,60

 

0,7

0,34 - 0,37

 

0,9

0,40 - 0,43

 

1,6

0,61 - 0,68

 

0,8

0,40 - 0,44

 

1,0

0,44 - 0,49

 

1,8

0,69 - 0,75

 

0,9

0,45 - 0,50

 

1,2

0,50 - 0,55

 

2,0

0,76 - 0,84

 

1,0

0,51 - 0,58

 

1,4

0,56 - 0,60

 

2,2

0,85 - 0,99

 

1,2

0,59 - 0,66

 

1,6

0,61 - 0,65

 

2,4

1,0 - 1,16

 

1,4

0,67 - 0,74

 

1,8

0,66 - 0,70

 

2,6

1,17 - 1,33

 

1,6

0,75 - 0,82

 

2,0

0,71 - 0,75

 

2,8

1,34 - 1,49

 

1,8

0,83 - 0,90

 

2,2

0,76 - 0,81

 

3,0

1,50 - 1,64

 

2,0

0,91 - 0,98

 

2,4

0,82 - 0,86

 

3,2

1,65 - 1,73

 

2,2

0,99 - 1,06

 

2,6

0,87 - 0,92

 

3,4

 

 

 

 

1,07 - 1,13

 

2,8

0,93 - 0,97

 

3,6

 

 

 

 

1,14 - 1,22

 

3,0

0,98 - 1,03

 

3,8

 

 

 

 

1,23 - 1,31

 

3,2

1,04 - 1,08

 

4,0

 

 

 

 

1,32 - 1,38

 

3,4

1,09 - 1,13

 

4,2

 

 

 

 

1,39 - 1,46

 

3,6

1,14 - 1,18

 

4,4

 

 

 

 

1,47 - 1,55

 

3,8

1,19 - 1,24

 

4,6

 

 

 

 

1,56 - 1,63

 

4,0

1,25 - 1,29

 

4,8

 

 

 

 

1,64 - 1,70

 

4,2

1,30 - 1,35

 

5,0

 

 

 

 

1,71 - 1,73

 

4,4

1,36 - 1,40

 

5,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,41 - 1,46

 

5,4

 

 

 

 

 

 

 

 

1,47 - 1,51

 

5,6

 

 

 

 

 

 

 

 

1,52 - 1,57

 

5,8

 

 

 

 

 

 

 

 

1,58 - 1,62

 

6,0

 

 

 

 

 

 

 

 

1,63 - 1,67

 

6,2

 

 

 

 

 

 

 

 

1,68 - 1,73

 

6,4

6-mercaptopurine wordt omgezet door het polymorfe TPMT-enzym. Patiënten met weinig of geen erfelijke TPMT-activiteit hebben een verhoogd risico van ernstige toxiciteit bij de gebruikelijke doses mercaptopurine en bij hen is doorgaans een aanzienlijke dosisverlaging noodzakelijk. Patiënten met verminderde of zonder TPMT-activiteit kunnen door middel van TPMT-genotypering of -fenotypering worden opgespoord. TPMT-onderzoek kan echter geen vervanging vormen voor hematologische

monitoring bij patiënten die met Xaluprine worden behandeld. De optimale aanvangsdosis voor homozygote deficiënte patiënten is niet vastgesteld (zie rubriek 4.4).

Speciale populaties

Ouderen

Er zijn geen specifieke onderzoeken bij ouderen uitgevoerd. Het is echter aan te raden bij deze patiënten de nier- en leverfunctie regelmatig te controleren en indien er sprake is van een functiestoornis, moet verlaging van de dosering van Xaluprine worden overwogen.

Nierfunctiestoornis

Aangezien de farmacokinetiek van 6-mercaptopurine niet formeel is onderzocht met betrekking tot nierfunctiestoornis, kunnen er geen specifieke dosisaanbevelingen worden gedaan. Aangezien een nierfunctiestoornis kan leiden tot een langzamere eliminatie van mercaptopurine en zijn metabolieten, en dus tot een groter cumulatief effect, moet bij patiënten met een nierfunctiestoornis worden overwogen de aanvangsdoses te verlagen. Patiënten moeten nauwlettend worden gemonitord op dosisgerelateerde bijwerkingen.

Leverfunctiestoornis

Aangezien de farmacokinetiek van 6-mercaptopurine niet formeel is onderzocht met betrekking tot leverfunctiestoornis, kunnen er geen specifieke dosisaanbevelingen worden gedaan. Aangezien er een kans bestaat op verminderde eliminatie van mercaptopurine, moet bij patiënten met een leverfunctiestoornis worden overwogen de aanvangsdoses te verlagen. Patiënten moeten nauwlettend worden gemonitord op dosisgerelateerde bijwerkingen (zie rubriek 4.4).

Overstappen van tablet op suspensie voor oraal gebruik en vice versa

Er is ook een tabletvorm van 6-mercaptopurine beschikbaar. De tablet en suspensie voor oraal gebruik met 6-mercaptopurine zijn niet bio-equivalent wat betreft de piekplasmaconcentratie en daarom wordt bij overstappen van het ene op het andere preparaat geïntensiveerde hematologische monitoring van de patiënt aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Combinatie met xanthineoxidaseremmers

Allopurinol en andere xanthineoxidaseremmers verlagen de snelheid van het katabolisme van 6-mercaptopurine. Wanneer allopurinol en 6-mercaptopurine tegelijk worden toegediend, is het essentieel dat slechts een kwart van de gebruikelijke dosis 6-mercaptopurine wordt gegeven. Het gebruik van andere xanthineoxidaseremmers moet worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Patiënten met NUDT15-variant

Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT15-gen lopen een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door 6-mercaptopurine (zie 4.4). Voor deze patiënten is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn (zie 4.4). Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan worden overwogen alvorens therapie met 6-mercaptopurine aan te vangen.

Nauwlettend controleren van het bloedbeeld is in elk geval noodzakelijk.

Wijze van toediening

Xaluprine is bedoeld voor oraal gebruik en moet vóór toediening opnieuw worden gedispergeerd (door gedurende ten minste 30 seconden krachtig te schudden).

Voor nauwkeurige afmeting van de voorgeschreven dosis van de suspensie voor oraal gebruik worden twee doseerspuiten meegeleverd (een paarse spuit met een maatverdeling tot 1 ml en een witte spuit met een maatverdeling tot 5 ml). Het wordt aanbevolen dat de zorgprofessional de patiënt of verzorger adviseert welke injectiespuit te gebruiken om ervoor te zorgen dat het juiste volume wordt toegediend.

Xaluprine kan met voedsel of op een lege maag worden ingenomen, maar patiënten moeten het middel wel altijd op dezelfde wijze innemen. De dosis mag niet met melk of andere zuivelproducten worden

ingenomen (zie rubriek 4.5). Xaluprine moet ten minste 1 uur voor of 2 uur na melk of andere zuivelproducten worden ingenomen.

6-mercaptopurine vertoont dagelijkse schommelingen in de farmacokinetiek en werkzaamheid. Toediening 's avond in plaats van 's morgens kan het risico van recidief verlagen. Daarom moet de dagdosis van Xaluprine in de avond worden ingenomen.

Voor een nauwkeurige en consistente dosisafgifte aan de maag moet na elke inname van Xaluprine water worden gedronken.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Gelijktijdig gebruik met het gelekoortsvaccin (zie rubriek 4.5)

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Cytotoxiciteit en hematologische monitoring

Behandeling met 6-mercaptopurine veroorzaakt beenmergsuppressie, resulterend in leukopenie en trombocytopenie en, minder vaak, in anemie. Tijdens behandeling moeten de hematologische parameters zorgvuldig worden gemonitord. Na stopzetting van de behandeling blijft het aantal leukocyten en bloedplaatjes dalen; daarom moet bij het eerste teken van een abnormaal sterke daling van de aantallen de behandeling onmiddellijk worden onderbroken. Beenmergsuppressie is reversibel als het gebruik van 6-mercaptopurine tijdig wordt gestaakt.

Er zijn personen met een erfelijke deficiënte activiteit van het TPMT-enzym die zeer gevoelig zijn voor het beenmergsuppressieve effect van 6-mercaptopurine en bij wie zich snel beenmergdepressie kan ontwikkelen na instelling van een behandeling met 6-mercaptopurine. Dit probleem zou verergerd kunnen worden door gelijktijdige toediening van werkzame stoffen die TPMT remmen, zoals olsalazine, mesalazine of sulfazalazine. Sommige laboratoria bieden tests op TPMT-deficiëntie aan, hoewel van deze tests niet is aangetoond dat ze alle patiënten met een risico van ernstige toxiciteit opsporen. Daarom is nauwlettende monitoring van de bloedceltellingen noodzakelijk. Aanzienlijke dosisverlagingen zijn doorgaans vereist voor homozygote TPMT-deficiënte patiënten om het ontstaan van levensbedreigende beenmergsuppressie te voorkomen.

Een mogelijk verband tussen verminderde TPMT-activiteit en secundaire leukemieën en myelodysplasie is gemeld bij personen die 6-mercaptopurine kregen toegediend in combinatie met andere cytotoxische middelen (zie rubriek 4.8).

Immunosuppressie

Immunisatie met een vaccin met een levend organisme kan bij een immunogecompromitteerde gastheer een infectie veroorzaken. Daarom wordt immunisatie met vaccins met een levend organisme niet aanbevolen.

Hepatotoxiciteit

Xaluprine is hepatotoxisch en de leverfunctie moet tijdens behandeling wekelijks worden gecontroleerd. Frequenter controleren kan raadzaam zijn bij patiënten met reeds bestaande leverziekte of patiënten die een andere potentieel hepatotoxische behandeling krijgen. De patiënt moet worden geïnstrueerd het gebruik van Xaluprine onmiddellijk te staken als geelzucht duidelijk wordt (zie rubriek 4.8).

Renale toxiciteit

Tijdens remissie-inductie wanneer snelle cellysis optreedt, moeten de urinezuurspiegels in bloed en urine worden gecontroleerd aangezien hyperurikemie en/of hyperuricosurie kan ontstaan, met het risico van urinezuurnefropathie. Hydratatie en alkaliseren van de urine kunnen potentiële renale complicaties tot een minimum reduceren.

Pancreatitis bij off-label behandeling van patiënten met inflammatoire darmziekte

Bij patiënten die voor de niet-gelicentieerde indicatie inflammatoire darmziekte worden behandeld, is gemeld dat pancreatitis optreedt in een frequentie van ≥ 1/100 tot < 1/10 (’vaak’).

Mutageniciteit en carcinogeniciteit

Patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen, waaronder mercaptopurine, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve aandoeningen en andere maligniteiten, met name huidkankers (melanoom en non-melanoom), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) en 'in situ' baarmoederhalskanker. Het verhoogde risico lijkt verband te houden met de mate en duur van immunosuppressie. Er is gemeld dat het staken van de immunosuppressie partiële regressie van de lymfoproliferatieve aandoening kan opleveren.

Een behandelingsregime met meerdere immunosuppressiva (waaronder thiopurinen) dient daarom met voorzichtigheid te worden toegepast, omdat dit zou kunnen leiden tot lymfoproliferatieve aandoeningen, sommige met gerapporteerde fatale afloop. Een combinatie van meerdere gelijktijdig gegeven immunosuppressiva verhoogt het risico op Epstein-Barr-virus (EBV)-geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen.

In de perifere lymfocyten van leukemiepatiënten, bij een patiënt met niercelcarcinoom die met een niet nader gespecificeerde dosis 6-mercaptopurine werd behandeld en bij patiënten met een chronische nierziekte die werden behandeld met doses van 0,4 - 1,0 mg/kg/dag, werd een toename van chromosoomafwijkingen waargenomen.

Gezien de werking van 6-mercaptopurine op het cellulaire desoxyribonucleïnezuur (DNA) is het middel potentieel carcinogeen en moet het theoretische risico van carcinogenese bij deze behandeling in overweging worden genomen.

Er zijn gevallen van hepatosplenisch T-cellymfoom gemeld bij patiënten met inflammatoire darmziekten* die werden behandeld met azathioprine (de prodrug van 6-mercaptopurine) of 6-mercaptopurine en die al dan niet gelijktijdig werden behandeld met een TNF-alfa-remmer. Dit zeldzame type T-cellymfoom kent een agressief ziekteverloop en is meestal fataal (zie ook rubriek 4.8).

*inflammatoire darmziekte, of IBD, is een niet-geregistreerde indicatie

Macrofaagactivatiesyndroom.

Macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een bekende, levensbedreigende aandoening die zich kan ontwikkelen bij patiënten met auto-immuunaandoeningen, in het bijzonder met inflammatoire darmziekte ('inflammatory bowel disease' – IBD; niet-geregistreerde indicatie), en er zou mogelijk een verhoogde gevoeligheid kunnen zijn voor het ontwikkelen van de aandoening bij het gebruik van mercaptopurine. Als MAS optreedt, of wordt vermoed, dient evaluatie en behandeling zo vroeg mogelijk te worden gestart, en de behandeling met mercaptopurine dient te worden stopgezet. Artsen dienen te letten op symptomen van infectie zoals EBV en cytomegalovirus (CMV), omdat dit bekende initiatoren voor MAS zijn.

Infecties

Patiënten die worden behandeld met 6-mercaptopurine alleen of in combinatie met andere immunosuppressiva, inclusief corticosteroïden, hebben een verhoogde gevoeligheid voor virus-, schimmel- en bacteriële infecties vertoond, inclusief ernstige of atypische infectie en virusreactivering. De infectieziekte en complicaties kunnen bij deze patiënten ernstiger zijn dan bij niet-behandelde patiënten.

Met eerdere blootstelling aan of infectie met het varicella zostervirus dient vóór aanvang van de behandeling rekening te worden gehouden. Lokale richtlijnen kunnen overwogen worden, indien nodig inclusief profylactische behandeling. Serologische tests vóór aanvang van de behandeling dienen overwogen te worden met betrekking tot hepatitis B. Lokale richtlijnen kunnen overwogen worden, inclusief profylactische behandeling voor gevallen die positief zijn bevestigd door middel van

serologische tests. Er zijn gevallen van neutropene sepsis gemeld bij patiënten die 6-mercaptopurine voor ALL ontvangen.

Patiënten met NUDT15-variant

Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT15-gen lopen een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door 6-mercaptopurine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia, door conventionele doses van thiopurinetherapie. Zij hebben doorgaans een dosisvermindering nodig, met name de patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant (zie 4.2). De frequentie van NUDT15 c.415C>T heeft een etnische variabiliteit van ongeveer 10% bij Oost-Aziaten, 4% bij Latino’s, 0,2% bij Europeanen en 0% bij Afrikanen. Nauwlettend controleren van het bloedbeeld is in elk geval noodzakelijk.

Pediatrische patiënten

Er zijn gevallen van symptomatische hypoglykemie gerapporteerd bij kinderen met ALL die 6-mercaptopurine ontvingen (zie rubriek 4.8). De meerderheid van de gerapporteerde gevallen was bij kinderen jonger dan zes jaar oud of met een lage body mass index (BMI).

Interacties

Wanneer gelijktijdig orale anticoagulantia met 6-mercaptopurine worden toegediend, wordt extra monitoring van de INR (International Normalised Ratio) aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat aspartaam (E951), een bron van fenylalanine. Dit kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.

Het bevat ook natriummethylparahydroxybenzoaat en natriumethylparahydroxybenzoaat, die een (mogelijk vertraagde) allergische reactie kunnen veroorzaken.

Aangezien dit geneesmiddel sacharose bevat, dienen patiënten met zeldzame erfelijke problemen van fructose-intolerantie, galactose-glucosemalabsorptie of sucrase-isomaltasedeficiëntie dit geneesmiddel niet in te nemen. Langdurig gebruik verhoogt het risico van cariës en het is van essentieel belang dat een goede gebitshygiëne wordt betracht.

Veilige verwerking van de suspensie

Ouders en verzorgers moeten voorkomen dat de huid of slijmvliezen met Xaluprine in aanraking komen. Als de suspensie met de huid of slijmvliezen in aanraking komt, moeten deze onmiddellijk grondig met water en zeep worden gewassen (zie rubriek 6.6).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De toediening van 6-mercaptopurine met voedsel kan de systemische blootstelling iets verlagen, maar dit is waarschijnlijk niet van klinische betekenis. Daarom kan Xaluprine met voedsel of op een lege maag worden ingenomen, maar patiënten moeten het middel wel altijd op dezelfde wijze innemen. De dosis mag niet worden ingenomen met melk of andere zuivelproducten omdat deze xanthineoxidase bevatten, een enzym dat 6-mercaptopurine omzet en daardoor tot lagere plasmaconcentraties van mercaptopurine kan leiden.

Effecten van mercaptopurine op andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van het gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd in verband met het risico van fatale ziekte bij immunogecompromitteerde patiënten (zie rubriek 4.3).

Vaccinaties met andere vaccins met een levend organisme worden niet aanbevolen bij immunogecompromitteerde personen (zie rubriek 4.4).

Remming van het anticoagulerende effect van warfarine bij gelijktijdig gebruik van 6-mercaptopurine is gemeld. Monitoring van de INR (International Normalised Ratio) -waarde wordt aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening met orale anticoagulantia.

Cytotoxische middelen kunnen de intestinale absorptie van fenytoïne verminderen. Zorgvuldige monitoring van de serumspiegels van fenytoïne wordt aanbevolen. De spiegels van andere anti-epileptica kunnen eveneens worden gewijzigd. Tijdens behandeling met Xaluprine moeten de serumspiegels van anti-epileptica nauwlettend worden gecontroleerd, zo nodig gevolgd door dosisaanpassingen.

Effecten van andere geneesmiddelen op mercaptopurine

Wanneer allopurinol en Xaluprine gelijktijdig worden toegediend, is het essentieel dat slechts een kwart van de gebruikelijke dosis Xaluprine wordt gegeven aangezien allopurinol de omzettingssnelheid van 6-mercaptopurine via xanthineoxidase verlaagt. Ook andere xanthineoxidaseremmers, zoals febuxostat, kunnen de omzetting van mercaptopurine verlagen en gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen aangezien er niet voldoende gegevens zijn om een juiste dosisverlaging vast te stellen.

Aangezien er in-vitro-aanwijzingen zijn dat aminosalicylaatderivaten (bijv. olsalazine, mesalazine of sulfazalazine) het TPMT-enzym remmen dat 6-mercaptopurine omzet, moeten deze met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die gelijktijdig met Xaluprine worden behandeld (zie rubriek 4.4).

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Het bewijs voor teratogeniciteit van 6-mercaptopurine bij de mens is niet eenduidig. Zowel seksueel actieve mannen als vrouwen moeten effectieve anticonceptiemethoden toepassen tijdens behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatst toegediende dosis. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst op embryotoxische en embryoletale effecten (zie rubriek 5.3).

Zwangerschap:

Xaluprine mag niet worden gegeven aan patiënten die zwanger zijn of waarschijnlijk zwanger worden, zonder zorgvuldige afweging van de risico’s versus de baten.

Er zijn meldingen van premature geboorte en van een laag geboortegewicht na maternale blootstelling aan 6-mercaptopurine. Ook zijn er meldingen van congenitale afwijkingen en spontane abortus na maternale of paternale blootstelling. Multipele congenitale afwijkingen zijn gemeld na behandeling van de moeder met 6-mercaptopurine in combinatie met andere chemotherapeutica.

Een recentere epidemiologische melding duidt erop dat er geen sprake is van een verhoogd risico van preterme geboorte, laag geboortegewicht aterm of congenitale afwijkingen bij vrouwen die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn geweest aan mercaptopurine.

Aanbevolen wordt de pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn geweest aan mercaptopurine, te controleren op hematologische afwijkingen en immuunsysteemstoornissen.

Borstvoeding

6-mercaptopurine is aangetoond in het colostrum en de moedermelk van vrouwen die werden behandeld met azathioprine en daarom dienen vrouwen die met Xaluprine worden behandeld, geen borstvoeding te geven.

Vruchtbaarheid

Het effect van behandeling met 6-mercaptopurine op de vruchtbaarheid bij de mens is onbekend maar er zijn meldingen geweest van ex-patiënten die na behandeling op de kinderleeftijd of in de adolescentie een of meer kinderen hebben gekregen. Voorbijgaande ernstige oligospermie is gemeld na blootstelling aan 6-mercaptopurine in combinatie met corticosteroïden.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Een nadelig effect op deze activiteiten kan niet worden voorspeld op basis van de farmacologie van het werkzame bestanddeel.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De belangrijkste bijwerking van behandeling met 6-mercaptopurine is beenmergsuppressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie.

Het ontbreekt aan hedendaagse klinische documentatie inzake mercaptopurine die het nauwkeurig vaststellen van de frequentie van bijwerkingen kan ondersteunen.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm.

De volgende gebeurtenissen zijn als bijwerkingen geïdentificeerd. De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms

(≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse

Frequentie

Bijwerking

Infecties en parasitaire

Soms

Bacteriële en virusinfecties,

infecties gerelateerd aan

aandoeningen

 

neutropenie

 

 

 

 

Neoplasmen, inclusief

 

 

lymfoproliferatieve

 

 

aandoeningen, huidkankers

 

 

(melanomen en

 

Zelden

non-melanomen), sarcomen

Neoplasmata, benigne,

 

(Kaposi en

 

non-Kaposi-sarcomen) en 'in

maligne en niet-gespecificeerd

 

 

situ'-baarmoederhalskanker

(inclusief cysten en poliepen)

 

 

(zie rubriek 4.4).

 

 

 

Zeer zelden

Secundaire leukemie en

 

myelodysplasie

 

 

 

 

Hepatosplenisch

 

Niet bekend

T-cellymfoom* (zie

 

 

rubriek 4.4)

 

Zeer vaak

Beenmergsuppressie;

Bloed- en

leukopenie en

lymfestelselaandoeningen

 

trombocytopenie

 

Vaak

Anemie

 

 

 

 

Soms

Artralgie, huiduitslag,

Immuunsysteemaandoeningen

geneesmiddelenkoorts

 

 

Zelden

Gezichtsoedeem

 

 

 

Voedings- en

Vaak

Anorexie

 

 

stofwisselingsstoornissen

Niet bekend

Hypoglykemie

 

Vaak

Stomatitis, diarree, braken,

 

misselijkheid.

Maagdarmstelselaandoeningen

 

Soms

Pancreatitis, mondzweren

 

 

 

 

Zeer zelden

Darmzweren

 

 

 

Lever- en galaandoeningen

Vaak

Cholestase, hepatotoxiciteit

 

 

Soms

Hepatische necrose

 

 

 

 

Huid- en

Zelden

Haaruitval

onderhuidaandoeningen

Niet bekend

Fotosensibiliteitsreactie

 

 

 

Voortplantingsstelsel- en

Zelden

Voorbijgaande oligospermie

borstaandoeningen

 

 

*Bij patiënten met inflammatoire

darmziekte, of IBD, een niet

-geregistreerde indicatie

Bij pediatrische patiënten

 

 

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

6-mercaptopurine is hepatotoxisch bij mens en dier. De histologische bevindingen bij de mens hebben hepatische necrose en cholestase aangetoond

De incidentie van hepatotoxiciteit varieert aanzienlijk en deze bijwerking kan bij elke dosis optreden maar vaker wanneer de aanbevolen dosis wordt overschreden.

Door monitoring van de leverfunctie kan hepatotoxiciteit vroegtijdig worden opgespoord. Deze is doorgaans reversibel als de behandeling met 6-mercaptopurine tijdig wordt gestaakt, maar er hebben zich gevallen van fatale leverbeschadiging voorgedaan.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Klachten en verschijnselen

Gastro-intestinale effecten, waaronder misselijkheid, braken, diarree en anorexie, kunnen vroege symptomen van overdosering zijn. Het belangrijkste toxische effect is op het beenmerg, resulterend in beenmergsuppressie. Hematologische toxiciteit is waarschijnlijk ernstiger bij chronische overdosering dan met een enkele inname van Xaluprine. Ook kunnen leverfunctiestoornis en gastro-enteritis optreden.

Het risico van overdosering is eveneens verhoogd wanneer xanthineoxidaseremmers gelijktijdig met 6-mercaptopurine worden gegeven (zie rubriek 4.5).

Behandeling

Aangezien er geen bekend antidotum is, moet het bloedbeeld nauwlettend worden gecontroleerd en moeten, zo nodig, algemene ondersteunende maatregelen samen met toepasselijke bloedtransfusie worden ingesteld. Actieve maatregelen (zoals het gebruik van actieve kool of maagspoeling) zijn in geval van een overdosis 6-mercaptopurine mogelijk niet effectief tenzij de procedure binnen 60 minuten na inname kan worden uitgevoerd.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastica, antimetabolieten, purineanaloga, ATC-code: L01BB02

Werkingsmechanisme

6-mercaptopurine is een inactieve prodrug die werkt als een purineantagonist maar waarvoor cellulaire opname en intracellulair anabolisme tot thioguaninenucleotiden vereist zijn alvorens het cytotoxisch wordt. De 6-mercaptopurinemetabolieten remmen de novo purinesynthese en purinenucleotide-interconversie. De thioguaninenucleotiden worden ook ingebouwd in nucleïnezuren en dit draagt bij aan de cytotoxische effecten van het werkzame bestanddeel.

Er is doorgaans sprake van kruisresistentie tussen 6-mercaptopurine en 6-thioguanine.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De biologische beschikbaarheid van oraal 6-mercaptopurine vertoont een aanzienlijke interindividuele variabiliteit, waarschijnlijk als gevolg van het first-pass-metabolisme van 6-mercaptopurine. Bij orale toediening in een dosering van 75 mg/m2 aan 7 pediatrische patiënten was de biologische beschikbaarheid gemiddeld 16% van de toegediende dosis, met een spreiding van 5 tot 37%.

In een vergelijkend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid bij gezonde volwassen vrijwilligers (n=60) was 50 mg Xaluprine suspensie voor oraal gebruik bio-equivalent aan de tablet met 50 mg, het referentiemiddel, voor de AUC maar niet voor de Cmax. De gemiddelde (90% betrouwbaarheidsinterval) Cmax met de suspensie voor oraal gebruik was 39% (22% – 58%) hoger dan met de tablet, hoewel de variabiliteit tussen proefpersonen (% variatiecoëfficiënt) met de suspensie voor oraal gebruik (46%) lager was dan met de tablet (69%).

Biotransformatie

Het intracellulaire anabolisme van 6-mercaptopurine wordt door een aantal enzymen gekatalyseerd waarbij uiteindelijk 6-thioguaninenucleotiden (TGN's) worden gevormd, maar in de loop van dit proces ontstaan diverse intermediaire TGN's. De eerste stap wordt gekatalyseerd door hypoxanthineguaninefosforibosyltransferase, waarbij thioinosinemonofosfaat (TIMP) wordt gevormd. 6-mercaptopurine ondergaat ook S-methylering door het enzym thiopurine-S-methyltransferase (TPMT), waarbij het inactieve methylmercaptopurine ontstaat. TPMT katalyseert echter ook de S-methylering van TIMP, de belangrijkste nucleotidemetaboliet, waarbij methylthioinosinemonofosfaat (mTIMP) wordt gevormd. Zowel TIMP als mTIMP zijn remmers van fosforibosylpyrofosfaatamidotransferase, een enzym dat belangrijk is bij de de novo purinesynthese. Xanthineoxidase is het belangrijkste katabole enzym en dit zet 6-mercaptopurine om in de inactieve metaboliet 6-thiourinezuur. Dit wordt in de urine uitgescheiden. Ongeveer 7% van een orale dosis wordt binnen 12 uur na toediening als onveranderd 6-mercaptopurine uitgescheiden.

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd van 6-mercaptopurine is 90 ± 30 minuten, maar de werkzame metabolieten hebben een langere halfwaardetijd (ongeveer 5 uur) dan de moederverbinding. De schijnbare lichaamsklaring bedraagt 4832 ± 2562 ml/min/m2. De hoeveelheid 6-mercaptopurine die in de liquor cerebrospinalis terechtkomt, is gering.

De belangrijkste eliminatieroute voor 6-mercaptopurine is via metabolisme.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Genotoxiciteit

6-mercaptopurine is, net als andere antimetabolieten, mutageen en veroorzaakt in vitro en in vivo chromosoomafwijkingen bij muizen en ratten.

Carcinogeniciteit

Gezien het genotoxische potentieel is 6-mercaptopurine mogelijk carcinogeen.

Teratogeniciteit

6-mercaptopurine veroorzaakt embryoletaliteit en ernstige teratogene effecten bij muis, rat, hamster en konijn in doses die voor de moeder niet toxisch zijn. Bij alle diersoorten zijn de mate van embryotoxiciteit en het type misvormingen afhankelijk van de dosis en het stadium van de dracht op het moment van toediening.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Xanthaangom

Aspartaam (E951)

Geconcentreerd frambozensap

Sacharose

Natriummethylparahydroxybenzoaat (E219)

Natriumethylparahydroxybenzoaat (E215)

Kaliumsorbaat (E202)

Natriumhydroxide

Gezuiverd water

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

1 jaar

Na de eerste opening: 56 dagen.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25˚C.

De fles zorgvuldig gesloten houden (zie rubriek 6.6).

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Fles van amberkleurig type III-glas met een kindveilige garantiesluiting (HDPE met bekleding van geëxpandeerd polyethyleen) met 100 ml suspensie voor oraal gebruik.

Elke verpakking bevat één fles, een HDPE-flesadapter en 2 polyethyleen doseerspuiten (een paarse spuit met een maatverdeling tot 1 ml en een witte spuit met een maatverdeling tot 5 ml).

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Veilige hantering

Iedereen die Xaluprine hanteert, moet voor en na toediening van een dosis de handen wassen. Om het risico van blootstelling te verlagen, moeten ouders en verzorgers bij het hanteren van Xaluprine wegwerphandschoenen dragen.

Aanraking van de huid en slijmvliezen met Xaluprine moet worden voorkomen. Als Xaluprine met de huid of slijmvliezen in aanraking komt, moeten deze onmiddellijk grondig met water en zeep worden gewassen. Gemorst materiaal moet onmiddellijk worden weggeveegd.

Vrouwen die zwanger zijn, van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven, mogen Xaluprine niet hanteren.

Ouders/verzorgers en patiënten moeten worden geïnstrueerd Xaluprine buiten het bereik en zicht van kinderen te houden, bij voorkeur in een afgesloten kast. Accidentele inname kan voor kinderen dodelijk zijn.

De fles moet zorgvuldig gesloten worden gehouden ter bescherming van de integriteit van het product en om het risico van accidenteel morsen zo veel mogelijk te verkleinen.

De fles moet gedurende ten minste 30 seconden krachtig worden geschud om de suspensie voor oraal gebruik goed te mengen.

Verwijdering

Xaluprine is cytotoxisch. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Verenigd Koninkrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/727/001

9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 maart 2012

Datum van laatste verlenging: 18 november 2016

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld