Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adenuric (febuxostat) – Preparatomtale - M04AA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Medikamentets navnAdenuric
ATC-kodeM04AA03
Stofffebuxostat
ProdusentMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.LEGEMIDLETS NAVN

ADENURIC 80 mg tabletter, filmdrasjerte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 80 mg febuksostat.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 76,50 mg laktose (som monohydrat)

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett).

Blekgul til gul, filmdrasjert, kapselformet tablett med “80” preget på den ene siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av kronisk hyperurikemi der uratavsetninger allerede har oppstått (inkludert tidligere eller nåværende tofus og/eller urinsyregikt).

ADENURIC er indisert til voksne.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Den anbefalte orale dosen av ADENURIC er 80 mg én gang daglig uavhengig av matinntak. Hvis serumurinsyre er >6 mg/dl (357 µmol/l) etter 2–4 uker, kan ADENURIC 120 mg én gang daglig vurderes.

ADENURIC virker så raskt at det er mulig å teste urinsyrenivået i serum på nytt etter 2 uker. Det terapeutiske målet er å redusere og opprettholde et urinsyrenivå i serum på under 6 mg/dl

(375 µmol/l).

Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt anbefales i minst 6 måneder (se pkt. 4.4).

Eldre

Dosejustering hos eldre personer er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Effekten og sikkerheten er ikke fullstendig undersøkt hos pasienter med kraftig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt, se pkt. 5.2).

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Effekten og sikkerheten av febuksostat er ikke undersøkt hos pasienter med kraftig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh-klasse C).

Anbefalt dose hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon er 80 mg. Det er begrenset informasjon vedrørende pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ADENURIC hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Oral bruk

ADENURIC skal inntas via munnen og kan tas med eller uten mat.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 (se også pkt. 4.8).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Hjerte- og karsykdommer

Bruk av febuksostat er ikke anbefalt til pasienter med iskemisk hjertesykdom eller hjertesvikt.

En tallmessig høyere insidens av kardiovaskulære APTC-hendelser (definerte endepunkter fra Anti- Platelet Trialists’ Collaboration (APTC), inkludert kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke- fatalt slag) rapportert av utprøver ble observert i hele febuksostatgruppen sammenlignet med allopurinolgruppen i APEX- og FACT-studiene (1,3 mot 0,3 hendelser per 100 pasientår), men ikke i CONFIRMS-studien (se pkt. 5.1 for detaljert informasjon om studiene). Insidensen av kardiovaskulære APTC-hendelser rapportert av utprøver i de kombinerte fase 3-studiene (APEX, FACT og CONFIRMS) var 0,7 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår. I de langvarige oppfølgingsstudiene var insidensen av kardiovaskulære APTC-hendelser rapportert av utprøver 1,2 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår for henholdvis febuksostat og allopurinol. Ingen statistisk signifikant forskjell ble funnet, og det er ikke påvist noen årsaksammenheng med febuksostat. Identifiserte risikofaktorer hos disse pasientene var en sykehistorie med aterosklerotisk sykdom og/eller hjerteinfarkt eller med hjertesvikt.

Legemiddelallergi/overfølsomhet

Etter markedsføring er det rapportert sjeldne, alvorlige allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert livstruende tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og akutt anafylaktisk reaksjon/sjokk. I de fleste tilfellene forekom disse reaksjonene i løpet av den første behandlingsmåneden med febuksostat. Noen av disse pasientene, men ikke alle, rapporterte nedsatt nyrefunksjon og/eller tidligere overfølsomhet overfor allopurinol. Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, inkludert legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), var i noen tilfeller forbundet med feber, hematologisk, nyre- eller leverpåvirkning.

Pasienter bør informeres om tegn og symptomer og overvåkes nøye for symptomer på allergiske/overfølsomhets-reaksjoner (se pkt. 4.8). Febuksostatbehandling bør seponeres omgående dersom det oppstår alvorlige allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom, da tidlig seponering er forbundet med bedre prognose. Hvis en pasient har fått allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og akutt anafylaktisk reaksjon/sjokk, skal denne pasienten aldri få febuksostat igjen.

Akutte anfall av urinsyregikt (oppblussing)

Febuksostatbehandlingen bør ikke begynne før et akutt anfall av urinsyregikt har gått helt tilbake. Urinsyregikten kan blusse opp ved oppstart av behandlingen på grunn av endringer i urinsyrenivåene i serum som fører til mobilisering av urat fra avsetninger i vevet (se pkt. 4.8 og 5.1). Ved oppstart av febuksostatbehandling anbefales NSAID eller kolkisin som profylakse mot oppblussing i minst 6 måneder (se pkt. 4.2).

Hvis urinsyregikt blusser opp under febuksostatbehandling, bør behandlingen ikke stanses. Oppblussingen bør behandles samtidig, tilpasset den enkelte pasient. Fortsatt behandling med febuksostat reduserer hyppigheten og intensiteten ved oppblussing av urinsyregikt.

Xantinavsetning

Hos pasienter med svært forhøyet uratdannelse (f.eks. malign sykdom og behandling av denne, Lesch- Nyhan-syndrom), kan den absolutte konsentrasjonen av xantin i urinen i sjeldne tilfeller øke så mye at det forekommer avsetninger i urinveiene. Det er ingen erfaring fra bruk av febuksostat hos disse populasjonene, og bruk anbefales derfor ikke.

Merkaptopurin/azatioprin

Febuksostat anbefales ikke til pasienter som samtidig behandles med merkaptopurin/azatioprin. Dersom kombinasjonen ikke kan unngås bør pasienten overvåkes nøye. Reduksjon av dosen av merkaptopurin eller azatioprin anbefales for å unngå mulige hematologiske effekter (se pkt. 4.5).

Mottakere av organtransplantat

Bruk av febuksostat er ikke anbefalt til mottakere av organtransplantat på grunn av manglende erfaring hos slike pasienter (se pkt. 5.1).

Teofyllin

Samtidig bruk av febuksostat 80 mg og teofyllin 400 mg enkeltdose hos friske forsøkspersoner viste fravær av farmakokinetiske interaksjoner (se pkt. 4.5). Febuksostat 80 mg kan brukes hos pasienter som behandles samtidig med teofyllin uten risiko for økende teofyllinnivå i plasma. Det finnes ingen tilgjengelige data for febuksostat 120 mg.

Leversykdom

I kombinerte fase 3-studier ble det observert lette leverfunksjonsforstyrrelser hos pasienter som ble behandlet med febuksostat (5,0 %). Leverfunksjonsprøver anbefales før behandlingen med febuksostat starter og deretter regelmessig basert på klinisk vurdering (se pkt. 5.1).

Sykdom i tyreoidea

I de langvarige, åpne oppfølgingsstudiene ble det observert økte TSH-verdier (>5,5 mikroIE/ml) hos pasienter som fikk langvarig behandling med febuksostat (5,5 %). Det må utvises forsiktighet når febuksostat brukes til pasienter med endret tyreoidafunksjon (se pkt. 5.1).

Laktose

Febuksostattabletter inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Merkaptopurin/azatioprin

På grunnlag av virkningsmekanismen til febuksostat med xantinoksidase (XO)-hemming, anbefales ikke samtidig bruk. Febuksostats hemming av XO kan gi økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene som medfører toksisitet (se pkt. 4.4). Interaksjonsstudier med febuksostat og legemidler som metaboliseres av XO er ikke utført.

Interaksjonsstudier av febuksostat og cytotoksisk kjemoterapi er ikke utført. Det finnes ingen sikkerhetsdata for febuksostat under cytotoksisk behandling.

Rosiglitazon/CYP2C8-substrater

Febuksostat er vist å være en svak hemmer av CYP2C8 in vitro. I en studie med friske forsøkspersoner påvirket ikke samtidig bruk av febuksostat 120 mg daglig og en 4 mg oral enkeltdose av rosiglitazon farmakokinetikken til rosiglitazon og metabolitten N-desmetylrosiglitazon. Dette indikerer at febuksostat ikke er en CYP2C8-enzymhemmer in vivo. Samtidig bruk av febuksostat og rosiglitazon eller andre CYP2C8-substrater forventes derfor ikke å kreve dosejustering av disse forbindelsene.

Teofyllin

Det er utført en interaksjonsstudie for febuksostat hos friske forsøkspersoner for å vurdere om hemming av XO kan forårsake en økning i sirkulerende teofyllinnivå, som rapportert for andre XO- hemmere. Resultatene fra studien viste at samtidig bruk av febuksostat 80 mg daglig og teofyllin 400 mg enkeltdose ikke påvirker teofyllins farmakokinetikk eller sikkerhet. Spesiell forsiktighet anbefales derfor ikkenår febuksostat 80 mg og teofyllin gis samtidig. Det finnes ingen tilgjengelige data for febuksostat 120 mg.

Naproksen og andre glukuronideringshemmere

26 %). I kliniske studier ble ikke bruk av naproksen eller andre NSAID/COX-2-hemmere relatert til noen klinisk signifikant økning i bivirkninger.

Febuksostat kan administreres samtidig med naproksen uten at dosejustering av febuksostat eller naproksen er nødvendig.

Indusere av glukuronidering

Det er mulighet for at potente indusere av UGT-enzymer kan føre til økt metabolisme og redusert effekt av febuksostat. Overvåking av urinsyrenivået i serum anbefales derfor 1–2 uker etter behandlingsstart med en potent induser av glukuronidering. Omvendt, kan avbrutt behandling med en induser av glukuronidering føre til økte plasmanivåer av febuksostat.

Kolkisin/indometacin/hydroklortiazid/warfarin

Febuksostat kan administreres samtidig med kolkisin eller indometacin uten at det er nødvendig å justere dosen av febuksostat eller legemidlet som administreres samtidig.

Det er ikke nødvendig å justere dosen av febuksostat ved samtidig administrasjon av hydroklortiazid.

Det er ikke nødvendig å justere dosen av warfarin ved samtidig administrasjon av febuksostat. Bruk av febuksostat (80 mg eller 120 mg én gang daglig) sammen med warfarin påvirket ikke warfarins farmakokinetikk hos friske forsøkspersoner. INR og faktor VII-aktivitet ble heller ikke påvirket ved samtidig bruk av febuksostat.

Desipramin/CYP2D6-substrater

Det er vist at febuksostat er en svak hemmer av CYP2D6 in vitro. I en studie med friske forsøkspersoner førte 120 mg ADENURIC daglig til en gjennomsnittlig økning på 22 % i AUC for desipramin, et CYP2D6-substrat, noe som indikerer en potensiell svakt hemmende effekt av febuksostat på CYP2D6-enzymet in vivo. Samtidig administrasjon av febuksostat og andre CYP2D6- substrater forventes derfor ikke å kreve noen dosejustering av disse forbindelsene.

Antacida

Det er vist at samtidig inntak av antacida som inneholder magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid forsinker absorpsjonen av febuksostat (ca. 1 time) og forårsaker en reduksjon i Cmax på 32 %, men det ble ikke observert noen signifikant endring i AUC. Febuksostat kan derfor brukes uten hensyn til bruk av antacida.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Data på bruk hos et svært begrenset antall gravide kvinner indikerer ingen skadelige effekter av febuksostat på svangerskapsforløpet eller på helsen til fosteret/det nyfødte barnet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo- /fosterutvikling eller fødsel (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Febuksostat bør ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om febuksostat utskilles i morsmelk. Dyrestudier har vist at dette virkestoffet går over i brystmelk og at utviklingen til diende avkom hemmes. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Febuksostat bør ikke brukes under amming.

Fertilitet

Hos dyr viste reproduksjonsstudier med inntil 48 mg/kg/døgn ingen doseavhengige bivirkninger på fertilitet (se pkt. 5.3). Effekten av ADENURIC på human fertilitet er ukjent.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Søvnighet, svimmelhet, parestesi og tåkesyn har blitt rapportert ved bruk av febuxostat. Pasientene bør utvise forsiktighet ved bilkjøring, bruk av maskiner eller deltakelse i farlige aktiviteter til de er rimelig sikre på at ADENURIC ikke påvirker ytelsen negativt.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Bivirkningene som ble hyppigst rapportert i kliniske studier (4072 personer behandlet med minst én dose på 10 mg til 300 mg) og etter markedsføring var leverfunksjonsforstyrrelser, diaré, kvalme, hodepine, utslett og ødem. Disse bivirkningene var hovedsakelig av lett eller moderat alvorlighetsgrad. Sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat, noen forbundet med systemiske symptomer, har forekommet etter markedsføring.

Bivirkningstabell

Vanlige (1/100 til < 1/10), mindre vanlige (1/1000 til < 1/100) og sjeldne (1/10 000 til < 1/1000) bivirkninger som oppsto hos pasienter behandlet med febuksostat, er oppført nedenfor.

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Bivirkninger i kombinerte, langvarige, fase 3-oppfølgingsstudier og etter markedsføring

Sykdommer i blod og lymfatiske

Sjeldne

organer

Pancytopeni, trombocytopeni

Forstyrrelser i immunsystemet

Sjeldne

 

Anafylaktisk reaksjon*, legemiddeloverfølsomhet*

Endokrine sykdommer

Mindre vanlige

 

Økt blodnivå av tyreoideastimulerende hormon

Øyesykdommer

Sjeldne

 

Tåkesyn

Stoffskifte- og

Vanlige***

ernæringsbetingede sykdommer

Oppblussing av urinsyregikt

 

Mindre vanlige

 

Diabetes mellitus, hyperlipidemi, redusert appetitt, vektøkning

 

Sjeldne

 

Vekttap, økt appetitt, anoreksi

Psykiatriske lidelser

Mindre vanlige

 

Redusert libido, søvnløshet

 

Sjeldne

 

Nervøsitet

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

 

Hodepine

 

Mindre vanlige

 

Svimmelhet, parestesi, hemiparese, søvnighet, smaksforstyrrelser,

 

hypestesi, hyposmi

Sykdommer i øre og labyrint

Sjeldne

 

Tinnitus

 

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

 

Atrieflimmer, palpitasjoner, EKG-forandringer

Karsykdommer

Mindre vanlige

 

Hypertensjon, rødming, hetetokter

Sykdommer i

Mindre vanlige

respirasjonsorganer, thorax og

Dyspné, bronkitt, øvre luftveisinfeksjon, hoste

mediastinum

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

 

Diaré**, kvalme

 

Mindre vanlige

 

Abdominalsmerter, abdominal distensjon, gastroøsofageal

 

reflukssykdom, oppkast, munntørrhet, dyspepsi, forstoppelse,

 

hyppig avføring, flatulens, gastrointestinalt ubehag

 

Sjeldne

 

Pankreatitt, munnsår

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

 

Leverfunksjonsforstyrrelser**

 

Mindre vanlige

 

Gallestein

 

Sjeldne

 

Hepatitt, gulsott*, leverskade*

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

 

Utslett (inkludert forskjellige typer utslett rapportert med lavere

 

frekvens, se nedenfor)

 

Mindre vanlige

 

Dermatitt, urticaria, pruritus, hudmisfarging, hudlesjoner,

 

petekkie, makulært utslett, makulopapulært utslett, papulært

 

utslett

 

Sjeldne

 

Toksisk epidermal nekrolyse*, Stevens-Johnsons syndrom*,

 

angioødem*, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske

 

symptomer*, generalisert utslett (alvorlig)*, erytem, eksfoliativt

 

utslett, follikulært utslett, vesikulært utslett, pustulært utslett,

 

kløende utslett*, erytematøst utslett, morbillifomt utslett, alopeci,

 

hyperhidrose

Sykdommer i muskler, bindevev

Mindre vanlige

og skjelett

Artralgi, artritt, myalgi, smerter i muskler og skjelett,

 

muskelsvakhet, muskelspasmer, stramme muskler, bursitt

 

Sjeldne

 

Rabdomyolyse*, leddstivhet, stivhet i muskler og skjelett

Sykdommer i nyrer og urinveier

Mindre vanlige

 

Nyresvikt, nyrestein, hematuri, pollakisuri, proteinuri

 

Sjeldne

 

Tubulointerstitiell nefritt*, påtrengende vannlatingsbehov

Lidelser i kjønnsorganer og

Mindre vanlige

brystsykdommer

Erektil dysfunksjon

Generelle lidelser og reaksjoner

Vanlige

på administrasjonsstedet

Ødem

 

Mindre vanlige

 

Utmattelse, brystsmerter, ubehag i brystet

 

Sjeldne

 

Tørste

Undersøkelser

Mindre vanlige

 

Økt blodamylase, redusert trombocyttall, redusert leukocyttall,

 

redusert lymfocyttall, økt blodkreatin, økt blodkreatinin, redusert

 

hemoglobin, økt blodurea, økte triglyserider i blod, økt

 

blodkolesterol, redusert hematokritt, økt laktatdehydrogenase i

blod, økt blodkalium Sjeldne

Økt blodglukose, forlenget aktivert partiell tromboplastintid, redusert antall røde blodceller, økt alkalisk fosfatase i blod, økt kreatinfosfokinase i blod*

*Bivirkninger basert på erfaring etter markedsføring

**Ikke-infeksiøs diaré som følge av behandling og unormale leverfunksjonsprøver i kombinerte fase 3-studier oppstår hyppigere hos pasienter som samtidig behandles med kolkisin.

***Se pkt. 5.1 for forekomst av oppblussing av urinsyregikt i individuelle, randomiserte, kontrollerte fase 3-studier.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Etter markedsføring er det rapportert sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat, inkludert tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og anafylaktisk reaksjon/sjokk. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse kjennetegnes ved progressive hudutslett forbundet med blemmer eller slimhinnelesjoner og øyeirritasjon. Overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat kan være forbundet med følgende symptomer: hudreaksjoner kjennetegnet ved infiltrert makulopapulær erupsjon, generaliserte eller eksfoliative utslett, men også hudlesjoner, ansiktsødem, feber, hematologiske forstyrrelser som trombocytopeni og eosinofili, samt involvering av ett eller flere organer (lever og nyre, inkludert tubulointerstitiell nefritt) (se pkt. 4.4).

Oppblussing av urinsyregikt ble også hyppig observert rett etter behandlingsstart og i løpet av de første månedene med behandling. Deretter avtok frekvensen av oppblussing av urinsyregikt med tiden. Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt anbefales (se pkt. 4.2 og 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Ved overdosering bør pasienten behandles symptomatisk og med støttende behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Giktmidler, preparater som hemmer urinsyreproduksjon, ATC-kode: M04A A03

Virkningsmekanisme

Urinsyre er sluttproduktet av purinmetabolismen hos mennesker og dannes i kaskaden hypoxantin xantin urinsyre. Begge trinnene i denne omdannelsen katalyseres av xantinoksidase (XO). Febuksostat er et 2-aryltiazolderivat som utøver sin terapeutiske effekt ved å redusere urinsyre i serum ved selektiv hemming av XO. Febuksostat er en potent, ikke-purinselektiv hemmer av XO (NP-SIXO) med en Ki-verdi for hemming in vitro på under én nanomolar. Det er vist at febuksostat hemmer både de oksiderte og reduserte formene av XO kraftig. Ved terapeutiske konsentrasjoner hemmer ikke febuksostat andre enzymer som er involvert i purin- eller pyrimidinmetabolismen, dvs. guanindeaminase, hypoxantinguaninfosforibosyltransferase, orotatfosforibosyltransferase, orotidinmonofosfatdekarboksylase eller purinnukleosidfosforylase.

Klinisk effekt og sikkerhet

Effekten til ADENURIC ble vist i tre pivotale fase 3-studier (de to pivotale APEX- og FACT-studiene samt CONFIRMS-studien beskrevet nedenfor), som ble utført hos 4101 pasienter med hyperurikemi og urinsyregikt. I begge de pivotale fase 3-studier viste ADENURIC en bedre evne til å senke og opprettholde urinsyrenivåene i serum sammenlignet med allopurinol. Det primære effektendepunktet i APEX- og FACT-studiene var andelen pasienter som i de siste 3 månedene hadde urinsyrenivåer i serum <6,0 mg/dl (357 µmol/l). I fase 3-studien CONFIRMS, hvor resultatene ble tilgjengelige etter at ADENURIC ble gitt markedsføringstillatelse, var det primære effektendepunktet andelen av pasienter som hadde serumuratnivåer <6,0 mg/dl ved siste besøk. Ingen pasienter med organtransplantat har deltatt i disse studiene (se pkt. 4.2).

APEX-studien: APEX-studien (Allopurinol and Placebo-controlled Efficacy study of Febuxostat) var en randomisert, dobbeltblindet, fase 3, multisenterstudie med varighet 28 uker. 1072 pasienter ble randomisert: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg daglig (n=267), ADENURIC 120 mg daglig (n=269), ADENURIC 240 mg daglig (n=134) eller allopurinol (300 mg daglig [n=258] til pasienter med serumkreatinin 1,5 mg/dl ved baseline eller 100 mg daglig [n=10] til pasienter med serumkreatinin >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl ved baseline). 240 mg febuksostat (2 ganger anbefalt høyeste dose) ble brukt som sikkerhetsvurderingsdose.

APEX-studien viste at effekten av behandling med både ADENURIC 80 mg daglig og ADENURIC 120 mg daglig var statistisk signifikant bedre i forhold til behandlingsarmen med de konvensjonelle dosene av allopurinol 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) med hensyn til reduksjon av serumurinsyre til under 6 mg/dl (357 µmol/l) (se tabell 2 og figur 1).

FACT-studien: FACT-studien (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) var en randomisert, dobbeltblindet, fase 3, multisenterstudie med varighet 52 uker. 760 pasienter ble randomisert: ADENURIC 80 mg daglig (n=256), ADENURIC 120 mg daglig (n=251) eller allopurinol 300 mg daglig (n=253).

FACT-studien viste at både ADENURIC 80 mg og ADENURIC 120 mg var statistisk signifikant bedre i forhold til den konvensjonelle dosen av allopurinol 300 mg med hensyn til reduksjon av og opprettholdelse av serumurinsyre på under 6 mg/dl (357 µmol/l).

Tabell 2 gir en oppsummering av resultatene for de primære effektendepunktene:

Tabell 2

Andel pasienter med urinsyrenivå i serum <6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Siste tremånedersbesøk

 

 

 

Allopurinol

Studie

ADENURIC

ADENURIC

300/

 

80 mg daglig

120 mg daglig

100 mg daglig1

APEX

48 % *

65 % *, #

22 %

(28 uker)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53 %*

62 %*

21 %

(52 uker)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Kombinerte

51 %*

63 %*, #

22 %

resultater

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 resultater fra personer som fikk enten 100 mg daglig (n=10: pasienter med serumkreatinin >1,5 og 2,0 mg/dl) eller 300 mg daglig (n=509) ble lagt sammen for analyser.

* p <0,001 mot allopurinol, # p < 0,001 mot 80 mg

ADENURIC senket urinsyrenivået i serum raskt og dette vedvarte. En reduksjon i urinsyrenivået i serum til <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ble registrert ved besøket i uke 2, og ble opprettholdt gjennom behandlingen. Gjennomsnittlig urinsyrenivå i serum over tid for hver behandlingsgruppe i de to pivotale fase 3-studiene er vist i figur 1.

Figur 1 Gjennomsnittlig urinsyrenivå i serum, kombinasjon av pivotale fase 3-studier

(mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i serum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinsyrenivå

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allopurinol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Uke

 

 

 

 

 

 

 

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Merk: 509 pasienter fikk allopurinol 300 mg daglig, 10 pasienter med serumkreatinin >1,5 og < 2,0 mg/dl fikk doser med 100 mg daglig. (10 av 268 pasienter i APEX-studien).

240 mg febuksostat ble brukt til å evaluere sikkerheten til febuksostat ved to ganger anbefalt høyeste dose.

CONFIRMS-studien: CONFIRMS-studien var en en randomisert, kontrollert, fase 3-studie med varighet 26 uker for vurdering av sikkerhet og effekt av febuksostat 40 mg og 80 mg sammenlignet med allopurinol 300 mg eller 200 mg, hos pasienter med urinsyregikt og hyperurikemi. 2269 pasienter ble randomisert: ADENURIC 40 mg daglig (n=757), ADENURIC 80 mg daglig (n=756) eller allopurinol 300/200 mg daglig (n=756). Minst 65 % av pasientene hadde lett-moderat nedsatt nyrefunksjon (med kreatininclearance 30-89 ml/minutt). Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt var obligatorisk i perioden på 26 uker.

Andelen av pasienter med serumuratnivåer <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ved siste besøk var henholdsvis 45 % for 40 mg febuksostat, 67 % for febuksostat 80 mg og 42 % for allopurinol 300/200 mg.

Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med nedsatt nyrefunksjon

I APEX-studien ble effekt vurdert hos 40 pasienter med nedsatt nyrefunksjon (dvs. serumkreatinin ved baseline >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl). Personer med nedsatt nyrefunksjon som ble randomisert til allopurinol fikk ikke høyere dose enn 100 mg daglig. I gruppen som fikk ADENURIC ble primært effektendepunkt oppnådd hos 44 % (80 mg daglig), 45 % (120 mg daglig) og 60 % (240 mg daglig) av pasientene sammenlignet med 0 % for gruppene som ble behandlet med allopurinol 100 mg daglig og placebo.

Det var ingen klinisk signifikante forskjeller i prosentvis reduksjonen i urinsyrekonsentrasjonen i serum hos friske forsøkspersoner uavhengig av nyrefunksjon (58 % i gruppen med normal nyrefunksjon og 55 % i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon).

En analyse hos pasienter med urinsyregikt og nedsatt nyrefunksjon ble definert prospektivt i CONFIRMS-studien, og viste at febuksostat var signifikant mer effektivt med hensyn til reduksjon av serumuratnivåer til <6,0 mg/dl sammenlignet med allopurinol 300 mg/200 mg hos pasienter med urinsyregikt og lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (65 % av de undersøkte pasientene).

Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med serumurinsyre 10 mg/dl

Ca. 40 % av pasientene (kombinasjon av APEX og FACT) hadde en serumurinsyre på 10 mg/dl ved

baseline. I denne undergruppen som fikk ADENURIC ble det primære effektendepunktet (serumurinsyre <6,0 mg/dl ved siste 3 besøk) oppnådd hos 41 % (80 mg daglig), 48 % (120 mg daglig) og 66 % (240 mg daglig) av pasientene sammenlignet med 9 % hos gruppene som ble behandlet med allopurinol 300 mg/100 mg daglig og 0 % hos gruppen som fikk placebo.

I CONFIRMS-studien var andelen av pasienter som oppnådde det primære effektendepunktet (serumurinsyre <6,0 mg/dl ved siste besøk) henholdsvis 27 % (66/249) med febuksostat 40 mg daglig, 49 % (125/254) med febuksostat 80 mg daglig og 31 % (72/230) med allopurinol 300 mg/200 mg daglig, hos pasienter med et serumuratnivå 10 mg/dl ved baseline.

Kliniske resultater: endring i andelen pasienter som trenger behandling for oppblussing av urinsyregikt

APEX-studien: I løpet av den 8-ukers profylakseperioden hadde en større andel av pasientene i febuksostat 120 mg gruppen (36 %) behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt sammenlignet med febuksostat 80 mg (28 %), allopurinol 300 mg (23 %) og placebo (20 %). Oppblussingen økte etter profylakseperioden og ble gradvis redusert over tid. Mellom 46 % og 55 % av pasientene fikk behandling for oppblussing av urinsyregikt fra uke 8 til uke 28. Oppblussing av urinsyregikt i de 4 siste ukene av studien (ukene 24-28) ble observert hos 15 % (febuksostat 80 mg, 120 mg), 4 % (allopurinol 300 mg) og 20 % (placebo) av pasientene.

FACT-studien: I løpet av den 8-ukers profylakseperioden hadde en større andel av pasientene i febuksostat 120 mg gruppen (36 %) behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt sammenlignet med febuksostat 80 mg (22 %) og allopurinol 300 mg (21 %) behandlingsgruppene. Etter den 8-ukers profylakseperioden økte forekomsten av oppblussing og ble gradvis redusert over tid (64 % og 70 % av pasientene fikk behandling for oppblussing av urinsyregikt i uke 8-52). Oppblussing av urinsyregikt i de 4 siste ukene av studien (ukene 49-52) ble observert hos 6-8 % (febuksostat

80 mg, 120 mg) og 11 % (allopurinol 300 mg) av pasientene.

Andelen av personer som trengte behandling for oppblussing av urinsyregikt (APEX- og FACT- studiene) var tallmessig lavere i gruppene som oppnådde et gjennomsnittlig uratnivå i serum etter baseline på <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl eller <4,0 mg/dl sammenlignet med gruppen som oppnådde et gjennomsnittlig serumuratnivå etter baseline på 6,0 mg/dl i løpet av de siste 32 ukene av behandlingsperioden (intervall uke 20–24 til uke 49–52).

I CONFIRMS-studien var andelen av pasienter med behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt (dag 1 t.o.m. måned 6) henholdsvis 31 % og 25 % for febuksostat 80 mg og allopurinol. Det ble ikke observert noen forskjell mellom febuksostat 80 mg og 40 mg i andelen av pasienter med behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt.

Langvarige åpne oppfølgingsstudier

EXCEL-studien (C02-021): EXCEL-studien var en treårig, fase 3, åpen, multisenter, randomisert, allopurinolkontrollert, sikkerhetsoppfølgingsstudie med pasienter som hadde fullført de pivotale fase 3-studiene (APEX eller FACT). Totalt 1086 pasienter ble inkludert: ADENURIC 80 mg daglig (n=649), ADENURIC 120 mg daglig (n=292) og allopurinol 300/100 mg daglig (n=145). Ca. 69 % av pasientene trengte ingen behandlingsendring for å oppnå stabil behandling. Pasienter som hadde 3 påfølgende serumurinsyrenivåer >6,0 mg/dl ble tatt ut av studien.

Serumuratnivåer ble opprettholdt over tid (dvs. henholdsvis 91 % og 93 % av pasientene på opprinnelig behandling med febuksostat 80 mg og 120 mg hadde serumurinsyrenivåer <6 mg/dl ved måned 36).

Data etter tre år viste en reduksjon i insidensen av oppblussing av urinsyregikt. Mindre enn 4 % av pasientene trengte behandling for oppblussing (dvs. mer enn 96 % av pasientene trengte ikke behandling for oppblussing) ved måned 16-24 og måned 30-36.

Henholdsvis 46 % og 38 % av pasientene på stabil behandling med febuksostat 80 eller 120 mg daglig hadde komplett bedring av primær, følbar tofus fra baseline til siste besøk.

FOCUS-studien (TMX-01-005) var en 5-årig, fase 2, åpen, multisenter, sikkerhetsoppfølgingsstudie med pasienter som hadde fullført 4 ukers dobbeltblindet dosering med febuksostat i TMX-00-004- studien. 116 pasienter ble inkludert og fikk febuksostat 80 mg daglig. 62 % av pasientene trengte ingen dosejustering for å opprettholde serumurinsyrenivåer <6 mg/dl, og 38 % av pasientene trengte en dosejustering for å oppnå en stabil dose.

Andelen av pasienter med serumuratnivåer <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ved siste besøk var over 80 % (81-100 %) ved hver febuksostatdose.

I løpet av de kliniske fase-3-studiene ble det observert lette leverfunksjonsforstyrrelser hos pasienter behandlet med febuksostat (5,0 %). Disse verdiene var de samme som ble rapportert for allopurinol (4,2 %) (se pkt. 4.4). Økte TSH-verdier (>5,5 mikroIE/ml) ble observert hos pasienter ved langtidsbehandling med febuksostat (5,5 %) og pasienter som fikk allopurinol (5,8 %) i langvarige, åpne oppfølgingsstudier (se pkt. 4.4).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Hos friske forsøkspersoner økte de maksimale plasmakonsentrasjonene (C max) og arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven (AUC) for febuksostat proporsjonalt med dosen etter enkle og gjentatte doser på 10–120 mg. For doser mellom 120 mg og 300 mg ble det observert en økning i AUC for febuksostat som var større enn doseproporsjonal. Det er ingen merkbar akkumulering når doser på 10–240 mg administreres hver 24. time. Febuksostat har en tilsynelatende gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (t1/2) på ca. 5–8 timer.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske populasjonsanalyser ble utført hos 211 pasienter med hyperurikemi og urinsyregikt som ble behandlet med ADENURIC 40–240 mg daglig. Generelt er de farmakokinetiske parametrene for febuksosat beregnet ut fra disse analysene, konsistente med de som er målt hos friske forsøkspersoner. Dette indikerer at friske forsøkspersoner er representative for farmakokinetisk/farmakodynamisk vurdering av pasientpopulasjonen med urinsyregikt.

Absorpsjon

Febuksostat absorberes raskt (tmax 1,0–1,5 t) og godt (minst 84 %). Etter enkle eller gjentatte orale doser på 80 og 120 mg én gang daglig, er Cmax henholdsvis ca. 2,8–3,2 µg/ml og 5,0–5,3 µg/ml. Absolutt biotilgjengelighet av febuksostat i tablettform er ikke undersøkt.

Etter gjentatte orale doser på 80 mg én gang daglig eller en enkeltdose på 120 mg sammen med et måltid med høyt fettinnhold, var det en reduksjon på henholdsvis 49 % og 38 % i C max og på 18 % og 16 % i AUC. Det ble imidlertid ikke sett noen klinisk signifikante endringer i prosentvis reduksjon i urinsyrekonsentrasjonen i serum der dette ble testet (80 mg, gjentatte doser). ADENURIC kan derfor tas uavhengig av matinntak.

Distribusjon

Det tilsynelatende distribusjonsvolumet ved steady state (Vss/F) for febuksostat er i området 29 til 75 liter etter orale doser på 10–300 mg. Plasmaproteinbindingen av febuksostat er ca. 99,2 % (primært til albumin) og er konstant i konsentrasjonsområdet som oppnås med doser på 80 og 120 mg.

Plasmaproteinbindingen av de aktive metabolittene er i området fra ca. 82 % til 91 %.

Biotransformasjon

Febuksostat metaboliseres i høy grad ved konjugering via enzymsystemet uridindifosfatglukuronyltransferase (UDPGT) og oksidering via cytokrom P450(CYP)-systemet. Fire farmakologisk aktive hydroksylmetabolitter er identifisert. Av disse ble tre funnet i plasma hos mennesker. Studier in vitro med humane levermikrosomer viste at disse oksidative metabolittene ble dannet primært av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9, og febuksostatglukuronid ble hovedsakelig dannet av UGT 1A1, 1A8 og 1A9.

Eliminasjon

Febuksostat elimineres både via lever og nyrer. Etter en oral dose på 80 mg med 14C-merket

febuksostat ble ca. 49 % av dosen gjenfunnet i urinen som uendret febuksostat (3 %), acylglukuronidet til virkestoffet (30 %), dets kjente oksidative metabolitter og deres konjugater (13 %) og andre ukjente metabolitter (3 %). I tillegg til utskilling via urinen, ble ca. 45 % av dosen gjenfunnet i fæces som uendret febuksostat (12 %), acylglukuronidet til virkestoffet (1 %), dets kjente oksidative metabolitter og deres konjugater (25 %) og andre ukjente metabolitter (7 %).

Nedsatt nyrefunksjon

Etter gjentatte doser med ADENURIC på 80 mg hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, ble ikke Cmax for febuksostat endret i forhold til hos personer med normal nyrefunksjon. Gjennomsnittlig total AUC for febuksostat økte ca. 1,8 ganger fra 7,5 μ g time/ml i gruppen med normal nyrefunksjon til 13,2 μg time/ml i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Cmax og AUC for de aktive metabolittene økte opptil henholdsvis 2 og 4 ganger. Ingen dosejustering er imidlertid nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Etter gjentatte doser med ADENURIC på 80 mg hos pasienter med lett (Child-Pugh-klasse A) eller moderat (Child-Pugh-klasse B) nedsatt leverfunksjon ble ikke Cmax og AUC for febuksostat og dets metabolitter signifikant endret sammenlignet med hos personer med normal leverfunksjon. Ingen studier er utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse C).

Alder

Det ble ikke observert signifikante endringer i AUC for febuksostat eller dets metabolitter etter gjentatte orale doser av ADENURIC hos eldre, sammenlignet med yngre, friske personer.

Kjønn

Etter gjentatte orale doser med ADENURIC var Cmax og AUC henholdsvis 24 % og 12 % høyere hos kvinner enn hos menn. Vektkorrigert Cmax og AUC var imidlertid like for kjønnene. Ingen dosejustering er nødvendig basert på kjønn.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I prekliniske studier ble det vanligvis observert effekter ved doser over den maksimale humane eksponering.

Karsinogenese, mutagenese, nedsatt fertilitet

Hos hannrotter ble det påvist en signifikant økning i urinblæretumorer (papillomer og karsinomer i overgangsepitelet) kun i forbindelse med xantinavleiring (calculi) i høydosegruppen, ved omtrent 11 ganger human eksponering. Det var ingen signifikant økning i noen andre tumortyper, verken hos hann- eller hunnmus eller hann- eller hunnrotter. Disse funnene antas å skyldes artsspesifikk purinmetabolisme og urinsammensetning og antas å ikke være relevante for klinisk bruk.

Standardtester for gentoksisitet viste ingen biologisk relevante gentoksiske effekter for febuksostat.

Febuksostat i orale doser på opptil 48 mg/kg/dag hadde ingen effekt på fertilitet og reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter.

Det var ingen tegn til nedsatt fertilitet, teratogene effekter eller fosterskade på grunn av febuksostat. Det forekom maternal toksisitet ved høye doser fulgt av en reduksjon i ablaktasjonsindeks og redusert utvikling av avkommet hos rotter ved ca. 4,3 ganger human eksponering. Teratologistudier utført hos drektige rotter ved ca. 4,3 ganger og drektige kaniner ved ca. 13 ganger human eksponering viste ingen teratogene effekter.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Laktosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Magnesiumstearat

Hydroksypropylcellulose

Krysskarmellosenatrium

Silika, kolloidal vannholdig

Tablettdrasjering

Opadry II, gul, 85F42129 som inneholder:

Polyvinylalkohol

Titandioksid (E171)

Makrogoler 3350

Talkum

Gult jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Klart blisterbrett (aclar/PVC/aluminium eller PVC/PE/PVDC/aluminium) med 14 tabletter. ADENURIC 80 mg finnes i pakningsstørrelser med 14, 28, 42, 56, 84 og 98 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE)

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21. april 2008

Dato for siste fornyelse: 20. desember 2012

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

ADENURIC 120 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 120 mg febuksostat.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 114,75 mg laktose (som monohydrat)

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett).

Blekgul til gul, filmdrasjert, kapselformet tablett med “120” preget på den ene siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

ADENURIC er indisert for behandling av kronisk hyperurikemi der uratavsetninger allerede har oppstått (inkludert tidligere eller nåværende tofus og/eller urinsyregikt).

ADENURIC er også indisert til forebygging og behandling av hyperurikemi hos voksne pasienter som gjennomgår kjemoterapi for hematologiske malignitet med middels-til-høy risiko for tumorlysesyndrom (TLS).

ADENURIC er indisert til voksne.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Urinsyregikt: Den anbefalte orale dosen av ADENURIC er 80 mg én gang daglig uavhengig av matinntak. Hvis serumurinsyre er >6 mg/dl (357 µmol/l) etter 2–4 uker, kan ADENURIC 120 mg én gang daglig vurderes.

ADENURIC virker så raskt at det er mulig å teste urinsyrenivået i serum på nytt etter 2 uker. Det terapeutiske målet er å redusere og opprettholde et urinsyrenivå i serum på under 6 mg/dl

(375 µmol/l).

Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt anbefales i minst 6 måneder (se pkt. 4.4).

Tumorlysesyndrom: Den anbefalte orale dosen av ADENURIC er 120 mg én gang daglig uavhengig av matinntak.

ADENURIC-behandling bør igangsettes to dager før oppstart av kjemoterapi og vare i minst 7 dager; men, kan forlenges i inntil 9 dager om klinisk vurdering av kjemoterapiens varighet tilsier det.

Eldre

Dosejustering hos eldre personer er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Effekten og sikkerheten er ikke fullstendig undersøkt hos pasienter med kraftig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt, se pkt. 5.2).

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Effekten og sikkerheten av febuksostat er ikke undersøkt hos pasienter med kraftig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh-klasse C).

Urinsyregikt: Anbefalt dose hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon er 80 mg. Det er begrenset informasjon vedrørende pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon.

Tumorlysesyndrom: i den pivotale fase 3-studien (FLORENCE) ble bare individer med alvorlig leverinsuffisiens ekskludert fra studiedeltagelse. Ingen dosejustering på grunnlag av leverfunksjon var nødvendig for inkluderte pasienter.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ADENURIC hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Oral bruk

ADENURIC skal inntas via munnen og kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 (se også pkt. 4.8).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Hjerte- og karsykdommer Behandling av kronisk hyperurikemi

Bruk av febuksostat er ikke anbefalt til pasienter med iskemisk hjertesykdom eller hjertesvikt.

En tallmessig høyere insidens av kardiovaskulære APTC-hendelser (definerte endepunkter fra Anti- Platelet Trialists’ Collaboration (APTC), inkludert kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ikke- fatalt slag) rapportert av utprøver ble observert i hele febuksostatgruppen sammenlignet med allopurinolgruppen i APEX- og FACT-studiene (1,3 mot 0,3 hendelser per 100 pasientår), men ikke i CONFIRMS-studien (se pkt. 5.1 for detaljert informasjon om studiene). Insidensen av kardiovaskulære APTC-hendelser rapportert av utprøver i de kombinerte fase 3-studiene (APEX, FACT og CONFIRMS) var 0,7 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår. I de langvarige oppfølgingsstudiene var insidensen av kardiovaskulære APTC-hendelser rapportert av utprøver 1,2 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår for henholdvis febuksostat og allopurinol. Ingen statistisk signifikant forskjell ble funnet, og det er ikke påvist noen årsaksammenheng med febuksostat. Identifiserte risikofaktorer hos disse pasientene var en sykehistorie med aterosklerotisk sykdom og/eller hjerteinfarkt eller med hjertesvikt.

Forebygging og behandling av hyperurikemi hos pasienter utsatt for TLS

For pasienter som gjennomgår kjemoterapi for hematologisk malignitet med middels-til-høy risko for tumorlysesyndrom behandlet med ADENURIC, bør hjertefunksjon monitoreres slik det kliniske bildet tilsier.

Legemiddelallergi/overfølsomhet

Etter markedsføring er det rapportert sjeldne, alvorlige allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert livstruende tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og akutt anafylaktisk reaksjon/sjokk. I de fleste tilfellene forekom disse reaksjonene i løpet av den første behandlingsmåneden med febuksostat. Noen av disse pasientene, men ikke alle, rapporterte nedsatt nyrefunksjon og/eller tidligere overfølsomhet overfor allopurinol. Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner,

inkludert legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), var i noen tilfeller forbundet med feber, hematologisk, nyre- eller leverpåvirkning.

Pasienter bør informeres om tegn og symptomer og overvåkes nøye for symptomer på allergiske/overfølsomhets-reaksjoner (se pkt. 4.8). Febuksostatbehandling bør seponeres omgående dersom det oppstår alvorlige allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom, da tidlig seponering er forbundet med bedre prognose. Hvis en pasient har fått allergiske/overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og akutt anafylaktisk reaksjon/sjokk, skal denne pasienten aldri få febuksostat igjen.

Akutte anfall av urinsyregikt (oppblussing)

Febuksostatbehandlingen bør ikke begynne før et akutt anfall av urinsyregikt har gått helt tilbake. Urinsyregikten kan blusse opp ved oppstart av behandlingen på grunn av endringer i urinsyrenivåene i serum som fører til mobilisering av urat fra avsetninger i vevet (se pkt. 4.8 og 5.1). Ved oppstart av febuksostatbehandling anbefales NSAID eller kolkisin som profylakse mot oppblussing i minst 6 måneder (se pkt. 4.2).

Hvis urinsyregikt blusser opp under febuksostatbehandling, bør behandlingen ikke stanses. Oppblussingen bør behandles samtidig, tilpasset den enkelte pasient. Fortsatt behandling med febuksostat reduserer hyppigheten og intensiteten ved oppblussing av urinsyregikt.

Xantinavsetning

Hos pasienter med svært forhøyet uratdannelse (f.eks. malign sykdom og behandling av denne, Lesch- Nyhan-syndrom), kan den absolutte konsentrasjonen av xantin i urinen i sjeldne tilfeller øke så mye at det forekommer avsetninger i urinveiene. Dette er ikke observert i den pivotale kliniske studien med ADENURIC i tumorlysesyndromet. P.g.a manglende erfaring med bruk av febuksostat, anbefales det ikke til bruk hos pasienter med Lesch-Nyhan-syndromet.

Merkaptopurin/azatioprin

Febuksostat anbefales ikke til pasienter som samtidig behandles med merkaptopurin/azatioprin. Dersom kombinasjonen ikke kan unngås bør pasienten overvåkes nøye. Reduksjon av dosen av merkaptopurin eller azatioprin anbefales for å unngå mulige hematologiske effekter (se pkt. 4.5).

Mottakere av organtransplantat

Bruk av febuksostat er ikke anbefalt til mottakere av organtransplantat på grunn av manglende erfaring hos slike pasienter (se pkt. 5.1).

Teofyllin

Samtidig bruk av febuksostat 80 mg og teofyllin 400 mg enkeltdose hos friske forsøkspersoner viste fravær av farmakokinetiske interaksjoner (se pkt. 4.5). Febuksostat 80 mg kan brukes hos pasienter som behandles samtidig med teofyllin uten risiko for økende teofyllinnivå i plasma. Det finnes ingen tilgjengelige data for febuksostat 120 mg.

Leversykdom

I kombinerte fase 3-studier ble det observert lette leverfunksjonsforstyrrelser hos pasienter som ble behandlet med febuksostat (5,0 %). Leverfunksjonsprøver anbefales før behandlingen med febuksostat starter og deretter regelmessig basert på klinisk vurdering (se pkt. 5.1).

Sykdom i tyreoidea

I de langvarige, åpne oppfølgingsstudiene ble det observert økte TSH-verdier (>5,5 mikroIE/ml) hos pasienter som fikk langvarig behandling med febuksostat (5,5 %). Det må utvises forsiktighet når febuksostat brukes til pasienter med endret tyreoidafunksjon (se pkt. 5.1).

Laktose

Febuksostattabletter inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Merkaptopurin/azatioprin

På grunnlag av virkningsmekanismen til febuksostat med xantinoksidase (XO)-hemming, anbefales ikke samtidig bruk. Febuksostats hemming av XO kan gi økt plasmakonsentrasjon av disse legemidlene som medfører toksisitet (se pkt. 4.4). Interaksjonsstudier med febuksostat og legemidler som metaboliseres av XO er ikke utført.

Interaksjonsstudier av febuksostat og cytotoksisk kjemoterapi er ikke utført. I den pivotale studien av tumorlysesyndrom, ble febuksostat 120 mg daglig tilført pasienter som gjennomgikk flere ulike kjemoterapiregimer, inkludert monoklonale antistoffer. I og med at interaksjoner mellom legemidler og mellom legemidlet og sykdom ikke er undersøkt i denne studien, kan ikke mulige interaksjoner ved samtidig bruk av cytotoksiske legemidler utelukkes.

Rosiglitazon/CYP2C8-substrater

Febuksostat er vist å være en svak hemmer av CYP2C8 in vitro. I en studie med friske forsøkspersoner påvirket ikke samtidig bruk av febuksostat 120 mg daglig og en 4 mg oral enkeltdose av rosiglitazon farmakokinetikken til rosiglitazon og metabolitten N-desmetylrosiglitazon. Dette indikerer at febuksostat ikke er en CYP2C8-enzymhemmer in vivo. Samtidig bruk av febuksostat og rosiglitazon eller andre CYP2C8-substrater forventes derfor ikke å kreve dosejustering av disse forbindelsene.

Teofyllin

Det er utført en interaksjonsstudie for febuksostat hos friske forsøkspersoner for å vurdere om hemming av XO kan forårsake en økning i sirkulerende teofyllinnivå, som rapportert for andre XO- hemmere. Resultatene fra studien viste at samtidig bruk av febuksostat 80 mg daglig og teofyllin 400 mg enkeltdose ikke påvirker teofyllins farmakokinetikk eller sikkerhet. Spesiell forsiktighet anbefales derfor ikke når febuksostat 80 mg og teofyllin gis samtidig. Det finnes ingen tilgjengelige data for febuksostat 120 mg.

Naproksen og andre glukuronideringshemmere

26 %). I kliniske studier ble ikke bruk av naproksen eller andre NSAID/COX-2-hemmere relatert til noen klinisk signifikant økning i bivirkninger.

Febuksostat kan administreres samtidig med naproksen uten at dosejustering av febuksostat eller naproksen er nødvendig.

Indusere av glukuronidering

Det er mulighet for at potente indusere av UGT-enzymer kan føre til økt metabolisme og redusert effekt av febuksostat. Overvåking av urinsyrenivået i serum anbefales derfor 1–2 uker etter behandlingsstart med en potent induser av glukuronidering. Omvendt, kan avbrutt behandling med en induser av glukuronidering føre til økte plasmanivåer av febuksostat.

Kolkisin/indometacin/hydroklortiazid/warfarin

Febuksostat kan administreres samtidig med kolkisin eller indometacin uten at det er nødvendig å justere dosen av febuksostat eller legemidlet som administreres samtidig.

Det er ikke nødvendig å justere dosen av febuksostat ved samtidig administrasjon av hydroklortiazid.

Det er ikke nødvendig å justere dosen av warfarin ved samtidig administrasjon av febuksostat. Bruk av febuksostat (80 mg eller 120 mg én gang daglig) sammen med warfarin påvirket ikke warfarins farmakokinetikk hos friske forsøkspersoner. INR og faktor VII-aktivitet ble heller ikke påvirket ved samtidig bruk av febuksostat.

Desipramin/CYP2D6-substrater

Det er vist at febuksostat er en svak hemmer av CYP2D6 in vitro. I en studie med friske forsøkspersoner førte 120 mg ADENURIC daglig til en gjennomsnittlig økning på 22 % i AUC for desipramin, et CYP2D6-substrat, noe som indikerer en potensiell svakt hemmende effekt av febuksostat på CYP2D6-enzymet in vivo. Samtidig administrasjon av febuksostat og andre CYP2D6- substrater forventes derfor ikke å kreve noen dosejustering av disse forbindelsene.

Antacida

Det er vist at samtidig inntak av antacida som inneholder magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid forsinker absorpsjonen av febuksostat (ca. 1 time) og forårsaker en reduksjon i Cmax på 32 %, men det ble ikke observert noen signifikant endring i AUC. Febuksostat kan derfor brukes uten hensyn til bruk av antacida.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Data på bruk hos et svært begrenset antall gravide kvinner indikerer ingen skadelige effekter av febuksostat på svangerskapsforløpet eller på helsen til fosteret/det nyfødte barnet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo- /fosterutvikling eller fødsel (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Febuksostat bør ikke brukes under graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om febuksostat utskilles i morsmelk. Dyrestudier har vist at dette virkestoffet går over i brystmelk og at utviklingen til diende avkom hemmes. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Febuksostat bør ikke brukes under amming.

Fertilitet

Hos dyr viste reproduksjonsstudier med inntil 48 mg/kg/døgn ingen doseavhengige bivirkninger på fertilitet (se pkt. 5.3). Effekten av ADENURIC på human fertilitet er ukjent.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Søvnighet, svimmelhet, parestesi og tåkesyn har blitt rapportert ved bruk av febuxostat. Pasientene bør utvise forsiktighet ved bilkjøring, bruk av maskiner eller deltakelse i farlige aktiviteter til de er rimelig sikre på at ADENURIC ikke påvirker ytelsen negativt.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Bivirkningene som ble hyppigst rapportert i kliniske studier (4072 personer behandlet med minst én dose på 10 mg til 300 mg) og etter markedsføring hos pasienter med urinsyregikt var leverfunksjonsforstyrrelser, diaré, kvalme, hodepine, utslett og ødem. Disse bivirkningene var hovedsakelig av lett eller moderat alvorlighetsgrad. Sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat, noen forbundet med systemiske symptomer, har forekommet etter markedsføring.

Bivirkningstabell

Vanlige (1/100 til < 1/10), mindre vanlige (1/1000 til < 1/100) og sjeldne (1/10 000 til < 1/1000) bivirkninger som oppsto hos pasienter behandlet med febuksostat, er oppført nedenfor.

Frekvensene er basert på studier før og etter markedsføring hos pasienter med urinsyregikt.

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Bivirkninger i kombinerte, langvarige, fase 3-oppfølgingsstudier og etter markedsføring hos pasienter med urinsyregikt.

Sykdommer i blod og lymfatiske

Sjeldne

organer

Pancytopeni, trombocytopeni

Forstyrrelser i immunsystemet

Sjeldne

 

Anafylaktisk reaksjon*, legemiddeloverfølsomhet*

Endokrine sykdommer

Mindre vanlige

 

Økt blodnivå av tyreoideastimulerende hormon

Øyesykdommer

Sjeldne

 

Tåkesyn

Stoffskifte- og

Vanlige***

ernæringsbetingede sykdommer

Oppblussing av urinsyregikt

 

Mindre vanlige

 

Diabetes mellitus, hyperlipidemi, redusert appetitt, vektøkning

 

Sjeldne

 

Vekttap, økt appetitt, anoreksi

Psykiatriske lidelser

Mindre vanlige

 

Redusert libido, søvnløshet

 

Sjeldne

 

Nervøsitet

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

 

Hodepine

 

Mindre vanlige

 

Svimmelhet, parestesi, hemiparese, søvnighet, smaksforstyrrelser,

 

hypestesi, hyposmi

Sykdommer i øre og labyrint

Sjeldne

 

Tinnitus

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

 

Atrieflimmer, palpitasjoner, EKG-forandringer, venstre

 

greinblokk (se pkt. om tumorlysesyndrom), sinustakykardi (se pkt.

 

om tumorlysesyndrom)

Karsykdommer

Mindre vanlige

 

Hypertensjon, rødming, hetetokter, indre blødninger (se pkt. om

 

tumorlysesyndrom)

Sykdommer i

Mindre vanlige

respirasjonsorganer, thorax og

Dyspné, bronkitt, øvre luftveisinfeksjon, hoste

mediastinum

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

 

Diaré**, kvalme

 

Mindre vanlige

 

Abdominalsmerter, abdominal distensjon, gastroøsofageal

 

reflukssykdom, oppkast, munntørrhet, dyspepsi, forstoppelse,

 

hyppig avføring, flatulens, gastrointestinalt ubehag

 

Sjeldne

 

Pankreatitt, munnsår

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

 

Leverfunksjonsforstyrrelser**

 

Mindre vanlige

 

Gallestein

 

Sjeldne

 

Hepatitt, gulsott*, leverskade*

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

 

Utslett (inkludert forskjellige typer utslett rapportert med lavere

 

frekvens, se nedenfor)

 

Mindre vanlige

 

Dermatitt, urticaria, pruritus, hudmisfarging, hudlesjoner,

 

petekkie, makulært utslett, makulopapulært utslett, papulært

 

utslett

 

Sjeldne

 

Toksisk epidermal nekrolyse*, Stevens-Johnsons syndrom*,

 

angioødem*, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske

 

symptomer*, generalisert utslett (alvorlig)*, erytem, eksfoliativt

 

utslett, follikulært utslett, vesikulært utslett, pustulært utslett,

 

kløende utslett*, erytematøst utslett, morbillifomt utslett, alopeci,

 

hyperhidrose

Sykdommer i muskler, bindevev

Mindre vanlige

og skjelett

Artralgi, artritt, myalgi, smerter i muskler og skjelett,

 

muskelsvakhet, muskelspasmer, stramme muskler, bursitt

 

Sjeldne

 

Rabdomyolyse*, leddstivhet, stivhet i muskler og skjelett

Sykdommer i nyrer og urinveier

Mindre vanlige

 

Nyresvikt, nyrestein, hematuri, pollakisuri, proteinuri

 

Sjeldne

 

Tubulointerstitiell nefritt*, påtrengende vannlatingsbehov

Lidelser i kjønnsorganer og

Mindre vanlige

brystsykdommer

Erektil dysfunksjon

Generelle lidelser og reaksjoner

Vanlige

på administrasjonsstedet

Ødem

 

Mindre vanlige

 

Utmattelse, brystsmerter, ubehag i brystet

 

Sjeldne

 

Tørste

Undersøkelser

Mindre vanlige

 

Økt blodamylase, redusert trombocyttall, redusert leukocyttall,

 

redusert lymfocyttall, økt blodkreatin, økt blodkreatinin, redusert

 

hemoglobin, økt blodurea, økte triglyserider i blod, økt

 

blodkolesterol, redusert hematokritt, økt laktatdehydrogenase i

 

blod, økt blodkalium

 

Sjeldne

 

Økt blodglukose, forlenget aktivert partiell tromboplastintid,

 

redusert antall røde blodceller, økt alkalisk fosfatase i blod, økt

 

kreatinfosfokinase i blod*

*Bivirkninger basert på erfaring etter markedsføring

**Ikke-infeksiøs diaré som følge av behandling og unormale leverfunksjonsprøver i kombinerte fase 3-studier oppstår hyppigere hos pasienter som samtidig behandles med kolkisin.

***Se pkt. 5.1 for forekomst av oppblussing av urinsyregikt i individuelle, randomiserte, kontrollerte fase 3-studier.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Etter markedsføring er det rapportert sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat, inkludert tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og anafylaktisk reaksjon/sjokk. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse kjennetegnes ved progressive hudutslett forbundet med blemmer eller slimhinnelesjoner og øyeirritasjon. Overfølsomhetsreaksjoner overfor febuksostat kan være forbundet med følgende symptomer: hudreaksjoner kjennetegnet ved infiltrert makulopapulær erupsjon, generaliserte eller eksfoliative utslett, men også hudlesjoner, ansiktsødem, feber, hematologiske forstyrrelser som trombocytopeni og eosinofili, samt involvering av ett eller flere organer (lever og nyre, inkludert tubulointerstitiell nefritt) (se pkt. 4.4).

Oppblussing av urinsyregikt ble også hyppig observert rett etter behandlingsstart og i løpet av de første månedene med behandling. Deretter avtok frekvensen av oppblussing av urinsyregikt med tiden. Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt anbefales (se pkt. 4.2 og 4.4).

Tumorlysesyndrom

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

I den randomiserte, dobbeltblinde, fase 3 pivotale FLORENCE (FLO-01)-studien som sammenligner febuksostat med allopurinol (346 pasienter med intermediær risiko for TLS og som gjennomgår kjemoterapi for hemotatologiske maligniteter), ble bivirkninger rapportert hos bare 22 (6,4%) pasienter 11 (6,4%) i hver gruppe. De fleste bivirkningene var enten milde eller moderate. FLORENCE studien avdekket ingen spesielle problemer med sikkerhet utover det som allerede var dokumentert for ADENURIC ved urinsyregikt, med unntak av de tre bivirkninger som er beskrevet tidligere i tabell 1.

Hjertesykdommer:

Mindre vanlige: Venstre greinblokk, sinus takykardi

Karsykdommer

Mindre vanlige: indre blødning

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Ved overdosering bør pasienten behandles symptomatisk og med støttende behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Giktmidler, preparater som hemmer urinsyreproduksjon, ATC-kode: M04A A03

Virkningsmekanisme

Urinsyre er sluttproduktet av purinmetabolismen hos mennesker og dannes i kaskaden hypoxantin xantin urinsyre. Begge trinnene i denne omdannelsen katalyseres av xantinoksidase (XO). Febuksostat er et 2-aryltiazolderivat som utøver sin terapeutiske effekt ved å redusere urinsyre i serum ved selektiv hemming av XO. Febuksostat er en potent, ikke-purinselektiv hemmer av XO (NP-SIXO) med en Ki-verdi for hemming in vitro på under én nanomolar. Det er vist at febuksostat hemmer både de oksiderte og reduserte formene av XO kraftig. Ved terapeutiske konsentrasjoner hemmer ikke febuksostat andre enzymer som er involvert i purin- eller pyrimidinmetabolismen, dvs. guanindeaminase, hypoxantinguaninfosforibosyltransferase, orotatfosforibosyltransferase, orotidinmonofosfatdekarboksylase eller purinnukleosidfosforylase.

Klinisk effekt og sikkerhet

Urinsyregikt

Effekten til ADENURIC ble vist i tre pivotale fase 3-studier (de to pivotale APEX- og FACT-studiene samt CONFIRMS-studien beskrevet nedenfor), som ble utført hos 4101 pasienter med hyperurikemi og urinsyregikt. I begge de pivotale fase 3-studier viste ADENURIC en bedre evne til å senke og opprettholde urinsyrenivåene i serum sammenlignet med allopurinol. Det primære effektendepunktet i APEX- og FACT-studiene var andelen pasienter som i de siste 3 månedene hadde urinsyrenivåer i

serum <6,0 mg/dl (357 µmol/l). I fase 3-studien CONFIRMS, hvor resultatene ble tilgjengelige etter at ADENURIC ble gitt markedsføringstillatelse, var det primære effektendepunktet andelen av pasienter som hadde serumuratnivåer <6,0 mg/dl ved siste besøk. Ingen pasienter med organtransplantat har deltatt i disse studiene (se pkt. 4.2).

APEX-studien: APEX-studien (Allopurinol and Placebo-controlled Efficacy study of Febuxostat) var en randomisert, dobbeltblindet, fase 3, multisenterstudie med varighet 28 uker. 1072 pasienter ble randomisert: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg daglig (n=267), ADENURIC 120 mg daglig (n=269), ADENURIC 240 mg daglig (n=134) eller allopurinol (300 mg daglig [n=258] til pasienter med serumkreatinin 1,5 mg/dl ved baseline eller 100 mg daglig [n=10] til pasienter med serumkreatinin >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl ved baseline). 240 mg febuksostat (2 ganger anbefalt høyeste dose) ble brukt som sikkerhetsvurderingsdose.

APEX-studien viste at effekten av behandling med både ADENURIC 80 mg daglig og ADENURIC 120 mg daglig var statistisk signifikant bedre i forhold til behandlingsarmen med de konvensjonelle dosene av allopurinol 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) med hensyn til reduksjon av serumurinsyre til under 6 mg/dl (357 µmol/l) (se tabell 2 og figur 1).

FACT-studien: FACT-studien (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) var en randomisert, dobbeltblindet, fase 3, multisenterstudie med varighet 52 uker. 760 pasienter ble randomisert: ADENURIC 80 mg daglig (n=256), ADENURIC 120 mg daglig (n=251) eller allopurinol 300 mg daglig (n=253).

FACT-studien viste at både ADENURIC 80 mg og ADENURIC 120 mg var statistisk signifikant bedre i forhold til den konvensjonelle dosen av allopurinol 300 mg med hensyn til reduksjon av og opprettholdelse av serumurinsyre på under 6 mg/dl (357 µmol/l).

Tabell 2 gir en oppsummering av resultatene for de primære effektendepunktene:

Tabell 2

Andel pasienter med urinsyrenivå i serum <6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Siste tremånedersbesøk

 

 

 

Allopurinol

Studie

ADENURIC

ADENURIC

300/

 

80 mg daglig

120 mg daglig

100 mg daglig1

APEX

48 % *

65 % *, #

22 %

(28 uker)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53 %*

62 %*

21 %

(52 uker)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Kombinerte

51 %*

63 %*, #

22 %

resultater

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 resultater fra personer som fikk enten 100 mg daglig (n=10: pasienter med serumkreatinin >1,5 og 2,0 mg/dl) eller 300 mg daglig (n=509) ble lagt sammen for analyser.

* p <0,001 mot allopurinol, # p < 0,001 mot 80 mg

ADENURIC senket urinsyrenivået i serum raskt og dette vedvarte. En reduksjon i urinsyrenivået i serum til <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ble registrert ved besøket i uke 2, og ble opprettholdt gjennom behandlingen. Gjennomsnittlig urinsyrenivå i serum over tid for hver behandlingsgruppe i de to pivotale fase 3-studiene er vist i figur 1.

Figur 1 Gjennomsnittlig urinsyrenivå i serum, kombinasjon av pivotale fase 3-studier

(mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i serum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urinsyrenivå

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allopurinol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Uke

 

 

 

 

 

 

 

BL=baseline SEM=standard error of the mean

Merk: 509 pasienter fikk allopurinol 300 mg daglig, 10 pasienter med serumkreatinin >1,5 og < 2,0 mg/dl fikk doser med 100 mg daglig. (10 av 268 pasienter i APEX-studien).

240 mg febuksostat ble brukt til å evaluere sikkerheten til febuksostat ved to ganger anbefalt høyeste dose.

CONFIRMS-studien: CONFIRMS-studien var en en randomisert, kontrollert, fase 3-studie med varighet 26 uker for vurdering av sikkerhet og effekt av febuksostat 40 mg og 80 mg sammenlignet med allopurinol 300 mg eller 200 mg, hos pasienter med urinsyregikt og hyperurikemi. 2269 pasienter ble randomisert: ADENURIC 40 mg daglig (n=757), ADENURIC 80 mg daglig (n=756) eller allopurinol 300/200 mg daglig (n=756). Minst 65 % av pasientene hadde lett-moderat nedsatt nyrefunksjon (med kreatininclearance 30-89 ml/minutt). Profylakse mot oppblussing av urinsyregikt var obligatorisk i perioden på 26 uker.

Andelen av pasienter med serumuratnivåer <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ved siste besøk var henholdsvis 45 % for 40 mg febuksostat, 67 % for febuksostat 80 mg og 42 % for allopurinol 300/200 mg.

Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med nedsatt nyrefunksjon

I APEX-studien ble effekt vurdert hos 40 pasienter med nedsatt nyrefunksjon (dvs. serumkreatinin ved baseline >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl). Personer med nedsatt nyrefunksjon som ble randomisert til allopurinol fikk ikke høyere dose enn 100 mg daglig. I gruppen som fikk ADENURIC ble primært effektendepunkt oppnådd hos 44 % (80 mg daglig), 45 % (120 mg daglig) og 60 % (240 mg daglig) av pasientene sammenlignet med 0 % for gruppene som ble behandlet med allopurinol 100 mg daglig og placebo.

Det var ingen klinisk signifikante forskjeller i prosentvis reduksjonen i urinsyrekonsentrasjonen i serum hos friske forsøkspersoner uavhengig av nyrefunksjon (58 % i gruppen med normal nyrefunksjon og 55 % i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon).

En analyse hos pasienter med urinsyregikt og nedsatt nyrefunksjon ble definert prospektivt i CONFIRMS-studien, og viste at febuksostat var signifikant mer effektivt med hensyn til reduksjon av serumuratnivåer til <6,0 mg/dl sammenlignet med allopurinol 300 mg/200 mg hos pasienter med urinsyregikt og lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (65 % av de undersøkte pasientene).

Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med serumurinsyre 10 mg/dl

Ca. 40 % av pasientene (kombinasjon av APEX og FACT) hadde en serumurinsyre på 10 mg/dl ved

baseline. I denne undergruppen som fikk ADENURIC ble det primære effektendepunktet (serumurinsyre <6,0 mg/dl ved siste 3 besøk) oppnådd hos 41 % (80 mg daglig), 48 % (120 mg daglig) og 66 % (240 mg daglig) av pasientene sammenlignet med 9 % hos gruppene som ble behandlet med allopurinol 300 mg/100 mg daglig og 0 % hos gruppen som fikk placebo.

I CONFIRMS-studien var andelen av pasienter som oppnådde det primære effektendepunktet (serumurinsyre <6,0 mg/dl ved siste besøk) henholdsvis 27 % (66/249) med febuksostat 40 mg daglig, 49 % (125/254) med febuksostat 80 mg daglig og 31 % (72/230) med allopurinol 300 mg/200 mg daglig, hos pasienter med et serumuratnivå 10 mg/dl ved baseline.

Kliniske resultater: endring i andelen pasienter som trenger behandling for oppblussing av urinsyregikt

APEX-studien: I løpet av den 8-ukers profylakseperioden hadde en større andel av pasientene i febuksostat 120 mg gruppen (36 %) behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt sammenlignet med febuksostat 80 mg (28 %), allopurinol 300 mg (23 %) og placebo (20 %). Oppblussingen økte etter profylakseperioden og ble gradvis redusert over tid. Mellom 46 % og 55 % av pasientene fikk behandling for oppblussing av urinsyregikt fra uke 8 til uke 28. Oppblussing av urinsyregikt i de 4 siste ukene av studien (ukene 24-28) ble observert hos 15 % (febuksostat 80 mg, 120 mg), 4 % (allopurinol 300 mg) og 20 % (placebo) av pasientene.

FACT-studien: I løpet av den 8-ukers profylakseperioden hadde en større andel av pasientene i febuksostat 120 mg gruppen (36 %) behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt sammenlignet med febuksostat 80 mg (22 %) og allopurinol 300 mg (21 %) behandlingsgruppene. Etter den 8-ukers profylakseperioden økte forekomsten av oppblussing og ble gradvis redusert over tid (64 % og 70 % av pasientene fikk behandling for oppblussing av urinsyregikt i uke 8-52). Oppblussing av urinsyregikt i de 4 siste ukene av studien (ukene 49-52) ble observert hos 6-8 % (febuksostat

80 mg, 120 mg) og 11 % (allopurinol 300 mg) av pasientene.

Andelen av personer som trengte behandling for oppblussing av urinsyregikt (APEX- og FACT- studiene) var tallmessig lavere i gruppene som oppnådde et gjennomsnittlig uratnivå i serum etter baseline på <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl eller <4,0 mg/dl sammenlignet med gruppen som oppnådde et gjennomsnittlig serumuratnivå etter baseline på 6,0 mg/dl i løpet av de siste 32 ukene av behandlingsperioden (intervall uke 20–24 til uke 49–52).

I CONFIRMS-studien var andelen av pasienter med behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt (dag 1 t.o.m. måned 6) henholdsvis 31 % og 25 % for febuksostat 80 mg og allopurinol. Det ble ikke observert noen forskjell mellom febuksostat 80 mg og 40 mg i andelen av pasienter med behov for behandling av oppblussing av urinsyregikt.

Langvarige åpne oppfølgingsstudier

EXCEL-studien (C02-021): EXCEL-studien var en treårig, fase 3, åpen, multisenter, randomisert, allopurinolkontrollert, sikkerhetsoppfølgingsstudie med pasienter som hadde fullført de pivotale fase 3-studiene (APEX eller FACT). Totalt 1086 pasienter ble inkludert: ADENURIC 80 mg daglig (n=649), ADENURIC 120 mg daglig (n=292) og allopurinol 300/100 mg daglig (n=145). Ca. 69 % av pasientene trengte ingen behandlingsendring for å oppnå stabil behandling. Pasienter som hadde 3 påfølgende serumurinsyrenivåer >6,0 mg/dl ble tatt ut av studien.

Serumuratnivåer ble opprettholdt over tid (dvs. henholdsvis 91 % og 93 % av pasientene på opprinnelig behandling med febuksostat 80 mg og 120 mg hadde serumurinsyrenivåer <6 mg/dl ved måned 36).

Data etter tre år viste en reduksjon i insidensen av oppblussing av urinsyregikt. Mindre enn 4 % av pasientene trengte behandling for oppblussing (dvs. mer enn 96 % av pasientene trengte ikke behandling for oppblussing) ved måned 16-24 og måned 30-36.

Henholdsvis 46 % og 38 % av pasientene på stabil behandling med febuksostat 80 eller 120 mg daglig hadde komplett bedring av primær, følbar tofus fra baseline til siste besøk.

FOCUS-studien (TMX-01-005) var en 5-årig, fase 2, åpen, multisenter, sikkerhetsoppfølgingsstudie med pasienter som hadde fullført 4 ukers dobbeltblindet dosering med febuksostat i TMX-00-004- studien. 116 pasienter ble inkludert og fikk febuksostat 80 mg daglig. 62 % av pasientene trengte ingen dosejustering for å opprettholde serumurinsyrenivåer <6 mg/dl, og 38 % av pasientene trengte en dosejustering for å oppnå en stabil dose.

Andelen av pasienter med serumuratnivåer <6,0 mg/dl (357 µmol/l) ved siste besøk var over 80 % (81-100 %) ved hver febuksostatdose.

I løpet av de kliniske fase-3-studiene ble det observert lette leverfunksjonsforstyrrelser hos pasienter behandlet med febuksostat (5,0 %). Disse verdiene var de samme som ble rapportert for allopurinol (4,2 %) (se pkt. 4.4). Økte TSH-verdier (>5,5 mikroIE/ml) ble observert hos pasienter ved langtidsbehandling med febuksostat (5,5 %) og pasienter som fikk allopurinol (5,8 %) i langvarige, åpne oppfølgingsstudier (se pkt. 4.4).

Tumorlysesyndrom

FLORENCE (FLO-01)-studien vurderte effekt og sikkerhet av ADENURIC til forebygging og behandling av tumorlysesyndrom. ADENURIC viste en raskere og bedre uratreduserende aktivitet enn allopurinol.

FLORENCE var en randomisert (1:1), dobbeltblind fase III, pivotal studie som sammenlignet ADENURIC 120 mg en gang daglig med allopurinol 200 til 600 mg daglig (gjennomsnittlig allopurinol daglig dose [± standardavvik]: 349,7 ± 112,90), med hensyn til kontroll av serumurinsyrenivåer. Pasienter som skulle delta i studien måtte være kandidater for allupurinolbehandling eller ikke ha tilgang til rasburikase. Primære endepunkter var serumurinsyre areal under kurven (AUC sUA1-8) og endring i serumkreatinin (sC) nivåer, begge fra baseline til Dag 8.

Totalt 346 pasienter, som gjennomgikk kjemoterapi for hematologisk malignitet med middels til høy risiko for TLS, var inkludert i studien. Gjennomsnittlig AUC sUA1-8 (mgxh/dl) var signifikant lavere med ADENURIC (514,0 ± 225,71 vs. 708,0 ± 234,42; forskjell i minste kvadraters gjennomsnitt: - 196,794 (95% konfidensintervall: -238,600; -154,988]; p<0,0001). Videre, var gjennomsnittlige serumurinsyrenivåer signifikant lavere med ADENURIC etter de første 24 timene av behandlingen og ved alle oppfølgingstidspunkter senere. Ingen signifikant forskjell ble funnet for endring i gjennomsnittlig serumkreatinin (%) mellom ADENURIC og allupurinol (-0,83 ± 26,98 vs. -4,92 ± 16,70 respektivt; forskjell i minste kvadrater gjennomsnitt: 4,0970 [95% konfidensintervall: -0,6467; 8,8406]; -p=0,0903). Med hensyn til sekundære endepunkter, ble ingen signifikant forskjell funnet for insidens av laboratorie TLS (8,1% og 9,2% mellom ADENURIC- og allpurinolarmene, respektivt, relativ risiko: 0,875 [95% konfidensintervall:0,4408; 1,7369]; p=0,8488) eller for klinisk TLS (1,7% og 1,2% mellom ADENURIC- og allopurinoalarmene, respektivt; relativ risiko: 0.994 [95% konfidensintervall: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Insidensen av alle uønskede tegn og symptomer (treatment-emergent signs and symptoms) var 67,6% og 64,7% for ADENURIC og allopurinol, respektivt, og insidensen av bivirkninger var 6,4% for begge legemidlene. I FLORENCE studien var ADENURIC forbundet med bedre kontroll av serumurinsyrenivåer enn allopurinal hos pasienter som var randomisert til å få det sistnevnte legemidlet. Ingen data som sammenligner ADENURIC med rasburikase er tilgjengelige.

Effekt og sikkerhet av febuksostat er ikke etablert hos pasienter med akutt alvorlig TLS, f.eks. hos pasienter der andre uratnedsettende regimer var mislykket.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Hos friske forsøkspersoner økte de maksimale plasmakonsentrasjonene (C max) og arealet under plasmakonsentrasjon-tidskurven (AUC) for febuksostat proporsjonalt med dosen etter enkle og gjentatte doser på 10–120 mg. For doser mellom 120 mg og 300 mg ble det observert en økning i AUC for febuksostat som var større enn doseproporsjonal. Det er ingen merkbar akkumulering når doser på 10–240 mg administreres hver 24. time. Febuksostat har en tilsynelatende gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (t1/2) på ca. 5–8 timer.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske populasjonsanalyser ble utført hos 211 pasienter med hyperurikemi og urinsyregikt som ble behandlet med ADENURIC 40–240 mg daglig. Generelt er de farmakokinetiske parametrene for febuksosat beregnet ut fra disse analysene, konsistente med de som er målt hos friske forsøkspersoner. Dette indikerer at friske forsøkspersoner er representative for farmakokinetisk/farmakodynamisk vurdering av pasientpopulasjonen med urinsyregikt.

Absorpsjon

Febuksostat absorberes raskt (tmax 1,0–1,5 t) og godt (minst 84 %). Etter enkle eller gjentatte orale doser på 80 og 120 mg én gang daglig, er Cmax henholdsvis ca. 2,8–3,2 µg/ml og 5,0–5,3 µg/ml. Absolutt biotilgjengelighet av febuksostat i tablettform er ikke undersøkt.

Etter gjentatte orale doser på 80 mg én gang daglig eller en enkeltdose på 120 mg sammen med et måltid med høyt fettinnhold, var det en reduksjon på henholdsvis 49 % og 38 % i C max og på 18 % og 16 % i AUC. Det ble imidlertid ikke sett noen klinisk signifikante endringer i prosentvis reduksjon i urinsyrekonsentrasjonen i serum der dette ble testet (80 mg, gjentatte doser). ADENURIC kan derfor tas uavhengig av matinntak.

Distribusjon

Det tilsynelatende distribusjonsvolumet ved steady state (Vss/F) for febuksostat er i området 29 til 75 liter etter orale doser på 10–300 mg. Plasmaproteinbindingen av febuksostat er ca. 99,2 % (primært til albumin) og er konstant i konsentrasjonsområdet som oppnås med doser på 80 og 120 mg.

Plasmaproteinbindingen av de aktive metabolittene er i området fra ca. 82 % til 91 %.

Biotransformasjon

Febuksostat metaboliseres i høy grad ved konjugering via enzymsystemet uridindifosfatglukuronyltransferase (UDPGT) og oksidering via cytokrom P450(CYP)-systemet. Fire farmakologisk aktive hydroksylmetabolitter er identifisert. Av disse ble tre funnet i plasma hos mennesker. Studier in vitro med humane levermikrosomer viste at disse oksidative metabolittene ble dannet primært av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9, og febuksostatglukuronid ble hovedsakelig dannet av UGT 1A1, 1A8 og 1A9.

Eliminasjon

Febuksostat elimineres både via lever og nyrer. Etter en oral dose på 80 mg med 14C-merket febuksostat ble ca. 49 % av dosen gjenfunnet i urinen som uendret febuksostat (3 %), acylglukuronidet til virkestoffet (30 %), dets kjente oksidative metabolitter og deres konjugater (13 %) og andre ukjente metabolitter (3 %). I tillegg til utskilling via urinen, ble ca. 45 % av dosen gjenfunnet i fæces som uendret febuksostat (12 %), acylglukuronidet til virkestoffet (1 %), dets kjente oksidative metabolitter og deres konjugater (25 %) og andre ukjente metabolitter (7 %).

Nedsatt nyrefunksjon

Etter gjentatte doser med ADENURIC på 80 mg hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, ble ikke Cmax for febuksostat endret i forhold til hos personer med normal nyrefunksjon. Gjennomsnittlig total AUC for febuksostat økte ca. 1,8 ganger fra 7,5 μ g time/ml i gruppen med normal nyrefunksjon til 13,2 μg time/ml i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Cmax og AUC for de aktive metabolittene økte opptil henholdsvis 2 og 4 ganger. Ingen dosejustering er imidlertid nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Etter gjentatte doser med ADENURIC på 80 mg hos pasienter med lett (Child-Pugh-klasse A) eller moderat (Child-Pugh-klasse B) nedsatt leverfunksjon ble ikke Cmax og AUC for febuksostat og dets metabolitter signifikant endret sammenlignet med hos personer med normal leverfunksjon. Ingen studier er utført hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse C).

Alder

Det ble ikke observert signifikante endringer i AUC for febuksostat eller dets metabolitter etter gjentatte orale doser av ADENURIC hos eldre, sammenlignet med yngre, friske personer.

Kjønn

Etter gjentatte orale doser med ADENURIC var Cmax og AUC henholdsvis 24 % og 12 % høyere hos kvinner enn hos menn. Vektkorrigert Cmax og AUC var imidlertid like for kjønnene. Ingen dosejustering er nødvendig basert på kjønn.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I prekliniske studier ble det vanligvis observert effekter ved doser over den maksimale humane eksponering.

Karsinogenese, mutagenese, nedsatt fertilitet

Hos hannrotter ble det påvist en signifikant økning i urinblæretumorer (papillomer og karsinomer i overgangsepitelet) kun i forbindelse med xantinavleiring (calculi) i høydosegruppen, ved omtrent 11 ganger human eksponering. Det var ingen signifikant økning i noen andre tumortyper, verken hos hann- eller hunnmus eller hann- eller hunnrotter. Disse funnene antas å skyldes artsspesifikk purinmetabolisme og urinsammensetning og antas å ikke være relevante for klinisk bruk.

Standardtester for gentoksisitet viste ingen biologisk relevante gentoksiske effekter for febuksostat.

Febuksostat i orale doser på opptil 48 mg/kg/dag hadde ingen effekt på fertilitet og reproduksjonsevne hos hann- og hunnrotter.

Det var ingen tegn til nedsatt fertilitet, teratogene effekter eller fosterskade på grunn av febuksostat. Det forekom maternal toksisitet ved høye doser fulgt av en reduksjon i ablaktasjonsindeks og redusert utvikling av avkommet hos rotter ved ca. 4,3 ganger human eksponering. Teratologistudier utført hos drektige rotter ved ca. 4,3 ganger og drektige kaniner ved ca. 13 ganger human eksponering viste ingen teratogene effekter.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Laktosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Magnesiumstearat

Hydroksypropylcellulose

Krysskarmellosenatrium

Silika, kolloidal vannholdig

Tablettdrasjering

Opadry II, gul, 85F42129 som inneholder:

Polyvinylalkohol

Titandioksid (E171)

Makrogoler 3350

Talkum

Gult jernoksid (E172)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Klart blisterbrett (aclar/PVC/aluminium eller PVC/PE/PVDC/aluminium) med 14 tabletter. ADENURIC 120 mg finnes i pakningsstørrelser med 14, 28, 42, 56, 84 og 98 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE)

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21. april 2008

Dato for siste fornyelse: 20. desember 2012

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter