Inhoud van artikel
- 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
- 3. FARMACEUTISCHE VORM
- 4. KLINISCHE GEGEVENS
- 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
- 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
- 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
- 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
1.NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een injectieflacon met 5 ml concentraat bevat 4 mg zoledroninezuur (als monohydraat). Eén ml concentraat bevat 0,8 mg zoledroninezuur (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Helder en kleurloos concentraat voor oplossing voor infusie.
4.KLINISCHE GEGEVENS
4.1 | Therapeutische indicaties |
- | Preventie van botcomplicaties (pathologische botfracturen, compressie van het ruggenmerg, |
| radiotherapie of chirurgie van het bot of |
| patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot. |
- | Behandeling van volwassen patiënten met |
4.2 | Dosering en wijze van toediening |
Zoledronic acid Actavis dient alleen te worden voorgeschreven en toegediend aan patiënten door professionele zorgverleners die ervaring hebben met de toediening van intraveneuze bisfosfonaten. Patiënten die behandeld worden met Zoledronic acid Actavis moeten de patiëntenbijsluiter en de patiëntenherinneringskaart ontvangen.
Dosering
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot bedraagt 4 mg zoledroninezuur om de 3 tot 4 weken.
Aan de patiënten moet bovendien dagelijks een oraal calciumsupplement van 500 mg en 400 IE vitamine D worden toegediend.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen voor de preventie van botcomplicaties moet rekening gehouden worden met het feit dat het behandelingseffect pas na
Behandeling van TIH Volwassenen en ouderen
De aanbevolen dosis bij hypercalciëmie
Nierinsufficiëntie

TIH:
Een behandeling met Zoledronic acid Actavis bij patiënten met TIH die tevens een ernstige nierinsufficiëntie hebben, mag enkel worden overwogen na beoordeling van de risico’s en baten van een behandeling. In de klinische studies werden patiënten met serumcreatinine >400 micromol/l of >4,5 mg/dl uitgesloten. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor patiënten met TIH met serumcreatinine <400 micromol/l of <4,5 mg/dl (zie rubriek 4.4).
Preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot:
Wanneer een behandeling met Zoledronic acid Actavis wordt gestart bij patiënten met multipel myeloom of metastatische botlaesies van vaste tumoren, moeten serumcreatinine en creatinineklaring (CrCl) worden bepaald. CrCl wordt berekend uitgaande van serumcreatinine met behulp van de
<30 ml/min. In klinische studies met zoledroninezuur werden patiënten met serumcreatinine >265 micromol/l of >3,0 mg/dl uitgesloten.
Bij patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie vóór de start van de therapie, dat voor deze populatie gedefinieerd is als CrCl
Basislijn creatinineklaring (ml/min) | Aanbevolen dosis Zoledronic acid Actavis* |
>60 | 4,0 mg zoledroninezuur |
3,5 mg zoledroninezuur * | |
3,3 mg zoledroninezuur * | |
3,0 mg zoledroninezuur * |
* De doses zijn berekend uitgaande van een beoogde AUC van 0,66 (mg•uur/l) (CrCl=75 ml/min). Er wordt verwacht dat met de gereduceerde doses voor patiënten met nierinsufficiëntie dezelfde AUC wordt bereikt als bij patiënten met creatinineklaring van 75 ml/min.
Na de start van de therapie moet serumcreatinine worden gemeten vóór elke dosis Zoledronic acid Actavis en mag een behandeling niet worden ingesteld als de nierfunctie is verslechterd. In het klinische onderzoek wordt een verslechtering van de nierfunctie op de volgende manier gedefinieerd:
-voor patiënten met normale basislijn serumcreatinine (<1,4 mg/dl of <124 micromol/l), een stijging van 0,5 mg/dl of 44 micromol/l;
-voor patiënten met abnormale basislijn serumcreatinine (>1,4 mg/dl of >124 micromol/l), een stijging van 1,0 mg/dl of 88 micromol/l.
In de klinische studies werd de behandeling met zoledroninezuur slechts hervat wanneer de creatininespiegel was teruggekeerd tot beneden 10 % boven de basislijn (zie rubriek 4.4). De behandeling met Zoledronic acid Actavis moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen in de leeftijd van 1 jaar tot 17 jaar is niet vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
Wijze van toediening Intraveneus gebruik.
Zoledronic acid Actavis 4 mg/5ml concentraat voor oplossing voor infusie, verder verdund in 100 ml (zie rubriek 6.6) moet gegeven worden als een enkelvoudige intraveneuze infusie in niet minder dan 15 minuten.
Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie worden gereduceerde zoledroninezuurdoseringen aanbevolen (zie rubriek “Dosering” hierboven en rubriek 4.4).
Instructies voor het klaarmaken van gereduceerde doses Zoledronic acid Actavis Onttrek een geschikt volume van het nodige concentraat, op de volgende manier:
-4,4 ml voor 3,5 mg dosis
-4,1 ml voor 3,3 mg dosis
-3,8 ml voor 3,0 mg dosis
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6. De onttrokken hoeveelheid concentraat moet verder worden verdund in 100 ml steriele 0,9 % g/v
Zoledronic acid Actavis mag niet worden gemengd met calcium of met andere infusieoplossingen die divalente kationen bevatten zoals Ringer’s oplossing en moet toegediend worden als een enkelvoudige intraveneuze oplossing via een afzonderlijke infusielijn.
Patiënten moeten goed gehydrateerd worden gehouden voor en na de toediening van Zoledronic acid Actavis.
4.3 | |
| Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor andere bisfosfonaten of voor één van de |
| in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. |
Het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6) | |
4.4 | Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik |
Algemeen
Patiënten dienen te worden geëvalueerd alvorens Zoledronic acid Actavis wordt toegediend om te verzekeren dat zij een voldoende hoeveelheid lichaamsvocht hebben.
Het toedienen van teveel vocht dient vermeden te worden bij patiënten met risico op hartfalen.
Standaard aan hypercalciëmie gerelateerde metabole parameters, zoals serumspiegels van calcium, fosfaat en magnesium dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd na aanvang van de therapie met Zoledronic acid Actavis. Indien hypocalciëmie, hypofosfatemie of hypomagnesiëmie optreedt, kan een kortdurende aanvullende behandeling noodzakelijk zijn. Onbehandelde
Andere producten met zoledroninezuur als werkzame stof zijn beschikbaar voor de indicatie osteoporose en voor de behandeling van de ziekte van Paget van het bot. Patiënten die behandeld worden met Zoledronic acid Actavis dienen niet gelijktijdig te worden behandeld met dergelijke producten of een ander bisfosfonaat, aangezien de gecombineerde effecten van deze stoffen onbekend zijn.
Nierinsufficiëntie
Patiënten met TIH en met tekenen van verslechtering van de nierfunctie dienen op de gepaste wijze geëvalueerd te worden, in overweging nemend of de mogelijke voordelen van een behandeling met Zoledronic acid Actavis opwegen tegen de mogelijke risico’s.
Bij de beslissing om patiënten met botmetastasen te behandelen ter preventie van botcomplicaties moet in overweging worden genomen dat het resultaat van de behandeling na
Zoledronic acid Actavis, indien gebruikt zoals omschreven in rubriek 4.1 en 4.2, is in verband gebracht met meldingen van renale disfunctie. Factoren die de kans op verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratie, vooraf bestaande nierinsufficiëntie, veelvoudige
cycli van zoledroninezuur en andere bisfosfonaten, alsook het gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Hoewel het risico wordt verkleind door een dosis van 4 mg zoledroninezuur toe te dienen over een periode van 15 minuten, kan verslechtering van de nierfunctie toch optreden. Verslechtering van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gerapporteerd bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur. Verhogingen van serumcreatinine treden ook op bij sommige patiënten met chronische toediening van zoledroninezuur in doses aanbevolen voor de preventie van botcomplicaties, hoewel minder frequent.
De serumcreatininespiegels van patiënten moeten worden onderzocht vóór elke dosis Zoledronic acid Actavis. Bij de start van de behandeling van patiënten met botmetastasen met milde tot matige nierinsufficiëntie, worden lagere doses zoledroninezuur aanbevolen. Bij patiënten die tekenen vertonen van verslechterde nierfunctie gedurende de behandeling, mag Zoledronic acid Actavis niet meer worden toegediend. Zoledronic acid Actavis mag enkel worden hervat wanneer serumcreatinine terugkeert tot beneden 10 % boven de basislijn. De behandeling met Zoledronic acid Actavis moet worden hervat met dezelfde dosis als die gegeven vóór de onderbreking van de behandeling.
Met het oog op de mogelijke impact van zoledroninezuur op de nierfunctie, het ontbreken van klinische veiligheidsgegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (in klinisch onderzoek gedefinieerd als serumcreatinine 400 micromol/l of 4,5 mg/dl voor patiënten met TIH en
265 micromol/l of 3,0 mg/dl voor patiënten met kanker respectievelijk botmetastasen) bij aanvang en slechts beperkte farmacokinetische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie bij aanvang (creatinineklaring <30 ml/min), is het gebruik van Zoledronic acid Actavis bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie niet aanbevolen.
Leverinsufficiëntie
Gezien het feit dat er slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar zijn bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, kunnen geen specifieke aanbevelingen voor deze patiëntengroep worden gegeven.
Osteonecrose van het kaakbeen
Osteonecrose van het kaakbeen (ONK) werd soms gerapporteerd in klinische studies en in de post- marketing setting bij patiënten die met zoledroninizuur behandeld worden.
De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen open wonden aan het weke weefsel in de mond, met uitzondering van medische noodsituaties. Een tandheelkundig onderzoek met aangepastegeschikte preventieve tandheelkunde en een individuele
Met de volgende risicofactoren moet rekening worden gehouden wanneer het risico op het ontwikkelen van ONK wordt geevalueerd voor een individueel persoon:
- Zometa - zoledronic acid / zoledronic acid monohydrate
- Zoledronic acid accord - zoledronic acid monohydrate
- Zoledronic acid hospira - zoledronic acid monohydrate
- Zoledronic acid medac - zoledronic acid monohydrate
- Zoledronic acid teva generics - zoledronic acid monohydrate
Geneesmiddelen op recept vermeld. Werkzame stof: "Zoledronic acid monohydrate"
-De potentie van het bisfosfonaat (hoger risico voor zeer krachtige verbindingen), de toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis bisfosfonaat.
-Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken.
-Gelijktijdige behandelingen: chemotherapie, angiogeneseremmers (zie rubriek 4.5), radiotherapie aan hoofd en nek, corticosteroïden.
-Ziektegeschiedenis van tandaandoeningen, gebrekkige mondhygiëne, periodontale aandoening, invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv. tandextracties) en slecht passend kunstgebit
Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met Zoledronic acid Actavis een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht.
Tijdens de behandeling mogen invasieve tandheelkundige ingrepen enkel na zorgvuldige overweging uitgevoerd worden en dienen vermeden te worden kort voor of na de toediening van zoledroninezuur. Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie een tandheelkundige ingreep vereist is, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de
behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert.
Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk.
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang
Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden.
Pijn van het skeletspierstelsel
Tijdens
Atypische femurfracturen
Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.
Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur.
Hypocalciëmie
Hypocalciëmie is gemeld bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Hartritmestoornissen en neurologische bijwerkingen (waaronder convulsies,
Voorzichtigheid wordt geadviseerd wanneer zoledroninezuur gelijktijdig toegediend wordt met geneesmiddelen die hypocalciëmie veroorzaken, aangezien ze een synergistisch effect kunnen vertonen, resulterend in een ernstige hypocalciëmie (zie rubriek 4.5). Serum calcium moet worden bepaald en hypocalciëmie moet worden gecorrigeerd vóór het starten van de behandeling met zoledroninezuur. Patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D supplementen krijgen.
Zoledronic acid Actavis bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen, het is in wezen
4.5Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
In klinische studies werd zoledroninezuur, gebruikt zoals omschreven in rubriek 4.1 en 4.2, gelijktijdig toegediend met veel gebruikte
Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer bisfosfonaten gelijktijdig toegediend worden met aminoglycosiden, calcitonine of lisdiuretica, aangezien deze stoffen een additief effect kunnen vertonen, resulterend in een lagere serumcalciumspiegel voor langere periodes dan nodig (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zoledronic acid Actavis samen met andere potentieel nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt. Eveneens zou aandacht moeten worden besteed aan de mogelijkheid van het ontwikkelen van een hypomagnesiëmie tijdens de behandeling.
Bij patiënten met multipel myeloom kan het risico op renale disfunctie toenemen wanneer Zoledronic acid Actavis wordt gebruikt in combinatie met thalidomide.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Zoledronic acid Actavis wordt behandeld met anti angiogene geneesmiddel wanneer een toename van de incidentie van ONK is waargenomen bij patiënten die gelijktijdig met deze geneesmiddelen zijn behandeld.
4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit voortplantingsstudies bij dieren met zoledroninezuur is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zoledronic acid Actavis dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om niet zwanger te worden.
Borstvoeding
Het is niet bekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in moedermelk. Zoledronic acid Actavis is
Vruchtbaarheid
De mogelijke nadelige effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de ouder- en de F1- generatie werden onderzocht bij ratten. Dit resulteerde in buitensporige farmacologische effecten waarvan wordt aangenomen dat ze gerelateerd zijn aan de inhibitie van de metabolisering van skeletcalcium door deze verbinding, wat resulteert in peripartumhypocalciëmie, een klasseneffect van bisfosfonaten, dystokie en vroegtijdige beëindiging van de studie. Bijgevolg verhinderden deze resultaten de bepaling van een blijvend effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij mensen.
4.7Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bijwerkingen zoals duizeligheid en slaperigheid kunnen een invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van Zoledronic acid Actavis en het besturen van voertuigen en het bedienen van machines.
4.8Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Binnen drie dagen na toediening van zoledroninezuur, gebruikt zoals omschreven in rubriek 4.1 en 4.2, werd een acutefasereactie vaak gemeld. De symptomen omvatten botpijn, koorts, vermoeidheid,
artralgie, myalgie,stijfheid en artritis met latere zwelling van de gewrichten. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen enkele dagen (zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).
De belangrijke geïdentificeerde risico’s met zoledroninezuur binnen de goedgekeurde indicaties zijn: nierfunctiestoornis, osteonecrose van de kaak, acutefasereactie, hypocalciëmie, atriumfibrillatie, anafylaxie, interstitiële longziekten. De frequentie van elk van deze geïdentificeerde risico’s wordt weergegeven in Tabel 1.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, opgesomd in Tabel 1, werden verzameld uit klinische studies en postmarketingmeldingen, na hoofdzakelijk chronische behandeling met 4 mg zoledroninezuur:
Tabel 1
Bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, met de meest frequente eerst en met de volgende definities: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen |
|
Vaak: | Anemie |
Soms: | Trombocytopenie, leukopenie |
Zelden: | Pancytopenie |
Immuunsysteemaandoeningen |
|
Soms: | Overgevoeligheidsreacties |
Zelden: | Angioneurotisch oedeem |
Psychische stoornissen |
|
Soms: | Angst, slaapstoornissen |
Zelden: | Verwardheid |
Zenuwstelselaandoeningen |
|
Vaak: | Hoofdpijn |
Soms: | Duizeligheid, paresthesie, dysgeusie, hypo- |
| esthesie, hyperesthesie, beven, slaperigheid |
| Convulsies, |
Zeer zelden: | (secundair aan hypocalciëmie) |
Oogaandoeningen |
|
Vaak: | Conjunctivitis |
Soms: | Troebel zicht, scleritis en orbitale ontsteking |
Zelden: | Uveïtis |
Zeer zelden: | Episcleritis |
Hartaandoeningen |
|
Soms: | Hypertensie, hypotensie, atriumfibrillatie, |
| hypotensie leidend tot syncope of |
| circulatoire collaps |
Zelden: | Bradycardie, hartritmestoornissen |
| (secundair aan hypocalciëmie) |
| |
Soms: | Dyspnoe, hoest, bronchoconstrictie |
Zelden: | Interstitiële longaandoening |
Maagdarmstelselaandoeningen |
|
Vaak: | Misselijkheid, braken, verminderde eetlust |
Soms: | Diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, |
| stomatitis, droge mond |
Huid- en onderhuidaandoeningen |
|
Soms: | Pruritus, rash (inclusief erythemateuze en |
| maculaire rash), verhoogd zweten |
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen |
|
Vaak: | Botpijn, myalgie, artralgie, algemene pijn |
Soms: | Spierspasmen, osteonecrose van de kaak |
Zeer zelden: | Osteonecrose van de uitwendige |
| gehoorgang (bijwerking van de |
| bisfosfonaatklasse). |
Nier- en urinewegaandoeningen |
|
Vaak: | Nierinsufficiëntie |
Soms: | Acuut nierfalen, hematurie, proteïnurie |
Zelden: | Verworven |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | |
Vaak: | Koorts, griepachtig syndroom (inclusief |
| vermoeidheid, spierstijfheid, malaise en |
| flushing) |
Soms: | Asthenie, perifeer oedeem, reacties ter |
| hoogte van de injectieplaats (inclusief pijn, |
| irritatie, zwelling, verharding), pijn in de |
| borststreek, gewichtstoename, |
| anafylactische reactie/shock, netelroos |
Zelden: | artritis en zwelling van de gewrichten als |
| een symptoom van acutefasereactie |
Onderzoeken |
|
Zeer vaak: | Hypofosfatemie |
Vaak: | Verhoogd creatinine en ureum in het bloed, |
| hypocalciëmie |
Soms: | Hypomagnesiëmie, hypokaliëmie |
Zelden: | Hyperkaliëmie, hypernatriëmie |
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Zoledroninezuur, gebruikt zoals aangegeven in de rubrieken 4.1 en 4.2, is geassocieerd met meldingen van nierfunctiestoornissen. In een gepoolde analyse van de veiligheidsgegevens van zoledroninezuur registratie trials voor de preventie van
Factoren die de kans op verslechtering van de nierfunctie kunnen verhogen, omvatten dehydratatie, vooraf bestaande nierfunctiestoornis, meervoudige cycli van zoledroninezuur of andere bisfosfonaten, alsook het gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen of het toepassen van een kortere infusietijd dan de huidig aanbevolen infusietijd. Achteruitgang van de nierfunctie, progressie tot nierfalen en dialyse zijn gemeld bij patiënten na de initiële dosis of een enkelvoudige dosis van 4 mg zoledroninezuur (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose van de kaak
Gevallen van osteonecrose (van het kaakbeen) werden gerapporteerd, voornamelijk bij kankerpatiënten behandeld met geneesmiddelen die de botresorptie remmen, zoals zoledroninezuur (zie rubriek 4.4). Vele van deze patiënten werden gelijktijdig behandeld met chemotherapie en corticosteroïden en vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis en het merendeel van deze gevallen heeft betrekking op kankerpatiënten volgend op een tandextractie of een andere tandheelkundige ingreep.
Atriumfibrillatie
In één 3 jaar durende, gerandomiseerde, dubbelblinde gecontroleerde studie die de werkzaamheid en de veiligheid van zoledroninezuur 5 mg één keer per jaar onderzocht versus placebo bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose (PMO), was de algemene incidentie van atriumfibrillatie 2,5% (96 van de 3.862) en 1,9% (75 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. Het aantal voorvallen van atriumfibrillatie als ernstige

bijwerking was 1,3% (51 van de 3.862) en 0,6% (22 van de 3.852) bij patiënten die respectievelijk zoledroninezuur 5 mg en placebo kregen. De onevenwichtigheid waargenomen in deze studie werd niet waargenomen in andere studies met zoledroninezuur, waaronder die met zoledroninezuur 4 mg om de
Acutefasereactie
Deze bijwerking bestaat uit een groep symptomen die koorts, myalgie, hoofdpijn, pijn in de extremiteiten, misselijkheid, braken, diarree, artralgie en artritis met latere zwelling van de gewrichten omvat. Het begint ≤3 dagen na de infusie van zoledroninezuur (gebruikt zoals omschreven in rubriek 4.1 en 4.2) en de reactie wordt ook omschreven als “griepachtige” of
Atypische femurfracturen
Tijdens
Hypocalciëmie is een belangrijk geïdentificeerd risico van zoledronine zuur in de goedgekeurde indicaties. Op basis van de evaluatie van zowel gevallen in klinische studies als
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
- Glidipion (pioglitazone actavis group) - Actavis Group PTC ehf
- Pioglitazone actavis - Actavis Group PTC ehf
Geneesmiddelen op recept vermeld. Producent: "Actavis Group PTC ehf "
4.9Overdosering
De klinische ervaring met acute overdosering van zoledroninezuur is beperkt. Er is melding gedaan van onbedoelde toediening van doses tot 48 mg zoledroninezuur. Patiënten die hogere doses dan aanbevolen (zie rubriek 4.2) toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden, aangezien verslechtering van de nierfunctie (waaronder nierfalen) en afwijkingen van serumelektrolyten (waaronder calcium, fosfor en magnesium) zijn waargenomen. In het geval van hypocalciëmie moeten, indien klinisch geïndiceerd, infusen met calciumgluconaat worden toegediend.
5.FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen voor de behandeling van botaandoeningen, bisfosfonaten,
Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is een remmer van de osteoclastische botresorptie.
De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot, maar het precieze moleculaire mechanisme dat leidt tot de remming van de osteoclastische activiteit is nog niet duidelijk. In langetermijn dierproeven remt zoledroninezuur de botresorptie zonder de vorming, mineralisatie of mechanische eigenschappen van het bot negatief te beïnvloeden.

Bovenop het feit dat zoledroninezuur een krachtige remmer van de botresorptie is, bezit het ook meerdere antitumorale eigenschappen die kunnen bijdragen tot zijn algehele doeltreffendheid in de behandeling van botmetastasen. De volgende eigenschappen zijn aangetoond in
-In vivo: Inhibitie van de osteoclastische botresorptie waardoor de
-In vitro: Inhibitie van de osteoblastische proliferatie, directe cytostatische en
Resultaten van klinische studies van de preventie van botcomplicaties bij patiënten met gevorderde, kwaadaardige tumoren met aantasting van het bot
In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde,
>5 maanden en verminderde de jaarlijkse incidentie van complicaties per patiënt – morbiditeitscijfer m.b.t. botcomplicaties. “Multiple
In een tweede studie, met betrekking tot andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker, verminderde zoledroninezuur 4 mg op significante wijze het aantal patiënten met een SRE, vertraagde het de mediane tijd tot het eerste SRE met >2 maanden en verminderde het het morbiditeitscijfer m.b.t. botcomplicaties. “Multiple
Tabel 2: Werkzaamheidsresultaten (patiënten met prostaatkanker die hormoontherapie krijgen)
| Alle SRE's (+TIH) | Fracturen* |
| Radiotherapie van het bot | |||
| zoledroninezuur | Placebo | zoledroninezuur |
| Placebo | zoledroninezuur | Placebo |
| 4 mg |
| 4 mg |
|
| 4 mg |
|
N |
| ||||||
Gedeelte van |
|
|
|
|
|
|
|
patiënten met |
| ||||||
SRE's (%) |
|
|
|
|
|
|
|
0,028 |
| 0,052 |
|
| 0,119 |
| |
Mediane tijd tot |
| NB |
| NB | NB | ||
SRE (dagen) |
| ||||||
|
|
|
|
|
| ||
0,009 |
| 0,020 |
|
| 0,055 |
| |
Morbiditeitscijfer |
|
|
|
|
|
|
|
m.b.t. | 0,77 | 1,47 | 0,20 |
| 0,45 | 0,42 | 0,89 |
botcomplicaties |
|
|
|
|
|
|
|
0,005 |
| 0,023 |
|
| 0,060 |
| |
Risicoreductie |
|
|
|
|
|
|
|
van lijden aan | - | NVT |
| NVT | NVT | NVT | |
“multiple |
| ||||||
|
|
|
|
|
|
| |
events”** (%) |
|
|
|
|
|
|
|
0,002 |
| NVT |
|
| NVT |
|
*Inclusief vertebrale en
**Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie tijdens het onderzoek

NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Tabel 3: Werkzaamheidsresultaten (andere solide tumoren dan borst- of prostaatkanker)
| Alle SRE's (+TIH) | Fracturen* |
| Radiotherapie van het bot | ||||
| zoledroninezuur | Placebo | zoledroninezuur |
| Placebo | zoledroninezuur | Placebo | |
| 4 mg |
| 4 mg |
|
| 4 mg |
| |
N |
|
| ||||||
Gedeelte van |
|
|
|
|
|
|
|
|
patiënten met |
|
| ||||||
SRE's (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 0,039 |
| 0,064 |
|
| 0,173 |
| |
Mediane tijd tot |
| NB |
| NB | ||||
SRE (dagen) |
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
| |
| 0,009 |
| 0,020 |
|
| 0,079 |
| |
Morbiditeitscijfer |
|
|
|
|
|
|
|
|
m.b.t. | 1,74 |
| 2,71 | 0,39 |
| 0,63 | 1,24 | 1,89 |
botcomplicaties |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 0,012 |
| 0,066 |
|
| 0,099 |
| |
Risicoreductie |
|
|
|
|
|
|
|
|
van lijden aan | 30,7 |
| - | NVT |
| NVT | NVT | NVT |
“multiple |
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
| |
events”** (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 0,003 |
| NVT |
|
| NVT |
|
*Inclusief vertebrale en
**Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie tijdens het onderzoek
NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde fase
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten (patiënten met borstkanker en multipel myeloom)
| Alle SRE's (+TIH) | Fracturen* |
| Radiotherapie van het bot | |||
| zoledroninezuur | Pam | zoledroninezuur | Pam | zoledroninezuur | Pam | |
| 4 mg | 90 mg | 4 mg | 90 mg | 4 mg | 90 mg | |
N | |||||||
Gedeelte van |
|
|
|
|
|
| |
patiënten met | |||||||
SRE's (%) |
|
|
|
|
|
| |
0,198 |
| 0,653 |
| 0,037 |
| ||
Mediane tijd tot | NB | NB | NB | ||||
SRE (dagen) | |||||||
|
|
|
|
|
| ||
0,151 |
| 0,672 |
| 0,026 |
| ||
Morbiditeitscijfer |
|
|
|
|
|
| |
m.b.t. | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 | |
botcomplicaties |
|
|
|
|
|
| |
0,084 |
| 0,614 |
| 0,015 |
|

Risicoreductie |
|
|
|
|
|
|
|
van lijden aan |
| - | NVT | NVT | NVT | NVT | |
“multiple |
| ||||||
|
|
|
|
|
|
| |
events”** (%) |
|
|
|
|
|
|
|
| 0,030 |
| NVT |
| NVT |
|
*Inclusief vertebrale en
**Houdt rekening met alle botcomplicaties, zowel het totaal aantal, als de tijd tot elke complicatie
tijdens het onderzoek NB = Niet Bereikt
NVT = Niet Van Toepassing
Zoledroninezuur 4 mg is eveneens onderzocht in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- gecontroleerd onderzoek bij 228 patiënten met gedocumenteerde botmetastasen als gevolg van borstkanker, om het effect van 4 mg zoledroninezuur op de botcomplicatie (SRE) rate ratio te evalueren, berekend als het totale aantal SRE’s (exclusief hypercalciëmie en gecorrigeerd voor voorafgaande fractuur), gedeeld door de totale risicoperiode. Patiënten kregen ofwel 4 mg zoledroninezuur ofwel placebo iedere vier weken gedurende een jaar toegediend. Patiënten waren gelijkmatig verdeeld tussen de groepen behandeld met zoledroninezuur en placebo.
De SRE rate (gebeurtenissen/persoonsjaar) was 0,628 voor zoledroninezuur en 1,096 voor placebo. De proportie patiënten met minstens één SRE (exclusief hypercalciëmie) was 29,8 % in de met zoledroninezuur behandelde groep versus 49,6 % in de placebogroep (p=0,003). Mediane tijd tot begin van het eerste SRE werd niet bereikt in de arm met zoledroninezuur aan het eind van het onderzoek en was significant verlengd in vergelijking met placebo (p=0,007). Zoledroninezuur 4 mg verminderde het risico op SRE's met 41 % in een “multiple event” analyse (risk ratio=0,59, p=0,019) in vergelijking met placebo.
In de met zoledroninezuur behandelde groep werd een statistisch significante verbetering in pijnscores (door gebruik te maken van de “Brief Pain Inventory”, BPI) waargenomen na 4 weken en bij ieder volgend tijdstip gedurende de studie, wanneer dit met placebo werd vergeleken (Afbeelding 1). De pijnscore voor zoledroninezuur was consistent lager dan de uitgangswaarde en de pijnreductie ging samen met een trend tot verminderde analgesiescore.

Afbeelding 1: Gemiddelde veranderingen in BPI scores vs. de uitgangswaarde. Statistisch significante verschillen worden gemarkeerd (*p<0,05) bij vergelijkingen tussen de behandelingen (4 mg zoledroninezuur vs. placebo).
| Placebo ∆ |
gemiddeldeverandering vs. | Zoledronic |
uitgangswaarde | |
BPI |
|
Tijdsverloop van de studie (weken)
Klinische studieresultaten in de behandeling van TIH
Klinische studies bij
Om de effecten van 4 mg zoledroninezuur versus pamidronaat 90 mg te evalueren werden de resultaten van twee belangrijke, in verscheidene centra uitgevoerde studies bij patiënten met TIH gecombineerd in een vooraf geplande analyse. Er was een snellere normalisatie van de gecorrigeerde serumcalciumspiegel op dag 4 voor 8 mg zoledroninezuur en op dag 7 voor 4 mg en 8 mg zoledroninezuur. De volgende responspercentages werden waargenomen:
Tabel 5: Gedeelte van patiënten met een volledige respons per dag in de gecombineerde
| Dag 4 | Dag 7 | Dag 10 |
Zoledroninezuur 4 mg | 45,3 % (p=0,104) | 82,6 % (p=0,005)* | 88,4 % (p=0,002)* |
(N=86) |
|
|
|
Zoledroninezuur 8 mg | 55,6 % (p=0,021)* | 83,3 % (p=0,010)* | 86,7 % (p=0,015)* |
(N=90) |
|
|
|
Pamidronaat 90 mg (N=99) | 33,3 % | 63,6 % | 69,7 % |
De mediane tijd tot normocalciëmie was 4 dagen. De mediane tijd tot terugval (opnieuw stijgen van
In klinische studies werden 69 patiënten die terugvielen of refractair waren voor de initiële

behandeling (zoledroninezuur 4 mg, 8 mg of pamidronaat 90 mg), herbehandeld met 8 mg zoledroninezuur. Het responspercentage bij deze patiënten bedroeg ongeveer 52 %. Aangezien deze patiënten enkel met de 8 mg dosis herbehandeld werden, zijn er geen gegevens die een vergelijking met de
In klinische studies bij patiënten met
Pediatrische patiënten
Resultaten van klinische studies voor de behandeling van ernstige osteogenesis imperfecta bij pediatrische patiënten van 1 tot 17 jaar
De effecten van intraveneus zoledroninezuur bij de behandeling van pediatrische patiënten (1 tot 17 jaar oud) met ernstige osteogenesis imperfecta (type I, III en IV) werden vergeleken met intraveneus pamidronaat in één internationale,
met respectievelijk 74 en 76 patiënten in elke behandelinggroep. De behandelingperiode in de studie was 12 maanden, voorafgegaan door een
0,83 mg). Een uitbreidingsstudie werd uitgevoerd om de algemene veiligheid en de veiligheid met betrekking tot de nieren op de lange termijn te evalueren in geval van een- of tweemaal per jaar zoledroninezuur gedurende de
Het primaire eindpunt van de studie was de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de minerale botdichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom na 12 maanden behandeling. Het geschatte effect van de behandeling op de BMD was vergelijkbaar, maar de opzet van de studie was niet voldoende robuust om
Het soort bijwerkingen dat in deze populatie werd waargenomen was vergelijkbaar met de bijwerkingen die eerder waren waargenomen bij volwassenen met gevorderde maligniteiten waarbij het bot aangetast is (zie rubriek 4.8). De bijwerkingen, gerangschikt naar frequentie, zijn weergegeven in Tabel 6. De volgende algemeen overeengekomen classificatie wordt gebruikt: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 6: Bijwerkingen waargenomen bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta1
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:Hoofdpijn
Hartaandoeningen
Vaak:Tachycardie
Vaak:Nasofaryngitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: | Braken, misselijkheid |

Vaak: | Buikpijn |
|
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen |
|
|
Vaak: | Pijn in de ledematen, artralgie, | |
| skeletspierpijn | |
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen | ||
Zeer vaak: | Pyrexie, vermoeidheid | |
Vaak: | Acutefasereactie, pijn | |
Onderzoeken |
|
|
Zeer vaak: | Hypocalciëmie | |
Vaak: | Hypofosfatemie |
1 Bijwerkingen waarvan de frequentie lager is dan 5 % werden medisch geëvalueerd en er werd aangetoond dat deze overeenkomen met het uitgebreid gedocumenteerde veiligheidsprofiel van zoledroninezuur zoals omschreven in rubriek 4.1 en 4.2 (zie rubriek 4.8)
Bij pediatrische patiënten met ernstige osteogenesis imperfecta lijkt zoledroninezuur, in vergelijking met pamidronaat, geassocieerd te zijn met een meer uitgesproken risico op acutefasereactie, hypocalciëmie en onverklaarde tachycardie. Dit verschil nam echter af na volgende infusies.
- Zoledronic acid medac - M05BA08
- Zoledronic acid hospira - M05BA08
Geneesmiddelen op recept vermeld. ATC code: "M05BA08 "
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentieproduct dat zoledroninezuur bevat in alle subgroepen van pediatrische patiënten voor de behandeling van
5.2Farmacokinetische eigenschappen
Eenmalige en herhaalde 5- en
Na starten van het zoledroninezuurinfuus steeg de plasmaconcentratie van zoledroninezuur snel, een piek bereikend aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle daling tot <10 % van de piek na 4 uur en <1 % van de piek na 24 uur, gevolgd door een verlengde periode van zeer lage concentraties die 0,1 % van de piek niet overschrijden en dit tot vóór het tweede infuus van zoledroninezuur op dag 28.
Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt via een trifasisch proces geëlimineerd: een snel bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½ 0,24 en t½ 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½ 146 uur. Er trad geen accumulatie van zoledroninezuur in het plasma op na herhaalde toediening van doses elke 28 dagen. Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden. Gedurende de eerste 24 uur wordt 39 ± 16 % van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl het restant voornamelijk aan het botweefsel is gebonden. Uit het botweefsel wordt het zeer langzaam terug in de systemische circulatie afgegeven en vindt eliminatie plaats via de nier. De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis en niet beïnvloed door geslacht, leeftijd, ras en lichaamsgewicht. Verhogen van de infusietijd van 5 naar 15 minuten veroorzaakte een daling van 30 % van de zoledroninezuurconcentratie bij het einde van de infusie, maar had geen invloed op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve.
De variabiliteit tussen patiënten in farmacokinetische parameters voor zoledroninezuur was hoog, net zoals waargenomen is met andere bisfosfonaten.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens voor zoledroninezuur beschikbaar in patiënten met hypercalciëmie of met leverinsufficiëntie. Zoledroninezuur remt in vitro geen menselijke P450 enzymen en vertoont geen biotransformatie; in dierproeven werd <3 % van de toegediende dosis teruggevonden in de feces, wat suggereert dat de leverfunctie geen rol van betekenis speelt in de farmacokinetiek van zoledroninezuur.
De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd met de creatinineklaring. De renale klaring vertegenwoordigde 75 ± 33 % van de creatinineklaring, die een gemiddelde vertoonde van
84 ± 29 ml/min (bereik 22 tot 143 ml/min) in de 64 bestudeerde kankerpatiënten. Populatieanalyse toonde aan dat voor een patiënt met een creatinineklaring van 20 ml/min (ernstige nierinsufficiëntie) of 50 ml/min (matige insufficiëntie), de overeenkomstige voorspelde klaring van zoledroninezuur respectievelijk 37 % of 72 % zou bedragen van die van een patiënt met een creatinineklaring van
84 ml/min. Slechts beperkte farmacokinetische gegevens van patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min) zijn beschikbaar.
In een
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Beperkte farmacokinetische gegevens bij kinderen met ernstige osteogenesis imperfecta wijzen erop dat de farmacokinetiek van zoledroninezuur bij kinderen van 3 tot 17 jaar vergelijkbaar is met die bij volwassenen bij een vergelijkbare dosis in mg/kg. Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en creatinineklaring lijken geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan zoledroninezuur.
5.3Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit
De hoogste
Toediening van doses tot 0,02 mg/kg per dag gedurende 4 weken werd goed verdragen bij respectievelijk subcutane toediening bij ratten en intraveneuze toediening bij honden. Toediening van 0,001 mg/kg/dag subcutaan in ratten en 0,005 mg/kg intraveneus eens om de 2 tot 3 dagen in honden tot 52 weken werd eveneens goed verdragen.
De meest voorkomende bevinding bij studies met meervoudige dosis bestond uit vermeerderde primaire spongiosa in de metafyses van lange beenderen van groeiende dieren bij bijna alle doses; deze bevinding weerspiegelde de farmacologische
De veiligheidsmarges met betrekking tot de renale effecten waren klein in de parenterale langetermijn- dierstudies met meervoudige dosis, maar de cumulatieve "no adverse event levels" (NOAELs) in de studies met eenmalige dosis (1,6 mg/kg) en studies met meervoudige dosis tot één maand (0,06-
0,6 mg/kg/dag) toonden geen renaal effect aan bij doses equivalent aan of hoger dan de hoogst bedoelde therapeutische dosis bij de mens. Herhaalde toediening op langere termijn bij doses die overeenkomen met de hoogst bedoelde therapeutische dosis van zoledroninezuur bij de mens, veroorzaakten toxicologische effecten in andere organen met inbegrip van het maagdarmkanaal, de lever, de milt en de longen en op plaatsen van de intraveneuze injectie.
Reproductietoxiciteit
Zoledroninezuur was teratogeen bij de rat bij subcutane doses 0,2 mg/kg. Hoewel geen teratogeniciteit noch foetotoxiciteit werd waargenomen bij konijnen, werd wel toxiciteit bij het moederdier waargenomen. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg lichaamsgewicht) die werd getest bij de rat.
Mutageniciteit en carcinogeen potentieel
Zoledroninezuur was niet mutageen in de mutageniciteitstesten die werden uitgevoerd; carcinogeniciteitstesten gaven geen enkele aanwijzing voor een carcinogeen potentieel.
6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1Lijst van hulpstoffen
Mannitol
Natriumcitraat
Water voor injectie
6.2Gevallen van onverenigbaarheid
Om mogelijke onverenigbaarheden te vermijden, moet Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie verdund worden met een 0,9 % g/v natriumchloride- of met een 5 % g/v
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met calcium- of andere divalente kationen bevattende infuusoplossingen, zoals een Ringer’s
6.3Houdbaarheid
3 jaar.
Na verdunning:
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij
6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van Zolendronic acid Actavis na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5Aard en inhoud van de verpakking
5 ml concentraat in een plastic flacon gemaakt van helder, kleurloos olefine polymeer gesloten met een fluoropolymeerlaag bedekte bromobutylrubberen stop en een aluminium beschermkapje met plastic
Zolendronic acid Actavis 4 mg/5 ml concentraat voor oplossing voor infusie wordt geleverd in verpakkingen met 1, 4 of 10 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Vóór toediening moet 5 ml concentraat uit één flacon of het volume concentraat, onttrokken zoals vereist, verder verdund worden met 100 ml
Aanvullende informatie over de hantering van Zoledronic acid Actavis, met inbegrip van richtlijnen voor de bereiding van gereduceerde doses, wordt weergegeven in rubriek 4.2.
Aseptische technieken moeten worden toegepast gedurende de bereiding van de infusie. Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Er mag uitsluitend een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring gebruikt worden.
Gezondheidszorgmedewerkers wordt aangeraden om ongebruikt Zoledronic acid Actavis niet via het afvalwater weg te gooien.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur
8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/759/001
EU/1/12/759/002
EU/1/12/759/003
9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
Datum van de eerste verlenging van de vergunning: 20.04.2012.
- Voncento
- Vemlidy
- Sildenafil actavis
- Infanrix penta
- Trevaclyn
- Bondronat
Geneesmiddelen op recept vermeld:
10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Commentaar