Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aclasta (zoledronic acid) – Preparatomtale - M05BA08

Updated on site: 05-Oct-2017

1.LEGEMIDLETS NAVN

Aclasta 5 mg infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver flaske med 100 ml oppløsning inneholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Hver ml av oppløsningen inneholder 0,05 mg zoledronsyre (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Infusjonsvæske, oppløsning

Klar, fargeløs oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av osteoporose

hos postmenopausale kvinner

hos voksne menn

med økt risiko for frakturer, inkludert de som nylig har hatt en lavtraume hoftefraktur.

Behandling av osteoporose relatert til langtids systemisk glukokortikoidbehandling

hos postmenopausale kvinner

hos voksne menn

med økt risiko for frakturer.

Behandling av Pagets bensykdom hos voksne.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Pasientene må være godt hydrert før administrering av Aclasta. Dette gjelder spesielt for eldre (≥65 år) og for pasienter som behandles med diuretika.

Det anbefales tilstrekkelig tilskudd av kalsium og vitamin D i forbindelse med administrering av Aclasta.

Osteoporose

Anbefalt dose ved behandling av postmenopausal osteoporose, osteoporose hos menn og ved behandling av osteoporose relatert til langtids systemisk glukokortikoidbehandling, er én enkelt intravenøs infusjon av 5 mg Aclasta, gitt 1 gang i året.

Den optimale varigheten av bisfosfonatbehandling ved osteoporose er ikke fastslått. Behovet for fortsatt behandling bør revurderes jevnlig, basert på individuell nytte-/risikovurdering for Aclasta, spesielt etter bruk i 5 år eller mer.

Hos pasienter med en nylig lavtraume hoftefraktur anbefales det å gi Aclasta-infusjonen minst to uker etter hofteoperasjonen (se pkt. 5.1). Hos pasienter med en nylig lavtraume hoftefraktur anbefales det å gi en startdose på 50 000 til 125 000 IE med vitamin D oralt eller intramuskulært i forkant av den første Aclasta-infusjonen.

Pagets bensykdom

Ved behandling av Pagets bensykdom, bør Aclasta kun forskrives av leger med erfaring i behandling av Pagets bensykdom. Anbefalt dose er én enkelt intravenøs infusjon med 5 mg Aclasta. Hos pasienter med Pagets bensykdom anbefales det sterkt å i tillegg sørge for tilstrekkelig tilskudd av kalsium, tilsvarende minst 500 mg kalsium to ganger daglig i minimum 10 dager etter administrering av Aclasta (se pkt. 4.4).

Rebehandling av Pagets bensykdom: Etter initial behandling av Pagets bensykdom med Aclasta, er det observert en utvidet remisjonsperiode hos pasienter som responderer. Rebehandling består av ytterligere intravenøs infusjon av 5 mg Aclasta, etter et intervall på ett år eller lengre fra initial behandling hos pasienter som har fått tilbakefall. Det er begrensende data tilgjengelig på rebehandling av Pagets bensykdom (se pkt. 5.1).

Spesielle populasjoner

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Aclasta er kontraindisert hos pasienter med kreatininclearance <35 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med kreatininclearance ≥35 ml/min.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Eldre (≥65 år)

Biotilgjengelighet, distribusjon og eliminasjon er den samme hos eldre pasienter som hos yngre. Dosejustering er derfor ikke nødvendig.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Aclasta hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Intravenøs bruk.

Aclasta gis langsomt via et infusjonssett med ventil, og med konstant infusjonshastighet. Infusjonstiden må ikke være mindre enn 15 minutter. For informasjon om infusjon av Aclasta, se pkt. 6.6.

Pasienter som behandles med Aclasta skal få utdelt pakningsvedlegget og pasientkortet.

4.3Kontraindikasjoner

-Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor bisfosfonater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

-Pasienter med hypokalsemi (se pkt. 4.4).

-Alvorlig nedsatt nyrefunksjon med kreatininclearance <35 ml/min (se pkt. 4.4).

-Graviditet og amming (se pkt. 4.6).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Nyrefunksjon

Bruk av Aclasta hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <35 ml/min) er kontraindisert på grunn av økt risiko for nyresvikt i denne pasientgruppen.

Nedsatt nyrefunksjon har blitt observert etter bruk av Aclasta (se pkt. 4.8), spesielt hos pasienter med pre-eksisterende nedsatt nyrefunksjon eller andre risikofaktorer inkludert høy alder, samtidig bruk av nyretoksiske legemidler, samtidig diuretikabehandling (se pkt. 4.5), eller dehydrering som oppstår etter administrering av Aclasta. Nedsatt nyrefunksjon er sett hos pasienter etter en enkelt administrering. Sjeldne tilfeller av nyresvikt med behov for dialyse eller med fatalt utfall har forekommet hos pasienter med underliggende nedsatt nyrefunksjon eller med noen av de andre risikofaktorene beskrevet ovenfor.

Følgende forsiktighetsregler bør tas for å redusere risikoen for nyrebivirkninger:

Kreatininclearance bør regnes ut, basert på faktisk kroppsvekt ved hjelp av Cockroft-Gault formelen, før hver dose Aclasta.

Forbigående økning i serumkreatinin kan være større hos pasienter med underliggende nedsatt nyrefunksjon.

Monitorering av serumkreatinin bør vurderes hos risikopasienter.

Aclasta bør brukes med forsiktighet når det brukes sammen med andre legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen (se pkt. 4.5).

Pasienter, spesielt eldre pasienter og de som får diuretikabehandling, bør være tilstrekkelig hydrert før bruk av Aclasta.

En enkeltdose Aclasta bør ikke overstige 5 mg og varigheten av infusjonen bør være minst 15 minutter (se pkt. 4.2).

Hypokalsemi

Pasienter som har hypokalsemi må behandles med tilstrekkelig tilskudd av kalsium og vitamin D før behandlingen med Aclasta igangsettes (se pkt. 4.3). Andre forstyrrelser i mineralmetabolismen må også behandles adekvat (f.eks. redusert paratyroideareserve, malabsorpsjon av kalsium fra tarm). Leger bør overveie klinisk monitorering av disse pasientene.

En økt omsetning av benvev er karakteristisk for Pagets bensykdom. Da effekten av zoledronsyre på benomsetning inntreffer raskt, kan det utvikles forbigående hypokalsemi (i noen tilfeller symptomatisk) spesielt i løpet av de 10 første dagene etter infusjon av Aclasta (se pkt. 4.8).

Det anbefales tilstrekkelig tilskudd av kalsium og vitamin D i forbindelse med administrering av Aclasta. Hos pasienter med Pagets bensykdom anbefales det sterkt å i tillegg sørge for tilstrekkelig tilskudd av kalsium, tilsvarende minst 500 mg kalsium to ganger daglig i minimum 10 dager etter administrering av Aclasta (se pkt. 4.2). Pasienter bør informeres om symptomer på hypokalsemi og skal ha tilstrekkelig klinisk oppfølging i løpet av risikoperioden. Det anbefales å måle serumkalsium hos pasienter med Pagets bensykdom før infusjon av Aclasta.

Tilfeller av alvorlige skjelett-, ledd- og/eller muskelsmerter, som i enkelte tilfeller har medført tap av arbeidsevne, er rapportert sjeldent hos pasienter som bruker bisfosfonater, inkl. zoledronsyre (se

pkt. 4.8).

Osteonekrose i kjeven

Osteonekrose i kjeven har blitt rapportert etter markedsføring hos pasienter som fikk Aclasta (zoledronsyre) for osteoporose (se pkt. 4.8).

Hos pasienter med åpne bløtvevslesjoner i munnen bør behandlingsstart eller et nytt behandlingsforløp utsettes. Før behandlingen med Aclasta startes, anbefales en tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risikovurdering hos pasienter med samtidige risikofaktorer.

Følgende bør overveies når man skal vurdere en pasients risiko for å utvikle osteonekrose i kjeven: Potensen av legemidlet som hemmer benresorpsjon (høyere risiko for høypotente preparater), administrasjonsvei (høyere risiko ved parenteral administrering) og kumulativ dose ved behandling av benresorpsjon.

Kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopati, infeksjon), røyking.

Samtidige behandlinger: kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere, strålebehandling mot hode og nakke.

Dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, dårlig tilpassede tannproteser, tidligere tannsykdom, invasiv tannbehandling, f.eks. tanntrekking.

Ved behandling med zoledronsyre bør alle pasienter oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessig tannlegesjekk, og umiddelbart rapportere om eventuelle orale symptomer som dental mobilitet, smerte eller hevelse, sår som ikke gror eller væsker. Invasiv tannbehandling bør utføres med forsiktighet under behandling, og unngås ved nær tilknytning til zoledronsyrebehandling.

Behandlingsplanen til pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven bør settes opp i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller kjevekirurg med kompetanse i osteonekrose i kjeven. Midlertidig seponering av zoledronsyrebehandlingen bør vurderes inntil tilstanden bedres og medvirkende risikofaktorer reduseres der det er mulig.

Osteonekrose i ytre ørgang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske frakturer i lårbenet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbenet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbenet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene inntraff etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter hadde smerter i lår eller lyske som ofte var knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et komplett lårbensbrudd. Frakturene er ofte bilaterale; derfor bør lårben på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbensskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbenet er tilrådelig i påvente av vurdering av pasienten, basert på en individuell nytte-/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbensbrudd.

Generelt

Forekomst av symptomer som oppstår i løpet av de tre første dagene etter administrering av Aclasta kan reduseres ved å gi paracetamol eller ibuprofen kort tid etter administrering av Aclasta.

Andre legemidler som inneholder virkestoffet zoledronsyre er tilgjengelig ved onkologiske indikasjoner. Pasienter som blir behandlet med Aclasta bør ikke samtidig behandles med slike legemidler eller noen andre bisfosfonater, siden den kombinerte effekten av disse legemidlene er ukjent.

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml hetteglass med Aclasta, dvs. at det er tilnærmet ”natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier med andre legemidler har blitt utført. Zoledronsyre metaboliseres ikke systemisk, og påvirker ikke humane cytokrom P450-enzymer in vitro (se pkt. 5.2). Plasmaproteinbindingen til zoledronsyre er ikke høy (ca 43-55 % er bundet). Interaksjoner som skyldes fortrengning av legemidler med høy grad av proteinbinding, er derfor ikke sannsynlig.

Zoledronsyre elimineres ved renal ekskresjon. Forsiktighet må utvises når zoledronsyre gis sammen med legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen i vesentlig grad (f.eks. aminoglykosider eller diuretika som kan forårsake dehydrering) (se pkt. 4.4).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan den systemiske eksponeringen øke for legemidler brukt samtidig og som primært utskilles via nyrene.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Aclasta er ikke anbefalt hos fertile kvinner.

Graviditet

Aclasta er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3). Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av zoledronsyre hos gravide kvinner. Dyrestudier med zoledronsyre har vist reproduksjonstoksiske effekter, inkludert misdannelser (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Amming

Aclasta er kontraindisert ved amming (se pkt. 4.3). Det er ikke kjent om zoledronsyre utskilles i morsmelk hos mennesker.

Fertilitet

Zoledronsyre ble studert hos rotter for mulige bivirkninger på fertilitet hos foreldre- og F1- generasjonen. Dette resulterte i forsterkede farmakologiske effekter vurdert til å være relatert til forbindelsens hemming av kalsiummobilisering i skjelett, som førte til hypokalsemi rundt fødsel, en klasseeffekt for bisfosfonater, komplisert fødsel og tidlig avslutning av studien. Disse resultatene forhindret dermed bestemmelse av Aclastas endelige virkning på human fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Bivirkninger, som svimmelhet, kan påvirke evnen til å kjøre eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Totalt prosentvis antall pasienter som opplevde bivirkninger var 44,7 %, 16,7 % og 10,2 % etter henholdsvis første, andre og tredje infusjon. Forekomsten av individuelle bivirkninger etter den første infusjonen var: feber (17,1 %), myalgi (7,8 %), influensalignende sykdom (6,7 %), artralgi (4,8 %) og hodepine (5,1 %). Forekomsten av disse reaksjonene ble betydelig redusert ved påfølgende årlige doser Aclasta. De fleste av disse reaksjonene oppstår vanligvis innen de tre første dagene etter administrering av Aclasta. De fleste av disse reaksjonene var milde til moderate og opphørte i løpet av tre dager etter at bivirkningen oppsto. I en mindre studie var prosentandelen pasienter som opplevde bivirkninger lavere (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % etter henholdsvis første, andre og tredje infusjon) når det ble brukt forebyggende behandling mot bivirkninger.

Liste over bivirkninger i tabellformat

Bivirkninger i Tabell 1 er listet etter MedDRA organsystemklasser og frekvens. Frekvensen er rangert etter følgende inndeling: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1

Infeksiøse og parasittære

Mindre vanlige

Influensa, nasofaryngitt

sykdommer

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Mindre vanlige

Anemi

organer

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent**

Overfølsomhetsreaksjoner inkludert

 

 

sjeldne tilfeller av bronkospasme,

 

 

urtikaria og angioødem, og svært sjeldne

 

 

tilfeller av anafylaktisk reaksjon/sjokk

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Vanlige

Hypokalsemi*

sykdommer

 

 

 

Mindre vanlige

Nedsatt appetitt

 

Sjeldne

Hypofosfatemi

Psykiatriske lidelser

Mindre vanlige

Søvnløshet

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Hodepine, svimmelhet

 

Mindre vanlige

Døsighet, parestesi, søvnighet,

 

 

skjelvinger, synkope, smaksforstyrrelser

Øyesykdommer

Vanlige

Okulær hyperemi

 

Mindre vanlige

Konjunktivitt, øyesmerte

 

Sjeldne

Uveitt, episkleritt, iritt

 

Ikke kjent**

Skleritt og paroftalmitt

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

Svimmelhet

 

Svært sjeldne

Osteonekrose i ytre øregang (klasseeffekt

 

 

for bisfosfonater)

Hjertesykdommer

Vanlige

Atrieflimmer

 

Mindre vanlige

Palpitasjoner

Karsykdommer

Mindre vanlige

Hypertensjon, rødme

 

Ikke kjent**

Hypotensjon (noen pasienter hadde

 

 

underliggende risikofaktorer)

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Mindre vanlige

Hoste, dyspné

thorax og mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Kvalme, oppkast, diarè

 

Mindre vanlige

Dyspepsi, øvre abdominale smerter,

 

 

abdominale smerter, gastroøsofagal

 

 

reflukssykdom, forstoppelse, munntørrhet,

 

 

øsofagitt, tannverk, gastritt#

Hud- og underhudssykdommer

Mindre vanlige

Utslett, hyperhidrose, kløe, erytem

Sykdommer i muskler, bindevev og

Vanlige

Myalgi, artralgi, bensmerte, ryggsmerte,

skjelett

 

smerte i ekstremitetene

 

Mindre vanlige

Nakkesmerte, stivhet i muskler/skjelett,

 

 

hovne ledd, muskelkramper,

 

 

muskel/skjelettsmerter i brystet, smerte i

 

 

muskler/skjelett, leddstivhet, artritt,

 

 

muskelsvakhet

 

Sjeldne

Atypiske subtrokantære frakturer og

 

 

frakturer i diafysen i lårbenet†

 

 

(klassebivirkning for bisfosfonater)

 

Svært sjeldne

Osteonekrose av i eksterne øregang

 

 

(klassebivirkning for bisfosfonater)

 

Ikke kjent**

Osteonekrose i kjeven (se pkt. 4.4 og 4.8

 

 

Klasseeffekter)

Sykdommer i nyre og urinveier

Mindre vanlige

Forhøyet kreatinin i blodet, pollakisuri,

 

 

proteinuri

 

Ikke kjent**

Nedsatt nyrefunksjon. Sjeldne tilfeller av

 

 

nyresvikt med behov for dialyse og

 

 

sjeldne tilfeller med fatalt utfall hos

 

 

pasienter med pre-eksisterende nedsatt

 

 

nyrefunksjon eller andre risikofaktorer

 

 

som høy alder, samtidig bruk av

 

 

nyretoksiske legemidler, samtidig

 

 

diuretikabehandling, eller dehydrering i

 

 

perioden etter infusjonen, har blitt

 

 

rapportert (se pkt. 4.4 og 4.8

 

 

Klasseeffekter)

Generelle lidelser og reaksjoner på

Svært vanlige

Feber

administrasjonsstedet

 

 

 

Vanlige

Influensalignende sykdom, frysninger,

 

 

tretthet, asteni, smerte, sykdomsfølelse,

 

 

reaksjoner på infusjonsstedet

 

Mindre vanlige

Perifert ødem, tørste, akuttfase-reaksjon,

 

 

ikke-kardiale brystsmerter

 

Ikke kjent**

Dehydrering sekundært til bivirkninger

 

 

som feber, oppkast og diare

Undersøkelser

Vanlige

Forhøyet C-reaktivt protein

 

Mindre vanlige

Redusert nivå av kalsium i blodet

#Observert hos pasienter som samtidig bruker glukokortikoider.

*Kun vanlig ved Pagets bensykdom.

**Basert på rapporter etter markedsføring. Frekvens kan ikke estimeres utifra tilgjengelige data.

† Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Atrieflimmer

I HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (se pkt 5.1) var total forekomst av atrieflimmer 2,5 % (96 av 3862) og 1,9 % (75 av 3852) hos pasienter som fikk henholdsvis Aclasta og placebo. Det var økt forekomst av alvorlig atrieflimmer hos pasienter som fikk Aclasta (1,3 %) (51 av 3862), sammenlignet med pasienter som fikk placebo (0,6 %) (22 av 3852). Mekanismen bak den økte forekomsten av atrieflimmer er ukjent. I osteoporosestudiene (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) var samlet forekomst av atrieflimmer sammenlignbar for Aclasta (2,6 %) og placebo (2,1 %). Samlet forekomst av alvorlig atrieflimmer var 1,3 % for Aclasta og 0,8 % for placebo.

Klasseeffekter Nedsatt nyrefunksjon

Zoledronsyre har blitt assosiert med nedsatt nyrefunksjon, manifestert som forverret nyrefunksjon (det vil si økt serumkreatinin), og i sjeldne tilfeller akutt nyresvikt. Nedsatt nyrefunksjon er observert etter administrering av zoledronsyre. Dette gjelder særlig pasienter som allerede har nedsatt nyrefunksjon, eller de som har andre risikofaktorer (f.eks. høy alder, onkologipasienter som får kjemoterapi, samtidig behandling med nyretoksiske legemidler, samtidig behandling med diuretika, alvorlig dehydrering). Flesteparten av disse pasientene fikk en 4 mg dose hver 3.-4. uke, men symptomene har blitt observert hos pasienter etter én enkelt administrering.

I kliniske studier på osteoporose har endringene i kreatininclearance (målt årlig før dosering) og forekomst av nyresvikt og nedsatt nyrefunksjon over tre år vært sammenlignbare for både Aclasta- og placebogruppen. En forbigående økning i serumkreatinin ble observert innen 10 dager hos 1,8 % av pasientene som fikk Aclasta versus 0,8 % av pasientene som fikk placebo.

Hypokalsemi

I kliniske studier på osteoporose hadde ca. 0,2 % av pasientene merkbar reduksjon i serumkalsiumnivå (mindre enn 1,87 mmol/l) etter administrering av Aclasta. Det ble ikke observert noen tilfeller av symptomatisk hypokalsemi.

I studiene på Pagets bensykdom ble symptomatisk hypokalsemi observert hos ca. 1 % av pasientene, hvorav alle restituerte.

Laboratorieundersøkelser viste at 2,3 % av pasientene som ble behandlet med Aclasta i en stor klinisk studie fikk et forbigående, asymptomatisk kalsiumnivå som var lavere enn normalt referanseområde (mindre enn 2,10 mmol/l), sammenlignet med 21 % av pasientene som ble behandlet med Aclasta i studiene på Pagets bensykdom. Frekvensen av hypokalsemi var mye lavere ved de påfølgende infusjonene.

Alle pasienter fikk tilstrekkelig tilskudd av vitamin D og kalsium i studien på postmenopausal osteoporose, i studien på forebygging av kliniske frakturer etter hoftefraktur og i studiene på Pagets bensykdom (se også pkt. 4.2). I studien på forebygging av kliniske frakturer etter hoftefraktur ble ikke vitamin D-nivået undersøkt rutinemessig, men flesteparten av pasientene fikk en startdose vitamin D i forkant av administreringen av Aclasta (se pkt. 4.2).

Lokale reaksjoner

I en stor klinisk studie ble det rapportert om lokale reaksjoner på infusjonsstedet (0,7 %), slik som rødhet, hevelse og/eller smerte, etter administrering av zoledronsyre.

Osteonekrose i kjeven

Det er rapportert om tilfeller av osteonekrose i kjeven, hovedsakelig hos kreftpasienter som har blitt behandlet med legemidler som hemmer benresorpsjon, inkl. zoledronsyre (se pkt. 4.4). I en stor klinisk studie med 7736 pasienter ble osteonekrose i kjeven rapportert hos én pasient som fikk Aclasta og én pasient som fikk placebo. Tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert etter markedsføring av Aclasta.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Klinisk erfaring med akutt overdosering er begrenset. Pasienter som har fått høyere doser enn det som anbefales bør overvåkes nøye. Hvis klinisk signifikant hypokalsemi oppstår etter overdosering, kan dette reverseres ved tilførsel av oralt kalsium og/eller intravenøs infusjon av kalsiumglukonat.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler med effekt på benstruktur og mineralisering, bisfosfonater, ATC- kode: M05BA08.

Virkningsmekanisme

Zoledronsyre tilhører klassen nitrogenholdige bisfosfonater og virker hovedsakelig på ben. Zoledronsyre hemmer osteoklastmediert benresorpsjon.

Farmakodynamiske effekter

Bisfosfonatenes selektive virkning på ben er basert på den høye affiniteten til mineralisert ben.

Det viktigste molekylære målet for zoledronsyre i osteoklastene er enzymet farnesylpyrofosfatsyntase. Den langvarige effekten av zoledronsyre skyldes den høye bindingsaffiniteten til det aktive setet til farnesylpyrofosfat-syntase (FPP-syntase) og dens sterke bindingsaffinitet til benmineral.

Behandling med Aclasta reduserte hurtig hastigheten av benomsetning fra forhøyet postmenopausalt nivå, med nadir for resorpsjonsmarkører observert på dag 7 og for vekstmarkører i uke 12. Deretter stabiliserte benmarkørene seg innen det premenopausale området. Det var ingen progressiv reduksjon i markører for benomsetning ved gjentatt årlig dosering.

Klinisk effekt ved behandling av postmenopausal osteoporose (PFT)

Effekt og sikkerhet av Aclasta 5 mg, gitt én gang årlig i 3 påfølgende år, ble vist hos postmenopausale kvinner (7736 kvinner i alderen 65–89 år) med enten: benmineraltetthet (BMD) i lårhals med en T-score ≤–1,5 samt minimum 2 milde eller 1 moderat eksisterende vertebral fraktur; eller BMD i lårhals med T-score ≤–2,5, med eller uten tegn på eksisterende vertebral(e) fraktur(er). 85 % av pasientene hadde ikke fått behandling med bisfosfonat tidligere. Kvinner som ble undersøkt for forekomst av vertebrale frakturer fikk ikke annen osteoporosebehandling. Dette var tillatt for kvinner som ble undersøkt for hoftefrakturer og alle kliniske frakturer. Annen osteoporosebehandling inkluderte: kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonerstatningsterapi, tibolon. Bruk av andre bisfosfonater var ikke tillatt. Alle kvinnene fikk 1000 til 1500 mg elementært kalsium og et tilskudd på 400 til 1200 IE vitamin D daglig.

Effekt på morfometriske vertebrale frakturer

Aclasta reduserte signifikant forekomsten av 1 eller flere vertebrale frakturer over tre år. Dette ble observert så tidlig som etter ett år (se Tabell 2).

Tabell 2 Sammendrag av effekt på vertebrale frakturer etter 12, 24 og 36 måneder

Utfall

Aclasta

Placebo

Absolutt reduksjon i

Relativ reduksjon i

 

(%)

(%)

forekomst av frakturer

forekomst av frakturer

 

 

 

% (KI)

% (KI)

 

 

 

 

 

Minimum 1 ny vertebral

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

fraktur (0-1 år)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minimum 1 ny vertebral

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

fraktur (0-2 år)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minimum 1 ny vertebral

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

fraktur (0-3 år)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter i alderen 75 år og eldre som fikk Aclasta hadde en risikoreduksjon på 60 % for vertebrale frakturer sammenlignet med pasienter som fikk placebo (p<0,0001).

Effekt på hoftefrakturer

Aclasta viste en vedvarende effekt over 3 år som medførte reduksjon i risiko for hoftefrakturer på 41 % (95 % KI, 17 % til 58 %). Forekomsten av hoftefrakturer var 1,44 % hos pasienter som fikk Aclasta, sammenlignet med 2,49 % hos pasienter som fikk placebo. Risikoreduksjonen var 51 % hos pasienter som ikke hadde fått behandling med bisfosfonat tidligere og 42 % hos pasienter som fikk tillatelse til å bruke annen osteoporosebehandling samtidig.

Effekt på alle kliniske frakturer

Alle kliniske frakturer ble verifisert på grunnlag av radiografiske og/eller kliniske tegn. Et sammendrag av resultatene er vist i Tabell 3.

Tabell 3 Sammenligning av behandlinger med hensyn til forekomst av viktige kliniske frakturvariabler over 3 år

Utfall

 

Aclasta

Placebo

Absolutt reduksjon

Relativ

 

 

(N=3,875)

(N=3,861)

i frakturfrekvens %

risikoreduksjon i

 

 

frekvens

frekvens

(KI)

forekomst av

 

 

(%)

(%)

 

frakturer % (KI)

Alle kliniske frakturer (1)

 

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Kliniske vertebrale frakturer (2)

 

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Ikke-vertebrale frakturer (1)

 

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p-verdi <0,001, **p-verdi <0,0001

 

 

 

 

(1) Ekskl. fingre, tær og ansiktsfrakturer

(2) Inkl. kliniske vertebrale frakturer i thorax- og lumbalregionen

Effekt på benmineraltetthet (BMD)

Aclasta økte BMD signifikant i lumbalregionen, hofte og distale radius ved alle tidspunkter (6, 12, 24 og 36 måneder) sammenlignet med behandling med placebo. Behandling med Aclasta medførte en økning i BMD på 6,7 % i lumbalregionen, 6,0 % i hele hoften, 5,1 % i lårhals og 3,2 % i distale radius over 3 år sammenlignet med placebo.

Benhistologi

Benbiopsier ble hentet fra hoftekammen 1 år etter den tredje årlige dosen hos 152 postmenopausale pasienter med osteoporose som ble behandlet med Aclasta (N=82) eller placebo (N=70). Histomorfometriske analyser viste en reduksjon i benomsetningen på 63 %. Osteomalasi, benmargsfibrose eller ikke-spongiøst benvev ble ikke funnet hos pasienter som fikk Aclasta. Merking med tetracyklin var påviselig hos alle bortsett fra én av 82 biopsier fra pasienter som hadde fått Aclasta. Mikrocomputertomografi-analyser (µCT–analyser) viste en økning i trabekulært benvolum og konservering av trabekulær benarkitektur hos pasienter som fikk Aclasta sammenlignet med placebo.

Markører for omsetning av ben

Benspesifikk alkalisk fosfatase (BSAP), serum N-terminalt propeptid av type I-kollagen (P1NP) og serum beta-C-telopeptider (b-CTx) ble undersøkt regelmessig i undergrupper med 517 til

1246 pasienter i løpet av studien. Behandling med én årlig dose på 5 mg Aclasta reduserte BSAP signifikant med 30 % ved 12 måneder sammenlignet med baseline. Nivået ble opprettholdt på 28 % under baseline ved 36 måneder. P1NP var signifikant redusert med 61 % under baseline ved

12 måneder, og var opprettholdt på 52 % under baseline ved 36 måneder. B-CTx var signifikant redusert med 61 % under baseline ved 12 måneder, og ble opprettholdt på 55 % under baseline ved 36 måneder. Markører for benomsetningen var innenfor det premenopausale området på slutten av hvert år gjennom hele perioden. Gjentatt dosering medførte ikke noen ytterligere reduksjon i markører for benomsetning.

Effekt på høyde

I den tre-årige osteoporosestudien ble stående høyde målt årlig ved bruk av et stadiometer. Aclasta- gruppen viste ca. 2,5 mm mindre høydereduksjon sammenlignet med placebo (95 % KI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Dager med uførhet

Aclasta reduserte signifikant gjennomsnittlig antall dager med begrenset aktivitet og dager i sengen på grunn av ryggsmerter med henholdsvis 17,9 dager og 11,3 dager sammenlignet med placebo. Gjennomsnittlig antall dager med begrenset aktivitet og dager i sengen på grunn av frakturer ble signifikant redusert med henholdsvis 2,9 dager og 0,5 dager sammenlignet med placebo (alle p<0,01).

Klinisk effekt ved behandling av osteoporose hos pasienter med økt risiko for frakturer etter en nylig hoftefraktur (RFT)

Forekomst av kliniske frakturer, inkludert vertebrale, ikke-vertebrale og hoftefrakturer ble undersøkt hos 2127 menn og kvinner i alderen 50-95 år (gjennomsnittsalder 74,5 år) som nylig (i løpet av de siste 90 dager) hadde hatt en lavtraume hoftefraktur. Pasientene ble observert over en behandlingsperiode (Aclasta) på gjennomsnittlig 2 år. Ca. 42 % av pasientene hadde en BMD i lårhals med T-score under -2,5 og ca. 45 % av pasientene hadde en BMD i lårhals med T-score over -2,5. Aclasta ble gitt én gang årlig, frem til at minimum 211 pasienter i studiepopulasjonen hadde fått påvist kliniske frakturer. Vitamin D-nivå ble ikke rutinemessig undersøkt, men flesteparten av pasientene fikk en startdose vitamin D (50 000-125 000 IE oralt eller intramuskulært) 2 uker før infusjonen. Samtlige deltagere fikk et daglig tilskudd av 1000 til 1500 mg elementært kalsium i tillegg til 800 til 1200 IE vitamin D. Nittifem prosent av pasientene fikk infusjonen to eller flere uker etter hofteoperasjonen, og median tidspunkt var omtrent seks uker etter hofteoperasjonen. Primær effektvariabel var forekomst av kliniske frakturer i løpet av studien.

Effekt på alle kliniske frakturer

Forekomst av viktige kliniske frakturvariabler er vist i Tabell 4

Tabell 4

Forekomst av viktige kliniske frakturvariabler ved ulik behandling

 

 

 

 

 

 

 

Utfall

 

Aclasta

Placebo

Absolutt reduksjon

Relativ

 

 

(N=1065)

(N=1,062)

i frakturfrekvens %

risikoreduksjon i

 

 

frekvens

frekvens

(KI)

forekomst av

 

 

(%)

(%)

 

frakturer % (KI)

Alle klinisk frakturer (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Kliniske vertebrale frakturer (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Ikke-vertebrale frakturer (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p-verdi <0,05, **p-verdi <0,01

 

 

 

 

(1) Ekskl. fingre, tær og ansiktsfrakturer

(2) Inkl. kliniske vertebrale frakturer i thorax- og lumbalregionen

Studien var ikke designet for å undersøke signifikante forskjeller når det gjaldt hoftefrakturer, men den observerte trenden var en reduksjon i antall nye hoftefrakturer.

Dødelighet (uansett årsak) var på 10 % (101 pasienter) i Aclasta-gruppen sammenlignet med 13 % (141 pasienter) i placebo-gruppen. Dette tilsvarer 28 % risikoreduksjon i dødelighet (uansett årsak) (p=0,01).

Forekomsten av forsinket tilheling av hoftefraktur var sammenlignbar mellom Aclasta (34 [3,2 %]) og placebo (29 [2,7 %]).

Effekt på benmineraltetthet (BMD)

Aclasta-behandlingen i HORIZON-RFT-studien økte signifikant BMD i hele hoften og lårhalsen ved alle tidspunkter sammenlignet med placebo. Behandling med Aclasta medførte en økning i BMD på 5,4 % i hele hoften og 4,3 % i lårhals over 24 måneder sammenlignet med placebo.

Klinisk effekt hos menn

I HORIZON-RFT-studien ble 508 menn randomisert til studien og 185 pasienter fikk undersøkt sin BMD etter 24 måneder. For pasientene i Aclasta-gruppen ble det etter 24 måneder observert en signifikant økning i BMD på 3,6 % i hele hoften, tilsvarende de effekter som ble sett hos postmenopausale kvinner i HORIZON-PFT-studien. Studien hadde ikke nok statistisk styrke til å vise en reduksjon i antall kliniske frakturer hos menn; forekomsten av kliniske frakturer hos menn behandlet med Aclasta var 7,5 % sammenlignet med 8,7 % for placebo.

I en annen studie hos menn (studie CZOL446M2308) var en årlig infusjon med Aclasta ikke dårligere enn ukentlig alendronat med tanke på prosentvis endring av BMD i lumbalregionen etter 24 måneder i forhold til baseline.

Klinisk effekt ved osteoporose relatert til langtids systemisk glukokortikoidbehandling

Effekt og sikkerhet av Aclasta ved behandling og forebygging av osteoporose relatert til langtids systemisk glukokortikoidbehandling ble undersøkt i en randomisert, dobbeltblindet, stratifisert, aktiv- kontrollert multisenter-studie med 833 menn og kvinner i alderen 18-85 år (gjennomsnittsalder for menn var 56,4 år; for kvinner 53,5 år) som ble behandlet med oral prednison (eller tilsvarende) i doser på >7,5 mg/dag. Pasientene ble stratifisert med hensyn på varighet av bruk av glukokortikoider før randomisering (≤3 måneder versus >3 måneder). Studien pågikk i ett år. Pasientene ble randomisert til enten èn enkelt infusjon Aclasta 5 mg eller oral risedronat 5 mg daglig i ett år. Samtlige deltakere fikk et daglig tilskudd av 1000 mg elementært kalsium i tillegg til 400 til

1000 IE vitamin D. Man konkluderte med effekt dersom man kunne vise at Aclasta-behandlingen ikke ga mindre prosentvis endring av BMD i lumbalregionen enn risedronat, etter 12 måneder i forhold til baseline, i de to populasjonene som undersøkte henholdsvis behandling og forebygging. De fleste pasientene fortsatte behandlingen med glukokortikoider det året studien pågikk.

Effekt på benmineraltetthet (BMD)

Økningen i BMD i lumbalregionen og lårhalsen etter 12 måneder var signifikant større i Aclasta- gruppen sammenlignet med risedronatgruppen (alle p<0,03). I pasientpopulasjonen som fikk glukokortikoider i mer enn 3 måneder før randomisering, økte Aclasta BMD i lumbalregionen med 4,06 % versus 2,71 % for risedronat (gjennomsnittlig forskjell: 1,36 % ; p<0,001). I pasientpopulasjonen som fikk glukokortikoider i 3 måneder eller mindre før randomisering, økte Aclasta BMD i lumbalregionen med 2,60 % versus 0,64 % for risedronat (gjennomsnittlig forskjell: 1,96 % ; p<0,001). Studien hadde ikke nok statistisk styrke til å vise en reduksjon i antall kliniske frakturer sammenlignet med risedronat. Forekomsten av frakturer for Aclasta-behandlede pasienter var 8 versus 7 for pasienter behandlet med risedronat (p=0,8055).

Klinisk effekt ved behandling av Pagets bensykdom

Aclasta ble undersøkt hos mannlige og kvinnelige pasienter over 30 år med primært mild til moderat Pagets bensykdom bekreftet med røntgen (median nivå av serum alkalisk fosfatase var ved studiestart 2,6–3,0 ganger øvre grenseverdi for normalt aldersspesifikt referanseområde).

Effekten av én infusjon med 5 mg zoledronsyre sammenlignet med daglig behandling med 30 mg risedronat i 2 måneder, ble vist i 2 komparative studier med 6 måneders varighet. Etter 6 måneder viste Aclasta en terapeutisk respons på 96 % (169/176) og en normalisering av serum alkalisk fosfatase (SAP) på 89 % (156/176), sammenlignet med 74 % (127/171) og 58 % (99/171) for risedronat (p<0,001 for alle).

I de samlede resultatene ble det observert at Aclasta og risedronat ga lik reduksjon av smerteintensitet og grad av smertepåvirkning i løpet av 6 måneder, sammenlignet med baseline.

Pasienter som ble klassifisert som respondere på slutten av den 6 måneder lange hovedstudien var egnet til å delta i en utvidet oppfølgingsperiode. I alt 153 pasienter som ble behandlet med Aclasta og 115 pasienter som ble behandlet med risedronat, ble inkludert i den forlengede observasjonsstudien. Etter en gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 3,8 år etter dosering var andelen pasienter som avsluttet den utvidede observasjonsperioden fordi de trengte rebehandling (klinisk avgjørelse) høyere for risedronat (48 pasienter, eller 41,7 %) sammenlignet med zoledronsyre

(11 pasienter, eller 7,2 %). Gjennomsnittlig tid før avsluttet utvidet observasjonsperiode pga. behov for rebehandling av Pagets etter den initiale dosen var lengre for zoledronsyre (7,7 år) enn for risedronat (5,1 år).

Seks pasienter som oppnådde terapeutisk respons etter 6 måneders behandling med Aclasta fikk senere tilbakefall av sykdommen i løpet av den utvidede oppfølgingsperioden. Disse pasientene ble rebehandlet med Aclasta etter en gjennomsnittlig periode på 6,5 år fra initial behandling til rebehandling. Fem av de 6 pasientene hadde SAP innenfor normalområdet ved måned 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Benhistologi ble evaluert hos 7 pasienter med Pagets bensykdom 6 måneder etter behandling med

5 mg zoledronsyre. Resultat fra benbiopsier viste normalt benvev uten tegn til nedsatt remodellering av ben eller mineraliseringsdefekter. Disse resultatene var i samsvar med målinger av biokjemiske markører, som viser en normal benomsetning.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Aclasta i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved Pagets bensykdom, osteoporose hos postmenopausale kvinner med økt risiko for frakturer, osteoporose hos menn med økt risiko for frakturer og forebygging av kliniske frakturer etter en hoftefraktur hos menn og kvinner (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Distribusjon

Doser på 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre gitt som enkle og multiple 5- og 15-minutters infusjoner til 64 pasienter, ga følgende farmakokinetiske data, som viste seg å være doseuavhengige.

Etter å ha igangsatt infusjonen med zoledronsyre, økte plasmakonsentrasjonene av virkestoffet raskt. Maksimal plasmakonsentrasjon ble oppnådd i slutten av infusjonsperioden, etterfulgt av et raskt fall til <10 % av maksimal plasmakonsentrasjon etter 4 timer og til <1 % av maksimal plasmakonsentrasjon etter 24 timer, med en påfølgende lang periode med svært lav konsentrasjon som ikke oversteg 0,1 % av maksimal plasmakonsentrasjon.

Eliminasjon

Intravenøst administrert zoledronsyre elimineres via en tre-fasisk prosess: Rask bi-fasisk eliminasjon fra systemisk sirkulasjon, med halveringstider på t½ 0,24 og t½ 1,87 timer, etterfulgt av en lang eliminasjonsfase med en terminal halveringstid på t½ 146 timer. Det var ingen akkumulering av virkestoffet i plasma etter multiple doser gitt hver 28. dag. De tidlige fordelingsfasene (α og β, med t½-verdiene over) indikerer antakelig hurtig opptak i ben og ekskresjon via nyrene.

Zoledronsyre metaboliseres ikke og utskilles uendret via nyrene. I løpet av de første 24 timene blir 39 ± 16 % av den administrerte dosen gjenfunnet i urinen, mens resten er hovedsaklig bundet til benvev. Dette opptaket i ben er felles for alle bisfosfonater og er antageligvis et resultat av den strukturelle likheten til pyrofosfat. Som med andre bisfosfonater er retensjonstiden for zoledronsyre i ben veldig lang. Dette frigis svært langsomt fra benvevet tilbake til den systemiske sirkulasjonen og elimineres via nyrene. Den totale clearance fra kroppen er 5,04 ± 2,5 l/time, uavhengig av dose og upåvirket av kjønn, alder, rase eller kroppsvekt. Inter- og intraindividuell variasjon i plasma clearance av zoledronsyre var henholdsvis 36 og 34 %. En økning i infusjonstiden fra 5 til

15 minutter forårsaket en 30 % nedgang i konsentrasjonen av zoledronsyre på slutten av infusjonen, men hadde ikke effekt på arealet under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Ingen interaksjonsstudier med andre legemidler har blitt utført med zoledronsyre. Zoledronsyre metaboliseres ikke hos mennesker og har vist seg å ha liten eller ingen kapasitet som direkte og/eller irreversibel metabolismeavhengig hemmer av P450-enzymer. Det er derfor lite sannsynlig at zoledronsyre reduserer metabolsk clearance av substanser som metaboliseres via P450- enzymsystemet. Plasmaproteinbindingen for zoledronsyre er ikke høy (ca. 43-55 %) og er uavhengig av konsentrasjonen av zoledronsyre. Interaksjoner som skyldes fortrengning av legemidler med høy grad av proteinbinding, er derfor ikke sannsynlig.

Spesielle populasjoner (se pkt. 4.2)

Nedsatt nyrefunksjon

Den renale clearance av zoledronsyre var korrelert til kreatininclearance. Renal clearance utgjorde 75 ± 33 % av total kreatininclearance, som viste et gjennomsnitt på 84 ± 29 ml/min (varierte fra 22 til 143 ml/min) i de 64 pasientene som ble undersøkt. Det ble observert små økninger i AUC(0-24t) på ca. 30–40 % hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon, og mangel på akkumulering av legemidler gitt som multiple doser, uavhengig av nyrefunksjon. Disse observasjonene indikerer at det ikke er nødvendig med dosejustering av zoledronsyre ved mild (Clcr = 50–80 ml/min) og moderat nedsatt nyrefunksjon ned til kreatininclearance på 35 ml/min. Bruk av Aclasta hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <35 ml/min) er kontraindisert på grunn av økt risiko for nyresvikt i denne pasientgruppen.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt toksisitet

Den høyeste ikke-letale intravenøse enkeltdose var 10 mg/kg kroppsvekt hos mus og 0,6 mg/kg kroppsvekt hos rotter. Ved enkeltdose infusjonsstudier med hund ble 1,0 mg/kg (6 ganger anbefalt terapeutisk eksponering hos mennesker basert på AUC), administrert i løpet av 15 minutter, godt tolerert og uten renal påvirkning.

Subkronisk og kronisk toksisitet

I intravenøse infusjonsstudier ble renal tolerabilitet av zoledronsyre hos rotte fastsatt ved administrering av 0,6 mg/kg gitt som 15-minutters infusjoner over et 3-dagers intervall, totalt 6 ganger (for en kumulativ dose som tilsvarer AUC-nivå omtrent 6 ganger human terapeutisk

eksponering). Hos hunder ble fem 15-minutters infusjoner på 0,25 mg/kg administrert i 2–3 ukers intervaller (en kumulativ dose som tilsvarer 7 ganger human terapeutisk eksponering), godt tolerert. I intravenøse bolusstudier falt tolererbar dose i takt med økende studievarighet: Hos rotter og hunder ble daglige doser på henholdsvis 0,2 og 0,02 mg/kg godt tolerert i 4 uker. Ved 52 ukers administrering ble kun daglige doser på 0,01 mg/kg og 0,005 mg/kg godt tolerert hos henholdsvis rotter og hunder.

Gjentatt langtidsbehandling som gav kumulativ eksponering høyere enn maksimalt tilsiktet human eksponering, ga toksiske effekter i andre organer, inkludert gastrointestinaltraktus og lever, og på administrasjonsstedet. Klinisk betydning av disse funnene er ukjent. De vanligste funnene i studier med gjentatt dosering var økt primær spongiosa i metafysene i de lange bena hos voksende dyr. Dette ble observert ved nesten alle doser, et funn som gjenspeiler virkestoffets farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Reproduksjonstoksisitet

Teratologistudier ble gjort hos to arter, i begge tilfeller som subkutan administrasjon. Teratogenitet ble observert hos rotter ved doser ≥0,2 mg/kg, i form av ytre og viscerale misdannelser, samt misdannelser i skjelettet. Dystoki ble observert ved den laveste dosen (0,01 mg/kg kroppsvekt) som ble undersøkt hos rotter. Det ble ikke observert noen teratogene eller embryoføtale effekter hos kaniner, til tross for at maternal toksisitet var betydelig ved 0,1 mg/kg på grunn av reduserte nivåer av serumkalsium.

Mutagenitet og karsinogenitet

Zoledronsyre var ikke mutagent i de utførte mutagenitetstestene. Karsinogenitetstester ga ingen holdepunkter for karsinogenitet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol

Natriumsitrat

Vann til injeksjonsvæske

6.2Uforlikeligheter

Legemidlet må ikke komme i kontakt med oppløsninger som inneholder kalsium. Aclasta må ikke blandes eller gis intravenøst sammen med noen andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Uåpnet flaske: 3 år

Etter åpning: 24 timer ved 2°C - 8°C.

Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet benyttes umiddelbart. Dersom preparatet ikke benyttes umiddelbart, er oppbevaringstid og betingelser før anvendelse brukerens ansvar, og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2°C - 8°C.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

For oppbevaringsbetingelser etter anbrudd for legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

100 ml oppløsning i en transparent plastflaske (sykloolefinpolymer) lukket med en fluorpolymerdekket propp av brombutylgummi og et flipplokk av aluminium/polypropylen.

Aclasta utleveres i pakninger som inneholder 1 flaske som enkeltpakning eller i flerpakninger bestående av fem pakninger, hver av disse inneholder en flaske.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Kun til engangsbruk.

Kun klar oppløsning uten partikler eller misfarging skal benyttes.

Oppløsning som oppbevares i kjøleskap må tempereres til romtemperatur før administrering. Aseptisk arbeidsteknikk må benyttes ved tilberedning av infusjonen.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 15. april 2005

Dato for siste fornyelse: 19. april 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter