Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Preparatomtale - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

1. LEGEMIDLETS NAVN

ADASUVE 4,5 mg inhalasjonspulver, dosedispensert

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver enkeltdoseinhalator inneholder 5 mg loksapin og frigir 4,5 mg loksapin.

3. LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonspulver, dosedispensert (inhalasjonspulver).

Hvit enhet med et munnstykke i den ene enden og en trekkflik som stikker ut fra den andre enden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

ADASUVE er indisert for rask kontroll av mild til moderat agitasjon hos voksne pasienter med schizofreni eller bipolar lidelse. Pasientene bør få ordinær behandling umiddelbart etter at de akutte symptomene på agitasjon er under kontroll.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

ADASUVE skal kun administreres på sykehus eller tilsvarende, under oppsyn av helsepersonell.

Behandling med en korttidsvirkendebronkodilaterende betaagonist skal være tilgjengelig for behandling av mulige alvorlige respiratoriske bivirkninger (bronkospasme)

Dosering

Den anbefalte startdosen av ADASUVE er 9,1 mg. Ved behov kan en andre dose gis etter 2 timer. Det bør ikke gis mer en to doser.

Det kan gis en lavere dose på 4,5 mg hvis pasienten tidligere ikke har tålt dosen på 9,1 mg eller hvis legen avgjør at en lavere dose er mer hensiktsmessig.

Pasienten skal observeres den første timen etter hver dose for tegn og symptomer på bronkospasme.

Eldre

Sikkerhet og effekt av ADASUVE hos pasienter over 65 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

ADASUVE er ikke studert hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ADASUVE hos barn (under 18 år) har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Til inhalasjonsbruk. Produktet er pakket i en forseglet pose. Viktig: Produktet skal oppbevares i posen til det er klart til bruk.

Når produktet skal brukes, tas det ut av posen. Når trekkfliken er fjernet, tennes en grønn lampe som angir at produktet er klart til bruk (Merk: Produktet må brukes innen 15 minutter etter at du har trukket ut fliken). Legemidlet tilføres ved at pasienten inhalerer gjennom munnstykket med et jevnt, dypt åndedrag. Når inhalasjonen er fullført, tar pasienten munnstykket ut av munnen og holder pusten et øyeblikk. Legemidlet er tilført når den grønne lampen slukkes. Utsiden av enheten kan bli varm under bruk. Dette er normalt.

Du finner fullstendige instruksjoner om bruk av ADASUVE i avsnittet med informasjon for helsepersonell i pakningsvedlegget.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor amoksapin.

Pasienter med akutte respiratoriske tegn/symptomer (f.eks. hvesende pust) eller aktiv luftveissykdom (f.eks. pasienter med astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS] (se pkt 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

ADASUVE-inhalatoren må brukes riktig for at hele loksapindosen skal bli frigit. Helsepersonell må sørge for at pasienten bruker inhalatoren riktig.

ADASUVE kan ha begrenset effekt når pasientene får andre legemidler samtidig, særlig andre antipsykotika.

Bronkospasme

I placebokontrollerte kliniske studier av pasienter med astma eller KOLS var bronkospasme svært vanlig. Når dette forekom, ble det som regel rapportert innen 25 minutter etter dosering. Pasienter som får ADASUVE, skal derfor observeres på hensiktsmessig måte etter dosering. ADASUVE er ikke undersøkt hos pasienter med andre typer lungesykdom. Hvis det oppstår bronkospasme etter behandling med ADASUVE, kan det behandles med en korttidsvirkende bronkodilaterende betaagonist, f.eks. salbutamol (se pkt 4.2 og 4.8). ADASUVE skal ikke gis på nytt til pasienter som utvikler respiratoriske tegn/symptomer (se pkt. 4.3).

Hypoventilasjon

På bakgrunn av loksapins primære effekter på sentralnervesystemet (CNS), skal ADASUVE brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt åndedrettsfunksjon, for eksempel pasienter med hypovigilans eller pasienter med CNS-depresjon som følge av alkohol eller andre sentraltvirkende legemidler, f.eks. anksiolytika, de fleste antipsykotika, hypnotika, opiater osv. (se pkt 4.5).

Eldre pasienter med demensrelatert psykose

ADASUVE er ikke undersøkt hos eldre pasienter, herunder de med demensrelatert psykose. Kliniske studier med både atypiske og konvensjonelle antipsykotika har vist at eldre pasienter med demensrelatert psykose har økt risiko for dødsfall sammenlignet med placebo. ADASUVE er ikke indisert for behandling av pasienter med demensrelatert psykose.

Ekstrapyramidale symptomer

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert akutt dystoni) er kjente klasseeffekter av antipsykotika. ADASUVE bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt ekstrapyramidale symptomer.

Tardiv dyskinesi

Hvis det oppstår tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos en pasient som behandles med loksapin, bør man vurdere å avbryte behandlingen. Disse symptomene kan forverres midlertidig eller til og med oppstå etter at av behandlingen er avbrutt.

Nevroleptisk malignt syndrom (NMS)

Kliniske manifestasjoner av NMS er hyperpyreksi, muskelstivhet, endret sinnstilstand og holdepunkter for autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller blodtrykk, takykardi, diaforese og hjerterytmeforstyrrelser). Andre tegn kan blant annet være forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt. Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS, eller får uforklarlig høy feber uten andre kliniske manifestasjoner av NMS, må ADASUVE seponeres.

Hypotensjon

Mild hypotensjon ble rapportert i kortvarige (24-timers), placebokontrollerte studier med agiterte pasienter som fikk administrert ADASUVE. Hvis det er nødvendig med vasopressorbehandling foretrekkes noradrenalin eller fenylefrin. Adrenalin skal ikke brukes, siden betaadrenoseptorstimulering kan forverre hypotensjon ved loksapinindusert delvis alfaadrenoseptorblokade (se pkt. 4.5).

Kardiovaskulært

Det foreligger ingen data om bruk av ADASUVE hos pasienter med underliggende kardiovaskulære sykdommer. ADASUVE anbefales ikke i pasientpopulasjoner med kjent kardiovaskulær sykdom (tidligere hjerteinfarkt eller iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt eller overledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sykdom eller lidelser som innebærer at pasientene er predisponert for hypotensjon (dehydrering, hypovolemi og behandling med antihypertensiva).

QT-intervall

Klinisk relevant QT-forlengelse synes ikke å være forbundet med én enkel eller repeterte doser av ADASUVE. Det må utvises forsiktighet når ADASUVE administreres til pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom eller forekomst av QT-forlengelse i familien, samt ved samtidig bruk av andre legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Den mulige risikoen for QTc-forlengelse forårsaket av interaksjoner med legemidler som er kjent for å forlenge QTc-intervallet, er ikke kjent.

Anfall/kramper

Loksapin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med en tidligere anfallslidelser, siden det reduserer terskelen for anfall. Anfall er rapportert hos pasienter som får oral loksapin ved antipsykotiske dosenivåer, og kan oppstå hos epilepsipasienter selv ved rutinemessig vedlikeholdsbehandling med antikonvulsiva (se pkt. 4.5).

Antikolinerg aktivitet

På grunn av den antikolinerge virkningen skal ADASUVE brukes med forsiktighet hos pasienter med glaukom eller tendens til urinretensjon, spesielt ved samtidig administrasjon av antiparkinsonmidler av antikolinerg type.

Intoksikasjon eller fysisk sykdom (delirium)

Sikkerhet og effekt av ADASUVE er ikke evaluert hos pasienter med agitasjon som skyldes intoksikasjon eller fysisk sykdom (delirium). ADASUVE skal brukes med forsiktighet hos pasienter som er intoksikerte eller deliriske (se pkt. 4.5).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig administrasjon av benzodiazepiner eller andre hypnosedativa eller respirasjonsdepressiva kan være forbundet med kraftig sedasjon og redusert respirasjon eller respirasjonssvikt. Hvis behandling med benzodiazepiner anses som nødvendig i tillegg til loksapin, må pasienten overvåkes for kraftig sedasjon og ortostatisk hypotensjon.

I en studie med inhalert loksapin kombinert med 1 mg intramuskulær lorazepam ble det ikke funnet noen signifikant effekt på respirasjonsfrekvens, pulse-oksymetri, blodtrykk eller hjertefrekvens sammenliknet med hvert av legemidlene alene. Høyere doser av lorazepam har ikke blitt undersøkt. Effekten av kombinasjonen på sedasjon gir inntrykk av å være additiv.

Muligheten for at ADASUVE påvirker andre legemidler

Loksapin forventes ikke å forårsake klinisk viktige farmakokinetiske interaksjoner med legemidler som metaboliseres enten av cytokrom P-450-isozymer (CYP450) eller som glukuronideres av humane UDP (uridin-5`-difosfo-glukuronyltransferaser (UGTs).

Forsiktighet anbefales hvis loksapin kombineres med andre legemidler som er kjent for å senke terskelen for anfall, f.eks. fenotiaziner eller butyrfenoner, klozapin, trisykliske legemidler eller selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), tramadol, meflokin (se pkt. 4.4).

Studier in vitro antydet at loksapin ikke var et substrat for P-glykoprotein (P-gp), men at det hemmer P-gp. Ved terapeutiske konsentrasjoner forventes det imidlertid ikke å hemme P-gp-mediert transport av andre legemidler i klinisk signifikant grad.

På bakgrunn av loksapins primære effekter på sentralnervesystemet (CNS) skal ADASUVE brukes med forsiktighet i kombinasjon med alkohol eller andre sentraltvirkende legemidler, f.eks. anksiolytika, de fleste antipsykotika, hypnotika, opiater osv. Bruk av loksapin hos pasienter med alkohol- eller legemiddelintoksikasjon (enten med forskrevne eller ulovlige legemidler) er ikke evaluert. Loksapin kan forårsake alvorlig respirasjonsdepresjon i kombinasjon med andre CNS-depressiva (se pkt. 4.4).

Muligheten for at andre legemidler påvirker ADASUVE

Loksapin er et substrat for flavinholdige monooksygenaser (FMO) og for flere CYP450-isoenzymer (se pkt 5.2). Risikoen for metabolske interaksjoner som følge av en effekt på en individuell isoform, er derfor begrenset. Det må utvises forsiktighet hos pasienter som får samtidig behandling med andre legemidler som enten hemmer eller induserer disse enzymene, spesielt hvis det samtidig administrerte legemidlet er kjent for å hemme eller indusere flere av enzymene som inngår i loksapinmetabolismen. Slike legemidler kan modifisere effekten og sikkerheten av ADASUVE på en uregelmessig måte. Samtidig bruk av CYP1A2-hemmere (f.eks fluvoksamin, ciprofloksacin, enoksacin, propranolol og refecoxib) bør unngås, hvis mulig.

Adrenalin

Samtidig administrasjon av loksapin og adrenalin kan forårsake forverret hypotensjon (se pkt 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Nyfødte spedbarn som eksponeres for antipsykotika gjentatte ganger i løpet av svangerskapets tredje trimester, risikerer å få bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer og/eller abstinenssymptomer som kan ha varierende alvorlighetsgrad og varighet etter fødselen. Det er rapportert om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, åndenød og sugeproblemer. Overvåkning av nyfødte bør derfor overveies. ADASUVE skal kun brukes under graviditet hvis de potensielle fordelene veier opp for den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Graden av utskillelse av loksapin eller dets metabolitter i morsmelk hos mennesker er ikke kjent. Det er imidlertid påvist at loksapin og dets metabolitter går over i melken hos diegivende hunder. Pasienter skal anbefales å avstå fra amming i en periode på 48 timer etter administrasjon av loksapin og kaste melken som ble produsert i mellomtiden.

Fertilitet

Det foreligger ingen spesifikke data om fertilitet hos mennesker. Hos mennesker er det kjent at langvarig behandling med antipsykotika kan føre til nedsatt libido og amenoré. Hos hunnrotter er det observert effekter på reproduksjonsevnen (se pkt 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen til loksapin på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av muligheten for sedasjon/somnolens, tretthet eller svimmelhet skal pasientene unngå å bruke farlige maskiner, herunder motordrevne kjøretøy, til de er rimelig sikre på at loksapin ikke har påvirket dem negativt (se pkt 4.8). ADASUVE har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Vurderingen av bivirkninger fra kliniske studiedata er basert på kortvarige (24-timers) placebokontrollerte kliniske studier, to i fase 3 og én i fase 2A, som omfattet 524 voksne pasienter som hadde agitasjon forbundet med schizofreni (herunder 27 pasienter med schizoaffektiv lidelse) eller bipolar lidelse, og som ble behandlet med ADASUVE 4,5 mg (265 pasienter) eller ADASUVE 9,1 mg (259 pasienter).

I studier av agiterte pasienter ble bronkospasme rapportert som en mindre vanlig, men alvorlig bivirkning, mens hos pasienter med aktiv luftveissykdom ble bronkospasme rapportert som en vanlig bivirkning og krevde som regel behandling med en korttidsvirkendebronkodilaterende betaagonist. De vanligst rapporterte bivirkningene under behandling med ADASUVE var dysgeusi, sedasjon/somnolens og svimmelhet (svimmelhet var vanligere etter placebobehandling enn loksapinbehandling).

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkningene oppført nedenfor er kategorisert i henhold til følgende konvensjon: Svært vanlige

(≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000).

Tabell 1: Bivirkninger

MedDRA-organklassesystem

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: sedasjon/somnolens

Vanlige: svimmelhet

Mindre vanlige: dystoni, dyskinesi, okulogyrasjon, tremor, akatisi/rastløshet

Karsykdommer

Mindre vanlige: hypotensjon

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Vanlige: halsirritasjon

Mindre vanlige: bronkospasme (herunder andpustenhet)

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige: dysgeusi

Vanlige: munntørrhet

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige: tretthet

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bronkospasme

I kortvarige (24-timers), placebokontrollerte studier av pasienter med agitasjon forbundet med schizofreni eller bipolar lidelse uten aktiv luftveissykdom, var bronkospasme (som omfatter rapporter om hvesende pust, andpustenhet eller hoste) mindre vanlig hos pasienter som ble behandlet med ADASUVE. I placebokontrollerte kliniske studier av pasienter med mild til moderat vedvarende astma eller moderat til alvorlig KOLS, ble bronkospasme rapportert som en svært vanlig bivirkning. De fleste av disse bivirkningene oppsto innen 25 minutter etter dosering, var av mild til moderat alvorlighetsgrad og kunne lindres med en inhalert bronkodilatator.

Bivirkninger sett ved kronisk oral bruk av loksapin

Ved kronisk oral administrasjon av loksapin omfatter de rapporterte bivirkningene sedasjon og søvnighet, ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor, akatisi, stivhet og dystoni), kardiovaskulære effekter (f.eks. takykardi, hypotensjon, hypertensjon, ortostatisk hypotensjon, ørhet og synkope) og antikolinerge effekter (f.eks. tørre øyne, tåkesyn og urinretensjon).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det ble ikke rapportert om noen tilfeller av overdosering med ADASUVE i kliniske studier.

Hvis overdosering skjer ved et uhell, vil tegn og symptomer avhenge av antallet enheter som ble tatt og den enkelte pasientens toleranse. Som forventet ut fra loksapins farmakologiske virkninger kan de kliniske funnene variere fra mild depresjon av CNS og kardiovaskulære systemer til omfattende hypotensjon, respirasjonsdepresjon og bevisstløshet (se pkt 4.4). Det bør tas hensyn til at det kan oppstå ekstrapyramidale symptomer og/eller krampeanfall. Det er også rapportert om nyresvikt etter overdosering med oralt loksapin.

Behandlingen av overdosering er primært symptomatisk og støttende. Alvorlig hypotensjon kan forventes å respondere på administrasjon av noradrenalin eller fenylefrin. Adrenalin skal ikke brukes, siden dette kan senke blodtrykket ytterligere hos en pasient med delvis adrenerg blokade (se pkt. 4.4 og 4.5). Alvorlige ekstrapyramidale reaksjoner skal behandles med antikolinerge antiparkinsonmidler eller difenhydraminhydroklorid, og behandling med antikonvulsiva skal igangsettes i henhold til indikasjon. Ytterligere tiltak omfatter oksygen og intravenøse væsker.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, antipsykotika, ATC-kode: N05AH01

Effekten av loksapin antas å medieres ved antagonisme med høy affinitet for dopamin D2-reseptorer og serotonin 5-HT2A-reseptorer. Loksapin bindes til noradrenerge, histaminerge og kolinerge reseptorer, og dets interaksjon med disse systemene kan påvirke omfanget av de farmakologiske effektene.

Endringer i eksitabilitetsnivået i subkortikale inhibitoriske områder er observert i en rekke dyrearter og forbundet med beroligende effekter og suppresjon av aggressiv atferd.

Klinisk effekt

De to fase 3-studiene omfattet pasienter som hadde akutt agitasjon av minst moderat grad (14 eller høyere på ”Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Excited Component (PEC)” (dårlig impulskontroll, anspenthet, fiendtlighet, manglende samarbeidsvilje og eksitasjon). Inklusjon i studien 004-301 krevde diagnosen schizofreni. Inklusjon i studien 004-302 krevde diagnosen bipolar lidelse (nåværende manisk eller blandet episode). Pasientene hadde betydelig og langvarig psykiatrisk sykdom (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV)), basert på antall år siden diagnosen ble stilt, og tidligere sykehusinnleggelser. Pasientene ble randomisert til placebo, ADASUVE 4,5 mg og ADASUVE 9,1 mg.

Gjennomsnittsalderen til de randomiserte pasientene var 43,1 år i studien 004-301 og 40,8 år i studien 004-302: Det var lav representasjon (7,3 %) av unge voksne (18–25 år) i begge studiene. I schizofrenistudien var det lav representasjon av kvinner (26,5 %), og i studien 004-302 var omtrent halvparten av pasientene menn (49,7%). Om lag 35 % av pasientene med schizofreni brukte antipsykotika samtidig på doseringstidspunktet, mens ca. 13 % av pasientene med bipolar lidelse brukte disse legemidlene. Et flertall av pasientene i begge fase 3-studiene var røykere, og ca. 82 % av pasientene med schizofreni og 74 % av pasientene med bipolar lidelse var aktive røykere.

Etter den første dosen ble det gitt en andre dose minst 2 timer senere hvis agitasjonen ikke hadde avtatt tilstrekkelig. Det ble gitt en tredje dose ved behov minst 4 timer etter dose 2. Det ble gitt anfallsmedisin (intramuskulær lorazepam) i den grad det var medisinsk nødvendig. Det primære endepunktet var den absolutte endringen i PEC-score fra baseline til 2 timer etter dose 1 for begge dosene av ADASUVE sammenlignet med placebo. De øvrige endepunktene omfattet responderende pasienter i henhold til PEC og “Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I) ” 2 timer etter dose 1, og det totale antallet pasienter per gruppe som fikk 1, 2, eller 3 doser med studiemedikament med og uten anfallsmedisin. Responderende pasienter ble definert som pasienter med ≥ 40 % reduksjon i total PEC-score i forhold til baseline eller pasienter med en CGI-I-score på 1 (svært mye bedre) eller 2 (mye bedre).

Redusert agitasjon var tydelig 10 minutter etter dose 1, som var det første vurderingstidspunktet, og ved alle etterfølgende vurderinger i løpet av den 24-timers evalueringsperioden. Dette gjaldt både for dosen på 4,5 mg og for dosen på 9,1 mg, både hos pasienter med schizofreni og hos pasienter med bipolar lidelse.

Ved undersøkelse av populasjonsundergruppene (alder, rase og kjønn) var det ingen forskjeller i respons på grunnlag av disse undergruppene.

Hovedresultatene er oppsummert i tabellen nedenfor.

Hovedresultater av de pivotale effektstudiene: sammenligninger mellom ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg, og placebo

 

 

 

Studie-

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

pasienter

 

Schizofreni

 

 

Bipolar lidelse

 

 

 

Behandling

PBO

 

4.5 mg

 

9.1 mg

PBO

 

4.5 mg

9.1 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

17,4

 

17,8

 

17,6

17,7

 

17.4

17,3

 

PEC- endring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endring 2

-5,5

 

-8,1+

 

-8,6*

-4,9

 

-8,1*

-9,0*

 

 

dosering

 

 

 

 

 

 

timer etter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

 

5,2

 

4,4

4,8

 

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Responde- rende pasienter .ihtPEC

30 min etter

27,8 %

 

46,6 %

 

57,1 %

23,8 %

 

59,6 %

61,9 %

2 timer etter

 

 

 

38 ,3 %

 

62,9 %

 

69,6 %

27,6 %

 

62,5 %

73,3 %

 

 

 

dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Responde- rende pasienter .ihtCGI-I

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

responderende

35,7 %

57,4 %

67,0 %

27,6 %

 

66,3 %

74,3 %

 

 

 

pasienter iht.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nødvendige doser

 

En

46,1 %

 

54,4 %

 

60,9 %

26,7 %

 

41,3 %

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

To

29,6 %

 

30,7 %

 

26,4 %

41,0 %

 

44,2 %

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

Antall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tre

8,7 %

 

8,8 %

 

7,3 %

11,4 %

 

5,8 %

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anfallsmedisin

15,6 %

 

6,1 %

 

5,4 %

21,0 %

 

8,6 %

8,6 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* = p < 0,0001

+= p < 0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Responderende pasienter iht. PEC = > 40 % forskjell fra PEC-baseline;

 

 

 

 

Responderende pasienter iht. CGI-I = Score 1 (svært mye bedre) eller 2 (mye bedre)

 

PBO = placebo

SD = Standardavvik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I en støttende enkeltdosestudie i fase 2 som omfattet til sammen 129 pasienter med schizofreni og schizoaffektiv lidelse var nedgangen i PEC-score etter 2 timer -5,0 for placebo, -6,7 for ADASUVE 4,5 mg, og -8,6 (p < 0,001) for ADASUVE 9,1 mg. Det ble gitt anfallsmedisin hos henholdsvis 32,6 %, 11,1 % og 14,6 % av pasientene.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med ADASUVE i undergruppen av den pediatriske populasjonen fra 0 til under 12 år ved behandling av schizofreni og i undergruppen fra 0 til under 10 år ved behandling av bipolar lidelse (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen tilå presentereresultater fra studier med ADASUVE i undergruppen av den pediatriske populasjonen fra 12 til 18 år ved behandling av schizofreni og i undergruppen fra 10 til under 18 år ved bipolar lidelse (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Administrasjon av ADASUVE førte til rask absorpsjon av loksapin med en mediantid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) på opptil to minutter. Loksapineksponering i de to første timene etter administrasjon (AUC0-2h, et mål på for tidlig eksponering som er relevant for inntreden av terapeutisk effekt) var 25,6 ng*t/ml for dosen på 4,5 mg og 66,7 ng*t/ml for dosen på 9,1 mg hos friske forsøkspersoner.

De farmakokinetiske parameterne for loksapin ble fastslått hos forsøkspersoner som stod på kroniske, stabile regimer med antipsykotika etter gjentatt administrasjon av ADASUVE hver 4. time med totalt tre doser (enten 4,5 mg eller 9,1 mg). Gjennomsnittlige toppkonsentrasjoner i plasma var omtrent de samme etter første og tredje dose med ADASUVE, som tydet på minimal akkumulering i det 4-timers doseringsintervallet.

Distribusjon

Loksapin fjernes raskt fra plasma og distribueres i vev. Studier av dyr etter oral administrasjon antyder en innledende distribusjon fortrinnsvis i lungene, hjernen, milten, hjertet og nyrene. Loksapin er

96,6 % bundet til humane plasmaproteiner.

Biotransformasjon

Loksapin metaboliseres i stor utstrekning i leveren, og det dannes mange metabolitter. De primære metabolismebanene er hydroksylering til 8-OH-loksapin og 7-OH-loksapin, N-oksidering til loksapin- N-oksid og demetylering til amoksapin. For ADASUVE var rekkefølgen av metabolitter som ble observert hos mennesker (basert på systemisk eksponering), 8-OH-loksapin >> loksapin N-oksid > 7- OH-loksapin > amoksapin, med plasmanivåer av 8-OH-loksapin omtrent som for morstoffet. 8-OH-loksapin er ikke farmakologisk aktivt ved D2-reseptoren, mens den mindre viktige metabolitten, 7-OH-loksapin, har høy bindingsaffinitet til D2-reseptorene.

Loksapin er et substrat for en rekke CYP450-isoenzymer. Undersøkelser in vitro viste at 7-OH-loksapin primært dannes av CYP3A4 og 2D6, at 8-OH-loksapin primært dannes av CYP1A2, at amoksapin primært dannes av CYP3A4, 2C19 og 2C8 ,og at loksapin-N-oksid dannes av FMO.

Muligheten for at loksapin og dets metabolitter (amoksapin, 7-OH-loksapin, 8-OH-loksapin og loksapin-N-oksid) hemmer CYP450-mediert legemiddelmetabolisme er undersøkt in vitro for CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Det ble ikke observert signifikant hemming. In vitro studier indikerer at loksapin og 8-OH-loksapin ikke induserer CYP 1A2, 2B6 eller 3A4, 2B6 eller 3A4 ved klinisk relevante konsentrasjoner. I tillegg indikerer in vitro studier at loksapin og 8-OH- loksapin ikke er hemmere av UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 og 2B15.

Eliminasjon

Loksapin skilles hovedsakelig ut i løpet av de 24 første timene. Metabolittene skilles ut i urinen i form av konjugater og ukonjegert i feces. Den terminale halveringstiden (T½) varierte fra 6 til 8 timer.

Linearitet/ikke-linearitet

Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av loksapin etter administrasjon av ADASUVE var lineære over det kliniske doseområdet. Økningen i AUC0-2h, AUCinf og Cmax var doseavhengig.

Farmakokinetikk hos spesielle pasientpopulasjoner

Røykere

En farmakokinetisk populasjonsanalyse der eksponering hos røykere ble sammenlignet med eksponering hos ikke-røykere, antydet at røyking, som induserer CYP1A2, hadde minimal effekt på eksponeringen for ADASUVE. Ingen dosejustering anbefales basert på røykestatus.

Hos kvinnelige røykere er eksponeringen (AUCinf) for ADASUVE og den aktive metabolitten 7-OH- loksapin lavere enn hos kvinnelige ikke-røykere (forholdet 7-OH-loksapin/loksapin er 84 % mot 109 %), antageligvis på grunn av økt loksapinclearance hos røykere.

Demografi

Det var ingen viktige forskjeller i eksponering for eller distribuering av loksapin etter administrasjon av ADASUVE som følge av alder, kjønn, rase, vekt eller kroppsmasseindeks (BMI).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet, bortsett fra endringer av reproduktivt vev forbundet med den utvidede farmakologien for loksapin. Lignende endringer, f.eks. gynekomasti, er kjent hos mennesker, men kun etter langvarig administrasjon av legemidler som forårsaker hyperprolaktinemi.

Hunnrotter parret seg ikke på grunn av vedvarende diøstrus etter oral behandling med loksapin. Undersøkelser av embryo-/fosterutvikling og perinatale undersøkelser har vist tegn på forsinket utvikling (redusert vekt, forsinket ossifikasjon, hydronefrose, hydroureter og/eller utvidet nyrebekken med reduserte eller fraværende papiller) samt økt antall perinatale og neonatale dødsfall hos avkom av rotter som fra midt i drektighetsperioden ble behandlet med orale doser under den maksimale anbefalte dosen av ADASUVE for mennesker basert på mg/m2.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Ingen

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalposen til det er klart til bruk, for å beskytte mot lys og fuktighet.

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur.

6.5Emballasje (type og innhold)

ADASUVE leveres i en forseglet pose av flerlags aluminiumsfolie. ADASUVE 4,5 mg leveres i en eske med 1 eller 5 enheter.

Den hvite inhalatoren (kapslingen) er formet av polykarbonat av medisinsk kvalitet.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spania

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/823/001 (5 enkeltdoseinhalatorer)

EU/1/13/823/003 (1 enkeltdoseinhalator)

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20 februar 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.emea.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

ADASUVE 9,1 mg inhalasjonspulver, dosedispensert

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver enkeltdoseinhalator inneholder 10 mg loksapin og frigir9,1 mg loksapin.

3. LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonspulver, dosedispensert (inhalasjonspulver).

Hvit enhet med et munnstykke i den ene enden og en trekkflik som stikker ut fra den andre enden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

ADASUVE er indisert for rask kontroll av mild til moderat agitasjon hos voksne pasienter med schizofreni eller bipolar lidelse. Pasientene bør få ordinær behandling umiddelbart etter at de akutte symptomene på agitasjon er under kontroll.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

ADASUVE skal kun administreres på sykehus eller tilsvarende, under oppsyn av helsepersonell.

Behandling med en korttidsvirkende bronkodilaterende betaagonist skal være tilgjengelig for behandling av mulige alvorlige respiratoriske bivirkninger (bronkospasme)

Dosering

Den anbefalte startdosen av ADASUVE er 9,1 mg. Ved behov kan en andre dose gis etter 2 timer. Det bør ikke gis mer en to doser.

Det kan gis en lavere dose på 4,5 mg hvis pasienten tidligere ikke har tålt dosen på 9,1 mg, eller hvis legen avgjør at en lavere dose er mer hensiktsmessig.

Pasienten skal observeres den første timen etter hver dose for tegn og symptomer på bronkospasme.

Eldre

Sikkerhet og effekt av ADASUVE hos pasienter over 65 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

ADASUVE er ikke studert hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ADASUVE hos barn (under 18 år) har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Til inhalasjonsbruk. Produktet er pakket i en forseglet pose. Viktig: Produktet skal oppbevares i posen til det er klart til bruk.

Når produktet skal brukes, tas det ut av posen. Når trekkfliken er fjernet, tennes en grønn lampe som angir at produktet er klart til bruk (Merk: Produktet må brukes innen 15 minutter etter at du har trukket ut fliken). Legemidlet tilføres ved at pasienten inhalerer gjennom munnstykket med et jevnt, dypt åndedrag. Når inhalasjonen er fullført, tar pasienten munnstykket ut av munnen og holder pusten et øyeblikk. Legemidlet er tilført når den grønne lampen slukkes. Utsiden av enheten kan bli varm under bruk. Dette er normalt.

Du finner fullstendige instruksjoner om bruk av ADASUVE i avsnittet med informasjon for helsepersonell i pakningsvedlegget.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor amoksapin.

Pasienter med akutte respiratoriske tegn/symptomer (f.eks. hvesende pust) eller aktiv luftveissykdom (f.eks. pasienter med astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS] (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

ADASUVE-inhalatoren må brukes riktig for at hele loksapindosen skal bli frigit. Helsepersonell må sørge for at pasienten bruker inhalatoren riktig.

ADASUVE kan ha begrenset effekt når pasientene får andre legemidler samtidig, særlig andre antipsykotika.

Bronkospasme

I placebokontrollerte kliniske studier av pasienter med astma eller KOLS var bronkospasme svært vanlig. Når dette forekom, ble det som regel rapportert innen 25 minutter etter dosering. Pasienter som får ADASUVE, skal derfor observeres på hensiktsmessig måte etter dosering. ADASUVE er ikke undersøkt hos pasienter med andre typer lungesykdom. Hvis det oppstår bronkospasme etter behandling med ADASUVE, kan det behandles med en korttidsvirkende bronkodilaterende betaagonist, f.eks. salbutamol (se pkt. 4.2 og 4.8). ADASUVE skal ikke gis på nytt til pasienter som utvikler respiratoriske tegn/symptomer (se pkt. 4.3).

Hypoventilasjon

På bakgrunn av loksapins primære effekter på sentralnervesystemet (CNS) skal ADASUVE brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt åndedrettsfunksjon, for eksempel pasienter med hypovigilans eller pasienter med CNS-depresjon som følge av alkohol eller andre sentraltvirkende legemidler, f.eks. anksiolytika, de fleste antipsykotika, hypnotika, opiater osv. (se pkt. 4.5).

Eldre pasienter med demensrelatert psykose

ADASUVE er ikke undersøkt hos eldre pasienter, herunder de med demensrelatert psykose. Kliniske studier med både atypiske og konvensjonelle antipsykotika har vist at eldre pasienter med demensrelatert psykose har økt risiko for dødsfall sammenlignet med placebo. ADASUVE er ikke indisert for behandling av pasienter med demensrelatert psykose.

Ekstrapyramidale symptomer

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert akutt dystoni) er kjente klasseeffekter av antipsykotika. ADASUVE bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt ekstrapyramidale symptomer.

Tardiv dyskinesi

Hvis det oppstår tegn og symptomer på tardiv dyskinesi hos en pasient som behandles med loksapin, bør man vurdere å avbryte behandlingen. Disse symptomene kan forverres midlertidig eller til og med oppstå etter at behandlingen er avbrutt.

Nevroleptisk malignt syndrom (NMS)

Kliniske manifestasjoner av NMS er hyperpyreksi, muskelstivhet, endret sinnstilstand og holdepunkter for autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller blodtrykk, takykardi, diaforese og hjerterytmeforstyrrelser). Andre tegn kan blant annet være forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt. Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS, eller får uforklarlig høy feber uten andre kliniske manifestasjoner av NMS, må ADASUVE seponeres.

Hypotensjon

Mild hypotensjon ble rapportert i kortvarige (24-timers), placebokontrollerte studier med agiterte pasienter som fikk administrert ADASUVE. Hvis det er nødvendig med vasopressorbehandling, foretrekkes noradrenalin eller fenylefrin. Adrenalin skal ikke brukes, siden betaadrenoseptorstimulering kan forverre hypotensjon ved loksapinindusert delvis alfaadrenoseptorblokade (se pkt. 4.5).

Kardiovaskulært

Det foreligger ingen data om bruk av ADASUVE hos pasienter med underliggende kardiovaskulære sykdommer. ADASUVE anbefales ikke i pasientpopulasjoner med kjent kardiovaskulær sykdom (tidligere hjerteinfarkt eller iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt eller overledningsforstyrrelser), cerebrovaskulær sykdom eller lidelser som innebærer at pasientene er predisponert for hypotensjon (dehydrering, hypovolemi og behandling med antihypertensiva).

QT-intervall

Klinisk relevant QT-forlengelse synes ikke å være forbundet med én enkel eller repeterte doser av ADASUVE. Det må utvises forsiktighet når ADASUVE administreres til pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom eller forekomst av QT-forlengelse i familien, samt ved samtidig bruk av andre legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet. Den mulige risikoen for QTc-forlengelse forårsaket av interaksjoner med legemidler som er kjent for å forlenge QTc-intervallet, er ikke kjent.

Anfall/kramper

Loksapin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere anfallslidelser, siden det reduserer terskelen for anfall. Anfall er rapportert hos pasienter som får oral loksapin ved antipsykotiske dosenivåer, og kan oppstå hos epilepsipasienter selv ved rutinemessig vedlikeholdsbehandling med antikonvulsiva (se pkt. 4.5).

Antikolinerg aktivitet

På grunn av den antikolinerge virkningen skal ADASUVE brukes med forsiktighet hos pasienter med glaukom eller tendens til urinretensjon, spesielt ved samtidig administrasjon av antiparkinsonmidler av antikolinerg type.

Intoksikasjon eller fysisk sykdom (delirium)

Sikkerhet og effekt av ADASUVE er ikke evaluert hos pasienter med agitasjon som skyldes intoksikasjon eller fysisk sykdom (delirium). ADASUVE skal brukes med forsiktighet hos pasienter som er intoksikerte eller deliriske (se pkt. 4.5).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig administrasjon av benzodiazepiner eller andre hypnosedativa eller respirasjonsdepressiva kan være forbundet med kraftig sedasjon og redusert respirasjon eller respirasjonssvikt. Hvis behandling med benzodiazepiner anses som nødvendig i tillegg til loksapin, må pasienten overvåkes for kraftig sedasjon og ortostatisk hypotensjon.

I en studie med inhalert loksapin kombinert med 1 mg intramuskulær lorazepam ble det ikke funnet noen signifikant effekt på respirasjonsfrekvens, pulse-oksymetri, blodtrykk eller hjertefrekvens sammenliknet med hvert av legemidlene alene. Høyere doser av lorazepam har ikke blitt undersøkt. Effekten av kombinasjonen på sedasjon gir inntrykk av å være additiv.

Muligheten for at ADASUVE påvirker andre legemidler

Loksapin forventes ikke å forårsake klinisk viktige farmakokinetiske interaksjoner med legemidler som metaboliseres enten av cytokrom P-450-isozymer (CYP450) eller som glukuronideres av humane UDP (uridin-5`-difosfo-glukuronyltransferaser (UGTs).

Forsiktighet anbefales hvis loksapin kombineres med andre legemidler som er kjent for å senke terskelen for anfall, f.eks. fenotiaziner eller butyrfenoner, klozapin, trisykliske legemidler eller selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), tramadol, meflokin (se pkt. 4.4).

Studier in vitro antydet at loksapin ikke var et substrat for P-glykoprotein (P-gp), men at det hemmer P-gp. Ved terapeutiske konsentrasjoner forventes det imidlertid ikke å hemme P-gp-mediert transport av andre legemidler i klinisk signifikant grad.

På bakgrunn av loksapins primære effekter på sentralnervesystemet (CNS) skal ADASUVE brukes med forsiktighet i kombinasjon med alkohol eller andre sentraltvirkende legemidler, f.eks. anksiolytika, de fleste antipsykotika, hypnotika, opiater osv. Bruk av loksapin hos pasienter med alkohol- eller legemiddelintoksikasjon (enten med forskrevne eller ulovlige legemidler) er ikke evaluert. Loksapin kan forårsake alvorlig respirasjonsdepresjon i kombinasjon med andre CNS-depressiva (se pkt. 4.4).

Muligheten for at andre legemidler påvirker ADASUVE

Loksapin er et substrat for flavinholdige monooksygenaser (FMO) og for flere CYP450-isoenzymer (se pkt. 5.2). Risikoen for metabolske interaksjoner som følge av en effekt på en individuell isoform, er derfor begrenset. Det må utvises forsiktighet hos pasienter som får samtidig behandling med andre legemidler som enten hemmer eller induserer disse enzymene, spesielt hvis det samtidig administrerte legemidlet er kjent for å hemme eller indusere flere av enzymene som inngår i loksapinmetabolismen. Slike legemidler kan modifisere effekten og sikkerheten av ADASUVE på en uregelmessig måte.

Samtidig bruk av CYP1A2-hemmere (f.eks fluvoksamin, ciprofloksacin, enoksacin, propranolol og refecoxib) bør unngås, hvis mulig.

Adrenalin

Samtidig administrasjon av loksapin og adrenalin kan forårsake forverret hypotensjon (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Nyfødte spedbarn som eksponeres for antipsykotika gjentatte ganger i løpet av svangerskapets tredje trimester, risikerer å få bivirkninger, herunder ekstrapyramidale symptomer og/eller abstinenssymptomer som kan ha varierende alvorlighetsgrad og varighet etter fødselen. Det er rapportert om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, åndenød og sugeproblemer. Overvåkning av nyfødte bør derfor overveies. ADASUVE skal kun brukes under graviditet hvis de potensielle fordelene veier opp for den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Graden av utskillelse av loksapin eller dets metabolitter i morsmelk hos mennesker er ikke kjent. Det er imidlertid påvist at loksapin og dets metabolitter går over i melken hos diegivende hunder. Pasienter skal anbefales å avstå fra amming i en periode på 48 timer etter administrasjon av loksapin og kaste melken som ble produsert i mellomtiden.

Fertilitet

Det foreligger ingen spesifikke data om fertilitet hos mennesker. Hos mennesker er det kjent at langvarig behandling med antipsykotika kan føre til nedsatt libido og amenoré. Hos hunnrotter er det observert effekter på reproduksjonsevnen (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen til loksapin på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av muligheten for sedasjon/somnolens, tretthet eller svimmelhet skal pasientene unngå å bruke farlige maskiner, herunder motordrevne kjøretøy, til de er rimelig sikre på at loksapin ikke har påvirket dem negativt (se pkt. 4.8). ADASUVE har stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Vurderingen av bivirkninger fra kliniske studiedata er basert på kortvarige (24-timers) placebokontrollerte kliniske studier, to i fase 3 og én i fase 2A, som omfattet 524 voksne pasienter som hadde agitasjon forbundet med schizofreni (herunder 27 pasienter med schizoaffektiv lidelse) eller bipolar lidelse, og som ble behandlet med ADASUVE 4,5 mg (265 pasienter) eller ADASUVE 9,1 mg (259 pasienter).

I studier av agiterte pasienter ble bronkospasme rapportert som en mindre vanlig, men alvorlig bivirkning, mens hos pasienter med aktiv luftveissykdom ble bronkospasme rapportert som en vanlig bivirkning og krevde som regel behandling med en korttidsvirkendebronkodilaterende betaagonist. De vanligst rapporterte bivirkningene under behandling med ADASUVE var dysgeusi, sedasjon/somnolens og svimmelhet (svimmelhet var vanligere etter placebobehandling enn loksapinbehandling).

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkningene oppført nedenfor er kategorisert i henhold til følgende konvensjon: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000).

Tabell 1: Bivirkninger

MedDRA-organklassesystem

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: sedasjon/somnolens

Vanlige: svimmelhet

Mindre vanlige: dystoni, dyskinesi, okulogyrasjon, tremor, akatisi/rastløshet

Karsykdommer

Mindre vanlige: hypotensjon

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Vanlige: halsirritasjon

Mindre vanlige: bronkospasme (herunder andpustenhet)

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige: dysgeusi

Vanlige: munntørrhet

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige: tretthet

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bronkospasme

I kortvarige (24-timers), placebokontrollerte studier av pasienter med agitasjon forbundet med schizofreni eller bipolar lidelse uten aktiv luftveissykdom var bronkospasme (som omfatter rapporter om hvesende pust, andpustenhet eller hoste) mindre vanlig hos pasienter som ble behandlet med ADASUVE. I placebokontrollerte kliniske studier av pasienter med mild til moderat vedvarende astma eller moderat til alvorlig KOLS, ble bronkospasme rapportert som en svært vanlig bivirkning. De fleste av disse bivirkningene oppsto innen 25 minutter etter dosering, var av mild til moderat alvorlighetsgrad og kunne lindres med en inhalert bronkodilatator.

Bivirkninger sett ved kronisk oral bruk av loksapin

Ved kronisk oral administrasjon av loksapin omfatter de rapporterte bivirkningene sedasjon og søvnighet, ekstrapyramidale symptomer (f.eks. tremor, akatisi, stivhet og dystoni), kardiovaskulære effekter (f.eks. takykardi, hypotensjon, hypertensjon, ortostatisk hypotensjon, ørhet og synkope) og antikolinerge effekter (f.eks. tørre øyne, tåkesyn og urinretensjon).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdos ering

Det ble ikke rapportert om noen tilfeller av overdosering med ADASUVE i kliniske studier.

Hvis overdosering skjer ved et uhell, vil tegn og symptomer avhenge av antallet enheter som ble tatt og den enkelte pasientens toleranse. Som forventet ut fra loksapins farmakologiske virkninger kan de kliniske funnene variere fra mild depresjon av CNS og kardiovaskulære systemer til omfattende hypotensjon, respirasjonsdepresjon og bevisstløshet (se pkt. 4.4). Det bør tas hensyn til at det kan oppstå ekstrapyramidale symptomer og/eller krampeanfall. Det er også rapportert om nyresvikt etter overdosering med oralt loksapin.

Behandlingen av overdosering er primært symptomatisk og støttende. Alvorlig hypotensjon kan forventes å respondere på administrasjon av noradrenalin eller fenylefrin. Adrenalin skal ikke brukes, siden dette kan senke blodtrykket ytterligere hos en pasient med delvis adrenerg blokade (se pkt. 4.4 og 4.5). Alvorlige ekstrapyramidale reaksjoner skal behandles med antikolinerge antiparkinsonmidler

eller difenhydraminhydroklorid, og behandling med antikonvulsiva skal igangsettes i henhold til indikasjon. Ytterligere tiltak omfatter oksygen og intravenøse væsker.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, antipsykotika, ATC-kode: N05AH01

Effekten av loksapin antas å medieres ved antagonisme med høy affinitet for dopamin D2-reseptorer og serotonin 5-HT2A-reseptorer. Loksapin bindes til noradrenerge, histaminerge og kolinerge reseptorer, og dets interaksjon med disse systemene kan påvirke omfanget av de farmakologiske effektene.

Endringer i eksitabilitetsnivået i subkortikale inhibitoriske områder er observert i en rekke dyrearter og forbundet med beroligende effekter og suppresjon av aggressiv atferd.

Klinisk effekt

De to fase 3-studiene omfattet pasienter som hadde akutt agitasjon av minst moderat grad (14 eller høyere på “Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Excited Component (PEC)” (dårlig impulskontroll, anspenthet, fiendtlighet, manglende samarbeidsvilje og eksitasjon). Inklusjon i studien 004-301 krevde diagnosen schizofreni. Inklusjon i studien 004-302 krevde diagnosen bipolar lidelse (nåværende manisk eller blandet episode). Pasientene hadde betydelig og langvarig psykiatrisk sykdom (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV)), basert på antall år siden diagnosen ble stilt, og tidligere sykehusinnleggelser. Pasientene ble randomisert til placebo, ADASUVE 4,5 mg og ADASUVE 9,1 mg.

Gjennomsnittsalderen til de randomiserte pasientene var 43,1 år i studien 004-301 og 40,8 år i studien 004-302: Det var lav representasjon (7,3 %) av unge voksne (18–25 år) i begge studiene. I schizofrenistudien var det lav representasjon av kvinner (26,5 %), og i studien 004-302 var omtrent halvparten av pasientene menn (49,7 %). Om lag 35 % av pasientene med schizofreni brukte antipsykotika samtidig på doseringstidspunktet, mens ca. 13 % av pasientene med bipolar lidelse brukte disse legemidlene. Et flertall av pasientene i begge fase 3-studiene var røykere, og ca. 82 % av pasientene med schizofreni og 74 % av pasientene med bipolar lidelse var aktive røykere.

Etter den første dosen ble det gitt en andre dose minst 2 timer senere hvis agitasjonen ikke hadde avtatt tilstrekkelig. Det ble gitt en tredje dose ved behov minst 4 timer etter dose 2. Det ble gitt anfallsmedisin (intramuskulær lorazepam) i den grad det var medisinsk nødvendig. Det primære endepunktet var den absolutte endringen i PEC-score fra baseline til 2 timer etter dose 1 for begge dosene av ADASUVE sammenlignet med placebo. De øvrige endepunktene omfattet responderende pasienter i henhold til PEC og “Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)” 2 timer etter dose 1, og det totale antallet pasienter per gruppe som fikk 1, 2, eller 3 doser med studiemedikament med og uten anfallsmedisin. Responderende pasienter ble definert som pasienter med ≥ 40 % reduksjon i total PEC-score i forhold til baseline eller pasienter med en CGI-I-score på 1 (svært mye bedre) eller 2 (mye bedre).

Redusert agitasjon var tydelig 10 minutter etter dose 1, som var det første vurderingstidspunktet, og ved alle etterfølgende vurderinger i løpet av den 24-timers evalueringsperioden. Dette gjaldt både for dosen på 4,5 mg og for dosen på 9,1 mg, både hos pasienter med schizofreni og hos pasienter med bipolar lidelse.

Ved undersøkelse av populasjonsundergruppene (alder, rase og kjønn) var det ingen forskjeller i respons på grunnlag av disse undergruppene.

Hovedresultatene er oppsummert i tabellen nedenfor.

Hovedresultater av de pivotale effektstudiene: sammenligninger mellom ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg og placebo

 

 

 

Studie-

 

004-301

 

 

 

 

004-302

 

 

 

 

 

pasienter

 

Schizofreni

 

 

 

Bipolar lidelse

 

 

 

 

Behandling

PBO

 

4.5 mg

 

9.1 mg

 

PBO

 

4.5 mg

 

9.1 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baseline

17,4

 

17,8

 

17,6

 

17,7

 

17,4

 

17,3

 

PEC- endring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endring 2 timer

-5,5

 

-8,1+

 

-8,6*

 

-4,9

 

-8,1*

 

-9,0*

 

 

 

etter dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

 

5,2

 

4,4

 

4,8

 

4,9

 

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

esponde- rende pasienter ihtPEC

30 min etter

27,8 %

 

46,6 %

 

57,1 %

 

23,8 %

 

59,6 %

 

61,9 %

 

2 timer etter

 

 

 

 

 

 

38,3 %

 

62,9 %

 

69 6 %

 

27,6 %

 

62,5 %

 

73,3 %

 

 

 

dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

esponde- rende pasienter CGIihtI

% responderende

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pasienter iht.

35,7 %

 

57,4 %

 

67,0 %

 

27,6 %

 

66,3 %

 

74,3 %

 

 

 

CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nødvendige doser

 

En

46,1 %

 

54,4 %

 

60,9 %

 

26,7 %

 

41,3 %

 

61,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

To

29,6 %

 

30,7 %

 

26,4 %

 

41,0 %

 

44,2 %

 

26,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tre

8,7 %

 

8,8 %

 

7,3 %

 

11,4 %

 

5,8 %

 

3,8 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anfallsmedisin

15,6 %

 

6,1 %

 

5,4 %

 

21,0 %

 

8,6 %

 

8,6 %

 

 

 

 

 

 

 

 

* = p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 0,0001

+ = p < 0,01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Responderende pasienter iht. PEC = > 40 % forskjell fra PEC-baseline;

 

 

 

 

 

Responderende pasienter iht. CGI-I = Score 1 (svært mye bedre) eller 2 (mye bedre)

 

PBO = placebo

SD = Standardavvik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I en støttende enkeltdosestudie i fase 2 som omfattet til sammen 129 pasienter med schizofreni og schizoaffektiv lidelse, var nedgangen i PEC-score etter 2 timer -5,0 for placebo, -6,7 for ADASUVE 4,5 mg, og -8,6 (p < 0,001) for ADASUVE 9,1 mg. Det ble gitt anfallsmedisin hos henholdsvis 32,6 %, 11,1 % og 14,6 % av pasientene.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med ADASUVE i undergruppen av den pediatriske populasjonen fra 0 til under 12 år ved behandling av schizofreni og i undergruppen fra 0 til under 10 år ved behandling av bipolar lidelse (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen å presentere resultater fra studier med ADASUVE i undergruppen av den pediatriske populasjonen fra 12 til 18 år ved behandling av schizofreni og i undergruppen fra 10 til under 18 år ved bipolar lidelse (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Administrasjon av ADASUVE førte til rask absorpsjon av loksapin med en mediantid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) på opptil to minutter. Loksapineksponering i de to første timene etter administrasjon (AUC0-2h, et mål på tidlig eksponering som er relevant for inntreden av terapeutisk effekt) var 25,6 ng*t/ml for dosen på 4,5 mg og 66,7 ng*t/ml for dosen på 9,1 mg hos friske forsøkspersoner.

De farmakokinetiske parameterne for loksapin ble fastslått hos forsøkspersoner som stod på kroniske, stabile regimer med antipsykotika etter gjentatt administrasjon av ADASUVE hver 4. time med totalt tre doser (enten 4,5 mg eller 9,1 mg). Gjennomsnittlige toppkonsentrasjoner i plasma var omtrent de samme etter første og tredje dose med ADASUVE, som tydet på minimal akkumulering i det 4-timers doseringsintervallet.

Distribusjon

Loksapin fjernes raskt fra plasma og distribueres i vev. Studier av dyr etter oral administrasjon antyder en innledende distribusjon fortrinnsvis i lungene, hjernen, milten, hjertet og nyrene. Loksapin er

96,6 % bundet til humane plasmaproteiner.

Biotransformasjon

Loksapin metaboliseres i stor utstrekning i leveren, og det dannes mange metabolitter. De primære metabolismebanene er hydroksylering til 8-OH-loksapin og 7-OH-loksapin, N-oksidering til loksapin- N-oksid og demetylering til amoksapin. For ADASUVE var rekkefølgen av metabolitter som ble observert hos mennesker (basert på systemisk eksponering), 8-OH-loksapin >> loksapin N-oksid > 7- OH-loksapin > amoksapin, med plasmanivåer av 8-OH-loksapin omtrent som for morstoffet. 8-OH-loksapin er ikke farmakologisk aktivt ved D2-reseptoren, mens den mindre viktige metabolitten, 7-OH-loksapin, har høy bindingsaffinitet til D2-reseptorene.

Loksapin er et substrat for en rekke CYP450-isoenzymer. Undersøkelser in vitro viste at 7-OH-loksapin primært dannes av CYP3A4 og 2D6, at 8-OH-loksapin primært dannes av CYP1A2, at amoksapin primært dannes av CYP3A4, 2C19 og 2C8, og at loksapin-N-oksid dannes av FMO.

Muligheten for at loksapin og dets metabolitter (amoksapin, 7-OH-loksapin, 8-OH-loksapin og loksapin-N-oksid) hemmer CYP450-mediert legemiddelmetabolisme er undersøkt in vitro for CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Det ble ikke observert signifikant hemming. In vitro studier indikerer at loksapin og 8-OH-loksapin ikke induserer CYP 1A2, 2B6 eller 3A4, 2B6 eller 3A4 ved klinisk relevante konsentrasjoner. I tillegg indikerer in vitro studier at loksapin og 8-OH- loksapin ikke er hemmere av UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 og 2B15.

Eliminasjon

Loksapin skilles hovedsakelig ut i løpet av de 24 første timene. Metabolittene skilles ut i urinen i form av konjugater og ukonjegert i feces. Den terminale halveringstiden (T½) varierte fra 6 til 8 timer.

Linearitet/ikke-linearitet

Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av loksapin etter administrasjon av ADASUVE var lineære over det kliniske doseområdet. Økningen i AUC0-2h, AUCinf og Cmax var doseavhengig.

Farmakokinetikk hos spesielle pasientpopulasjoner

Røykere

En farmakokinetisk populasjonsanalyse der eksponering hos røykere ble sammenlignet med eksponering hos ikke-røykere, antydet at røyking, som induserer CYP1A2, hadde minimal effekt på eksponeringen for ADASUVE. Ingen dosejustering anbefales basert på røykestatus.

Hos kvinnelige røykere er eksponeringen (AUCinf) for ADASUVE og den aktive metabolitten 7-OH- loksapin lavere enn hos kvinnelige ikke-røykere (forholdet 7-OH-loksapin/loksapin er 84 % mot 109 %), antageligvis på grunn av økt loksapinclearance hos røykere.

Demografi

Det var ingen viktige forskjeller i eksponering for eller distribuering av loksapin etter administrasjon av ADASUVE som følge av alder, kjønn, rase, vekt eller kroppsmasseindeks (BMI).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet, bortsett fra endringer av reproduktivt vev forbundet med den utvidede farmakologien for loksapin. Lignende endringer, f.eks. gynekomasti, er kjent hos mennesker, men kun etter langvarig administrasjon av legemidler som forårsaker hyperprolaktinemi.

Hunnrotter parret seg ikke på grunn av vedvarende diøstrus etter oral behandling med loksapin. Undersøkelser av embryo-/fosterutvikling og perinatale undersøkelser har vist tegn på forsinket utvikling (redusert vekt, forsinket ossifikasjon, hydronefrose, hydroureter og/eller utvidet nyrebekken med reduserte eller fraværende papiller) samt økt antall perinatale og neonatale dødsfall hos avkom av rotter som fra midt i drektighetsperioden ble behandlet med orale doser under den maksimale anbefalte dosen av ADASUVE for mennesker basert på mg/m2.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Ingen

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3 Holdbarhet

4 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalposen til det er klart til bruk, for å beskytte mot lys og fuktighet.

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur.

6.5 Emballasje (type og innhold)

ADASUVE leveres i en forseglet pose av flerlags aluminiumsfolie. ADASUVE 9,1 mg leveres i en eske med 1 eller 5 enheter.

Den hvite inhalatoren (kapslingen) er formet av polykarbonat av medisinsk kvalitet.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spania

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/823/002 (5 enkeltdoseinhalatorer)

EU/1/13/823/004 (1 enkeltdoseinhalator)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20 februar 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.emea.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter