Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 4.1 Therapeutische indicaties
- 4.2 Dosering en wijze van toediening
- 4.3 Contra-indicaties
- 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
- 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
- 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
- 4.8 Bijwerkingen
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
- 9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xeristar 30 mg harde maagsapresistente capsules
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 30 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke capsule kan tot 56 mg sacharose bevatten.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorzichtig witte romp met het opschrift ‘30 mg’ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift ‘9543’.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1Therapeutische indicaties
Behandeling van depressieve stoornis.
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn.
Behandeling van gegeneraliseerde angststoornis
Xeristar is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen.
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
4.2Dosering en wijze van toediening
Dosering
Depressieve stoornis:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid. Er is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.
Therapeutische respons wordt gewoonlijk na
Na consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
Bij patiënten met respons op duloxetine en met een voorgeschiedenis van herhaalde episoden van depressie kan een verdere langetermijnbehandeling met een dosis van 60 tot 120 mg overwogen worden.
Gegeneraliseerde angststoornis
De aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel. Bij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosis is bij de meeste patiënten.
Bij patiënten met comorbide depressieve stoornis is de startdosis en de onderhoudsdosis 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).
Doses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid. Voor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen. Verhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.
Na consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is dagelijks 60 mg met of zonder voedsel. Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid. De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote
De respons op de behandeling dient na 2 maanden te worden geëvalueerd. Bij patiënten met een inadequate initiële respons is een additionele respons na deze periode onwaarschijnlijk
Het therapeutische voordeel dient regelmatig (ten minste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd. Echter, voorzichtigheid is geboden, net als met ieder geneesmiddel, bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg Xeristar per dag bij depressieve stoornis of gegeneraliseerde angststoornis waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Xeristar mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk. Xeristar mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Duloxetine dient niet gebruikt te worden bij kinderen en jongeren tot 18 jaar voor de behandeling van depressieve stoornis vanwege zorgen op gebied van veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis bij pediatrische patiënten van 7 - 17 jaar zijn niet vastgesteld. De huidige beschikbare data staan beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2.
De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn zijn niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Stopzetting van behandeling
Plotseling stopzetten dient te worden vermeden. Bij stopzetting van de behandeling met Xeristar dient de dosering over een periode van ten minste één tot twee weken geleidelijk te worden afgebouwd om
de kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8). Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten. Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
4.3Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van Xeristar met
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Xeristar dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Start van de behandeling met Xeristar is
4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies
Xeristar dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis
Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer Xeristar wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag
Duloxetine wordt geassocieerd met een verhoging van de bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten. Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine. Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie. Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende bewaking van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling. Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten bij wie de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk. Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5). Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis
Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min). Voor patiënten met
ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3. Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Serotoninesyndroom
Het serotoninesyndroom, een mogelijk levensbedreigende aandoening, kan, zoals bij andere serotonerge middelen, bij behandeling met duloxetine voorkomen, in het bijzonder bij gelijktijdig gebruik van andere serotonerge middelen (waaronder SSRI’s, SNRI’s, tricyclische antidepressiva of triptanen), met middelen die het metabolisme van serotonine aantasten zoals
Symptomen van het serotoninesyndroom kunnen veranderingen van de mentale status omvatten (bijv. agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijv. tachycardie, labiele bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire afwijkingen (bijv. hyperreflexie, geen coördinatie) en/of gastrointestinale symptomen (bijv. misselijkheid, braken, diarree).
Als gelijktijdige behandeling met duloxetine en andere serotonerge middelen die het serotonerge en/of dopaminerge neurotransmittersysteem kunnen beïnvloeden, klinisch gerechtvaardigd is, wordt zorgvuldige observatie van de patient geadviseerd, in het bijzonder gedurende het begin van de behandeling en bij verhogingen van de dosis.
Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van Xeristar en kruidenpreparaten met
Suïcide
Depressieve stoornis en gegeneraliseerde angststoornis:
Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcidale gedachten, het toebrengen van letsel aan zichzelf en suïcide (suïcide gerelateerde voorvallen). Het risico blijft bestaan totdat significante remissie optreedt. Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt. Het is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel.
Andere psychiatrische stoornissen waarvoor Xeristar wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen. Deze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen. Dezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.
Patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling, hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden. Een
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Intensief toezicht op patiënten en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.
Diabetische perifere neuropathische pijn:
Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling. Betreffende de risicofactoren op suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven. Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Xeristar dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en jongeren tot 18 jaar. Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en jongeren behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo. Indien toch, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gevolgd voor het optreden van suïcidale symptomen (zie rubriek 5.1). Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en jongeren met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling (zie rubriek 4.8).
Bloedingen
Bij selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s) en serotonine/noradrenaline heropname remmers (SNRI’s), waaronder duloxetine, is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden (bijvoorbeeld NSAID’s of acetylsalicylzuur) en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie
Hyponatriëmie is gerapporteerd bij toediening van Xeristar, waaronder gevallen met minder dan 110 mmol natrium/l serum. Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH). De meerderheid van deze gevallen kwam voor bij oudere patiënten, in het bijzonder wanneer dit gepaard gaat met een recente voorgeschiedenis van verstoorde vloeistofbalans of met omstandigheden die predisponeren tot een verstoorde vloeistofbalans. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogde kans op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Stopzetten van de behandeling
Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8). In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45 % van de patiënten behandeld met Xeristar en in 23 % van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRI’s en SNRI’s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosisreductie. De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8. Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn. Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren. Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 – 3 maanden, of langer). Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van 120 mg Xeristar bij oudere patiënten met depressieve stoornis en gegeneraliseerde angststoornis. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximumdosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Acathisie / psychomotorische onrust
Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan. Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten
Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressieve stoornis, gegeneraliseerde angststoornis en
Hepatitis/verhoogde lever enzymen
Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8). De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling. Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair. Duloxetine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose
Xeristar harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose. Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamineoxidaseremmers
Het gelijktijdig gebruik van Xeristar met selectieve, reversibele
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS: Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek. Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer Xeristar wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende
geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
Serotonerge middelen: In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI’s/SNRI’s gelijktijdig gebruiken met serotonerge middelen. Voorzichtigheid is geboden als Xeristar tegelijk wordt gebruikt met serotonerge middelen zoals SSRI’s,SNRI’s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline,
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2: De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6: Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6. Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog. Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de ‘steady state AUC’ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71 %, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden als Xeristar gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCA’s] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden: Uit de resultaten van in
Anticoagulantia en antiplatelet middelen: Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen vanwege een farmacodynamische interactie. Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend aan met warfarine behandelde patiënten. Echter gelijktijdige toediening van duloxetine met warfarine onder steady state voorwaarden bij gezonde vrijwilligers als onderdeel van een
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine
Antacida en
Middelen met
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbaarheid
Duloxetine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid en effecten bij vrouwen waren slechts duidelijk bij doses die toxiciteit bij de moeder veroorzaakten.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische
blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Epidemiologische gegevens hebben erop gewezen dat het gebruik van SSRI’s tijdens de zwangerschap, in het bijzonder aan het eind van de zwangerschap, de kans op blijvende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) kan verhogen. Hoewel er geen studies gedaan zijn die de relatie tussen PPHN en behandeling met SNRI hebben onderzocht, kan dit mogelijke risico, het betrokken werkingsmechanisme (remming van de
- Cymbalta - duloxetine
- Duloxetine boehringer ingelheim - duloxetine
- Duloxetine lilly - duloxetine
- Duloxetine zentiva - duloxetine
- Duloxetine mylan - duloxetine
- Ariclaim - duloxetine
Geneesmiddelen op recept vermeld. Werkzame stof: "Duloxetine"
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onthoudingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling. Onthoudingsverschijnselen waargenomen bij duloxetine kunnen onder andere zijn hypotonie, tremor, voortdurend bewegen, moeilijkheden bij het voeden, ademnood en convulsies. De meerderheid van de gevallen heeft zich ofwel tijdens de geboorte ofwel een paar dagen na de geboorte voorgedaan.
Xeristar dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen. Vrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding
Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen. De
geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14 % van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2). Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van Xeristar tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Xeristar kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid. Patiënten moeten geïnstrueerd worden dat ze potentieel gevaarlijke taken zoals het besturen van een auto of het bedienen van machines dienen te vermijden indien ze sedatie of duizeligheid ervaren
4.8Bijwerkingen
a.Samenvatting van het veilighiedsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met Xeristar waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid en duizeligheid. De meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet.
b.Getabelleerde samenvatting van de bijweringen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies.
Tabel 1: Bijwerkingen
Geschatte frequenties: Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst
Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Zeer Zelden | |
|
|
|
|
|
|
Infecties en parasitaire aandoeningen |
|
| |||
|
| Laryngitis |
|
|
|
Immuunsysteemaandoeningen |
|
|
|
| |
|
|
|
| Anafylactische |
|
|
|
|
| reactie |
|
|
|
|
| Overgevoeligheids- |
|
|
|
|
| stoornis |
|
Endocriene aandoeningen |
|
|
|
| |
|
|
|
| Hypothyreoïdisme |
|
Voedings- en stofwisselingsstoornissen |
|
| |||
| Verminderde | Hyperglykemie |
| Dehydratatie |
|
| eetlust | (vnl. gerapporteerd |
| Hyponatriëmie |
|
|
| bij diabetische |
| SIADH6 |
|
|
| patiënten) |
|
|
|
Psychische stoornissen |
|
|
|
| |
| Slapeloosheid | Suïcidale |
| Suïcidaal gedrag5,7 |
|
| Agitatie | gedachten5,7 |
| Manie |
|
| Verminderd | Slaapstoornissen |
| Hallucinaties |
|
| libido | Tandenknarsen |
| Agressie en |
|
| Angstgevoelens | Desoriëntatie |
| boosheid4 |
|
| Abnormaal | Apathie |
|
|
|
| orgasme |
|
|
|
|
| Abnormale |
|
|
|
|
| dromen |
|
|
|
|
Zenuwstelselaandoeningen |
|
|
|
| |
Hoofdpijn | Duizeligheid | Myoclonus |
| Serotonine |
|
Slaperigheid | Lethargie | Acathisie7 |
| syndroom6 |
|
| Tremor | Nervositeit |
| Convulsie1 |
|
| Paresthesie | Stoornis in |
| Psychomotorische |
|
|
| oplettendheid |
| onrust6 |
|
|
| Verminderde |
| Extrapyramidale |
|
|
| smaak |
| symptomen6 |
|
|
| Dyskinesie |
|
|
|
|
| Restless legs |
|
|
|
|
| syndroom |
|
|
|
|
| Slechte kwaliteit |
|
|
|
|
| van slaap |
|
|
|
Oogaandoeningen |
|
|
|
| |
| Wazig zien | Mydriasis |
| Glaucoom |
|
|
| Visuele stoornissen |
|
|
|
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen |
|
| |||
| Tinnitus1 | Duizeling |
|
|
|
|
| Oorpijn |
|
|
|
Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Zeer Zelden | |
|
|
|
|
|
|
Hartaandoeningen |
|
|
|
| |
| Palpitaties | Tachycardie |
|
|
|
|
| Supraventriculaire |
|
|
|
|
| aritmie, |
|
|
|
|
| hoofdzakelijk |
|
|
|
|
| atriumfibrilleren |
|
|
|
Bloedvataandoeningen |
|
|
|
| |
| Bloeddrukver- | Flauwvallen2 |
| Hypertensieve |
|
| hoging3 | Hypertensie3,7 |
| crisis3,6 |
|
| Blozen | Orthostatische |
|
|
|
|
| hypotensie2 |
|
|
|
|
| Perifere kou |
|
|
|
|
|
|
|
| |
| |||||
| Geeuwen | Strak gevoel bij de |
|
|
|
|
| keel Neusbloeding |
|
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen |
|
|
|
| |
Misselijkheid | Obstipatie | Maagdarm- |
| Stomatitis |
|
Droge mond | Diarree | bloedingen7 |
| Bloed in ontlasting |
|
| Buikpijn |
| Ademgeur |
| |
| Overgeven | Oprisping |
| Microscopische |
|
| Dyspepsie | Gastritis |
| colitis9 |
|
| Flatulentie | Dysfagie |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Lever- en galaandoeningen |
|
|
|
| |
|
| Hepatitis3 |
| Leverfalen6 |
|
|
| Verhoogde |
| Geelzucht6 |
|
|
| leverenzymen |
|
|
|
|
| (ALT, AST, |
|
|
|
|
| alkaline fosfatase) |
|
|
|
|
| Acute leverbescha- |
|
|
|
|
| diging |
|
|
|
Huid- en onderhuidaandoeningen |
|
|
|
| |
| Overmatig | Nachtelijk zweten |
| Cutane | |
| zweten | Urticaria |
| Syndroom6 | vasculitis |
| Huiduitslag | Contactdermatitis |
| Angioneurotisch |
|
|
| Koud zweet |
| oedeem6 |
|
|
| Fotosensitivi- |
|
|
|
|
| teitreacties |
|
|
|
|
| Verhoogde neiging |
|
|
|
|
| tot blauwe plekken |
|
|
|
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen |
|
| |||
| Skeletspierpijn | Spierstijfheid |
| Trismus |
|
| Spierspasmen | Spiertrekkingen |
|
|
|
|
|
|
|
|
|

Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Zeer Zelden | |
|
|
|
|
|
|
Nier- en urinewegaandoeningen |
|
|
|
| |
| Dysurie | Urine retentie |
| Abnormale |
|
| Pollakisurie | Aarzeling om te |
| urinegeur |
|
|
| plassen |
|
|
|
|
| Nachtelijk plassen |
|
|
|
|
| Polyuria |
|
|
|
|
| Verminderde |
|
|
|
|
| urinestroom |
|
|
|
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen |
|
| |||
| Erectiele | Gynaecologische |
| Menopausale |
|
| disfunctie | bloedingen |
| symptomen |
|
| Ejaculatie- | Menstruatie- |
| Galactorroe |
|
| stoornis | stoornis |
| Hyperprolactinemie |
|
| Vertraagde | Seksuele |
|
|
|
| ejaculatie | Disfunctie |
|
|
|
|
| Pijn aan de |
|
|
|
|
| testikels |
|
|
|
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen |
| ||||
| Vallen8 | Pijn op de borst7 |
|
|
|
| Vermoeidheid | Abnormaal gevoel |
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
| Koud aanvoelen |
|
|
|
|
| Dorst |
|
|
|
|
| Rillingen |
|
|
|
|
| Malaise |
|
|
|
|
| Warm aanvoelen |
|
|
|
|
| Verstoring van het |
|
|
|
|
| lopen |
|
|
|
Onderzoeken |
|
|
|
|
|
| Gewichtsafname | Gewichtstoename | Bloedcholesterol |
| |
|
| Verhoogd creatine | verhoogd |
| |
|
| fosfokinase in het |
|
| |
|
| bloed |
|
| |
|
| Verhoogd |
|
| |
|
| kaliumgehalte in het |
|
| |
|
| bloed |
|
|
1Gevallen van convulsies en gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling.
2Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de
behandeling. 3Zie rubriek 4.4.
4Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na
het stopzetten van de behandeling.
5Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4).
6Geschatte frequentie van bijwerkingen, gerapporteerd na het op de markt komen, niet waargenomen in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
7Niet statistisch significant verschillend van placebo.
8Vallen kwam vaker voor bij ouderen (≥65 jaar).
9 Geschatte frequentie gebaseerd op alle klinische onderzoeksdata.

c.Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen. Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen paresthesie of elektrische- schokachtige sensaties, in het bijzonder in het hoofd), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, slaperigheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, myalgie, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en vertigo zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’s en SNRI’s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn. Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine. HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten. In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3 % groter in de duloxetine behandelde groep. Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze labwaarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
De gecorrigeerde hartslag
d.Pediatrische patiënten
In klinische onderzoeken werden in totaal 509 pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar met depressieve stoornis en 241 pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar met gegeneraliseerde angststoornis behandeld met duloxetine. In het algemeen was het bijwerkingenprofiel van duloxetine bij kinderen en jongeren gelijk aan wat gezien werd bij volwassenen.
In totaal 467 pediatrische patiënten, in klinische onderzoeken in het begin gerandomiseerd op duloxetine, namen gemiddeld 0,1 kg in gewicht af in 10 weken vergeleken met een gemiddelde toename van 0.9 kg bij 353
Bij met duloxetine behandelde pediatrische patiënten werd in onderzoeken tot 9 maanden een overall gemiddelde afname van 1% in lengtepercentiel waargenomen (een afname van 2% bij kinderen van 7
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 5400 mg. Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg. Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle). De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt. Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen. Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen. Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt. Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige antidepressiva.
Werkingsmechanisme
Duloxetine is een gecombineerde serotonine
Farmacodynamische effecten
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische- en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel. Het pijnremmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Depressieve stoornis: Xeristar werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de
zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
Xeristar vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale
In een onderzoek naar terugvalpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open label 60 mg eenmaal daags Xeristar gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags Xeristar ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden. Xeristar 60 mg eenmaal daags
vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van terugvalvan depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot terugval. De incidentie van terugval tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde follow- up fase was 17 % en 29 % voor respectievelijk duloxetine en placebo.
Gedurende 52 weken placebogecontroleerde dubbelblinde behandeling hadden met duloxetine behandelde patiënten met terugkerende depressieve stoornis een langere symptoomvrije periode (p<0,001) vergeleken met patiënten, gerandomiseerd op placebo. Alle patiënten hadden eerder tijdens openlabel duloxetine behandeling (28 tot 34 weken) gerespondeerd op duloxetine bij een dosis van 60 tot 120 mg/dag. Gedurende de 52 weken placebogecontroleerde dubbelblinde behandelingsfase ervaarden 14,4% van de met duloxetine behandelde patiënten en 33,1% van de met placebo behandelde patiënten een terugkeer van hun depressieve symptomen (p<0,001).
Het effect van Xeristar 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (≥ 65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo. Verdraagzaamheid van Xeristar 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jong volwassenen. Echter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.
Gegeneraliseerde angststoornis: Xeristar vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde acute studies, en een reterugvalpreventiestudie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
Xeristar vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale
In een onderzoek naar terugvalpreventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open label Xeristar gerandomiseerd naar ofwel Xeristar ofwel placebo voor nog eens 6 maanden. Xeristar 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p<0.001) op de terugvalpreventie, gemeten als tijdsduur tot terugval. De incidentie van terugval tijdens de 6 maanden dubbelblinde
De werkzaamheid van Xeristar 30
Diabetische perifere neuropathische pijn: De werkzaamheid van Xeristar voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies bij volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden. Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies. De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur. De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een
In beide studies werd voor Xeristar 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significante pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo. Dit effect was bij sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling. Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant. Pijnreductie van tenminste 30 % werd gerapporteerd bij ongeveer 65 % van de duloxetine behandelde patiënten, en bij 40 % in de placebo arm. Corresponderende getallen voor tenminste 50 % pijnreductie zijn respectievelijk 50 % en 26 %. Klinisch respons (50 % of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling. Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47 % bij de met duloxetine behandelde patiënten en 27 % bij patiënten met placebo behandeling. Klinisch respons bij patiënten waarbij slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60 % in duloxetine behandelde patiënten en bij 30 % in de placebo behandelde patiënten. Bij patiënten waarbij binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30 % werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrens reductie te bereiken gedurende vervolg behandeling.
In een lange termijn ongecontroleerde open label studie bleef bij patiënten die respondeerden op 8 weken acute behandeling met eenmaal daags Xeristar 60 mg de pijnreductie nog 6 maanden gehandhaafd, zoals gemeten op basis van de verandering op de Brief Pain Inventory (BPI)
Pediatrische patiënten
Duloxetine is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 7 jaar. Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde. parallelle klinische studies uitgevoerd met 800 pediatrische patiënten van 7 – 17 jaar met een depressieve stoornis (zie rubriek 4.2). Deze twee studies omvatten een 10 weken durende acute fase met placebo en actieve (fluoxetine) controle, gevolgd door een periode van 6 maanden van actieve gecontroleerde voortgezette behandeling. Noch duloxetine (30
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 272 patiënten van 7 – 17 jaar met gegeneraliseerde angststoornis. De studie bevatte een 10 weken durende placebogecontroleerde acute fase, gevolgd door een 18 weken durende vervolgbehandelingsperiode. In deze studie werd een regime met flexibele doses gehanteerd, wat een langzame dosisverhoging van 30 mg eenmaal per dag tot een hogere dosis (maximaal 120 mg eenmaal per dag) mogelijk maakte. Behandeling met duloxetine liet na 10 weken een statistisch significant grotere verbetering van GAS symptomen zien, gemeten met de
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xeristar in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met depressieve stoornis, diabetische neuropathische pijn en gegeneraliseerde angststoornis. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend. Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie. De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60 %), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Absorptie: Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32 % tot 80 % (gemiddeld 50 %). Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11 %). Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Distributie: Duloxetine wordt voor circa 96 % aan menselijke
Biotransformatie: Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden. Zowel cytochroom
Eliminatie: De
Speciale groepen patiënten:
Geslacht: Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50 % lager). Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd: Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (≥ 65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25 % en de halfwaardetijd is ongeveer 25 % langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen. Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen: Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en
Leverinsufficiëntie: Matige leverziekte
Moeders die borstvoeding geven: De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum. Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en
Pediatrische patiënten: de farmacokinetiek van duloxetine bij pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar met depressieve stoornis na orale toediening van 20 tot 120 mg duloxetine eenmaal daags werd gekarakteriseerd door gebruik van populatiemodellenanalyses gebaseerd op gegevens van 3 studies. De door het model voorspelde
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten. In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen. Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend. Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen. In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend. Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het
moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC). In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC). Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest. In
Studies bij jonge ratten vertoonden voorbijgaande effecten op neurogedrag, evenals significant verlaagd lichaamsgewicht en voedselinname, leverenzyminductie en hepatocellulaire vorming van vacuolen bij 45 mg/kg/dag. Het algemene toxiciteitsprofiel van duloxetine bij jonge ratten was gelijk aan dat bij volwassen ratten. Het niveau zonder bijwerkingen werd bepaald op 20 mg/kg/dag.
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose
Hypromellose Acetaat Succinaat
Sacharose
Suikerbolletjes
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Triëthylcitraat.
30 mg: Gelatine
Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Eetbare groene inkt
Eetbare groene inkt bevat:
Zwart ijzeroxide - synthetisch (E172)
Geel ijzeroxide - synthetisch (E172)
Propyleenglycol
Schellak.
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3Houdbaarheid
3 jaar.
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Bewaren beneden 30°C.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en
Xeristar 30 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 7 en 28 capsules.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, The Netherlands.
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/297/001
EU/1/04/297/006
9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 december 2004
Datum van laatste verlenging: 24 juni 2009
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
- Adcirca (tadalafil lilly) - Eli Lilly Nederland B.V.
- Alimta - Eli Lilly Nederland B.V.
- Xigris - Eli Lilly Nederland B.V.
- Cymbalta - Eli Lilly Nederland B.V.
- Portrazza - Eli Lilly Nederland B.V.
- Zyprexa - Eli Lilly Nederland B.V.
Geneesmiddelen op recept vermeld. Producent: "Eli Lilly Nederland B.V."
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Xeristar 60 mg harde maagsapresistente capsules
2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 60 mg duloxetine (als hydrochloride).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke capsule kan tot 111 mg sacharose bevatten.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE VORM
Harde maagsapresistente capsule.
Ondoorzichtig groene romp met het opschrift ‘60 mg’ en een ondoorzichtig blauw kapje met het opschrift ‘9542’.
4. KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van depressieve stoornis.
Behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn.
Behandeling van gegeneraliseerde angststoornis.
Xeristar is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen.
Voor verdere informatie, zie rubriek 5.1.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Depressieve stoornis
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid. Er is echter geen klinisch bewijs dat erop wijst dat patiënten die niet reageren op de aanbevolen startdosis, baat zouden kunnen hebben bij optitreren van de dosis.
Therapeutische respons wordt gewoonlijk na 2 - 4 weken behandeling waargenomen.
Na consolidatie van de antidepressieve respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
Bij patiënten met respons op duloxetine en met een voorgeschiedenis van herhaalde episoden van depressie kan een verdere lange termijn behandeling met een dosis van 60 tot 120 mg overwogen worden.
Gegeneraliseerde angststoornis
De aanbevolen startdosis bij patiënten met gegeneraliseerde angststoornis is 30 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel. Bij patiënten met onvoldoende respons dient de dosis te worden verhoogd tot 60 mg, wat de gebruikelijke onderhoudsdosis is bij de meeste patiënten.
Bij patiënten met comorbide depressieve stoornis is de startdosis en de onderhoudsdosis 60 mg eenmaal daags (zie ook doseringsadvies hierboven).
Doses tot 120 mg per dag zijn effectief gebleken en zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid. Voor patiënten met onvoldoende respons op 60 mg kan daarom verhoging tot 90 mg of 120 mg worden overwogen. Verhoging van de dosis dient op basis van klinische respons en verdraagzaamheid te geschieden.
Na consolidatie van de respons wordt aanbevolen de behandeling gedurende een aantal maanden voort te zetten om terugval te voorkomen.
Diabetische perifere neuropathische pijn
De startdosis en aanbevolen onderhoudsdosis is 60 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Doseringen hoger dan 60 mg eenmaal daags, tot een maximale dosis van 120 mg per dag toegediend in gelijk verdeelde doses, zijn in klinische onderzoeken beoordeeld op veiligheid. De plasmaconcentratie van duloxetine vertoont grote
De respons op de behandeling dient na 2 maanden te worden geëvalueerd. Bij patiënten met een inadequate initiële respons is een additionele respons na deze periode onwaarschijnlijk
Het therapeutische voordeel dient regelmatig (ten minste iedere drie maanden) opnieuw te worden beoordeeld (zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen voor oudere patiënten uitsluitend op basis van leeftijd. Voorzichtigheid is, net als met ieder geneesmiddel, echter geboden bij het behandelen van ouderen, in het bijzonder bij 120 mg per dag bij depressieve stoornis of gegeneraliseerde angststoornis waarvoor beperkte gegevens zijn (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Xeristar mag niet worden gebruikt bij patiënten met een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met lichte of matige nierdisfunctie (creatinineklaring 30 tot 80 ml/min) is geen doseringsaanpassing noodzakelijk. Xeristar mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Duloxetine dient niet gebruikt te worden bij kinderen en jongeren tot 18 jaar voor de behandeling van depressieve stoornis vanwege zorgen op gebied van veiligheid en werkzaamheid (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis bij pediatrische patiënten van 7 - 17 jaar zijn niet vastgesteld. De huidige beschikbare data staan beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2.
De veiligheid en werkzaamheid van duloxetine voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn zijn niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Stopzetting van behandeling
Plotseling stopzetten dient te worden vermeden. Bij stopzetting van de behandeling met Xeristar dient de dosering over een periode van tenminste 1 tot 2 weken geleidelijk te worden afgebouwd om de
kans op onthoudingsverschijnselen zo klein mogelijk te houden (zie rubriek 4.4 en 4.8). Indien niet tolereerbare symptomen optreden na een afname van de dosering of na stopzetting van de behandeling, kan overwogen worden om de laatst voorgeschreven dosering te hervatten. Vervolgens kan de arts doorgaan met verlagen van de dosering, echter in een langzamere mate.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van Xeristar met
Een leveraandoening die leidt tot leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Xeristar dient niet te worden gebruikt in combinatie met fluvoxamine, ciprofloxacine of enoxacine (d.w.z. krachtige
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4).
Start van de behandeling met Xeristar is
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Manie en convulsies
Xeristar dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van manie of met de diagnose bipolaire stoornis en/of convulsies.
Mydriasis
Mydriasis is gemeld in samenhang met duloxetine. Derhalve is voorzichtigheid geboden wanneer Xeristar wordt voorgeschreven aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk of aan degenen met een risico van acuut nauwe kamerhoekglaucoom.
Bloeddruk en hartslag
Duloxetine wordt geassocieerd met een verhoging van de bloeddruk en klinisch significante hypertensie bij bepaalde patiënten. Dit kan een gevolg zijn van het noradrenerge effect van duloxetine. Gevallen van hypertensieve crisis zijn gerapporteerd met duloxetine, vooral bij patiënten met reeds bestaande hypertensie. Daarom wordt bij patiënten met bekende hypertensie en/of andere hartziekte wordt geëigende bewaking van de bloeddruk aanbevolen, vooral gedurende de eerste maand van de behandeling. Duloxetine dient voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten bij wie de conditie gepaard kan gaan met een versnelde hartslag of verhoogde bloeddruk. Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gebruikt gelijktijdig met geneesmiddelen die het metabolisme kunnen verstoren (zie rubriek 4.5). Voor patiënten die een blijvende toename van de bloeddruk ervaren tijdens gebruik van duloxetine dient ofwel dosisverlaging, danwel geleidelijk staken van de behandeling te worden overwogen (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie dient duloxetine niet gestart te worden (zie rubriek 4.3).
Nierfunctiestoornis
Verhoogde plasmaconcentraties van duloxetine komen voor bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis die hemodialyse ondergaan (creatinineklaring < 30 ml/min). Voor patiënten met
ernstige nierfunctiestoornis, zie rubriek 4.3. Zie rubriek 4.2 voor informatie over patiënten met lichte of matige nierdisfunctie.
Serotoninesyndroom
Het serotoninesyndroom, een mogelijk levensbedreigende aandoening, kan, zoals bij andere serotonerge middelen, bij behandeling met duloxetine voorkomen, in het bijzonder bij gelijktijdig gebruik van andere serotonerge middelen (waaronder SSRI’s, SNRI’s, tricyclische antidepressiva of triptanen), met middelen die het metabolisme van serotonine aantasten zoals
Symptomen van het serotoninesyndroom kunnen veranderingen van de mentale status omvatten (bijv. agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijv. tachycardie, labiele bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire afwijkingen (bijv. hyperreflexie, geen coördinatie) en/of gastrointestinale symptomen (bijv. misselijkheid, braken, diarree).
Als gelijktijdige behandeling met duloxetine en andere serotonerge middelen die het serotonerge en/of dopaminerge neurotransmittersysteem kunnen beïnvloeden, klinisch gerechtvaardigd is, wordt zorgvuldige observatie van de patient geadviseerd, in het bijzonder gedurende het begin van de behandeling en bij verhogingen van de dosis.
Bijwerkingen kunnen vaker optreden tijdens gelijktijdig gebruik van Xeristar en kruidenpreparaten met
Suïcide
Depressieve stoornis en gegeneraliseerde angststoornis: Depressie staat in verband met een verhoogd risico van suïcidale gedachten, het toebrengen van letsel aan zichzelf en suïcide (suïcide gerelateerde voorvallen). Het risico blijft bestaan totdat significante remissie optreedt. Aangezien het kan zijn dat er geen verbetering optreedt gedurende de eerste paar weken of langer van de behandeling, dient nauwkeurig toezicht te worden gehouden op deze patiënten totdat een dergelijke verbetering optreedt. Het is een algemene klinische ervaring dat het risico van suïcide kan toenemen in de vroege stadia van herstel.
Andere psychiatrische stoornissen waarvoor Xeristar wordt voorgeschreven kunnen ook geassocieerd zijn met een verhoogd risico op suïcide gerelateerde voorvallen. Deze stoornissen kunnen bovendien samengaan met depressieve stoornissen. Dezelfde voorzorgen als bij de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen, dienen dan ook te worden getroffen bij de behandeling van patiënten met andere psychiatrische stoornissen.
Patiënten met een geschiedenis van suïcidegerelateerde voorvallen en diegenen die een significante mate van suïcidale ideeënvorming vertonen voorafgaand aan de start van een behandeling hebben een groter risico op suïcidale gedachten of suïcidepogingen, en moeten gedurende de behandeling zorgvuldig gevolgd worden. Een
Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen zijn gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Intensief toezicht op patiënten en vooral die met een verhoogd risico is noodzakelijk bij de medicamenteuze behandeling, vooral bij begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) dienen bewust te worden gemaakt van de noodzaak om toezicht te houden op het optreden van elke klinische verslechtering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongebruikelijke veranderingen in gedrag en om onmiddellijk medisch advies te zoeken indien deze symptomen zich voordoen.
Diabetische perifere neuropathische pijn: Evenals bij andere geneesmiddelen met een vergelijkbaar farmacologisch werkingsmechanisme (antidepressiva), zijn op zichzelf staande gevallen van suïcidale gedachten en suïcidale gedragingen gemeld tijdens therapie met duloxetine of vlak na het staken van de behandeling. Betreffende de risicofactoren voor suïcidaliteit bij depressies, zie hierboven. Artsen dienen patiënten te stimuleren om verontrustende gedachten of gevoelens altijd te melden.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Xeristar dient niet te worden gebruikt bij de behandeling van kinderen en jongeren tot 18 jaar. Aan suïcide gerelateerde gedragingen (suïcidepogingen en suïcidale gedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) werden in klinische studies vaker waargenomen bij kinderen en jongeren behandeld met antidepressiva vergeleken met diegenen behandeld met placebo. Indien toch, op basis van een klinische noodzaak, de beslissing wordt genomen om te behandelen, dient de patiënt zorgvuldig te worden gevolgd voor het optreden van suïcidale symptomen (zie rubriek 5.1). Daarnaast ontbreken langetermijngegevens over de veiligheid bij kinderen en jongeren met betrekking tot groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling (zie rubriek 4.8).
Bloedingen
Bij selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s) en serotonine/noradrenaline heropname remmers (SNRI’s), waaronder duloxetine, is melding gemaakt van bloedingsafwijkingen zoals ecchymosen, purpura en gastrointestinale bloedingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gebruik maken van anticoagulantia en/of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden ( bijvoorbeeld NSAID’s of acetylsalicylzuur) en bij patiënten van wie bekend is dat ze bloedingsneigingen hebben.
Hyponatriëmie
Hyponatriëmie is gerapporteerd bij toediening van Xeristar, waaronder gevallen met minder dan 110 mmol natrium/l serum. Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt als gevolg van het syndroom van inadequate secretie van anti diuretisch hormoon (SIADH). De meerderheid van deze gevallen kwam voor bij oudere patiënten, in het bijzonder wanneer dit gepaard gaat met een recente voorgeschiedenis van verstoorde vloeistofbalans of met omstandigheden die predisponeren tot een verstoorde vloeistofbalans. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een verhoogde kans op hyponatriëmie, zoals ouderen, cirrotische- of gedehydrateerde patiënten of patiënten behandeld met diuretica.
Stopzetten van de behandeling
Onthoudingsverschijnselen bij stopzetting van de behandeling zijn gebruikelijk, vooral wanneer abrupt wordt gestopt (zie rubriek 4.8). In een klinisch onderzoek werden bijwerkingen waargenomen na abrupt stopzetten van de behandeling in 45 % van de patiënten behandeld met Xeristar en in 23 % van de patiënten behandeld met placebo.
De kans op onthoudingsverschijnselen bij behandeling met SSRI’s en SNRI’s kan afhankelijk zijn van verschillende factoren waaronder de duur en de dosering van de behandeling en de snelheid van dosisreductie. De meest voorkomende symptomen zijn beschreven in rubriek 4.8. Over het algemeen zijn de symptomen licht tot matig van aard, echter bij sommige patiënten kan de intensiteit ernstig zijn. Normaal gesproken treden deze op in de eerste dagen na stopzetting van de behandeling, er zijn echter zeldzame meldingen van patiënten die per ongeluk een dosis vergeten waren. Over in het algemeen zijn deze symptomen zelfbeperkend en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer aanwezig kunnen zijn (2 – 3 maanden, of langer). Daarom wordt geadviseerd om duloxetine geleidelijk af te bouwen over een periode van tenminste 2 weken, afhankelijk van de behoefte van de patiënt (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Xeristar 120 mg bij oudere patiënten met depressieve stoornis en gegeneraliseerde angststoornis. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het behandelen van ouderen met de maximum dosering (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Acathisie / psychomotorische onrust
Het gebruik van duloxetine wordt geassocieerd met het ontwikkelen van acathisie, gekarakteriseerd door een subjectieve onprettige, verontrustende rusteloosheid en de behoefte veel te bewegen gepaard gaand met het niet in staat zijn om stil te zitten of stil te staan. Dit gebeurt meestal binnen de eerste paar weken van de behandeling. Bij patiënten die deze symptomen ontwikkelen kan verhogen van de dosering schadelijk zijn.
Geneesmiddelen die duloxetine bevatten
Duloxetine wordt toegepast onder verschillende handelsmerken bij verscheidene indicaties (behandeling van diabetische neuropathische pijn, depressieve stoornis, gegeneraliseerde angststoornis en
Hepatitis/verhoogde lever enzymen
Gevallen van leverbeschadiging waaronder ernstige verhogingen van leverenzymen (> 10 maal de normale bovengrens), hepatitis en geelzucht zijn gerapporteerd met duloxetine (zie rubriek 4.8).De meeste gevallen vonden plaats tijdens de eerste maanden van behandeling. Het patroon van leverbeschadiging was voornamelijk hepatocellulair. Duloxetine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die behandeld worden met andere geneesmiddelen geassocieerd met leverbeschadiging.
Sacharose
Xeristar harde maagsapresistente capsules bevatten sacharose. Patiënten met de zeldzame erfelijke problemen
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Monoamineoxidaseremmers
Het gelijktijdig gebruik van Xeristar met selectieve, reversibele
Geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS:Het risico van het gebruik van duloxetine in combinatie met andere geneesmiddelen die een effect uitoefenen op het CZS is niet systematisch onderzocht, behalve in de gevallen beschreven in deze rubriek. Daarom wordt voorzichtigheid geadviseerd wanneer Xeristar wordt gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of stoffen, waaronder alcohol en sedativa (bijvoorbeeld benzodiazepinen, morfinomimetica, antipsychotica, fenobarbital, sederende antihistaminica).
Serotonerge middelen: In zeldzame gevallen is melding gemaakt van het serotoninesyndroom bij patiënten die SSRI’s/SNRI’s gelijktijdig gebruiken met serotonerge middelen. Voorzichtigheid is
geboden als Xeristar tegelijk wordt gebruikt met serotonerge middelen zoals SSRI’s,SNRI’s, tricyclische antidepressiva zoals clomipramine of amitriptyline,
Effect van duloxetine op andere geneesmiddelen
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP1A2: De farmacokinetiek van theofylline, een CYP1A2- substraat, werd niet significant beïnvloed door gelijktijdige toediening van duloxetine (60 mg tweemaal daags).
Geneesmiddelen gemetaboliseerd door CYP2D6: Duloxetine is een matige remmer van CYP2D6. Wanneer duloxetine werd toegediend als een dosis van 60 mg tweemaal daags met een enkele dosis desipramine, een CYP2D6 substraat, was de AUC van desipramine 3 maal zo hoog. Gelijktijdige toediening van duloxetine (40 mg tweemaal daags) verhoogt de ‘steady state AUC’ van tolterodine (2 mg tweemaal daags) met 71 %, maar heeft geen invloed op de farmacokinetiek van de actieve 5- hydroxymetaboliet hiervan en er wordt geen doseringsaanpassing aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden als Xeristar gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6 (risperidon, tricyclische antidepressiva [TCA’s] zoals nortriptyline, amitryptiline en imipramine) met name als deze een smalle therapeutische breedte hebben (zoals flecainide, propafenon en metoprolol).
Orale anticonceptiva en andere steroïden: Uit de resultaten van in
Anticoagulantia en antiplatelet middelen: Voorzichtigheid is geboden wanneer duloxetine wordt gecombineerd met orale anticoagulantia of antiplatelet middelen door een potentieel verhoogd risico op bloedingen vanwege een farmacodynamische interactie. Verder zijn er toenames in INR waarden gerapporteerd wanneer duloxetine gelijktijdig werd toegediend aan met warfarine behandelde patiënten. Echter gelijktijdige toediening van duloxetine met warfarine onder steady state voorwaarden bij gezonde vrijwilligers als onderdeel van een
Effecten van andere geneesmiddelen op duloxetine
Antacida en
Middelen met
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbaarheid
Duloxetine had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid en effecten bij vrouwen waren slechts duidelijk bij doses die toxiciteit bij de moeder veroorzaakten.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van duloxetine bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken bij systemische blootstellingsniveaus (AUC) van duloxetine die lager waren dan de maximale klinische blootstelling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Epidemiologische gegevens hebben erop gewezen dat het gebruik van SSRI’s tijdens de zwangerschap, in het bijzonder aan het eind van de zwangerschap, de kans op blijvende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene (PPHN) kan verhogen. Hoewel er geen studies gedaan zijn die de relatie tussen PPHN en behandeling met SNRI hebben onderzocht, kan dit mogelijke risico, het betrokken werkingsmechanisme (remming van de
Net als bij andere serotonerge geneesmiddelen, kunnen onthoudingsverschijnselen voorkomen bij de pasgeborene na gebruik van duloxetine door de moeder vlak voor de bevalling. Onthoudingsverschijnselen waargenomen bij duloxetine kunnen onder andere zijn hypotonie, tremor, voortdurend bewegen, moeilijkheden bij het voeden, ademnood en convulsies. De meerderheid van de gevallen heeft zich ofwel tijdens de geboorte ofwel een paar dagen na de geboorte voorgedaan.
Xeristar dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigen. Vrouwen moet worden geadviseerd dat ze hun arts informeren als ze tijdens de behandeling zwanger worden of zwanger willen worden.
Borstvoeding
- Duloxetine lilly - N06AX21
- Duloxetine zentiva - N06AX21
- Duloxetine boehringer ingelheim - N06AX21
- Cymbalta - N06AX21
- Yentreve - N06AX21
Geneesmiddelen op recept vermeld. ATC code: "N06AX21"
Duloxetine wordt erg zwak uitgescheiden in de humane melk gebaseerd op een onderzoek met 6 patiënten die melkafscheiding hadden en die geen borstvoeding gaven aan hun kinderen. De
geschatte dagelijkse dosis voor het kind op een mg/kg basis is ongeveer 0,14 % van de dosis van de moeder (zie rubriek 5.2). Aangezien de veiligheid van duloxetine bij kinderen niet is vastgesteld, wordt het gebruik van Xeristar tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Xeristar kan geassocieerd worden met sedatie en duizeligheid. Patiënten dienen geïnstrueerd te worden dat, indien zij sedatie of duizeligheid ervaren, mogelijk gevaarlijke taken dienen te vermijden zoals rijden of het bedienen van machines.
4.8 Bijwerkingen
a.Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen bij patiënten behandeld met Xeristar waren misselijkheid, hoofdpijn, droge mond, slaperigheid en duizeligheid. De meerderheid van de vaak voorkomende bijwerkingen waren echter licht tot matig, traden gewoonlijk op aan het begin van de behandeling en verdwenen meestal, ook al werd de behandeling voortgezet.
b.Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen
Tabel 1 beschrijft de bijwerkingen gezien uit spontane meldingen en in placebogecontroleerde klinische studies.
Tabel 1: Bijwerkingen
Geschatte frequenties: Zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen beschreven in volgorde van afnemende ernst.
Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Zeer Zelden | |
|
|
|
|
|
|
Infecties en parasitaire aandoeningen |
|
| |||
|
| Laryngitis |
|
|
|
Immuunsysteemaandoeningen |
|
|
|
| |
|
|
|
| Anafylactische |
|
|
|
|
| reactie |
|
|
|
|
| Overgevoeligheids- |
|
|
|
|
| stoornis |
|
Endocriene aandoeningen |
|
|
|
| |
|
|
|
| Hypothyreoïdisme |
|
Voedings- en stofwisselingsstoornissen |
|
| |||
| Verminderde | Hyperglykemie |
| Dehydratatie |
|
| eetlust | (vnl. gerapporteerd |
| Hyponatriëmie |
|
|
| bij diabetische |
| SIADH6 |
|
|
| patiënten) |
|
|
|
Psychische stoornissen |
|
|
|
| |
| Slapeloosheid | Suïcidale |
| Suïcidaal gedrag5,7 |
|
| Agitatie | gedachten5’7 |
| Manie |
|
| Verminderd | Slaapstoornissen |
| Hallucinaties |
|
| libido | Tandenknarsen |
| Agressie en |
|
| Angstgevoelens | Desoriëntatie |
| boosheid4 |
|
| Abnormaal | Apathie |
|
|
|
| orgasme |
|
|
|
|
| Abnormale |
|
|
|
|
| dromen |
|
|
|
|
Zenuwstelselaandoeningen |
|
|
|
| |
Hoofdpijn | Duizeligheid | Myoclonus |
| Serotonine |
|
Slaperigheid | Lethargie | Acathisie7 |
| syndroom6 |
|
| Tremor | Nervositeit |
| Convulsie1 |
|
| Paresthesie | Stoornis in |
| Psychomotorische |
|
|
| oplettendheid |
| onrust6 |
|
|
| Verminderde |
| Extrapyramidale |
|
|
| smaak |
| symptomen6 |
|
|
| Dyskinesie |
|
|
|
|
| Restless legs |
|
|
|
|
| syndroom |
|
|
|
|
| Slechte kwaliteit |
|
|
|
|
| van slaap |
|
|
|
Oogaandoeningen |
|
|
|
| |
| Wazig zien | Mydriasis |
| Glaucoom |
|
|
| Visuele stoornissen |
|
|
|
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen |
|
| |||
| Tinnitus1 | Duizeling |
|
|
|
|
| Oorpijn |
|
|
|
Hartaandoeningen |
|
|
|
| |
| Palpitaties | Tachycardie |
|
|
|
|
| Supraventriculaire |
|
|
|
|
| aritmie, |
|
|
|
|
| hoofdzakelijk |
|
|
|
|
| atriumfibrilleren |
|
|
|
Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Zeer Zelden | |
|
|
|
|
|
|
Bloedvataandoeningen |
|
|
|
| |
| Bloeddrukver- | Flauwvallen2 |
| Hypertensieve |
|
| hoging3 | Hypertensie3,7 |
| crisis3,6 |
|
| Blozen | Orthostatische |
|
|
|
|
| hypotensie2 |
|
|
|
|
| Perifere kou |
|
|
|
|
|
|
|
| |
| |||||
| Geeuwen | Strak gevoel bij de |
|
|
|
|
| keel |
|
|
|
|
| Neusbloeding |
|
|
|
Maagdarmstelselaandoeningen |
|
|
|
| |
Misselijkheid | Obstipatie | Maagdarm- |
| Stomatitis |
|
Droge mond | Diarree | bloedingen7 |
| Bloed in ontlasting |
|
| Buikpijn |
| Ademgeur |
| |
| Overgeven | Oprisping |
| Microscopische |
|
| Dyspepsie | Gastritis |
| colitis9 |
|
| Flatulentie | Dysfagie |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Lever- en galaandoeningen |
|
|
|
| |
|
| Hepatitis3 |
| Leverfalen6 |
|
|
| Verhoogde |
| Geelzucht6 |
|
|
| leverenzymen |
|
|
|
|
| (ALT, AST, |
|
|
|
|
| alkaline fosfatase) |
|
|
|
|
| Acute leverbescha- |
|
|
|
|
| diging |
|
|
|
Huid- en onderhuidaandoeningen |
|
|
|
| |
| Overmatig | Nachtelijk zweten |
| Cutane vasculitis | |
| zweten | Urticaria |
| Syndroom6 |
|
| Huiduitslag | Contactdermitis |
| Angioneurotisch |
|
|
| Koud zweet |
| oedeem6 |
|
|
| Fotosensitivi- |
|
|
|
|
| teitreacties |
|
|
|
|
| Verhoogde neiging |
|
|
|
|
| tot blauwe plekken |
|
|
|
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen |
|
| |||
| Skeletspierpijn | Spierstijfheid |
| Trismus |
|
| Spierspasmen | Spiertrekkingen |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Nier- en urinewegaandoeningen |
|
|
|
| |
| Dysurie | Urine retentie |
| Abnormale |
|
| Pollakisurie | Aarzeling om te |
| urinegeur |
|
|
| plassen |
|
|
|
|
| Nachtelijk plassen |
|
|
|
|
| Polyuria |
|
|
|
|
| Verminderde |
|
|
|
|
| urinestroom |
|
|
|

Zeer vaak | Vaak | Soms | Zelden | Zeer Zelden | |
|
|
|
|
|
|
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen |
|
| |||
| Erectiele | Gynaecologische |
| Menopausale |
|
| disfunctie | bloedingen |
| symptomen |
|
| Ejaculatie- | Menstruatie- |
| Galactorroe |
|
| stoornis | stoornis |
| Hyperprolactinemie |
|
| Vertraagde | Seksuele |
|
|
|
| ejaculatie | Disfunctie |
|
|
|
|
| Pijn aan de |
|
|
|
|
| testikels |
|
|
|
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen |
| ||||
| Vallen8 | Pijn op de borst7 |
|
|
|
| Vermoeidheid | Abnormaal gevoel |
|
|
|
|
| Koud aanvoelen |
|
|
|
|
| Dorst |
|
|
|
|
| Rillingen |
|
|
|
|
| Malaise |
|
|
|
|
| Warm aanvoelen |
|
|
|
|
| Verstoring van het |
|
|
|
|
| lopen |
|
|
|
Onderzoeken |
|
|
|
|
|
| Gewichtsafname | Gewichtstoename | Bloedcholesterol |
| |
|
| Verhoogd creatine | verhoogd |
| |
|
| fosfokinase in het |
|
| |
|
| bloed |
|
| |
|
| Verhoogd |
|
| |
|
| kaliumgehalte in het |
|
| |
|
| bloed |
|
|
1Gevallen van convulsies en gevallen van tinnitus zijn ook gemeld na stopzetten van de behandeling.
2Gevallen van orthostatische hypotensie en flauwvallen zijn met name gemeld aan het begin van de
behandeling. 3Zie rubriek 4.4.
4Gevallen van agressie en boosheid zijn voornamelijk gemeld in het begin van de behandeling of na
het stopzetten van de behandeling.
5Gevallen van suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag zijn gemeld tijdens de behandeling met duloxetine en na het stopzetten van de behandeling (zie rubriek 4.4).
6Geschatte frequentie van bijwerkingen, gerapporteerd na het op de markt komen, niet waargenomen in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
7Niet statistisch significant verschillend van placebo.
8Vallen kwam vaker voor bij ouderen (≥65 jaar).
9 Geschatte frequentie gebaseerd op alle klinische onderzoeksdata.
c.Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Wanneer gestopt wordt met duloxetine (met name bij abrupt stoppen) leidt dit vaak tot onthoudingsverschijnselen. Duizeligheid, gevoelsstoornissen (inbegrepen paresthesie ef elektrische- schokachtige sensaties, in het bijzonder in het hoofd), slaapstoornissen (inbegrepen slapeloosheid en diepe dromen), vermoeidheid, slaperigheid, agitatie of angst, misselijkheid en/of overgeven, tremor, hoofdpijn, myalgie, overgevoeligheid, diarree, abnormale zweetafscheiding en vertigo zijn de meest gemelde reacties.
In het algemeen geldt voor SSRI’s en SNRI’s dat deze symptomen mild tot matig en zelfbeperkend zijn, hoewel ze bij sommige patiënten ernstig en/of langdurig zijn. Daarom wordt geadviseerd om, wanneer duloxetine behandeling niet langer nodig is, geleidelijk aan te stoppen door de dosering langzaam af te bouwen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).

In de 12 weken acute fase van drie klinische studies met duloxetine bij patiënten met diabetische neuropathische pijn, werden kleine maar statistisch significante verhogingen waargenomen van de nuchtere bloedglucose bij patiënten behandeld met duloxetine. HbA1c was stabiel bij zowel de duloxetine behandelde als de placebo behandelde patiënten. In de verlengde fase, welke tot 52 weken duurde, was er een toename van het HbA1c in zowel de duloxetine als de routine groep, maar de gemiddelde toename was 0,3 % groter in de duloxetine behandelde groep. Er was ook een kleine toename van de nuchtere bloedglucose waarde en het totale cholesterol in de duloxetine behandelde groep terwijl deze lab waarden een kleine daling lieten zien in de routine groep.
De gecorrigeerde hartslag
d.Pediatrische patiënten
In klinische onderzoeken werden in totaal 509 pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar met depressieve stoornis en 241 pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar met gegeneraliseerde angststoornis behandeld met duloxetine. In het algemeen was het bijwerkingenprofiel van duloxetine bij kinderen en jongeren gelijk aan wat gezien werd bij volwassenen.
In totaal 467 pediatrische patiënten, in klinische onderzoeken in het begin gerandomiseerd op duloxetine, namen gemiddeld 0,1 kg in gewicht af in 10 weken vergeleken met een gemiddelde toename van 0.9 kg bij 353
Bij met duloxetine behandelde pediatrische patiënten werd in onderzoeken tot 9 maanden een overall gemiddelde afname van 1% in lengtepercentiel waargenomen (een afname van 2% bij kinderen van 7
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Gevallen van overdosering, alleen of in combinatie met andere middelen, zijn gemeld bij duloxetine doseringen van bijna 5400 mg. Enkele fatale gevolgen zijn opgetreden, vooral bij gecombineerde overdoseringen maar ook met enkel duloxetine bij een dosis van ongeveer 1000 mg. Tekenen en symptomen van overdosering (bij alleen duloxetine of in combinatie met andere geneesmiddelen) zijn slaperigheid, coma, serotonine syndroom, toevallen, overgeven en tachycardie.
Er is geen specifiek antidotum tegen duloxetine bekend, maar indien het serotonine syndroom optreedt, kan specifieke behandeling overwogen worden (zoals met cyproheptadine en/of temperatuur controle). De luchtwegen dienen te worden vrijgemaakt. Aangeraden wordt de hartfuncties en de vitale functies nauwlettend te controleren en tevens adequate symptomatische en ondersteunende maatregelen te nemen. Indien dit spoedig na inslikken wordt uitgevoerd of bij symptomatische patiënten kan maagspoeling zijn aangewezen. Om de absorptie te beperken kan geactiveerde kool worden gebruikt. Duloxetine heeft een groot verdelingsvolume en het is onwaarschijnlijk dat geforceerde diurese, hemoperfusie en wisselperfusie van nut zullen zijn.
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige antidepressiva.
Werkingsmechanisme
Duloxetine is een gecombineerde serotonine
Farmacodynamische effecten
Duloxetine normaliseert de pijndrempels in verscheidende preklinische neuropathische- en ontstekingspijn modellen en het verfijnd pijngedrag in een persistent pijnmodel. Het pijnremmend vermogen van duloxetine wordt verondersteld een resultaat te zijn van versterking van de afdalende remmende pijnbanen in het centraal zenuwstelsel.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Depressieve stoornis: Xeristar werd onderzocht in een klinisch programma met 3.158 patiënten (blootstelling van 1.285 patiëntjaren) die beantwoordden aan de
zeven gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, acute onderzoeken met vaste dosis bij volwassen poliklinische patiënten met depressieve stoornis.
Xeristar vertoonde een statistische superioriteit ten opzichte van placebo zoals gemeten door verbetering van de totale score op de Hamilton Depression Rating Scale
In een onderzoek naar terugvalpreventie werden patiënten die reageerden op 12 weken van acute behandeling met open label 60 mg eenmaal daags Xeristar gerandomiseerd ingedeeld bij ofwel 60 mg eenmaal daags Xeristar ofwel placebo gedurende nog eens 6 maanden. Xeristar 60 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit in vergelijking met placebo (p = 0,004) wat betreft het primaire eindpunt, de preventie van terugvalvan depressie, zoals gemeten aan de hand van de tijdsduur tot terugval. De incidentie van terugval tijdens de 6 maanden durende, dubbelblinde follow- up fase was 17 % en 29 % voor respectievelijk duloxetine en placebo.
Gedurende 52 weken placebogecontroleerde dubbelblinde behandeling hadden met duloxetine behandelde patiënten met terugkerende depressieve stoornis een langere symptoomvrije periode (p<0,001) vergeleken met patiënten, gerandomiseerd op placebo. Alle patiënten hadden eerder tijdens openlabel duloxetine behandeling (28 tot 34 weken) gerespondeerd op duloxetine bij een dosis van 60 tot 120 mg/dag. Gedurende de 52 weken placebogecontroleerde dubbelblinde behandelingsfase ervaarden 14,4% van de met duloxetine behandelde patiënten en 33,1% van de met placebo behandelde patiënten een terugkeer van hun depressieve symptomen (p<0,001).
Het effect van Xeristar 60 mg eenmaal daags in oudere depressieve patiënten (≥ 65 jaar) was speciaal onderzocht in een studie die een statistisch significant verschil in reductie van de HAMD17 score liet zien voor duloxetine behandelde patiënten in vergelijking met placebo. Verdraagzaamheid van Xeristar 60 mg eenmaal daags in oudere patiënten was vergelijkbaar met, zoals waargenomen bij, jonge volwassenen. Echter, gegevens van oudere patiënten die blootgesteld zijn aan de maximale
dosering (120 mg per dag) zijn beperkt, waardoor voorzichtigheid is geboden bij behandeling van deze populatie.
Gegeneraliseerde angststoornis: Xeristar vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo in vijf van vijf studies waarvan vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde acute studies, en een terugvalpreventie studie bij volwassen patiënten met gegeneraliseerde angststoornis.
Xeristar vertoonde een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo, gemeten als verbetering van de totale score op de Hamilton Anxiety Scale
In een onderzoek naar terugvalpreventie werden patiënten die respondeerden op 6 maanden acute behandeling met open label Xeristar gerandomiseerd naar ofwel Xeristar ofwel placebo voor nog eens 6 maanden. Xeristar 60 mg tot 120 mg eenmaal daags vertoonde een statistisch significante superioriteit vergeleken met placebo (p<0.001) op de terugvalpreventie, gemeten als tijdsduur tot terugval. De incidentie vanterugvaltijdens de 6 maanden dubbelblinde
De werkzaamheid van Xeristar 30
Diabetische perifere neuropathische pijn: De werkzaamheid van Xeristar voor de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn is vastgesteld in twee gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo vaste dosering gecontroleerde studies bij volwassenen (22 tot 88 jaar) met diabetische neuropathische pijn voor de duur van tenminste 6 maanden. Patiënten gediagnosticeerd met criteria voor depressieve episoden mochten niet deelnemen aan de hiervoor genoemde studies. De primaire uitkomstmaat was het wekelijks gemiddelde van de gemiddelde pijn gedurende 24 uur. De pijn werd verzameld door de patiënt in een dagboekje via een
In beide studies werd voor Xeristar 60 mg eenmaal daags en 60 mg tweemaal daags een significant pijnreductie waargenomen ten opzichte van placebo. Dit effect was bij sommige patiënten al aanwezig in de eerste week van behandeling. Het verschil in gemiddelde verbetering tussen de twee actieve behandelarmen was niet significant. Pijnreductie van tenminste 30 % werd gerapporteerd bij ongeveer 65 % van de met duloxetine behandelde patiënten, en bij 40 % in de placebo arm. Corresponderende getallen voor tenminste 50 % pijnreductie zijn respectievelijk 50 % en 26 %. Klinisch respons (50 % of meer verbetering in pijn) werd geanalyseerd overeenkomstig of slaperigheid wel of niet optrad bij de patiënt gedurende de behandeling. Bij patiënten waarbij geen slaperigheid optrad was de klinische respons 47 % bij de met duloxetine behandelde patiënten en 27 % bij patiënten met placebobehandeling. Klinisch respons bij patiënten bij wie slaperigheid optrad werd waargenomen bij 60 % van de met duloxetine behandelde patiënten en bij 30 % van de met placebo behandelde patiënten. Bij patiënten bij wie binnen 60 dagen behandeling geen pijnreductie van 30 % werd waargenomen was het onwaarschijnlijk deze pijngrensreductie te bereiken gedurende vervolgbehandeling.
In een lange termijn ongecontroleerde open label studie bleef bij patiënten die respondeerden op 8 weken acute behandeling met eenmaal daags Xeristar 60 mg de pijnreductie nog 6 maanden
gehandhaafd, zoals gemeten op basis van de verandering op de Brief Pain Inventory (BPI)
Pediatrische patiënten
Duloxetine is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 7 jaar. Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde. parallelle klinische studies uitgevoerd met 800 pediatrische patiënten van 7 – 17 jaar met een depressieve stoornis (zie rubriek 4.2). Deze twee studies omvatten een 10 weken durende acute fase met placebo en actieve (fluoxetine) controle, gevolgd door een periode van 6 maanden van actieve gecontroleerde voortgezette behandeling. Noch duloxetine (30
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 272 patiënten van 7 – 17 jaar met gegeneraliseerde angststoornis. De studie bevatte een 10 weken durende placebogecontroleerde acute fase, gevolgd door een 18 weken durende vervolgbehandelingsperiode. In deze studie werd een regime met flexibele doses gehanteerd, wat een langzame dosisverhoging van 30 mg eenmaal per dag tot een hogere dosis (maximaal 120 mg eenmaal per dag) mogelijk maakte. Behandeling met duloxetine liet na 10 weken een statistisch significant grotere verbetering van GAS symptomen zien, gemeten met de
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Xeristar in alle subgroepen van pediatrische patiënten met depressieve stoornis, diabetische neuropathische pijn en gegeneraliseerde angststoornis. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Duloxetine wordt als een enkele enantiomeer toegediend. Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door oxidatieve enzymen (CYP1A2 en het polymorfe CYP2D6), gevolgd door conjugatie. De farmacokinetiek van duloxetine varieert sterk tussen proefpersonen (over het algemeen 50 - 60 %), gedeeltelijk vanwege geslacht, leeftijd, wel of niet roken en de status van metabolisatie door CYP2D6.
Absorptie: Duloxetine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd en de Cmax wordt 6 uur na dosering bereikt. De absolute orale biologische beschikbaarheid van duloxetine varieerde van 32 % tot 80 % (gemiddeld 50 %). Voedsel vertraagt de benodigde tijd om de piekconcentratie te bereiken van 6 tot 10 uur en zorgt voor een marginale afname van de mate van absorptie (circa 11 %). Deze veranderingen hebben geen klinische betekenis.
Distributie: Duloxetine wordt voor circa 96 % aan menselijke
Biotransformatie: Duloxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd en de metabolieten worden voornamelijk in urine uitgescheiden. Zowel cytochroom
Eliminatie: De
Speciale groepen patiënten:
Geslacht: Farmacokinetische verschillen zijn geïdentificeerd tussen mannen en vrouwen (de schijnbare plasmaklaring is bij vrouwen ongeveer 50 % lager). Op basis van de overlap in de klaringsspreiding vormen farmacokinetische verschillen op grond van geslacht geen rechtvaardiging voor de aanbeveling om een lagere dosis voor vrouwelijke patiënten te gebruiken.
Leeftijd: Hoewel er farmacokinetische verschillen zijn vastgesteld tussen jongere en oudere vrouwen (≥ 65 jaar) (AUC neemt toe met ongeveer 25 % en de halfwaardetijd is ongeveer 25 % langer bij ouderen) zijn deze verschillen niet groot genoeg om aanpassingen van de dosis te rechtvaardigen. Als algemene aanbeveling, dient voorzichtigheid te worden betracht wanneer ouderen worden behandeld (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen: Patiënten met nierziekte in het eindstadium die dialyse ondergingen, hadden 2 keer zo hoge Cmax- en
Leverinsufficiëntie: Matige leverziekte
Moeders die borstvoeding geven: De eigenschappen van duloxetine zijn bestudeerd bij 6 moeders die borstvoeding gaven 12 weken postpartum. Duloxetine werd gedetecteerd in de moedermelk, en
Pediatrische patiënten: de farmacokinetiek van duloxetine bij pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar met depressieve stoornis na orale toediening van 20 tot 120 mg duloxetine eenmaal daags werd gekarakteriseerd door gebruik van populatiemodellenanalyses gebaseerd op gegevens van 3 studies. De door het model voorspelde steady state plasmaconcentraties van duloxetine bij pediatrische patiënten lagen meestal binnen het concentratiebereik, zoals waargenomen bij volwassen patiënten.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Duloxetine was in een standaard serie testen niet genotoxisch en was niet carcinogeen bij ratten. In de carcinogeniteitsstudie bij ratten werden meerkernige cellen gezien in de lever in afwezigheid van andere histopathologische veranderingen. Het onderliggende mechanisme en de klinische relevantie zijn onbekend. Vrouwtjesmuizen die gedurende 2 jaar duloxetine kregen toegediend, hadden alleen bij de hoge dosis (144 mg/kg/dag) een verhoogde incidentie van hepatocellulaire adenomen en carcinomen, maar aangenomen werd dat deze het gevolg waren van inductie van microsomale leverenzymen. In hoeverre deze gegevens bij de muis relevant zijn voor de mens is onbekend. Bij vrouwtjesratten die duloxetine (45 mg/kg/dag) toegediend kregen vóór en tijdens het paren en de vroege zwangerschap, nam de voedselconsumptie en het lichaamsgewicht van het
moederdier af, werd de oestrus verstoord, nam het aantal levendgeboren en overlevende jongen af en was sprake van een vertraagde groei van de jongen, bij systemische blootstellingsniveaus, waarvan geschat wordt dat die ten hoogste overeenkwamen met de maximale klinische blootstelling (AUC). In een embryotoxiciteitsstudie bij konijnen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire malformaties en skeletmalformaties waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus onder de maximale klinische blootstelling (AUC). Er werden geen malformaties waargenomen bij een andere studie, waarbij een hogere dosis van een verschillend zout van duloxetine werd getest. In
Studies bij jonge ratten vertoonden voorbijgaande effecten op neurogedrag, evenals significant verlaagd lichaamsgewicht en voedselinname, leverenzyminductie en hepatocellulaire vorming van vacuolen bij 45 mg/kg/dag. Het algemene toxiciteitsprofiel van duloxetine bij jonge ratten was gelijk aan dat bij volwassen ratten. Het niveau zonder bijwerkingen werd bepaald op 20 mg/kg/dag.
6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
In de capsule:
Hypromellose
Hypromellose Acetaat Succinaat
Sacharose
Suikerbolletjes
Talk
Titaniumdioxide (E171)
Triëthylcitraat
60 mg: Gelatine
Natriumlaurylsulfaat Titaniumdioxide (E171) Indigokarmijn (E132) Geel ijzeroxide (E172) Eetbare witte inkt
Eetbare witte inkt bevat:
Titaniumdioxide (E171)
Propyleenglycol
Schellak
Povidon
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Bewaren beneden 30°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en
Xeristar 60 mg is verkrijgbaar in verpakkingen van 28, 56, 84, 98, 100 (elke verpakking bevat 5 doosjes met 20 capsules) en 500 capsules (elke verpakking bevat 25 doosjes met 20 capsules).
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland BV, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, The Netherlands
8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/297/002
EU/1/04/297/003
EU/1/04/297/004
EU/1/04/297/005
EU/1/04/297/007
EU/1/04/297/008
9. DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING /VERLENGING VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 december 2004
Datum van laatste verlenging: 24 juni 2009
- Pregabalin pfizer
- Zonegran
- Zydelig
- Lemtrada
- Riluzole zentiva
- Ravicti
Geneesmiddelen op recept vermeld:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Commentaar