Dutch
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Kies uw taal

Zoledronic acid Teva Generics (zoledronic acid monohydrate) – Samenvatting van de productkenmerken - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Naam van geneesmiddelZoledronic acid Teva Generics
ATC codeM05BA08
Werkzame stofzoledronic acid monohydrate
ProducentTeva Generics B.V

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zoledroninezuur Teva Generics 5 mg oplossing voor infusie in flessen

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke fles bevat 5 mg zoledroninezuur (als monohydraat).

Elke ml van de oplossing bevat 0,05 mg zoledroninezuur (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

geregistreerd

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie

Heldere en kleurloze oplossing.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

 

 

Behandeling van osteoporose

bij postmenopauzale vrouwen

bij mannen

 

 

 

langer

met een verhoogd risico op fracturen, inclusief degenen met een recente, laagenergetische

heupfractuur.

niet

 

 

 

 

Behandeling van osteoporose geassocieerd m t langdurige systemische glucocorticosteroïdentherapie

bij postmenopauzale vrouwen

 

 

GeneesmiddelOsteoporose

 

 

bij mannen

 

 

met een verhoogd risico op fractur n.

Behandeling van de botz ekte van Paget bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Patiënten di n n voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van zoledroninezuur. Dit is vooral belangrijk voor ouderen en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.

H t wordt aanbevolen toereikend calcium en vitamine D in te nemen in combinatie met zoledroninezuur toediening.

Voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, osteoporose bij mannen en de behandeling van osteoporose geassocieerd met langdurige systemische glucocorticosteroïdentherapie, bedraagt de aanbevolen dosis één intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur eenmaal per jaar toegediend.

De optimale duur van de behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico's van zoledroninezuur voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer.

Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur wordt aanbevolen de zoledroninezuur infusie ten minste twee weken na de operatie van de heupfractuur te geven (zie rubriek 5.1). Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur, wordt vóór de eerste zoledroninezuur infusie een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE vitamine D, oraal of intramusculair, aanbevolen.

Ziekte van Paget

Voor de behandeling van de ziekte van Paget, dient zoledroninezuur uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget. De aanbevolen dosis bedraagt één intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur. Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een toereikend calciumsupplement,

overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementair calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van zoledroninezuur gegarandeerd is (zie rubriek 4.4).

 

 

 

geregistreerd

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met n c atinineklaring ≥ 35 ml/min.

Patiënten met leverinsufficiëntie

 

 

 

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

 

Bejaarde patiënten (≥ 65 jaar)

 

langer

 

 

 

 

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk aang zi n de biologische beschikbaarheid, distributie en

eliminatie gelijk waren bij oudere en jong re patiënten.

 

Pediatrische patiënten

niet

 

 

 

 

 

Geneesmiddelvan de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

 

Herbehandeling van de ziekte van Paget: Na initiële behandeling van de ziekte van Paget m t zoledroninezuur wordt een verlengde periode van remissie waargenomen bij patiënten die n r spons vertonen. Herbehandeling bestaat uit een aanvullende intraveneuze infusie van 5 mg zol d oninezuur na een interval van één jaar of langer na de initiële behandeling bij patiënten met een relaps. Beperkte gegevens aangaande de herbehandeling van de ziekte van Paget zijn beschikbaar (z e rubriek 5.1).

Speciale populaties

Patiënten met nierinsufficiëntie

Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd bij patiënten met een creatinin klaring < 35 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Zoledronin zuur (5 mg in 100 ml oplossing klaar-voor-infusie) wordt toegediend via een infusielijn met beluchting n met een constante infusiesnelheid. De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn. Zie rubri k 6.6 voor informatie over de infusie van zoledroninezuur.

4.3

Contra-indicaties

-

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de bisfosfonaten of voor één

-

Patiënten met hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).

-

Ernstige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 35 ml/min (zie rubriek 4.4).

-

Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nierfunctie

Het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in deze populatie.

Nierinsufficiëntie is waargenomen na toediening van zoledroninezuur (zie rubriek 4.8), met name bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of andere risicofactoren waaronder gevorderde

leeftijd, gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische behandeling (zie rubriek 4.5) of dehydratie na zoledroninezuur toediening. Zeldzame gevallen van nierfalen waarvoor dialyse nodig was of met een dodelijke afloop zijn voorgekomen bij patiënten met onderliggende nierinsufficiëntie of met één van de hierbovengenoemdegeregistreerdrisicofactoren.

De volgende voorzorgen dienen in acht genomen te worden om het risico op een nadelig eff ct op de nieren te minimaliseren:

Creatinineklaring dient te worden bepaald vóór elke zoledroninezuur toediening.

Tijdelijke stijging van serumcreatinine kan groter zijn bij patiënten met een onderliggende verminderde nierfunctie.

Controle van serumcreatinine dient overwogen te worden bij risicopatiënten.

zoledroninezuur dient met voorzichtigheid toegediend te worden in combinatie met

geneesmiddelen die invloed kunnen hebben op de nierfunctie (zie ub i k 4.5).

Patiënten, in het bijzonder oudere patiënten en zij die een diur tische behandeling krijgen, dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening zoledroninezuur.

Een enkelvoudige dosis zoledroninezuur mag niet hoger zijn dan 5 mg en de duur van de

infusie moet ten minste 15 minuten zijn (zie rubriek 4.2).

Hypocalciëmielanger

Een reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door toereikende inname van calcium en vitamine D vóór het starten van een behandeling met zoledroninezuur (zie rubriek 4.3). Andere stoornissen van het mineraal metabolismenietmoe en ook op gepaste wijze behandeld worden (bijv. verlaagde parathyroïdreserve, intestinale calc ummalabsorptie). Artsen dienen klinische observatie van deze patiënten in overweging te nemen.

GeneesmiddelEen verhoogde bot ‘turnover’ is kenmerkend voor de botziekte van Paget. Vanwege de snelle aanvang van het effect van zoledroninezuur op de bot ‘turnover’ kan zich voorbijgaande, soms

symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van zoledron nezuur (zie rubriek 4.8).

Een toereikende inna e van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met de toediening van zoledroninezuur. Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een adequaat calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementair calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van zoledroninezuur gegara d rd is (zie rubriek 4.2).

Patiënt n dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en op toereikende wijze klinisch geobserveerd te worden tijdens de risicoperiode. Bepaling van de serumcalciumconcentratie vóór infusie van zoledroninezuur wordt aanbevolen voor patiënten met de ziekte van Paget.

Ernstige en in sommige gevallen invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn werd soms gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken, waaronder zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).

Osteonecrose van het kaakbeen

Osteonecrose van het kaakbeen werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met zoledroninezuur. Het merendeel van de gemelde gevallen werd in verband gebracht met tandheelkundige ingrepen, waaronder tandextracties. Een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet worden overwogen alvorens een behandeling met bisfosfonaten in te stellen bij patiënten met

bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, anti-angiogenetische geneesmiddelen, corticosteroïden, gebrekkige mondhygiëne). Gedurende de behandeling moeten deze patiënten indien mogelijk invasieve tandheelkundige ingrepen vermijden. Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie tandheelkundige ingrepen vereist zijn, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert. Het klinisch oordeel van de behandelend arts zal het behandelingsschema van elke patiënt bepalen op basis van een individuele baten/risico beoordeling.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochanter- en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een voll dige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend ond zo k. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te stak n bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup

Algemeen

of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op

een onvolledige femurfractuur.

langer

geregistreerd

 

 

 

Andere producten die zoledroninezuur bevatten ls werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor

oncologische indicaties. Patiënten die met zoledroninezuur worden behandeld mogen niet gelijktijdig

behandeld worden met zulke producten of andere bisfosfonaten, aangezien gecombineerde effecten

van deze middelen onbekend zijn.

niet

 

De incidentie van post-dosis symptomen die optreden binnen de eerste drie dagen na toediening van

GeneesmiddelZoledroninezuur Teva Generics kan gereduceerd worden door de toediening van paracetamol of ibuprofen kort na de toediening van Zoledroninezuur Teva Generics.

Dit geneesmiddel bevat m n er an 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml; d.w.z. is in wezen “natriumvrij”.

4.5 Interacties et andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is ge n ond rzo k naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd. Zoledroninezuur wordt niet syst misch gemetaboliseerd en heeft geen invloed op humane cytochroom P450-enzymen in vitro (zie rubriek 5.2). Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en interacties voortkomend uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen zijn dan ook onwaarschijnlijk.

Zoledroninezuur wordt geëlimineerd via nierexcretie. Voorzichtigheid is geboden wanneer zoledroninezuur wordt toegediend samen met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken) (zie

rubriek 4.4).

Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan de systemische blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair via de nieren worden uitgescheiden, verhoogd zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn toxische effecten, inclusief malformaties bij de reproductie gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Borstvoeding

Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is onbekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Vruchtbare vrouwen

 

Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Vruchtbaarheid

geregistreerd

 

Bij ratten werden potentiële negatieve effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de

parentale en F1 generatie bestudeerd. Dit resulteerde in meer uitgesproken farmacologi che effecten welke worden beschouwd als gerelateerd aan de remming van calciummobilisatie uit het skelet door het bestanddeel, wat resulteerde in hypocalciëmie rondom de bevalling, e n klasse–effect van bisfosfonaten, een abnormale bevalling en vroegtijdig beëindigen van de studie. Het vaststellen van een definitief effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij de m ns werd dus belet door deze resultaten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermog n om machines te bedienen

Zoledroninezuur heeft geen of een verwaarloosbare i vloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bijwerkingen, zoals duizeligheid, kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden, alhoewel er geen studies met zoledroninezuur uitgevoerd zijn

naar dit effect.

 

langer

4.8 Bijwerkingen

 

niet

 

Geneesmiddel

 

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

 

Het totaal percentage van patiënt n dat bijwerkingen ondervond was 44,7%, 16,7% en 10,2% na

respectievelijk de eerste, twee e of derde infusie. De incidentie van individuele bijwerkingen

optredend na de eerste nfus e was: koorts (17,1%), myalgie (7,8%), griepachtige symptomen (6,7%), artralgie (4,8%) en hoof p jn (5,1%). De incidentie van deze bijwerkingen nam aanmerkelijk af bij volgende jaarlijkse zoledroninezuur doses. De meeste van deze bijwerkingen treden op binnen de eerste drie dagen na toediening van zoledroninezuur. De meerderheid van deze bijwerkingen was mild tot matig van aard n verdwenen binnen drie dagen na aanvang van optreden. Het percentage van patiënten dat bijw rkingen ondervond was lager in een kleinere studie (19,5%; 10,4%; 10,7%

respecti v lijk na de eerste, tweede en derde infusie), waarin de profylaxe tegen bijwerkingen gebruikt w rd zoals hieronder beschreven.

In de HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van boezemfibrilleren 2,5% (96 op 3.862) en 1,9% (75 op 3.852) bij patiënten op respectievelijk zoledroninezuur en placebo. Het percentage boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was verhoogd bij patiënten op zoledroninezuur (1,3%) (51 van 3.862) in vergelijking met patiënten op placebo (0,6%) (22 van 3.852). Het mechanisme achter de verhoogde incidentie van boezemfibrilleren is niet bekend. In de osteoporosestudies (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) was de gepoolde incidentie van boezemfibrilleren vergelijkbaar voor zoledroninezuur (2,6%) en placebo (2,1%). De gepoolde incidentie van boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was 1,3% voor zoledroninezuur en 0,8% voor placebo.

De bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt volgens de MedDRA systeem/orgaanklassen en naar frequentiegroep. De frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak

(≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms

Influenza, nasofaryngitis

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms

Anemie

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

Niet bekend**

Overgevoeligheidsreacties

 

 

 

 

 

waaronder zeldzame gevallen van

 

 

 

 

 

bronchoconstrictie, urticaria en

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

angio-oedeem en zeer zeldzame

 

 

 

 

 

gevallen van anafylactische

 

 

 

 

 

reactie/shock

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Hypocalciëmie*

 

 

 

Soms

Anorexia, verminde de eetlust

 

Psychische stoornissen

 

Soms

Insomnia

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak

Hoofdpijn, duizeligheid

 

 

 

Soms

Lethargi , paresthesie,

 

 

 

 

 

slape igh id, tremor, syncope,

 

 

 

 

 

dysg usia

 

Oogaandoeningen

 

Vaak

Oculaire hyperaemia

 

 

 

Soms

Conjunctivitis, oogpijn

 

 

 

 

langer

Uveïtis, episcleritis, iritis

 

 

 

Zelden

 

 

 

Niet bekend**

Scleritis en orbitale ontsteking

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms

Vertigo

 

Hartaandoeningen

 

V k

Atriumfibrilleren

 

 

 

Soms

Palpitaties

 

Bloedvataandoeningen

niet

 

Hypertensie, blozen

 

 

Soms

 

 

 

Niet bekend**

Hypotensie (sommige patiënten

 

Geneesmiddel

 

 

 

hadden onderliggende

 

 

 

 

risicofactoren)

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- n

 

Soms

Hoesten, dyspneu

 

mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

 

Maagdarmstelselaan oeningen

 

Vaak

Misselijkheid, braken, diarree

 

 

 

Soms

Dyspepsie, hoge buikpijn,

 

 

 

 

 

buikpijn, gastro-oesofageale

 

 

 

 

 

refluxziekte, obstipatie, droge

 

 

 

 

 

mond, oesofagitis, tandpijn,

 

 

 

 

 

gastritis#

 

Huid- ond rhuidaandoeningen

 

Soms

Rash, hyperhidrose, pruritus,

 

 

 

 

 

erytheem

 

Skeletspierstelsel- en

Vaak

Myalgie, artralgie, botpijn,

 

bindweefselaandoeningen

Soms

rugpijn, pijn in extremiteiten

 

 

Nekpijn, stijfheid van

 

 

 

 

skeletspieren, zwelling van

 

 

 

 

gewrichten, spierspasmen,

 

 

 

 

schouderpijn, musculoskeletale

 

 

 

 

pijn op de borst, pijn van

 

 

 

 

skeletspieren, stijve gewrichten,

 

 

Zelden

arthritis, spierzwakte

 

 

Atypische subtrochanter- en

 

 

 

 

femurschachtfracturen†

 

 

Niet bekend**

(bijwerking van

 

 

bisfosfonaatklasse)

 

 

 

 

Osteonecrose van het kaakb n

 

 

 

 

(zie rubrieken 4.4 en 4.8 Klasse-

 

 

 

 

effecten)

 

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

Verhoogd creat n ne in bloed,

 

 

Niet bekend**

pollakisurie, prote nuria

 

 

Nierinsufficiëntie. Zeldzame

 

 

 

 

gevall n van nierfalen waarvoor

 

 

 

 

dialyse nodig is en zeldzame

 

 

 

 

g vall n met dodelijke afloop

 

 

 

 

werden gerapporteerd bij

 

 

 

 

patiënten met een reeds bestaande

 

 

 

langer

geregistreerd

 

 

 

nierfunctiestoornis of andere

 

 

 

risicofactoren zoals gevorderde

 

 

 

leeftijd, gelijktijdige

 

 

 

nefrotoxische geneesmiddelen,

 

 

 

gelijktijdige diuretische

 

 

 

behandeling of dehydratie tijdens

 

 

 

de post-infusieperiode (zie

 

 

 

 

 

 

 

 

rubrieken 4.4 en 4.8 Klasse-

 

 

 

 

effecten)

 

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

Koorts

 

toedieningsplaatsstoornissen

niet

 

 

 

Vaak

Griepachtige symptomen,

 

 

 

 

 

 

rillingen, vermoeidheid, asthenie,

 

 

 

 

pijn, malaise, reactie op plaats van

 

 

Soms

injectie

 

 

Perifeer oedeem, dorst, acute fase

 

 

 

 

reactie, niet-cardiale pijn op de

 

 

Niet bekend**

borst

 

 

Dehydratie als gevolg van post-

 

 

 

 

dosissymptomen zoals koorts,

 

 

 

 

braken en diarree

 

Onderzoeken

Vaak

Verhoogd C-reactief eiwit

 

Geneesmiddel

Soms

Verlaagd calcium in bloed

# Gezien bij patiënten die gelijktijdig glucocorticosteroïden gebruiken.

*Vaak bij de ziekte van Paget.

**Gebaseerd op post-marketing gegevens. Op basis van beschikbare gegevens kan de frequentie niet bepaald worden.

† Waargenomen bij postmarketing ervaringen

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Klasse-effecten:

Nierinsufficiëntie

Zoledroninezuur werd in verband gebracht met nierinsufficiëntie, die zich uit als verslechtering van de nierfunctie (nl. verhoogd serumcreatinine) en in zeldzame gevallen als acuut nierfalen. Nierinsufficiëntie werd waargenomen na de toediening van zoledroninezuur, vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of bijkomende risicofactoren (bijv. gevorderde leeftijd, oncologische patiënten met chemotherapie, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische therapie, ernstige dehydratie). De meerderheid van deze patiënten kreeg een dosis van

4 mg elke 3-4 weken, maar de nierfunctiestoornis werd ook bij patiënten waargenomen na een eenmalige toediening.

In klinische studies bij osteoporose, waren de verandering in creatinineklaring (jaarlijks gemeten vóór

de toediening) en de incidentie van nierfalen en -stoornissen vergelijkbaar voor de zoledroninezuur en de placebogroep gedurende drie jaar. Er werd een voorbijgaande verhoginggeregistreerdin serumcreatinine

waargenomen binnen 10 dagen bij 1,8% van de met zoledroninezuur behandelde patiënten ve sus 0,8% bij de met placebo behandelde patiënten.

Hypocalciëmie

In klinische studies bij osteoporose, had ongeveer 0,2% van de patiënten aanzienlijke verlagingen in

serumcalciumwaarden (minder dan 1,87 mmol/l) na toediening van zoledroninezuur. Er werden geen symptomatische gevallen van hypocalciëmie waargenomen.

In de studies naar de ziekte van Paget werd symptomatische hypocalciëmie waargenomen bij ongeveer 1% van de patiënten, bij wie het allemaal herstelde.

Uit laboratoriumbepaling bleek dat voorbijgaande asymptomatische calciumwaarden onder het normale referentie-interval (minder dan 2,10 mmol/l)langeroptrad n bij 2,3% van de met zoledroninezuur behandelde patiënten in een grote klinische studie, in ver lijking met 21% van de met

zoledroninezuur behandelde patiënten in de studies betreffende de ziekte van Paget. De frequentie van hypocalciëmie was veel lager na volgende infusies.

Alle patiënten kregen toereikende vitamine D- en ca ciumsuppletie, in de postmenopauzale osteoporosestudie, in de studie naar denietpr v n ie van klinische fracturen na een heupfractuur en in de studies naar de ziekte van Paget (zie ook rubr k 4.2). In de studie naar de preventie van klinische fracturen volgend op een recente heupfractuur, werden de vitamine D spiegels niet routinematig

Geneesmiddelg vall n heeft betrekking op patiënten met kanker na een tandextractie of andere tandheelkundige operaties. Osteonecrose van het kaakbeen heeft verschillende goed gedocumenteerde risicofactoren,

gemeten maar de meerderheid van de patiënten kreeg een oplaaddosis vitamine D vóór de zoledroninezuur toediening (zie rubri k 4.2).

Lokale reacties

In een grote klinische stu e werden lokale reacties, zoals roodheid, zwelling en/of pijn waargenomen (0,7%) na toediening van zoledroninezuur.

Osteonecrose van het kaakbeen

Gevallen van ost onecrose (hoofdzakelijk van het kaakbeen) werden soms gemeld, voornamelijk bij

patië ten m t kanker behandeld met bisfosfonaten, waaronder zoledroninezuur. Vele van deze

patië ten vertoonden tekenen van lokale infectie, waaronder osteomyelitis, en het merendeel van deze

waaronder een diagnose van kanker, gelijktijdige behandelingen (bijv. chemotherapie, anti- angiogenetische geneesmiddelen, radiotherapie, corticosteroïden) en comorbide omstandigheden (bijv. anemie, coagulopathieën, infectie, reeds aanwezige tandheelkundige aandoeningen). Het is verstandig om tandheelkundige ingrepen te vermijden aangezien het herstel lang kan duren (zie rubriek 4.4). In een grote klinische studie met 7.736 patiënten werd osteonecrose van het kaakbeen gerapporteerd bij één patiënt behandeld met zoledroninezuur en bij één patiënt die placebo gebruikte. Beide patiënten herstelden.

Atypische femurfracturen

Tijdens post-marketing ervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam): Atypische subtrochanter- en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Klinische ervaring met acute overdosering is beperkt. Patiënten die hogere doses dan aanbevolen toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden. Indien overdosering leidt tot klinisch significante hypocalciëmie, kan dit gecorrigeerd worden door een oraal calciumsupplement en/of een intraveneuze infusie met calciumgluconaat.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

 

 

geregistreerd

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor behandeling van botaandoeningen,

bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08

 

 

Werkingsmechanisme

langer

 

Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de stikstof bevattende bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is een inhibitor van de osteoclast-gemedie rde bot esorptie.

Farmacodynamische effecten

De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot.

Het voornaamste moleculaire aangrijpingspunt van zoledroninezuur in de osteoclast is het enzym farnesylpyrofosfaatsynthase. De lange w rk ngsduur van zoledroninezuur is toe te schrijven aan de hoge bindingsaffiniteit voor de actieve zijde van farnesylpyrofosfaat- (FPP-) synthase en de hoge

GeneesmiddelKlinische w rkzaamheid bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose (PFT) De werkzaamh id en veiligheid van zoledroninezuur 5 mg eenmaal per jaar gedurende

bindingsaffiniteit voor mineraal bot.

niet

 

Een behandeling met zoledroninezuur verminderde snel de snelheid van botombouw van verhoogde postmenopauzale niveaus, waarbij het dal van de markers van resorptie na 7 dagen werd

waargenomen, en dat van

e markers van botvorming na 12 weken. Daarna stabiliseerden de

botmarkers binnen het pre

enopauzale interval. Er was geen progressieve reductie van de markers van

botombouw bij een herhaalde jaarlijkse toediening.

3 op volgende jaren werden aangetoond bij postmenopauzale vrouwen (7.736 vrouwen tussen 65- 89 jaar) met ofwel: een femurhals-botmineraaldichtheid (BMD) met een T-score ≤-1,5 en ten minste twee milde of één matige bestaande wervelfractu(u)r(en); of een femurhals-BMD T-score ≤-2,5 met of zonder bewijs van bestaande wervelfractu(u)r(en). 85% van de patiënten was bisfosfonaat-naïef. Vrouwen die geëvalueerd werden voor de incidentie van wervelfracturen kregen geen gelijktijdige osteoporosebehandeling, wat wel toegestaan was voor vrouwen die bijdroegen tot de evaluaties van heupfracturen en alle klinische fracturen. Gelijktijdige osteoporosebehandeling omvatte: calcitonine, raloxifeen, tamoxifen, hormonale substitutietherapie, tibolon. maar sloot andere bisfosfonaten uit. Alle vrouwen kregen dagelijks 1.000 tot 1.500 mg elementair calcium en 400 tot 1.200 IE vitamine D- suppletie.

Effect op morfometrische wervelfracturen

Zoledroninezuur verminderde significant de incidentie van één of meer nieuwe wervelfracturen gedurende drie jaar, reeds vanaf het eerste jaar (zie Tabel 2).

Tabel 2 Samenvatting van wervelfractuurwerkzaamheid na 12, 24 en 36 maanden

Resultaat

Zoledro-

Placebo

Absolute reductie

Relatieve reductie

 

ninezuur

(%)

in fractuur-

in fractuur-

 

(%)

 

incidentie % (BI)

incidentie % (BI)

Ten minste één nieuwe

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

wervel-fractuur (0-1 jaar)

 

 

 

 

Ten minste één nieuwe

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71 (62, 78)**

wervel-fractuur (0-2 jaar)

 

 

 

 

Ten minste één nieuwe

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

wervel-fractuur (0-3 jaar)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

Met zoledroninezuur behandelde patiënten van 75 jaar en ouder vertoondengeregistreerd60% reductie van het risico op wervelfracturen ten opzichte van patiënten op placebo (p<0,0001).

Effect op heupfracturen

Zoledroninezuur veroorzaakte een aanhoudend effect gedurende 3 jaar, wat r sulteerde in 41% afname

van het risico op heupfracturen (95% BI, 17% tot 58%). De incidentie van h upfracturen was 1,44%

voor de met zoledroninezuur behandelde patiënten in vergelijking m t 2,49% voor de patiënten op

placebo. De risicoreductie was 51% in bisfosfonaat-naïeve patiënten n 42% in patiënten die een

gelijktijdige osteoporosetherapie mochten nemen.

fractuurvariabelen over 3 jaar

langer

Effecten op alle klinische fracturen

 

Alle klinische fracturen werden geverifieerd op basis van de radiologische en/of klinische bewijzen. Een samenvatting van de resultaten is weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3

Vergelijking tussen de behandelingen v

n de incidentie van belangrijkste klinische

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultaat

 

Zoledro i e-

Placebo

Absolute reductie

Relatieve risico

 

 

 

 

zuur

(N=3.86

in fractuur

reductie in

 

 

 

 

(N=3.875)niet1)

voorvalpercentage

fractuur incidentie

 

 

 

 

voorvalp rcent

voorval

(%)

% (BI)

 

 

 

 

age (%)

percenta

(BI)

 

 

 

 

 

 

ge (%)

 

 

 

 

Welke klinische

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8

33 (23, 42)**

 

 

fractuur dan ook (1)

 

 

 

 

 

 

Klinische

 

0,5

2,6

2,1 (1,4; 2,7)

77 (63, 86)**

 

 

wervelfractuur (2)

 

 

 

 

 

 

Niet-w rv lfractuur

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13, 36)**

 

 

(1)

 

 

 

 

 

 

 

*p-waarde <0,001, **p-waarde <0,0001

 

 

 

 

 

(1) Met uitzondering van vinger-, teen- en aangezichtsbreuken

 

 

 

(2) Inclusief klinische thoracale en klinische lumbale wervelfracturen

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

Effect op botmineraaldichtheid (BMD)

Zoledroninezuur verhoogde significant de BMD ter hoogte van de lumbale wervelkolom, heup en distale radius, ten opzichte van behandeling met placebo op alle tijdspunten (6, 12, 24 en 36 maanden). Behandeling met zoledroninezuur resulteerde in een BMD verhoging van de lumbale wervelkolom met 6,7%, van de totale heup met 6,0%, van de femurhals met 5,1% en van de distale radius met 3,2%, gedurende 3 jaar in vergelijking met placebo.

Bothistologie

Er werden botbiopten verkregen van de crista iliaca 1 jaar na de derde jaarlijkse dosis bij

152 postmenopauzale patiënten met osteoporose behandeld met zoledroninezuur (N=82) of placebo (N=70). Histomorfometrische analyse toonde een reductie van 63% in bot ‘turnover’. In patiënten behandeld met zoledroninezuur werd geen osteomalacie, beenmergfibrose of ‘woven bone’-vorming waargenomen. Tetracyclinelabel werd waargenomen in alle behalve één van de 82 biopten verkregen uit patiënten behandeld met zoledroninezuur. Microcomputed tomografie (μCT) analyse toonde een verhoogd trabeculair botvolume en behoud van de trabeculaire botarchitectuur aan bij patiënten behandeld met zoledroninezuur in vergelijking met placebo.

Markers van botombouw

Botspecifiek alkalische fosfatase (BSAP), serum-N-terminaal propeptide van type I-collageen (P1NP) en serum-bèta-C-telopeptiden (b-CTx) werden bestudeerd in subsetsgeregistreerdvan 517 tot 1.246 patiënten op

periodieke intervallen door de hele studie. Behandeling met een 5 mg jaarlijkse dosis zoledroninezuur verlaagde na 12 maanden significant BSAP met 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, wat aanhield tot 28% onder de uitgangswaarden na 36 maanden. P1NP was significant gereduc rd m t 61% onder de uitgangswaarden na 12 maanden en dit hield aan tot 52% onder de ui gangswaarden na 36 maanden. B-CTx was significant gereduceerd met 61% onder de uitgangswaarden na 12 maanden en dit hield aan tot 55% onder de uitgangswaarden na 36 maanden. Gedurende deze volledige periode bleven de markers van botombouw binnen het gebied van het premenopauzale interval aan het einde van elk jaar. Herhaalde dosering leidde niet tot verdere verlaging van de ma k rs van botombouw.

Effect op de lengte

In de drie jaar durende osteoporosestudie werd jaarlijks de staande len te gemeten, gebruik makend van een stadiometer. De zoledroninezuur groep toondelangerongeveer 2,5 mm minder lengteverlies vergeleken met placebo (95% BI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Dagen van invaliditeit

Zoledroninezuur verminderde significant het gemiddelde aantal dagen met beperkte activiteit en de dagen van bedlegerigheid te wijten aan rugpijn met respectievelijk 17,9 dagen en 11,3 dagen in vergelijking tot placebo en verminderde significant het gemiddelde aantal dagen met beperkte activiteit en de dagen van bedlegerigheidniette wij n aan fracturen met respectievelijk 2,9 dagen en 0,5 dagen in vergelijking tot placebo (alle p<0,01).

GeneesmiddelKlinische werkzaamheid van de osteoporosebehandeling bij patiënten met een verhoogd risico op fracturen na een recente heupfractuur (RFT)

De incidentie van klinische fractur n, inclusief wervel-, niet-wervel- en heupfracturen werd geëvalueerd bij 2.127 mannen en vrouwen tussen 50-95 jaar (gemiddelde leeftijd 74,5 jaar) met een recente (binnen 90 dagen) laag-energetische heupfractuur, die gedurende gemiddeld 2 jaar op studiemedicatie werden gevolgd. Ongeveer 42% van de patiënten had een femurhals BMD T-score lager dan -2.5 en ongeveer 45% van de patiënten had een femurhals BMD T-score hoger dan -2.5. Zoledronin zuur w rd eenmaal per jaar toegediend, tot tenminste 211 patiënten in de studiepopulatie bevestigde klinische fracturen hadden. Vitamine D spiegels werden niet routinematig gemeten maar een oplaaddosis vitamine D (50.000 tot 125.000 IE oraal of intramusculair) werd aan de meerderheid van de patië ten 2 weken voor de infusie toegediend. Alle deelnemers kregen per dag 1.000 tot 1.500 mg elementair calcium plus 800 tot 1.200 IE vitamine D supplementen. Vijfennegentig procent van de patiënten kreeg hun infusie twee of meer weken na de operatie voor de heupfractuur en het mediane tijdstip van infusie was ongeveer zes weken na operatie van de heupfractuur. De primaire werkzaamheidsvariabele was de incidentie van klinische fracturen gedurende de duur van de studie.

Effect op alle klinische fracturen

De incidenties van de belangrijkste variabelen van de klinische fracturen zijn weergegeven in Tabel 4.

Tabel 4 Vergelijking van de incidentie van de belangrijkste klinische fractuurvariabelen tussen de behandelingen

Resultaat

Zoledro-

Placebo

Absolute reductie

Relatieve risico

 

ninezuur

(N=1.062)

in fractuur

reductie in fractuur

 

 

(N=1.065)

incidentie

incidentie %

incidentie

 

 

incidentie

(%)

(BI)

% (BI)

 

 

(%)

 

 

 

Welke klinische fractuur dan ook

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

(1)

 

 

 

 

 

Klinische wervelfractuur (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)**

Niet-wervelfractuur (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-waarde <0,05; **p-waarde <0,01

 

 

 

 

(1)

Met uitzondering van vinger-, teen- en aangezichtsfracturen

 

 

(2)

Inclusief klinische thoracale en klinische lumbale wervelfracturen

 

De studie was niet opgezet om significante verschillen in heupfracturen te meten, maar er werd een trend in reductie van nieuwe heupfracturen waargenomen.

De mortaliteit van welke oorsprong ook was 10% (101 patiënten) in de zoledroninezuur g o p vergeleken met 13% (141 patiënten) in de placebo groep. Dit komt overeen met een 28% risicoreductie van mortaliteit van welke oorsprong ook (p=0,01).

De incidentie van vertraagde genezing van de heupfracturen was vergelijkbaar in zoledroninezuur (34 [3,2%]) en placebo (29 [2,7%]).

Effect op botmineraaldichtheid (BMD)

Behandeling met zoledroninezuur verhoogde in de HORIZON-RFT studie op alle tijdspunten

geregistreerd

alle tijdspunten. Behandeling met zoledroninezuur resulte rde in en BMD verhoging van 5,4% van de totale heup en met 4,3% t.h.v. de femurhals gedurende 24 maanden in vergelijking tot placebo.

significant de BMD van de totale heup en femurhals,langerin vergelijking tot behandeling met placebo op

Klinische werkzaamheid in mannen

In de HORIZON-RFT studie werden 508 mannen gerandomiseerd en bij 185 patiënten werd een BMD

bepaald na 24 maanden. Na 24 maandennietwerd een vergelijkbare significante stijging van 3,6% in

totale heup BMD waargenomen bij pat ënt n b handeld met zoledroninezuur, in vergelijking tot de effecten waargenomen bij postmenopauzale vrouwen in de HORIZON-PFT studie. De power van de

studie was niet groot genoeg om een reductie in klinische fracturen bij mannen aan te tonen; de Geneesmiddelincidentie van klinische fracturen was 7,5% bij mannen behandeld met zoledroninezuur versus 8,7% voor placebo.

In een andere studie b j mannen (studie CZOL446M2308) was een jaarlijkse zoledroninezuur-infusie non-inferior aan een wekel jkse toediening van alendronaat wat betreft het percentage verandering in lumbalewervelkolom-BMD na 24 maanden ten opzichte van de baseline.

Klinische w rkzaamheid op osteoporose geassocieerd met langdurige systemische glucocorticost roïdentherapie

De werkzaamh id en veiligheid van zoledroninezuur bij de behandeling en preventie van osteoporose g associ erd met langdurige systemische glucocorticosteroïdentherapie werden bestudeerd in een

g randomiseerde, multicenter, dubbelblinde, gestratificeerde, actief-gecontroleerde studie met

833 mannen en vrouwen tussen 18-85 jaar (gemiddelde leeftijd voor mannen 56,4 jaar; voor vrouwen 53,5 jaar) behandeld met > 7,5 mg/dag orale prednison (of equivalent). Patiënten werden gestratificeerd voor de duur van glucocorticosteroïdengebruik voorafgaand aan randomisatie

(≤ 3 maanden versus > 3 maanden). De studieduur was 1 jaar. Patiënten werden gerandomiseerd naar enerzijds zoledroninezuur 5 mg eenmalige infusie of anderzijds naar oraal risedronaat 5 mg per dag, gedurende één jaar. Alle deelnemers kregen per dag 1.000 mg elementair calcium alsmede 400 tot 1.000 IE vitamine D-supplementen. Werkzaamheid werd aangetoond als niet-inferioriteit ten opzichte van risedronaat werd gezien, opeenvolgend met betrekking tot het percentage wijziging in lumbalewervelkolom-BMD na 12 maanden ten opzichte van baseline in respectievelijk de behandeling en preventie subpopulaties. Bij de meerderheid van de patiënten werd de glucocorticosteroïdentherapie gedurende de één jaar durende studie gecontinueerd.

Effect op botmineraaldichtheid (BMD)

Na 12 maanden waren de BMD verhogingen ter hoogte van de lumbale wervelkolom en de femurhals significant groter in de met zoledroninezuur behandelde groep in vergelijking met risedronaat (alle p<0,03). In de subpopulatie van patiënten die glucocorticosteroïden gedurende meer dan 3 maanden voorafgaand aan de randomisatie hadden gekregen, verhoogde zoledroninezuur de BMD ter hoogte van de lumbale wervelkolom met 4,06% versus 2,71% voor risedronaat (gemiddeld verschil 1,36%; p<0,001). In de subpopulatie van patiënten die glucocorticosteroïden gedurende 3 maanden of minder voorafgaand aan de randomisatie hadden gekregen, verhoogde zoledroninezuur de BMD ter hoogte van de lumbale wervelkolom met 2,60% versus 0,64% voor risedronaat (gemiddeld verschil: 1,96%; p<0,001). De studie was niet gepowered om een reductie in klinische fracturen aan te tonen, vergeleken met risedronaat. De incidentie van fracturen was 8 voor patiënten behandeld met zoledroninezuur versus 7 voor patiënten behandeld met risedronaat (p=0,8055).

Klinische werkzaamheid bij de behandeling van de botziekte van Paget

Zoledroninezuur werd bestudeerd bij mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 30 jaar m t hoofdzakelijk een milde tot matige botziekte van Paget (mediane alkalische-fosfatasewaa d n in serum 2,6–3,0 maal de bovenste limiet van de leeftijdspecifieke referentiewaarden op het moment van inclusie in de studie) en bevestigd aan de hand van radiologisch bewijs.

De werkzaamheid van één infusie van 5 mg zoledroninezuur versus een dag lijkse dosis van 30 mg risedronaat gedurende 2 maanden werd aangetoond in twee 6-maanden du nde vergelijkende studies. Na 6 maanden toonde zoledroninezuur respons van 96% (169/176) n n normalisatie van 89% (156/176) van de alkalische fosfatase in serum (SAP), in vergelijking tot 74% (127/171) en 58%

(99/171) voor risedronaat (alle p<0,001).

geregistreerd

 

In de gepoolde resultaten werd een vergelijkbare afname in pijn met betrekking tot scores van ernst en

Patiënten die geclassificeerd waren als responderslangeraan het einde van de 6 maanden basisstudie, hadden de mogelijkheid aan een verlengde follow-up p riode deel te nemen. Van de 153 met zoledroninezuur behandelde patiënten en de 115 met risedronaat behandelde patiënten die deelnamen aan een

hinder waargenomen ten opzichte van de uitgangswaarde edurende 6 maanden waargenomen voor zoledroninezuur en risedronaat.

moment van dosering, was het deel vannietde patiënten waarbij de Verlengde Observatie Periode werd beëindigd vanwege de noodzaak van herbehandeling (klinisch oordeel) hoger voor risedronaat

verlengde observationele studie, behielde , a een gemiddelde follow-up duur van 3,8 jaar vanaf het

GeneesmiddelBothistologie werd geëvalueerd bij 7 patiënten met de ziekte van Paget, 6 maanden na behandeling met 5 mg zoledroninezuur. Botbiopsieresultaten toonden bot van normale kwaliteit zonder

(48 patiënten, of 41,7%) in verg lijking met zoledroninezuur (11 patiënten, of 7,2%). De gemiddelde tijd tot beëindiging van e Verlengde Observatie Periode vanwege de noodzaak van herbehandeling van de ziekte van Paget na e initiële dosis was langer voor zoledroninezuur (7,7 jaar) dan voor risedronaat (5,1 jaar).

.

 

Zes patiënt n die

n therapeutische respons bereikten 6 maanden na de behandeling met

zoledronin zuur

n later een relaps van de ziekte doormaakten gedurende de verlengde follow-

upperiod , w rden herbehandeld met zoledroninezuur na een gemiddelde tijd van 6,5 jaar na de

initiële beha deling tot herbehandeling. Vijf van de 6 patiënten hadden SAP binnen het normale

b r ik op maand 6 ( Last Observation Carried Forward, LOCF).

aanwijzingen van verstoorde bot ‘remodellering’ en zonder aanwijzingen van defecten in mineralisatie. Deze resultaten waren consistent met bewijs van normalisatie van de bot ‘turnover’ op basis van biochemische markers.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentie geneesmiddel bevattende zoledroninezuur in alle subgroepen van pediatrische patiënten met de botziekte van Paget, osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een verhoogd risico op fracturen, osteoporose bij mannen met een verhoogd risico op

fracturen en preventie van klinische fracturen na een heupfractuur bij mannen en vrouwen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Enkel- en meervoudige 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur in 64 patiënten, verschaften de volgende farmacokinetische gegevens, waarvan werd aangetoond dat ze dosisonafhankelijk waren.

Distributie

Na starten van de zoledroninezuur infusie namen de plasmaconcentraties van het werkzaam bestanddeel snel toe, bereikten hun piek aan het einde van de infusieperiode,geregistreerdgevolgd door een snelle

afname tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, met erna een verlengde pe io e van erg lage concentraties die niet hoger waren dan 0,1% van de piekwaarden.

Eliminatie

Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt geëlimineerd via een trifasisch proce : nel bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½ γ 146 uur. Er was geen accumulatie van het werkzaam bestanddeel in plasma na meervoudige dos s die lke 28 dagen gegeven werden. De vroege dispositiefasen (α en β, met t½ waarden zoals hie boven vermeld) vertegenwoordigen waarschijnlijk de snelle opname in het bot en excr tie via de nieren.

Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onverande d uitgescheiden via de nier. In de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis terugg vonden in de urine, terwijl de rest hoofdzakelijk gebonden wordt aan botweefsel. Deze opname in h t bot is gebruikelijk bij alle bifosfonaten en is waarschijnlijk een gevolg van de structurele analogie met pyrofosfaat. Zoals bij andere bifosfonaten, is de retentietijd van zoledroni ezuur in botten zeer lang. Het wordt zeer traag afgegeven van het botweefsel terug in de systemische circulatie en uitgescheiden via de nier. De totale

 

 

niet

lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijklangervan de dosis, geslacht, leeftijd, ras of

lichaamsgewicht. De inter- en intra-subj ct variatie voor plasmaklaring van zoledroninezuur was

respectievelijk 36% en 34%. Het verle g

van de infusietijd van 5 tot 15 minuten veroorzaakte een

afname van 30% in de zoledroninezuur co

centratie aan het einde van de infusie, maar had geen effect

Geneesmiddel

 

 

op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve.

Farmacokinetische/farmaco

ynamische relatie(s)

Er werden geen interact estu

ies met andere geneesmiddelen uitgevoerd. Aangezien zoledroninezuur

niet wordt gemetaboliseerd

n mensen en het bestanddeel weinig of geen capaciteit blijkt te hebben als

directwerkende en/of irreversibele metabolisme-afhankelijke inhibitor van P450 enzymen, is het onwaarschijnlijk dat zoledroninezuur de metabole klaring zal reduceren van bestanddelen die via cytochroom P450 nzymsystemen worden gemetaboliseerd. Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en de binding is onafhankelijk van de conce tratie. Daarom is het onwaarschijnlijk dat interacties optreden die voortkomen uit de

v rdri gi g van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen.

Bijzondere populaties (zie rubriek 4.2)

Nierinsufficiëntie

De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd aan de creatinineklaring, de renale klaring maakt 75 ± 33% uit van de creatinineklaring, welke gemiddeld 84 ± 29 ml/min (interval 22 tot

143 ml/min) was in de 64 bestudeerde patiënten. Kleine waargenomen verhogingen in de AUC(0-24u) van ongeveer 30% tot 40% bij milde tot matige nierinsufficiëntie, in vergelijking met een patiënt met een normale nierfunctie, en de afwezigheid van accumulatie van het geneesmiddel bij meervoudige doses, onafhankelijk van de nierfunctie, suggereren dat dosisaanpassingen van zoledroninezuur niet nodig zijn bij milde (Clcr=50–80 ml/min) en matige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring vanaf 35 ml/min. Het gebruik van zoledroninezuur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in deze populatie.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute toxiciteit

De hoogste niet-letale eenmalige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht in muizen en 0,6 mg/kg in ratten. In de eenmalige-dosis-infusiestudies bij honden, werd 1,0 mg/kg (6 keer de aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens, op basis van de AUC), toegediend over

15 minuten goed verdragen, zonder renale effecten.

Sub-chronische en chronische toxiciteit

In de intraveneuze-infusiestudies werd de renale verdraagbaarheid van zoledroninezuur vastgesteld in

ratten, waarbij ze zes keer in totaal 0,6 mg/kg als een 15-minuten durende infusie met intervallen van 3 dagen kregen toegediend (voor een cumulatieve dosis die overeenkomt met AUC-waarden die

ongeveer 6 keer de blootstelling in de mens zijn). Vijf infusies gedurende 15 minuten van 0,25 mg/kg

en toegediend met intervallen van 2–3 weken (een cumulatieve dosis die overeenkomt m t 7 k r de

therapeutische blootstelling bij de mens) werd goed verdragen bij honden. In de intraven uze bolus

studies verminderden de doses die goed werden verdragen met toenemende studieduur: 0,2 en

0,02 mg/kg/dag werd goed verdragen gedurende 4 weken door respectievelijk ratten en honden maar

enkel 0,01 mg/kg en 0,005 mg/kg door respectievelijk ratten en honden wanneer e even gedurende 52 weken.

Herhaalde toediening op langere termijn en aan cumulatieve blootst lling n die op voldoende wijze de

maximale geplande blootstelling bij de mens overschrijden, produceerdengeregistreerdtoxicologische effecten in andere organen, waaronder het maag-darmkanaal en de lever, en op de plaats van intraveneuze

toediening. De klinische relevantie van deze bevindingen is onb kend. De meest frequente bevinding in de herhaalde-dosisstudies bestond uit toegenomen primaire spongiosa in de metafyse van

pijpbeenderen bij dieren in de groei bij bijna alle doses. Dit is een bevinding die de farmacologische antiresorptieve activiteit van het bestanddeel weergeeft.

Reproductietoxiciteit

 

langer

 

 

Teratologische studies werden uitgevoerd n w species, beide via subcutane toediening.

 

niet

 

Teratogeniciteit werd waargenomen bij ratt n bij doses ≥ 0,2 mg/kg en manifesteerde zich door uiterlijke, viscerale en skeletmalformaties. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis

Geneesmiddel(0,01 mg/kg lichaamsgewicht) getest bij ratten. In konijnen werden geen teratogene of Natriumcitraat

embryonale/foetale effecten waarg nomen, hoewel toxiciteit in het moederdier was gesteld op 0,1 mg/kg vanwege afgenomen serumcalciumwaarden.

Mutageniciteit en carc nogeen potentieel

Zoledroninezuur was niet utageen in de uitgevoerde mutageniciteitstesten en de carcinogeniciteit te ten verschaften geen enkele aanwijzingen voor een carcinogeen potentieel.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Mannitol

Water voor injecties

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1mmol natrium (23 mg) per 100 ml en is daarmee in wezen natriumvrij

6.2Gevallen van onverenigbaarheid

Dit geneesmiddel mag niet in contact komen met calciumbevattende oplossingen. Dit geneesmiddel mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Voor geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

6.3 Houdbaarheid

18 maanden

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2 tot 8°C en 25°C.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het product niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijd en de bewaaromstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2 tot 8°C.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

geregistreerdbewaarcondities van h t

Indien bewaard in de koelkast, moet de oplossing op kamertemperatuur gebracht worden alvorens toe te dienen.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Cyclische Olefine Polymeer (COP) plastic fles, voorzien van een chlorobutyl/butyl rubberen stop en

 

langer

een aluminium dop voorzien van een violet plastic afklikbare schijf.

Elke fles bevat 100 ml oplossing

 

Zoledroninezuur Teva Generics wordt geleverd in verpakkin en met 1, 5 of 10 flessen. De

verpakkingsgrootten met 5 en 10 flessen zijn alleen verkrijgbaar in meervoudige verpakkingen.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

 

niet

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor h t verwijderen en andere instructies

Geneesmiddel

 

Voor éénmalig gebruik.

 

Al het ongebruikte geneesmi el of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Enkel een heldere oploss ng, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden.

Indien dit genee iddel in de koelkast bewaard wordt, moet het eerst op kamertemperatuur gebracht worden voordat h t wordt toegediend. Aseptische technieken moeten gevolgd worden tijdens de bereiding van de infusie.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/14/912/001

EU/1/14/912/002

EU/1/14/912/003

01/04/2014

9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

 

 

langer

geregistreerd

 

niet

 

Geneesmiddel

 

 

6 augustus 2014

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europ s Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Zoledroninezuur Teva Generics 5 mg oplossing voor infusie in zakken

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke zak bevat 5 mg zoledroninezuur (als monohydraat).

Elke ml van de oplossing bevat 0,05 mg zoledroninezuur (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

geregistreerd

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Oplossing voor infusie.

Heldere en kleurloze oplossing.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

 

 

Behandeling van osteoporose

bij postmenopauzale vrouwen

bij mannen

 

 

 

langer

met een verhoogd risico op fracturen, inclusief degenen met een recente, laagenergetische

heupfractuur.

niet

 

 

 

 

Behandeling van osteoporose geassocieerd m t langdurige systemische glucocorticosteroïdentherapie

bij postmenopauzale vrouwen

 

 

Geneesmiddel

 

 

bij mannen

 

 

met een verhoogd risico op fractur n.

Behandeling van de botz ekte van Paget bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering

Patiënten di n n voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van zoledroninezuur. Dit is vooral belangrijk voor ouderen en voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen.

H t wordt aanbevolen toereikend calcium en vitamine D in te nemen in combinatie met zoledroninezuur toediening.

Osteoporose

Voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, osteoporose bij mannen en de behandeling van osteoporose geassocieerd met langdurige systemische glucocorticosteroïdentherapie, bedraagt de aanbevolen dosis één intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur eenmaal per jaar toegediend.

De optimale duur van de behandeling van osteoporose met een bisfosfonaat is niet vastgesteld. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek heroverwogen worden op basis van de voordelen en potentiële risico's van zoledroninezuur voor de individuele patiënt, met name na 5 jaar gebruik of langer.

Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur wordt aanbevolen de zoledroninezuur infusie ten minste twee weken na de operatie van de heupfractuur te geven (zie rubriek 5.1). Bij patiënten met een recente, laagenergetische heupfractuur, wordt vóór de eerste zoledroninezuur infusie een oplaaddosis van 50.000 tot 125.000 IE vitamine D, oraal of intramusculair, aanbevolen

Ziekte van Paget

Voor de behandeling van de ziekte van Paget, dient zoledroninezuur uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget. De aanbevolen dosis bedraagt één intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur. Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een toereikend calciumsupplement,

overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementair calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van zoledroninezuur gegarandeerd is (zie rubriek 4.4).

 

 

 

geregistreerd

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met n c atinineklaring ≥ 35 ml/min.

Patiënten met leverinsufficiëntie

 

 

 

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

 

Bejaarde patiënten (≥ 65 jaar)

 

langer

 

 

 

 

Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk aang zi n de biologische beschikbaarheid, distributie en

eliminatie gelijk waren bij oudere en jong re patiënten.

 

Pediatrische patiënten

niet

 

 

 

 

 

Geneesmiddelvan de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

 

Herbehandeling van de ziekte van Paget: Na initiële behandeling van de ziekte van Paget m t zoledroninezuur wordt een verlengde periode van remissie waargenomen bij patiënten die n r spons vertonen. Herbehandeling bestaat uit een aanvullende intraveneuze infusie van 5 mg zol d oninezuur na een interval van één jaar of langer na de initiële behandeling bij patiënten met een relaps. Beperkte gegevens aangaande de herbehandeling van de ziekte van Paget zijn beschikbaar (z e rubriek 5.1).

Speciale populaties

Patiënten met nierinsufficiëntie

Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd bij patiënten met een creatinin klaring < 35 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

De veiligheid en werkzaamheid van zoledroninezuur bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Wijze van toediening

Intraveneus gebruik.

Zoledronin zuur (5 mg in 100 ml oplossing klaar-voor-infusie) wordt toegediend via een infusielijn met beluchting n met een constante infusiesnelheid. De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn. Zie rubri k 6.6 voor informatie over de infusie van zoledroninezuur.

4.3

Contra-indicaties

-

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor één van de bisfosfonaten of voor één

-

Patiënten met hypocalciëmie (zie rubriek 4.4).

-

Ernstige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 35 ml/min (zie rubriek 4.4).

-

Zwangerschap en borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nierfunctie

Het gebruik van Zoledroninezuur Teva Generics bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in deze populatie.

Nierinsufficiëntie is waargenomen na toediening van zoledroninezuur (zie rubriek 4.8), met name bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of andere risicofactoren waaronder gevorderde leeftijd, gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische behandeling (zie rubriek 4.5) of dehydratie na zoledroninezuurtoediening. Zeldzame gevallen van nierfalen waarvoor dialyse nodig was of met een dodelijke afloop zijn voorgekomen bij patiënten met onderliggende nierinsufficiëntie of met één van de hierbovengenoemde risicofactoren.

Creatinineklaring dient te worden bepaald vóór zoledroninezuurgeregistreerd-toediening.

Tijdelijke stijging van serumcreatinine kan groter zijn bij patiënten met een onde ligg nde verminderde nierfunctie.

Controle van serumcreatinine dient overwogen te worden bij risicopatiënten.

Zoledroninezuur Teva Generics dient met voorzichtigheid toegediend te worden in combinatie met geneesmiddelen die invloed kunnen hebben op de nierfunctie (zie ubriek 4.5).De volgende voorzorgen dienen in acht genomen te worden om het risico op een nadelig effect op enieren te minimaliseren:

Patiënten, in het bijzonder oudere patiënten en zij die een diuretische b handeling krijgen, dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Zol droninezuur Teva Generics.

Een enkelvoudige dosis Zoledroninezuur Teva Generics mag niet hoger zijn dan 5 mg en de duur van de infusie moet ten minste 15 minuten zijn (zie ub iek 4.2).

Hypocalciëmie

langer

 

Een reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door toereikende inname van calcium en vitamine D vóór het starten van een behandeling met zoledroninezuur (zie rubriek 4.3). Andere stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook op gepaste wijze behandeld worden (bijv.

verlaagde parathyroïdreserve, intestinale calciumma absorptie). Artsen dienen klinische observatie van deze patiënten in overweging te nemen.

Een verhoogde bot ‘turnover’ is kenmerkenietd voor de botziekte van Paget. Vanwege de snelle aanvang van het effect van zoledroninezuur op de bot ‘turnover’ kan zich voorbijgaande, soms symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).

Geneesmiddelserumcalciumconcentratie vóór infusie van zoledroninezuur wordt aanbevolen voor patiënten met de ziekte van Paget.

Een toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met de toediening van zoledroninezuur. Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een adequaat calciu supplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementair calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van zoledroninezuur

gegarand

rd is (zie rubriek 4.2).

Patië t

dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en op toereikende

wijze klinisch geobserveerd te worden tijdens de risicoperiode. Bepaling van de

Ernstige en in sommige gevallen invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn werd soms gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken, waaronder zoledroninezuur (zie rubriek 4.8).

Osteonecrose van het kaakbeen

Osteonecrose van het kaakbeen werd gemeld bij patiënten die behandeld werden met zoledroninezuur. Het merendeel van de gemelde gevallen werd in verband gebracht met tandheelkundige ingrepen, waaronder tandextracties. Een tandheelkundig onderzoek met geschikte preventieve tandheelkunde moet worden overwogen alvorens een behandeling met bisfosfonaten in te stellen bij patiënten met bijkomende risicofactoren (bijv. kanker, chemotherapie, anti-angiogenetische geneesmiddelen,

corticosteroïden, gebrekkige mondhygiëne). Gedurende de behandeling moeten deze patiënten indien mogelijk invasieve tandheelkundige ingrepen vermijden. Bij patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen tijdens een therapie met bisfosfonaten, kan een tandheelkundige ingreep de toestand verergeren. Voor patiënten bij wie tandheelkundige ingrepen vereist zijn, zijn er geen gegevens beschikbaar die erop wijzen dat stopzetting van de behandeling met bisfosfonaten het risico op osteonecrose van het kaakbeen vermindert. Het klinisch oordeel van de behandelend arts zal het behandelingsschema van elke patiënt bepalen op basis van een individuele baten/risico beoordeling.

Atypische femurfracturen

Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochanter- en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend ond rzo k. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden ond rzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele n chatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt.

Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonat n elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op

een onvolledige femurfractuur.

geregistreerd

 

Algemeen

 

Andere producten die zoledroninezuur bevatten als werkzaam bestanddeel zijn beschikbaar voor

 

langer

oncologische indicaties. Patiënten die met zoledroni ezuur worden behandeld mogen niet gelijktijdig

behandeld worden met zulke producten of andere bisfosfonaten, aangezien gecombineerde effecten van deze middelen onbekend zijn.

De incidentie van post-dosissymptomen, d optreden binnen de eerste drie dagen na toediening van zoledroninezuur, kan verlaagd worden door verstrekking van paracetamol of ibuprofen kort na de

toediening van zoledroninezuur.

niet

 

Dit geneesmiddel bevat min er an 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml; d.w.z. is in wezen

“natriumvrij”.

 

4.5 Interacties et andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelzoledroninezuur wordt toegediend samen met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op

Er is geen ond rzo k naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd. Zoledroninezuur wordt niet syst misch g metaboliseerd en heeft geen invloed op humane cytochroom P450-enzymen in vitro (zie rubri k 5.2). Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en interacties voortkomend uit de verdringing van sterk eiwitgebonden

g n smiddelen zijn dan ook onwaarschijnlijk.

Zoledroninezuur wordt geëlimineerd via nierexcretie. Voorzichtigheid is geboden wanneer

de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken) (zie rubriek 4.4).

Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan de systemische blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair via de nieren worden uitgescheiden, verhoogd zijn.

4.6Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn toxische effecten, inclusief malformaties bij de reproductie gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Borstvoeding

Zoledroninezuur is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is onbekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Vruchtbare vrouwen

 

Zoledroninezuur wordt niet aanbevolen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Vruchtbaarheid

geregistreerd

 

Bij ratten werden potentiële negatieve effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de parentale en F1 generatie bestudeerd. Dit resulteerde in meer uitgesproken farmacologische ff ct n welke worden beschouwd als gerelateerd aan de remming van calciummobilisatie uit h sk l t door het bestanddeel, wat resulteerde in hypocalciëmie rondom de bevalling, een klas e–effect van bisfosfonaten, een abnormale bevalling en vroegtijdig beëindigen van de studie. Het va tstellen van een definitief effect van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid bij de mens werd dus belet door deze resultaten.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machin s te bedienen

Zoledroninezuur heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de ijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bijwerkingen, zoals duizeligheid, kunn n de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden, alhoewel er geen studi s met zoledroninezuur uitgevoerd zijn naar dit effect.

4.8 Bijwerkingen

langer

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

 

Het totaal percentage van patiënten dat b jw rkingen ondervond was 44,7%, 16,7% en 10,2% na respectievelijk de eerste, tweede of derde i fusie. De incidentie van individuele bijwerkingen

Geneesmiddelrespectievelijk na de eerste, tweede en derde infusie), waarin de profylaxe tegen bijwerkingen gebruikt werd zoals hi rond r beschreven.

optredend na de eerste infusie was: koorts (17,1%), myalgie (7,8%), griepachtige symptomen (6,7%),

 

niet

artralgie (4,8%) en hoofdpijn (5,1%). De incidentie van deze bijwerkingen nam aanmerkelijk af bij

volgende jaarlijkse zoledroninezuurdoses. De meeste van deze bijwerkingen treden op binnen de

eerste drie dagen na toe

en ng van zoledroninezuur. De meerderheid van deze bijwerkingen was mild

tot matig van aard en ver

wenen binnen drie dagen na aanvang van optreden. Het percentage van

patiënten dat bijwerkingen ondervond was lager in een kleinere studie (19,5%; 10,4%; 10,7%

In de HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (zie rubriek 5.1) was de totale incidentie van bo z mfibrilleren 2,5% (96 op 3.862) en 1,9% (75 op 3.852) bij patiënten op respectievelijk

zol droninezuur en placebo. Het percentage boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was verhoogd bij patiënten op zoledroninezuur (1,3%) (51 van 3.862) in vergelijking met patiënten op placebo (0,6%) (22 van 3.852). Het mechanisme achter de verhoogde incidentie van boezemfibrilleren is niet bekend. In de osteoporosestudies (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) was de gepoolde incidentie van boezemfibrilleren vergelijkbaar voor zoledroninezuur (2,6%) en placebo (2,1%). De gepoolde incidentie van boezemfibrilleren gemeld als ernstige bijwerking was 1,3% voor zoledroninezuur en 0,8% voor placebo.

De bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt volgens de MedDRA systeem/orgaanklassen en naar frequentiegroep. De frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1

 

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms

Influenza, nasofaryngitis

 

 

 

 

 

 

 

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms

Anemie

 

 

Immuunsysteemaandoeningen

 

Niet bekend**

Overgevoeligheidsreacties

 

 

 

 

 

 

waaronder zeldzame gevallen van

 

 

 

 

 

 

bronchoconstrictie, urticaria en

 

 

 

 

 

 

angio-oedeem en zeer zeldzame

 

 

 

 

 

 

gevallen van anafylactische

 

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

 

 

reactie/shock

 

 

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Hypocalciëmie*

 

 

 

 

Soms

Anorexia, verminderde tlust

 

 

Psychische stoornissen

 

Soms

Insomnia

 

 

Zenuwstelselaandoeningen

 

Vaak

Hoofdpijn, duizeligheid

 

 

 

 

Soms

Lethargie, pare the e, slaperigheid,

 

 

 

 

 

 

tremor, syncope, dysgeusia

 

 

Oogaandoeningen

 

Vaak

Oculaire hyp raemia

 

 

 

 

Soms

Conjunctivitis, oogpijn

 

 

 

 

Zelden

Uv ïtis, piscleritis, iritis

 

 

 

 

Niet bekend**

Scleritis en orbitale ontsteking

 

 

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

 

langer

Vertigo

 

 

Soms

 

 

Hartaandoeningen

 

Vaak

Atriumfibrilleren

 

 

 

 

Soms

Palpitaties

 

 

Bloedvataandoeningen

 

Soms

Hypertensie, blozen

 

 

 

 

Niet bekend**

Hypotensie (sommige patiënten

 

 

 

niet

 

hadden onderliggende

 

 

 

 

risicofactoren)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

 

Soms

Hoesten, dyspneu

 

 

mediastinumaandoeningen

 

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

Vaak

Misselijkheid, braken, diarree

 

 

Maagdarmstelselaandoeningen

 

 

 

 

 

Soms

Dyspepsie, hoge buikpijn, buikpijn,

 

 

 

 

 

 

gastro-oesofageale refluxziekte,

 

 

 

 

 

 

obstipatie, droge mond, oesofagitis,

 

 

 

 

 

 

tandpijn, gastritis#

 

 

Huid- en onderhuidaandoeningen

 

Soms

Rash, hyperhidrose, pruritus,

 

 

 

 

 

 

erytheem

 

 

Skeletspi rst ls l- en

 

Vaak

Myalgie, artralgie, botpijn, rugpijn,

 

 

bindw fs laandoeningen

 

Soms

pijn in extremiteiten

 

 

 

 

Nekpijn, stijfheid van skeletspieren,

 

 

 

 

 

 

zwelling van gewrichten,

 

 

 

 

 

 

spierspasmen, schouderpijn,

 

 

 

 

 

 

musculoskeletale pijn op de borst,

 

 

 

 

 

 

pijn van skeletspieren, stijve

 

 

 

 

 

 

gewrichten, arthritis, spierzwakte

 

 

 

 

Zelden

Atypische subtrochanter- en femur-

 

 

 

 

 

 

schachtfracturen† (bijwerking van

 

 

 

 

Niet bekend**

bisfosfonaatklasse)

 

 

 

 

Osteonecrose van het kaakbeen (zie

 

 

 

 

 

 

rubrieken 4.4 en 4.8 Klasse-

 

 

 

 

 

 

effecten)

 

 

Nier- en urinewegaandoeningen

 

Soms

Verhoogd creatinine in bloed,

 

 

 

 

 

 

pollakisurie, proteinuria

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niet bekend**

Nierinsufficiëntie. Zeldzame

 

 

 

 

gevallen van nierfalen waarvoor

 

 

 

 

dialyse nodig is en zeldzame

 

 

 

 

gevallen met dodelijke afloop

 

 

 

 

werden gerapporteerd bij patiënten

 

 

 

 

met een reeds bestaande

 

 

 

 

nierfunctiestoornis of andere

 

 

 

 

risicofactoren zoals gevorderde

 

 

 

 

leeftijd, gelijktijdige nefrotoxische

 

 

 

 

geneesmiddelen, gelijktijdige

 

 

 

 

diuretische behandeling of

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

 

 

dehydratie tijdens de post-

 

 

 

 

infusieperiode (zie rubrieken 4.4

 

 

 

 

en 4.8 Klasse-effecten)

 

Algemene aandoeningen en

Zeer vaak

Koorts

 

toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Griepachtige symp omen, rillingen,

 

 

 

 

vermoeidheid, a thenie, pijn,

 

 

 

 

malaise, reactie op plaats van

 

 

Soms

injectie

 

 

Perifeer o d m, dorst, acute fase

 

 

 

 

reacti , ni t-cardiale pijn op de

 

 

 

langer

borst

 

 

Niet bekend**

Dehydratie als gevolg van post-

 

 

 

 

dosis symptomen zoals koorts,

 

 

 

 

braken en diarree

 

Onderzoeken

Vaak

Verhoogd C-reactief eiwit

 

 

Soms

Verlaagd calcium in bloed

 

 

 

 

 

 

 

niet

 

 

# Gezien bij patiënten die gelijktijdig glucocort cost roïd n gebruiken.

 

* Vaak bij de ziekte van Paget.

 

 

 

** Gebaseerd op post-marketing gegevens. Op basis van beschikbare gegevens kan de frequentie niet bepaald worden. Geneesmiddel† Waargenomen bij postmarketing ervaringen

Beschrijving van geselecteer bijw rkingen

Klasse-effecten:

Nierinsufficiëntie

Zoledroninezuur werd in verband gebracht met nierinsufficiëntie, die zich uit als verslechtering van de nierfunctie (nl. verhoogd serumcreatinine) en in zeldzame gevallen als acuut nierfalen. Nierinsufficiëntie werd waargenomen na de toediening van zoledroninezuur, vooral bij patiënten met een reeds b staande nierfunctiestoornis of bijkomende risicofactoren (bijv. gevorderde leeftijd, oncologische patiënten met chemotherapie, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische therapie, ernstige dehydratie). De meerderheid van deze patiënten kreeg een dosis van

4 mg lke 3-4 weken, maar de nierfunctiestoornis werd ook bij patiënten waargenomen na een eenmalige toediening.

In klinische studies bij osteoporose, waren de verandering in creatinineklaring (jaarlijks gemeten vóór

de toediening) en de incidentie van nierfalen en -stoornissen vergelijkbaar voor de zoledroninezuur en de placebogroep gedurende drie jaar. Er werd een voorbijgaande verhoging in serumcreatinine waargenomen binnen 10 dagen bij 1,8% van de met zoledroninezuur behandelde patiënten versus 0,8% bij de met placebo behandelde patiënten.

Hypocalciëmie

In klinische studies bij osteoporose, had ongeveer 0,2% van de patiënten aanzienlijke verlagingen in serumcalciumwaarden (minder dan 1,87 mmol/l) na toediening van zoledroninezuur. Er werden geen symptomatische gevallen van hypocalciëmie waargenomen.

In de studies naar de ziekte van Paget werd symptomatische hypocalciëmie waargenomen bij ongeveer 1% van de patiënten, bij wie het allemaal herstelde.

Uit laboratoriumbepaling bleek dat voorbijgaande asymptomatische calciumwaarden onder het normale referentie interval (minder dan 2,10 mmol/l) optraden bij 2,3% van de met zoledroninezuur

behandelde patiënten in een grote klinische studie, in vergelijking met 21% van de met geregistreerd

zoledroninezuur behandelde patiënten in de studies betreffende de ziekte van Paget. De frequentie van hypocalciëmie was veel lager na volgende infusies.

Alle patiënten kregen toereikende vitamine D- en calciumsuppletie, in de postmenopauzale

osteoporosestudie, in de studie naar de preventie van klinische fracturen na een heupf ac uur n in de studies naar de ziekte van Paget (zie ook rubriek 4.2).

Lokale reacties

In een grote klinische studie werden lokale reacties, zoals roodheid, zwelling n/of pijn waargenomen (0,7%) na toediening van zoledroninezuur.

Osteonecrose van het kaakbeen

operaties. Osteonecrose van het kaakbeen heeft verschillelangerde goed gedocumenteerde risicofactoren, waaronder een diagnose van kanker, gelijktijdige beh ndelingen (bijv. chemotherapie, anti- angiogenetische geneesmiddelen, radiotherapie, corticosteroïden) en comorbide omstandigheden (bijv. anemie, coagulopathieën, infectie, reedsnietaanw zige tandheelkundige aandoeningen). Het is verstandig

Gevallen van osteonecrose (hoofdzakelijk van het kaakbeen) we den soms gemeld, voornamelijk bij patiënten met kanker behandeld met bisfosfonaten, waarond zol droninezuur. Vele van deze

patiënten vertoonden tekenen van lokale infectie, waarond r ost omyelitis, en het merendeel van deze

gevallen heeft betrekking op patiënten met kanker na een tandextractie of andere tandheelkundige

om tandheelkundige ingrepen te vermijd n aang zien het herstel lang kan duren (zie rubriek 4.4). In een grote klinische studie met 7.736 patië ten werd osteonecrose van het kaakbeen gerapporteerd bij

Geneesmiddeléén patiënt behandeld met zoledroninezuur en bij één patiënt die placebo gebruikte. Beide patiënten herstelden.

Atypische femurfracturen

Tijdens post-marketing ervaring werden de volgende reacties gemeld (frequentie zeldzaam): Atypische subtrochanter- en femurschachtfracturen (bijwerking van bisfosfonaatklasse).

Melding van v rmoedelijke bijwerkingen

Het is b langrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te m ld n via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Klinische ervaring met acute overdosering is beperkt. Patiënten die hogere doses dan aanbevolen toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden. Indien overdosering leidt tot klinisch significante hypocalciëmie, kan dit gecorrigeerd worden door een oraal calciumsupplement en/of een intraveneuze infusie met calciumgluconaat.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen voor behandeling van botaandoeningen, bisfosfonaten, ATC-code: M05BA08

Werkingsmechanisme

Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de stikstof bevattende bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is een inhibitor van de osteoclast-gemedieerde botresorptie.

Farmacodynamische effecten

De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot.

farnesylpyrofosfaatsynthase. De lange werkingsduur van zoledroninezuur is toe te schrijven aan de hoge bindingsaffiniteit voor de actieve zijde van farnesylpyrofosfaat- (FPP-) synthase en de hoge bindingsaffiniteit voor mineraal bot.

Het voornaamste moleculaire aangrijpingspunt van zoledroninezuurgeregistreerdin de osteoclast is het enzym

Een behandeling met zoledroninezuur verminderde snel de snelheid van botombouw van verhoogde postmenopauzale niveaus, waarbij het dal van de markers van resorptie na 7 da en werd waargenomen, en dat van de markers van botvorming na 12 weken. Daa na stabiliseerden de

botmarkers binnen het premenopauzale interval. Er was geen progressieve ductie van de markers van botombouw bij een herhaalde jaarlijkse toediening.

Klinische werkzaamheid bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose (PFT) De werkzaamheid en veiligheid van zoledroninezuurlanger5 mg nmaal per jaar gedurende

3 opeenvolgende jaren werden aangetoond bij postmenopauzale vrouwen (7.736 vrouwen tussen 65- 89 jaar) met ofwel: een femurhals-botmineraaldichtheid (BMD) met een T-score ≤-1,5 en ten minste

twee milde of één matige bestaande wervelfractu(u)r(e ); of een femurhals-BMD T-score ≤-2,5 met of zonder bewijs van bestaande wervelfractu(u)r(en). 85% van de patiënten was bisfosfonaat-naïef.

vrouwen kregen dagelijks 1.000 tot 1.500nietmg elementair calcium en 400 tot 1.200 IE vitamine D- suppletie.

Vrouwen die geëvalueerd werden voor de inciden ie van wervelfracturen kregen geen gelijktijdige osteoporosebehandeling, wat wel toegestaan was voor vrouwen die bijdroegen tot de evaluaties van heupfracturen en alle klinische fracturen. G l jktijdige osteoporosebehandeling omvatte: calcitonine, raloxifeen, tamoxifen, hormonale substitutietherapie, tibolon, maar sloot andere bisfosfonaten uit. Alle

Effect op morfometrische wervelfracturen

 

 

 

Zoledroninezuur verm n er

e significant de incidentie van één of meer nieuwe wervelfracturen

gedurende drie jaar, reeds vanaf het eerste jaar (zie Tabel 2).

 

Tabel 2

Sam nvatting van wervelfractuurwerkzaamheid na 12, 24 en 36 maanden

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultaat

 

Zoledro-

Placebo

Absolute reductie

Relatieve reductie

 

 

 

ninezuur

(%)

in fractuur-

in fractuur-

 

 

 

(%)

 

incidentie % (BI)

incidentie % (BI)

 

Ten minste één nieuwe

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

 

wervel-fractuur (0-1 jaar)

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

 

Ten minste één nieuwe

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71 (62, 78)**

 

wervel-fractuur (0-2 jaar)

 

 

 

 

 

Ten minste één nieuwe

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

 

wervel-fractuur (0-3 jaar)

 

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

Met zoledroninezuur behandelde patiënten van 75 jaar en ouder vertoonden 60% reductie van het risico op wervelfracturen ten opzichte van patiënten op placebo (p<0,0001).

Effect op heupfracturen

Zoledroninezuur veroorzaakte een aanhoudend effect gedurende 3 jaar, wat resulteerde in 41% afname van het risico op heupfracturen (95% BI, 17% tot 58%). De incidentie van heupfracturen was 1,44% voor de met zoledroninezuur behandelde patiënten in vergelijking met 2,49% voor de patiënten op placebo. De risicoreductie was 51% in bisfosfonaat-naïeve patiënten en 42% in patiënten die een gelijktijdige osteoporosetherapie mochten nemen.

Effecten op alle klinische fracturen

Alle klinische fracturen werden geverifieerd op basis van de radiologische en/of klinische bewijzen. Een samenvatting van de resultaten is weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3

Vergelijking tussen de behandelingen van de incidentie van belangrijkste klinische

 

 

fractuurvariabelen over 3 jaar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultaat

 

Zoledronine-

 

Placebo

 

Absolute reductie

Relatieve isico

 

 

 

 

zuur

 

(N=3.86

 

in fractuur

reduc ie in

 

 

 

 

(N=3.875)

 

1)

 

voorvalpercentage

fractuur ncidentie

 

 

 

 

voorvalpercent

 

voorval

 

%

% (BI)

 

 

 

 

age (%)

 

percenta

 

(BI)

 

 

 

 

 

 

 

ge (%)

 

 

 

 

 

Welke klinische

8,4

 

12,8

 

4,4 (3,0; 5,8

33 (23, 42)**

 

 

fractuur dan ook (1)

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinische

 

0,5

 

2,6

 

2,1 (1,4; 2,7)

77 (63, 86)**

 

 

wervelfractuur (2)

 

 

 

 

 

geregistreerd

 

 

Niet-wervelfractuur

8,0

 

10,7

 

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13, 36)**

 

 

(1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p-waarde <0,001, **p-waarde <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

(1) Met uitzondering van vinger-, teen- en aangezichtsbreuken

 

 

 

(2) Inclusief klinische thoracale en klinische umb

e wervelfracturen

 

 

 

 

 

 

 

langer

 

 

Effect op botmineraaldichtheid (BMD)

 

 

 

 

 

 

Zoledroninezuur verhoogde significa t de BMD ter hoogte van de lumbale wervelkolom, heup en

distale radius, ten opzichte van beha deli

g met placebo op alle tijdspunten (6, 12, 24 en 36 maanden).

Behandeling met zoledroninezuur r sunietteerde in een BMD-verhoging van de lumbale wervelkolom

met 6,7%, van de totale heup m t 6,0%, van de femurhals met 5,1% en van de distale radius met 3,2%, gedurende 3 jaar in vergelijking met placebo.

Bothistologie

Er werden botbiopten verkregen van de crista iliaca 1 jaar na de derde jaarlijkse dosis bij

152 postmenopauzale patiënten met osteoporose behandeld met zoledroninezuur (N=82) of placebo (N=70). Histomorfometrische analyse toonde een reductie van 63% in bot ‘turnover’. In patiënten behandeld m t zoledroninezuur werd geen osteomalacie, beenmergfibrose of ‘woven bone’-vorming

waarge

om . Tetracyclinelabel werd waargenomen in alle behalve één van de 82 biopten verkregen

uit patië

ten behandeld met zoledroninezuur. Microcomputed tomografie (μCT) analyse toonde een

v rhoogd trabeculair botvolume en behoud van de trabeculaire botarchitectuur aan bij patiënten

behandeld met zoledroninezuur in vergelijking met placebo.

Geneesmiddel

Markers van botombouw

Botspecifiek alkalische fosfatase (BSAP), serum-N-terminaal propeptide van type I-collageen (P1NP) en serum-bèta-C-telopeptiden (b-CTx) werden bestudeerd in subsets van 517 tot 1.246 patiënten op periodieke intervallen door de hele studie. Behandeling met een 5 mg jaarlijkse dosis zoledroninezuur verlaagde na 12 maanden significant BSAP met 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, wat aanhield tot 28% onder de uitgangswaarden na 36 maanden. P1NP was significant gereduceerd met 61% onder de uitgangswaarden na 12 maanden en dit hield aan tot 52% onder de uitgangswaarden na 36 maanden. B-CTx was significant gereduceerd met 61% onder de uitgangswaarden na 12 maanden en dit hield aan tot 55% onder de uitgangswaarden na 36 maanden. Gedurende deze volledige periode

bleven de markers van botombouw binnen het gebied van het premenopauzale interval aan het einde van elk jaar. Herhaalde dosering leidde niet tot verdere verlaging van de markers van botombouw.

Effect op de lengte

In de drie jaar durende osteoporosestudie werd jaarlijks de staande lengte gemeten, gebruik makend van een stadiometer. De zoledroninezuur groep toonde ongeveer 2,5 mm minder lengteverlies vergeleken met placebo (95% BI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Dagen van invaliditeit

Zoledroninezuur verminderde significant het gemiddelde aantal dagen met beperkte activiteit en de

dagen van bedlegerigheid te wijten aan rugpijn met respectievelijk 17,9 dagen en 11,3 dagen in vergelijking tot placebo en verminderde significant het gemiddeldegeregistreerdaantal dagen met beperkte

activiteit en de dagen van bedlegerigheid te wijten aan fracturen met respectievelijk 2,9 dagen en 0,5 dagen in vergelijking tot placebo (alle p<0,01).

Klinische werkzaamheid van de osteoporosebehandeling bij patiënten met een verhoogd isico op fracturen na een recente heupfractuur (RFT)

De incidentie van klinische fracturen, inclusief wervel-, niet-wervel- en heupfracturen werd

geëvalueerd bij 2.127 mannen en vrouwen tussen 50-95 jaar (gemiddelde leeftijd 74,5 jaar) met een recente (binnen 90 dagen) laag-energetische heupfractuur, die gedurende g midd ld 2 jaar op

studiemedicatie werden gevolgd. Ongeveer 42% van de patiënten had een f murhals BMD T-score

lager dan -2.5 en ongeveer 45% van de patiënten had een femurhals BMD T-score hoger dan -2.5.

Zoledroninezuur werd eenmaal per jaar toegediend, tot tenminste 211 patiënten in de studiepopulatie

bevestigde klinische fracturen hadden. Vitamine D spiegels we den niet routinematig gemeten maar

een oplaaddosis vitamine D (50.000 tot 125.000 IE oraal of int amusculair) werd aan de meerderheid van de patiënten 2 weken voor de infusie toegediend. Alle d ln mers kregen per dag 1.000 tot

1.500 mg elementair calcium plus 800 tot 1.200 IE vitami e D supplementen. Vijfennegentig procent van de patiënten kreeg hun infusie twee of meer weken a de operatie voor de heupfractuur en het mediane tijdstip van infusie was ongeveer zes weken na operatie van de heupfractuur. De primaire

werkzaamheidsvariabele was de incidentie van k inische fracturen gedurende de duur van de studie.

 

langer

Effect op alle klinische fracturen

niet

De incidenties van de belangrijkste variabelen van de klinische fracturen zijn weergegeven in Tabel 4.

Tabel 4

Vergelijking van de incidentie van de belangrijkste klinische fractuurvariabelen

 

tussen de behan elingen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resultaat

 

 

Zoledro-

Placebo

Absolute reductie

Relatieve risico

 

 

 

ninezuur

(N=1.062)

in fractuur

reductie in fractuur

 

 

 

(N=1.065)

incidentie

incidentie %

incidentie

 

 

 

incidentie

(%)

(BI)

% (BI)

 

 

 

(%)

 

 

 

Welke kli

ische fractuur dan ook

 

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

(1)

 

 

 

 

 

 

Klinische wervelfractuur (2)

 

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)**

Niet-wervelfractuur (1)

 

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-waarde <0,05; **p-waarde <0,01

 

 

 

 

 

Geneesmiddel

 

 

 

 

(1) Met uitzondering van vinger-, teen- en aangezichtsfracturen

 

 

(2) Inclusief klinische thoracale en klinische lumbale wervelfracturen

De studie was niet opgezet om significante verschillen in heupfracturen te meten, maar er werd een trend in reductie van nieuwe heupfracturen waargenomen.

De mortaliteit van welke oorsprong ook was 10% (101 patiënten) in de zoledroninezuur groep vergeleken met 13% (141 patiënten) in de placebo groep. Dit komt overeen met een 28% risicoreductie van mortaliteit van welke oorsprong ook (p=0,01).

De incidentie van vertraagde genezing van de heupfracturen was vergelijkbaar in zoledroninezuur (34 [3,2%]) en placebo (29 [2,7%]).

Effect op botmineraaldichtheid (BMD)

Behandeling met zoledroninezuur verhoogde in de HORIZON-RFT studie op alle tijdspunten significant de BMD van de totale heup en femurhals, in vergelijking tot behandeling met placebo op alle tijdspunten. Behandeling met zoledroninezuur resulteerde in een BMD verhoging van 5,4% van de totale heup en met 4,3% t.h.v. de femurhals gedurende 24 maanden in vergelijking tot placebo.

Klinische werkzaamheid in mannen

totale heup-BMD waargenomen bij patiënten behandeld met zoledroninezuur, in vergelijking tot de

In de HORIZON-RFT studie werden 508 mannen gerandomiseerd engeregistreerdbij 185 patiënten werd een BMD bepaald na 24 maanden. Na 24 maanden werd een vergelijkbare significante stijging van 3,6% in

effecten waargenomen bij postmenopauzale vrouwen in de HORIZON-PFT studie. De pow r van de studie was niet groot genoeg om een reductie in klinische fracturen bij mannen aan e on n; de

incidentie van klinische fracturen was 7,5% bij mannen behandeld met zoledroninezuur versus 8,7% voor placebo.

In een andere studie bij mannen (studie CZOL446M2308) was een jaarlijkse zol droninezuur-infusie

non-inferior aan een wekelijkse toediening van alendronaat wat betreft h t p c ntage verandering in lumbalewervelkolom-BMD na 24 maanden ten opzichte van de bas line.

Klinische werkzaamheid op osteoporose geassocieerd met langdu ige systemische glucocorticosteroïdentherapie

De werkzaamheid en veiligheid van zoledroninezuur bij de b handeling en preventie van osteoporose geassocieerd met langdurige systemische glucocorticosteroïdentherapie werden bestudeerd in een gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, gestratificeerde, actief-gecontroleerde studie met

833 mannen en vrouwen tussen 18-85 jaar (gemidde de leeftijd voor mannen 56,4 jaar; voor vrouwen

53,5 jaar) behandeld met > 7,5 mg/dag orale prednisonlanger(of equivalent). Patiënten werden

niet

gestratificeerd voor de duur van glucocorticos roïdengebruik voorafgaand aan randomisatie

(≤ 3 maanden versus > 3 maanden). De stud

duur was 1 jaar. Patiënten werden gerandomiseerd naar

enerzijds zoledroninezuur 5 mg eenmalige i

fusie of anderzijds naar oraal risedronaat 5 mg per dag,

Geneesmiddelvoorafgaand aan de randomisatie hadden gekregen, verhoogde zoledroninezuur de BMD ter hoogte

gedurende één jaar. Alle deelnemers kregen per dag 1.000 mg elementair calcium alsmede 400 tot 1.000 IE vitamine D-supplem nt n. Werkzaamheid werd aangetoond als niet-inferioriteit ten opzichte van risedronaat werd gezien, op nvolgend met betrekking tot het percentage wijziging in lumbalewervelkolom-BMD na 12 maanden ten opzichte van baseline in respectievelijk de behandeling en preventie subpopulat es. Bij de meerderheid van de patiënten werd de glucocorticosteroïdentherapie gedurende de één jaar durende studie gecontinueerd.

Effect op botmin raaldichtheid (BMD)

Na 12 maand n waren de BMD verhogingen ter hoogte van de lumbale wervelkolom en de femurhals significa t grot r in de met zoledroninezuur behandelde groep in vergelijking met risedronaat (alle p<0,03). In de subpopulatie van patiënten die glucocorticosteroïden gedurende meer dan 3 maanden voorafgaand aan de randomisatie hadden gekregen, verhoogde zoledroninezuur de BMD ter hoogte van de lumbale wervelkolom met 4,06% versus 2,71% voor risedronaat (gemiddeld verschil 1,36%; p<0,001). In de subpopulatie van patiënten die glucocorticosteroïden gedurende 3 maanden of minder

van de lumbale wervelkolom met 2,60% versus 0,64% voor risedronaat (gemiddeld verschil: 1,96%; p<0,001). De studie was niet gepowered om een reductie in klinische fracturen aan te tonen, vergeleken met risedronaat. De incidentie van fracturen was 8 voor patiënten behandeld met zoledroninezuur versus 7 voor patiënten behandeld met risedronaat (p=0,8055).

Klinische werkzaamheid bij de behandeling van de botziekte van Paget

Zoledroninezuur werd bestudeerd bij mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 30 jaar met hoofdzakelijk een milde tot matige botziekte van Paget (mediane alkalische-fosfatasewaarden in serum 2,6–3,0 maal de bovenste limiet van de leeftijdspecifieke referentiewaarden op het moment van inclusie in de studie) en bevestigd aan de hand van radiologisch bewijs.

De werkzaamheid van één infusie van 5 mg zoledroninezuur versus een dagelijkse dosis van 30 mg risedronaat gedurende 2 maanden werd aangetoond in twee 6-maanden durende vergelijkende studies. Na 6 maanden toonde zoledroninezuur respons van 96% (169/176) en een normalisatie van 89% (156/176) van de alkalische fosfatase in serum (SAP) in vergelijking tot 74% (127/171) en 58% (99/171) voor risedronaat (alle p<0,001).

In de gepoolde resultaten werd een vergelijkbare afname in pijn met betrekking tot scores van e nst en hinder waargenomen ten opzichte van de uitgangswaarde gedurende 6 maanden waargenom n voor zoledroninezuur en risedronaat.

Patiënten die geclassificeerd waren als responders aan het einde van de 6 maanden ba i udie, hadden de mogelijkheid aan een verlengde follow-up periode deel te nemen. Van de 153 met zoledroninezuur behandelde patiënten en de 115 met risedronaat behandelde patiënten die deelnamen aan een verlengde observationele studie, behielden, na een gemiddelde follow-up duur van 3,8 jaar vanaf het moment van dosering, was het deel van de patiënten waarbij de Verlengde Obs rvatie Periode werd beëindigd vanwege de noodzaak van herbehandeling (klinisch oord l) hog r voor risedronaat

(48 patiënten, of 41,7%) in vergelijking met zoledroninezuur (11 patiënten, of 7,2%). De gemiddelde

tijd tot beëindiging van de Verlengde Observatie Periode vanwege de noodzaak van herbehandeling

 

 

geregistreerd

van de ziekte van Paget na de initiële dosis was langer voor zoled oninezuur (7,7 jaar) dan voor

risedronaat (5,1 jaar).

langer

 

 

 

Zes patiënten die een therapeutische respons bereikten 6 maanden na de behandeling met

zoledroninezuur en later een relaps van de ziekte doorm akten gedurende de verlengde follow-

upperiode, werden herbehandeld met zoledroninezuur na een gemiddelde tijd van 6,5 jaar na de

initiële behandeling tot herbehandeling. V jf van de 6 patiënten hadden SAP binnen het normale

bereik op maand 6 ( Last Observation Carr d Forward, LOCF).

 

Bothistologie werd geëvalueerd bij 7 patiëntennietmet de ziekte van Paget, 6 maanden na behandeling met 5 mg zoledroninezuur. Botbiopsi resultaten toonden bot van normale kwaliteit zonder aanwijzingen van verstoor e bot ‘remodellering’ en zonder aanwijzingen van defecten in

Geneesmiddelmineralisatie. Deze resultaten waren consistent met bewijs van normalisatie van de bot ‘turnover’ op basis van biochemische markers.

Het Europees Genee iddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te dienen van ond rzoek met het referentie geneesmiddel bevattende zoledroninezuur in alle subgroep n van p diatrische patiënten met de botziekte van Paget, osteoporose bij postmenopauzale vrouwen m t n verhoogd risico op fracturen, osteoporose bij mannen met een verhoogd risico op fracturen en preventie van klinische fracturen na een heupfractuur bij mannen en vrouwen (zie

rubri k 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Enkel- en meervoudige 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur in 64 patiënten, verschaften de volgende farmacokinetische gegevens, waarvan werd aangetoond dat ze dosis onafhankelijk waren.

Distributie

Na starten van de zoledroninezuur infusie namen de plasmaconcentraties van het werkzaam bestanddeel snel toe, bereikten hun piek aan het einde van de infusieperiode, gevolgd door een snelle afname tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, met erna een verlengde periode van erg lage concentraties die niet hoger waren dan 0,1% van de piekwaarden.

Eliminatie

Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt geëlimineerd via een trifasisch proces: snel bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½ γ 146 uur. Er was geen accumulatie van het werkzaam bestanddeel in plasma na meervoudige doses die elke 28 dagen gegeven werden. De vroege dispositiefasen (α en β, met t½ waarden zoals hierboven vermeld) vertegenwoordigen waarschijnlijk de snelle opname in het bot en excretie via de nieren.

Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt onveranderd uitgescheiden via de nier. In de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl de rest hoofdzakelijk gebonden wordt aan botweefsel. Deze opname in het bot is gebruikelijk bij alle bifosfonaten en is waarschijnlijk een gevolg van de structurele analogie met pyrofosfaat. Zoals bij

niet wordt gemetaboliseerd in mensen en het bestanddeel weinig ofgeregistreerdgeen capaciteit blijkt te hebben als directwerkende en/of irreversibele metabolisme-afhankelijke inhibitor van P450 enzymen, is het

andere bifosfonaten, is de retentietijd van zoledroninezuur in botten zeer lang. Het wordt z

r traag

afgegeven van het botweefsel terug in de systemische circulatie en uitgescheiden via de ni

. De totale

lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis, geslacht, leef ijd, as of

lichaamsgewicht. De inter- en intra-subject variatie voor plasmaklaring van zoledron nezuur was

respectievelijk 36% en 34%. Het verlengen van de infusietijd van 5 tot 15 minuten veroorzaakte een

afname van 30% in de zoledroninezuur concentratie aan het einde van de infusie, maar had geen effect op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve.

Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)

Er werden geen interactiestudies met andere geneesmiddelen uit evoerd. Aangezien zoledroninezuur

gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55%langergebo de ) en de binding is onafhankelijk van de concentratie. Daarom is het onwaarschijnlijk dat inter cties optreden die voortkomen uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen.

onwaarschijnlijk dat zoledroninezuur de metabole klaring zal r duceren van bestanddelen die via

cytochroom P450 enzymsystemen worden gemetaboliseerd. Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate

Bijzondere populaties (zie rubriek 4.2)

Nierinsufficiëntie

De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd aan de creatinineklaring, de renale klaring

 

niet

maakt 75 ± 33% uit van de cr atinin klaring, welke gemiddeld 84 ± 29 ml/min (interval 22 tot

Geneesmiddel

 

143 ml/min) was in de 64 bestu eerde patiënten. Kleine waargenomen verhogingen in de AUC(0-24u) van ongeveer 30% tot 40% bij milde tot matige nierinsufficiëntie, in vergelijking met een patiënt met een normale nierfunct e, en e afwezigheid van accumulatie van het geneesmiddel bij meervoudige doses, onafhankelijk van de nierfunctie, suggereren dat dosisaanpassingen van zoledroninezuur niet nodig zijn bij milde (Clcr=50–80 ml/min) en matige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring vanaf 35 ml/min. H t g bruik van Zoledroninezuur Teva Generics bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in d ze populatie.

5.3 G gevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Acute toxiciteit

De hoogste niet-letale eenmalige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht in muizen en 0,6 mg/kg in ratten. In de eenmalige-dosis-infusiestudies bij honden, werd 1,0 mg/kg (6 keer de aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens, op basis van de AUC), toegediend over

15 minuten goed verdragen, zonder renale effecten.

Sub-chronische en chronische toxiciteit

In de intraveneuze-infusiestudies werd de renale verdraagbaarheid van zoledroninezuur vastgesteld in ratten, waarbij ze zes keer in totaal 0,6 mg/kg als een 15-minuten durende infusie met intervallen van 3 dagen kregen toegediend (voor een cumulatieve dosis die overeenkomt met AUC waarden die ongeveer 6 keer de blootstelling in de mens zijn). Vijf infusies gedurende 15 minuten van 0,25 mg/kg

en toegediend met intervallen van 2–3 weken (een cumulatieve dosis die overeenkomt met 7 keer de therapeutische blootstelling bij de mens) werd goed verdragen bij honden. In de intraveneuze bolusstudies verminderden de doses die goed werden verdragen met toenemende studieduur: 0,2 en 0,02 mg/kg/dag werd goed verdragen gedurende 4 weken door respectievelijk ratten en honden maar enkel 0,01 mg/kg en 0,005 mg/kg door respectievelijk ratten en honden wanneer gegeven gedurende 52 weken.

Herhaalde toediening op langere termijn en aan cumulatieve blootstellingen die op voldoende wijze de maximale geplande blootstelling bij de mens overschrijden, produceerden toxicologische effecten in andere organen, waaronder het maag-darmkanaal en de lever, en op de plaats van intraveneuze toediening. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. De meest frequente bevinding in de herhaalde-dosisstudies bestond uit toegenomen primaire spongiosa in de metafyse van pijpbeenderen bij dieren in de groei bij bijna alle doses. Dit is een bevinding die de farmacologische antiresorptieve activiteit van het bestanddeel weergeeft.

Reproductietoxiciteit

Teratologische studies werden uitgevoerd in twee species, beide via subcutane toediening. Teratogeniciteit werd waargenomen bij ratten bij doses ≥ 0,2 mg/kg en manifesteerde zich door uiterlijke, viscerale en skeletmalformaties. Dystokie werd waargenomen bij de laa ste dosis

carcinogeniciteitstesten verschaften geen enkele aanwijzin n voor een carcinogeen potentieel.

(0,01 mg/kg lichaamsgewicht) getest bij ratten. In konijnen werden geen t

atog ne of

embryonale/foetale effecten waargenomen, hoewel toxiciteit in het moed

di was gesteld op

0,1 mg/kg vanwege afgenomen serumcalciumwaarden.

geregistreerd

Mutageniciteit en carcinogeen potentieel

 

 

 

Zoledroninezuur was niet mutageen in de uitgevoerde mutag niciteitstesten en de

 

langer

 

 

6.FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

niet

Mannitol

Natriumcitraat

Water voor injecties

GeneesmiddelDit geneesmiddel bevat m n er an 1mmol natrium (23 mg) per 100 ml en is daarmee in wezen natriumvrij

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Dit gen smidd l mag niet in contact komen met calcium-bevattende oplossingen. Dit geneesmiddel

mag

iet g m ngd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen.

6.3

Houdbaarheid

18 maanden

Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2 tot 8°C en 25°C.

Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het product niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijd en de bewaaromstandigheden vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zijn normaliter niet langer dan 24 uur bij 2 tot 8°C.

6.4Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor éénmalig gebruik.

Bewaren beneden 30°C. Voor bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.

Indien bewaard in de koelkast, moet de oplossing op kamertemperatuur gebracht worden alvorens toe te dienen.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

100 ml meerlaagse polyolefin/styreen-ethyleen-butyleen (SEB) zak met een SFC polypropyleen infusiepoort overzak afgesloten met een rubber stop en afbreekbare dop.

Elke zak bevat 100 ml oplossing

Zoledroninezuur Teva Generics wordt geleverd in meervoudige verpakkingen met 5 of 10 zakken (5 zakken van 100 ml of 10 zakken van 100 ml).

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instruct es

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden v rni tigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

geregistreerd

Enkel een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuringlangermag gebruikt worden.

Indien dit geneesmiddel in de koelkast bewaard wordt, mo t h t rst op kamertemperatuur gebracht worden voordat het wordt toegediend. Aseptische tech ieken moeten gevolgd worden tijdens de bereiding van de infusie.

7.HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederland

8.NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

GeneesmiddelEU/1/14/912/004

EU/1/14/912/005

9.DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

01/04/2014

10.DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

6 augustus 2014

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Commentaar

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hulp
  • Get it on Google Play
  • Over
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Geneesmiddelen op recept vermeld