Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcirca (Tadalafil Lilly) (tadalafil) – Preparatomtale - G04BE08

Updated on site: 05-Oct-2017

1.LEGEMIDLETS NAVN

ADCIRCA 20 mg tabletter, filmdrasjerte.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg tadalafil.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 233 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett).

Oransje og mandelformede filmdrasjerte tabletter, merket ”4467” på den ene siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

ADCIRCA er indisert hos voksne for behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH), klassifisert som WHO funksjonsklasse II og III, for å forbedre arbeidskapasiteten (se pkt. 5.1).

Det er vist effekt ved idiopatisk PAH (IPAH) og ved PAH assosiert med vaskulær bindevevssykdom.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling må kun initieres og overvåkes av lege med erfaring i behandling av PAH.

Dosering

Anbefalt dose er 40 mg (2 x 20 mg) én gang daglig, med eller uten mat.

Eldre pasienter

Dosejusteringer hos eldre er ikke nødvendig.

Nedsatt nyrefunksjon:

En startdose på 20 mg én gang daglig er anbefalt for pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Dosen kan økes til 40 mg én gang daglig basert på individuell effekt og toleranse. Bruk av tadalafil hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon:

På grunn av begrenset klinisk erfaring hos pasienter med mild til moderat levercirrose (Child-Pugh klasse A og B), kan en startdose på 20 mg én gang daglig vurderes etter enkeltdoser på 10 mg. Dersom tadalafil forskrives bør en nøye individuell nytte/risiko vurdering bli foretatt av forskrivende lege. Pasienter med alvorlig levercirrose (Child-Pugh klasse C) er ikke undersøkt, og dosering med tadalafil er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ADCIRCA hos pasienter i den pediatriske populasjonen har enda ikke blitt fastslått. Tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.1.

Administrasjonsmåte

ADCIRCA er til oral bruk

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Akutt myokardinfarkt i løpet av de siste 90 dager.

Alvorlig hypotensjon (<90/50 mm Hg)

- I kliniske studier har tadalafil vist seg å forsterke den blodtrykksenkende effekten av nitrater. Dette antas å komme av den kombinerte effekten av nitrater og tadalafil på nitrogenoksid/cGMP-syntesevei. Bruk av tadalafil er derfor kontraindisert hos pasienter som behandles med alle former for organisk nitrat (se pkt. 4.5).

Samtidig administrering av PDE5-hemmere, inkludert tadalafil, med guanylatsyklasestimulatorer som riociguat er kontraindisert fordi det potensielt kan føre til symptomatisk hypotensjon (se pkt. 4.5).

Pasienter som har mistet synet på ett øye pga non-arterittisk iskemisk fremre optikusnevropati (NAION), uavhengig av om denne hendelsen var forbundet med tidligere bruk av en PDE5-hemmer eller ikke (se punkt 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Kardiovaskulære forhold

Pasienter med følgende kardiovaskulære lidelser var ikke inkludert i de kliniske studiene av PAH:

-Pasienter med klinisk signifikant aorta- og mitralklaffsykdom

-Pasienter med perikardkonstriksjon

-Pasienter med restriktiv eller kongestiv kardiomyopati

-Pasienter med betydelig venstre ventrikkel dysfunksjon

-Pasienter med livstruende arytmier

-Pasienter med symptomatisk koronar arteriesykdom

-Pasienter med ukontrollert hypertensjon

Siden det ikke foreligger kliniske data vedrørende sikkerhet av tadalafil hos disse pasientene er bruk av tadalafil ikke anbefalt.

Pulmonale vasodilatorer kan signifikant forverre den kardiovaskulære statusen til pasienter med pulmonal venookklusiv sykdom (PVOD). Siden det ikke foreligger kliniske data på administrering av tadalafil til pasienter med venookklusiv sykdom, er administrering av tadalafil til slike pasienter ikke anbefalt. Dersom det oppstår tegn på pulmonalt ødem når tadalafil er administrert bør muligheten for assosiert PVOD vurderes.

Tadalafil har systemiske vasodilatoriske egenskaper som kan resultere i forbigående blodtrykksfall. Leger bør nøye vurdere hvorvidt pasienter med enkelte underliggende tilstander, slik som alvorlig venstre ventrikkel utløpsobstruksjon, væskemangel, autonom hypotensjon eller pasienter med hvilehypotensjon, kan bli berørt negativt av slike vasodilatoriske effekter.

Samtidig bruk av tadalafil og alfa1-blokkere kan medføre symptomatisk hypotensjon hos enkelte pasienter (se pkt. 4.5). Kombinasjonsbehandling med tadalafil og doksazosin er derfor ikke anbefalt.

Syn

Synsforstyrrelser og tilfeller av NAION har blitt rapportert i forbindelse med inntak av tadalafil og andre PDE5-hemmere. Analyser av data fra observasjonsstudier tyder på en økt risiko for akutt NAION hos menn med erektil dysfunksjon etter eksponering for tadalafil eller andre PDE5-hemmere.

Ettersom dette kan være relevant for alle pasienter eksponert for tadalafil, bør pasienten rådes til å slutte å ta ADCIRCA og å kontakte lege umiddelbart dersom plutselige synsforstyrrelser skulle oppstå (se pkt 4.3). Pasienter med kjent hereditær degenerativ retinal sykdom, inkludert retinitis pigmentosa, ble ikke inkludert i studiene og bruk til disse pasientene er ikke anbefalt.

Nedsatt hørsel eller plutselig hørselstap

Tilfeller av plutselig hørselstap etter bruk av tadalafil er rapportert. Selv om det i noen tilfeller fantes andre risikofaktorer (som alder, diabetes, hypertensjon, tidligere historie med hørselstap og tilhørende bindevevssykdom) bør pasienter rådes til straks å søke medisinsk hjelp ved plutselig nedsatt hørsel eller hørselstap.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Tadalafil er ikke anbefalt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon på grunn av økt tadalafileksponering (AUC), begrenset klinisk erfaring, og manglende mulighet til å påvirke clearance ved dialyse.

Pasienter med alvorlig levercirrose (Child-Pugh klasse C) er ikke undersøkt og dosering med tadalafil er derfor ikke anbefalt.

Priapisme og anatomisk deformert penis

Priapisme har vært rapportert hos menn som har blitt behandlet med PDE5-hemmere. Pasienter som får ereksjon som varer i 4 timer eller mer bør tilrådes å oppsøke medisinsk hjelp omgående. Dersom priapisme ikke behandles umiddelbart kan det oppstå skade i penis som kan medføre permanent impotens.

Tadalafil bør brukes med forsiktighet til pasienter med anatomisk deformert penis (for eksempel vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom) eller hos pasienter med tilstander som gjør dem disponert for priapisme (for eksempel sigdcelleanemi, multiple myelomer eller leukemi).

Bruk sammen med CYP3A4-indusere eller -hemmere

Bruk av tadalafil er ikke anbefalt hos pasienter som får kronisk behandling med potente CYP3A4- indusere, som rifampicin (se pkt. 4.5).

Hos pasienter som samtidig tar potente CYP3A4-inhibitorer, som ketokonazol eller ritonavir, er bruk av tadalafil ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Behandlinger av erektil dysfunksjon

Sikkerhet og effekt av kombinasjoner av tadalafil og andre PDE5-hemmere eller annen behandling av erektil dysfunksjon er ikke undersøkt. Pasienter skal informeres om ikke å bruke tadalafil sammen med disse legemidlene.

Prostacyklin og prostacyklinanaloger

Sikkerhet og effekt av tadalafil administrert samtidig med prostacyklin eller prostacyklinanaloger er ikke undersøkt i kontrollerte kliniske studier. Forsiktighet anbefales derfor ved samtidig administrasjon.

Bosentan

Effekten av tadalafil hos pasienter som behandles med bosentan er ikke entydig vist (se pkt. 4.5 og 5.1)

Laktose

ADCIRCA inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekter av andre substanser på tadalafil

Cytokrom P450-hemmere

Azolfungicider (f.eks. ketokonazol)

Ketokonazol (200 mg daglig) doblet eksponeringen (AUC) for en enkeltdose tadalafil (10 mg) og økte Cmax med 15 % relativt til AUC og Cmax verdiene for tadalafil alene. Ketokonazol (400 mg daglig) 4- doblet eksponeringen (AUC) for en enkeltdose tadalafil (20 mg) og økte Cmax med 22 %.

Proteasehemmere (f.eks. ritonavir)

Ritonavir (200 mg 2 ganger daglig), som er en hemmer av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, doblet eksponeringen (AUC) for en enkeltdose tadalafil (20 mg) uten endringer i Cmax. Ritonavir (500 mg eller 600 mg 2 ganger daglig) økte eksponeringen (AUC) for en enkeltdose tadalafil (20 mg) med 32 % og reduserte Cmax med 30 %.

Cytokrom P450-indusere

Endotelin-1-reseptorantagonister (f.eks. bosentan)

Bosentan (125 mg 2 ganger daglig), et substrat for CYP2C9 og CYP3A4 og en moderat induser av CYP3A4, CYP2C9 og muligens CYP2C19, reduserte systemisk eksponering av tadalafil (40 mg

1 gang daglig) med 42 % og Cmax med 27 % etter gjentatt koadministrering. Effekten av tadalafil hos pasienter som allerede behandles med bosentan er ikke entydig vist (se pkt. 4.4 og 5.1). Tadalafil påvirket ikke eksponeringen (AUC and Cmax) av bosentan eller dens metabolitter.

Sikkerheten og effekten av kombinasjon av tadalafil og andre endotelin-1-reseptorantagonister er ikke undersøkt.

Antimikrobielle legemidler (f.eks. rifampicin)

En CYP3A4-induser, rifampicin (600 mg daglig), reduserte tadalafil AUC med 88 % og Cmax med 46 % relativt til AUC- og Cmax-verdiene for tadalafil alene (10 mg).

Effekter av tadalafil på andre legemidler

Nitrater

I kliniske studier er det vist at tadalafil (5, 10 og 20 mg) forsterker den hypotensive effekt av nitrater. Interaksjonen varte i over 24 timer, men var ikke lenger detekterbar 48 timer etter den siste tadalafildosen. Administrasjon av tadalafil til pasienter som behandles med alle former for organisk nitrat er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3).

Antihypertensiva (inkludert kalsiumkanalblokkere)

Samtidig administrering av doxazosin (4 mg og 8 mg daglig) og tadalafil (5 mg daglig dose og 20 mg som engangsdose) øker signifikant den blodtrykksenkende effekten av denne alfablokkeren. Denne effekten varer minst 12 timer og kan være symptomgivende; inkluderer synkope. Kombinasjonen anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

I interaksjonsstudier hos et begrenset antall friske frivillige personer ble slik effekt ikke rapportert med alfuzosin og tamsulosin.

Tadalafils (10 og 20 mg) evne til å forsterke den hypotensive effekt av antihypertensive legemidler er undersøkt i kliniske farmakologistudier. Hovedgrupper av antihypertensive legemidler ble undersøkt enten som monoterapi eller som del av kombinasjonsbehandling. Hos pasienter som tok flere antihypertensive legemidler uten godt kontrollert blodtrykk ble det sett større reduksjon i blodtrykket sammenlignet med pasienter med godt kontrollert blodtrykk hvor reduksjonen var minimal og tilsvarende den hos friske individer. Hos pasienter som samtidig får antihypertensive legemidler, kan tadalafil 20 mg indusere blodtrykksfall som (med unntak for doksazosin – se ovenfor) vanligvis er mildt og sannsynligvis ikke av klinisk betydning.

Riociguat

Prekliniske studier viste en additiv, systemisk blodtrykkssenkende effekt når PDE5-hemmere ble kombinert med riociguat. I kliniske studier er riociguat vist å forsterke den hypotensive effekten av PDE5-hemmere. Gunstige kliniske effekter av kombinasjonen ble ikke vist i studiepopulasjonen. Samtidig bruk av riociguat med PDE5-hemmere, inkludert tadalafil, er kontraindisert (see pkt. 4.3).

Alkohol

Alkoholkonsentrasjoner ble ikke påvirket av samtidig administrasjon av tadalafil (10 mg eller 20 mg). Det ble heller ikke vist endringer i tadalafilkonsentrasjonene etter samtidig administrering med alkohol. Tadalafil (20 mg) forsterket ikke det gjennomsnittlige blodtrykksfall forårsaket av alkohol (0,7 g/kg eller omtrent 180 ml 40 % alkohol (vodka) til en mann på 80 kg), men det ble observert postural svimmelhet og ortostatisk hypotensjon hos enkelte individer. Virkningen av alkohol på kognitiv funksjon ble ikke forsterket av tadalafil (10 mg).

CYP1A2-substrater (f.eks. teofyllin)

Når tadalafil 10 mg ble administrert med teofyllin (en ikke-selektiv fosfodiesterasehemmer) så man ingen farmakokinetisk interaksjon. Den eneste farmakodynamiske effekten var en liten økning i hjertefrekvens (3,5 slag pr. min.).

CYP2C9-substrater (f.eks. R-warfarin)

Tadalafil (10 mg og 20 mg) hadde ingen signifikant effekt på eksponering (AUC) av S-warfarin eller R-warfarin (CYP2C9 substrat). Tadalafil påvirket heller ikke warfarinindusert endring i protrombintid.

Acetylsalicylsyre

Tadalafil (10 mg og 20 mg) forsterket ikke forlengelsen i blødningstid forårsaket av acetylsalisylsyre.

P-glykoproteinsubstrater (f.eks. digoksin)

Tadalafil (40 mg én gang daglig) hadde ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til digoksin.

P-piller

Ved steady-state økte tadalafil (40 mg én gang daglig) eksponeringen (AUC) av etinyløstradiol med 26 % og Cmax med 70 %, sammenlignet med p-piller administrert med placebo. Det var ingen statistisk signifikant effekt av tadalafil på levonorgestrel, noe som tyder på at effekten på etinyløstradiol skyldes at tadalafil hemmer sulfatering i tarmen. Klinisk relevans av dette funnet er usikkert.

Terbutalin

En lignende økning i AUC og Cmax observert for etinyløstradiol kan forventes ved oral administrasjon av terbutalin, sannsynligvis på grunn av tadalafils hemming av sulfatering i tarmen. Klinisk relevans av dette funnet er usikkert.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger begrensede data på bruk av tadalafil hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapet, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). For sikkerhets skyld bør en helst unngå bruk av tadalafil under svangerskapet.

Amming

Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data hos dyr har vist utskillelse av tadalafil i morsmelk. Det kan ikke utelukkes en risiko for det diende barnet. ADCIRCA bør ikke brukes under amming.

Fertilitet

For hunder er det sett resultater som kan indikere redusert fertilitet. To påfølgende kliniske studier antyder at det ikke er sannsynlig at disse resultatene gjelder for mennesker, selv om redusert spermiekonsentrasjon ble sett hos noen menn (se pkt. 5.1 og 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

ADCIRCA har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Forekomsten av svimmelhet som er rapportert i kliniske studier er lik for placebo og tadalafil. Likevel bør pasientene være oppmerksomme på hvordan de reagerer på ADCIRCA før bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofil

De vanligst rapporterte bivirkningene, sett hos ≥ 10 % av pasientene i behandlingsgruppen med 40 mg tadalafil, var hodepine, kvalme, ryggsmerter, dyspepsi, rødme, myalgi, nasofaryngitt og smerte i ekstremiteter. Bivirkningene som ble rapportert var forbigående og vanligvis milde eller moderate. Bivirkningsdata for pasienter over 75 år er begrensede.

I den pivotale placebokontrollerte studien med ADCIRCA for behandling av PAH ble totalt 323 pasienter behandlet med ADCIRCA i doser fra 2,5 mg til 40 mg én gang daglig og 82 pasienter ble behandlet med placebo. Behandlingsvarigheten var 16 uker. Den totale frekvensen av seponering på grunn av bivirkninger var lav (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Trehundreogfemtisyv (357) pasienter som fullførte den pivotale studien fortsatte i en langtidsforlengelse av studien. Dosene som ble undersøkt var 20 mg og 40 mg én gang daglig.

Sammendrag av bivirkninger, i tabellform

Tabellen nedenfor angir bivirkningene som ble rapportert i løpet av den placebokontrollerte kliniske studien hos pasienter med PAH som ble behandlet med ADCIRCA. I tabellen er det også inkludert enkelte bivirkninger/reaksjoner som er rapportert i kliniske studier og/eller etter markedsføring av tadalafil for behandling av erektil dysfunksjon hos menn. Disse hendelsene er enten angitt med frekvens “ikke kjent”, siden frekvensen ikke kan anslås utifra tilgjengelige data for pasienter med PAH, eller med frekvens basert på data fra den pivotale placebokontrollerte kliniske studien for ADCIRCA.

Frekvenskonvensjon: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til

<1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent1

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

Overfølsomhets-

 

 

Angioødem

 

reaksjoner5

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Hodepine6

Synkope,

Kramper5,

 

Slag2 (inkludert

 

migrene5

forbigående

 

hemoragiske

 

 

amnesi5

 

hendelser)

Øyesykdommer

 

 

 

 

 

Tåkesyn

 

 

Non-arterittisk

 

 

 

 

iskemisk fremre

 

 

 

 

optikusnevropati

 

 

 

 

(NAION), retinal

 

 

 

 

vaskulær

 

 

 

 

okklusjon,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

synsfelt-

 

 

 

 

 

forandring

Sykdommer i øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

Tinnitus

 

Plutselig

 

 

 

 

 

hørseltap

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Palpitasjoner2, 5

Plutselig

 

Ustabil angina

 

 

 

hjertedød2, 5,

 

pectoris,

 

 

 

takykardi2, 5

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

arytmi,

 

 

 

 

 

myokard infarkt2

Karsykdommer

 

 

 

 

 

Rødme

 

Hypotensjon

Hypertensjon

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

Nasofaryngitt

 

Epistakse

 

 

 

(inkludert

 

 

 

 

 

nesetetthet, sinus

 

 

 

 

 

tetthet og rhinitt)

 

 

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Kvalme,

 

Oppkast,

 

 

 

dyspepsi

 

gastroøsofagal

 

 

 

(inkludert

 

refluks

 

 

 

abominalsmerter/

 

 

 

 

 

ubehag3)

 

 

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

Utslett

Urtikaria5,

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

hyperhidrose

 

syndrom,

 

 

 

(svetting) 5

 

eksfoliativ

 

 

 

 

 

dermatitt

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

Myalgi,

 

 

 

 

 

ryggsmerter,

 

 

 

 

 

smerter i

 

 

 

 

 

ekstremitetene

 

 

 

 

 

(inkludert

 

 

 

 

 

ubehag)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

 

 

 

Hematuri

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

 

 

 

Økt blødning fra

Priapisme5,

 

Forlenget

 

 

livmor4

blødning fra

 

ereksjon

 

 

 

penis,

 

 

 

 

 

hematospermi

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Ødem i ansikt, brystsmerter2

(1)Hendelser som ikke ble rapportert i registreringsstudier og ikke kan estimeres fra tilgjengelige data. Bivirkningene i tabellen er data fra postmarketing- eller kliniske studier av tadalafil i behandling av erektil dysfunksjon

(2)Flertallet av pasientene som disse bivirkningene ble rapportert for hadde allerede kardiovaskulære risikofaktorer

(3)Aktuelle,MedDRA-terminologier som er inkludert er abdominalt ubehag, abdominale smerter, abdominale smerter i nedre del, abdominale smerter i øvre del og magebesvær.

(4)Klinisk non-MedDRA-terminologi for å inkludere rapporter om tilstander med abnormal/overdreven mentruasjonsblødning som menoragi, metroragi, menometroragi eller vaginal hemoragi.

(5)Bivirkningene i tabellen er data fra postmarketing- eller kliniske studier av tadalafil i behandling av erektil dysfunksjon; i tillegg er frekvensestimater basert på kun 1 eller 2 pasienter som har hatt disse bivirkningene i den pivotale placebokontrollerte kliniske studien for ADCIRCA.

(6)Hodepine var den mest vanlig rapporterte bivirkningen. Hodepine kan forekomme ved behandlingsstart og avtar over tid selv om behandlingen fortsetter.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er gitt enkeltdoser på opp til 500 mg til friske personer, og multiple daglige doser på opp til 100 mg er gitt til pasienter med erektil dysfunksjon. Observerte bivirkninger tilsvarte de som ble sett ved lavere doser. Ved overdose bør det gis standard symptomatisk behandling etter behov. Hemodialyse bidrar ubetydelig til tadalafileliminering.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Urologika, legemidler til bruk mot erektil dysfunksjon, ATC- kode:G04BE08

Virkningsmekanisme

Tadalafil er en potent og selektiv hemmer av fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet som er ansvarlig for degradering av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Pulmonær arteriell hypertensjon er assosiert med svekket frigjøring av nitrogenoksid fra vaskulært endotel og påfølgende reduksjon av cGMP- konsentrasjoner i pulmonal vaskulær glatt muskulatur. PDE5 er den dominerende fosfodiesterasen i pulmonal vaskulatur. Tadalafils hemming av PDE5 øker konsentrasjonen av cGMP som resulterer i avslapping i pulmonale vaskulære glatte muskelceller og vasodilatasjon av pulmonal karseng.

Farmakodynamiske effekter

In vitro studier har vist at tadalafil er en selektiv hemmer av PDE5. PDE5 er et enzym som forekommer i glatt muskulatur i svamplegemet, glatt muskulatur i kar og innvoller, skjelettmuskulatur, blodplater, nyrer, lunger og lillehjernen. Effekten av tadalafil er mer potent på PDE5 enn på andre fosfodiesteraser. Tadalafil er > 10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE1, PDE2 og PDE4, enzymer som forekommer i hjertet, hjernen, blodkar, lever og andre organer. Tadalafil er

> 10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE3, et enzym som forekommer i hjertet og blodkarene. Denne selektiviteten for PDE5 i forhold til PDE3 er viktig fordi PDE3 er et enzym som spiller en rolle i hjertekontraktiliteten. I tillegg er tadalafil omtrent 700 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE6, et enzym som forekommer i retina og er ansvarlig for lysoverføring. Tadalafil er også > 10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE7, PDE8, PDE9 og PDE10.

Klinisk effekt og sikkerhet

Effekt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)

En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 405 pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon. Tillatt grunnbehandling inkluderte bosentan (stabil vedlikeholdsdose inntil 125 mg to ganger daglig) og kronisk antikoagulasjonbehandling, digoksin, diuretika og oksygen. Mer enn halvparten (53,3 %) av pasientene i studien fikk samtidig bosentanbehandling.

Pasientene ble randomisert til en av fem behandlingsgrupper (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg eller placebo). Pasientene var minimum 12 år og hadde diagnosen idiopatisk PAH eller PAH relatert til bindevevssykdom, bruk av appetittreduserende legemidler, humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, assosiert med atrieseptum defekt eller assosiert med kirurgisk korreksjon av minimum 1 års varighet av kongenital systemisk-pulmonal shunt (for eksempel ventrikkel septum defekt, persisterende åpen ductus). Gjennomsnittsalder på pasientene var 54 år (14 til 90 år) og majoriteten av dem var kaukasier (80,5 %) og kvinner (78,3 %). Etiologien for pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) var hovedsakelig idiopatisk PAH (61,0 %) og relatert til vaskulær bindevevssykdom (23,5 %). Majoriteten av pasientene hadde WHO funksjonsklasse III (65,2 %) eller II (32,1 %). Gjennomsnittelig baseline for 6 minutters gangtest (6MWD) var 343,6 meter.

Primært endepunkt for effekt var endring fra baseline for 6 minutters gangtest (6MWD) ved uke 16. Kun tadalafil 40 mg oppnådde protokolldefinert signifikansnivå med placebojustert median økning i 6MWD på 26 meter (p=0,0004, 95 % KI: 9,5-44,0, forhåndsspesifisert Hodges-Lehmans metode)

(gjennomsnitt 33 meter, 95 % KI: 15,2-50,3). Forbedringen i gangtesten var synlig etter 8 ukers behandling. Signifikant forbedring (p<0,01) i 6MWD ble vist ved uke 12 når pasientene ble bedt om å utsette inntak av studiemedisinen over en viss tid for å reflektere et fall i konsentrasjonen av aktiv substans. Resultatene var stort sett i overensstemmelse i subgruppene i henhold til alder, kjønn PAH etiologi og baseline WHO funksjonsklasse og 6MWD. Placebojustert median økning i 6MWD var 17 meter (p=0,09, 95 % KI: -7,1-43,0, forhåndsspesifisert Hodges-Lehmans metode) (gjennomsnitt 23 meter, 95 % KI: 2,4-47,8) for de pasientene som fikk tadalafil 40 mg i tillegg til samtidig bosentan (n=39) og var 39 meter (p<0,01, 95 % KI: 13,0-66,0, forhåndsspesifisert Hodges-Lehmans metode) (gjennomsnitt 44 meter, 95 % KI:19,7-69,0) for de pasientene som fikk tadalafil 40 mg alene (n=37).

Andelen av pasienter med forbedring i WHO funksjonsklasse ved uke 16 var tilsvarende i tadalafil 40 mg og placebogruppen (23 % vs. 21 %). Forekomsten av klinisk forverring ved uke 16 hos pasienter behandlet med tadalafil 40 mg (5 %, 4 av 79 pasienter) var mindre enn med placebo (16 %, 13 av 82 pasienter). Forandringer i Borg dyspnè score var små og ikke signifikante for både placebo og tadalafil 40 mg.

I tillegg ble det sett forbedringer for tadalafil 40 mg sammenlignet med placebo i områdene for fysisk funksjon, fysisk rollefunksjon, smerter, generell helse, vitalitet og sosial funksjon i SF-36. Ingen forbedringer ble sett i områdene for emosjonell rollefunksjon og mental helse i SF-36. Det ble sett forbedringer for tadalafil 40 mg sammenlignet med placebo i EuroQol (EQ-5D) US og UK index score som omfatter elementer for bevegelighet, egenomsorg, vanlige aktiviteter, smerter/ubehag, angst/depresjon og ved visual analog skala (VAS).

Kardiopulmonal hemodynamikk ble utført hos 93 pasienter. Tadalafil 40 mg økte hjertets minuttvolum (0,6 l/min) og reduserte trykket i pulmonalarterien (-4,3 mm Hg) og pulmonal vaskulær motstand (- 209 dyn.s/cm5) sammenlignet med baseline (p<0,05). Post hoc analyser har imidlertid vist at endringer fra baseline i kardiopulmonale hemodynamiske parametre for gruppen som ble behandlet med tadalafil 40 mg ikke var signifikant forskjellige sammenlignet med placebo.

Langvarig behandling

357 pasienter fra den placebokontrollerte studien ble med i en langtids ekstensjonsstudie. Av disse hadde 311 pasienter blitt behandlet med tadalafil i minst 6 måneder og 293 i ett år (median eksponering 365 dager, fra 2 til 415 dager). For pasientene det finnes data for var overlevelsesraten for 1 år 96,4 %. I tillegg fremsto status for 6 minutters gangtest og WHO funksjonsklasse som stabile for de som ble behandlet med tadalafil i 1 år.

Hos friske personer som fikk tadalafil 20 mg var det var ingen signifikant forskjell sammenlignet med placebo for systolisk og diastolisk blodtrykk målt liggende (gjennomsnittlig maksimal reduksjon henholdsvis 1,6/0,8 mm Hg), for systolisk og diastolisk blodtrykk målt stående (gjennomsnittlig maksimal reduksjon henholdsvis 0,2/4,6 mm Hg) og ingen signifikant endring i puls.

I en studie som ble utført for å utrede effekten av tadalafil på synsevnen, ble det ikke observert nedsatt evne til fargediskriminering (blå/grønn) ved Farnsworth-Munsell ”100-hue test”. Denne observasjonen er overensstemmende med tadalafils lave affinitet til PDE6 sammenlignet med PDE5. Endringer i fargesyn ble gjennomgående sjeldent rapportert i alle kliniske studier (< 0,1 %).

Tre studier ble gjennomført hos menn for å vurdere en mulig effekt av tadalafil på spermatogenesen ved 10 mg (en 6-måneders studie) og 20 mg (en 6-måneders- og en 9-måneders studie) gitt daglig. I to av disse studiene ble det observert en nedgang i spermatocytt-antall og -konsentrasjon i forbindelse med tadalafilbehandling, sannsynligvis uten klinisk relevans. Det ble ikke påvist endringer på andre parametere som motilitet, morfologi og FSH.

Pediatrisk populasjon

I en studie utført hos barn med Duchenne muskeldystrofi (DMD) ble effekt ikke vist. Den randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, parallelle 3-armede studien av tadalafil ble gjennomført hos 331 gutter med DMD i alderen 7 - 14 år som samtidig fikk kortikosteroider. Studien hadde en 48-ukers dobbeltblind periode hvor pasienter ble randomisert til daglig dose tadalafil

0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg eller placebo. Tadalafil viste ingen effekt på å bremse nedgangen i funksjonell kapasitet, målt ved 6 minutters gangtest (6MWD) som primært endepunkt: iht. minste kvadraters metode (LS) var gjennomsnittlig endring i 6MWD ved 48 uker 51,0 meter i placebogruppen, sammenlignet med 64,7 meter i gruppen tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) og 59,1 meter i gruppen tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Effekt ble heller ikke vist for sekundære

endepunkter i denne studien. De samlede resultatene vedrørende sikkerhet var generelt på linje med den kjente sikkerhetsprofilen for tadalafil og med bivirkninger som kan forventes i en pediatrisk DMD-populasjon som får kortikosteroider.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med ADCIRCA i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Tadalafil blir hurtig absorbert etter oral administrering og gjennomsnittlig maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) nås etter en mediantid på 4 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet av tadalafil etter oral administrasjon er ikke fastslått.

Hastigheten og omfanget av absorpsjonen av tadalafil påvirkes ikke av inntak av mat, således kan ADCIRCA tas med eller uten mat. Tidspunktet for dosering (morgen eller kveld etter en enkeltdose på 10 mg) viste ingen klinisk relevant effekt på hastigheten eller omfanget av absorpsjon.

Distribusjon

Tilsynelatende gjennomsnittlig distribusjonsvolum er omtrent 77 l ved steady state, som tilsier at tadalafil fordeles i vev. Ved terapeutiske konsentrasjoner er 94 % av tadalafil i plasma bundet til proteiner. Proteinbindingen påvirkes ikke av nedsatt nyrefunksjon.

Mindre enn 0,0005 % av den administrerte dosen fremkommer i sæden hos friske forsøkspersoner.

Biotransformasjon

Tadalafil metaboliseres hovedsakelig ved cytokrom P450 (CYP) 3A4 isoform. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er metylkatekolglukuronid. Denne metabolitten er minst 13 000 ganger mindre potent enn tadalafil i forhold til PDE5. Følgelig forventes den ikke å være klinisk aktiv ved de observerte metabolittkonsentrasjoner.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig oral clearance for tadalafil er 3,4 l/time ved steady state og gjennomsnittlig terminal halveringstid er 16 timer hos friske personer. Tadalafil utskilles hovedsakelig som inaktive

metabolitter, først og fremst i faeces (omtrent 61 % av dosen) og i mindre grad i urinen (omtrent 36 % av dosen).

Linearitet/ikke-linearitet

Over et doseringsområde fra 2,5 til 20 mg øker eksponeringen (AUC) for tadalafil proporsjonalt med dosen hos friske individer. Mellom 20 og 40 mg er det sett en økning i eksponeringen som er mindre enn proporsjonal. Ved dosering av tadalafil 20 mg og 40 mg én gang daglig oppnås steady-state plasmakonsentrasjon innen 5 dager og eksponeringen er omtrent 1,5 ganger høyere enn etter en enkeltdose.

Populasjonsfarmakokinetikk

Hos pasienter med pulmonal hypertensjon som ikke fikk samtidig bosentan var gjennomsnittlig eksponering ved steady-state for tadalfil 40 mg 26 % høyere ved sammenligning med friske frivillige. Det var ingen klinisk relevante forskjeller i Cmax sammnelignet med friske frivillige. Resultatet antyder en lavere clearence av tadalafil hos pasienter med pulmonal hypertensjon sammenlignet med friske frivillige.

Spesielle populasjoner

Eldre

Friske eldre personer (65 år og eldre) hadde en lavere oral clearance av tadalafil, noe som ga 25 % høyere eksponering (AUC) i forhold til friske forsøkspersoner i alderen 19 til 45 år etter en 10 mg dose. Denne alderseffekten er ikke klinisk signifikant og tilsier ikke dosejustering.

Nedsatt nyrefunksjon

I kliniske farmakologistudier blant personer med mild (kreatininclearance 51-80 ml/min), moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 31-50ml/min) og hos pasienter med terminal nyresvikt og pågående dialyse, var tadalafileksponeringen (AUC) omtrent doblet etter administreringen av en enkeltdose tadalafil (5 til 20 mg). Hos pasienter med pågående hemodialyse var Cmax 41 % høyere enn hos friske individer. Hemodialyse bidro ubetydelig til elimineringen av tadalafil.

Tadalafil er ikke anbefalt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon på grunn av økt tadalafil eksponering (AUC), begrenset klinisk erfaring og manglende mulighet for å påvirke clearence ved dialyse

Nedsatt leverfunksjon

Tadalafileksponering (AUC) hos personer med mild og moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A og B) er sammenlignbar med eksponeringen hos friske individer ved en dosering på 10 mg. En eventuell forskrivning av tadalafil bør baseres på en grundig individuell vurdering av fordeler og risikoer fra den forskrivende lege. Det foreligger ikke data for administrering av høyere doser enn 10 mg tadalafil for pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Pasienter med alvorlig levercirrhose (Child-Pugh klasse C) er ikke undersøkt og dosering av tadalafil til disse pasientene er derfor ikke anbefalt.

Pasienter med diabetes

Tadalafileksponering (AUC) hos pasienter med diabetes var omtrent 19 % lavere enn AUC-verdien for friske forsøkspersoner etter en 10 mg dose. Denne forskjellen i eksponering tilsier ingen dosejustering.

Rase

Farmakokinetiske studier har inkludert individer og pasienter fra forskjellige etniske grupper og ingen forskjeller i karakteristisk eksponering for tadalafil er identifisert. Dosejustering er ikke nødvendig.

Kjønn

Det er ikke sett klinisk relevante forskjeller i eksponering hos friske kvinnelige og mannlige individer etter enkle og multiple doser av tadalafil. Dosejustering er ikke nødvendig.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Ikke-kliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester med gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenisitet og reproduksjonstoksisitet.

Det er ikke funnet holdepunker for teratogenisitet, embryotoksisitet eller fostertoksisitet i rotter eller mus som ble gitt opp til 1000 mg/kg/dag tadalafil. I en studie av prenatal og postnatal utvikling hos rotter, var dosen for ingen observert effekt 30 mg/kg/dag. I drektige rotter var AUC for beregnet fritt virkestoff ved denne dosen omtrent 18 ganger AUC hos mennesket ved en dose på 20 mg.

Det ble ikke observert nedsatt fertilitet i rotter av hann- eller hunnkjønn. Hos hunder som fikk tadalafil daglig i 6 til 12 måneder i doser på 25 mg/kg/dag (som gav minst 3 ganger høyre eksponering [fra 3,7-

18,6] enn for mennesker ved enkeltdoser på 20 mg) og høyere, så man regresjon av det seminiferøse tubulære epitel som medførte nedsatt spermatogenese hos noen hunder. Se også pkt 5.1.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Filmdrasjert tablettkjerne laktosemonohydrat krysskarmellosenatrium hydroksypropylcellulose cellulose, mikrokrystallinsk natriumlaurylsulfat magnesiumstearat

Filmdrasjering laktosemonohydrat hypromellose triacetin titandioksid (E171) jernoksid gul (E172) jernoksid rød (E172) talkum

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Oppbevares ved høyst 30 ºC

6.5Emballasje (type og innhold)

Aluminium/PVC/PE/PCTFE blisterpakninger i esker med 28 og 56 filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/476/005-006

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 01. oktober 2008

Dato for siste fornyelse: 1. oktober 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter