Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Preparatomtale - L01XC12

Updated on site: 05-Oct-2017

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

ADCETRIS 50 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 50 mg brentuksimabvedotin.

Etter rekonstituering (se pkt. 6.6) inneholder hver ml 5 mg brentuksimabvedotin.

ADCETRIS er et antistoff-legemiddelkonjugat som består av et CD30-rettet monoklonalt antistoff (rekombinant kimært immunglobulin G1 [IgG1], produsert ved rekombinant DNA-teknologi i ovarieceller fra kinesisk hamster) som er kovalent bundet til antimikrotubuli-midlet monometylauristatin E (MMAE).

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hvert hetteglass inneholder ca. 13,2 mg natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Hvit til gråhvit kake eller pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

ADCETRIS er indisert til behandling av voksne pasienter med residiverende eller refraktær CD30+ Hodgkins lymfom (HL):

1.etter autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) eller

2.etter minst to tidligere behandlinger når ASCT eller kjemoterapi med flere legemidler ikke er et behandlingsalternativ.

ADCETRIS er indisert til behandling av voksne pasienter med CD30+ HL med forhøyet risiko for tilbakefall eller progresjon etter ASCT (se pkt. 5.1).

ADCETRIS er indisert til behandling av voksne pasienter med residiverende eller refraktær systemisk anaplastisk storcellet lymfom (sALCL).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Brentuksimabvedotin skal administreres under tilsyn av en lege med erfaring i bruk av legemidler mot kreft.

Dosering

Anbefalt dose er 1,8 mg/kg administrert som en intravenøs infusjon i løpet av 30 minutter hver 3. uke.

Anbefalt startdose for rebehandling av pasienter med residiverende eller refraktær HL eller sALCL, som tidligere har respondert på behandling med ADCETRIS, er 1,8 mg/kg administrert som en intravenøs infusjon i løpet av 30 minutter hver 3. uke. Alternativt kan behandling startes med siste tolererte dose (se pkt. 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Den anbefalte startdosen til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er 1,2 mg/kg gitt som en intravenøs infusjon over 30 minutter hver 3. uke. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon skal overvåkes nøye for eventuelle bivirkninger (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Den anbefalte startdosen til pasienter med nedsatt leverfunksjon er 1,2 mg/kg gitt som en intravenøs infusjon over 30 minutter hver 3. uke. Pasienter med nedsatt leverfunksjon skal overvåkes nøye for eventuelle bivirkninger (se pkt. 5.2).

Hvis pasientens vekt er over 100 kg, skal 100 kg benyttes ved doseberegningen (se pkt. 6.6).

Fullstendige blodtellinger skal utføres før hver dose av denne behandlingen administreres (se pkt. 4.4).

Pasienter skal overvåkes under og etter infusjon (se pkt. 4.4).

Behandlingen skal fortsette frem til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet (se pkt. 4.4).

Pasienter med residiverende eller refraktær HL eller sALCL som oppnår stabil sykdom eller forbedring skal gjennomgå minst 8 sykluser og inntil maksimalt 16 sykluser (ca. ett år) (se pkt. 5.1).

For pasienter med HL med forhøyet risiko for tilbakefall eller progresjon etter ASCT, bør behandling med ADCETRIS påbegynnes etter bedring fra ASCT, basert på klinisk skjønn. Disse pasientene bør motta opptil 16 sykluser (se pkt. 5.1).

Dosejusteringer

Nøytropeni

Hvis det utvikles nøytropeni under behandlingen, skal dette håndteres ved å utsette doser. Se tabell 1 nedenfor for egnede doseringsanbefalinger (se også pkt. 4.4).

Tabell 1: Doseringsanbefalinger ved nøytropeni

 

Alvorlighetsgrad av nøytropeni

Endring av doseringsplan

(tegn og symptomer [forkortet beskrivelse av CTCAEa])

 

Grad 1

(< LLN–1500/mm3

Fortsett med samme dose og

 

< LLN–1,5 x 109/l) eller

plan

Grad 2

(< 1500–1000/mm3

 

 

< 1,5–1,0 x 109/l)

 

Grad 3

(< 1000–500/mm3

Vent med å gi dosen inntil

 

< 1,0–0,5 x 109/l) eller

toksisitet går tilbake til

Grad 4

(< 500/mm3

≤ grad 2 eller baseline, og

 

< 0,5 x 109/l)

gjenoppta deretter

 

 

behandlingen med samme

 

 

dose og plan b. Vurder

 

 

vekstfaktorstøtte (G-CSF

 

 

eller GM-CSF) i

 

 

etterfølgende sykluser for

 

 

pasienter som utvikler

 

 

grad 3 eller grad 4

 

 

nøytropeni.

a.Gradering basert på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; se "Neutrophils/granulocytes", LLN = lower limit of normal (nedre normalgrense)

b.Pasienter som utvikler grad 3 eller grad 4 lymfopeni, kan fortsette behandlingen uten avbrytelser.

Perifer nevropati

Hvis perifer sensorisk eller motorisk nevropati oppstår eller forverres under behandling, må du se tabell 2 nedenfor for egnede doseringsanbefalinger (se pkt. 4.4).

Tabell 2: Doseringsanbefalinger for ny eller forverret perifer sensorisk eller motorisk nevropati

Alvorlighetsgrad av perifer sensorisk eller motorisk nevropati

Endring av dose og plan

(tegn og symptomer [forkortet beskrivelse av CTCAEa])

 

Grad 1

(parestesi og/eller tap av reflekser, uten tap av funksjon)

Fortsett med samme dose og

 

 

plan

Grad 2

(interfererer med funksjon, men ikke hverdagsaktiviteter) eller

Vent med å gi dosen inntil

Grad 3

(interfererer med hverdagsaktiviteter)

toksisitet går tilbake

 

 

til ≤ grad 1 eller baseline, og

 

 

start behandlingen på nytt

 

 

med en redusert dose på

 

 

1,2 mg/kg hver 3. uke

Grad 4

(sensorisk nevropati, som er funksjonshemmende, eller

Avbryt behandling

 

motorisk nevropati, som er livstruende eller fører til

 

 

lammelse)

 

a.Gradering basert på National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; se "neuropathy: motor", neuropathy: sensory" og "neuropathic pain".

Eldre

Sikkerhet og effekt hos pasienter fra 65 år og oppover har ikke blitt fastslått. Det foreligger ingen tilgjengelige data.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått ennå. Det foreligger ingen tilgengelige data.

I prekliniske studier er det observert thymusdeplesjon (se pkt. 5.3).

Administrasjonsmåte

Den anbefalte dosen med ADCETRIS infunderes i løpet av 30 minutter.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering og fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

Brentuksimabvedotin må ikke administreres som en intravenøs direkte injeksjon eller bolus. Brentuksimabvedotin skal administreres via en separat intravenøs slange, og må ikke blandes med andre legemidler (se pkt. 6.2).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kombinert bruk av bleomycin og brentuksimabvedotin forårsaker pulmonal toksisitet.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Reaktivering av John Cunningham virus (JCV) som fører til progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) og dødsfall, kan oppstå hos pasienter som behandles med brentuksimabvedotin. PML er rapportert hos pasienter som fikk denne behandlingen etter å ha fått flere tidligere kjemoterapiregimer. PML er en sjelden demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet som stammer fra reaktivering av latent JCV, og er ofte fatal.

Pasienter skal overvåkes nøye for nye eller forverrede nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige tegn eller symptomer, som kan være en indikasjon på PML. Dosering av brentuksimabvedotin skal stoppes hvis PML mistenkes. Anbefalt evaluering av PML inkluderer nevrologisk konsultasjon, gadoliniumforsterket magnetresonanstomografi av hjernen og cerebrospinalvæskeanalyse for JCV- DNA ved polymerasekjedereaksjon eller en hjernebiopsi med bevis på JCV. En negativ JCV PCR utelukker ikke PML. Ytterligere oppfølgning og evaluering kan være berettiget hvis det ikke kan fastslås en alternativ diagnose. Dosering med brentuksimabvedotin skal seponeres permanent hvis PML diagnostiseres.

Legen bør være spesielt oppmerksom på symptomer som tyder på PML, som pasienten kanskje ikke legger merke til (f.eks. kognitive, nevrologiske eller psykiatriske symptomer).

Pankreatitt

Akutt pankreatitt har blitt observert hos pasienter behandlet med brentuksimabvedotin. Fatale utfall har vært rapportert.

Pasienter skal overvåkes nøye for ny eller forverret magesmerte, som kan tyde på akutt pankreatitt. Vurdering av pasienten kan inkludere fysisk undersøkelse, laboratorieundersøkelse av serum amylase og serum lipase, og bildediagnostikk av magen som ultralyd eller andre egnede diagnostiske tiltak. Brentuksimabvedotin skal holdes tilbake ved mistanke om tilfeller av akutt pankreatitt. Brentuksimabvedotin skal seponeres hvis akutt pankreatitt bekreftes ved diagnose.

Lungetoksisitet

Tilfeller av lungetoksisitet, inklusiv pneumonitt, interstitiell lungesykdom og akutt lungesviktsyndrom (ARDS), noen med fatalt utfall, har vært rapportert hos pasienter som har fått brentuksimabvedotin. Selv om en årsakssammenheng med brentuksimabvedotin ikke er klarlagt, kan ikke risikoen for lungetoksisitet utelukkes. Ved tilfeller av nye eller forverrede lungesymptomer (f.eks. hoste, dyspné),

skal en rask diagnostisk vurdering utføres og pasienten skal motta egnet behandling. Vurder å holde tilbake brentuksimabvedotin-dosen under utredning og inntil symptomatisk forbedring.

Alvorlige infeksjoner og opportunistiske infeksjoner

Alvorlige infeksjoner som pneumoni, stafylokokk-bakteriemi, sepsis/septisk sjokk (også med fatale utfall) og herpes zoster, cytomegalovirus (CMV) (reaktivering) og opportunistiske infeksjoner som Pneumocystis jiroveci-pneumoni og oral candida, er rapportert hos pasienter behandlet med brentuksimabvedotin. Pasienter skal overvåkes nøye under behandlingen for utvikling av mulige alvorlige og opportunistiske infeksjoner.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Umiddelbare og forsinkede infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) samt anafylaktiske reaksjoner er rapportert.

Pasienter skal overvåkes nøye under og etter infusjon. Hvis det oppstår anafylaktiske reaksjoner, må administrasjon av brentuksimabvedotin avbrytes umiddelbart og permanent, og egnet medisinsk behandling skal gis.

Hvis det oppstår en IRR, skal infusjonen avbrytes og egnet medisinsk behandling igangsettes. Infusjonen kan startes på nytt med lavere hastighet når symptomene har opphørt. Pasienter som har opplevd en tidligere IRR skal premedisineres ved etterfølgende infusjoner. Premedisinering kan inkludere paracetamol, et antihistamin og et kortikosteroid.

IRR forekommer hyppigere og i alvorligere grad hos pasienter med antistoffer mot brentuksimabvedotin (se pkt. 4.8).

Tumorlysesyndrom

Tumorlysesyndrom (TLS) er rapportert ved bruk av brentuksimabvedotin. Pasienter med raskt prolifererende tumor og høy tumorbyrde er i risikosonen for tumorlysesyndrom. Disse pasientene skal overvåkes nøye og behandles etter beste medisinske praksis. Kontroll av TLS kan inkludere aggressiv hydrering, overvåkning av nyrefunksjon, korrigering av elektrolyttabnormiteter, behandling mot hyperurikemi og støttende pleie.

Perifer nevropati

Behandling med brentuksimabvedotin kan forårsake perifer nevropati, både sensorisk og motorisk. Brentuksimabvedotin-indusert perifer nevropati er som regel en effekt av kumulativ eksponering for dette legemidlet, og er i de fleste tilfeller reversibelt.

I den pivotale fase 2 (SG035-0003 og SG035-0004)-populasjonen var forekomsten av pre-eksisterende perifer nevropati 24 %. Behandlingstrengende nevropati oppsto hos 56 % av populasjonen. Ved tidspunktet for siste vurdering i fase 2-populasjonen opplevde majoriteten av pasientene (83 %) forbedring eller tilbakegang av sine symptomer på perifer nevropati. Hos pasienter som rapporterte perifer nevropati, avbrøt 17 % behandlingen med brentuksimabvedotin, dosereduksjon ble rapportert hos 13 % og utsatt dosering forekom hos 21 % av pasientene.

Forekomsten av pre-eksisterende perifer nevropati hos pasienter med residiverende eller refraktær HL eller sALCL, som ble rebehandlet med brentuksimabvedotin, var 48 %. Behandlingstrengende nevropati oppsto hos 69 % av populasjonen. Majoriteten av pasientene som var rebehandlet og som opplevde behandlingstrengende perifer nevropati (80 %) viste forbedring eller tilbakegang av sine symptomer på perifer nevropati ved tidspunktet for siste vurdering. Perifer nevropati førte til avbrutt behandling hos 21 % og dosereduksjon hos 34 % av pasientene som ble rebehandlet.

Ved tidspunktet for siste vurdering i fase 3-populasjonen opplevde majoriteten av pasientene i brentuksimabvedotin-armen (85 %) forbedring eller opphør av symptomer på perifer nevropati. For pasienter som rapporterte perifer nevropati avbrøt 23 % behandlingen med brentuksinabvedotin, dosereduksjon ble rapportert hos 29 % og utsatt dosering forekom hos 22 % av pasientene.

Pasienter skal overvåkes for symptomer på nevropati, for eksempel hypoestesi, hyperestesi, parestesi, ubehag, en brennende fornemmelse, nevropatisk smerte eller svakhet. Pasienter som opplever ny eller forverret perifer nevropati kan ha behov for utsettelse og reduksjon av brentuksimabvedotin-dosen eller seponering av behandlingen (se pkt. 4.2).

Hematologiske toksisiteter

Grad 3 eller grad 4 anemi, trombocytopeni og langvarig (≥ 1 uke) grad 3 eller grad 4 nøytropeni kan forekomme ved bruk av brentuksimabvedotin. Fullstendige blodtellinger skal utføres før hver dose administreres. Se avsnitt 4.2 hvis det utvikles grad 3 eller grad 4 nøytropeni.

Febril nøytropeni

Febril nøytropeni (feber av ukjent opphav uten klinisk eller mikrobiologisk dokumentert infeksjon med en absolutt nøytrofiltelling < 1,0 x 109/l, feber ≥ 38,5 °C; ref. CTCAE v3) er rapportert ved behandling med brentuksimabvedotin. Fullstendige blodtellinger skal utføres før hver dose under denne behandlingen administreres. Pasienter skal overvåkes nøye for feber og behandles etter beste medisinske praksis hvis det utvikles febril nøytropeni.

Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse

Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN) er rapportert ved bruk av brentuksimabvedotin. Fatale tilfeller er rapportert. Hvis SJS eller TEN oppstår, må behandlingen med brentuksimabvedotin seponeres og egnet medisinsk behandling gis.

Gastrointestinale komplikasjoner

Gastrointestinale komplikasjoner inklusiv tarmobstruksjon, ileus, enterokolitt, nøytropen kolitt, erosjon, ulcus, perforasjon og blødning, noen ganger med fatalt utfall, har vært rapportert hos pasienter behandlet med brentuksimabvedotin. Ved tilfeller av nye eller forverrede gastrointestinale symptomer skal det utføres en rask diagnostisk utredning og egnet behandling gis.

Levertoksisitet

Levertoksisitet i form av forhøyede nivåer av alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (ASAT) er rapportert med brentuksimabvedotin. Alvorlige tilfeller av levertoksisitet, inklusiv fatale utfall, har også forekommet. Pre-eksisterende leversykdom, komorbiditet og samtidige legemidler kan også øke risikoen. Leverfunksjon bør testes før behandlingsoppstart og rutinemessig overvåkes hos pasienter som behandles med brentuksimabvedotin. Pasienter som opplever levertoksisitet kan ha behov for utsettelse eller endring av brentuksimabvedotin-dosen eller seponering av behandlingen.

Hyperglykemi

Hyperglykemi er rapportert under kliniske studier av pasienter med forhøyet kroppsmasseindeks (BMI) med eller uten diabetes mellitus i anamnesen. Alle pasienter som opplever en episode med hyperglykemi, må imidlertid få serumglukosen sin nøye kontrollert. Diabetesbehandling administreres etter behov.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Det foreligger begrenset erfaring hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon. Tilgjengelige data indikerer at MMAE-clearance kan påvirkes av alvorlig nedsatt nyrefunksjon, nedsatt leverfunksjon, samt av lave albuminkonsentrasjoner i serum (se pkt. 5.2).

Natriuminnhold i hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder maksimalt 2,1 mmol (eller 47 mg) natrium per dose. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett (saltfattig kost).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjon med legemidler metabolisert via CYP3A4 (CYP3A4-hemmere/induktorer)

Samtidig administrasjon med brentuksimabvedotin og ketokonazol, en sterk CYP3A4- og P-gp- hemmer, økte eksponeringen for antimikrotubulimidlet MMAE med ca. 73 % og endret ikke plasmaeksponeringen for brentuksimabvedotin. Samtidig administrasjon av brentuksimabvedotin og sterke CYP3A4- og P-gp-hemmere kan derfor øke forekomsten av nøytropeni. Hvis nøytropeni utvikles, se tabell 1: Doseringsanbefalinger for nøytropeni (se pkt. 4.2).

Samtidig administrasjon av brentuksimabvedotin og rifampicin, en sterk CYP3A4-hemmer, endret ikke plasmaeksponeringen for brentuksimabvedotin. Selv om farmakokinetiske data er begrenset, ser det ut til at samtidig behandling med rifampicin reduserer plasmakonsentrasjonen av MMAE- metabolitter som kan analyseres.

Samtidig administrasjon av midazolam, et CYP3A4-substrat, og brentuksimabvedotin, endret ikke metabolismen til midazolam. Brentuksimabvedotin ventes derfor ikke å endre eksponeringen for legemidler som metaboliseres av CYP3A4-enzymer.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner må bruke to effektive antikonsepsjonsmetoder under behandling med brentuksimabvedotin og i inntil 6 måneder etter behandlingen.

Graviditet

Det er ingen data på bruk av brentuksimabvedotin hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se punkt 5.3).

Brentuksimabvedotin skal ikke brukes under graviditet med mindre fordelene for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Hvis en gravid kvinne må behandles, må hun informeres nøye om den mulige risikoen for fosteret.

Se avsnittet Fertilitet nedenfor vedrørende råd for kvinner med mannlige partnere som behandles med brentuksimabvedotin.

Amming

Det foreligger ingen data om hvorvidt brentuksimabvedotin eller metabolitter utskilles i morsmelk hos mennesker.

En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes.

Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

I prekliniske studier har behandling med brentuksimabvedotin ført til testikkeltoksisitet, og kan påvirke mannlig fertilitet. MMAE er påvist å ha aneugene egenskaper (se pkt. 5.3). Menn som behandles med dette legemidlet, rådes derfor til å få sædprøver nedfryst og lagret før behandling. Menn som behandles med dette legemidlet, frarådes å befrukte en kvinne under behandling og i inntil 6 måneder etter siste dose.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Brentuksimabvedotin kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Sikkerhetsprofilen til Adcetris er basert på tilgjengelige kliniske data, ”the Named Patient Program” (NPP) og erfaring etter markedsføring per dags dato. Bivirkningsfrekvensene beskrevet nedenfor og i Tabell 3 er basert på data generert fra kliniske studier.

ADCETRIS ble administrert som monoterapi i to fase 2-studier hos 160 pasienter med residiverende eller refraktær HL eller sALCL. Median antall behandlingssykluser var 9 hos pasienter med residiverende eller refraktær HL og 7 hos pasienter med residiverende eller refraktær sALCL. ADCETRIS ble også administrert som monoterapi hos 167 av 329 pasienter i en randomisert, placebokontrollert fase 3-studie hos pasienter med HL med forhøyet risiko for tilbakefall eller progresjon etter ASCT. Median antall behandlingssykluser i begge armer var 15.

Alvorlige infeksjoner og opportunistiske infeksjoner var svært vanlig hos pasienter behandlet med dette legemidlet (se pkt. 4.4). I fase 2- og fase 3-populasjonen var de hyppigst rapporterte opportunistiske infeksjonene herpes zoster og herpes simplex.

Alvorlige bivirkninger hos den pivotale fase 2- og fase 3-populasjonen var: lungebetennelse, akutt lungesviktsyndrom, hodepine, nøytropeni, trombocytopeni, forstoppelse, diaré, brekninger, kvalme, pyreksi, perifer motorisk nevropati, perifer sensorisk nevropati, hyperglykemi, demyeliniserende polynevropati, tumorlysesyndrom og Stevens-Johnsons syndrom.

De hyppigst observerte (≥ 20 %) bivirkningene hos den pivotale fase 2- og fase 3-populasjonen var: perifer sensorisk nevropati, fatigue, kvalme, diaré, øvre luftveisinfeksjon, nøytropeni og hoste. I tillegg ble bivirkningene oppkast og pyreksi også observert med ≥ 20 % i fase 2–studiene, og perifer motorisk nevropati ble også observert i fase 3-populasjonen.

Bivirkninger førte til avbrutt behandling hos 23 % og 32 % av pasienter som fikk brentuksimabvedotin i henholdsvis fase 2- og fase 3-populasjonen. Alvorlige bivirkninger som førte til avbrutt behandling hos to eller flere pasienter i enten fase 2- eller fase 3-populasjonen var: perifer sensorisk nevropati, perifer motorisk nevropati, demyeliniserende polynevropati, tilbakevendende Hodgkins sykdom, oppkast, og akutt lungesviktsyndrom. Parastesier førte også til at behandling ble avbrutt hos to eller flere pasienter i enten fase 2- eller fase 3-populasjonen.

Sikkerhetsdata hos pasienter med residiverende eller refraktær HL som ikke hadde gjennomgått autolog stamcelletransplantasjon og som var behandlet med anbefalt dose på 1,8 mg/kg hver 3. uke i en enkeltarmet fase 4-studie (n=60), fase 1-doseeskaleringsstudier og kliniske farmakologistudier (n=15 pasienter) og i NPP (n=26 pasienter) (se pkt. 5.1) var i overensstemmelse med sikkerhetsprofilen i de pivotale kliniske studiene.

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkninger av ADCETRIS er oppført etter MedDRA organklassesystem og foretrukket betegnelse (se tabell 3). Innen hver organklasse er bivirkninger oppført under frekvenskategoriene: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til

< 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Tabell 3: Bivirkninger av ADCETRIS

Organklasse

Bivirkninger

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige:

Infeksjona, øvre luftveisinfeksjon

Vanlige:

Sepsis/septisk sjokk, herpes zoster, pneumoni,

 

herpes simplex

Mindre vanlige:

Oral candida, Pneumocystis jiroveci-pneumoni,

 

stafylokokkbakteriemi, cytomegalovirus-

 

infeksjon eller reaktivering

Frekvens ikke kjent:

Progressiv multifokal levkoencefalopati

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Svært vanlige:

Nøytropeni

Vanlige:

Anemi, trombocytopeni

Frekvens ikke kjent:

Febril nøytropeni

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Frekvens ikke kjent

Anafylaktisk reaksjon

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Hyperglykemi

Mindre vanlige:

Tumorlysesyndrom

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige:

Perifer sensorisk nevropati, perifer motorisk

 

nevropati

Vanlige:

Svimmelhet, demyeliniserende polynevropati

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært vanlige:

Hoste, dyspné

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige:

Diaré, kvalme, brekninger, forstoppelse,

 

magesmerter

Mindre vanlige:

Akutt pankreatitt

Sykdommer i lever og galleveier

 

Vanlige:

Økt

 

alaninaminotransferase/aspartataminotransferase

 

(ALAT/ASAT)

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige:

Alopesi, pruritus

Vanlige

Utslett

Sjeldne:

Stevens-Johnsons syndrom /toksisk epidermal

 

nekrolyse

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige:

Myalgi, artralgi

Vanlige:

Ryggsmerter

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Fatigue, frysninger, pyreksi, infusjonsrelaterte

 

reaksjonerb

Undersøkelser

 

Svært vanlige:

Vekttap

a.Foretrukne termer som ble rapportert under organklassen Infeksiøse og parasittære sykdommer, inkluderer sepsis/septisk sjokk, øvre luftveisinfeksjon, herpes zoster og pneumoni.

b.Foretrukne termer forbundet med IRR var frysninger, hodepine, utslett, ryggsmerter, oppkast, kvalme, dyspné, pruritus og hoste.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Nøytropeni førte til utsettelse av doser hos 14 % og 22 % av pasientene i henholdsvis fase 2- og fase 3-populasjonen.

Alvorlig og langvarig (≥ 1 uke) nøytropeni kan forekomme med denne behandlingen, hvilket kan øke risikoen for at pasienter utvikler alvorlige infeksjoner. I fase 2-populasjonen var median varighet av grad 3 eller grad 4 nøytropeni begrenset (1 uke). To prosent (2 %) av pasientene hadde grad 4 nøytropeni som varte i ≥ 7 dager. Færre enn halvparten av pasientene i den pivotale fase 2- populasjonen med grad 3 eller grad 4 nøytropeni, hadde forbigående infeksjoner, og flesteparten av de forbigående infeksjonene var grad 1 eller grad 2.

I fase 3-populasjonen ble grad 3 nøytropeni rapportert hos 22 % av pasientene i brentuksimabvedotin- armen og grad 4 nøytropeni rapportert hos 7 % av pasientene i brentuksimabvedotin-armen. Ingen pasienter trengte å redusere dosen eller avbryte behandlingen på grunn av nøytropeni.

I fase 3-populasjonen ble alvorlige infeksjoner rapportert hos 9 % av pasientene i brentuksimabvedotin-armen. Ingen hendelser med bakteriemi, sepsis eller septisk sjokk ble rapportert i brentuksimabvedotin-armen.

Perifer sensorisk nevropati førte til utsatt dosering hos 13 % og 16 % av pasientene i henholdsvis fase 2- og fase 3-populasjonen. I tillegg førte perifer motorisk nevropati og øvre luftveisinfeksjon begge til utsatt dosering hos 6 % av pasientene i fase 3-populasjonen.

Perifer sensorisk nevropati førte til dosereduksjon hos 9 % og 22 % av pasientene i henholdsvis fase 2- og fase 3-populasjonen. I tillegg førte perifer motorisk nevropati også til dosereduksjon hos 6 % av pasientene i fase 3-populasjonen. Nitti prosent (90 %) og sekstiåtte prosent (68 %) av pasientene i henholdsvis fase 2-populasjonen og fase 3-populasjonen ble værende på den anbefalte dosen på

1,8 mg/kg under behandlingen.

Blant pasienter som opplevde perifer nevropati i fase 2-populasjonen var median oppfølgningstid fra behandlingsslutt til siste vurdering ca. 48,9 uker. Ved tidspunktet for siste vurdering viste 83 % av de 89 pasientene som opplevde perifer nevropati opphør eller forbedring av symptomene på perifer nevropati. Median tid fra start til opphør eller forbedring av alle bivirkninger var 16 uker (fra 0,3 til 106,6 uker).

Blant pasienter som opplevde perifer nevropati i fase 3-populasjonen var median oppfølgingstid fra behandlingsavslutning til siste vurdering ca. 98 uker. Ved tidspunktet for siste vurdering viste 85 % av

pasientene som opplevde perifer nevropati i brentuksimabvedotin-armen opphør eller forbedring av symptomene på perifer nevropati. Samlet var median tid til opphør eller forbedring av perifere nevropatiske hendelser i brentuksimabvedotin-armen 23,4 uker (område fra 0,1 uker til 138,3 uker).

IRR ble rapportert hos 11 % og 15 % av pasientene i henholdsvis fase 2- og fase 3-populasjonen. I enten fase 2-populasjonen eller fase 3-populasjonen var bivirkningen som vanligvis forbindes med IRR milde til moderate (grad 1 eller grad 2) og omfattet hodepine, utslett, ryggsmerter, oppkast, frysninger, kvalme, dyspné, pruritus og hoste.

Anafylaktiske reaksjoner er rapportert (se pkt. 4.4). Symptomer på anafylaktisk reaksjon kan omfatte, men er ikke begrenset til, urtikaria, angioødem, hypotensjon og bronkospasmer.

Febril nøytropeni er rapportert utenfor de pivotale kliniske fase 2-studiene (se pkt. 4.2). Én pasient meldt inn i en doseeskaleringsstudie (fase 1) opplevde grad 5 febril nøytropeni etter å ha fått en enkeltdose på 3,6 mg/kg brentuksimabvedotin.

Immunogenisitet

Pasienter med residiverende eller refraktær HL eller sALCL i to pivotale fase 2-studier ble testet for antistoffer mot brentuksimabvedotin hver 3. uke ved hjelp av en følsom elektrokjemiluminescerende immunologisk analyse. Pasienter med HL med forhøyet risiko for tilbakefall eller progresjon etter ASCT i fase 3-studien ble også testet. Cirka 7 % av pasientene i fase 2-studiene og 6 % av pasientene i brentuksimabvedotin-armen i fase 3-studien utviklet vedvarende positive "Anti-Drug Antibodies" (ADA). To pasienter i fase 2-studiene og to pasienter i fase 3-studien opplevde bivirkninger som stemte overens med IRR som førte til seponering av behandlingen.

Forekomsten av antistoffer mot brentuksimabvedotin samsvarte ikke med en klinisk signifikant reduksjon i serumnivå av brentuksimabvedotin, og førte ikke til redusert effekt av brentuksimabvedotin. Selv om at forekomsten av antistoffer mot brentuksimabvedotin ikke nødvendigvis er en indikasjon på utvikling av en IRR, ble en høyere forekomst av IRR observert hos pasienter med vedvarende positiv ADA i forhold til pasienter med forbigående positiv ADA og aldri positiv ADA.

Rebehandling

Rebehandling med ADCETRIS ble gjennomført hos 21 pasienter med residiverende eller refraktær HL og 8 pasienter med residiverende sALCL. Median antall behandlingssykluser var 7 (fra 2 til 37 sykluser) (se pkt 5.1). Typen og frekvensen av bivirkninger rapportert for pasienter rebehandlet med ADCETRIS var i overenstemmelse med bivirkningene observert i de kombinerte pivotale

fase 2-studiene, med unntak av perifer motorisk nevropati, som hadde en høyere forekomst (28 % versus 9 % i de pivotale fase 2-studiene) og primært var grad 1 eller 2. Pasienter hadde også en høyere forekomst av artralgi, anemi grad 3 og ryggsmerter sammenlignet med pasienter observert i de kombinerte pivotale fase 2-studiene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det finnes intet kjent antidot mot overdosering av brentuksimabvedotin. I tilfeller med overdosering skal pasienten overvåkes nøye for bivirkninger, spesielt nøytropeni, og støttende behandling skal administreres (se pkt. 4.4).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, andre antineoplatiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC12

Virkningsmekanisme

Brentuksimabvedotin er et antistoff-legemiddelkonjugat (ADC) som avgir et antineoplastisk middel som fører til selektiv apoptotisk celledød i CD30-uttrykkende tumorceller. Prekliniske data antyder at den biologiske aktiviteten til brentuksimabvedotin kommer fra en prosess i flere trinn. Binding av ADC til CD30 på celleoverflaten initierer internalisering av ADC-CD30-komplekset, som deretter entrer det lysosomale kompartmentet. Inne i cellen frigjøres ett virkestoff, MMAE, ved hjelp av proteolytisk spalting. Binding av MMAE til tubulinet forstyrrer mikrotubulinettverket i cellen, induserer cellesyklusstans og fører til apoptotisk død av den CD30-uttrykkende tumorcellen.

Ved klassisk HL og sALCL uttrykkes CD30 som et antigen på overflaten av maligne celler. Denne ekspresjonen er uavhengig av sykdommens stadium, behandlings- eller transplantasjonsstatus. Disse egenskapene gjør CD 30 til et mål for terapeutisk behandling. På grunn av den CD30-rettede virkningsmekanismen påvirkes ikke brentuksimabvedotin av resistens mot kjemoterapi fordi CD30 uttrykkes ensartet hos pasienter som er refraktære til kjemoterapi med flere legemidler, uavhengig av tidligere transplantasjonsstatus. Den biologiske begrunnelse for bruk av brentuksimabvedotin hos pasienter med residiverende og refraktær klassisk HL og sALCL (med eller uten forutgående ASCT), er basert på den CD30-rettede virkningsmekanismen til brentuksimabvedotin, den ensartede ekspresjonen av CD30 gjennom alle sykdomsfaser og terapeutiske spektra ved klassisk HL og sALCL, samt klinisk evidens fra to CD30-positive maligniteter etter flere behandlingslinjer. Bidrag til virkningsmekanismen av andre antistoffassosierte funksjoner er ikke utelukket.

Farmakodynamiske effekter

Kardial elektrofysiologi

Førtiseks (46) pasienter med CD30-uttrykkende hematologe maligniteter kunne evalueres av de 52 pasientene som fikk 1,8 mg/kg brentuksimabvedotin hver 3. uke som del av en fase 1, enkeltgruppe, åpen, multisenterstudie av kardial sikkerhet. Hovedmålet var å evaluere effekten av

brentuksimabvedotin på kardial ventrikulær repolarisering, og den forhåndsdefinerte hovedanalysen var endringen i QTc fra baseline til flere tidspunkter i syklus 1.

Det øvre 90 % konfidensintervallet (KI) rundt gjennomsnittseffekten på QTc var < 10 msek. ved hvert av tidspunktene etter baseline for syklus 1 og syklus 3. Disse dataene indikerer fravær av klinisk relevant QT-forlengelse grunnet brentuksimabvedotin administrert ved en dose på 1,8 mg/kg hver

3. uke hos pasienter med CD30-uttrykkende maligniteter.

Klinisk effekt

Hodgkins lymfom

Studie SG035-0003

Effekten og sikkerheten til brentuksimabvedotin som monoterapi ble evaluert i en sentral, åpen, enkeltgruppe, multisenterstudie med 102 pasienter med residiverende eller refraktær HL. Se tabell 4 nedenfor for et sammendrag av pasient- og sykdomskarakteristika ved baseline.

N = 102
31 år (15-77)
48 M (47 %) / 54 K (53 %)
42 (41 %)
60 (59 %)
102 (100 %)
3,5 (1–13)
6,7 mnd (0–131)
102 (100 %)
72 (71 %)
43 (42 %)
35 (33 %)
27 (26 %)
20 (20 %)

Tabell 4: Sammendrag av pasient- og sykdomskarakteristika ved baseline i fase 2-studie av residiverende eller refraktær HL

Pasientkarakteristika

Median alder, år (område) Kjønn

ECOG-status 0 1

Tidligere ASCT

Tidligere kjemoterapiregimer

Tid fra ASCT til første tilbakefall etter transplantasjon Histologisk bekreftet CD30-uttrykkende sykdom

Sykdomskarakteristika

Primær refraktær til førstelinjebehandlinga

Refraktær til siste behandling

B-symptomer ved baseline

Stadium III ved første diagnostisering

Stadium IV ved første diagnostisering

a.Primær refraktær HL er definert som manglende evne til å oppnå komplett remisjon, eller progresjon innen 3 måneder etter fullført førstelinjebehandling.

Atten (18) pasienter (18 %) fikk 16 sykluser med brentuksimabvedotin, og median antall mottatte sykluser var 9 (fra 1 til 16).

Respons på behandling med brentuksimabvedotin ble evaluert av Independent Review Facility (IRF) ved bruk av Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007). Behandlingsrespons ble evaluert ved spiral-CT av brystkasse, nakke, abdomen og bekken, PET-skann og kliniske data. Responsevalueringer ble utført ved syklus 2, 4, 7, 10, 13 og 16 med PET ved syklus 4 og 7.

Objektiv responsrate (ORR) per IRF-evaluering var 75 % (76 av 102 pasienter i intent-to-treat [ITT]-settet) og tumorreduksjon ble oppnådd hos 94 % av pasientene. Komplett remisjon (CR) var 33 % (34 av 102 pasienter i ITT-settet). Median totaloverlevelse (OS) er 40,5 måneder (median observasjonsstid (tid til død eller siste kontakt) fra første dose var35,1 måneder (1,8 til

72,9+ måneder). Estimert totaloverlevelse ved 5 år var 41 % (95 % KI [31 %, 51 %]). Utprøverens evalueringer var som regel i samsvar med den uavhengige gjennomgangen av skanningene. Av de behandlede pasientene fikk 8 responderende pasienter senere en allogen SCT. Se tabell 5 for ytterligere effektresultater.

Tabell 5: Effektresultater hos pasienter med residiverende eller refraktær Hodgkins lymfom behandlet med 1,8 mg/kg brentuksimabvedotin hver 3. uke

Beste kliniske respons (N = 102)

 

IRF N (%)

 

95 % KI

Objektiv responsrate (CR + PR)

 

76 (75)

 

64,9;

82,6

Komplett remisjon (CR)

34 (33)

24,3;

43,4

Delvis remisjon (PR)

42 (41)

 

Ikke relevant

Sykdomskontrollrate (CR + PR +

98 (96)

90,3;

98,9

SD)

 

 

 

 

 

Responsens varighet

 

Median per IRF

 

95 % KI

Objektiv responsrate (CR + PR) a

 

6,7 måneder

 

3.6; 14.8

Komplett remisjon (CR)

 

27,9 måneder

 

10,8; NEb

Totaloverlevelse

 

 

 

95 % KI

Median

 

40,5 måneder

 

28,7;

61,9

Estimert 5-års overlevelsesrate

 

41 %

 

31 %,

51 %

a.Området for DOR var 1,2+ måneder til 43+ måneder, og median oppfølgningstid fra første dose for pasienter som oppnådde objektiv respons (OR) per IRF var 9,0 måneder.

b.Kan ikke estimeres.

En eksplorativ intrapasientanalyse viste at omtrent 64 % av pasientene med HL behandlet med brentuksimabvedotin som del av den kliniske studien SG035-0003, opplevde en forbedring innen kliniske fordeler målt som lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med deres forrige behandlingslinje.

Av de 35 pasientene (33 %) som hadde B-symptomer ved baseline, opplevde 27 pasienter (77 %) at alle B-symptomer opphørte ved en median tid på 0,7 måneder fra oppstart av brentuksimabvedotin.

Data fra HL-pasienter som ikke er kandidater for stamcelletransplantasjon (STC) Studie C25007

En enkeltarmet fase 4-studie ble utført hos pasienter med residiverende eller refraktær HL (n=60), som hadde gjennomgått minst ett tidligere kjemoterapiregime, og som ved oppstart av behandlingen med brentuksimabvedotin ikke ble ansett som kandidater for SCT eller kjemoterapi med flere legemidler. Median antall sykluser var 7 (mellom 1 og16 sykluser). Pasientene ble behandlet med 1,8 mg/kg brentuksimabvedotin hver 3. uke. Objektiv responsrate (ORR) per IRF i ITT-settet var 50 % (95 % KI, 37; 63 %). Beste objektive respons (CR) ble rapportert hos 7 pasienter (12 %); PR ble rapportert hos 23 pasienter (38 %). Blant disse 30 pasientene var mediantiden for respons, definert som tid fra første dose til den som først inntreffer av CR eller PR, på 6 uker (mellom 5 og 39 uker). Mediantid til beste objektive respons, definert som tid fra første dose til klinisk beste respons (CR eller PR), var på 11 uker (mellom 5 og 60 uker). Totalt 28 pasienter (47 %) gikk videre til å få SCT etter en median på 7 sykluser (mellom 4 og 16 sykluser) med brentuksimabvedotin. De 32 pasientene (53 %) som ikke fikk etterfølgende SCT, fikk også brentuksimabvedotin i en median på 7 sykluser (mellom 1 og 16 sykluser).

Av studiens 60 pasienter hadde 49 pasienter (82 %) fått > 1 kreftrelatert behandling og 11 pasienter (18 %) hadde fått 1 tidligere kreftrelatert behandling. Objektiv responsrate (ORR) per IRF hos pasientene som hadde fått > 1 tidligere kreftrelatert behandling var 51 % (95 % KI [36 %, 66 %]) og 45 % (95 % KI [17 %, 77 %]) for pasientene som hadde fått 1 tidligere kreftrelatert behandling. For pasienter som hadde fått > 1 tidligere kreftrelatert behandling ble beste objektive respons (CR) rapportert hos 6 pasienter (12 %); PR ble rapportert hos 19 pasienter (39 %). For pasienter som hadde fått 1 tidligere kreftrelatert behandling, ble CR rapportert hos 1 pasient (9 %); PR ble rapportert hos 4 pasienter (36 %). Av de 49 pasientene som fikk > 1 linje med tidligere behandling, fikk 22 pasienter (45 %) etterfølgende SCT; av de 11 pasientene som hadde fått 1 tidligere behandling, fikk 6 pasienter (55 %) etterfølgende SCT.

Data ble også innhentet fra pasienter (n=15) i fase 1-doseeskaleringsstudier- og kliniske farmakologistudier, og fra pasienter (n=26) i en NPP, med residiverende eller refraktær HL som ikke hadde gjennomgått en ASCT, og som ble behandlet med 1,8 mg/kg brentuksimabvedotin hver 3.uke.

Pasientkarakteristika ved baseline viste sviktende effekt av flere tidligere kjemoterapiregimer (median 3, i området 1 til 7) før første administrering med brentuksimabvedotin. Femtini prosent (59 %) av pasientene hadde sykdom i avansert stadium (stadium III eller IV) ved første diagnostisering.

Resultatene fra disse fase 1-studiene og erfaring med NPP viste at hos pasienter med residiverende eller refraktær HL uten tidligere ASCT, kan klinisk meningsfulle resultater oppnås, som bevist i en utprøverevaluert studie, med en objektiv responsrate på 54 % og en komplett remisjonsrate på 22 % etter median 5 sykluser av brentuksimabvedotin.

Studie SGN35-005

Effekten og sikkerheten til brentuksimabvedotin ble undersøkt i en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert 2-armet multisenterstudie hos 329 pasienter med HL med risiko for tilbakefall eller progresjon etter ASCT. Pasienter med kjent cerebral/meningeal sykdom, herunder tidligere PML, ble utelukket fra studien. Se tabell 6 for pasientkarakteristika. Av de 329 pasientene var 165 pasienter randomisert til behandlingsarmen og 164 pasienter var randomisert til placeboarmen. I studien skulle pasientene motta sin første dose etter bedring fra ASCT (mellom dag 30-45 etter ASCT). Pasientene ble behandlet med 1,8 mg/kg ADCETRIS eller tilsvarende placebo intravenøst i 30 minutter hver

3. uke i opptil 16 behandlingssykluser.

Kvalifiserte pasienter måtte ha minst én av følgende risikofaktorer:

HL som var refraktær i forhold til førstelinjebehandling

Residiverende eller progressiv HL som oppsto <12 måneder etter avsluttet førstelinjebehandling

Ekstranodal involvering ved tidspunktet for pre-ASCT-tilbakefall, herunder ekstranodal utvidelse av nodale masser til vitale organer i nærliggende områder

Tabell 6: Sammendrag av pasient- og sykdomskarakteristika ved baseline i fase 3-studien av HL etter ASCT

Pasientkarakteristika

 

Brentuksimabvedotin

 

Placebo

 

 

N = 165

 

N = 164

Median alder, år (område)

 

33 år (18-71)

 

32 år (18-76)

Kjønn

 

76 M (46 %) / 89 K

 

97 M (59 %) / 67 K

ECOG-status

(54 %)

(41 %)

 

 

 

 

 

 

(53 %)

(59 %)

(47 %)

(41 %)

(1 %)

 

 

Sykdomskarakteristika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median antall tidligere kjemoterapiregimer

2 (2-8)

2 (2-7)

(område)

 

 

 

 

 

 

Median tidsrom fra HL-diagnose til første

 

18,7 mnd (6,1-204,0)

 

18,8 mnd (7,4-180,8)

dose (område)

 

 

 

 

 

 

Sykdomsstadium ved første diagnostisering

 

 

 

 

 

 

av HL

 

 

 

 

 

 

Stadium I

(1 %)

(3 %)

Stadium II

(44 %)

(37 %)

Stadium III

(29 %)

(27 %)

Stadium IV

(26 %)

(31 %)

Ukjent

 

 

(1 %)

PET-skannstatus før ASCT

 

 

 

 

 

 

FDG-AVID

(39 %)

(31 %)

FDG-NEGATIV

(34 %)

(35 %)

IKKE UTFØRT

45 (27 %)

56 (34 %)

Ekstranodal involvering ved tidspunktet for

54 (33 %)

53 (32 %)

pre-ASCT-tilbakefall

 

 

B-symptomera

47 (28 %)

40 (24 %)

Beste respons på salvagebehandling

 

 

pre-ASCTb

 

 

Fullstendig respons

61 (37 %)

62 (38 %)

Partiell respons

57 (35 %)

56 (34 %)

Stabil respons

47 (28 %)

46 (28 %)

HL-status etter avsluttet førstelinje standard

 

 

kjemoterapib

 

 

Refraktær

99 (60 %)

97 (59 %)

Refraktær oppsto < 12 måneder

53 (32 %)

54 (33 %)

Tilbakefall oppsto >= 12 måneder

13 (8 %)

13 (8 %)

a.For refraktær sykdom eller ved progresjon eller tilbakefall etter førstelinjebehandling.

b.Stratifiseringsfaktorer ved randomisering.

Effektresultatene er vist i tabell 7. Det primære endepunktet for PFS ble oppnådd og viste en forskjell i median PFS på 18,8 måneder til fordel for behandlingsarmen.

Tabell 7: Effektresultater hos HL-pasienter med forhøyet risiko for tilbakefall eller progresjon etter ASCT behandlet med 1,8 mg/kg brentuksimabvedotin hver 3. uke

 

Brentuksimabvedotin

Placebo

Stratifisert

 

N = 165

N = 164

risikoforhold

 

 

 

 

 

Median per IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

 

42,9 måneder

24,1 måneder

(95 % KI [0,40, 0,81])

Progresjonsfri

 

 

(95 % KI [30,4, 42,9])

(95 % KI [11,5, -])

Stratifisert log-rank test

overlevelsea

 

 

 

 

 

P=0,001

 

 

 

 

 

Median per utprøver

 

 

 

 

 

 

Ikke nådd

15,8 måneder

0,5

 

(95 % KI [26,4, -])

(95 % KI [8,5, -])

(95 % KI [0,36, 0,70])b

 

 

 

 

 

Antall dødsfall (%)

 

 

 

 

 

Totaloverlevelse

28 (17)

25 (15)

1,15

 

 

(95 % KI [0,67, 1,97]

 

 

 

a.Ved tidspunktet for den primære analysen var median oppfølgingstid for begge armer 30 måneder [område, 0 til 50].

b.Stratifisert log-rank-test ble ikke utført for PFS per utprøver.

Pre-spesifiserte undergruppeanalyser av PFS per IRF ble utført etter pasientens beste respons på salvagebehandling pre-ASCT, HL-status etter førstelinjebehandling, kjønn, baseline vekt, baseline ECOG funksjonsstatus, antall behandlinger pre-ASCT, geografisk region, pre-ASCT PET-status, B- symptomstatus etter mislykket førstelinjebehandling, og pre-ASCT ekstranodal sykdomsstatus. Analysene viste en konsekvent tendens til bedring hos pasienter som fikk brentuksimabvedotin sammenlignet med pasienter som fikk placebo, med unntak av pasienter ≥ 65 år (n=8).

Det ble ikke observert noen forskjell i livskvalitet mellom behandlingsarmen og placeboarmen. Analyse av utnyttelse av medisinske ressurser viste at sykehusinnleggelse og poliklinisk behandling, samt arbeidsdager og andre aktiviteter som pasientene og pleiegivende pårørende gikk glipp av, var lavere med brentuksimabvedotin sammenlignet med placebo hos pasienter med HL med forhøyet risiko for tilbakefall.

En oppdatert analyse 3 år etter oppfølging viste en vedvarende PFS-forbedring per IRF (HR = 0,58 [95 % KI (0,41, 0,81)]).

Post-hoc risikofaktoranalyser

Post-hoc-analyser ble utført for å undersøke betydningen av forhøyet risiko (antall risikofaktorer) for den kliniske nytteverdien (tabell 8). Representative risikofaktorer for disse analysene var:

HL som oppsto < 12 måneder eller HL som var refraktær i forhold til førstelinjebehandling

Beste respons for PR eller SD ved siste salvagebehandling, som påvist med CT- og/eller PET- skanning

Ekstranodal sykdom ved pre-ASCT-tilbakefall

B-symptomer ved pre-ASCT-tilbakefall

To eller flere tidligere salvagebehandlinger.

Resultatet av disse post-hoc-analysene tyder på økt klinisk nytteverdi for pasienter med to eller flere risikofaktorer, men ingen forskjell basert på noen av de individuelle risikofaktorene. Ingen bedring med hensyn til PFS eller OS har blitt observert hos pasienter med én risikofaktor for tilbakefall eller progresjon.

Tabell 8: Sammendrag av PFS per IRF og OS etter antall risikofaktorer i fase 3-studien av HL etter ASCT

Progresjonsfri overlevelse per IRF

 

Antall risikofaktorer = 1

 

Antall risikofaktorer ≥ 2

Antall risikofaktorer ≥ 3

 

Brentuksima

Placebo

 

Brentuksimabv

Placebo

Brentuksima

Placebo

 

bvedotin

N = 28

 

edotin

N = 136

bvedotin

N = 84

 

N = 21

 

 

N = 144

 

N = 82

 

Antall

9 (43)

7 (25)

 

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

pasienter

 

 

 

 

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

 

sykdoms-

 

 

 

 

 

 

 

progresjon

 

 

 

 

 

 

 

eller

 

 

 

 

 

 

 

dødsfalla

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Stratifisert

1,65

 

 

0,49

 

0,43

 

risiko-

(95 % KI [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

 

forhold

 

(95 % KI [0,34, 0,71])

(95 % KI [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Totaloverlevelse

 

 

 

 

Antall risikofaktorer = 1

 

Antall risikofaktorer ≥ 2

Antall risikofaktorer ≥ 3

 

Brentuksima

Placebo

 

Brentuksimabv

Placebo

Brentuksima

Placebo

 

bvedotin

N = 28

 

edotin

N = 136

bvedotin

N = 84

 

N = 21

 

 

N = 144

 

N = 82

 

Antall

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

dødsfallc

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Stratifisert

7,94

 

0,94

 

0,92

 

risiko-

(95 % KI [0,93, 68,06])b

 

 

 

 

 

forhold

 

(95 % KI [0,53, 1,67])

(95 % KI [0,45, 1,88])

a.Dødsfall uten tidligere progresjon eller mer enn ett manglende evalueringsbesøk.

b.Indikerer resultater fra ikke-stratifisert analyse.

c.Hendelser er dødsfall uansett årsak.

Ved tidspunktet for den oppdaterte analysen (3 års oppfølging) hos pasienter med 2 eller flere risikofaktorer var risikoforholdet for PFS per IRF 0,49 (95 % KI [0,34, 0,71]) og risikoforholdet for PFS per utprøver var 0,41 (95 % KI [0,29, 0,58]) (se figur 1 og 2).

Figur 1: Kaplan-Meier-kurve for PFS per IRF hos pasienter med ≥ 2 risikofaktorer

Figur 2: Kaplan-Meier-kurve for PFS per utprøver hos pasienter med ≥ 2 risikofaktorer

Studie SGN35-006 (rebehandlingsstudie)

Effekten av rebehandling hos pasienter som tidligere hadde respondert (CR eller PR) på behandling med brentuksimabvedotin ble undersøkt i en fase 2, åpen multisenterstudie. Tjue (20) pasienter med residiverende eller refraktær HL fikk en startdose på 1,8 mg/kg og én pasient fikk en startdose på 1,2 mg/kg ADCETRIS administrert intravenøst over 30 minutter hver 3. uke. Median antall behandlingssykluser var 7 (fra 2 til 37 sykluser). Av de 20 evaluerbare pasientene med HL, fikk

6 pasienter (30 %) CR og 6 pasienter (30 %) PR med en ORR på 60 % etter rebehandling med brentuksimabvedotin, Median responsvarighet var 9,2 og 9,4 måneder hos pasienter som oppnådde henholdsvis OR (CR + PR) og CR.

Systemisk anaplastisk storcellet lymfom

Studie SG035-0004

Effekten og sikkerheten til brentuksimabvedotin som monoterapi ble evaluert i en åpen, enkeltgruppe, multisenterstudie med 58 pasienter med residiverende eller refraktær sALCL. Se tabell 9 nedenfor for et sammendrag av pasient- og sykdomskarakteristika ved baseline.

Tabell 9: Sammendrag av pasient- og sykdomskarakteristika ved baseline i fase 2-studien av residiverende eller refraktær sALCL

Pasientkarakteristika

 

N = 58

Median alder, år (område)

 

52 år (14-76)

Kjønn

 

33 M (57 %) / 25 K (43 %)

ECOG-statusa

 

 

19 (33 %)

38 (66 %)

Tidligere ASCT

15 (26 %)

Tidligere kjemoterapiregimer (område)

 

2 (1–6)

Histologisk bekreftet CD30-uttrykkende sykdom

57 (98 %)

Anaplastisk lymfomkinase (ALK)-negativ sykdom

42 (72 %)

Sykdomskarakteristika

 

 

 

 

 

Primær refraktær til førstelinjebehandlingb

36 (62 %)

Refraktær til siste behandling

29 (50 %)

Tilbakefall til siste behandling

29 (50 %)

B-symptomer ved baseline

17 (29 %)

Stadium III ved første diagnostisering

8 (14 %)

Stadium IV ved første diagnostisering

21 (36 %)

a.Én pasient hadde en baseline ECOG-status på 2, hvilket var forhindret av protokoll og er registrert som Inclusion Criteria Not Met (Inklusjonskriterier ikke oppfylt).

b.Primær refraktær sALCL er definert som manglende evne til å oppnå komplett remisjon, eller progresjon innen 3 måneder etter fullført førstelinjebehandling.

Median tid fra første sALCL-diagnose til første dose med brentuksimabvedotin var 16,8 måneder.

Ti (10) pasienter (17 %) fikk 16 sykluser med brentuksimabvedotin, median antall mottatte sykluser var 7 (fra 1 til 16).

Respons på behandling med brentuksimabvedotin ble evaluert av Independent Review Facility (IRF) ved bruk av Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007). Behandlingsrespons ble evaluert ved spiral-CT av brystkasse, nakke, abdomen og bekken, PET-skann og kliniske data. Responsevalueringer ble utført ved syklus 2, 4, 7, 10, 13 og 16 med PET ved syklus 4 og 7.

ORR per IRF-evaluering var 86 % (50 av 58 pasienter i ITT-settet). CR var 59 % (34 av 58 pasienter i ITT-settet) og tumorreduksjon (alle grader) ble oppnådd hos 97 % av pasientene. Estimert totaloverlevelse ved 5 år var 60 % (95 % KI [47 %; 73 %]). Median observasjonstid (tid til død eller siste kontakt) fra første dose var 71,4 måneder. Utprøverens evalueringer var som regel i samsvar med den uavhengige gjennomgangen av skanningene. Av de behandlede pasientene fikk 9 responderende pasienter senere en allogen stamcelletransplantasjon (SCT) og 9 responderende pasienter fikk senere autolog SCT. Se tabell 10 og figur 3 for ytterligere effektresultater.

Tabell 10: Effektresultater hos pasienter med residiverende eller refraktær sALCL behandlet med 1,8 mg/kg brentuksimabvedotin hver 3. uke

Beste kliniske respons (N = 58)

 

IRF N (%)

 

95 % KI

Objektiv responsrate (CR + PR)

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

Komplett remisjon (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Delvis remisjon (PR)

16 (28)

 

Ikke relevant

Sykdomskontrollrate (CR + PR +

52 (90)

78,8; 96,1

SD)

 

 

 

 

Responsens varighet

 

Median per IRF

 

95 % KI

Objektiv responsrate (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7; 26,3

Komplett remisjon (CR)

26,3

 

13,2; NEb

Progresjonsfri overlevelse

 

Median per IRF

 

95 % KI

Median

 

14,6

 

6,9; 20,6

Totaloverlevelse

 

Median

 

95 % KI

Median

 

Ikke oppnådd

 

21,3; NEb

a.Området for DOR var 0,1 måneder til 39,1+ måneder, og median oppfølgningstid fra første dose for pasienter som oppnådde objektiv respons (OR) per IRF var 15,5 måneder.

b.Kan ikke estimeres.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurve for totaloverlevelse (OS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i live

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pasienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median

95 % KI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-pasienter

N

Hendelser (Måneder) (Måneder)

 

 

 

 

 

 

 

 

--

(21,3, --)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N i risikosonen (Hendelser)

 

 

 

 

Tid (Måneder)

 

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

En eksplorativ intrapasientanalyse viste at omtrent 69 % av pasientene med sALCL behandlet med brentuksimabvedotin som del av den kliniske studien SG035-0004, opplevde en forbedret klinisk nytteverdi målt som lengre progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med deres forrige behandlingslinje.

Av de 17 pasientene (29 %) som hadde B-symptomer ved baseline, opplevde 14 pasienter (82 %) at alle B-symptomer opphørte ved en median fra oppstart av brentuksimabvedotin på 0,7 måneder.

Studie SGN35-006 (rebehandlingsstudie)

Effekten av rebehandling hos pasienter som tidligere hadde respondert (CR eller PR) på behandling med brentuksimabvedotin ble undersøkt i en fase 2, åpen multisenterstudie. Sju (7) pasienter med residiverende sALCL fikk en startdose på 1,8 mg/kg og én pasient fikk en startdose på 1,2 mg/kg ADCETRIS administrert intravenøst over 30 minutter hver 3. uke. Median antall behandlingssykluser var 8,5 (fra 2 til 30 sykluser). Av de 8 sALCL-pasientene ble 3 rebehandlet to ganger med totalt

11 rebehandlingserfaringer. Rebehandling med brentuksimabvedotin resulterte i 6 CR (55 %) og 4 PR (36 %) med en ORR på 91 %. Median responsvarighet var 8,8 og 12,3 måneder hos pasienter som oppnådde henholdsvis OR (CR + PR) og CR.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Adcetris i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved Hodgkins lymfom og anaplastisk storcellet lymfom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Dette legemidlet er blitt godkjent ved såkalt betinget godkjenning, i påvente av ytterligere dokumentasjon for legemidlet.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil, minst én gang i året, evaluere ny informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til brentuksimabvedotin ble evaluert i fase 1-studier og i en farmakokinetisk populasjonsanalyse av data fra 314 pasienter. I alle kliniske studier ble brentuksimabvedotin administrert som en intravenøs infusjon.

Maksimale konsentrasjoner av brentuksimabvedotin-ADC ble som regel observert ved slutten av infusjonen eller på prøvetakingstidspunktet nærmest slutten av infusjonen. En multieksponensiell nedgang i ADC-serumkonsentrasjoner ble observert med en terminal halveringstid på ca. 4 til 6 dager. Eksponeringen var omtrent doseproporsjonal. Det ble observert minimal til ingen akkumulering av ADC ved flere doser i regimet med administrering hver 3. uke, noe som var i samsvar med estimatet av terminal halveringstid. Typisk Cmaks og AUC for ADC etter en enkeltdose på 1,8 mg/kg i en

fase 1-studie var henholdsvis ca. 31,98 mikrog/ml og 79,41 mikrog/ml x dag.

MMAE er hovedmetabolitten til brentuksimabvedotin. Median Cmaks, AUC og tmaks for MMAE etter en enkeltdose på 1,8 mg/kg ADC i en fase 1-studie var henholdsvis ca. 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dag og 2,09 dager. MMAE-eksponeringen ble redusert etter flere doser med brentuksimabvedotin, med ca.

50 % til 80 % av eksponeringen av den første dosen observert ved etterfølgende doser. MMAE metaboliseres videre hovedsakelig til en like potent metabolitt. Eksponeringen til denne metabolitten er imidlertid en størrelsesorden lavere enn MMAE-eksponeringen. Det er derfor ikke sannsynlig at denne bidrar i betydelig grad til de systemiske effektene av MMAE.

Under den første syklusen var høyere MMAE-eksponering forbundet med en absolutt nedgang i nøytrofiltall.

Distribusjon

In vitro var bindingen av MMAE til humane serumplasmaproteiner i området 68-–82 %. Det er ikke sannsynlig at MMAE vil fortrenge eller bli fortrengt av legemidler med høy proteinbindingsgrad. In vitro var MMAE et substrat for P-gp og ikke en hemmer av P-gp ved kliniske konsentrasjoner.

Hos mennesker var gjennomsnittlig steady state-distribusjonsvolum ca. 6-10 l for ADC. Basert på en farmakokinetisk populasjonsberegning var det typiske tilsynelatende distribusjonsvolumet (VM og VMP) for MMAE henholdsvis 7,37 l og 36,4 l.

Biotransformasjon

Det forventes at ADC kataboliseres som et protein og at aminosyrene det består av, resirkuleres eller elimineres.

In vivo-data fra dyr og mennesker tyder på at kun en liten fraksjon av MMAE frigjort fra brentuksimabvedotin, metaboliseres. Nivået av MMAE-metabolitter er ikke målt i human plasma. Minst én MMAE-metabolitt er påvist å være aktiv in vitro.

MMAE er et substrat for CYP3A4 og muligens CYP2D6. In vitro-data indikerer at MMAE- metaboliseringen primært skjer via oksidering av CYP3A4/5. In vitro-studier ved bruk av humane levermikrosomer indikerer at MMAE kun hemmer CYP3A4/5 ved konsentrasjoner som er langt høyere enn det som ble oppnådd ved klinisk bruk. MMAE hemmer ikke andre isoformer.

MMAE induserte ingen viktige CYP450-enzymer i primærkulturer av humane hepatocytter.

Eliminasjon

ADC elimineres via katabolisering med en typisk estimert clearance og halveringstid på henholdsvis 1,457 l/døgn og 4-6 dager.

Eliminasjonen av MMAE var begrenset av dens frigjøringshastighet fra ADC, og typisk tilsynelatende clearance og halveringstid for MMAE var henholdsvis 19,99 l/døgn og 3-4 dager.

En utskillelsesstudie ble utført med pasienter som fikk en dose på 1,8 mg/kg brentuksimabvedotin. Ca. 24 % av total MMAE administrert som en del av ADC under en infusjon med brentuksimabvedotin, ble gjenfunnet i både urin og fæces i løpet av en periode på én uke. Av gjenfunnet MMAE ble ca.

72 % gjenfunnet i fæces. En mindre mengde MMAE (28 %) ble utskilt i urin.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

En farmakokinetisk populasjonsanalyse viste at serumalbuminkonsentrasjonen ved baseline var et signifikant kovariat av MMAE-clearance. Analysen indikerte at MMAE-clearance var 2 ganger lavere hos pasienter med lave serumalbuminkonsentrasjoner (<3,0 g/dl) sammenlignet med pasienter med serumalbuminkonsentrasjoner innenfor normalområdet.

Nedsatt leverfunksjon

En studie evaluerte farmakokinetikken til brentuksimabvedotin og MMAE etter administrasjon av 1,2 mg/kg ADCETRIS til pasienter med lett (Child-Pugh A, n=1), moderat (Child-Pugh B, n=5) og alvorlig (Child-Pugh C, n=1) nedsatt leverfunksjon. Sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon, var eksponeringen for MMAE omtrent 2,3 ganger høyere (90 % KI 1,27–4,12 ganger) hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

En studie evaluerte farmakokinetikken til brentuksimabvedotin og MMAE etter administrering av 1,2 mg/kg ADCETRIS til pasienter med lett (n=4), moderat (n=3) og alvorlig (n=3) nedsatt nyrefunksjon. Sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon, var eksponeringen for MMAE omtrent 1,9 ganger høyere (90 % KI 0,85-4,21 ganger) hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min). Ingen effekt ble observert hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon.

Eldre

Kliniske studier av brentuksimabvedotin inkluderte ikke nok pasienter fra 65 år og eldre til å avgjøre om de responderer annerledes enn yngre pasienter.

Pediatrisk populasjon

Kliniske studier av brentuksimabvedotin inkluderte ikke nok pasienter under 18 år til å avgjøre om den farmakokinetiske profilen er annerledes enn for voksne pasienter.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

MMAE er påvist å ha aneugene egenskaper i en in vivo mikronukleusstudie med benmarg fra rotte. Disse resultatene var i samsvar med den farmakologiske effekten av MMAE på det mitotiske apparatet (forstyrrelse av mikrotubulinettverket) i cellene.

Effektene av brentuksimabvedotin på fertilitet hos menn og kvinner er ikke studert. Resultater fra studier av toksisitet ved gjentatte doser til rotter indikerer imidlertid en mulighet for at brentuksimabvedotin kan redusere menns reproduksjonsfunksjon og fertilitet. Testikkelatrofi og - degenerasjon var delvis reversibel etter en 16-ukers behandlingsfri periode.

Brentuksimabvedotin forårsaket embryoføtal letalitet hos drektige hunnrotter.

I prekliniske studier ble det observert lymfoid deplesjon og redusert thymusvekt, i samsvar med den farmakologiske forstyrrelsen av mikrotubuli forårsaket av MMAE utledet fra brentuksimabvedotin.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Sitronsyremonohydrat Natriumsitratdihydrat α,α-trehalosedihydrat Polysorbat 80

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

4 år.

Etter rekonstitusjon/fortynning bør legemidlet brukes umiddelbart av mikrobiologiske hensyn. Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er imidlertid påvist i 24 timer ved 2°C-8°C.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C-8°C).

Skal ikke fryses.

Oppbevar hetteglasset i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering og fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Type I hetteglass med butylgummipropp og flip-off-hette av aluminium/plast, inneholdende 50 mg pulver.

Pakning på 1 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Generelle forholdsregler

Prosedyrer for riktig håndtering og destruksjon av kreftlegemidler må tas hensyn til.

Riktig aseptisk teknikk må følges ved all håndtering av dette legemidlet.

Instruksjoner for rekonstituering

Hvert hetteglass til engangsbruk må rekonstitueres med 10,5 ml vann til injeksjonsvæsker til en sluttkonsentrasjon på 5 mg/ml. Hvert hetteglass er overfylt med 10 %, noe som gir 55 mg ADCETRIS per hetteglass og et totalt rekonstituert volum på 11 ml.

1.Rett strømmen mot veggen i hetteglasset, og ikke rett på kaken eller pulveret.

2.Roter hetteglasset forsiktig for å avhjelpe oppløsningen. IKKE RYST.

3.Den rekonstituerte oppløsningen i hetteglasset er en klar til lett ugjennomsiktig, fargeløs oppløsning med en endelig pH på 6,6.

4.Den rekonstituerte oppløsningen skal undersøkes visuelt for fremmede partikler og/eller misfarging. Kasser legemidlet om noe av dette observeres.

Klargjøring av infusjonsvæske

Den passende mengden av rekonstituert ADCETRIS må trekkes ut av hetteglasset/-ene og tilsettes i en infusjonspose som inneholder natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS. Anbefalt volum av fortynningsvæske er 150 ml. Det allerede rekonstituerte ADCETRIS kan også fortynnes i 5 % dekstrose til injeksjon eller Ringer-laktat til injeksjon.

Vend posen forsiktig opp ned for å blande oppløsningen som inneholder ADCETRIS. IKKE RYST.

Rester som er igjen i hetteglasset etter opptrekk av det volumet som skal fortynnes, må kassers i henhold til lokale krav.

Ikke tilsett andre legemidler i den klargjorte ADCETRIS infusjonsvæsken eller det intravenøse infusjonssettet. Etter administrasjon skal infusjonsslangen skylles med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, 5 % dekstrose til injeksjon eller Ringer-laktat til injeksjon.

Etter fortynning må ADCETRIS-oppløsningen infunderes umiddelbart med anbefalt infusjonshastighet.

Total oppbevaringstid for oppløsningen fra rekonstituering til infusjon må ikke overskride 24 timer.

Fastsettelse av dosering:

Beregning for å bestemme total ADCETRIS-dose (ml) som skal fortynnes ytterligere (se pkt. 4.2):

Merk: Hvis pasienten veier mer enn 100 kg, skal 100 kg benyttes ved doseberegningen. Maksimal anbefalt dose er 180 mg.

Beregning for å bestemme totalt antall ADCETRIS-hetteglass som kreves:

Tabell 11: Prøveberegninger for pasienter som veier 60 til 120 kg og som skal ha den anbefalte dosen på 1,8 mg/kg ADCETRIS

Pasientvekt

Total dose =

Totalt volum som skal

Antall påkrevde

(kg)

pasientvekt

fortynnesb = total dose delt

hetteglass =

 

multiplisert med

på rekonstituert

totalt volum som skal

 

anbefalt dose

hetteglasskonsentrasjon

fortynnes delt på totalt

 

[1,8 mg/kga])

[5 mg/ml])

volum per hetteglass

 

 

 

[10 ml/hetteglass])

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 hetteglass

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 hetteglass

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 hetteglass

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 hetteglass

a.For en redusert dose bruker du 1,2 mg/kg ved utregningen.

b.Skal fortynnes i 150 ml fortynningsvæske og administreres via intravenøs infusjon i løpet av 30 minutter hver 3. uke.

c.Hvis pasientens vekt er over 100 kg, skal 100 kg benyttes ved doseberegningen.

d.Maksimal anbefalt dose er 180 mg.

Destruksjon

ADCETRIS er kun til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overenstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER

EU/1/12/794/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 25. oktober 2012

Dato for siste fornyelse: 21. oktober 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter