Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Preparatomtale - L01CD01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.LEGEMIDLETS NAVN

Abraxane 5 mg/ml pulver til infusjonsvæske, suspensjon

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 100 mg paklitaksel formulert som albuminbundne nanopartikler. Hvert hetteglass inneholder 250 mg paklitaksel formulert som albuminbundne nanopartikler.

Etter rekonstituering inneholder hver ml suspensjon 5 mg paklitaksel formulert som albuminbundne nanopartikler.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver ml konsentrat inneholder 0,183 mmol natrium, som tilsvarer 4,2 mg natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til infusjonsvæske, suspensjon.

Den rekonstituerte suspensjonen har en pH på 6-7,5 og en osmolalitet på 300-360 mOsm/kg. Pulveret er hvitt til gult.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Abraxane er indisert som monoterapi til voksne pasienter med metasterende brystkreft hvor førstelinjebehandling ved metasterende brystkreft har mislykkes og hvor standardbehandling med antracyklin ikke er indisert (se pkt. 4.4).

Abraxane i kombinasjon med gemcitabin er indisert som førstelinjebehandling til voksne pasienter med metastaserende adenokarsinom i pankreas.

Abraxane i kombinasjon med karboplatin er indisert som førstelinjebehandling til voksne pasienter med ikke-småcellet lungekreft hvor potensielt kurativ kirurgi og/eller strålebehandling ikke er aktuelt.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Abraxane bør kun administreres under overvåkning av kvalifisert onkolog ved avdeling spesialisert i administrering av cytotoksiske stoffer. Det bør ikke erstatte eller erstattes av andre paklitakselformuleringer.

Dosering

Brystkreft

Anbefalt dose av Abraxane er 260 mg/m2 administrert intravenøst i 30 minutter hver 3. uke.

Dosereguleringer under behandling av brystkreft

Pasienter som opplever alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall < 500 celler/mm3 i en uke eller lenger) eller alvorlig sensorisk nevropati under behandling med Abraxane, må få dosen satt ned til 220 mg/m2 for etterfølgende kurer. Etter tilbakefall med alvorlig nøytropeni eller alvorlig sensorisk nevropati, må dosen reduseres til 180 mg/m2. Abraxane må ikke administreres før nøytrofiltallene er tilbake til >

1500 celler/mm3. For grad 3 sensorisk nevropati utsettes behandling frem til grad 1 eller 2 oppnås, etterfulgt av redusert dose for alle påfølgende kurer.

Pankreasadenokarsinom

Anbefalt dose av Abraxane i kombinasjon med gemcitabin er 125 mg/m2 administrert intravenøst i 30 minutter på dag 1, 8 og 15 av hver 28-dagers syklus. Anbefalt samtidig dose av gemcitabin er 1000 mg/m2 administrert intravenøst i 30 minutter umiddelbart etter fullført administrasjon av Abraxane på dag 1, 8 og 15 av hver 28-dagers syklus.

Dosereguleringer under behandling av pankreasadenokarsinom

Tabell 1: Reduksjoner i dosenivå hos pasienter med pankreasadenokarsinom

Dosenivå

Dose av Abraxane (mg/m2)

Dose av gemcitabin (mg/m2)

Full dose

 

 

 

1. reduksjon i dosenivå

 

 

 

2. reduksjon i dosenivå

 

 

 

Ved behov for ytterligere

Seponer behandlingen

Seponer behandlingen

dosereduksjon

 

 

Tabell 2: Doseendringer ved nøytropeni og/eller trombocytopeni ved oppstart av en syklus eller innenfor en syklus hos pasienter med pankreasadenokarsinom

Syklusdag

ANC-tall

 

 

Trombocyttall

Dose av

Dose av

(celler/mm3)

 

 

(celler/mm3)

Abraxane

gemcitabin

 

 

 

Dag 1

< 1500

ELLER

 

< 100 000

Utsett doser inntil restituering

Dag 8

≥ 500 men < 1000

ELLER

 

≥ 50 000 men

Reduser doser 1 dosenivå

 

< 75 000

 

 

 

 

 

 

 

< 500

ELLER

 

< 50 000

Avvent doser

Dag 15: Dersom dag 8 doser ble gitt uten endring:

 

 

 

 

 

 

 

Gi dag 8 dosenivå og WBC

 

≥ 500 men

 

 

≥ 50 000 men

vekstfaktorer

Dag 15

ELLER

 

ELLER

< 1000

 

< 75 000

 

 

 

Reduser doser 1 dosenivå fra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dag 8 doser

 

< 500

ELLER

 

< 50 000

Avvent doser

Dag 15: Dersom dag 8 doser ble redusert:

 

 

 

 

 

 

 

 

Gå tilbake til dag 1 dosenivå og

Dag 15

≥ 1000

OG

 

≥ 75 000

gi WBC vekstfaktorer

 

ELLER

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gi samme doser som på dag 8

 

 

 

 

 

Gi dag 8 dosenivå og WBC

 

≥ 500 men <

 

 

≥ 50 000 men

vekstfaktorer

 

ELLER

 

ELLER

 

 

< 75 000

 

 

 

Reduser doser 1 dosenivå fra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dag 8 doser

 

< 500

ELLER

 

< 50 000

Avvent doser

Dag 15: Dersom dag 8 doser ble avventet:

 

 

 

 

 

 

 

 

Gå tilbake til dag 1 dosenivå og

 

 

 

 

 

gi WBC vekstfaktorer

Dag 15

≥ 1000

OG

 

≥ 75 000

ELLER

 

 

 

 

 

Reduser doser 1 dosenivå fra

 

 

 

 

 

dag 1 doser

 

 

 

 

≥ 50 000 men

Reduser 1 dosenivå og gi WBC

 

≥ 500 men < 1000

ELLER

 

vekstfaktore

 

 

< 75 000

 

 

 

 

ELLER

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reduser doser 2 dosenivåer fra

 

 

 

 

dag 1 doser

 

< 500

ELLER

< 50 000

Avvent doser

Forkortelser: ANC = Absolutt nøytrofiltall (ANC=Absolute Neutrophil Count); WBC = leukocytt (WBC=White Blood Cell)

Tabell 3: Doseendringer ved andre bivirkninger hos pasienter med pankreasadenokarsinom

 

Bivirkning (ADR)

Dose av Abraxane

Dose av gemcitabin

 

 

 

 

 

Febril nøytropeni:

Avvent doser til feber opphører og ANC ≥ 1500, gjenoppta med ett

 

grad 3 eller 4

dosenivå laverea

 

Perifer nevropati:

Avvent doser til bedring til

 

 

≤ grad 1,

Gi samme dose

 

grad 3 eller 4

gjenoppta med ett dosenivå

 

 

 

 

laverea

 

 

Kutan toksisitet:

Reduser til ett dosenivå laverea;

 

grad 2 eller 3

seponer behandling dersom ADR vedvarer

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

Avvent doser til bedring til ≤ grad 1,

 

toksisitet:

 

grad 3 mukositt eller

gjenoppta med ett dosenivå laverea

 

diaré

 

 

aSe tabell 1 for reduksjoner i dosenivå

 

 

Ikke-småcellet lungekreft:

Anbefalt dose av Abraxane er 100 mg/m2 administrert som en intravenøs infusjon over 30 minutter på dag 1, 8 og 15 av hver 21-dagers syklus. Anbefalt dose av karboplatin er AUC=6 mg•min/ml kun på dag 1 av hver 21-dagers syklus, med oppstart umiddelbart etter fullført administrasjon av Abraxane.

Dosereguleringer under behandling av ikke-småcellet lungekreft:

Abraxane skal ikke administreres på dag 1 av en syklus før absolutt nøytrofiltall (ANC)

er ≥1500 celler/mm3 og trombocyttall er ≥ 100 000 celler/mm3. Ved hver påfølgende ukentlige dose av

Abraxane må pasienten ha ANC ≥ 500 celler/mm3 og trombocyttall > 50 000 celler/mm3 eller dosen avventes til celletallene restitueres. Når celletallene restitueres gjenopptas doseringen påfølgende uke i henhold til kriteriene i tabell 4. Reduser påfølgende dose kun dersom kriteriene i tabell 4 oppfylles.

Tabell 4: Dosereduksjoner ved hematologisk toksisitet hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft

Hematologisk toksisitet

Forekomst

Dose av Abraxane

Dose av karboplatin

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/ml)1

Laveste ANC < 500/mm3 med nøytropen

Første

4,5

feber > 38 °C

 

 

 

ELLER

 

 

 

Andre

3,0

Utsett neste syklus pga. vedvarende

 

 

 

nøytropeni2 (laveste ANC < 1500/mm3)

 

 

 

Tredje

Seponer behandlingen

ELLER

 

 

 

Laveste ANC < 500/mm3 i > 1 uke

 

 

 

Laveste trombocyttall < 50 000/mm3

Første

4,5

Andre

Seponer behandlingen

 

1På dag 1 i 21-dagers syklusen reduseres dosen av Abraxane og karboplatin samtidig. På dag 8 eller 15 i 21-dagers syklusen reduseres dosen av Abraxane, og dosen av karboplatin reduseres i neste syklus.

2Maksimalt 7 dager etter planlagt dose på dag 1 i neste syklus.

Ved grad 2 eller 3 kutan toksisitet, grad 3 diaré eller grad 3 mukositt, avbryt behandlingen til toksisiteten bedres til ≤ grad 1, og gjenoppta behandlingen i henhold til retningslinjene i tabell 5. Ved ≥ grad 3 perifer nevropati, avvent behandlingen til bedring til ≤ grad 1. Behandlingen kan gjenopptas med ett dosenivå lavere i påfølgende sykluser i henhold til retningslinjene i tabell 5. Ved enhver annen

grad 3 eller 4 ikke-hematologisk toksisitet, avbryt behandlingen til toksisiteten bedres til ≤ grad 2, og gjenoppta behandlingen i henhold til retningslinjene i tabell 5.

Tabell 5: Dosereduksjoner ved ikke-hematologisk toksisitet hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft

Ikke-hematologisk toksisitet

Forekomst

Dose av Abraxane

Dose av karboplatin

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•min/mL)1

Grad 2 eller 3 kutan toksisitet

Første

4,5

Grad 3 diaré

 

 

 

Andre

3,0

Grad 3 mukositt

≥ Grad 3 perifer nevropati

 

 

 

Tredje

Seponer behandlingen

Enhver annen grad 3 eller 4 ikke-

 

 

 

hematologisk toksisitet

 

 

 

Grad 4 kutan toksisitet, diaré eller

Første

Seponer behandlingen

mukositt

 

 

 

1På dag 1 i 21-dagers syklusen reduseres dosen av Abraxane og karboplatin samtidig. På dag 8 eller 15 i 21-dagers syklusen reduseres dosen av Abraxane, og dosen av karboplatin reduseres i neste syklus.

Spesielle populasjoner

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Uavhengig av indikasjon er dosejustering ikke nødvendig hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon

(totalbilirubin > 1 til ≤ 1,5 x ULN og aspartataminotransferase [ASAT] ≤ 10 x ULN). Disse behandles med samme doser som pasienter med normal leverfunksjon.

Hos pasienter med metasterende brystkreft eller ikke-småcellet lungekreft og moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (totalbilirubin > 1,5 til ≤ 5 x ULN og ASAT ≤ 10 x ULN) anbefales 20 % dosereduksjon. Den reduserte dosen kan økes til samme dose som brukes til pasienter med normal leverfunksjon, dersom pasienten tåler behandlingen i minst to sykluser (se pkt. 4.4 og 5.2).

Det foreligger ikke tilstrekkelige data til å gi doseringsanbefalinger hos pasienter med metastaserende adenokarsinom i pankreas og moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Uavhengig av indikasjon foreligger det ikke tilstrekkelige data til å gi doseringsanbefalinger hos pasienter med totalbilirubin > 5 x ULN eller ASAT > 10 x ULN (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke nødvendig å justere startdosen av Abraxane hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (estimert kreatininclearance ≥ 30 til < 90 ml/minutt). Det foreligger ikke tilstrekkelige data til å kunne anbefale dosejusteringer av Abraxane hos pasienter som lider av alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom (estimert kreatininclearance < 30 ml/minutt) (se pkt. 5.2).

Eldre personer

Det anbefales ingen ytterligere dosereduksjoner hos pasienter som er 65 år og eldre i forhold til andre pasienter.

Av de 229 pasientene i den randomiserte studien som ble behandlet med Abraxane som monoterapi ved brystkreft, var 13 % minst 65 år og < 2 % var 75 år og eldre. Det var ingen toksiske effekter som ble registrert oftere blant pasienter på minst 65 år som ble behandlet med Abraxane. En påfølgende analyse av 981 pasienter som fikk Abraxane som monoterapi mot metastatisk brystkreft – 15 % av disse var ≥ 65 år gamle, og 2 % var ≥ 75 år gamle – viste imidlertid høyere forekomst av epistakse, diaré, dehydrering, fatigue og perifert ødem hos pasienter over ≥ 65 år.

Av de 421 pasientene med pankreasadenokarsinom i den randomiserte studien der Abraxane ble gitt i kombinasjon med gemcitabin, var 41 % 65 år og eldre og 10 % var 75 år og eldre. Hos pasienter som var 75 år og eldre og fikk Abraxane og gemcitabin, var det en høyere forekomst av alvorlige bivirkninger og bivirkninger som medførte seponering av behandlingen (se pkt. 4.4). Pasienter med

pankreasadenokarsinom som er 75 år og eldre skal undersøkes nøye før behandling vurderes (se pkt. 4.4).

Av de 514 pasientene med ikke-småcellet lungekreft i den randomiserte studien som fikk Abraxane i kombinasjon med karboplatin, var 31 % 65 år eller eldre og 3,5 % var 75 år eller eldre. Tilfeller av myelosuppresjon, perifer nevropati og artralgi var hyppigere hos pasienter som var 65 år eller eldre sammenlignet med pasienter som var yngre enn 65 år. Det foreligger begrenset erfaring med Abraxane/karboplatin hos pasienter som er 75 år eller eldre.

Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering ved bruk av data fra 125 pasienter med fremskredne solide tumorer antyder at pasienter ≥ 65 år kan være mer mottakelige for utvikling av nøytropeni under første behandlingssyklus.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Abraxane hos barn og ungdom i alderen 0-17 år har ikke blitt fastslått. Det er ikke relevant å bruke Abraxane i den pediatriske populasjonen ved indikasjonen metasterende brystkreft eller pankreasadenokarsinom eller ikke-småcellet lungekreft.

Administrasjonsmåte

Administrer rekonstituert Abraxane suspensjon intravenøst gjennom et infusjonssett med et

15 mikronfilter. Etter administrering anbefales det at infusjonsslangen skylles med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning for å sikre at hele dosen administreres.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se punkt 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Amming (se pkt. 4.6).

Pasienter som har nøytrofiltall < 1500 celler/mm3 ved utgangspunktet.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Abraxane er en albuminbundet nanopartikkelformulering med paklitaksel, som kan ha vesentlig forskjellige farmakologiske egenskaper sammenlignet med andre formuleringer med paklitaksel (se pkt. 5.1 og 5.2). Det bør ikke erstatte eller erstattes av andre paklitakselformuleringer.

Overfølsomhet

Det er blitt rapportert sjeldne tilfeller av overfølsomhetsreaksjoner, herunder svært sjeldne tilfeller av anafylaktisk reaksjon med døden til følge. Dersom en overfølsomhetsreaksjon oppstår, må behandling med legemidlet avbrytes øyeblikkelig, symptomatisk behandling må igangsettes og pasienten må ikke utsettes for paklitaksel igjen.

Hematologi

Benmargssuppresjon (hovedsaklig nøytropeni) oppstår hyppig ved bruk av Abraxane. Nøytropeni er doseavhengig og har dosebegrensende toksisitet. Hyppig overvåkning av blodcelletall må utføres under behandling med Abraxane. Pasienter må ikke behandles med neste syklus med Abraxane før nøytrofiltallet er steget til > 1500 celler/mm3 og antall trombocytter er steget til > 100 000 celler/mm3 (se pkt. 4.2).

Nevropati

Sensorisk nevropati oppstår hyppig med Abraxane, selv om utviklingen av alvorlige symptomer er mindre vanlig. Forekomsten av grad 1 eller 2 sensorisk nevropati krever generelt ikke redusert dose. Dersom grad 3 sensorisk nevropati utvikler seg når Abraxane brukes som monoterapi, anbefales det at behandling tilbakeholdes til grad 1 eller 2 oppnås, etterfulgt av nedsatt dosering for alle påfølgende behandlingsrunder med Abraxane (se pkt. 4.2). Dersom perifer nevropati grad 3 eller høyere utvikler seg ved kombinasjonsbruk av Abraxane og gemcitabin, avvent bruken av Abraxane og fortsett

behandling med gemcitabin i samme dose. Gjenoppta behandling med Abraxane i redusert dose når perifer nevropati bedres til grad 0 eller 1 (se pkt. 4.2). Dersom perifer nevropati grad 3 eller høyere utvikler seg ved kombinasjonsbruk av Abraxane og karboplatin, skal behandling avventes til bedring til grad 0 eller 1, etterfulgt av redusert dose for alle påfølgende kurer med Abraxane og karboplatin (se pkt. 4.2).

Sepsis

Sepsis ble rapportert hos 5 % av pasientene som fikk Abraxane i kombinasjon med gemcitabin, med eller uten nøytropeni. Komplikasjoner som følge av underliggende pankreaskreft, spesielt galleveisobstruksjon eller galleveisstent, ble identifisert som signifikante faktorer. Dersom en pasient blir febril (uavhengig av nøytrofiltall), skal behandling med bredspektrede antibiotika startes. Ved febril nøytropeni skal Abraxane og gemcitabin avventes til feber opphører og ANC ≥ 1500 celler/mm3, før behandling gjenopptas i reduserte dosenivåer (se pkt. 4.2).

Pneumonitt

Pneumonitt forekom hos 1 % av pasientene når Abraxane ble brukt som monoterapi og hos 4 % av pasientene når Abraxane ble brukt i kombinasjon med gemcitabin. Overvåk alle pasienter nøye for tegn og symptomer på pneumonitt. Etter at infeksiøs etiologi er utelukket og pneumonitt er diagnostisert, seponeres behandling med Abraxane og gemcitabin permanent og egnet behandling og støttetiltak iverksettes omgående (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Da paklitakseltoksisiteten kan være økt ved nedsatt leverfunksjon, bør Abraxane brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunsjon kan ha økt risiko for toksisitet, spesielt myelosuppresjon, og slike pasienter må overvåkes nøye for utvikling av uttalt myelosuppresjon.

Abraxane er ikke anbefalt hos pasienter med totalbilirubin > 5 x ULN eller ASAT > 10 x ULN. Videre er Abraxane ikke anbefalt hos pasienter med metastaserende adenokarsinom i pankreas og moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (totalbilirubin > 1,5 x ULN og ASAT ≤ 10 x ULN) (se pkt. 5.2).

Kardiotoksisitet

Det er observert sjeldne tilfeller av stuvningssvikt og venstre ventrikkeldysfunksjon blant individer som har fått Abraxane. De fleste individene var tidligere eksponert for kardiotoksiske legemidler, som antracykliner, eller hadde underliggende hjertesykdom. Derfor må pasienter som mottar Abraxane overvåkes nøye av lege med hensyn på hjerteproblemer.

CNS-metastaser

Effekt og sikkerhet av Abraxane hos pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er ikke fastslått. CNS-metastaser kontrolleres generelt ikke i tilfredsstillende grad av systemisk kjemoterapi.

Gastrointestinale symptomer

Dersom pasienter opplever kvalme, oppkast og diaré etter administreringen av Abraxane, kan de behandles med vanlig brukte antiemetiske og forstoppende legemidler.

Pasienter 75 år og eldre

Hos pasienter som var 75 år og eldre er det ikke vist noen fordel ved kombinasjonsbehandling med

Abraxane og gemcitabin sammenlignet med gemcitabin gitt som monoterapi. Hos gamle (≥ 75 år) som fikk Abraxane og gemcitabin, var det en høyere forekomst av alvorlige bivirkninger og bivirkninger som medførte seponering av behandlingen, inkludert hematologisk toksisitet, perifer nevropati, nedsatt matlyst og dehydrering. Pasienter med pankreasadenokarsinom som er 75 år og eldre skal undersøkes nøye for evnen til å tolerere Abraxane i kombinasjon med gemcitabin, med spesiell oppmerksomhet på funksjonsstatus, komorbiditet og økt infeksjonsrisiko (se pkt. 4.2 og 4.8).

Annet

Selv om det foreligger begrensede data, er det ikke vist noen klar fordel med hensyn til forlenget totaloverlevelse hos pasienter med pankreasadenokarsinom og som har normalt CA19-9-nivå før behandlingsstart med Abraxane og gemcitabin (se pkt. 5.1).

Erlotinib bør ikke gis samtidig med Abraxane pluss gemcitabin (se pkt. 4.5).

Hjelpestoffer

I rekonstituert tilstand inneholder hver ml Abraxane konsentrat 0,183 mmol natrium, som tilsvarer 4,2 mg natrium. Må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

4.5Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

Metaboliseringen av paklitaksel katalyseres, delvis, av cytokrom P450 isoenzymer CYP2C8 og CYP3A4 (se pkt. 5.2). Da det ikke foreligger en farmakokinetisk legemiddelinteraksjonsstudie, må det utvises forsiktighet ved administrering av paklitaksel samtidig med legemidler som er kjent for å hemme enten CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks. ketokonazol og andre antimykotika av imidazoltypen, erytromycin, fluoksetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, sakinavir, indinavir og nelfinavir) da paklitakseltoksisiteten kan økes på grunn av høyere eksponering for paklitaksel. Administrering av paklitaksel samtidig med legemidler som er kjent for å indusere enten CYP2C8 eller CYP3A4 (f.eks rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz, nevirapin) anbefales ikke, fordi effekten kan bli redusert på grunn av lavere eksponering for paklitaksel.

Paklitaksel og gemcitabin har ikke samme metabolismevei. Paklitaksel clearance bestemmes hovedsakelig av CYP2C8- og CYP3A4-mediert metabolisme med påfølgende utskillelse i galle, mens gemcitabin inaktiveres av cytidindeaminase med påfølgende utskillelse i urin. Farmakokinetiske interaksjoner mellom Abraxane og gemcitabin er ikke undersøkt hos mennesker.

En farmakokinetikkstudie ble utført med Abraxane og karboplatin hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft. Det var ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner mellom Abraxane og karboplatin.

Abraxane er indisert som monoterapi ved brystkreft, i kombinasjon med gemcitabin ved pankreasadenokarsinom, eller i kombinasjon med karboplatin ved ikke-småcellet lungekreft (se pkt. 4.1). Abraxane bør ikke brukes i kombinasjon med andre legemidler mot kreft.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandling og opptil 1 måned etter behandling med Abraxane. Mannlige pasienter frarådes å gjøre en kvinne gravid under og inntil seks måneder etter behandling.

Graviditet

Det finnes svært lite data angående bruken av paklitaksel ved graviditet hos mennesker. Paklitaksel antas å forårsake alvorlige medfødte misdannelser når det blir gitt under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Abraxane skal ikke brukes under graviditet, og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker effektiv prevensjon, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling med paklitaksel nødvendig.

Amming

Det er ikke kjent om paklitaksel blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. På grunn av potensielt farlige bivirkninger ved amming av spedbarn, er Abraxane kontraindisert under amming. Amming må avbrytes under hele behandlingsperioden.

Fertilitet

Abraxane forårsaket sterilitet hos hannrotter (se pkt. 5.3). Mannlige pasienter bør be om råd knyttet til oppbevaring av sperm før behandling på grunn av muligheten for varig sterilitet som resultat av behandling med Abraxane.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Abraxane har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Abraxane kan forårsake bivirkninger som for eksempel tretthet (svært vanlig) og svimmelhet (vanlig) som kan ha innvirkning på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. Pasienter bør frarådes å kjøre bil og bruke maskiner dersom de føler seg trette eller er svimle.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligste, klinisk signifikante bivirkningene ved bruk av Abraxane har vært nøytropeni, perifer nevropati, artralgi/myalgi og gastrointestinale sykdommer.

Frekvensen av bivirkninger knyttet til administreringen av Abraxane er listet opp i tabell 6 (Abraxane som monoterapi), tabell 7 (Abraxane i kombinasjon med gemcitabin) og tabell 9 (Abraxane i kombinasjon med karboplatin).

Frekvenser defineres som: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Brystkreft (Abraxane administrert som monoterapi)

Bivirkningstabell

Tabell 6 gir en liste over bivirkninger knyttet til administreringen av Abraxane til pasienter fra studier der Abraxane har blitt administrert som monoterapi ved en hvilken som helst dose for enhver indikasjon (N=789).

Tabell 6: Bivirkninger rapportert ved bruk av Abraxane som monoterapi ved en hvilken som helst dose i kliniske studier

 

Vanlige: infeksjon, urinveisinfeksjon, follikulitt, øvre luftveisinfeksjon,

Infeksiøse og parasittære

candidiasis, sinusitt

Mindre vanlige: oral candidiasis, nasofaryngitt, cellulitt, herpes simplex,

sykdommer

 

viral infeksjon, lungebetennelse, kateterrelatert infeksjon, soppinfeksjon,

 

herpes zoster, infeksjon på injeksjonsstedet, sepsis2, nøytropen sepsis2

Godartede, ondartede og

 

uspesifiserte svulster

Mindre vanlige: metastatiske smerter, tumornekrose

(inkludert cyster og

 

polypper)

 

 

Svært vanlige: nøytropeni, anemi, levkopeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Sykdommer i blod og

benmargshemming

Vanlige: febril nøytropeni

lymfatiske organer

 

Sjeldne: pancytopeni

Forstyrrelser i

Mindre vanlige1: overfølsomhet

 

immunsystemet

Sjeldne: alvorlig overfølsomhet

 

 

Svært vanlige: anoreksi

Stoffskifte- og

Vanlige: dehydrering, nedsatt matlyst, hypokalemi

ernæringsbetingede

 

sykdommer

Mindre vanlige: hypofosfatemi, væskeoppsamling, hypoalbuminemi,

 

 

polydipsi, hyperglykemi, hypokalsemi, hypoglykemi, hyponatremi

Psykiatriske lidelser

Vanlige: insomnia, depresjon, angst

Mindre vanlige: rastløshet

 

 

Svært vanlige: perifer nevropati, nevropati, hypoestesi, parestesi

Nevrologiske

Vanlige: perifer sensorisk nevropati, hodepine, dysgeusi, svimmelhet,

perifer motorisk nevropati, ataksi, sensoriske forstyrrelser, somnolens

sykdommer

 

 

Mindre vanlige: polynevropati, arefleksi, dyskinesi, hyporefleksi, nevralgi,

 

sensorisk tap, synkope, postural svimmelhet, nevropatiske smerter, tremor

 

Vanlige: økt lakrimasjon, uskarpt syn, tørre øyne, keratokonjunktivitt

 

sicca, madarosis

Øyesykdommer

Mindre vanlige: øyeirritasjon, øyesmerter, unormalt syn, nedsatt visuell

 

skarphet, konjunktivitt, synsforstyrrelser, pruritus i øye, keratitt

 

Sjeldne: cystoid makulaødem2

Sykdommer i øre og

Vanlige: vertigo

 

labyrint

Mindre vanlige: øresmerter, tinnitus

 

 

Vanlige: takykardi, arytmi, supraventrikulær takykardi

Hjertesykdommer

Sjeldne: bradykardi, hjertestans, venstre ventrikkeldysfunksjon,

 

 

stuvningssvikt, atrioventrikulært blokk2

 

Vanlige: rødme, hetetokter, hypertensjon, lymfeødem

Karsykdommer

Mindre vanlige: hypotensjon, kalde ekstremiteter, ortostatisk hypotensjon

 

Sjelden: trombose

 

Vanlige: interstitiell pneumonitt3, dyspne, epistakse, pharyngolaryngeale

Sykdommer i

smerter, hoste, rhinitt, rinorré

 

respirasjonsorganer,

Mindre vanlige: produktiv hoste, anstrengt respirasjon, tette bihuler,

thorax og mediastinum

reduserte pustelyder, pleural effusjon, allergisk rhinitt, heshet, tett nese,

 

 

nesetørrhet, piping, lungeemboli, lungetromboemboli

 

Svært vanlige: kvalme, diaré, oppkast, forstoppelse, stomatitt

 

Vanlige: abdominale smerter, oppblåsthet, smerter i øvre abdomen,

Gastrointestinale

dyspepsi, gastroøsofagal reflukssykdom, oral hypoestesi

sykdommer

Mindre vanlige: dysfagi, flatulens, glossodyni, munntørrhet, smerter i

 

 

tannkjøttet, løs avføring, øsofagitt, smerter i nedre abdomen, munnsår,

 

orale smerter, endetarmsblødning

Sykdommer i lever og

Mindre vanlige: hepatomegali

galleveier

 

 

Svært vanlige: alopeci, utslett

 

Vanlige: neglsykdommer, pruritus, tørr hud, erytem,

 

pigmenterte/misfargede negler, hyperpigmentering av huden, onykolyse,

 

negleforandringer

Hud- og

Mindre vanlige: ømhet i neglroten, elveblest, hudsmerter, lyssensitiv

underhudssykdommer

reaksjon, pigmentforstyrrelse, pruritisk utslett, hudproblemer,

 

hyperhidrose, onychomadesis, erytematøst utslett, generelt utslett,

 

dermatitt, nattesvette, makulopapulært utslett, vitiligo, hypotrikose, ubehag

 

i neglene, generell pruritus, makulært utslett, papulært utslett, sår, hovent

 

ansikt

 

Svært sjeldne: Stevens-Johnsons syndrom2, toksisk epidermal nekrolyse2

 

Svært vanlige: artralgi, myalgi

 

Vanlige: smerter i ekstremiteter, bensmerter, ryggsmerter, muskelkramper,

Sykdommer i muskler,

smerter i lemmene

bindevev og skjelett

Mindre vanlige: smerter i brystveggen, muskelsvakhet, nakkesmerter,

 

 

smerter i lysken, muskelspasmer, muskel-/skjelettsmerter, smerter i siden,

 

ubehag i lemmer, muskelsvakhet

Sykdommer i nyre og

Mindre vanlige: dysuri, pollakiuri, hematuri, nocturi, polyuri, inkontinens

urinveier

 

Lidelser i kjønnsorganer

Mindre vanlige: brystsmerter

og brystsykdommer

 

 

Svært vanlige: fatigue, asteni, pyreksi

 

Vanlige: perifert ødem, betennelse i mucosa, smerter, rigor, ødem,

Generelle lidelser og

svakhet, nedsatt funksjonsstatus, brystsmerter, influensaliknende sykdom,

illebefinnende, sløvhet, hyperpyreksi

reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

Mindre vanlige: ubehag i brystet, unormal gange, hevelse, reaksjon på

 

 

injeksjonsstedet

 

Sjelden: Ekstravasasjon

 

Vanlige: vekttap, økt alanin aminotransferase, økt aspartat

 

aminotransferase, nedsatt hematokritt, nedgang i antall røde blodceller, økt

 

kroppstemperatur, økt gammaglutamyltransferase, økt alkalisk fosfatase i

Undersøkelser

blodet

Mindre vanlige: økt blodtrykk, vektøkning, økt innhold av

 

 

laktatdehydrogenase i blodet, økt blodkreatinin, økt blodglukose, økt

 

innhold av fosfor i blodet, nedsatt innhold av kalium i blodet, økt innhold

 

av bilirubin.

Skader, forgiftninger og

Mindre vanlige: kontusjon

 

komplikasjoner ved

Sjelden: radiation recall-fenomen (hudreaksjon ved kjemoterapi kort tid

medisinske prosedyrer

etter strålebehandling), strålingspneumonitt

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

SMQ = Standardized MedDRA Query, SMQ er en gruppering av flere MedDRA-betegnelser for å dekke et medisinsk konsept.

1Hyppigheten av overfølsomhetsreaksjoner beregnes ut fra ett definert relatert tilfelle hos en populasjon med 789 pasienter.

2Som rapportert ved overvåking av Abraxane etter markedsføring.

3Hyppigheten av pneumonitt er beregnet basert på samlede data fra 1310 pasienter i kliniske studier der Abraxane ble gitt som monoterapi ved brystkreft eller andre indikasjoner, ved bruk av MedDRA SMQ for interstitiell lungesykdom. Se punkt 4.4.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Følgende var de vanligste og klinisk relevante bivirkningene hos 229 pasienter med metastaserende brystkreft som ble behandlet med 260 mg/m2 Abraxane én gang hver tredje uke i den pivotale kliniske fase III-studien.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Nøytropeni var den viktigste hematologiske toksisiteten (rapportert hos 79 % av pasientene), og var hurtig reversibel og doseavhengig; levkopeni ble rapportert hos 71 % av pasientene. Grad 4 nøytropeni (< 500 celler/mm3) forekom hos 9 % av pasientene og febril nøytropeni forekom hos fire pasienter behandlet med Abraxane. Anemi (Hb < 10 g/dl) ble observert hos 46 % av pasientene behandlet med Abraxane, og var alvorlig (Hb < 8 g/dl) i tre tilfeller. Lymfopeni ble observert hos 45 % av pasientene.

Nevrologiske sykdommer

Vanligvis var hyppigheten og alvorlighetsgraden for nevrotoksisitet doseavhengig for pasienter behandlet med Abraxane. Perifer nevropati (hovedsaklig grad 1 eller 2 sensorisk nevropati) ble observert hos 68 % av pasientene behandlet med Abraxane med 10 % som grad 3 og ingen tilfeller av grad 4.

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme forekom hos 29 % av pasientene og diaré hos 25 % av pasientene.

Hud- og underhudssykdommer

Alopeci ble observert hos > 80 % av pasienter behandlet med Abraxane. De fleste tilfellene av alopeci forekom mindre enn en måned etter oppstart av Abraxane. Uttalt hårtap ≥ 50 % forventes hos de fleste pasienter som opplever alopeci.

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Artralgi forekom hos 32 % av pasientene behandlet med Abraxane og var alvorlig i 6 % av tilfellene. Myalgi oppsto hos 24 % av pasienter behandlet med Abraxane og var alvorlig i 7 % av tilfellene. Symptomene var vanligvis transiente; de forekom typisk tre dager etter administrering av Abraxane og var oppklart innen en uke.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Asteni/fatigue ble rapportert hos 40 % av pasientene.

Pankreasadenokarsinom (Abraxane administrert i kombinasjon med gemcitabin)

Bivirkningstabell

Bivirkninger ble vurdert hos 421 pasienter behandlet med Abraxane i kombinasjon med gemcitabin og 402 pasienter behandlet med gemcitabin som monoterapi, som fikk systemisk førstelinjebehandling ved metastaserende adenokarsinom i pankreas i en randomisert, kontrollert, åpen fase III-studie. Tabell 7 lister opp bivirkninger vurdert hos pasienter med pankreasadenokarsinom behandlet med Abraxane i kombinasjon med gemcitabin.

Tabell 7: Bivirkninger rapportert ved bruk av Abraxane i kombinasjon med gemcitabin (N=421)

Infeksiøse og parasittære

Vanlige: sepsis, lungebetennelse, oral candidiasis

sykdommer

 

 

Svært vanlige: nøytropeni, anemi, trombocytopeni

Sykdommer i blod og

Vanlige: pancytopeni

lymfatiske organer

Mindre vanlige: trombotisk trombocytopen purpura

 

 

Stoffskifte- og

Svært vanlige: dehydrering, nedsatt matlyst, hypokalemi

ernæringsbetingede

 

sykdommer

 

Psykiatriske lidelser

Svært vanlige: insomnia, depresjon

Vanlige: angst

 

Nevrologiske

Svært vanlige: perifer nevropatia, dysgeusi, hodepine, svimmelhet

Mindre vanlige: VII. nerveparalyse

sykdommer

 

 

 

 

Vanlige: økt lakrimasjon

Øyesykdommer

Mindre vanlige: cystoid makulaødem

 

 

Hjertesykdommer

Vanlige: stuvningssvikt, takykardi

 

 

 

Karsykdommer

Vanlige: hypotensjon, hypertensjon

 

 

 

Sykdommer i

Svært vanlige: dyspne, epistakse, hoste

Vanlige: pneumonitt, tett nese

respirasjonsorganer,

Mindre vanlige: tørrhet i svelget, nesetørrhet

thorax og mediastinum

 

 

 

 

Svært vanlige: kvalme, diaré, oppkast, forstoppelse, abdominale smerter,

Gastrointestinale

smerter i øvre abdomen

sykdommer

Vanlige: stomatitt, tarmblokkering, kolitt, munntørrhet

 

 

Sykdommer i lever og

Vanlige: kolangitt

galleveier

 

Hud- og

Svært vanlige: alopeci, utslett

Vanlige: pruritus, tørr hud, neglsykdommer, rødme

underhudssykdommer

 

 

 

Sykdommer i muskler,

Svært vanlige: smerter i ekstremiteter, artralgi, myalgi

Vanlige: muskelsvakhet, bensmerter

bindevev og skjelett

 

 

 

Sykdommer i nyre og

Vanlige: akutt nyresvikt

Mindre vanlige: hemolytisk uremisyndrom

urinveier

 

 

 

Generelle lidelser og

Svært vanlige: fatigue, perifert ødem, pyreksi, asteni, frysninger

reaksjoner på

Vanlige: reaksjon på infusjonsstedet

administrasjonsstedet

 

 

Svært vanlige: vekttap, økt alanin aminotransferase

Undersøkelser

Vanlige: økt nivå av aspartat aminotransferase, økt innhold av bilirubin i

blodet, økt nivå av blodkreatinin

 

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities, SMQ = Standardized MedDRA Query (en gruppering av flere MedDRA- betegnelser for å dekke et medisinsk konsept).

1Perifer nevropati evaluert ved hjelp av SMQ (bredt spekter).

2Pneumonitt er evaluert ved hjelp av SMQ interstitiell lungesykdom (bredt spekter).

I denne randomiserte, kontrollerte, åpne fase III-studien ble bivirkninger som medførte dødsfall innen 30 dager etter siste dose med studiemedisin rapportert hos 4 % av pasientene som fikk Abraxane i kombinasjon med gemcitabin og hos 4 % av pasientene som fikk gemcitabin som monoterapi.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Følgende er de vanligste og viktigste tilfellene av bivirkninger hos 421 pasienter med metastaserende adenokarsinom i pankreas, som ble behandlet med 125 mg/m2 Abraxane i kombinasjon med gemcitabin i en dose på 1000 mg/m2 gitt på dag 1, 8 og 15 av hver 28-dagers syklus i den kliniske fase III-studien.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Tabell 8 angir frekvens og alvorlighetsgrad av laboratoriepåviste hematologiske forstyrrelser hos pasienter behandlet med Abraxane i kombinasjon med gemcitabin eller med gemcitabin alene.

Tabell 8: Laboratoriepåviste hematologiske forstyrrelser i pankreasadenokarsinom studien

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Gemcitabin

 

gemcitabin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Anemia,b

Nøytropenia,b

Trombocytopenib,c

a405 pasienter vurdert i gruppen behandlet med Abraxane/gemcitabin

b388 pasienter vurdert i gruppen behandlet med gemcitabin

c404 pasienter vurdert i gruppen behandlet med Abraxane/gemcitabin

Perifer nevropati

Hos pasienter behandlet med Abraxane i kombinasjon med gemcitabin var median tid til første forekomst av grad 3 perifer nevropati 140 dager. Median tid til bedring med minst 1 grad var 21 dager, og median tid til bedring fra grad 3 perifer nevropati til grad 0 eller 1 var 29 dager. Blant pasientene som fikk behandlingen avbrutt på grunn av perifer nevropati kunne 44 % (31/70 pasienter) gjenoppta behandling med Abraxane i redusert dose. Ingen av pasientene behandlet med Abraxane i kombinasjon med gemcitabin hadde grad 4 perifer nevropati.

Sepsis

Sepsis ble rapportert hos 5 % av pasientene som fikk Abraxane i kombinasjon med gemcitabin i en pankreasadenokarsinom studie, med eller uten nøytropeni. Komplikasjoner som følge av underliggende pankreaskreft, spesielt galleveisobstruksjon eller galleveisstent, ble identifisert som signifikante faktorer. Dersom en pasient blir febril (uavhengig av nøytrofiltall), skal behandling med bredspektrede antibiotika startes. Ved febril nøytropeni skal Abraxane og gemcitabin avventes til feber opphører og ANC ≥ 1500 celler/mm3, før behandling gjenopptas i reduserte dosenivåer (se pkt. 4.2).

Pneumonitt

Pneumonitt er rapportert hos 4 % ved bruk av Abraxane i kombinasjon med gemcitabin. Av de 17 tilfellene av pneumonitt rapportert hos pasienter behandlet med Abraxane i kombinasjon med gemcitabin, hadde 2 fatalt utfall. Pasienter må overvåkes nøye for tegn og symptomer på pneumonitt. Etter at infeksiøs etiologi er utelukket og pneumonitt er diagnostisert, seponeres behandling med Abraxane og gemcitabin permanent og egnet behandling og støttetiltak iverksettes omgående (se pkt. 4.2).

Ikke-småcellet lungekreft (Abraxane administrert i kombinasjon med karboplatin)

Bivirkningstabell

Tabell 9 gir en liste over bivirkninger knyttet til administreringen av Abraxane i kombinasjon med karboplatin.

Tabell 9: Bivirkninger rapportert ved bruk av Abraxane i kombinasjon med karboplatin (N=514)

Infeksiøse ogVanlige: lungebetennelse, bronkitt, øvre luftveisinfeksjon, urinveisinfeksjon parasittære sykdommer

Mindre vanlige: sepsis, oral candidiasis

Sykdommer i blod og Svært vanlige: nøytropeni1, trombocytopeni1, anemi1, leukopeni1 lymfatiske organer1

Vanlige: febril nøytropeni, lymfopeni

Mindre vanlige: pancytopeni

Forstyrrelser iMindre vanlige: legemiddeloverfølsomhet, overfølsomhet immunsystemet

Stoffskifte- og

Svært vanlige: nedsatt matlyst

ernæringsbetingede

Vanlige: dehydrering

sykdommer

Psykiatriske lidelser

Vanlige: insomnia

Nevrologiske

Svært vanlige: perifer nevropati2

sykdommer

Vanlige: dysgeusi, hodepine, svimmelhet

 

 

 

Øyesykdommer

Vanlige: uskarpt syn

Karsykdommer

Vanlige: hypotensjon, hypertensjon

 

Mindre vanlige: rødme

Sykdommer i

Svært vanlige: dyspné

respirasjonsorganer,

Vanlige: hemoptyse, epistakse, hoste

thorax og mediastinum

 

Mindre vanlige: pneumonitt3

Gastrointestinale

Svært vanlige: diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse

sykdommer

Vanlige: stomatitt, dyspepsi, abdominale smerter, dysfagi

 

 

 

Sykdommer i lever og

Vanlige: hyperbilirubinemi

galleveier

 

Hud- og

Svært vanlige: utslett, alopeci

underhudssykdommer

Vanlige: pruritus, neglsykdommer

 

 

Mindre vanlige: hudavskalling, allergisk dermatitt, elveblest

 

 

Sykdommer i muskler,

Svært vanlige: artralgi, myalgi

bindevev og skjelett

Vanlige: ryggsmerter, smerter i ekstremiteter, muskel-/skjelettsmerter

 

Generelle lidelser og

Svært vanlige: fatigue, asteni, perifert ødem

reaksjoner på

Vanlige: pyreksi, brystsmerter

administrasjonsstedet

 

Mindre vanlige: betennelse i mucosa, ekstravasering på infusjonsstedet,

 

betennelse på infusjonsstedet, utslett på infusjonsstedet

Undersøkelser

Vanlige: økt alanin aminotransferase, økt aspartat aminotransferase, økt

 

alkalisk fosfatase i blodet, vekttap

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities: SMQ = Standardized MedDRA Query

1Basert på laboratiemålinger: maksimal grad av myelosuppresjon (behandlet populasjon)

2Perifer nevropati er evaluert ved hjelp av SMQ nevropati (bredt spekter)

3Pneumonitt er evaluert ved hjelp av SMQ interstitiell lungesykdom (bredt spekter)

Hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft behandlet med Abraxane og karboplatin, var median tid til første forekomst av grad 3 behandlingsrelatert perifer nevropati 121 dager, og median tid til bedring fra grad 3 behandlingsrelatert perifer nevropati til grad 1 var 38 dager. Ingen av pasientene behandlet med Abraxane og karboplatin fikk grad 4 perifer nevropati.

Anemi og trombocytopeni var oftere rapportert i Abraxanegruppen enn i Taxolgruppen (henholdsvis 54 % mot 28 %, og 45 % mot 27 %).

Pasientrapportert taksantoksisitet ble vurdert ved hjelp av de 4 subskalaene i spørreskjemaet FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy) for taksan. Ved bruk av analyse av gjentatte målinger, var 3 av de 4 subskalaene (perifer nevropati, smerter i hender/føtter og hørsel) i favør av Abraxane og karboplatin (p ≤ 0,002). For den siste subskalaen (ødem) var det ingen forskjell mellom behandlingsgruppene.

Erfaring etter markedsføring

Kranienerve-parese, stemmebåndsparese og sjeldne tilfeller av alvorlige overfølsomhetsreaksjoner har blitt rapportert under overvåkning av Abraxane etter markedsføring.

Det har vært sjeldne rapporter om redusert synsskarphet som følge av cystoid makulaødem ved behandling med Abraxane. Ved diagnostisering av cystoid makulaødem bør behandling med Abraxane seponeres.

Hos noen pasienter tidligere eksponert for kapecitabin, har tilfeller av palmarplantar erytrodysestesi blitt rapportert under den fortsatte overvåkningen av Abraxane. Da disse hendelsene er rapportert frivillig under klinisk praksis, kan det ikke utarbeides sanne estimater for hyppigheten, og et årsaksforhold er ikke fastslått.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det finnes ingen kjent motgift for overdose med paklitaksel. Ved eventuell overdose, må pasienten overvåkes nøye. Behandling må rettes mot de mest forventede toksisitetene, som er benmargssuppresjon, mucositt og perifer nevropati.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, plantealkaloider og andre naturprodukter, taksaner, ATC-kode: L01C D01

Virkningsmekanisme

Paklitaksel er en anti-mikrotubulær substans som fremmer gruppering av mikrotubuli fra tubulindimerer og stabiliserer mikrotubuli ved å forhindre depolymerisering. Denne stabiliseringen resulterer i at normal dynamisk reorganisering av det mikrotubulære nettverket, som er essensielt for vitale interfase- og mitotiske funksjoner i cellen hemmes. I tillegg induserer paklitaksel unormale aggregater eller bunter med mikrotubuli gjennom hele cellesyklusen og multiple stjerneformede bunter av mikrotubuli i mitosen.

Abraxane inneholder nanopartikler med størrelse på ca. 130 nm med paklitaksel bundet til humant serum albumin, hvor paklitaksel foreligger i en ikke-krystallinsk, amorf tilstand. Ved intravenøs administrasjon dissosieres nanopartiklene raskt til løselige, albuminbundne paklitakselkomplekser med størrelse ca. 10 nm. Albumin er kjent for å mediere endotelial kaveolær transcytose av plasma- komponenter, og in vitro-studier viste at nærværet av albumin i Abraxane fremmer transporten av paklitaksel over endoteliale celler. Det antas at denne forbedrede transendoteliale kaveolærtransporten drives av gp-60 albumin-reseptorer, og at det er økt akkumulering av paklitaksel i området rundt tumoren grunnet det albuminbindende proteinet ”secreted protein acidic rich in cysteine” (SPARC).

Klinisk effekt og sikkerhet

Brystkreft

Data fra 106 pasienter fra to enarmede åpne studier og fra 454 pasienter behandlet i en randomisert, sammenlignende fase III-studie er tilgjengelig for å støtte bruken av Abraxane ved metastaserende brystkreft. Denne informasjonen er presentert nedenfor.

Enarmede åpne studier

I en studie ble Abraxane administrert som en 30-minutters infusjon med en dose på 175 mg/m2 til 43 pasienter med metastaserende brystkreft. Den andre studien brukte en dose på 300 mg/m2 som en 30 minutters infusjon hos 63 pasienter med metastaserende brystkreft. Pasienter ble behandlet uten

steroid premedisinering eller planlagt G-CSF-støtte. Sykluser ble administrert med 3 ukers intervaller. Responsraten for alle pasienter var henholdsvis 39,5 % (95 % KI: 24,9 % til 54,2 %) og 47,6 % (95 % KI: 35,3 % til 60,0 %). Median tid til sykdomsprogresjon var 5,3 måneder (175 mg/m2; 95 % KI: 4,6 til 6,2 måneder) og 6,1 måneder (300 mg/m2; 95 % KI: 4,2 til 9,8 måneder).

Randomisert sammenlignende studie

Denne multisenterstudien ble gjennomført hos pasienter med metastaserende brystkreft, som ble behandlet hver 3. uke med paklitaksel monoterapi, enten som oppløsningsmiddelbasert paklitaksel 175 mg/m2 gitt som en 3-timers infusjon, med premedisinering for å forhindre overfølsomhet (N=225), eller som Abraxane 260 mg/m2 gitt som en 30 minutters infusjon uten premedisinering (N=229).

Sekstifire prosent (64 %) av pasientene hadde svekket funksjonsstatus (ECOG 1 eller 2) ved påbegynt studie, 79 % hadde viscerale metastaser og 76 % hadde > 3 områder med metastaser. Fjorten prosent (14 %) av pasientene hadde ikke mottatt kjemoterapi tidligere; 27 % hadde mottatt kjemoterapi bare som adjuvant behandling, 40 % bare som metastatisk behandling, og 19 % som både metastatisk og adjuvant behandling. Femtini prosent (59 %) mottok legemidlet som andre- eller mer enn andrelinje- behandling. Syttisju prosent (77 %) av pasientene hadde tidligere blitt eksponert for antracykliner.

Resultatene for samlet responsrate, tid til progresjon, progresjonsfri overlevelse og overlevelse for pasienter som mottok > førstelinjebehandling, vises under.

Tabell 10: Resultater for samlet responsrate, median tid til sykdomsprogresjon og progresjonsfri overlevelse som vurdert av utprøveren

Effektivitetsvariabel

Abraxane

Oppløsningsmiddelbasert

p-verdi

 

(260 mg/m2)

paklitaksel

 

 

 

(175 mg/m2)

 

Samlet responsrate [95 % KI] (%)

 

 

 

> førstelinjebehandling

26,5 [18,98, 34,05] (n=132)

13,2

[7,54, 18,93] (n=136)

0,006a

 

 

 

 

 

*Median tid til sykdomsprogresjon [95 % KI] (uker)

 

 

 

> førstelinjebehandling

20,9 [15,7, 25,9] (n=131)

16,1

[15,0, 19,3] (n=135)

0,011b

 

 

 

 

 

*Median progresjonsfri overlevelse [95 % KI] (uker)

Tabell 10: Resultater for samlet responsrate, median tid til sykdomsprogresjon og progresjonsfri overlevelse som vurdert av utprøveren

Effektivitetsvariabel

Abraxane

Oppløsningsmiddelbasert

p-verdi

 

(260 mg/m2)

paklitaksel

 

 

 

(175 mg/m2)

 

> førstelinjebehandling

20,6 [15,6, 25,9] (n=131)

16,1 [15,0, 18,3] (n=135)

0,010b

 

 

 

 

*Overlevelse [95 % KI]

(uker)

 

 

> førstelinjebehandling

56,4 [45,1, 76,9] (n=131)

46,7 [39,0, 55,3] (n=136)

0,020b

 

 

 

 

*Disse dataene er basert på klinisk studierapport: CA012-0 Addendum datert Final (23. mars 2005)

aChi-square test

bLog-rank test

229 pasienter som ble behandlet med Abraxane i en randomisert, kontrollert klinisk studie, ble vurdert for sikkerhet. Nevrotoksisitet av paklitaksel ble vurdert via forbedring på én grad for pasienter med grad 3 perifer nevropati på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. Forløpet av perifer nevropati ved kumulativ toksitet av Abraxane etter > 6 kurer er ukjent.

Pankreasadenokarsinom

En multinasjonal, randomisert, åpen multisenterstudie ble gjennomført med 861 pasienter for å sammenligne førstelinjebehandling med Abraxane/gemcitabin mot gemcitabin som monoterapi hos pasienter med metastaserende adenokarsinom i pankreas. Abraxane ble gitt til pasienter (N=431) som en 30–40 minutters intravenøs infusjon i en dose på 125 mg/m2 etterfulgt av gemcitabin som en 30– 40 minutters intravenøs infusjon i en dose på 1000 mg/m2 gitt på dag 1, 8 og 15 av hver 28-dagers syklus. I sammenligningsgruppen ble gemcitabin gitt som monoterapi til pasienter (N=430) i samsvar med anbefalt dose og regime. Behandlingen ble gitt inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uakseptabel toksisitet. Av de 431 pasientene med pankreasadenokarsinom som ble randomisert til å få Abraxane i kombinasjon med gemcitabin, var de fleste (93 %) hvite, 4 % var svarte og 2 % var asiatiske. 16 % hadde en Karnofsky-score (KPS) på 100, 42 % hadde en KPS på 90, 35 % hadde en KPS på 80, 7 % hadde en KPS på 70 og < 1 % av pasientene hadde en KPS under 70. Pasienter med høy kardiovaskulær risiko, anamnese med perifer arteriesykdom og/eller bindevevssykdom og/eller interstitiell lungesykdom ble ekskludert fra studien.

Pasientene fikk en median behandlingstid på 3,9 måneder i Abraxane/gemcitabingruppen og 2,8 måneder i gemcitabingruppen. 32 % av pasientene i Abraxane/gemcitabingruppen og 15 % av pasientene i gemcitabingruppen fikk 6 eller flere måneders behandling. Hos den behandlede populasjonen var median relativ doseintensitet av gemcitabin 75 % i Abraxane/gemcitabingruppen og 85 % i gemcitabingruppen. Median relativ doseintensitet av Abraxane var 81 %. Det ble gitt en høyere median kumulative dose av gemcitabin i Abraxane/gemcitabingruppen (11 400 mg/m2) sammenlignet med gemcitabingruppen (9000 mg/m2).

Primært effektendepunkt var totaloverlevelse. Viktigste sekundære endepunkter var progresjonsfri overlevelse og samlet responsrate, begge vurdert ved uavhengig, sentral, blindet radiologisk vurdering etter RECIST-retningslinjer (versjon 1.0).

Tabell 11: Effektresultater fra randomisert studie hos pasienter med pankreasadenokarsinom (intent-to-treat-populasjon)

 

Abraxane

 

 

Gemcitabin

 

(125 mg/m2)/gemcitabin

 

(N=430)

 

(N=431)

 

 

 

Totaloverlevelse

 

 

 

 

Antall dødsfall (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Median totaloverlevelse,

8,5 (7,89, 9,53)

 

 

6,7 (6,01, 7,23)

måneder (95 % KI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95 % KI)a

 

0,72 (0,617, 0,835)

 

P-verdib

 

< 0,0001

 

Overlevelse % (95 % KI) etter

 

 

 

 

1 år

35 % (29,7, 39,5)

 

22 % (18,1, 26,7)

2 år

9 % (6,2, 13,1)

 

 

4 % (2,3, 7,2)

75-persentil totaloverlevelse

14,8

 

 

11,4

(måneder)

 

 

 

 

 

 

Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

Dødsfall eller progresjon, n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Median progresjonsfri

5,5 (4,47, 5,95)

 

 

3,7 (3,61, 4,04)

overlevelse, måneder (95 % KI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95 % KI)a

 

0,69 (0,581, 0,821)

 

P-verdib

 

< 0,0001

 

Samlet responsrate

 

 

 

 

Bekreftet komplett eller partiell

99 (23)

 

 

31 (7)

totalrespons, n (%)

 

 

 

 

 

 

95% KI

19,1, 27,2

 

 

5,0, 10,1

pA+G/pG (95% KI)

 

3,19 (2,178, 4,662)

 

P-verdi (chi-square test)

 

< 0,0001

 

KI = konfidensintervall, HRA+G/G = risikoforhold for Abraxane+gemcitabin/gemcitabin, pA+G/pG=responsrateforhold for Abraxane+gemcitabin/gemcitabin

astratifisert Cox proporsjonal risikomodell

bstratifisert log-rank test, stratifisert etter geografisk region (Nord-Amerika mot de andre), KPS (70 til 80 mot 90 til 100) og levermetastase (ja mot nei).

Det var en statistisk signifikant bedring av totaloverlevelse hos pasienter behandlet med Abraxane/gemcitabin mot gemcitabin alene, med 1,8 måneders økning av median totaloverlevelse, 28 % samlet reduksjon av dødsrisiko, 59 % bedring av 1-årsoverlevelse og 125 % bedring av 2- årsoverlevelse.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for totaloverlevelse (intent-to-treat-populasjon)

1,0

ABRAXANE+gemcitabin

Gemcitabin

Behandlingseffekt0,9 på totaloverlevelse var i favør av Abraxane/gemcitabingruppen i de fleste forhåndsdefinerte undergruppene (inkludert kjønn, KPS, geografisk region, primær lokasjon av pankreaskreft,0,8 stadium ved diagnose, levermetastaser, peritoneal karsinomatose, tidligere Whipple-

prosedyre, galleveisstent ved utgangspunktet, lungemetastaser og antall metastasepunkter). Hos

0,7

pasienter ≥ 75 år i Abraxane/gemcitabin- og gemcitabingruppene var risikoforhold for overlevelse

1,08 (95 % KI 0,653, 1,797). Hos pasienter med normalt CA 19-9-nivå ved utgangspunktet var

e

0,6

risikoforhold for overlevelse 1,07 (95 % KI 0,692, 1,661).

level

0,5

Det var en statistisk signifikant bedring av progresjonsfri overlevelse hos pasienter behandlet med

ovel

 

Abraxane/gemcitabin mot gemcitabin alene, med 1,8 måneders økning av median progresjonsfri

 

0,4

overlevelse.

And

0,3

 

Ikke-småcellet lungekreft

En randomisert,0,2 åpen multisenterstudie ble gjennomført med 1052 kjemoterapinaive pasienter med ikke-småcellet lungekreft i stadium IIIb/IV. Studien sammenlignet Abraxane i kombinasjon med

0,1

0,0

karboplatin med oppløsningsmiddelbasert paklitaksel i kombinasjon med karboplatin som førstelinjebehandling hos pasienter med fremskreden ikke-småcellet lungekreft. Over 99 % av pasientene hadde ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) funksjonsstatus 0 eller 1. Pasienter med underliggende nevropati grad ≥ 2 eller alvorlige medisinske risikofaktorer som omfattet noen av de viktigste organsystemene ble utelukket. Abraxane ble administrert til pasientene (N=521) som en intravenøs infusjon over 30 minutter i en dose på 100 mg/m2 på dag 1, 8 og 15 av hver 21-dagers syklus uten steroid premedisinering og uten profylakse med granulocyttkolonistimulerende faktor. Med oppstart umiddelbart etter fullført administrasjon av Abraxane, ble karboplatin i en dose på AUC=6 mg•min/ml administrert intravenøst kun på dag 1 av hver 21-dagers syklus. Oppløsningsmiddelbasert paklitaksel ble administrert til pasientene (N=531) i en dose på 200 mg/m2 som en intravenøs infusjon over 3 timer med standard premedisinering, umiddelbart fulgt av karboplatin administrert intravenøst med AUC=6 mg•min/ml. Hvert legemiddel ble administrert på dag 1 av hver 21-dagers syklus. I begge studiegrupper ble behandling administrert frem til sykdomsprogresjon eller utvikling av uakseptabel toksisitet. Pasientene fikk en median på 6 behandlingssykluser i begge studiegrupper.

Det primære effektendepunktet var samlet responsrate definert som prosentandelen av pasienter som oppnådde en objektivt bekreftet komplett respons eller partiell respons basert på en uavhengig, sentral, blindet radiologisk vurdering etter RECIST (versjon 1.0). Pasienter i Abraxane/karboplatingruppen hadde signifikant høyere samlet responsrate sammenlignet med pasienter i kontrollgruppen: 33 % mot 25 %, p=0,005 (tabell 12). Det var en signifikant forskjell i samlet responsrate i favør av Abraxane/karboplatingruppen sammenlignet med kontrollgruppen hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft med plateepitelhistologi (N=450, 41 % mot 24 %, p < 0,001), men denne forskjellen medførte ingen forskjell i PFS eller OS. Det var ingen forskjell i ORR mellom behandlingsgruppene hos pasienter med ikke-plateepitelhistologi (N=602, 26 % mot 25 %, p=0,808).

Tabell 12: Samlet responsrate i randomisert ikke-småcellet lungekreftstudie (intent-to-treat- populasjon)

 

Abraxane

 

Oppløsningsmiddel-

 

(100 mg/m2/uke)

 

basert paklitaksel

 

+ karboplatin

 

(200 mg/m2 hver 3. uke)

 

(N=521)

 

+ karboplatin

Effektivitetsparameter

 

 

(N=531)

Samlet responsrate (uavhengig vurdering)

 

 

 

Bekreftet komplett eller partiell totalrespons, n (%)

170 (33 %)

 

132 (25 %)

95 % KI (%)

28,6, 36,7

 

21,2, 28,5

pA/pT (95,1 % KI)

1,313

(1,082, 1,593)

P-verdia

 

0,005

KI = konfidensintervall, HRA/T = risikoforhold for Abraxane/karboplatin til oppløsningsmiddelbasert paklitaksel/karboplatin, pA/pT = responsrateforhold for Abraxane/karboplatin til oppløsningsmiddelbasert paklitaksel/karboplatin.

a P-verdi er basert på en chi-square test.

Det var ingen statistisk signifikant forskjell i progresjonsfri overlevelse (ved blindet radiologisk vurdering) og totaloverlevelse mellom de to behandlingsgruppene. Det ble foretatt en påfølgende ikke- underlegenhetsanalyse for PFS og OS, med en forhåndsdefinert ikke-underlegenhetsmargin på 15 %. Ikke-underlegenhetskriteriet ble oppfylt for både PFS og OS med en øvre grense for 95 % konfidensintervall for tilhørende risikoforhold som var under 1,176 (tabell 13).

Tabell 13: Ikke-underlegenhetsanalyser av progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse i randomisert ikke-småcellet lungekreftstudie (intent-to-treat-populasjon)

 

Abraxane

Oppløsningsmiddel-

 

(100 mg/m2/uke)

basert paklitaksel

 

+ karboplatin

(200 mg/m2 hver 3. uke)

 

(N=521)

+ karboplatin

Effektivitetsparameter

 

(N=531)

Progresjonsfri overlevelsea (uavhengig vurdering)

 

 

 

 

Dødsfall eller progresjon, n (%)

429 (82 %)

442 (83 %)

Median PFS (95 % KI) (måneder)

6,8 (5,7, 7,7)

6,5 (5,7, 6,9)

HRA/T (95 % KI)

0,949

(0,830, 1,086)

Totaloverlevelse

Antall dødsfall, n (%)

360 (69 %)

384 (72 %)

Median OS (95 % KI) (måneder)

12,1 (10,8, 12,9)

11,2 (10,3, 12,6)

HRA/T (95,1 % KI)

0,922

(0,797, 1,066)

KI = konfidensintervall, HRA/T = risikoforhold for Abraxane/karboplatin til oppløsningsmiddelbasert paklitaksel/karboplatin, pA/pT = responsrateforhold for Abraxane/karboplatin til oppløsningsmiddelbasert paklitaksel/karboplatin.

a Per EMA metodologisk betraktning for PFS-endepunkt, ble manglende observasjoner eller oppstart av påfølgende ny behandling ikke brukt til utelatelse.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Abraxane i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av metasterende brystkreft, pankreasadenokarsinom og ikke-småcellet lungekreft (se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til total paklitaksel etter 30- og 180-minutters infusjoner med Abraxane, med dosenivåer fra 80 til 375 mg/m2, ble bestemt i kliniske studier. Paklitakseleksponeringen (AUC) økte lineært fra 2653 til 16 736 ng/time/ml etter dosering fra 80 til 300 mg/m2.

I en studie av pasienter med fremskredne solide tumorer, ble den farmakokinetiske karakteristikken til paklitaksel etter intravenøs administrering av Abraxane ved 260 mg/m2 over 30 minutter, sammenlignet med de etter injeksjoner av oppløsningsmiddelbasert paklitaksel 175 mg/m2 over

3 timer. Basert på ikke-kompartmentbasert PK-analyse var plasmaclearance av paklitaksel med Abraxane større (43 %) enn etter en injeksjon med oppløsningsmiddelbasert paklitaksel og distribusjonsvolumet var også høyere (53 %). Det var ingen forskjeller i terminale halveringstider.

I en studie med gjentatt dosering med 12 pasienter som fikk Abraxane administrert intravenøst ved 260 mg/m2, var intrapasientvariasjonen i AUC 19 % (3,21 % - 37,70 %). Det var ingen holdepunkter for akkumulering av paklitaksel ved gjentatte behandlingskurer.

Distribusjon

Etter administrering av Abraxane til pasienter med solide tumorer distribueres paklitaksel jevnt i blodceller og plasma og har høy grad av plasmaproteinbinding (94 %).

Proteinbindingen av paklitaksel etter Abraxane ble vurdert ved ultrafiltrasjon i en studie med intraindividuell sammenligning. Fraksjonen av fritt paklitaksel var signifikant høyere med Abraxane (6,2 %) enn med oppløsningsmiddelbasert paklitaksel (2,3 %). Dette medførte signifikant høyere eksponering for ubundet paklitaksel med Abraxane sammenlignet med oppløsningsmiddelbasert paklitaksel, selv om totaleksponeringen er sammenlignbar. Dette skyldes sannsynligvis at paklitaksel ikke er bundet i Cremophor EL-miceller som med oppløsningsmiddelbasert paklitaksel. Basert på publisert litteratur, indikerer in vitro-studier av binding til humane serumproteiner (ved bruk av paklitakselkonsentrasjoner fra 0,1 til 50 mikrog/ml), at nærværet av cimetidin, ranitidin, deksametason eller difenhydramin ikke hadde innvirkning på bindingen av paklitaksel.

Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser er totalt distribusjonsvolum ca. 1741 l. Det store distribusjonsvolumet indikerer utstrakt ekstravaskulær distribusjon og/eller vevsbinding av paklitaksel.

Biotransformasjon og eliminasjon

Basert på publisert litteratur, viser in vitro-studier med humane levermikrosomer og vevssnitt at paklitaksel hovedsaklig metaboliseres til 6α-hydroxypaklitaksel og i mindre grad til to andre metabolitter, 3’-p-hydroxypaklitaksel og 6α-3’-p-dihydroxypaklitaksel. Dannelsen av disse hydroksylerte metabolittene katalyseres av isoenzymene CYP2C8, CYP3A4, og både CYP2C8 og CYP3A4, respektivt.

Etter en 30-minutters infusjon av Abraxane ved 260 mg/m2 hos pasienter med metastaserende brystkreft, utgjorde gjennomsnittsverdien for kumulativ urinutskillelse av uforandret virkestoff 4 % av

total administrert dose. Metabolittene 6α-hydroksypaklitaksel og 3’-p-hydroksypaklitaksel utgjorde mindre enn 1 %. Dette indikerer omfattende ikke-renal clearance. Paklitaksel elimineres hovedsakelig ved levermetabolisme og galleutskillelse.

I det kliniske doseområdet 80 til 300 mg/m2 er gjennomsnittlig plasmaclearance av paklitaksel 13 til 30 l/time/m2, og gjennomsnittlig terminal halveringstid er 13 til 27 timer.

Nedsatt leverfunksjon

Effekten av nedsatt leverfunksjon på populasjonsfarmakokinetikken til Abraxane ble studert hos pasienter med fremskredne solide tumorer. Denne analysen inkluderte pasienter med normal leverfunksjon (n=130) og pasienter med underliggende lett (n=8), moderat (n=7) eller alvorlig (n=5) nedsatt leverfunksjon (i henhold til kriteriene til NCI Organ Dysfunction Working Group). Resultatene viste at lett nedsatt leverfunksjon (totalbilirubin > 1 til ≤ 1,5 x ULN) ikke hadde noen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til paklitaksel. Pasienter med moderat (totalbilirubin > 1,5 til ≤ 3 x ULN) eller alvorlig (totalbilirubin > 3 til ≤ 5 x ULN) nedsatt leverfunksjon har 22 % til 26 % redusert maksimal eliminasjonshastighet og ca. 20 % økt gjennomsnittlig AUC for paklitaksel, sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon. Nedsatt leverfunksjon påvirker ikke gjennomsnittlig Cmax for paklitaksel. Videre viser eliminasjon av paklitaksel en omvendt korrelasjon med totalbilirubin og en positiv korrelasjon med serumalbumin.

Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering indikerer at det ikke er noen korrelasjon mellom leverfunksjon (indikert ved utgangsnivå av albumin eller totalbilirubin) og nøytropeni etter justering for eksponering av Abraxane.

Det foreligger ingen farmakokinetiske data hos pasienter med totalbilirubin > 5 x ULN eller hos pasienter med metastaserende adenokarsinom i pankreas (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Populasjonsfarmakokinetiske analyser inkluderte pasienter med normal nyrefunksjon (n=65) og pasienter med underliggende lett (n=61), moderat (n=23) eller alvorlig (n=l) nedsatt nyrefunksjon (i henhold til FDAs utkast til veiledende kriterier 2010). Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon

(kreatininclearance ≥ 30 til < 90 ml/minutt) hadde ingen klinisk relevant effekt på maksimal eliminasjonshastighet og systemisk eksponering (AUC og Cmax) for paklitaksel. Farmakokinetiske data er utilstrekkelige hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og foreligger ikke hos pasienter med terminal nyresykdom.

Eldre personer

Populasjonsfarmakokinetiske analyser for Abraxane inkluderte pasienter i alderen 24 til 85 år, og viser at alder ikke signifikant påvirker maksimal eliminasjonshastighet og systemisk eksponering (AUC og Cmax) for paklitaksel.

Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering ved bruk av data fra 125 pasienter med fremskredne solide tumorer antyder at pasienter ≥ 65 år kan være mer mottakelig for utvikling av nøytropeni under første behandlingssyklus, selv om plasmaeksponeringen for paklitaksel ikke påvirkes av alder.

Andre underliggende faktorer

Populasjonsfarmakokinetiske analyser for Abraxane indikerer at kjønn, rase (asiatisk mot hvit) og type solide tumorer ikke har noen klinisk relevant effekt på systemisk eksponering (AUC og Cmax) for paklitaksel. Pasienter som veide 50 kg hadde ca. 25 % lavere AUC for paklitaksel enn de som veide 75 kg. Klinisk relevans av dette funnet er usikkert.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Det kreftfremkallende potensialet for paklitaksel har ikke blitt studert. Basert på publisert litteratur er paklitaksel likevel et potensielt kreftfremkallende og genotoksisk middel ved kliniske doser, basert på dens farmakodynamiske virkningsmekanisme. Paklitaksel har vist seg å være klastogent in vitro (kromosomaberrasjoner i humane lymfocytter) og in vivo (test av mikronukleus hos mus). Paklitaksel

har vist seg å være genotoksisk in vivo (test av mikronukleus hos mus), men førte ikke til mutagenisitet i Ames test eller ovarieceller hos kinesiske hamster / hypoxantin-guanin fosforibosyltransferase (CHO/HGPRT) genmutasjonstest.

Paklitaksel i doser under human behandlingsdose ble knyttet til lav fertilitet og føtal toksisitet hos rotter. Dyrestudier med Abraxane har vist ikke-reversibel toksisk virkning på reproduksjonsorganer hos hanner ved klinisk relevante eksponeringsnivå.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Humant albumin (som inneholder natrium, natriumkaprylat og N-acetyl-DL-tryptofan).

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Uåpnede hetteglass 3 år

Stabilitet for rekonstituert suspensjon i hetteglass

Etter første rekonstituering må suspensjonen umiddelbart fylles på en infusjonspose. Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er vist i 8 timer ved 2 °C – 8 °C i originalesken og beskyttet mot sterkt lys. Alternativt kan lysbeskyttelse brukes i det rene rommet.

Stabilitet for rekonstituert suspensjon i infusjonsposen

Etter rekonstituering må den rekonstituerte suspensjonen i infusjonsposen brukes umiddelbart. Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er likevel vist for 8 timer under 25 °C.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Uåpnede hetteglass

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Hverken oppbevaring i fryser eller kjøleskap påvirker stabiliteten til legemidlet i nevneverdig grad. Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur.

Rekonstituert suspensjon

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

50 ml hetteglass (type 1 glass) med propp (butylgummi), med forsegling (aluminium), inneholdende 100 mg paklitaksel formulert som albuminbundne nanopartikler.

100 ml hetteglass (type 1 glass) med propp (butylgummi), med forsegling (aluminium), inneholdende 250 mg paklitaksel formulert som albuminbundne nanopartikler.

Pakningsstørrelse på ett hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Forholdsregler ved klargjøring og administrering

Paklitaksel er et cytotoksisk legemiddel mot kreft og, som med andre potensielt toksiske stoffer, må det utvises forsiktighet ved håndtering av Abraxane. Bruk av beskyttende hansker, briller og klær anbefales. Dersom suspensjonen kommer i kontakt med huden, må huden vaskes øyeblikkelig og grundig med såpe og vann. Dersom den kommer i kontakt med slimhinner, må disse skylles grundig med vann. Abraxane skal kun klargjøres og administreres av personell med egnet opplæring i håndtering av cytotoksiske stoffer. Gravid helsepersonell må ikke håndtere Abraxane.

Gitt faren for ekstravasasjon anbefales det å overvåke infusjonsstedet nøye for eventuell infiltrasjon under administrering av legemidlet. Ved begrensning av infusjonen av Abraxane til 30 minutter, som anvist, reduseres faren for infusjonsrelaterte reaksjoner.

Rekonstitusjon og administrering av legemidlet

Abraxane leveres som et sterilt frysetørket pulver for rekonstituering før bruk. Etter rekonstituering inneholder hver ml suspensjon 5 mg paklitaksel formulert som albuminbundne nanopartikler.

100 mg hetteglass: Ved hjelp av en steril injeksjonssprøyte injiseres sakte 20 ml natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) oppløsing for infusjon inn i et hetteglass med Abraxane over en periode på minst 1 minutt.

250 mg hetteglass: Ved hjelp av en steril injeksjonssprøyte injiseres sakte 50 ml natriumklorid

9 mg/ml (0,9 %) oppløsning for infusjon inn i et hetteglass med Abraxane over en periode på minst 1 minutt.

Natriumklorid oppløsningen må dirigeres mot den indre veggen i hetteglasset. Oppløsningen må ikke injiseres direkte i pulveret da dette vil resultere i skum.

Når tilsettingen er fullført, må hetteglasset stå i minst 5 minutter for å sikre korrekt fukting av massen. Virvle deretter hetteglasset forsiktig og/eller snu det opp ned i minst 2 minutter til fullstendig resuspensjon av pulveret. Utvikling av skum må unngås. Dersom skum eller klumper oppstår, la oppløsningen stå i minst 15 minutter til skummet blir borte.

Den rekonstituerte suspensjonen skal være melkeaktig og homogen uten synlig utfelling. Noe sedimentering av den rekonstituerte suspensjonen kan oppstå. Dersom utfelling eller sedimentering er synlig, skal hetteglasset snus forsiktig igjen for å sikre fullstendig resuspensjon før bruk.

Inspiser suspensjonen i hetteglasset for partikler. Ikke administrer den rekonstituerte suspensjonen dersom det observeres partikler i hetteglasset.

Det eksakte totale doseringsvolumet av 5 mg/ml suspensjon som passer for pasienten skal beregnes, og riktig mengde rekonstituert Abraxane skal injiseres i en tom, steril pose av PVC eller ikke-PVC type, til intravenøs bruk.

Bruk av medisinsk utstyr inneholdende silikonolje som smøremiddel (dvs. sprøyter og infusjonsposer) til rekonstituering og administrering av Abraxane kan medføre dannelse av proteinaktige tråder. Administrer Abraxane gjennom et infusjonssett med et 15 mikronfilter for å unngå å administrere disse trådene. Bruk av et 15 mikronfilter fjerner tråder og endrer ikke de fysiske eller kjemiske egenskapene til det rekonstituerte legemidlet.

Bruk av et filter med porestørrelse mindre enn 15 mikrometer kan medføre blokkering av filteret.

Bruk av spesielle di(2-etylheksyl)ftalat (DEHP)-frie beholdere for oppløsning eller administrasjonssett er ikke nødvendig for klargjøring eller administrering av infusjoner av Abraxane.

Etter administrering anbefales det at infusjonsslangen skylles med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning for å sikre at hele dosen administreres.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 11. januar 2008

Dato for siste fornyelse: 14. januar 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    liste over reseptbelagte medikamenter