Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Samenvatting van de productkenmerken - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Naam van geneesmiddelZaltrap
ATC codeL01XX44
Werkzame stofaflibercept
ProducentSanofi-Aventis Groupe

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheids- informatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ZALTRAP 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 25 mg aflibercept*.

Eén injectieflacon van 4 ml concentraat bevat 100 mg aflibercept.

Eén injectieflacon van 8 ml concentraat bevat 200 mg aflibercept.

* Aflibercept wordt geproduceerd in een Chinese hamster ovarium (CHO) K-1 zoogdierenexpressiesysteem door DNA-recombinatietechniek.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Het concentraat is een heldere kleurloze tot lichtgele oplossing.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

ZALTRAP, in combinatie met irinotecan/5-fluorouracil/folinezuur (FOLFIRI) chemotherapie, is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met gemetastaseerde colorectale kanker (MCRC) die resistent is tegen of progressie vertoont na een oxaliplatine-bevattend behandelschema.

4.2Dosering en wijze van toediening

ZALTRAP moet toegediend worden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen.

Dosering

De aanbevolen dosis ZALTRAP, toegediend als een intraveneuze infusie van 1 uur, is 4 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door het FOLFIRI-schema. Dit wordt beschouwd als één behandelingscyclus.

Het FOLFIRI-schema dat gebruikt moet worden, is irinotecan 180 mg/m2 intraveneuze infusie gedurende

90 minuten en folinezuur (dl racemisch) 400 mg/m² intraveneuze infusie gedurende 2 uur gelijktijdig op dag 1 met behulp van een Y-lijn, gevolgd door 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² intraveneuze bolus, gevolgd door 5-FU 2400 mg/m² continue intraveneuze infusie gedurende 46 uur.

De behandelingscyclus wordt om de 2 weken herhaald.

De behandeling met ZALTRAP moet voortgezet worden tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Dosisaanpassing

ZALTRAP moet gestopt worden in geval van (zie rubriek 4.4):

ernstige bloeding

gastro-intestinale (GI) perforatie

fistelvorming

hypertensie die niet voldoende onder controle is met een antihypertensieve therapie of optreden van een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie

hartfalen en een verlaagde ejectiefractie

arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE)

graad 4 veneuze trombo-embolische voorvallen (inclusief longembolie)

nefrotisch syndroom of trombotische microangiopathie (TMA)

ernstige overgevoeligheidsreacties (inclusief bronchospasme, dyspnoe, angio-oedeem en anafylaxie) (zie rubriek 4.3 en 4.4)

verstoorde wondgenezing die een medische interventie vereist

‘posterior reversible encephalopathy syndrome’ (PRES) (ook bekend als het reversibele posterieure- leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS)).

ZALTRAP moet tijdelijk, gedurende minstens 4 weken, onderbroken worden vóór een electieve ingreep (zie rubriek 4.4):

ZALTRAP/FOLFIRI Uitstel van de behandeling of dosisaanpassing

Neutropenie of trombocytopenie

De toediening van ZALTRAP/FOLFIRI moet uitgesteld

(zie rubriek 4.4 en 4.8)

worden totdat het aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l bedraagt of

 

het aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/l bedraagt.

Febriele neutropenie of

De dosis irinotecan moet in de volgende cycli met 15-20%

neutropenische sepsis

verlaagd worden.

 

In geval van recidief moeten de dosissen 5-FU bolus en

 

infusie bijkomend met 20% verlaagd worden in de volgende

 

cycli.

 

In geval van recidief na dosisverlagingen van irinotecan en

 

5-FU kan een dosisverlaging van ZALTRAP tot 2 mg/kg

 

overwogen worden.

 

Het gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-

 

CSF) mag overwogen worden.

Lichte tot matige

De infusie moet tijdelijk onderbroken worden totdat de

overgevoeligheidsreacties op

reactie verdwenen is. Een behandeling met corticosteroïden

ZALTRAP (inclusief flushing,

en/of antihistaminica kan gebruikt worden indien klinisch

huiduitslag, urticaria en pruritus)

aangewezen.

(zie rubriek 4.4)

Een voorbehandeling met corticosteroïden en/of

 

 

antihistaminica kan overwogen worden in de volgende cycli.

Ernstige overgevoeligheidsreacties

ZALTRAP/FOLFIRI moet stopgezet worden en een

(inclusief bronchospasme, dyspnoe,

aangepaste medische behandeling moet toegediend worden.

angio-oedeem en anafylaxie)

 

(zie rubriek 4.3 en 4.4)

 

ZALTRAP Uitstel van de behandeling en dosisaanpassing

Hypertensie

ZALTRAP moet tijdelijk onderbroken worden totdat de

(zie rubriek 4.4)

hypertensie onder controle is.

 

In geval van medisch significant of ernstig recidief van

 

hypertensie, ondanks optimale behandeling, moet ZALTRAP

 

onderbroken worden tot de hypertensie onder controle is en

 

voor de volgende cycli moet de dosis worden verlaagd tot

 

2 mg/kg.

 

 

Proteïnurie

ZALTRAP moet onderbroken worden als de proteïnurie

(zie rubriek 4.4)

≥2 gram per 24 uur en mag hervat worden als de proteïnurie

 

<2 gram per 24 uur.

 

In geval van recidief moet de behandeling onderbroken

 

worden totdat de proteïnurie <2 gram per 24 uur bedraagt en

 

daarna moet de dosis verlaagd worden tot 2 mg/kg.

FOLFIRI Dosisaanpassing indien gebruikt in combinatie met ZALTRAP

Ernstige stomatitis en palmoplantair

De dosissen 5-FU bolus en infusie moeten met 20% verlaagd

erytrodysesthesiesyndroom

worden.

Ernstige diarree

De dosis irinotecan moet met 15-20% verlaagd worden.

 

Als ernstige diarree terugkeert bij een volgende cyclus,

 

moeten de 5-FU bolus- en infusiedosissen eveneens met 20%

 

verlaagd worden.

 

Als met beide dosisverlagingen ernstige diarree aanhoudt,

 

moet FOLFIRI stopgezet worden.

 

Een behandeling met antidiarroïca en rehydratie kan gebruikt

 

worden, indien nodig.

Voor bijkomende toxiciteiten gerelateerd aan irinotecan, 5-FU of folinezuur, zie de huidige respectievelijke samenvatting van de productkenmerken.

Speciale populaties

Oudere patiënten

In de pivotale MCRC-studie was 28,2% van de patiënten ≥65 en <75 jaar en 5,4 % van de patiënten was ≥ 75 jaar. Er is geen dosisaanpassing van ZALTRAP nodig bij oudere patiënten.

Leverfunctiestoornis

Er werden geen formele studies met ZALTRAP uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). De klinische gegevens suggereren dat er geen verandering in de dosis aflibercept nodig is bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van aflibercept bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Nierfunctiestoornis

Er werden geen formele studies met ZALTRAP uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). De klinische gegevens suggereren dat er geen verandering in de aanvangsdosis nodig is bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis. Er zijn zeer beperkte gegevens bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis; derhalve moeten deze patiënten met voorzichtigheid behandeld worden.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevant gebruik van ZALTRAP bij pediatrische patiënten voor de indicatie gemetastaseerde colorectale kanker.

Wijze van toediening

ZALTRAP moet uitsluitend toegediend worden via intraveneuze infusie gedurende een periode van 1 uur. Vanwege de hyperosmolaliteit (1000 mOsmol/kg) van het ZALTRAP-concentraat mag het onverdunde ZALTRAP-concentraat niet toegediend worden als een intraveneuze shot of bolus. ZALTRAP mag niet toegediend worden als een intravitreale injectie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Elke injectieflacon concentraat voor oplossing voor infusie is uitsluitend voor eenmalig gebruik.

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan het gebruik of de toediening van het geneesmiddel

Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan de toediening en over infusiesets voor toediening, zie rubriek 6.6.

4.3Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1. vermelde hulpstoffen.

Oftalmologisch/intravitreaal gebruik vanwege de hyperosmotische eigenschappen van ZALTRAP (zie rubriek 4.4).

Voor contra-indicaties gerelateerd aan de componenten van FOLFIRI (irinotecan, 5-FU en folinezuur), zie de huidige respectievelijke samenvatting van de productkenmerken.

4.4Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bloedingen

Bij patiënten die behandeld werden met aflibercept, werd een verhoogd risico op bloedingen, inclusief ernstige en soms fatale hemorragische voorvallen, gemeld (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten gecontroleerd worden op klachten en symptomen van GI-bloedingen en andere ernstige bloedingen. Aflibercept mag niet toegediend worden aan patiënten met een ernstige bloeding (zie rubriek 4.2).

Trombocytopenie werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema. Monitoring van het bloedbeeld (CBC) met bloedplaatjes wordt aanbevolen in het begin, voor het starten van elke cyclus van aflibercept, en indien klinisch noodzakelijk. De toediening van het ZALTRAP/FOLFIRI- schema moet uitgesteld worden totdat het aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/l bedraagt (zie rubriek 4.2).

Gastro-intestinale perforatie

GI-perforatie inclusief fatale GI-perforatie werd gemeld wij patiënten die behandeld werden met aflibercept (zie rubriek 4.8).

Patiënten moeten gecontroleerd worden op klachten en symptomen van GI-perforatie. De behandeling met aflibercept moet gestopt worden bij patiënten bij wie een GI-perforatie ontstaat (zie rubriek 4.2).

Fistelvorming

Bij patiënten die behandeld werden met aflibercept, trad fistelvorming op in en buiten het maag-darmkanaal (zie rubriek 4.8).

De behandeling met aflibercept moet gestopt worden bij patiënten bij wie een fistel ontstaat (zie rubriek 4.2).

Hypertensie

Een verhoogd risico op graad 3-4 hypertensie (inclusief hypertensie en één geval van essentiële hypertensie) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema (zie rubriek 4.8).

Vooraf bestaande hypertensie moet voldoende onder controle zijn voordat de behandeling met aflibercept wordt gestart. Als de hypertensie niet voldoende onder controle is, mag de behandeling met aflibercept niet ingesteld worden. Het wordt aanbevolen om de bloeddruk om de twee weken te controleren, inclusief voor elke toediening of als het klinisch aangewezen is tijdens de behandeling met aflibercept. In geval van hypertensie tijdens de behandeling met aflibercept, moet de bloeddruk onder controle gehouden worden met een aangepaste antihypertensieve behandeling en regelmatig gecontroleerd worden. Bij medisch significant of ernstig recidief van hypertensie, ondanks optimale behandeling, moet aflibercept gestopt worden totdat de hypertensie onder controle is en de dosis aflibercept moet verlaagd worden tot 2 mg/kg tijdens de volgende cycli. Aflibercept moet permanent stopgezet worden als de hypertensie niet voldoende behandeld kan worden met een aangepaste antihypertensieve behandeling of aflibercept-dosisverlaging, of als een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie optreedt (zie rubriek 4.2).

Hypertensie kan een onderliggende cardiovasculaire aandoening verergeren. Voorzichtigheid is vereist bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van een klinisch significante cardiovasculaire aandoening zoals een coronaire hartziekte, of congestief hartfalen met ZALTRAP. Patiënten met NYHA- klasse III of IV congestief hartfalen mogen niet behandeld worden met ZALTRAP.

Hartfalen en een verlaagde ejectiefractie

Hartfalen en een verlaagde ejectiefractie zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met ZALTRAP. Baseline en periodieke evaluaties van delinkerventrikelfunctie dienen overwogen te worden wanneer de patiënt ZALTRAP krijgt. Patiënten zouden gecontroleerd moeten worden op signalen en symptomen van hartfalen en een verlaagde ejectiefractie. Staak het gebruik van ZALTRAP bij patiënten bij wie rfalenha en een verlaagde ejectiefractie ontstaan.

Trombotische en embolische voorvallen

Arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE)

Bij patiënten die behandeld werden met aflibercept, werden ATE (inclusief TIA (transiënte ischemische aanval), cerebrovasculair accident, angina pectoris, intracardiale trombus, myocardinfarct, arteriële embolie en ischemische colitis) waargenomen (zie rubriek 4.8).

De behandeling met aflibercept moet gestopt worden bij patiënten die een ATE ontwikkelen (zie rubriek 4.2).

Veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE)

Bij patiënten die behandeld werden met aflibercept, werden VTE inclusief diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (zelden fataal) gemeld (zie rubriek 4.8).

ZALTRAP moet gestopt worden bij patiënten met levensbedreigende (Graad 4) trombo-embolische voorvallen (inclusief longembolie) (zie rubriek 4.2). Patiënten met Graad 3 DVT moeten behandeld worden met anticoagulantia zoals klinisch aangewezen en de behandeling met aflibercept moet voortgezet worden. In geval van recidief ondanks aangepaste anticoagulatie, moet de behandeling met aflibercept gestopt worden. Patiënten met trombo-embolische voorvallen Graad 3 of lager moeten strikt opgevolgd worden.

Proteïnurie

Bij patiënten die behandeld werden met aflibercept, werden ernstige proteïnurie, nefrotisch syndroom en trombotische microangiopathie (TMA) waargenomen (zie rubriek 4.8).

Voor elke toediening van aflibercept moet de proteïnurie gecontroleerd worden aan de hand van urine-analyse met dipsticks en/of de urinaire proteïne-creatinine ratio (UPCR) op het ontstaan of verergering van proteïnurie. Patiënten met een dipstick ≥ 2+ voor eiwitten of een UPCR >1 of een proteïne/ creatinine ratio (PCR) >100 mg/mmol moeten een 24-uurs urine verzameling ondergaan.

De toediening van aflibercept moet onderbroken worden bij ≥2 gram proteïnurie/24 uur en mag hervat worden als de proteïnurie <2 gram/24 uur is. In geval van recidief moet de toediening onderbroken worden totdat de proteïnurie <2 gram/24 uur is en daarna moet de dosis verlaagd worden tot 2 mg/kg. De behandeling met aflibercept moet gestopt worden bij patiënten die een nefrotisch syndroom of TMA ontwikkelen (zie rubriek 4.2).

Neutropenie en neutropenische complicaties

Een hogere incidentie van neutropenische complicaties (febriele neutropenie en neutropenische infectie) werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema (zie rubriek 4.8).

Monitoring van het bloedbeeld (CBC) met differentiële telling wordt aanbevolen in het begin en voor het starten van elke cyclus van aflibercept. De toediening van ZALTRAP/FOLFIRI moet uitgesteld worden totdat het aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l bedraagt (zie rubriek 4.2). Het therapeutisch gebruik van G-CSF bij het eerste optreden van graad ≥3 neutropenie en secundaire profylaxe kunnen overwogen worden bij patiënten die een verhoogd risico op neutropenische complicaties hebben.

Diarree en dehydratie

Een hogere incidentie van ernstige diarree werd waargenomen bij patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema (zie rubriek 4.8).

Dosisaanpassing van het FOLFIRI-schema (zie rubriek 4.2), antidiarroïca en rehydratie moeten ingesteld worden zoals nodig.

Overgevoeligheidsreacties

In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werden ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema (zie rubriek 4.8).

In geval van een ernstige overgevoeligheidsreactie (inclusief bronchospasmen, dyspnoe, angio-oedeem en anafylaxie), moet aflibercept gestopt worden en moeten aangepaste medische maatregelen genomen worden (zie rubriek 4.2).

In geval van een lichte tot matige overgevoeligheidsreactie op ZALTRAP (inclusief flushing, huiduitslag, urticaria en pruritus), moet aflibercept tijdelijk onderbroken worden totdat de reactie verdwenen is. Een behandeling met corticosteroïden en/of antihistaminica kan ingesteld worden indien dit klinisch aangewezen is. Een voorbehandeling met corticosteroïden en/of antihistaminica kan overwogen worden in de volgende cycli (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is vereist bij het herbehandelen van patiënten met vroegere overgevoeligheidsreacties omdat terugkerende overgevoeligheidsreacties werden waargenomen bij bepaalde patiënten ondanks profylaxe, inclusief corticosteroïden.

Verstoorde wondgenezing

In diermodellen verstoorde Aflibercept de wondgenezing (zie rubriek 5.3).

Een risico op verstoorde wondgenezing (wonddehiscentie, anastomose-lek) werd gemeld met aflibercept (zie rubriek 4.8).

Aflibercept moet gedurende minstens 4 weken voor een electieve operatie onderbroken worden.

Het wordt aanbevolen om de behandeling met aflibercept niet te starten gedurende minstens 4 weken na een zware operatie en niet totdat de operatiewond volledig genezen is. Bij lichte operaties zoals de plaatsing van een centraal veneuze toegangspoort, een biopsie en een tandextractie mag aflibercept ingesteld/hervat worden zodra de operatiewond volledig genezen is. Aflibercept moet gestopt worden bij patiënten met een verstoorde wondgenezing die een medische interventie vereist (zie rubriek 4.2).

Osteonecrose van de kaak (ONK)

Er zijn gevallen gemeld van ONK bij kankerpatiënten die behandeld werden met Zaltrap, van wie verscheidene eerder of gelijktijdig behandeld werden met intraveneuze bisfosfonaten, waarvoor ONK een bekend risico is. Voorzichtigheid is geboden indien Zaltrap en intraveneuze bisfosfonaten gelijktijdig of achtereenvolgend worden toegediend.

Invasieve tandheelkundige ingrepen zijn ook een bekend risico. Het verdient aanbeveling om tandheelkundig onderzoek en eventuele preventieve tandheelkundige ingrepen te overwegen voor aanvang van de behandeling met Zaltrap. Indien mogelijk dienen invasieve tandheelkundige ingrepen te worden vermeden door patienten die eerder behandeld werden met Zaltrap en die eerder intraveneuze bisfosfonaten toegediend hebben gekregen of nu toegediend krijgen (zie rubriek 4.8).

Posterieur reversibel encefalopathie syndroom (PRES)

PRES werd niet gemeld in de pivotale fase III-studie bij MCRC-patiënten. In andere studies werd PRES gemeld bij patiënten die behandeld werden met aflibercept als monotherapie en in combinatie met andere chemotherapieschema’s (zie rubriek 4.8).

PRES kan zich uiten als een veranderde mentale toestand, convulsies, misselijkheid, braken, hoofdpijn of gezichtsstoornissen. De diagnose van PRES wordt bevestigd met magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen.

Aflibercept moet gestopt worden bij patiënten die PRES ontwikkelen (zie rubriek 4.2).

Oudere patiënten

Oudere patiënten ≥65 jaar vertoonden een verhoogd risico op diarree, duizeligheid, asthenie, gewichtsverlies en dehydratie. Een nauwkeurige monitoring wordt aanbevolen om snel klachten en symptomen van diarree en dehydratie te detecteren en te behandelen en om de potentiële risico’s te minimaliseren (zie rubriek 4.8).

Nierfunctiestoornis

Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die behandeld werden met aflibercept. Er is geen dosisaanpassing vereist voor aflibercept (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Prestatiestatus en co-morbiditeiten

Patiënten met een ECOG prestatiestatus ≥2 of met significante co-morbiditeiten hebben een groter risico op een slecht klinisch verloop en moeten nauwkeurig gemonitord worden voor vroege klinische deterioratie.

Off-label intravitreaal gebruik

ZALTRAP is een hyperosmotische oplossing, die niet geformuleerd is voor verenigbaarheid met de intra- oculaire omgeving. ZALTRAP mag niet toegediend worden als een intravitreale injectie (zie rubriek 4.3).

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Farmacokinetische populatie-analyse en vergelijkingen tussen studies wezen niet op farmacokinetische geneesmiddeleninteracties tussen aflibercept en het FOLFIRI-schema.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het advies krijgen om een zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling met ZALTRAP en moeten geïnformeerd worden over het potentiële risico voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van aflibercept bij zwangere vrouwen. Uit dierproeven is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Omdat de angiogenese cruciaal is voor de ontwikkeling van de foetus, kan de remming van de angiogenese na toediening van ZALTRAP resulteren in ongewenste effecten op de zwangerschap. ZALTRAP mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met aflibercept noodzakelijk maakt. Als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van ZALTRAP, moet zij geïnformeerd worden over het potentiële risico voor de foetus.

Borstvoeding

Er werden geen studies uitgevoerd om de impact van ZALTRAP op de melkproductie, de aanwezigheid in de moedermelk of de effecten op de zuigeling te evalueren.

Het is niet bekend of aflibercept in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Er moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met ZALTRAP moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.

Vruchtbaarheid

Gebaseerd op studies bij apen worden de mannelijke en de vrouwelijke vruchtbaarheid waarschijnlijk verstoord tijdens de behandeling met aflibercept (zie rubriek 5.3).

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

ZALTRAP heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Als patiënten symptomen ondervinden die hun zicht, concentratie, of hun reactievermogen beïnvloeden, moeten ze het advies krijgen om geen voertuig te besturen en geen machines te bedienen (zie rubriek 4.8).

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De veiligheid van ZALTRAP in combinatie met FOLFIRI werd geëvalueerd bij 1216 patiënten die voordien behandeld werden voor gemetastaseerde colorectale kanker; 611 patiënten werden behandeld met ZALTRAP 4 mg/kg om de twee weken (één cyclus) en 605 patiënten werden behandeld met placebo/FOLFIRI in een fase III studie. De patiënten kregen een mediaan aantal van 9 cycli van het ZALTRAP/FOLFIRI-schema.

De meest frequent voorkomende bijwerkingen (alle graden, incidentie ≥20%) die met een minstens 2% hogere incidentie gemeld werden voor het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met het placebo/FOLFIRI- schema, waren in dalende volgorde van frequentie: leukopenie, diarree, neutropenie, proteïnurie, gestegen aspartaataminotransferase (ASAT), stomatitis, vermoeidheid, trombocytopenie, gestegen alanine- aminotransferase (ALAT), hypertensie, gewichtsverlies, verminderde eetlust, epistaxis, buikpijn, dysfonie, verhoogd serumcreatinine en hoofdpijn (zie Tabel 1).

De meest frequent gerapporteerde graad 3-4 reacties (incidentie ≥5%) die met een minstens 2% hogere incidentie gemeld werden voor het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met het placebo/FOLFIRI- schema, waren in dalende volgorde van frequentie: neutropenie, diarree, hypertensie, leukopenie, stomatitis, vermoeidheid, proteïnurie en asthenie (zie Tabel 1).

De meest frequent voorkomende bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting bij ≥1% van de patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema, waren bloedvataandoeningen (3,8%) inclusief hypertensie (2,3%), infecties (3,4%), asthenie/vermoeidheid (1,6%; 2,1%), diarree (2,3%), dehydratie (1%), stomatitis (1,1%), neutropenie (1,1%), proteïnurie (1,5%) en longembolie (1,1%).

Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen

De bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen die gemeld werden bij patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met patiënten die behandeld werden met het placebo/FOLFIRI- schema, worden vermeld in Tabel 1 volgens de MedDRA systeem/orgaanklassen en frequentiecategorieën. De bijwerkingen in Tabel 1 worden gedefinieerd als elke klinische bijwerking of laboratoriumafwijking met een ≥ 2% hogere incidentie (alle graden) in de aflibercept behandelingsgroep in vergelijking met de placebogroep in de MCRC-studie inclusief de bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen die deze drempelwaarde niet halen maar die consistent waren met de anti-VEGF-klasse en opgemerkt werden in om het even welke studie met aflibercept.

De intensiteit van de bijwerkingen is ingedeeld volgens NCI CTC versie 3.0 (graad ≥3 = G≥3). Frequenties zijn gebaseerd op alle graden en zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1 – Bijwerkingen die gemeld werden bij patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI- schema in de MCRC-studie

Systeem/orgaanklasse

Bijwerking

 

 

 

Frequentiecategorie

Alle graden

Graden ≥3

 

 

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

 

Zeer vaak

Infectie (1)

Infectie (1)

Vaak

Neutropenische infectie/sepsis (1)

Neutropenische infectie/sepsis (1)

 

Urineweginfectie

 

 

Nasofaryngitis

 

Soms

 

Urineweginfectie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

 

Zeer vaak

Leukopenie (2)

Leukopenie (2)

 

Neutropenie (1), (2)

Neutropenie (2)

 

Trombocytopenie (2)

 

Vaak

Febriele neutropenie

Febriele neutropenie

 

 

Trombocytopenie (2)

Immuunsysteemaandoeningen

 

Vaak

Overgevoeligheid (1)

 

Soms

 

Overgevoeligheid (1)

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

 

Zeer vaak

Verminderde eetlust

 

 

Gewichtsverlies

 

Vaak

Dehydratie (1)

Dehydratie (1)

 

 

Verminderde eetlust

 

 

Gewichtsverlies

Hartaandoeningen

 

 

Soms

Hartfalen

 

Zelden

Verlaagde ejectiefractie

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

 

 

Systeem/orgaanklasse

 

Bijwerking

 

 

 

 

Frequentiecategorie

Alle graden

 

Graden ≥3

 

 

 

 

Zeer vaak

Hoofdpijn

 

 

Vaak

 

 

Hoofdpijn

Soms

PRES (1), (4)

 

PRES (1), (4)

Bloedvataandoeningen

 

 

 

Zeer vaak

Hypertensie (1)

 

Hypertensie

 

Bloeding (1)

 

 

Vaak

Arteriële trombo-embolie (1)

 

Arteriële trombo-embolie (1)

 

Veneuze trombo-embolie (1)

 

Veneuze trombo-embolie (1)

 

 

 

Bloeding (1)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer vaak

Dyspnoe

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

Dysfonia

 

 

Vaak

Orofaryngeale pijn

 

 

 

Rinorroe

 

 

Soms

 

 

Dyspnoe

 

 

 

Epistaxis

 

 

 

Dysfonie

 

 

 

Orofaryngeale pijn

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

Zeer vaak

Diarree (1)

 

Diarree (1)

 

Stomatitis

 

Stomatitis

 

Buikpijn

 

 

 

Pijn in de bovenbuik

 

 

Vaak

Rectale bloeding

 

Buikpijn

 

Fistel (1)

 

Pijn in de bovenbuik

 

Afteuze stomatitis

 

 

 

Hemorroïden

 

 

 

Proctalgie

 

 

 

Tandpijn

 

 

Soms

GI-perforatie (1)

 

GI-perforatie (1)

 

 

 

Rectale bloeding

 

 

 

Fistel (1)

 

 

 

Afteuze stomatitis

 

 

 

Proctalgie

Lever- en galaandoeningen

 

 

Zeer vaak

Verhoogde ASAT (2)

 

 

 

Verhoogde ALAT (2)

 

 

Vaak

 

 

Verhoogde ASAT (2)

 

 

 

Verhoogde ALAT (2)

Systeem/orgaanklasse

 

Bijwerking

 

 

 

 

Frequentiecategorie

 

Alle graden

Graden ≥3

 

 

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Zeer vaak

 

Palmoplantair

 

 

 

erytrodysesthesiesyndroom

 

Vaak

 

Hyperpigmentatie van de huid

Palmoplantair

 

 

 

erytrodysesthesiesyndroom

Soms

 

Verstoorde wondgenezing (1)

Verstoorde wondgenezing (1)

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

 

Soms

 

Osteonecrose van de kaak (ONK)

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Zeer vaak

 

Proteïnurie (1),(3)

 

 

 

Gestegen serumcreatinine

 

Vaak

 

 

Proteïnurie (1),(3)

Soms

 

Nefrotisch syndroom (1)

Nefrotisch syndroom (1)

 

 

Trombotische microangiopathie (1)

Trombotische microangiopathie (1)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

 

 

 

 

 

Zeer vaak

 

Asthenische aandoeningen

Asthenische aandoeningen

 

 

 

 

NB: De bijwerkingen worden gerapporteerd met behulp van MedDRA versie MEDDRA13.1 en ingedeeld met behulp van NCI CTC versie 3.0.

(1) Zie: “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” in deze rubriek

(2) Gebaseerd op laboratoriumwaarden (percentages berekend op patiënten met laboratoriumevaluaties)

(3) Compilatie van klinische en laboratoriumgegevens

(4) Niet gemeld in MCRC-studie; PRES werd echter gerapporteerd bij patiënten uit andere studies die behandeld werden met aflibercept als monotherapie en in combinatie met andere chemotherapieschema’s dan FOLFIRI.

In de pivotale MCRC-studie traden anemie, misselijkheid, braken, constipatie, alopecia, verhoogd alkalisch fosfatase en hyperbilirubinemie op bij ≥ 20% van de patiënten. Ze waren vergelijkbaar tussen de groepen en het verschil tussen de groepen overschreed niet een ≥2% hogere incidentie voor het ZALTRAP/FOLFIRI- schema.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Bloeding

Patiënten die behandeld worden met ZALTRAP, hebben een verhoogd risico op bloedingen, inclusief ernstige en soms fatale hemorragische voorvallen. In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werden episoden van bloeding/hemorragie (alle graden) gerapporteerd bij 37,8% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met 19,0% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. De meest frequent gerapporteerde vorm van bloedingen was mineure (graad 1-2) epistaxis die optrad bij 27,7% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema. Graad 3-4 bloeding inclusief GI bloeding, hematurie en post-procedurele bloeding werd gerapporteerd bij 2,9% van de patiënten die het ZALTRAP/FOLFIRI-schema kregen in vergelijking met 1,7% van de patiënten die het placebo/FOLFIRI-schema kregen. In andere studies werden ernstige intracraniale bloeding en longbloeding/hemoptoë, inclusief fatale voorvallen, waargenomen bij patiënten die ZALTRAP kregen (zie rubriek 4.4).

Gastro-intestinale perforatie

GI-perforatie inclusief fatale GI-perforatie werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met ZALTRAP. In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werd GI-perforatie (alle graden) gerapporteerd bij 3 van de 611 patiënten (0,5%) behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en 3 van de 605 patiënten (0,5%) behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Graad 3-4 GI-perforaties traden op bij alle 3 patiënten (0,5%) behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 2 patiënten (0,3%) behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. In de drie placebogecontroleerde, klinische, fase III-studies (populaties met colorectale kanker, pancreas- en longkanker) was de incidentie van GI-perforatie (alle graden) 0,8% voor de patiënten behandeld met ZALTRAP en 0,3% voor de patiënten behandeld met placebo. Graad 3-4 GI-perforaties traden op bij 0,8% van de patiënten behandeld met ZALTRAP en 0,2% van de patiënten behandeld met placebo (zie rubriek 4.4).

Fistelvorming

Fistelvorming in en buiten het maag-darmkanaal trad op bij patiënten die behandeld werden met ZALTRAP. In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werden fistels (anaal, enterovesicaal, enterocutaan, colovaginaal, intestinaal) gerapporteerd bij 9 van de 611 patiënten (1,5%) behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 3 van de 605 patiënten (0,5%) behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Graad 3 GI-fistelvorming trad op bij 2 patiënten behandeld met ZALTRAP (0,3%) en bij 1 patiënt behandeld met placebo (0,2%). In de drie placebogecontroleerde, klinische, fase III-studies (populaties met colorectale-, pancreas- en longkanker) was de incidentie van fistelvorming (alle graden) 1,1% voor de patiënten behandeld met ZALTRAP en 0,2% voor de patiënten behandeld met placebo. Graad 3-4 fistels traden op in 0,2% van de patiënten behandeld met ZALTRAP en 0,1% van de patiënten behandeld met placebo (zie rubriek 4.4).

Hypertensie

In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werd hypertensie (alle graden) gerapporteerd bij 41,2% van de patiënten behandeld met ZALTRAP/FOLFIRI en bij 10,7% van de patiënten behandeld met placebo/FOLFIRI. Een verhoogd risico op graad 3-4 hypertensie (inclusief hypertensie en één geval van essentiële hypertensie) werd waargenomen bij patiënten die het ZALTRAP/FOLFIRI-schema kregen. Graad 3 hypertensie (waarvoor aanpassing van de bestaande antihypertensieve behandeling of behandeling met meer dan één geneesmiddel nodig was) werd gerapporteerd bij 1,5% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema en bij 19,1% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema. Graad 4 hypertensie (hypertensieve crisis) werd gemeld bij 1 patiënt (0,2%) behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema. Bij de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema die graad 3-4 hypertensie ontwikkelden, begon de aandoening bij 54% van de patiënten tijdens de eerste twee behandelingscycli (zie rubriek 4.4).

Trombotische en embolische voorvallen Arteriële trombo-embolische voorvallen

In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werden ATE (inclusief TIA (transiënte ischemische aanval), cerebrovasculair accident, angina pectoris, intracardiale trombus, myocardinfarct, arteriële embolie en ischemische colitis) gemeld bij 2,6% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 1,5% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Graad 3-4 voorvallen traden op bij 11 patiënten (1,8%) behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 3 patiënten (0,5%) behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. In de drie placebogecontroleerde, klinische, fase III-studies (populaties met colorectale kanker, pancreas- en longkanker) was de incidentie van ATE (alle graden) 2,3% voor de patiënten behandeld met ZALTRAP en 1,7% voor de patiënten behandeld met placebo. Graad 3-4 ATE traden op in 1,7% van de patiënten behandeld met ZALTRAP en 1,0% van de patiënten behandeld met placebo (zie rubriek 4.4).

Veneuze trombo-embolische voorvallen

De bijwerkingen die ingedeeld worden als veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE), omvatten diepe veneuze trombose en longembolie. In de pivotale studie bij MCRC-patiënten traden alle graden van VTE op bij 9,3% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 7,3% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Graad 3-4 VTE trad op bij 7,9% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 6,3% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI- schema. Longembolie trad op bij 4,6% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en

bij 3,5% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. In de drie placebogecontroleerde, klinische, fase III-studies (populaties met colorectale kanker, pancreas- en longkanker) was de incidentie van VTE (alle graden) 7,1% voor de patiënten behandeld met ZALTRAP en 7,1% voor de patiënten behandeld met placebo.

Proteïnurie

In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werd proteïnurie (samengesteld uit klinische en laboratoriumgegevens) gerapporteerd bij 62,2% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI- schema in vergelijking met 40,7% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Graad 3-4 proteïnurie trad op bij 7,9% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met 1,2% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Nefrotisch syndroom trad op bij 2 patiënten (0,5%) behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij geen enkele patiënt behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Eén patiënt behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema die zich aanbood met proteïnurie en hypertensie werd gediagnosticeerd met trombotische microangiopathie (TMA). In de drie Fase III placebogecontroleerde klinische studies (populaties met colorectale kanker, pancreas- en longkanker) was de incidentie van nefrotisch syndroom 0,5% voor de patiënten behandeld met ZALTRAP en 0,1% voor de patiënten behandeld met placebo (zie rubriek 4.4).

Neutropenie en neutropenische complicaties

In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werd neutropenie (alle graden) gerapporteerd bij 67,8% van de patiënten behandeld met ZALTRAP/FOLFIRI en bij 56,3% van de patiënten behandeld met placebo/FOLFIRI. Graad 3-4 neutropenie werd waargenomen bij 36,7% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met 29,5% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. De meest frequente graad 3-4 neutropenische complicatie was het optreden van febriele neutropenie bij 4,3% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met 1,7% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Graad 3-4 neutropenische infectie/sepsis trad op bij 1,5% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 1,2% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema (zie rubriek 4.4).

Infecties

Infecties traden met een hogere frequentie op bij de patiënten die het ZALTRAP/FOLFIRI-schema kregen (46,2%, alle graden; 12,3%, graad 3-4) dan bij de patiënten die het placebo/FOLFIRI-schema kregen (32,7%, alle graden; 6,9%, graad 3-4), inclusief urineweginfectie, nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie, pneumonie, infectie op de katheterplaats en tandinfectie.

Diarree en dehydratie

In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werd diarree (alle graden) waargenomen bij 69,2% van de patiënten behandeld met ZALTRAP/FOLFIRI en bij 56,5% van de patiënten behandeld met placebo/FOLFIRI. Dehydratie (alle graden) werd waargenomen bij 9,0% van de patiënten behandeld met ZALTRAP/FOLFIRI en bij 3,0% van de patiënten behandeld met placebo/FOLFIRI. Graad 3-4 diarree werd gerapporteerd bij 19,3% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met 7,8% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Graad 3-4 dehydratie werd gerapporteerd bij 4,3% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met 1,3% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema (zie rubriek 4.4).

Overgevoeligheidsreacties

In de pivotale studie bij MCRC-patiënten werden ernstige overgevoeligheidsreacties gerapporteerd bij 0,3% van de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 0,5% van de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema (zie rubriek 4.4).

Verstoorde wondgenezing

De behandeling met ZALTRAP wordt geassocieerd met een risico op verstoorde wondgenezing (wonddehiscentie, anastomose-lek). In de pivotale studie bij MCRC werd verstoorde wondgenezing

gerapporteerd bij 3 patiënten (0,5%) behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij 5 patiënten (0,8%) behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. Graad 3 verstoorde wondgenezing werd gerapporteerd bij 2 patiënten (0,3%) behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema en bij geen enkele patiënt behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema. In de drie placebogecontroleerde, klinische, fase III-studies (populaties met colorectale kanker, pancreas- en longkanker) was de incidentie van verstoorde wondgenezing (alle graden) 0,5% voor de patiënten behandeld met ZALTRAP en 0,4% voor de patiënten behandeld met placebo. Graad 3-4 verstoorde wondgenezing trad op in 0,2% van de patiënten behandeld met ZALTRAP en bij geen van de patiënten behandeld met placebo (zie rubriek 4.4).

Posterieur reversibel encefalopathie syndroom (PRES)

PRES werd niet gerapporteerd in de pivotale fase III-studie bij MCRC-patiënten. In andere studies werd PRES gerapporteerd bij patiënten die behandeld werden met monotherapie ZALTRAP (0,5%) en in combinatie met andere chemotherapieschema’s (zie rubriek 4.4).

Bijkomende bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen gerapporteerd met ≥5% verschil (alle graden) bij patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema versus het placebo/FOLFIRI-schema

De volgende bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen werden gerapporteerd met ≥5% verschil (alle graden) bij patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema versus het placebo/FOLFIRI-schema (in dalende volgorde van frequentie): leukopenie (78,3% versus 72,4% alle graden; 15,6% versus 12,2% Graden 3-4), gestegen ASAT (57,5% versus 50,2% alle graden; 3,1% versus 1,7% Graden 3-4), stomatitis (50,1% versus 32,9% alle graden; 12,8% versus 4,6% Graden 3-4), vermoeidheid (47,8% versus 39,0% alle graden; 12,6% versus 7,8% Graad 3-4), trombocytopenie (47,4% versus 33,8% alle graden; 3,3% versus 1,7% Graden 3-4), gestegen ALAT (47,3% versus 37,1% alle graden; 2,7% versus 2,2% Graden 3-4), verminderde eetlust (31,9% versus 23,8% alle graden; 3,4% versus 1,8% Graad 3-4), gewichtsverlies (31,9% versus 14,4% alle graden; 2,6% versus 0,8% Graden 3-4), dysfonie (25,4% versus 3,3% alle graden; 0,5% versus 0 Graden 3-4), hoofdpijn (22,3% versus 8,8% alle graden; 1,6% versus 0,3% Graden 3-4), asthenie (18,3% versus 13,2% alle graden; 5,1% versus 3,0% Graden 3-4), palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (11,0% versus 4,3% alle graden; 2,8% versus 0,5% Graden 3-4), en hyperpigmentatie van de huid (8,2% versus 2,8% alle graden; 0 versus 0 Graden 3-4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld.

Andere speciale populaties

Oudere patiënten

Van de 611 patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in de pivotale studie bij MCRC- patiënten waren 172 patiënten (28,2%) ≥65 en <75 jaar en 33 patiënten (5,4%) waren ≥75 jaar. Oudere patiënten (≥65 jaar) kunnen vaker bijwerkingen vertonen. De incidentie van diarree, duizeligheid, asthenie, gewichtsafname en dehydratie was met ≥5% toegenomen bij oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten. Oudere patiënten moeten strikt gecontroleerd worden op het ontstaan van diarree en potentiële dehydratie (zie rubriek 4.4).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten die ZALTRAP kregen, waren de bijwerkingen bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis bij het begin van de behandeling in drie placebogecontroleerde, klinische, fase III-studies (N=352) vergelijkbaar met deze bij patiënten zonder nierfunctiestoornis (N=642). Een beperkt aantal patiënten met een matige/ernstige nierfunctiestoornis bij het begin van de behandeling (N=49) werd behandeld met ZALTRAP. Bij deze patiënten waren de niet-renale voorvallen over het algemeen vergelijkbaar tussen patiënten met een nierfunctiestoornis en deze zonder nierfunctiestoornis, behalve een >10% hogere incidentie van dehydratie (alle graden) (zie rubriek 4.4).

Immunogeniciteit

Zoals bij alle therapeutische proteïnen bestaat er een potentieel voor immunogeniciteit met ZALTRAP.

In alle klinische oncologische studies werd, na het opstarten van de behandeling, een vergelijkbare incidentie van lage anti-geneesmiddel-antilichaamtiters waargenomen in de ADA (anti-drug antibody) test en dit zowel bij de patiënten behandeld met placebo als bij de groep behandeld met ZALTRAP (3,3% en 3,8%, respectievelijk). Hoge antilichaamtiters tegen aflibercept werden bij geen enkele patiënt gedetecteerd. Zeventien (17) patiënten behandeld met ZALTRAP (1,6 %) en twee patiënten (2) behandeld met placebo (0,2%) waren ook positief in de neutraliserende antilichaamtest. In de pivotale studie bij MCRC-patiënten waren positieve resultaten in de ADA test hoger bij patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema [18/526 (3,4%)] dan bij patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema [8/521 (1,5%)]. Positieve resultaten in de neutraliserende antilichaamtest in de MCRC pivotale studie waren ook hoger bij de patiënten behandeld met het placebo/FOLFIRI-schema [2/526 (0,38%)] dan bij de patiënten behandeld met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema [1/521 (0,19%)]. Er werd geen impact waargenomen op het farmacokinetisch profiel van aflibercept bij patiënten die positief waren in de immunogeniciteitstesten.

Gezien de gelijkaardige resultaten in de ADA-test bij de patiënten behandeld met placebo of ZALTRAP, wordt de werkelijke incidentie van de immunogeniciteit met ZALTRAP gebaseerd op deze testen waarschijnlijk overschat.

Immunogeniciteitsgegevens zijn sterk afhankelijk van de gevoeligheid en de specificiteit van de test. Bovendien kan de waargenomen incidentie van antilichaampositiviteit in een test beïnvloed zijn door verschillende factoren, zoals de manipulatie van het monster, de timing van monsterafname, gelijktijdige medicatie en onderliggende aandoeningen. Om deze redenen kan de vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen ZALTRAP met de incidentie van antilichamen tegen andere producten misleidend zijn.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Er is geen informatie over de veiligheid van aflibercept toegediend in dosissen hoger dan 7 mg/kg om de 2 weken of 9 mg/kg om de 3 weken. De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij deze dosissen waren vergelijkbaar met deze die waargenomen werden in de therapeutische dosis.

Er bestaat geen specifiek antidotum voor overdosering met ZALTRAP. Gevallen van overdosering moeten behandeld worden met aangepaste ondersteunende maatregelen, in het bijzonder voor wat betreft de monitoring en de behandeling van hypertensie en proteïnurie. De patiënt moet onder strikt medisch toezicht blijven om eventuele bijwerkingen op te volgen (zie rubriek 4.8).

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, andere antineoplastische middelen, ATC-code: L01XX44.

Werkingsmechanisme

Vasculaire endotheliale groeifactor A en B (VEGF-A, VEGF-B) en placentaire groeifactor (PlGF) behoren tot de VEGF-familie van angiogenetische factoren die kunnen werken als krachtige mitogene, chemotactische en vasculaire permeabiliteitsfactoren voor de endotheelcellen. VEGF-A werkt via twee receptor tyrosinekinasen,

VEGFR-1 en VEGFR-2, die aanwezig zijn op het oppervlak van de endotheelcellen. PlGF en VEGF-B binden zich alleen aan VEGFR-1, die ook aanwezig is op het oppervlak van de leukocyten. Een overdreven activering van deze receptoren door VEGF-A kan leiden tot pathologische neovascularisatie en overdreven vasculaire permeabiliteit. PlGF wordt ook geassocieerd met pathologische neovascularisatie en rekrutering van inflammatoire cellen in tumoren.

Aflibercept, ook bekend als VEGF TRAP in de wetenschappelijke literatuur, is een recombinant fusieproteïne dat bestaat uit VEGF-bindende delen van de extracellulaire domeinen van humane VEGF-receptoren 1 en 2 die via fusie gebonden zijn aan het Fc-deel van humaan IgG1. Aflibercept wordt geproduceerd door DNA- recombinatietechniek in een Chinese hamster ovarium (CHO) K-1 zoogdierenexpressiesysteem. Aflibercept is een dimeer glycoproteïne met een proteïne moleculair gewicht van 97 kilodalton (kDa) en bevat glycosylering, die bijkomend 15% van de totale moleculaire massa levert, wat resulteert in een totaal moleculair gewicht van 115 kDa.

Aflibercept werkt als een oplosbare afleidingsreceptor (‘decoy’-receptor) die zich bindt aan VEGF-A, met hogere affiniteit dan zijn natuurlijke receptoren, alsook aan de gerelateerde liganden PlGF en VEGF-B. Door te werken als valstrik (ligand-trap) voorkomt aflibercept de binding van endogene liganden aan hun normale receptoren en hierdoor blokkeert het de receptor-gemedieerde signalering.

Aflibercept blokkeert de activering van VEGF-receptoren en de proliferatie van de endotheelcellen, waardoor de groei van nieuwe bloedvaten, die de tumoren voorzien van zuurstof en nutriënten, wordt geremd.

Aflibercept bindt zich aan humaan VEGF-A (evenwichtsdissociatieconstante KD van 0,5 pM voor VEGF-A165

en 0,36 pM voor VEGF-A121), aan humaan PlGF (KD van 39 pM voor PlGF-2) en aan humaan VEGF-B (KD van 1,92 pM) om een stabiel, inert complex te vormen dat geen detecteerbare biologische activiteit heeft.

Farmacodynamische effecten

De toediening van aflibercept aan muizen met xenotransplantaat- of allotransplantaattumoren remde de groei van verschillende types kanker.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van ZALTRAP werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die voordien behandeld werden met een schema op basis van oxaliplatine met of zonder vroegere behandeling met bevacizumab. In totaal werden 1226 patiënten gerandomiseerd (1:1) om ZALTRAP (N=612; 4 mg/kg als een intraveneuze infusie van1 uur op dag 1) of placebo (N=614) te krijgen in combinatie met 5-fluorouracil plus irinotecan [FOLFIRI: irinotecan 180 mg/m2 intraveneuze infusie van 90 minuten en folinezuur (dl racemisch) 400 mg/m² intraveneuze infusie van 2 uur gelijktijdig op dag 1 met behulp van een Y-lijn, gevolgd door 5-FU 400 mg/m² intraveneuze bolus, gevolgd door 5-FU 2400 mg/m² continue intraveneuze infusie over 46 uur]. De behandelingscycli in beide armen werden om de 2 weken herhaald. De patiënten werden behandeld totdat progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit optrad. Het primair werkzaamheidseindpunt was totale overleving. De toewijzing van de behandeling werd gestratificeerd op basis van de ECOG-prestatiestatus (0 versus 1 versus 2) en op basis van een vroegere behandeling met bevacizumab (ja of neen).

De demografische kenmerken waren evenwichtig verdeeld tussen de behandelingsarmen (leeftijd, ras, ECOG prestatiestatus en vroegere bevacizumab status). Bij de 1226 patiënten die gerandomiseerd werden in de studie was de mediane leeftijd 61 jaar, 58,6% waren mannen, 97,8% had in het begin van de behandeling een ECOG prestatiestatus (PS) van 0 of 1, en 2,2% had in het begin van de behandeling een ECOG prestatiestatus (PS) van 2. Van de 1226 gerandomiseerde patiënten hadden 89,4% en 90,2% van de patiënten respectievelijk behandeld met placebo/FOLFIRI en ZALTRAP/FOLFIRI-schema’s, een vroegere combinatie chemotherapie op basis van oxaliplatine gekregen in de gemetastaseerde/gevorderde context. Ongeveer 10% van de patiënten (10,4% en 9,8% van de patiënten respectievelijk behandeld met placebo/FOLFIRI en ZALTRAP/FOLFIRI- schema’s) had een vroegere adjuvante therapie op basis van oxaliplatine gekregen en vertoonde progressie ≤ 6

maanden na voltooiing van de adjuvante chemotherapie. Bij 373 patiënten (30,4%) werden de schema’s op basis van oxaliplatine toegediend in combinatie met bevacizumab.

De globale werkzaamheidsresultaten voor het ZALTRAP/FOLFIRI-schema versus het placebo/FOLFIRI- schema zijn samengevat in Figuur 1 en Tabel 2.

Figuur 1 – Totale overleving (maanden) – kaplan-meier-curven volgens behandelingsgroep – ITT-populatie

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/FOLFIRI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZALTRAP/FOLFIRI

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OS Kaplan/Meier schattingen

 

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)(maanden)

6,83 (6,24

- 7,59)

7,62 (6,60 - 8,48)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25% kwartiel

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

Mediaan

 

12,06 (11,07 - 13,08)

13,50 (12,52 - 14 ,95)

 

 

 

 

 

 

 

 

75% kwartiel

 

21,03 (18,92 - 22,80)

25,59 (22,01 - 31,70)

Overlevings-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI)=0,817 (0,714 tot 0,935) ; Log-rank p=0,0032

kans

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal met risico

 

 

 

 

 

Tijd (maanden)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZALTRAP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overlevingskans (%)

 

 

79,1

 

50,3

 

30,9

 

18,7

 

12,0

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ZALTRAP

 

 

 

81,9

 

56,1

 

38,5

 

28,0

 

22,3

 

 

 

 

 

 

Tabel 2 ­ Belangrijkste werkzaamheidseindpuntena ITT-populatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo/FOLFIRI

 

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=614)

 

 

 

(N=612)

Totale overleving (OS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aantal sterfgevallen, n (%)

 

 

 

 

 

460 (74,9%)

 

 

403 (65,8%)

Mediane totale overleving (95% CI) (maanden)

12,06 (11,07 tot 13,08)

13,50 (12,52 tot 14,95)

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Gestratificeerde hazard ratio (95%

 

 

CI)

0,817 (0,714 tot 0,935)

Gestratificeerde log-rank test p-

 

 

waarde

0,0032

Progressievrije overleving (PFS)b

 

 

Aantal voorvallen, n (%)

454 (73,9%)

393 (64,2%)

Mediane PFS (95% CI) (maanden)

4.67 (4,21 tot 5,36)

6.90 (6,51 tot 7,20)

Gestratificeerde hazard ratio (95%

 

 

CI)

0,758 (0,661 tot 0,869)

Gestratificeerde log-rank test p-

 

 

waarde

0,00007

Globaal responspercentage (CR+PR) (95% CI) (%)c

11,1 (8,5 tot 13,8)

19,8 (16,4 tot 23,2)

Gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel

 

 

test p-waarde

0,0001

a Gestratificeerd op basis van de ECOG-prestatiestatus (0 versus 1 versus 2) en vroegere behandeling met bevacizumab (ja versus nee).

b PFS (gebaseerd op tumorevaluatie door de IRC (Independent Review Committee)): Significantiedrempel is vastgesteld op 0,0001

c Globaal objectief responspercentage bepaald door de IRC

De analyses voor totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) volgens stratificatiefactoren werden uitgevoerd. Een numeriek lager behandeleffect op de OS met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema werd gerapporteerd voor patiënten met vroeger gebruik van bevacizumab in vergelijking met patiënten zonder vroegere bootstelling aan bevacizumab, zonder bewijs van heterogeniteit in behandeleffect (niet-significante interactietest). De resultaten bij vroegere blootstelling aan bevacizumab worden samengevat in Tabel 3.

Tabel 3 - OS en PFS bij vroegere bloostelling aan bevacizumaba ITT-populatie

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Totale overleving

 

 

Patiënten met vroeger gebruik van bevacizumab

187 (30,5%)

186 (30,4%)

(n (%))

 

 

Mediane OS (95% CI) (maanden)

11,7 (9,96 tot 13,77)

12,5 (10,78 tot 15,47)

Hazard ratio (95% CI)

0,862 (0,676 tot 1,100)

Patiënten zonder vroeger gebruik van bevacizumab

427 (69,5%)

426 (69,6%)

(n (%))

 

 

Mediane OS (95% CI) (maanden)

12,4 (11,17 tot 13,54)

13,9 (12,72 tot 15,64)

Hazard ratio (95% CI)

0,788 (0,671 tot 0,925)

Progressievrije overleving (PFS)

 

 

Patiënten met vroeger gebruik van bevacizumab

187 (30,5%)

186 (30,4%)

(n (%))

 

 

Mediane PFS (95% CI) (maanden)

3,9 (3,02 tot 4,30)

6,7 (5,75 tot 8,21)

Hazard ratio (95% CI)

0,661 (0,512 tot 0,852)

Patiënten zonder vroeger gebruik van bevacizumab

427 (69,5%)

426 (69,6%)

(n (%))

 

 

Mediane PFS (95% CI) (maanden)

5,4 (4,53 tot 5,68)

6,9 (6,37 tot 7,20)

11,7 (9,66 tot 13,27) 13,8 (11,01 tot 15,87)
0,812 (0,634 tot 1,042)
3,9 (3,02 tot 4,30) 6,7 (5,72 tot 8,21)
0,645 (0,498 tot 0,835)
371 (67,5%) 375 (67,9%)
12,4 (11,17 tot 13,54) 13,7 (12,71 tot 16,03)
0,766 (0,645 tot 0,908)
5,3 (4,50 tot 5,55) 6,9 (6,24 tot 7,20)
0,777 (0,655 tot 0,921)
Placebo/FOLFIRI
(N=550)
179 (32,5%)
ZALTRAP/FOLFIRI
(N=552)
177 (32,1%)

Hazard ratio (95% CI)

0,797 (0,679 tot 0,936)

a Zoals bepaald door IVRS

Analyses voor OS en PFS in functie van de ECOG PS werden ook uitgevoerd. De hazard ratio (95% CI) voor totale overleving was 0,77 (0,64 tot 0,93) voor ECOG prestatiestatus 0 en 0,87 (0,71 tot 1,06) voor ECOG prestatiestatus 1. De hazard ratio (95% CI) voor progressievrije overleving was 0,76 (0,63 tot 0,91) voor ECOG prestatiestatus 0 en 0,75 (0,61 tot 0,92) voor ECOG prestatiestatus 1.

Post-hoc analyses, met exclusie van patiënten die progressie vertoonden tijdens of binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie, voor patiënten met of zonder vroeger gebruik van bevacizumab, worden samengevat in Tabel 4.

Tabel 4 – Post-hoc analyses met exclusie van adjuvante patiëntena,b

Patiënten met vroeger gebruik van bevacizumab met exclusie van alleen adjuvante therapie (n (%))

Mediane totale overleving (95% CI) (maanden) Hazard ratio (95% CI)

Mediane PFS (95% CI) (maanden) Hazard ratio (95% CI)

Patiënten zonder vroeger gebruik van bevacizumab met exclusie van alleen adjuvante therapie (n (%))

Mediane totale overleving (95% CI) (maanden)

Hazard ratio (95% CI)

Mediane PFS (95% CI) (maanden) Hazard ratio (95% CI)

a Zoals bepaald door IVRS

b Totale overleving in ITT-populatie met exclusie van patiënten die progressie vertoonden tijdens of binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie hadden een HR (95% CI) van 0,78 (0,68 tot 0,90) [mediane OS (95% CI) met Placebo/FOLFIRI 11,9 maanden (10,88 tot 13,01) en met ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 maanden (12,68 tot 15,44)].

Andere subgroepanalyses voor totale overleving en progressievrije overleving in functie van leeftijd (<65; ≥65), geslacht, aanwezigheid van alleen levermetastase, voorgeschiedenis van vroegere hypertensie en aantal aangetaste organen, toonde een behandeleffect in het voordeel van het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met het placebo/FOLFIRI-schema.

In een subgroepanalyse van totale overleving werd een voordeel consistent met de globale populatie waargenomen bij patiënten <65 jaar en ≥65 jaar die een ZALTRAP/FOLFIRI-schema kregen.

In de VELOUR-trial werden verkennende biomarkeranalyses uitgevoerd, inclusief analyses van de RAS- muterende status in 482 van de 1226 patiënten (n=240 aflibercept; 242 placebo). HR voor totale overleving (OS) was in patiënten met RAS wildtype tumoren 0,7 (0,5-1,0) met een mediane totale overleving van 16 maanden voor patiënten behandeld met aflibercept, en 11,7 maanden voor patiënten behandeld met placebo. Vergelijkende data in patiënten met RAS mutanttype tumoren toonde een HR voor totale overleving van 0,9 (0,7-1,2) met respectievelijk 12,6 en 11,2 mediane maanden voor aflibercept en placebo. Deze data zijn verkennend en de statistische interactietest was niet significant (gebrek aan bewijs voor heterogeniteit in behandelingseffect tussen de RAS wildtype en RAS mutant subgroepen).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om studies uit te voeren met ZALTRAP in alle subgroepen van pediatrische patiënten met adenocarcinoom van het colon en het rectum (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen die hieronder worden beschreven, werden in grote mate afgeleid van een farmacokinetische populatie-analyse met gegevens van 1507 patiënten met verschillende types van gevorderde maligniteiten.

Absorptie

In preklinische tumormodellen waren biologisch actieve dosissen van aflibercept gecorreleerd met deze die nodig zijn om hogere concentraties circulerend vrij aflibercept te produceren dan van VEGF-gebonden aflibercept. De concentraties van circulerend VEGF-gebonden aflibercept stijgen met de dosis aflibercept totdat het grootste gedeelte beschikbare VEGF gebonden is. Verdere verhogingen van de dosis aflibercept leidden tot dosisgerelateerde verhogingen van de concentraties circulerend vrij aflibercept maar slechts kleine verdere stijgingen van de concentratie VEGF-gebonden aflibercept.

Bij patiënten wordt ZALTRAP intraveneus toegediend in de dosis van 4 mg/kg om de 2 weken waarbij er een overmaat aan circulerend vrij aflibercept is in vergelijking met VEGF-gebonden aflibercept.

In het aanbevolen dosisschema van 4 mg/kg om de 2 weken, waren de concentraties van vrij aflibercept bijna steady-state-spiegels tegen de tweede behandelcyclus met nagenoeg geen accumulatie (accumulatieratio van 1,2 in steady-state in vergelijking met de eerste toediening).

Distributie

Het distributievolume van vrij aflibercept in steady-state is ongeveer 8 liter.

Biotransformatie

Er werden geen metabolisatiestudies uitgevoerd met aflibercept omdat het een proteïne is. Er wordt verwacht dat aflibercept wordt afgebroken tot kleine peptiden en individuele aminozuren.

Eliminatie

Vrij aflibercept wordt voornamelijk geklaard door binding aan endogeen VEGF om een stabiel, inactief complex te vormen. Zoals met andere grote proteïnen wordt verwacht dat zowel vrij als gebonden aflibercept langzamer wordt geklaard door andere biologische mechanismen, zoals proteolytisch katabolisme.

In dosissen hoger dan 2 mg/kg was de klaring van vrij aflibercept ongeveer 1,0 l/dag met een terminale halfwaardetijd van 6 dagen.

Proteïnen met hoog moleculair gewicht worden niet geklaard via de nieren; derhalve wordt verwacht dat de renale eliminatie van aflibercept minimaal is.

Lineariteit/non-lineariteit

In overeenstemming met de target-gemedieerde geneesmiddelendispositie heeft vrij aflibercept een snellere (niet-lineaire) klaring in dosissen lager dan 2 mg/kg, waarschijnlijk als gevolg van de hoge affiniteitsbinding van aflibercept aan endogeen VEGF. De lineaire klaring die wordt waargenomen in het dosisinterval van 2 tot 9 mg/kg is waarschijnlijk te wijten aan niet-verzadigbare biologische eliminatiemechanismen zoals proteïne katabolisme.

Andere speciale populaties

Oudere patiënten

Er was geen effect van de leeftijd op de farmacokinetiek van vrij aflibercept.

Ras

Er werd geen invloed van ras geïdentificeerd in de populatie-analyse.

Geslacht

Geslacht was de meest significante co-variabele om de interindividuele variabiliteit te verklaren van vrije afliberceptklaring en –distributievolume met een 15,5% hogere klaring en een 20,6% hoger distributievolume bij mannen vergeleken met vrouwen. Deze verschillen hebben geen invloed op de blootstelling aan aflibercept omdat de dosering gebeurt op basis van het lichaamsgewicht. Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van het geslacht.

Gewicht

Gewicht had een invloed op de klaring en het distributievolume van vrij aflibercept, wat leidde tot een toename met 29% in de blootstelling aan aflibercept bij patiënten met een gewicht ≥100 kg.

Leverfunctiestoornis

Er werden geen formele studies met ZALTRAP uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. In een farmacokinetische populatie-analyse met gegevens van 1507 patiënten met verschillende types van gevorderde maligniteiten die ZALTRAP met of zonder chemotherapie kregen, werden 63 patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totale bilirubine >1,0 x – 1,5 x ULN en om het even welke ASAT) en 5 patiënten met een matige leverfunctiestoornis (totale bilirubine >1,5 x – 3 x ULN en om het even welke ASAT) behandeld met ZALTRAP. Bij deze patiënten met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen invloed op de klaring van aflibercept. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (totale bilirubine >3 x ULN en om het even welke ASAT).

Nierfunctiestoornis

Er werden geen formele studies met ZALTRAP uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Een farmacokinetische populatie-analyse werd uitgevoerd met gegevens van 1507 patiënten met verschillende types van gevorderde maligniteiten die ZALTRAP met of zonder chemotherapie kregen. Deze populatie omvatte: 549 patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (CLCR tussen 50-80 ml/min), 96 patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CLCR tussen 30-50 ml/min), en 5 patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (CLCR <30 ml/min). Deze farmacokinetische populatie-analyse toonde geen klinisch significante verschillen in de klaring of de systemische blootstelling (AUC) van vrij aflibercept bij patiënten met een matige en lichte nierfunctiestoornis bij de dosis van 4 mg/kg ZALTRAP in vergelijking met de algemene bestudeerde populatie. Er kon geen conclusie getrokken worden voor patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis omwille van de zeer beperkte beschikbare gegevens. Bij de enkele patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling aan het geneesmiddel vergelijkbaar met deze die werd waargenomen bij patiënten met een normale nierfunctie.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxicologie en farmacologie bij dieren

Wekelijkse of tweewekelijkse intraveneuze toediening van aflibercept aan cynomolgus-apen gedurende maximaal 6 maanden leidde tot veranderingen in het bot (effecten op de groeischijf en op het axiale en appendiculaire skelet), de neusholte, de nieren, de ovaria en de bijnieren. De meeste aflibercept-gerelateerde bevindingen werden waargenomen vanaf de laagst geteste dosis die overeenstemt met plasmablootstellingen die vergelijkbaar zijn met deze die waargenomen worden in de therapeutische dosis bij patiënten. De meeste aflibercept-geïnduceerde effecten waren reversibel na een geneesmiddelvrije periode van 5 maanden, met uitzondering van de bevindingen van het skelet en de neusholte. De meeste bevindingen werden beschouwd als gerelateerd aan de farmacologische activiteit van aflibercept.

De toediening van aflibercept leidde tot een vertraagde wondgenezing bij konijnen. In modellen van huidwonden door excisie en incisie over de volle dikte, verminderde de toediening van aflibercept de fibreuze respons, neovascularisatie, epidermale hyperplasie/re-epithelialisatie en tensiele sterkte. Aflibercept verhoogde de bloeddruk bij normotensieve knaagdieren.

Carcinogenese en mutagenese

Er werden geen studies uitgevoerd om de carcinogeniciteit of de mutageniciteit van aflibercept te evalueren.

Verminderde fertiliteit

Er werden geen specifieke studies met aflibercept uitgevoerd bij dieren om het effect op de fertiliteit te evalueren. De resultaten van een toxiciteitsstudie met herhaalde dosissen suggereren echter dat

aflibercept de reproductiefunctie en de fertiliteit zou verminderen. Bij seksueel rijpe vrouwelijke cynomolgus- apen werd remming van de ovariële functie en de folliculaire ontwikkeling aangetoond. Deze dieren hadden ook geen normale menstruatiecyclus meer. Bij seksueel rijpe mannelijke cynomolgus-apen werden een afname in de motiliteit van de spermatozoïden en een verhoogde incidentie van morfologische afwijkingen van de spermatozoïden waargenomen. Er was geen blootstellingsmarge voor patiënten in relatie tot deze effecten. Deze resultaten waren volledig reversibel binnen de 8-18 weken na de laatste injectie.

Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit

Aflibercept bleek embryotoxisch en teratogeen te zijn indien het intraveneus werd toegediend aan drachtige konijnen om de 3 dagen tijdens de organogeneseperiode (dagen 6 tot 18 van de dracht) in dosissen die ongeveer 1 tot 15 maal hoger waren dan de dosis bij de mens van 4 mg/kg om de 2 weken. De waargenomen effecten omvatten een afname van het maternaal lichaamsgewicht, een verhoogd aantal foetale resorpties en een verhoogde incidentie van externe, viscerale misvormingen en skeletmisvormingen bij de foetus.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Sucrose

Natriumchloride

Natriumcitraatdihydraat

Citroenzuurmonohydraat

Polysorbaat 20

Natriumfosfaat dibasisch heptahydraat

Natriumfosfaat monobasisch monohydraat

Natriumhydroxide en/of zoutzuur (voor pH-aanpassing)

Water voor injecties

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden dan die welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon 3 jaar

Na verdunning in de infusiezak

De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik werd aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C en gedurende 8 uur bij 25°C.

Vanuit microbiologisch standpunt dient de oplossing voor infusie onmiddellijk gebruiktte worden. Indien ze niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartermijnen voorwaarden voor gebruik onder de verantwoordelijkheid van de bereider en zouden normaal niet langer dan 24 uur bij2°C tot 8°C mogen zijn tenzij verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

4 ml concentraat in een injectieflacon van 5 ml van helder borosilicaat glas (type I) verzegeld met een felscapsule met flip-off dop en geïntegreerde gelamineerde dichtingsschijf. Verpakkingsgrootte van 1 of 3 injectieflacons.

8 ml concentraat in een injectieflacon van 10 ml van helder borosilicaat glas (type I) verzegeld met een felscapsule met flip-off dop en geïntegreerde gelamineerde dichtingsschijf. Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

ZALTRAP is een steriel, pyrogeenvrij concentraat zonder bewaarstoffen; derhalve moet de oplossing voor infusie bereid worden door medisch personeel dat gebruik maakt van veilige bereidingsprocedures en een aseptische techniek.

Voorzichtigheid is vereist bij de bereiding van ZALTRAP, rekening houdend met het gebruik van afschermende hulpmiddelen, persoonlijk beschermend materiaal (bijv. handschoenen) en procedures voor de bereiding.

Bereiding van de infusieoplossing

Inspecteer de ZALTRAP injectieflacon visueel voor gebruik. De concentraatoplossing moet helder zijn en mag geen partikels bevatten.

Op basis van de vereiste dosis voor de patiënt, trekt u het benodigde volume ZALTRAP-concentraat op uit de injectieflacon. Er kan meer dan 1 injectieflacon nodig zijn voor de bereiding van de infusieoplossing.

Verdun dit tot het vereiste toedieningsvolume met 0,9% natriumchloride, oplossing voor injectie 9 mg/ml, of glucoseoplossing 5% voor infusie. De concentratie van de uiteindelijke ZALTRAP-

oplossing voor intraveneuze infusie moet binnen het interval van 0,6 mg/ml tot 8 mg/ml aflibercept blijven.

DEHP-bevattende PVC-infusiezakken of polyolefine infusiezakken moeten gebruikt worden.

De verdunde oplossing moet voor de toediening visueel geïnspecteerd worden op partikels en verkleuring. Als er verkleuring of partikels worden waargenomen, moet de gereconstitueerde oplossing afgevoerd worden.

ZALTRAP is een injectieflacon voor eenmalig gebruik. Prik de flacon niet opnieuw aan na de eerste punctie. Al het ongebruikte concentraat moet afgevoerd worden.

Toediening van de oplossing voor infusie

Verdunde oplossingen van ZALTRAP moeten toegediend worden met behulp van infusiesets die een polyethersulfonfilter van 0,2 micron bevatten.

De infusiesets moeten gemaakt zijn uit één van de volgende materialen:

polyvinylchloride (PVC) met bis(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP)

DEHP-vrij PVC met trioctyl-trimellitaat (TOTM)

polypropyleen

met polyethyleen beklede PVC

polyurethaan

Filters gemaakt van polyvinylideenfluoride (PVDF) of nylon mogen niet gebruikt worden.

Verwijdering

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Frankrijk

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING / VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 februari 2013

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld