Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalviso (sufentanil) – Samenvatting van de productkenmerken - N01AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Naam van geneesmiddelZalviso
ATC codeN01AH03
Werkzame stofsufentanil
ProducentGrunenthal GmbH

1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zalviso 15 microgram tabletten voor sublinguaal gebruik

2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elk tablet voor sublinguaal gebruik bevat 15 microgram sufentanil (als citraat).

Hulpstof(fen) met bekend effect

Elk tablet voor sublinguaal gebruik bevat 0,074 mg zonnegeel FCF aluminiumlak (E110).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.FARMACEUTISCHE VORM

Tablet voor sublinguaal gebruik

Zalviso tabletten voor sublinguaal gebruik hebben een diameter van 3 mm, zijn oranjekleurig en hebben vlakke oppervlakken met afgeronde randen.

4.KLINISCHE GEGEVENS

4.1Therapeutische indicaties

Zalviso is geïndiceerd voor de behandeling van acute, matig ernstige tot ernstige post-operatieve pijn bij volwassen patiënten.

4.2Dosering en wijze van toediening

Zalviso dient uitsluitend in een ziekenhuisomgeving te worden toegediend. Zalviso mag alleen worden voorgeschreven door artsen die ervaren zijn met opioïdtherapie, in het bijzonder met bijwerkingen van opioïden, zoals ademdepressie (zie rubriek 4.4).

Dosering

De Zalviso tabletten voor sublinguaal gebruik moeten in geval van pijn door de patiënt zelf met het Zalviso-toedieningssysteem worden toegediend. Het Zalviso-toedieningssysteem is bestemd voor afgifte van één tablet voor sublinguaal gebruik met 15 microgram sufentanil op een patiëntgecontroleerde 'zo-nodig'-basis, met minimaal 20 minuten (blokkeringsinterval) tussen twee doseringen over een periode tot 72 uur, wat de maximale aanbevolen behandelingsduur is. Zie rubriek “Wijze van toediening”.

Ouderen

Er zijn geen speciale populatiestudies verricht met gebruik van sufentanil tabletten voor sublinguaal gebruik bij oudere patiënten. Ongeveer 30% van de in klinische onderzoeken geïncludeerde patiënten was 65 tot 75 jaar oud. De veiligheid en werkzaamheid bij oudere patiënten kwam overeen met die bij jongere volwassenen (zie rubriek 5.2).

Lever- of nierinsufficiëntie

Er zijn geen speciale populatiestudies verricht met gebruik van sufentanil tabletten voor sublinguaal gebruik bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van sufentanil bij dergelijke patiënten. Zalviso moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met matig ernstige tot ernstige leverinsufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Zalviso bij kinderen onder de leeftijd van 18 jaar is niet onderzocht. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Uitsluitend voor sublinguaal gebruik.

De tabletten moeten door de patiënt zelf worden toegediend met het Zalviso-toedieningssysteem dat alleen in geval van pijn door de patiënt moet worden gebruikt (zie rubriek 6.6).

De toegediende tabletten voor sublinguaal gebruik moeten oplossen onder de tong en mogen niet worden verpulverd, stuk gekauwd of doorgeslikt. Patiënten dienen na elke dosis Zalviso gedurende 10 minuten niet te eten of te drinken en zo min mogelijk te praten.

De maximale hoeveelheid sufentanil die per uur met het Zalviso-toedieningssysteem sublinguaal kan worden toegediend, is 45 microgram (3 doses).

Bij herhaald maximaal gebruik door de patiënt is één patroon na 13 uur en 20 minuten leeg. Er kunnen zo nodig extra Zalviso-patronen worden gebruikt.

Zie rubriek 6.6 voor instructies over het gebruiksklaar maken en het gebruik van het Zalviso- toedieningssysteem voordat met de toediening van het middel wordt begonnen.

4.3

Contra-indicaties

-

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

 

hulpstoffen.

-

Ernstige ademdepressie.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Ademdepressie

Sufentanil kan ademdepressie veroorzaken, waarvan de mate/ernst gerelateerd is aan de dosering. De effecten van sufentanil op de ademhaling moeten worden vastgesteld door middel van klinische controle, bijv. van de ademhalingsfrequentie, het sedatieniveau en de zuurstofsaturatie. Patiënten met respiratoire insufficiëntie of een verminderde ademhalingsreserve lopen een hoger risico. Door sufentanil veroorzaakte ademdepressie kan worden opgeheven met behulp van opioïdreceptorantagonisten. Herhaalde toediening van een antagonist kan noodzakelijk zijn omdat de duur van de ademdepressie langer kan zijn dan de werkingsduur van de antagonist (zie rubriek 4.9).

Intracraniële druk

Sufentanil moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die bijzonder gevoelig kunnen zijn voor de cerebrale effecten van CO2-retentie, zoals patiënten met aanwijzingen voor verhoogde intracraniële druk of een verlaagd bewustzijn. Sufentanil kan het klinisch verloop bij patiënten met hoofdletsel maskeren. Sufentanil moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een hersentumor.

Cardiovasculaire effecten

Sufentanil kan bradycardie veroorzaken. Daarom moet sufentanil met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten bij wie eerder sprake was of nu sprake is van bradyaritmie.

Sufentanil kan hypotensie veroorzaken, vooral bij patiënten met hypovolemie. Er moeten passende maatregelen worden genomen om de arteriële bloeddruk op een stabiel niveau te houden.

Lever- of nierinsufficiëntie

Sufentanil wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en uitgescheiden in de urine en ontlasting. De werkingsduur kan verlengd zijn bij patiënten met ernstige lever- of nierinsufficiëntie. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Zalviso bij dergelijke patiënten. Patiënten met matig ernstige tot ernstige leverinsufficiëntie of ernstige nierinsuffiëntie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op symptomen van overdosering met sufentanil (zie rubriek 4.9).

Risico op misbruik en tolerantie

Sufentanil kan mogelijk aanleiding geven tot misbruik. Dat moet in aanmerking worden genomen wanneer sufentanil wordt voorgeschreven of toegediend in gevallen waarin er mogelijk sprake is van een verhoogd risico op verkeerd gebruik, misbruik of recreatief gebruik.

Patiënten die chronisch worden behandeld met opioïden of opioïdverslaafden kunnen een hogere analgetische dosering nodig hebben dan het Zalviso-toedieningssysteem kan afgeven.

Gastro-intestinale effecten

Sufentanil kan als µ-opioïdreceptoragonist een verminderde gastro-intestinale motiliteit tot gevolg hebben. Sufentanil moet derhalve met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op ileus.

Sufentanil kan als µ-opioïdreceptoragonist spasme van de sphincter Oddii tot gevolg hebben. Sufentanil moet derhalve met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een galwegaandoening, inclusief bij acute pancreatitis.

Overige

De professionele zorgverlener moet er voor zorgen dat de patiënten voorafgaand aan het gebruik van Zalviso goed zijn geïnstrueerd over het gebruik van het Zalviso-toedieningssysteem, zodat ze zichzelf naar behoefte tabletten voor de behandeling van hun post-operatieve pijn toe kunnen dienen. Alleen patiënten die in staat zijn de instructies voor het gebruik van het toedieningssysteem te begrijpen en op te volgen, mogen Zalviso gebruiken. De professionele zorgverlener moet een inschatting maken van het vermogen (bijv. visueel of cognitief) van de patiënt om het systeem op een juiste manier te gebruiken.

Hulpstoffen

Zalviso tabletten voor sublinguaal gebruik bevatten de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumlak (E110), dat allergische reacties kan veroorzaken.

4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interactie met het cytochroom P450-3A4 enzym

Sufentanil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het humane cytochroom P450-3A4 enzym. Bij gebruik van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer, kan een aanzienlijke verhoging van de systemische blootstelling aan sublinguaal sufentanil optreden (verhoging maximale plasmaconcentratie (Cmax) met 19%, verhoging van de totale blootstelling aan het werkzame bestanddeel (AUC) met 77%) en kan de tijd om de maximale concentratie te bereiken, worden verlengd met 41%. Overeenkomstige effecten bij andere krachtige CYP3A4-remmers (bijv. itraconazol, ritonavir) kunnen niet worden uitgesloten. Een verandering in werkzaamheid/verdraagbaarheid die gepaard gaat met een verhoogde blootstelling wordt in de praktijk gecompenseerd door een verandering in de doseringsfrequentie (zie rubriek 4.2).

Centraal dempende (CZS-dempende) stoffen

Gelijktijdig gebruik van CZS-dempende stoffen, zoals barbituraten, benzodiazepinen, neuroleptica of andere opioïden, halogeengassen of andere niet selectieve CZS-dempende stoffen (bijv. alcohol) kunnen een ademdepressie versterken.

Monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers)

In het algemeen wordt aangeraden om 2 weken voorafgaand aan de behandeling met Zalviso te stoppen met de behandeling met MAO-remmers, omdat er meldingen zijn dat de werking van opioïde analgetica in hoge mate en op onvoorspelbare wijze door MAO-remmers wordt versterkt.

Andere interactie

Interactie met andere producten die sublinguaal worden toegediend of producten die bedoeld zijn om in de mond op te lossen of in werking te treden, is niet onderzocht en gelijktijdige toediening moet worden vermeden.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van sufentanil bij zwangere vrouwen om de mogelijke schadelijke effecten te beoordelen. Er zijn tot op heden geen indicaties dat het gebruik van sufentanil tijdens de zwangerschap het risico op congenitale afwijkingen verhoogt.

Sufentanil passeert de placenta.

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Zalviso wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.

Borstvoeding

Sufentanil wordt bij intraveneuze toediening in de moedermelk uitgescheiden; derhalve wordt voorzichtigheid aangeraden bij toediening van Zalviso aan vrouwen die borstvoeding geven. Vanwege het risico op opioïde effecten of toxiciteit bij pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding krijgen, wordt borstvoeding niet aangeraden bij toediening van sufentanil (zie rubriek 4.9).

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over de effecten van sufentanil op de vruchtbaarheid bij vrouwen en mannen.

4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Sufentanil heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet worden aangeraden dat ze geen voertuig besturen of niet met apparatuur werken als ze bij of na het gebruik van Zalviso last hebben van slaperigheid, duizeligheid of visuele stoornis.

Patiënten moet worden afgeraden een voertuig te besturen of met apparatuur te werken voordat voldoende tijd is verstreken na de laatste toediening van Zalviso.

4.8Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest ernstige bijwerking van sufentanil is ademdepressie, wat mogelijk kan leiden tot apneu en ademhalingsstilstand (zie rubriek 4.4).

Op basis van de gecombineerde veiligheidsgegevens van klinische onderzoeken zijn misselijkheid en braken de meest frequent gemelde bijwerkingen (frequentie van ≥ 1/10).

Lijst van bijwerkingen

De bijwerkingen die zijn vastgesteld op basis van klinische onderzoeken of op basis van postmarketingervaring met andere geneesmiddelen die sufentanil bevatten, zijn in de tabel hieronder samengevat. De frequenties zijn gedefinieerd als:

Zeer vaak

≥ 1/10

Vaak

≥ 1/100 en < 1/10

Soms

≥ 1/1.000 en < 1/100

Zelden

≥ 1/10.000 en < 1/1.000

Zeer zelden

< 1/10.000

Niet bekend

Kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald

Systeem/orgaanklassen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Niet bekend

volgens MedDRA

 

 

 

 

Immuunsysteemaandoening

 

 

Overgevoeligheid*

Anafylactische

en

 

 

 

shock

 

 

 

 

 

Psychische stoornissen

 

Verwarde

Apathie*

 

 

 

toestand

Zenuwachtigheid*

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Duizeligheid

Slaperigheid

Convulsies

 

 

Hoofdpijn

Paresthesie

Coma

 

 

Sedatie

Ataxie*

 

 

 

 

Dystonie*

 

 

 

 

Hyperreflexie*

 

Oogaandoeningen

 

 

Gezichtsstoornissen

Miose

Hartaandoeningen

 

Verhoogde

Verlaagde

 

 

 

hartfrequentie

hartfrequentie*

 

 

 

 

 

 

Bloedvataandoeningen

 

Verhoogde

 

 

 

 

bloeddruk

 

 

 

 

Verlaagde

 

 

 

 

bloeddruk

 

 

Ademhalingsstelsel-,

 

Ademdepressie

Benauwdheid

Ademhalingsstil

borstkas- en

 

 

 

stand

mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maagdarmstelselaandoenin

Misselijkheid

Obstipatie

Droge mond

 

gen

Braken

Dyspepsie

 

 

Huid- en

 

Pruritus

Hyperhidrose

Erytheem

onderhuidaandoeningen

 

 

Huiduitslag

 

 

 

 

Droge huid*

 

Skeletspierstelsel- en

 

Onwillekeurige

 

 

bindweefselaandoeningen

 

spierspasmen

 

 

 

 

Spiertrekkingen*

 

 

 

 

 

 

 

Nier- en

 

Urineretentie

 

 

urinewegaandoeningen

 

 

 

 

Algemene aandoeningen en

Koorts

 

Koude rillingen

Geneesmiddelo

toedieningsplaatsstoornisse

 

 

Asthenie

ntwenningssynd

n

 

 

 

room

 

 

 

 

 

* zie “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen”

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Na langdurig gebruik van andere stoffen met µ-opioïdreceptoractiviteit zijn na abrupte onderbreking van de behandeling onthoudingsverschijnselen waargenomen.

Sommige bijwerkingen zijn niet waargenomen in de klinische onderzoeken met Zalviso. De frequenties van deze bijwerkingen zijn vastgesteld op basis van gegevens van intraveneuze toediening van sufentanil: vaak - spiertrekkingen; soms - overgevoeligheid, apathie, zenuwachtigheid, ataxie, dystonie, hyperreflexie, verlaagde hartslag en droge huid.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9Overdosering

Klachten en symptomen

Overdosering van sufentanil manifesteert zich door een versterking van de farmacologische effecten van het middel. Afhankelijk van de individuele gevoeligheid wordt het klinisch beeld bepaald door de mate van ademdepressie. Die kan variëren van hypoventilatie tot ademhalingsstilstand. Andere symptomen die op kunnen treden zijn bewustzijnsverlies, coma, cardiovasculaire shock en spierstijfheid.

Behandeling

De behandeling van overdosering dient gericht te zijn op behandeling van de symptomen van µ- opioïdreceptoragonisme, inclusief zuurstoftoediening. Primair moet er worden gelet op verstopping van de luchtwegen en de noodzaak van ondersteunende of gecontroleerde beademing.

Bij ademdepressie moet een opioïdreceptorantagonist (bijv. naloxon) worden toegediend. Dit sluit meer directe tegenmaatregelen niet uit. Er moet rekening mee worden gehouden dat de opioïdreceptorantagonist een kortere werkingsduur heeft dan sufentanil. In dat geval kan de opioïdreceptorantagonist herhaaldelijk of door middel van infusie worden toegediend.

5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Opioïde anaesthetica, ATC-code: N01AH03

Werkingsmechanisme

Sufentanil is een synthetisch, krachtig opioïd met een zeer selectieve binding aan de µ-opioïdreceptor. Sufentanil werkt als een volledige agonist bij de µ-opioïdreceptor.

Sufentanil brengt geen afgifte van histamine teweeg. Alle effecten van sufentanil kunnen onmiddellijk en volledig worden geblokkeerd door toediening van een specifieke antagonist zoals naloxon.

Primaire farmacodynamische effecten

Analgesie

Er wordt verondersteld dat de analgesie die door sufentanil teweeg wordt gebracht, loopt via de activering van met name de µ-opioïdreceptoren in het CZS, met als gevolg een wijziging in de processen die van invloed zijn op zowel de beleving van pijn als de reactie op pijn. Bij de mens heeft het een 7 tot 10 keer sterkere werking dan fentanyl en een 500 tot 1000 keer sterkere werking dan morfine (bij orale toediening). Omdat sufentanil sterk lipofiel is, kan het sublinguaal worden toegediend en brengt het snel een analgetisch effect teweeg.

Secundaire farmacodynamische effecten

Ademdepressie

Sufentanil kan ademdepressie veroorzaken (zie rubriek 4.4) en geeft ook een onderdrukking van de hoestreflex.

Andere effecten op het CZS

Het is bekend dat een hoge dosis intraveneus toegediend sufentanil spierstijfheid veroorzaakt, waarschijnlijk ten gevolge van een effect op de substantia nigra en het corpus striatum. Een slaapverwekkende werking kan worden aangetoond door veranderingen in het EEG.

Gastro-intestinale effecten

Een analgetische plasmaconcentratie van sufentanil kan misselijkheid en braken veroorzaken door prikkeling van de chemoreceptortriggerzone.

Gastro-intestinale effecten van sufentanil zijn verminderde peristaltiek, verminderde secretie en een verhoogde spiertonus (tot spasmen) van de sfincters van het maag-darmkanaal (zie rubriek 4.4).

Cardiovasculaire effecten

Een lage dosis intraveneus toegediend sufentanil, waarbij waarschijnlijk vagale (cholinergische) activiteit optreedt, veroorzaakt milde bradycardie en een licht verminderde systemische vaatweerstand zonder dat daarbij een aanmerkelijke daling van de bloeddruk optreedt (zie rubriek 4.4). Cardiovasculaire stabiliteit is ook het gevolg van minimale effecten op de voorbelasting van het hart, het hartminuutvolume en het zuurstofgebruik van het myocard. Er zijn geen directe effecten van sufentanil op de myocardfunctie waargenomen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Analgesie

De werkzaamheid van Zalviso voor patiëntgecontroleerde analgesie is aangetoond in 3 fase-III klinische onderzoeken bij acute postoperatieve nociceptieve en viscerale pijn (postoperatieve pijn na grote abdominale of orthopedische operaties): 2 onderzoeken waren dubbelblind, placebo-gecontroleerd (Zalviso N = 430 patiënten; placebo N = 161 patiënten) en 1 onderzoek was open label, actieve comparator gecontroleerd (Zalviso N = 177 patiënten; morfine N = 180 patiënten).

Patiënten werden behandeld volgens het doseringsschema voor Zalviso: zo nodig 15 microgram sufentanil sublinguaal met een minimale blokkeringstijd van 20 minuten over een periode van 72 uur.

Superioriteit ten opzichte van placebo is in de placebogecontroleerde fase-III-onderzoeken aangetoond voor de primaire uitkomstmaat: de tijdgewogen som van de verschillen vanaf de nulmeting over

48 uur (SPID48; p 0,001) en de secundaire uitkomstmaten: de tijdgewogen SPID (p 0,004), de

totale pijnverlichting (TOTPAR; p 0,004) en de algehele beoordeling door de patiënt (patients global assessment) (p 0,007) over 24, 48 en 72 uur. Na 48 uur is er in deze onderzoeken na gebruik van

Zalviso een relevante pijnreductie (i.e. 30% responder rate) van 60% in de viscerale pijn groep en 54,9% in de nociceptieve pijn groep.

Er was een significant verschil tussen het percentage patiënten (78,5%) dat de methode van pijnbestrijding met Zalviso als “goed” of “uitstekend” beoordeelde en het percentage patiënten (65,5%) dat de methode van intraveneuze patiëntgecontroleerde analgesie met morfine als “goed” of “uitstekend” beoordeelde (primaire uitkomstmaat bij 48 uur; p = 0,007). De patiënten deden in alle 3 fase-III-onderzoeken opgave van een klinisch relevante vermindering van de pijn binnen het eerste uur van behandeling met Zalviso (pijnintensiteitsverschil ten opzichte van de nulmeting en totale

pijnvermindering > 1 NRS). Ook de professionele zorgverleners beschouwden Zalviso als gemakkelijker te gebruiken (p = 0,017).

Zoals aangetoond in het actieve comparator gecontroleerde onderzoek, was over de eerste 48 uur de gemiddelde tijd tussen doses van Zalviso ongeveer twee keer zo lang als bij intraveneuze patiëntgecontroleerde analgesie met morfine (ongeveer 80 minuten tegenover ongeveer 45 minuten). Patiënten die in de drie gecontroleerde onderzoeken tussen de 48 en 72 uur met Zalviso werden behandeld, varieerden sterk in het gebruik van de beschikbare 216 doses, met een gemiddelde van 49 doses per patiënt (spreidingsbreedte van 8-153 doses) waarbij de meerderheid van de patiënten (69,7%) tussen de 24 tot 72 doses gebruikte.

Ademdepressie

Analgetische doseringen van Zalviso hadden bij sommige patiënten in de klinische onderzoeken symptomen van ademdepressie tot gevolg. In het actieve comparator gecontroleerde fase-III- onderzoek was de daling van de zuurstofsaturatie in de groep met Zalviso vergelijkbaar met die in de groep met intraveneuze patiëntgecontroleerde analgesie met morfine . Het percentage patiënten met voorvallen van zuurstofdesaturatie in de groep met toediening van Zalviso tabletten voor sublinguaal gebruik met het toedieningssysteem (19,8%) was echter statistisch significant lager dan in de groep met i.v. PCA met morfine (30,0%). Uit klinische onderzoeken is gebleken dat intraveneuze toediening van sufentanil minder ademdepressie geeft dan equi-analgetische doseringen van fentanyl.

5.2Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

De farmacokinetiek van sufentanil na sublinguale toediening kan worden beschreven met een model waarbij wordt uitgegaan van 3 compartimenten met eerste-orde-absorptie. Deze toedieningsweg resulteert in een hogere absolute biologische beschikbaarheid doordat hierbij metabolisering in de darm en metabolisering door het 3A4-enzym in de lever bij eerste passage wordt voorkomen.

De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid na één enkele sublinguale toediening van Zalviso was 59% in vergelijking met een één minuut durende intraveneuze infusie van 15 microgram sufentanil. Na orale inname was er een aanmerkelijk lagere biologische beschikbaarheid van 9%. In klinische onderzoeken daalde de biologische beschikbaarheid bij herhaalde toediening naar 37,6%.

In een onderzoek naar buccale toediening is aangetoond dat de biologische beschikbaarheid toenam tot 78% als de tabletten voor de ondervoortanden werden geplaatst.

De maximale concentratie van sufentanil wordt ongeveer 50 minuten na een enkelvoudige dosis bereikt; dit wordt verkort tot ongeveer 20 minuten na herhaalde dosering. Bij toediening van Zalviso om de 20 minuten werd de steady state plasmaconcentratie bereikt na 13 doses.

Distributie

Het centrale verdelingsvolume na intraveneuze toediening van sufentanil is ongeveer 14 liter en het verdelingsvolume bij steady state is ongeveer 350 liter.

Biotransformatie

Biotransformatie vindt voornamelijk in de lever en dunne darm plaats. Sufentanil wordt bij mensen voornamelijk gemetaboliseerd door het 3A4-enzym van de P450 enzymfamilie (zie rubriek 4.5). Sufentanil wordt snel gemetaboliseerd tot een aantal inactieve metabolieten, waarbij de belangrijkste eliminatieroutes oxidatieve N- en O-dealkylering zijn.

Eliminatie

De totale plasmaklaring na één enkele intraveneuze toediening is ongeveer 917 l/min.

Ongeveer 80% van de intraveneus toegediende dosis sufentanil wordt binnen 24 uur uitgescheiden. Slechts 2% van de dosis wordt in onveranderde vorm uitgescheiden. Ras, geslacht, nierfunctieparameters, leverfunctieparameters of gelijktijdig toegediende substraten van CYP3A4 zijn niet van invloed op de klaring.

Een klinisch relevante plasmaconcentratie wordt grotendeels bepaald door de tijd tussen de daling van de sufentanilplasmaconcentratie van Cmax tot 50% van Cmax na stopzetting van de doseringen (context- afhankelijke halfwaardetijd of CST½) in plaats van door de eliminatiehalfwaardetijd. Na een enkelvoudige dosis was de mediane CST½ 2,2 uur en die liep op tot een mediane waarde van 2,5 uur na meervoudige dosering: sublinguale toediening verlengt de werkingsduur van intraveneus toegediend sufentanil dus aanzienlijk (CST½ van 0,14 uur). Er zijn na zowel één enkele toediening als herhaalde toediening overeenkomstige waarden van CST½ waargenomen, wat erop wijst dat er na meervoudige dosering van de tablet voor sublinguaal gebruik sprake is van een voorspelbare en consistente werkingsduur.

Na één enkele toediening van een sufentanil tablet voor sublinguaal gebruik van 15 microgram, werd een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 6 tot 10 uur waargenomen. Na meervoudige toediening werd een langere gemiddelde terminale halfwaardetijd met maximaal 18 uur waargenomen, vanwege de hogere plasmaconcentraties van sufentanil als gevolg van herhaalde dosering en omdat de concentratie gedurende een langere tijd kan worden bepaald.

Bijzondere patiëntengroepen

Nierinsufficiëntie

In populatiefarmacokinetisch onderzoek van de plasmaconcentraties van sufentanil na gebruik van Zalviso bij patiënten en gezonde vrijwilligers (N = 700), met 75 patiënten met matig ernstige en 7 patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, bleek de nierfunctie geen significante covariabele voor de klaring te zijn. Vanwege het beperkte aantal patiënten met ernstige nierinsufficiëntie in het onderzoek moet Zalviso echter met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Leverinsufficiëntie

Op basis van populatiefarmacokinetisch onderzoek voor Zalviso bij patiënten en gezonde vrijwilligers (N = 700), met 13 patiënten met matig ernstige en 6 patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, bleek de leverfunctie geen significante covariabele voor de klaring te zijn. Het kan echter zijn dat een effect op de klaring met leverdisfunctie als covariabele niet kon worden vastgesteld door het beperkte aantal patiënten met matig ernstige tot ernstige leverinsufficiëntie. Zalviso moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Er zijn geen farmacokinetische gegevens over het gebruik van Zalviso bij pediatrische patiënten.

Er is een beperkte hoeveelheid farmacokinetische gegevens beschikbaar over intraveneuze toediening van sufentanil bij kinderen.

Ouderen

Er zijn geen speciale populatiestudies verricht met Zalviso bij oudere patiënten. Farmacokinetische gegevens over intraveneuze toediening van sufentanil bij ouderen wijzen niet op leeftijd-gerelateerde verschillen. Van de in de placebogecontroleerde fase-III-onderzoeken opgenomen patiënten was ongeveer 20% op hoge leeftijd (≥ 75 jaar oud) en ongeveer 30% 65 tot 75 jaar oud. Het populatiefarmacokinetisch onderzoek toonde een leeftijdseffect met een daling van de klaring van 27% bij ouderen (ouder dan 65 jaar). Omdat deze aan de leeftijd gerelateerde daling kleiner is dan de gevonden variabiliteit van 30-40% tussen patiënten met betrekking tot de blootstellingsparameters voor sufentanil, wordt dit leeftijdseffect als niet klinisch relevant beschouwd, vooral als in aanmerking wordt genomen dat Zalviso alleen op een 'zo-nodig'-basis wordt gebruikt.

Populatiefarmacokinetiek

Wanneer patiënten zichzelf met Zalviso titreerden tot een analgetisch effect, lagen de plasmaconcentraties van sufentanil bij gebruik gedurende twee dagen gemiddeld tussen de 60-

100 pg/ml, zonder effect op basis van leeftijd, body-mass index (BMI) of milde tot matig ernstige nier- of leverinsufficiëntie.

Patiënten met een BMI > 30 kg/m2

Uit populatiefarmacokinetisch onderzoek met de BMI als covariabele is gebleken dat patiënten met een BMI > 30 kg/m2 vaker een dosis toedienen.

5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Het is aangetoond dat sufentanil bij doseringen boven die waarbij pijnstilling optreedt opioïdachtige effecten veroorzaakt bij diverse laboratoriumdieren (honden, ratten, cavia's, hamsters) en bij de Syrische goudhamster in twee onderzoeken met herhaalde dosering waarin sufentanil tabletten voor sublinguaal gebruik buccaal werden toegediend.

Reproductietoxiciteit

Sufentanil was niet teratogeen bij de rat en het konijn. Sufentanil veroorzaakte embryonale letaliteit bij ratten en konijnen die tijdens de zwangerschap gedurende 10-30 dagen via intraveneuze infusie 2,5 keer de maximale dosis voor mensen kregen toegediend. De embryonale letaliteit werd gezien als een secundair gevolg van de toxiciteit voor de zwangere moeder.

Er werden geen negatieve effecten waargenomen in een ander onderzoek bij ratten die behandeld werden met 20 keer de maximale dosis voor mensen in de periode van de organogenese. De preklinische effecten werden alleen waargenomen bij doseringen die in belangrijke mate hoger waren dan de maximale dosis voor mensen; die effecten zijn daarom van weinig belang voor het klinisch gebruik.

Mutageniteit

In de Ames-test is geen mutagene werking van sufentanil vastgesteld. In de micronucleustest bij vrouwelijke ratten traden er bij enkelvoudige intraveneuze doseringen van sufentanil tot 80 µg/kg (ongeveer 2,5 keer de hoogste intraveneuze dosering bij de mens) geen structurele chromosoomafwijkingen op.

Carcinogeniteit

Er is met sufentanil geen onderzoek naar carcinogeniteit uitgevoerd.

Plaatselijke verdraagbaarheid

Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd met betrekking tot plaatselijke verdraagbaarheid, waarbij sufentanil tabletten voor sublinguaal gebruik in de wangzak van de hamster zijn geplaatst. Uit deze onderzoeken is geconcludeerd dat Zalviso tabletten voor sublinguaal gebruik geen of minimale plaatselijke irritatie kunnen veroorzaken.

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Calciumwaterstoffosfaat (anhydraat)

Hydroxypropylmethylcellulose

Natriumcroscarmellose

Stearinezuur

Magnesiumstearaat

Zonnegeel FCF aluminiumlak (E110)

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3Houdbaarheid

3 jaar

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5Aard en inhoud van de verpakking

Zalviso wordt geleverd in een patroon van polycarbonaat, waarbij elke patroon 40 tabletten voor sublinguaal gebruik bevat en is verpakt in een polyesterfilm/LDPE-/aluminiumfolie/LDPE-sachet met een zuurstofabsorbeerder. Zalviso is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten van 1, 10 en 20 patronen en in multiverpakkingen met 40 (2 verpakkingen van 20), 60 (3 verpakkingen van 20) en 100

(5 verpakkingen van 20) patronen, wat overeenkomt met respectievelijk 40, 400, 800, 1600, 2400 en 4000 tabletten voor sublinguaal gebruik.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Het patroon dient alleen te worden gebruikt met het Zalviso-toedieningssysteem, dat bestaat uit een apparaat en een dispenser om ervoor te zorgen dat het systeem op de juiste wijze wordt gebruikt. Het patroon moet nadat het uit het sachet is gehaald onmiddellijk in het Zalviso-toedieningssysteem worden geplaatst.

Het systeem moet worden gebruikt volgens de aanbevelingen in de informatie van de fabrikant. De instructies voor het gebruiksklaar maken van het Zalviso-toedieningssysteem door een professionele zorgverlener moeten zorgvuldig worden opgevolgd.

Gebruik het Zalviso-toedieningssysteem niet als u ziet dat er een onderdeel is beschadigd.

Het volledig opgeladen Zalviso-toedieningssysteem functioneert zonder het opnieuw te laden maximaal 72 uur.

Na stopzetting van de behandeling moet de professionele zorgverlener het patroon uit het systeem verwijderen. Ongebruikte patronen en/of patronen die niet helemaal leeg zijn, moeten door de professionele zorgverlener worden afgevoerd in overeenstemming met lokale wetten en voorschriften voor opioïden/narcotica. Het andere afvalmateriaal moet worden verwijderd in overeenstemming met het beleid van de instelling en lokale voorschriften.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6

52078 Aken

Duitsland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1042/001

EU/1/15/1042/002

EU/1/15/1042/003

EU/1/15/1042/004

EU/1/15/1042/005

EU/1/15/1042/006

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2015

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld