Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Preparatomtale - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

1.LEGEMIDLETS NAVN

Afinitor 2,5 mg tabletter

Afinitor 5 mg tabletter

Afinitor 10 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Afinitor 2,5 mg tabletter

Hver tablett inneholder 2,5 mg everolimus.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 74 mg laktose.

Afinitor 5 mg tabletter

Hver tablett inneholder 5 mg everolimus.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 149 mg laktose.

Afinitor 10 mg tabletter

Hver tablett inneholder 10 mg everolimus.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hver tablett inneholder 297 mg laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett.

Afinitor 2,5 mg tabletter

Hvite til svakt gule, avlange tabletter med skrå kant og uten delestrek, merket med ”LCL” på den ene siden og ”NVR” på den andre.

Afinitor 5 mg tabletter

Hvite til svakt gule, avlange tabletter med skrå kant og uten delestrek, merket med ”5” på den ene siden og ”NVR” på den andre.

Afinitor 10 mg tabletter

Hvite til svakt gule, avlange tabletter med skrå kant og uten delestrek, merket med ”UHE” på den ene siden og ”NVR” på den andre.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Avansert hormonreseptorpositiv brystkreft

Afinitor er indisert ved behandling av avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer.

Pankreatiske nevroendokrine tumorer

Afinitor er indisert ved behandling av ikke-opererbare eller metastatiske, vel differensierte eller moderat differensierte, pankreatiske nevroendrokrine tumorer hos voksne med progressiv sykdom.

Nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge

Afinitor er indisert ved behandling av ikke-opererbare eller metastatiske, veldifferensierte (Grad 1 eller Grad 2) ikke-funksjonelle nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge hos voksne med progressiv sykdom (se pkt. 4.4 og 5.1).

Nyrecellekarsinom

Afinitor er indisert ved behandling av pasienter med langtkommet nyrecellekarsinom, der sykdommen har progrediert under eller etter VEGF-rettet behandling.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Afinitor bør initieres og følges opp av lege med erfaring i bruk av legemidler til behandling av kreftpasienter.

Dosering

Afinitor er tilgjengelige som 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tabletter for ulike doseregimer.

Anbefalt dose er 10 mg everolimus én gang daglig. Behandling bør pågå så lenge man ser en klinisk nytte eller til det oppstår uakseptabel toksisitet.

Dersom en dose glemmes skal ikke pasienten ta en ekstra dose, men ta den neste forskrevne dosen som vanlig.

Dosejustering som følge av bivirkninger

Håndtering av alvorlige og/eller ikke tolererbare mistenkte bivirkninger kan kreve dosereduksjon og/eller midlertidig avbrudd av Afinitorbehandlingen. Dosejustering er vanligvis ikke påkrevd ved bivirkninger av Grad 1. Dersom dosereduksjon er nødvendig, er anbefalt dose 5 mg daglig og dosen må ikke være mindre enn 5 mg daglig.

Tabell 1 oppsummerer dosejusteringene som er anbefalt ved spesifikke bivirkninger (se også pkt. 4.4).

Tabell 1 Anbefalinger ved dosejustering med Afinitor

Bivirkning

Alvorlighetsgrad1

Dosejustering av Afinitor

Ikke-infeksiøs

Grad 2

Vurder å avbryte behandlingen inntil symptomene

pneumonitt

 

forbedres til Grad 1.

 

 

Start opp igjen behandlingen med 5 mg daglig.

 

 

Seponer behandlingen ved manglende forbedring innen

 

 

4 uker.

 

Grad 3

Avbryt behandlingen inntil symptomer forbedres til

 

 

Grad 1.

 

 

Vurder å starte opp igjen behandlingen med 5 mg daglig.

 

 

Dersom toksisitet av Grad 3 gjenoppstår, vurder

 

 

seponering.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Stomatititt

Grad 2

Midlertidig doseavbrytning til forbedring til Grad 1.

 

 

Start opp igjen behandlingen med samme dose.

 

 

Hvis stomatitten går tilbake til Grad 2, avbryt dosen til

 

 

forbedring til Grad 1. Start opp igjen behandlingen med

 

 

5 mg daglig.

 

Grad 3

Midlertidig doseavbrytning til forbedring til Grad 1.

 

 

Start opp igjen behandlingen med 5 mg daglig.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Andre

Grad 2

Hvis toksisiteten er tolererbar er ingen dosejustering

ikke-hematologisk

 

nødvendig.

e toksisiteter

 

Hvis toksisiteten blir utolererbar, avbryt dosen

(unntatt

 

midlertidig til forbedring til Grad 1. Start opp igjen

metabolske

 

behandlingen med samme dose.

hendelser)

 

Hvis toksisiteten går tilbake til Grad 2, avbryt

 

 

behandlingen til forbedring til Grad 1. Start opp igjen

 

 

behandlingen med 5 mg daglig.

 

Grad 3

Avbryt dosen midlertidig til forbedring til Grad 1.

 

 

Vurder å starte opp igjen behandlingen med 5 mg daglig.

 

 

Dersom toksisitet av Grad 3 gjenoppstår, må seponering

 

 

vurderes.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Metabolske

Grad 2

Ingen dosejustering er nødvendig.

hendelser (f.eks.

 

 

hyperglykemi,

 

 

dyslipidemi)

 

 

 

Grad 3

Avbryt dosen midlertidig.

 

 

Start opp igjen behandlingen med 5 mg daglig.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

Trombocytopeni

Grad 2

Avbryt dosen midlertidig til forbedring til Grad 1

 

(< 75, ≥ 50x109/l)

(≥ 75x109/l). Start opp igjen behandlingen med samme

 

 

dose.

 

Grad 3 & 4

Avbryt dosen midlertidig til forbedring til Grad 1

 

(< 50x109/l)

(≥ 75x109/l). Start opp igjen behandlingen med 5 mg

 

 

daglig.

Nøytropeni

Grad 2

Ingen dosejustering er nødvendig.

 

(≥ 1x109/l)

 

 

Grad 3

Avbryt dosen midlertidig til forbedring til Grad 2

 

(< 1, ≥ 0,5x109/l)

(≥ 1x109/l). Start opp igjen behandlingen med samme

 

 

dose.

 

Grad 4

Avbryt dosen midlertidig til forbedring til Grad 2

 

(< 0,5x109/l)

(≥ 1x109/l). Start opp igjen behandlingen med 5 mg

 

 

daglig.

Febril nøytropeni

Grad 3

Avbryt dosen midlertidig til forbedring til Grad 2

 

 

(≥ 1,25x109/l) og ingen feber.

 

 

Start opp igjen behandligen med 5 mg daglig.

 

Grad 4

Seponer behandlingen.

1Gradering er basert på National Cancer Institute (NCI) sine felleskriterier for terminologi ved uønskede hendelser (CTCAE) v3,0

Spesielle pasientgrupper

Eldre (≥ 65 år)

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A) – anbefalt dose er 7,5 mg daglig.

Moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) – anbefalt doser er 5 mg daglig.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) – Afinitor anbefales kun dersom ønsket nytteverdi er større enn risikoen. I slike tilfeller skal ikke dosen overskride 2,5 mg.

Dosen skal justeres dersom pasientens levertilstand (Child-Pugh) endres under behandlingen (se også pkt. 4.4. og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Afinitor hos barn i alderen 0 til 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Afinitor skal tas oralt, én gang daglig, til samme tid hver dag, konsekvent enten med eller uten mat (se pkt. 5.2). Afinitor tabletter skal svelges hele med et glass vann. Tablettene skal ikke tygges eller knuses.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, andre rapamycinderivater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Ikke-infeksiøs pneumonitt

Ikke-infeksiøs pneumonitt er en klasseeffekt av rapamycinderivater, inkludert everolimus. Ikke-infeksiøs pneumonitt (inkludert interstitiell lungesykdom) har blitt hyppig rapportert hos pasienter som brukte Afinitor (se pkt. 4.8). Noen tilfeller var alvorlige, og i sjeldne tilfeller har fatalt utfall blitt observert. Diagnosen ikke-infeksiøs pneumonitt bør vurderes hos pasienter med uspesifikke respiratoriske symptomer som hypoksi, pleural effusjon, hoste eller dyspné, og der infeksjoner av neoplastiske eller andre ikke-medisinske årsaker har blitt ekskludert som følge av egnede undersøkelser. Der ikke-infeksiøs pneumonitt er en differensialdiagnose bør opportunistiske infeksjoner, som pneumocystis jiroveci (carinii), utelukkes (se ”Infeksjoner” nedenfor). Pasienter bør

oppfordres til umiddelbart å rapportere nye symptomer eller forverring av eksisterende respiratoriske symptomer.

Pasienter som utvikler radiologiske endringer som tyder på ikke-infeksiøs pneumonitt og har få eller ingen symptomer, kan fortsette behandling med Afinitor uten dosejustering. Dersom symptomene er moderate (Grad 2) eller alvorlige (Grad 3) kan bruk av kortikosteroider være indisert inntil kliniske symptomer forbedres.

Hos pasienter med behov for bruk av kortikosteroider til behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt, kan profylakse mot pneumocystis jiroveci (carinii) pneumoni (PJP, PCP) vurderes.

Infeksjoner

Everolimus har immunsuppressive egenskaper og kan predisponere pasienter for bakterie-, sopp-, virus- eller protozoinfeksjoner, inkludert infeksjoner med opportunistiske patogener (se pkt. 4.8). Lokale og systemiske infeksjoner, inkludert pneumoni, andre bakterielle infeksjoner, invasive soppinfeksjoner som aspergillose, candida eller pneumocystis jiroveci (carinii) pneumoni (PJP, PCP) og virusinfeksjoner inkludert reaktivering av hepatitt B virus, har blitt beskrevet hos pasienter som bruker Afinitor. Noen av disse infeksjonene har vært alvorlige (f. eks. medført sepsis, respirasjonssvikt eller leversvikt) og i noen tilfeller fatale.

Leger og pasienter bør være oppmerksomme på den økte risikoen for infeksjoner ved bruk av Afinitor. Allerede tilstedeværende infeksjoner bør behandles på hensiktsmessig måte og infeksjonen bør være ferdigbehandlet før behandling med Afinitor igangsettes. Under behandling med Afinitor, vær årvåken overfor symptomer og tegn på infeksjon. Dersom en infeksjon diagnostiseres må egnet behandling igangsettes umiddelbart, og pause eller seponering av behandling med Afinitor bør vurderes.

Dersom invasiv systemisk soppinfeksjon diagnostiseres, bør Afinitorbehandlingen umiddelbart stoppes permanent, og pasienten bør gis egnet behandling mot soppinfeksjonen.

Tilfeller av pneumocystis jiroveci (carinii) pneumoni (PJP, PCP), noen med fatalt utfall, har blitt rapportert hos pasienter som fikk everolimus. PJP/PCP kan være forbundet med samtidig bruk av kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler. Profylakse for PJP/PCP bør vurderes når samtidig bruk av kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler er nødvendig.

Hypersensitivitetsreaksjoner

Hypersensitivitetsreaksjoner manifestert ved symptomer som omfatter, men ikke er begrenset til, anafylaksi, dyspné, rødme, brystsmerter eller angioødem (f.eks. hevelse i luftveiene eller tungen, med eller uten svekket respirasjon) har blitt observert med everolimus (se pkt. 4.3).

Samtidig bruk av angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere

Pasienter som samtidig behandles med ACE-hemmere (f.eks. ramipril) kan ha økt risiko for angioødem (f.eks. opphovning i luftveier eller tunge, med eller uten pustevansker) (se pkt. 4.5).

Oral sårdannelse

Munnsår, stomatitt og oral mukositt har blitt observert hos pasienter behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). I slike tilfeller er topikal behandling anbefalt, men munnvann som inneholder alkohol,

peroksid, jod og timianderivater bør unngås da disse kan forverre tilstanden. Midler til behandling av soppinfeksjon bør ikke brukes med mindre en soppinfeksjon har blitt diagnostisert (se pkt. 4.5).

Tilfeller av nyresvikt

Det har blitt observert tilfeller av nyresvikt (inkludert akutt nyresvikt), noen med fatalt utfall, hos pasienter behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). Nyrefunksjonen bør monitoreres, spesielt hos pasienter med tilleggsfaktorer som øker risikoen for ytterligere nedsatt nyrefunksjon.

Laboratorietester og monitorering

Nyrefunksjon

Økning av serumkreatinin, vanligvis svak, og proteinuri har blitt rapportert (se pkt. 4.8). Måling av nyrefunksjon, inkludert måling av blod-urea-nitrogen (BUN), protein i urinen eller serumkreatinin, er anbefalt før man starter behandling med Afinitor, og deretter periodisk.

Blodglukose

Hyperglykemi har blitt rapportert (se pkt. 4.8). Måling av fastende serumglukose er anbefalt før man starter behandling med Afinitor, og deretter periodisk. Hyppigere måling anbefales når Afinitor gis sammen med andre legemidler som kan indusere hyperglykemi. Når det er mulig, bør optimal glykemisk kontroll oppnås før oppstart av Afinitorbehandling.

Blodlipider

Dyslipidemi (inkludert hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi) har blitt rapportert. Måling av blodkolesterol og triglyserider før oppstart, og deretter regelmessig under behandling med Afinitor, i tillegg til administrasjon av dertil egnet medisinsk behandling, er også anbefalt.

Hematologiske parametere

Redusert hemoglobin, lymfocytter, nøytrofile granulocytter og blodplater har blitt rapportert i kliniske studier (se pkt. 4.8). Fullstendig blodtelling er anbefalt både før man starter behandling med Afinitor og deretter periodisk.

Funksjonelle karsinoide tumorer

I en randomisert, dobbeltblindet, multisenter studie hos pasienter med funksjonelle karsinoide tumorer ble Afinitor pluss depotinjeksjoner av oktreotid sammenlignet med placebo pluss depotinjeksjoner av oktreotid. Studien nådde ikke primære effektendepunkter (progresjonsfri overlevelse [PFS]) og interimanalysen for total overlevelse (OS) favoriserte numerisk armen med placebo pluss depotinjeksjoner av oktreotid. Sikkerhet og effekt av Afinitor hos pasienter med funksjonelle karsinoide tumorer har derfor ikke blitt fastslått.

Prognostiske faktorer ved nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge

En individuell nytte-risikovurdering bør utføres før oppstart av behandling med Afinitor hos pasienter med ikke-funksjonelle nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge med gode prognostiske faktorer ved baseline, f.eks ileum som primærtumor og normale kromogranin A-verdier med eller uten spredning til skjelettet. Begrenset dokumentasjon på bedret PFS ble rapportert i undergruppen av pasienter med ileum som primærtumor (se pkt. 5.1).

Interaksjoner

Samtidig administrering av hemmere og induktorer av CYP3A4 og/eller efflukspumpen for en rekke legemidler P-glykoprotein (PgP) bør unngås. Dersom samtidig administrering av en moderat CYP3A4- og/eller PGP-hemmer eller induktor ikke kan unngås, kan dosejusteringer av Afinitor vurderes basert på predikert AUC (se pkt. 4.5).

Samtidig behandling med potente CYP3A4-hemmere medfører en dramatisk økning i plasmakonsentrasjonen av everolimus (se pkt 4.5). Det er foreløpig ikke tilstrekkelige data for å gi doseanbefalinger i denne situasjonen. Samtidig behandling med Afinitor og potente hemmere anbefales derfor ikke.

Forsiktighet bør utvises når Afinitor gis samtidig med oralt administrerte CYP3A4-substrater med et smalt terapeutisk vindu på grunn av potensialet for legemiddelinteraksjoner. Dersom Afinitor tas sammen med oralt administrerte CYP34-substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller derivater av sekalealkaloider), bør pasienten monitoreres for uønskede hendelser som beskrevet i preparatomtalen til det oralt administrerte CYP3A4-substratet (se pkt. 4.5).

Nedsatt leverfunksjon

Eksponering for everolimus økte hos pasienter med lett (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorlig (Child-Pugh C) nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Afinitor er kun anbefalt til bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) dersom den potensielle nytten overgår risikoen (se pkt. 4.2 og 5.2).

Det er for tiden ingen kliniske effekt- eller sikkerhetsdata tilgjengelig for å kunne støtte anbefalinger om dosejustering ved håndtering av bivirkninger hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Vaksiner

Bruk av levende vaksiner bør unngås under behandling med Afinitor (se pkt. 4.5).

Laktose

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for heriditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon, bør ikke ta dette legemidlet.

Komplikasjoner med sårheling

Svekket sårheling er en klasseeffekt av rapamycinderivater, inkludert everolimus. Forsiktighet bør derfor utvises ved bruk av Afinitor i perioden før og etter en operasjon.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og også et substrat og en moderat hemmer av PgP. Absorbsjon og påfølgende eliminasjon av everolimus kan derfor bli påvirket av substanser som påvirker CYP3A4 og/eller PgP. In vitro er everolimus en kompetitiv hemmer av CYP3A4 og en blandet hemmer av CYP2D6.

Kjente og teoretiske interaksjoner med utvalgte hemmere og induktorer av CYP3A4 og PgP er listet i tabell 2 under.

CYP3A4- og PgP-hemmere øker konsentrasjonen av everolimus

Substanser som er hemmere av CYP3A4 eller PgP kan øke konsentrasjonen av everolimus i blod ved å redusere metabolismen eller redusere effluks av everolimus fra tarmcellene.

CYP3A4- og PgP-induktorer reduserer konsentrasjonen av everolimus

Substanser som er induktorer av CYP3A4 eller PgP kan redusere konsentrasjonen av everolimus i blod ved å øke metabolismen eller øke effluks av everolimus fra tarmceller.

Tabell 2 Effekt av andre virkestoffer på everolimus

Virkestoff etter

Interaksjon – Endring i

Anbefalinger ved samtidig bruk

interaksjon

everolimus AUC/Cmax

 

 

Geometrisk gjennomsnittsratio

 

 

(observert variasjonsbredde)

 

 

 

Potente CYP3A4/PgP-hemmere

 

Ketokonazol

AUC ↑15,3 ganger

Samtidig behandling med Afinitor

 

(variasjonsbredde 11,2-22,5)

og potente hemmere anbefales ikke.

 

Cmax ↑4,1 ganger

 

 

(variasjonsbredde 2,6-7,0)

 

Itrakonazol,

Ikke studert. Stor økning i

 

posakonazol, vorikonazol

konsentrasjon av everolimus er

 

Telitromycin,

forventet.

 

klaritromycin

 

 

Nefazodon

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

sakinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

Moderate CYP3A4/PgP-hemmere

 

Erytromycin

AUC ↑4,4 ganger

Vis forsiktighet når samtidig

 

variasjonsbredde 2,0-12,6)

behandling med moderate

 

Cmax ↑2,0 ganger

CYP3A4-hemmere eller

 

(variasjonsbredde 0,9-3,5)

PgP-hemmere ikke kan unngås.

 

 

Dersom samtidig administrering av

Imatinib

AUC 3,7 ganger

Afinitor og en moderat

 

Cmax 2,2 ganger

 

CYP3A4-hemmer eller PgP-hemmer

Verapamil

AUC ↑3,5 ganger

er nødvendig, kan dosereduksjon til

 

(variasjonsbredde 2,2-6,3)

5 mg daglig eller 2,5 mg daglig

 

 

 

Cmax ↑2,3 ganger

vurderes. Det foreligger imidlertid

 

(variasjonsbredde 1,3-3,8)

ingen kliniske data med denne

Oral ciklosporin

AUC ↑2,7 ganger

dosejusteringen. På grunn av

 

(variasjonsbredde 1,5-4,7)

variasjoner mellom ulike individer

 

Cmax ↑1,8 ganger

vil dosejusteringen ikke være

 

(variasjonsbredde 1,3-2,6)

optimal for alle. Nøye monitorering

Flukonazol

Ikke studert. Økt eksponering er

av bivirkninger er derfor anbefalt.

Diltiazem

forventet.

Dersom behandling med en moderat

Dronedaron

Ikke studert. Økt eksponering er

hemmer avsluttes, vurder en

 

forventet.

utvaskingsperiode på minst 2 til

Amprenavir,

Ikke studert. Økt eksponering er

3 dager (gjennomsnittlig

fosamprenavir

forventet.

elimineringstid for de vanligst

 

 

brukte moderate hemmerene) før

 

 

Afinitordosen endres tilbake til det

 

 

den var før den samtidige

 

 

administreringen.

Grapefruktjuice eller

Ikke studert. Økt eksponering er

Kombinasjonen bør unngås.

annen mat som påvirker

forventet (effekten varierer mye).

 

CYP3A4/PgP

 

 

 

 

 

Potente og moderate CYP3A4-induktorer

Rifampicin

AUC ↓63 %

Unngå samtidig bruk av potente

 

(variasjonsbredde 0-80 %)

CYP3A4-induktorer. Dersom

 

Cmax ↓58 %

samtidig administrering av Afinitor

 

(variasjonsbredde 10-70 %)

og en potent CYP3A4-induktor er

Deksametason

Ikke studert. Redusert

nødvendig bør en økning av

 

eksponering er forventet.

Afinitordosen fra 10 mg daglig opp

Karbamazepin,

Ikke studert. Redusert

til 20 mg daglig vurderes med

fenobarbital, fenytoin

eksponering er forventet.

økning på 5 mg eller mindre av

Efavirenz, nevirapin

Ikke studert. Redusert

gangen. Økningen bør skje på dag 4

 

eksponering er forventet.

og dag 8 etter initiering av

 

 

induktoren. Denne Afinitordosen er

 

 

ventet å justere AUC til det området

 

 

som er observert uten induktorer.

 

 

Det er imidlertid ingen kliniske data

 

 

for denne dosejusteringen. Dersom

 

 

behandling med induktoren

 

 

avsluttes, vurder en

 

 

utvaskingsperiode på minst 3 til

 

 

5 dager (rimelig tid for signifikant

 

 

enzym de-induksjon), før

 

 

Afinitordosen endres tilbake til det

 

 

den var før den samtidige

 

 

administreringen.

Johannesurt

Ingen studier. Stor reduksjon i

Preparater som inneholder

(Hypericum Perforatum)

eksponering er forventet.

johannesurt bør ikke brukes under

 

 

behandling med everolimus.

Substanser som kan få endret plasmakonsentrasjon som følge av everolimus

Basert på in vitro-resultater er det lite sannsynlig at den systemiske konsentrasjonen som oppnås etter daglig dosering med 10 mg gitt oralt, medfører hemming av PgP, CYP3A4 og CYP2D6. Hemming av CYP3A4 og PgP i tarmen kan imidlertid ikke utelukkes. En interaksjonsstudie hos friske frivillige viste at samtidig administrering av en oral dose med midazolam, en sensitiv CYP3A-prøvesubstans,

og everolimus resulterte i en 25 % økning av Cmax for midazolam og en 30 % økning av AUC(0-inf) for midazolam. Effekten kommer antageligvis av at everolimus hemmer intestinal CYP3A4, og

everolimus kan dermed påvirke biotilgjengeligheten av samtidig administrerte orale CYP3A4-substrater. En klinisk relevant effekt på eksponering av systemisk administrerte CYP3A4-substrater forventes imidlertid ikke (se pkt. 4.4).

Samtidig bruk av everolimus og depotinjeksjon av oktreotid økte Cmin for oktreotid med en geometrisk gjennomsnittsratio (everolimus/placebo) på 1,47. En klinisk signifikant påvirkning av effektresponsen på everolimus hos pasienter med langtkomne nevroendokrine tumorer kunne ikke bli fastslått.

Samtidig bruk av everolimus og eksemestan økte Cmin og C2h med henholdsvis 45 % og 64 %. Det var imidlertid ingen forskjell i korresponderende østradiolnivåer ved ”steady-state” (4 uker) mellom de to behandlingsarmene. Ingen økt forekomst av bivirkninger relatert til eksemestan ble observert hos pasienter med avansert hormonreseptorpositiv brystkreft behandlet med kombinasjonen. Det er usannsynlig at økningen i eksemestankonsentrasjon vil ha en innvirkning på effekt eller sikkerhet.

Samtidig bruk av angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hemmere

Pasienter som samtidig behandles med ACE-hemmere kan ha økt risiko for angioødem (se pkt. 4.4).

Vaksiner

Immunresponsen på vaksinasjon kan bli påvirket og derfor kan vaksinasjon være mindre effektivt under behandling med Afinitor. Bruk av levende vaksiner bør unngås under behandling med Afinitor

(se pkt. 4.4). Eksempler på levende vaksiner er: intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gulfeber, vannkopper og TY21a tyfoidfeber.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/Prevensjon hos menn og kvinner

Fertile kvinner må bruke svært effektiv prevensjon (f.eks. hormonell prevensjonsmetode [oral, injeksjon eller implantat som ikke inneholder østrogen], progesteronbasert prevensjon, hysterektomi, tubektomi, fullstendig avholdenhet, barrieremetoder, spiral [IUD], og/eller kvinnelig/mannlig sterilisering) under behandling med everolimus, samt i inntil 8 uker etter avsluttet behandling. Mannlige pasienter skal ikke forbys å forsøke å gjøre en kvinne gravid.

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av everolimus hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter, inkludert embryotoksisitet og føtotoksisitet (se pkt. 5.3). Potensiell risiko for mennesker er ukjent.

Everolimus er ikke anbefalt under graviditet og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon.

Amming

Det er ikke kjent om everolimus utskilles i morsmelk. Hos rotter skilles imidlertid everolimus og/eller metabolitter ut i morsmelk (se pkt. 5.3). Kvinner som behandles med everolimus skal derfor ikke amme.

Fertilitet

Om everolimus har potensiale til å forårsake sterilitet hos menn og kvinner er ukjent. Amenoré (sekundær amenoré og andre menstruasjonsforstyrrelser) og assosiert ubalanse i luteiniserende hormon (LH)/folikkelstimulerende hormon (FSH) har imidlertid blitt observert hos kvinnelige pasienter. Basert på ikke-kliniske funn kan mannlig og kvinnelig fertilitet bli redusert ved behandling med everolimus (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Afinitor kan ha en liten eller moderat påvirking på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør informeres om at de må være forsiktige når de kjører bil eller bruker maskiner dersom de opplever tretthet (fatigue) under behandling med Afinitor.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Sikkerhetsprofilen er basert på samlede data fra 2672 pasienter behandlet med Afinitor i ti kliniske studier, bestående av fem randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte fase III-studier og fem åpne fase I- og fase II-studier, relatert til de godkjente indikasjonene.

De mest vanlige bivirkningene (forekomst ≥ 1/10) fra de samlede sikkerhetsdataene var (i synkende orden): stomatitt, utslett, utmattelse (fatigue), diaré, infeksjoner, kvalme, nedsatt appetitt, anemi, dysgeusi, pneumonitt, perifert ødem, hyperglykemi, asteni, pruritus, vektreduksjon, hyperkolesterolemi, epistakse, hoste og hodepine.

De hyppigste bivirkningene av Grad 3-4 (forekomst ≥ 1/100 til < 1/10) var stomatitt, anemi, hyperglykemi, infeksjoner, utmattelse (fatigue), diaré, pneumonitt, asteni, trombocytopeni, nøytropeni, dyspné, proteinuri, lymfopeni, blødninger, hypofosfatemi, utslett, hypertensjon, pneumoni, økt alaninaminotransferase (ALAT), økt aspartataminotransferase (ASAT) og diabetes mellitus. Gradene fulgte CTCAE versjon 3.0 og 4.03.

Liste over bivirkninger i tabellform

Tabell 3 presenterer frekvenskategorien av bivirkninger rapportert i den samlede analysen vurdert for sikkerhetssammenstillingen. Alle de inkluderte termene er basert på den høyeste frekvensen som er rapportert i en pivotal studie. Bivirkningene er angitt etter MedDRA standard organklassesystem og frekvens. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 3 Bivirkninger rapportert i kliniske studier

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige

 

Infeksjoner a, *

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Svært vanlige

 

Anemi

Vanlige

 

Trombocytopeni, nøytropeni, leukopeni, lymfopeni

Mindre

 

Pancytopeni

vanlige

 

 

Sjeldne

 

Erytroaplasi (”pure red cell aplasia”)

Forstyrrelser i immunsystemet

Mindre

 

Hypersensitivitet

vanlige

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige

 

Nedsatt appetitt, hyperglykemi, hyperkolesterolemi

Vanlige

 

Hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypokalemi,

 

 

dehydrering, hypokalsemi

Psykiatriske lidelser

Vanlige

 

Insomni

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

 

Dysgeusi, hodepine

Mindre

 

Ageusi

vanlige

 

 

Øyesykdommer

 

Vanlige

 

Hevelse i øyelokket

Mindre

 

Konjunktivitt

vanlige

 

 

Hjertesykdommer

Mindre

 

Kongestiv hjertesvikt

vanlige

 

 

Karsykdommer

 

Vanlige

 

Blødninger b, hypertensjon

Mindre

 

Rødme, dyp venetrombose

Vanlige

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært vanlige

 

Pneumonitt c, epistakse, hoste

Vanlige

 

Dyspné

Mindre

 

Hemoptyse, lungeemboli

vanlige

 

 

Sjeldne

 

Akutt lungesviktsyndrom

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

 

Stomatitt d, diaré, kvalme

Vanlige

 

Oppkast, munntørrhet, magesmerter, inflammasjon i slimhinner, smerter i munnen,

 

 

dyspepsi, dysfagi

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

 

Økt aspartataminotransferase, økt alaninaminotransferase

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige

Utslett, pruritus

Vanlige

Tørr hud, neglsykdommer, mild alopeci, akne, erytem, onychoclasis,

 

 

hånd-fot-syndrom, hudavskalling, hudlesjoner

Sjeldne

Angioødem

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige

Artralgi

Sykdommer i nyre og urinveier

Vanlige

Proteinuri*, økt blodkreatinin, nyresvikt*

Mindre

Økt urinering på dagtid, akutt nyresvikt*

vanlige

 

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige

Menstruasjonsforstyrrelser e

Mindre

Amenoré e

vanlige

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige

Utmattelse (fatigue), asteni, perifert ødem

Vanlige

Pyreksi

Mindre

Ikke-kardiale brystsmerter, svekket sårheling

vanlige

 

Undersøkelser

 

Svært vanlige

Vektreduksjon

*

Se også underavsnittet ”Beskrivelse av utvalgte bivirkninger”

a

Inkluderer alle reaksjoner innen organklassen ‘infeksiøse og parasittære sykdommer’ inkludert

 

(vanlige) pneumoni, urinveisinfeksjon, (mindre vanlige) bronkitt, herpes zoster, sepsis, abscess og isolerte tilfeller av opportunistiske infeksjoner [f.eks. aspergillose, candida, pneumocystis jiroveci (carinii) pneumoni (PJP, PCP) og hepatitt B (se også pkt. 4.4)] og (sjelden) viral myokarditt

b

Inkluderer ulike blødningshendelser fra forskjellige steder som hver enkelt ikke står oppført

 

c

Omfatter (vanlige) pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungeinfiltrasjon og (sjeldne)

 

 

pulmonær alveolær blødning, pulmonær toksisitet og alveolitt

d

Omfatter (svært vanlige) stomatitt, (vanlige) aftøs stomatitt, sår i munnen og på tungen og

 

 

(mindre vanlige) glossodyni, glossitt

e

Frekvens basert på antall kvinner fra 10 til 55 år i de samlede dataene

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

I kliniske studier og spontanrapportering etter markedsføring har everolimus blitt forbundet med alvorlige tilfeller av reaktivering av hepatitt B. Tilfeller med fatalt utfall har forekommet. Reaktivering av en infeksjon er en forventet hendelse i løpet av perioder med immunsuppresjon.

I kliniske studier og spontanrapporter etter markedsføring har everolimus blitt assossiert med tilfeller av nyresvikt (inkludert fatalt utfall) og proteinuri. Monitorering av nyrefunksjonen er anbefalt (se pkt. 4.4).

I kliniske studier og spontanrapporter etter markedsføring har everolimus blitt assossiert med tilfeller av amenoré (sekundær amenoré og andre menstruasjonsforstyrrelser).

I kliniske studier og spontanrapporter etter markedsføring har everolimus blitt assossiert med tilfeller av pneumocystis jiroveci (carinii) pneumoni (PJP, PCP), noen med fatalt utfall (se pkt. 4.4).

I kliniske studier og spontanrapporter etter markedsføring har angioødem blitt rapportert med eller uten samtidig bruk av ACE-hemmere (se pkt. 4.4).

Eldre pasienter

I sikkerhetssammenstillingen var 37 % av pasientene behandlet med Afinitor ≥ 65 år. Antallet pasienter med en bivirkning som førte til avbrytning av legemidlet var høyere hos pasienter ≥ 65 år (20 % vs. 13 %). De mest vanlige bivirkningene som førte til avbrytning var pneumonitt (inkludert interstitiell lungesykdom), stomatitt, fatigue og dyspné.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Erfaring med overdose hos mennesker er svært begrenset. Enkeltdoser på opp til 70 mg har blitt gitt med akseptabel akutt tolerabilitet. Generelle støttetiltak bør igangsettes ved alle tilfeller av overdose.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, proteinkinasehemmer, ATC-kode: L01XE10

Virkningsmekanisme

Everolimus er en selektiv hemmer av mTOR (”mammalian target of rapamycin”). mTOR er en viktig serin/treonin-kinase og det er kjent at aktiviteten blir oppregulert ved en rekke humane kreftformer. Everolimus bindes til det intracellulære proteinet FKBP-12 og danner et kompleks som hemmer aktiviteten av mTOR-kompleks-1 (mTORC1). Hemming av signalveien til mTORC1 påvirker translasjonen og syntesen av proteiner ved å redusere aktiviteten til S6 ribosomal proteinkinase (S6K1) og eukaryot elongeringsfaktor 4E-bindingsprotein (4EBP-1) som regulerer proteiner involvert i cellesyklus, angiogenese og glykolyse. S6K1 er antatt å fosforylere ”activation function domain” 1 på østrogenreseptor, som er ansvarlig for liganduavhengig reseptoraktivering. Everolimus reduserer nivået av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) som potenserer angiogeneprosesser i tumoren. Everolimus er en potent hemmer av vekst og proliferasjon av tumorceller, endotelceller, fibroblaster og glatte muskelceller i blodårer og har vist seg å redusere glykolyse i faste tumorer in vitro og in vivo.

Klinisk effekt og sikkerhet

Avansert hormonreseptorpositiv brystkreft

BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), en fase-III, multisenter, randomisert, dobbeltblindet studie med Afinitor pluss eksemestan versus placebo pluss eksemestan, ble utført hos postmenopausale kvinner med avansert østrogenreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft med tilbakefall eller progresjon etter tidligere behandling med letrozol eller anastrozol. Randomiseringen ble stratifisert etter kartlagt sensitivitet til tidligere hormonbehandling og tilstedeværelse av visceral metastase. Sensitivitet til tidligere hormonbehandling ble definert til enten (1) klinisk dokumentert nytte

(fullstendig respons [CR], delvis respons [PR], stabil sykdom ≥ 24 uker) av minst én tidligere hormonbehandling ved avansert sykdom eller (2) minst 24 måneders adjuvant hormonbehandling før tilbakefall.

Det primære endepunktet for studien var progresjonsfri overlevelse (PFS) vurdert ved RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basert på utprøverens bedømmelse (lokal radiologi). Støttende PFS-analyser ble basert på en uavhengig sentral radiologisk evaluering.

Sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS), objektiv responsrate, klinisk nytterate, sikkerhet, endring i livskvalitet (QoL) og tid til forverring av ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Totalt 724 pasienter ble randomisert 2:1 til å motta kombinasjonen everolimus (10 mg daglig) pluss eksemestan (25 mg daglig) (n=485) eller til placebo pluss eksemestanarmen (25 mg daglig) (n=239). Ved tidspunktet for den endelige analysen av OS, var median varighet av everolimusbehandlingen 24,0 uker (variasjonsbredde 1,0-199,1 uker). Median varighet av eksemestanbehandlingen var lenger i everolimus pluss eksemestangruppen med 29,5 uker (1,0-199,1) sammenlignet med 14,1 uker (1,0-156,0) i placebo pluss eksemestangruppen.

Effektresultatene for det primære endepunktet ble innhentet fra de siste PFS-analysene (se tabell 4 og figur 1). Pasienter i placebo pluss eksemestanarmen gikk ikke over til everolimus ved progresjon.

Tabell 4

BOLERO-2 – Effektresultater

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analyse

Afinitora

Placeboa

Hasardratio

p-verdi

 

 

 

n=485

n=239

 

 

 

 

Median progresjonsfri overlevelse (måneder) (95 % KI)

 

 

 

 

 

Utprøver radiologisk oversikt

7,8

3,2

 

0,45

< 0,0001

 

 

(6,9 til 8,5)

(2,8 til

4,1)

(0,38 til 0,54)

 

 

Uavhengig radiologisk oversikt

11,0

4,1

 

0,38

< 0,0001

 

 

(9,7 til 15,0)

(2,9 til

5,6)

(0,31 til 0,48)

 

 

Median total overlevelse (måneder) (95 % KI)

 

 

 

 

 

 

Median total overlevelse

31,0

26,6

0,89

0,1426

 

 

 

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

 

Beste samlede respons (%) (95 % KI)

 

 

 

 

 

 

Objektiv responsrateb

12,6 %

1,7 %

n/ad

< 0,0001e

 

 

(9,8 til 15,9)

(0,5 til

4,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klinisk nytteratec

51,3 %

26,4 %

n/a

d

< 0,0001

e

 

 

(46,8 til 55,9)

(20,9 til

32,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Pluss eksemestan

 

b

Objektiv responsrate = andel pasienter med fullstendig eller delvis respons

 

c

Klinisk nytterate = andel pasienter med fullstendig eller delvis respons eller stabil sykdom

 

 

≥ 24 uker

d

Ikke relevant

 

e

p-verdi estimeres av den eksakte Cochran-Mantel-Haenszeltesten ved bruk av en stratifisert

 

 

versjon av Cochran-Armitage perrmutationtesten.

Figur 1 BOLERO-2Kaplan-Meier kurver: Progresjonsfri overlevelse (utprøver radiologisk oversikt)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hasard Ratio = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % KI [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-verdi: < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hendelse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + eksemestan: 3,19 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Måletidspunkt

 

 

 

 

 

 

 

for

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)

 

 

Sannsynlighet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall pasienter fremdeles under risiko

 

 

 

 

Tid (uker)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid/uker)

Everolimus

Placebo

Den estimerte PFS-behandlingseffekten ble støttet av planlagt undergruppeanalyse av PFS per utprøvervurdering. Det ble sett en positiv behandlingseffekt hos alle undergruppene (alder, sensitivitet til tidligere hormonbehandling, antall berørte organer, status av rene beinlesjoner ved ”baseline” og tilstedeværelse av visceral metastase, og på kryss av hoveddemografiske og prognostiske undergrupper) med everolimus pluss eksemestan med en estimert hasardratio fra 0,25 til 0,60 versus placebo pluss eksemestan.

Ingen forskjeller i tid til ≥ 5 % forverring i den globale og funksjonelle domenescore for QLQ-C30 ble observert mellom armene.

Langtkomne pankreatiske nevroendrokrine tumorer (pNET)

RADIANT-3 (studie CRAD001C2324) var en fase III, multisenter, randomisert, dobbeltblindet studie med Afinitor i tillegg til beste støttebehandling versus placebo i tillegg til beste støttebehandling hos pasienter med langtkommen pNET. Denne studien viste at Afinitor hadde statistisk signifikant større klinisk nytte versus placebo, med en 2,4 ganger forlengelse av median progresjonsfri overlevelse (PFS) (11,04 måneder versus 4,6 måneder) (HR 0,35; 95 % KI, 0,27, 0,45; p < 0,0001) (se tabell 5 og figur 2).

RADIANT-3 involverte pasienter med veldifferensiert og moderat differensiert langtkommen pNET hvor sykdommen hadde progrediert de siste 12 månedene. Behandling med somatostatinanaloger var tillatt som del av beste støttebehandling.

Det primære endepunktet for studien var PFS vurdert ved RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Etter dokumentert radiologisk progresjon ble pasientene avblindet av utprøveren. De som var randomisert til placebo fikk da tilbud om å motta Afinitor (åpen studie).

Sekundære endepunkter inkluderte sikkerhet, objektiv responsrate, responsvarighet og total overlevelse (OS).

Totalt ble 410 pasienter randomisert 1:1 til å motta enten 10 mg Afinitor daglig (n=207) eller placebo (n=203). Demografien var godt balansert (median alder 58 år, 55 % menn, 78,5 % kaukasisk). Femtiåtte prosent av pasientene i begge armene hadde tidligere fått systemisk behandling. Median varighet av blindet studiebehandling var 37,8 uker (variasjonsbredde 1,1-129,9 uker) hos pasienter som fikk everolimus og 16,1 uker (variasjonsbredde 0,4-147,0 uker) hos de som fikk placebo.

Etter sykdomsprogresjon eller studieavblinding gikk 172 av de 203 pasientene (84,7 %) randomisert til placebo ved oppstart over til åpen behandling med Afinitor. Median varighet av åpen behandling var 47,7 uker hos alle pasientene; 67,1 uker for de 53 pasientene randomisert til everolimus som byttet til åpen behandling med everolimus, og 44,1 uker for de 172 pasientene randomisert til placebo som byttet til åpen behandling med everolimus.

Tabell 5

RADIANT-3 – Effektresultater

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Populasjon

 

Afinitor

 

Placebo

Hasardratio

p-verdi

 

 

n=207

 

n=203

(95 % KI)

 

Median progresjonsfri overlevelse (måneder) (95 % KI)

 

 

Radiologisk vurdering av

11,04

 

4,60

0,35

< 0,0001

utprøver

 

(8,41, 13,86)

 

(3,06,

5,39)

(0,27, 0,45)

 

 

 

 

 

 

Uavhengig radiologisk

13,67

 

5,68

0,38

< 0,0001

vurdering

 

(11,17, 18,79)

 

(5,39,

8,31)

(0,28, 0,51)

 

Median total overlevelse (måneder) (95 % KI)

 

 

 

Median total overlevelse

44,02

 

37,68

0,94

0,300

 

 

(35,61, 51,75)

 

(29,14,

45,77)

(0,73, 1,20)

 

Figur 2 RADIANT-3Kaplan-Meier kurver: Progresjonsfri overlevelse (radiologisk vurdering av utprøver)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hasardratio = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% KI [0,27, 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-verdi = < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier medianer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo : 4,60 måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Måletidspunkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n = 207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n = 203)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannsynlighet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

Antall pasienter fremdeles under risiko

Afinitor

Placebo

Avanserte nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge

RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), en randomisert, dobbeltblindet, multisenter, fase III-studie med Afinitor i tillegg til beste støttebehandling (BSC) versus placebo i tillegg til beste støttebehandling, ble utført hos pasienter med avanserte, veldifferensierte (Grad 1 eller Grad 2) ikke- funksjonelle nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge uten en forhistorie med og ingen aktive symptomer på karsinoid syndrom.

Det primære endepunktet for studien var progresjonsfri overlevelse (PFS) vurdert ved RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basert på uavhengig radiologisk vurdering. Støttende PFS-analyse ble basert på vurdering av en lokal utprøver. Sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS), total responsrate, sykdomskontrollrate, sikkerhet, endring i livskvalitet (FACT-G) og tid til forverring av WHO PS (World Health Organisation performance status).

Totalt ble 302 pasienter randomisert 2:1 til å motta enten everolimus (10 mg daglig) (n=205) eller placebo (n=97). Demografi og sykdomskarakteristika var godt balansert (median alder 63 år [variasjonsbredde 22-86], 76 % kaukasisk, samt tidligere bruk av somatostatinanaloger. Median varighet av blindet studiebehandling var 40,4 uker for pasienter som fikk Afinitor og 19,6 uker for de som fikk placebo. Pasientene i armen med placebo byttet ikke til everolimus ved progresjon.

Effektresultatene for det primære endepunktet ble hentet fra den endelige PFS-analysen (se tabell 6 og figur 3).

Tabell 6 RADIANT-4 – Progresjonsfri overlevelse

Populasjon

Afinitor

 

Placebo

Hasardratio

p-verdia

 

n=205

 

n=97

(95 % KI)

 

Median progresjonsfri overlevelse (måneder) (95 % KI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Uavhengig radiologisk

11,01

 

3,91

0,48

< 0,0001

vurdering

(9,2, 13,3)

 

(3,6, 7,4)

(0,35, 0,67)

 

 

 

 

 

Radiologisk vurdering av

13,96

 

5,45

0,39

< 0,0001

utprøver

(11,2, 17,7)

 

(3,7, 7,4)

(0,28, 0,54)

 

a Ensidig p-verdi fra en stratifisert log-rank-test

 

 

 

Figure 3 RADIANT-4Kaplan-Meier kurver: progresjonsfri overlevelse (uavhengig radiologisk vurdering)

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % KI [0,35, 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hasardratio = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hendelse

 

 

 

 

 

 

 

KaplanMeier medianer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] måneder

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] måneder

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

for

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p-verdi = < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannsynlighet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Måletidspunkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid (måneder)

Antall pasienter fremdeles under risiko

Tid(måneder)

Everolimus

Placebo

Positiv behandlingseffekt ble observert i støttende analyser hos alle undergrupper med unntak av undergruppen med ileum som primærtumor (ileum: HR = 1,22 [95 % KI: 0,56-2,65]; Ikke-ileum: HR = 0,34 [95 % KI: 0,22-0,54]; Lunge: HR = 0,43 [95 % KI: 0,24-0,79]) (se figur 4).

Figur 4 RADIANT-4 – Progresjonsfri overlevelse for predefinerte undergrupper (uavhengig radiologisk oversikt)

 

Alle (n=302)

Alder

< 65 år (n=159)

≥ 65 år (n=143)

 

WHO PS

0 (n=216)

1 (n=86)

 

Tidligere

Ja (n=157)

Nei (n=145)

SSA

Ja (n=77)

Tidligere

 

kjemoterapi

Nei (n=225)

 

Opprinnelse for

Lunge (n=90)

Ileum (n=71)

primærtumor

Ikke-ileum* (n=141)

 

Tumor gradering

Grad 1 (n=194)

Grad 2 (n=107)

 

Lever tumor

≤ 10 % (n=228)

byrde

> 10 % (n=72)

Baseline CgA

> 2 x ULN (n=139)

≤ 2 x ULN (n=138)

 

Baseline NSE

> ULN (n=87)

≤ ULN (n=188)

 

Everolimus + BSC

til fordel for

Placebo + BSC

 

 

*Ikke-ileum: mage, kolon, rektum, appendiks, caecum, duodenum, jejunum, karsinoma av ukjent primær opprinnelse og andre gastrointestinale oppinnelser.

ULN: Øvre referansegrense CgA: Kromogranin A SSA: Somastatinanaloger

NSE: Nevronspesifikk enolase

Hasardratio (95 % KI) fra stratifisert Cox modell

Den forhåndsplanlagte interimanalysen for OS etter 101 dødsfall (av 191 som kreves for endelig analyse) og 33 måneders oppfølging favoriserte everolimusarmen. Det ble imidlertid ikke observert en statistisk signifikant forskjell i OS (HR = 0,73 [95 % KI: 0,48-1,11, p=0,071]).

Det ble ikke observert forskjell i tid til forverring av WHO PS (≥ 1 punkt) og tid til forverring av livskvalitet (FACT-G total poengsum ≥ 7 poeng) mellom de to armene.

Langktkommen nyrecellekarsinom

RECORD-1 (studie CRAD001C2240), en internasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblindet fase III-studie sammenlignet 10 mg everolimus daglig og placebo, begge sammen med beste støttebehandling, hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom som hadde sykdomsprogresjon ved eller etter behandling med VEGFR-TKI (vaskulær endotelial vekstfaktor-reseptortyrosinkinasehemmer) (sunitinib, sorafenib, eller både sunitinib og sorafenib). Tidligere behandling med bevacizumab og interferon-α var også tillatt. Pasientene var inndelt etter Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostisk faktor (gruppene gunstig vs. middels vs. dårlig risiko) og tidligere kreftbehandling (1 vs. 2 tidligere VEGFR-TKIer).

Progresjonsfri overlevelse, dokumentert ved bruk av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) og vurdert via en blindet, uavhengig sentral vurdering, var det primære endepunktet. Sekundære endepunkter inkluderte sikkerhet, objektiv tumorresponsrate, total overlevelse, sykdomsrelaterte symptomer og livskvalitet. Etter at progresjon var dokumentert radiologisk kunne pasientene avblindes av studielegen, og de som var randomisert til placebo kunne få åpen behandling med 10 mg everolimus daglig. The Independent Data Monitoring Committee anbefalte å avslutte denne studien ved den andre interimanalysen, fordi det primære endepunktet var nådd.

Totalt ble 416 pasienter randomisert 2:1 til behandling med Afinitor (n=277) eller placebo (n=139). Demografi var godt balansert (sammenslått median for alder [61 år; variasjonsbredde 27-85], 78 % menn, 88 % kaukasisk, antall tidligere VEGFR-TKI-behandlinger [1-74 %, 2-26 %]). Median varighet av blindet studiebehandling var 141 dager (variasjonsbredde 19-451 dager) hos pasienter som fikk everolimus og 60 dager (variasjonsbredde 21-295 dager) hos de som fikk placebo.

Med hensyn til det primære endepunktet, progresjonsfri overlevelse, viste Afinitorgruppen en statistisk signifikant reduksjon i risiko for progresjon eller død på 67 % i forhold til placebogruppen (se tabell 7 og figur 5).

Tabell 7 RECORD-1 – Progresjonsfri overlevelse

Populasjon

n

Afinitor

Placebo

Hasardratio

p-verdi

 

 

n=277

n=139

(95%KI)

 

 

 

Median progresjonsfri

 

 

 

 

overlevelse (måneder) (95% KI)

 

 

Primæranalyse

 

 

 

 

 

Alle (blindet uavhengig

4.9

1.9

0.33

< 0,0001

sentral vurdering)

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

a

 

 

Støttende/sensitivitetsanalyser

 

 

 

 

Alle (lokal vurdering av

5.5

1.9

0,32

< 0,0001

sutprøver)

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

a

 

 

MSKCC prognostisk faktor (blindet uavhengig sentral gjennomgang)

 

 

Gunstig risiko

5,8

1,9

0,31

< 0,0001

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Middels risiko

4,5

1,8

0,32

< 0,0001

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Dårlig risiko

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Stratifisert log-rank-test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figur 5 RECORD-1Kaplan-Meier kurver: progresjonsfri overlevelse (uavhengig sentral vurdering)

Sannsynlighet (%)

Antall pasienter fremdeles under risiko Tid (måneder)

Afinitor

Placebo

Måletidspunkt

Everolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Hasardratio = 0,33

95 % KI [0,25, 0,43]

Kaplan-Meier medianer

Everolimus: 4,90 måneder

Placebo: 1,87 måneder

Log-rank p-verdi = < 0,0001

Tid (måneder)

Andel pasienter med PFS etter seks måneder var 36 % ved behandling med Afinitor sammenlignet med 9 % ved placebo.

Bekreftet objektiv tumorrespons ble observert hos 5 pasienter (2 %) etter behandling med Afinitor, men ikke hos noen av pasientene behandlet med placebo. Derfor reflekterer den progresjonsfrie overlevelsesfordelen primært populasjonen med sykdomsstabilisering (tilsvarende 67 % av gruppen behandlet med Afinitor).

Ingen statistisk signifikant behandlingsrelatert forskjell i total overlevelse ble observert (hasardratio 0,87; konfidensintervall 0,65-1,17; p = 0,177). Bytte til åpen behandling med Afinitor etter sykdomsprogresjon hos pasienter i placebogruppen gjorde det vanskelig å vurdere behandlingsrelatert forskjell i total overlevelse.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Afinitor i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved pankreatiske nevroendokrine tumorer, intratorakale nevroendokrine tumorer og nyrecellekarsinom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Hos pasienter med langtkomne solide tumorer er maksimal konsentrasjon av everolimus (Cmax) nådd etter en mediantid på 1 time etter daglig administrasjon av 5 og 10 mg everolimus i fastende tilstand eller med et lett fett-fritt måltid. Cmax er doseproposjonal mellom 5 og 10 mg. Everolimus er et substrat for og en moderat hemmer av PgP.

Effekter av mat

Hos friske personer reduserte måltider med høyt fettinnhold systemisk eksponering av 10 mg everolimus (målt som AUC) med 22 % og maks plasmakonsentrasjon Cmax med 54 %. Lette fettmåltider reduserte AUC med 32 % og Cmax med 42 %. Mat hadde imidlertid tilsynelatende ingen effekt på postabsorbsjonsfasens konsentrasjon/tid-profil.

Distribusjon

Forholdet blod/plasma for everolimus, som er konsentrasjonsavhengig i området 5 til 5000 ng/ml, er 17 % til 73 %. Omtrent 20 % av everolimuskonsentrasjonen i blod foreligger i plasma hos kreftpasienter behandlet med 10 mg everolimus daglig. Binding til plasmaproteiner er ca. 74 % både hos friske personer og pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Hos pasienter med langtkomne solide tumorer var Vd 191 liter i det tilsynelatende sentrale kompartment og 517 liter i det tilsynelatende perifere kompartment.

Biotransformasjon

Everolimus er et substrat for CYP3A4 og PgP. Etter oral administrasjon er everolimus hovedkomponenten som sirkulerer i humant blod. Seks hovedmetabolitter av everolimus er påvist i humant blod, inkludert tre monohydroksylerte metabolitter, to ringåpnede hydrolyse-produkter og et fosfatidylkolinkonjugat av everolimus. Disse metabolittene ble også påvist hos dyrearter brukt i toksisitetsstudier og hadde ca. 100 ganger lavere aktivitet enn everolimus. Everolimus er derfor antatt å bidra til hovedandelen av den totale farmakologiske aktiviteten.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig oral clearance (CL/F) av everolimus etter daglig dose på 10 mg hos pasienter med langtkomne solide tumorer var 24,5 l/t. Gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid for everolimus er ca. 30 timer.

Ingen spesifikke studier på utskillelse har blitt utført med kreftpasienter. Det er imidlertid data tilgjengelig fra studier med transplanterte pasienter. Etter administrasjon av en enkeltdose radioaktivt merket everolimus til pasienter som også ble behandlet med ciclosporin, ble 80 % av radioaktiviteten gjenfunnet i feces, mens 5 % ble utskilt i urinen. Modersubstansen ble ikke påvist i urin eller feces.

Steady-state farmakokinetikk

Etter administrasjon av everolimus til pasienter med langtkomne solide tumorer var steady-state AUC0-τ doseproposjonal i intervallet 5 til 10 mg daglig dose. Steady-state ble nådd innen to uker. Cmax er doseproposjonal mellom 5 mg og 10 mg. tmax oppnås 1-2 timer etter doseinntak. Det var en signifikant korrelasjon mellom AUC0-τ og nullprøvekonsentrasjon ved steady-state.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til everolimus ble evaluert i to orale enkeltdosestudier av Afinitor tabletter hos 8 og 34 personer med nedsatt leverfunksjon sammenlignet med personer med normal leverfunksjon.

I den første studien var gjennomsnittlig AUC for everolimus hos 8 personer med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) doblet i forhold til det som ble sett hos 8 personer med normal leverefunksjon.

I den andre studien ble 34 personer med ulik grad av nedsatt leverfunksjon sammenlignet med normale personer, og det var da en 1,6 ganger, 3,3 ganger og 3,6 ganger økning i eksponering (dvs. AUC0-inf) hos individer med henholdsvis lett (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorlig (Child-Pugh C) nedsatt leverfunksjon.

Simuleringer av flerdose farmakokinetikk støtter den anbefalte doseringen hos personer med nedsatt leverfunksjon basert på deres Child-Pugh status.

Basert på resultater fra de to studiene er dosejustering anbefalt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon

I en populasjonsfarmakokinetisk analyse av 170 pasienter med langtkomne solide tumorer, ble ingen signifikant påvirkning av kreatininclearance (25-178 ml/min) målt på CL/F for everolimus. Nedsatt nyrefunksjon etter transplantasjon (kreatininclearance fra 11 til 107 ml/min) påvirket ikke farmakokinetikken til everolimus hos transplanterte pasienter.

Eldre

I en populasjonsfarmakokinetisk vurdering av kreftpasienter, ble det ikke påvist at alder (27-85 år) hadde signifikant påvirkning på oral clearance av everolimus.

Etnisk bakgrunn

Oral clearance (CL/F) er tilsvarende hos japanske og kaukasiske kreftpasienter med tilsvarende leverfunksjon. Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser er CL/F i gjennomsnitt 20 % høyere hos svarte transplanterte pasienter.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Den prekliniske sikkerhetsprofilen til everolimus ble vurdert hos mus, rotter, minigriser, aper og kaniner. Målorganene var i hovedsak reproduksjonssystem (degenerasjon av testistubuli, redusert spermieantall i bitestiklene og atrofi av livmor) hos hanner og hunner i flere arter; lunger (økt antall alveolære makrofager) hos rotter og mus; pankreas (degranulering og vakuolisering av eksokrine celler hos henholdsvis aper og minigriser, og degenerering av øyceller hos aper) og øyne (fortetninger i linsens fremre suturlinje) kun hos rotter. Mindre endringer i nyre ble sett hos rotter (forverring av aldersrelatert lipofuscin i tubulært epitel, økt hydronefrose) og mus (forverring av tidligere skader). Det var ingen indikasjon på nyretoksisitet hos aper og minigriser.

Everolimus viste seg å spontant forverre bakgrunnssykdommer (kronisk myokarditt hos rotter, coxsackie-virusinfeksjon i plasma og hjerte hos aper, koksidiose i gastrointestinaltrakten hos minigriser, hudlesjoner hos mus og aper). Disse funnene ble generelt observert ved systemisk eksponering innenfor terapeutisk nivå eller over, med unntak av funnene hos rotte, som forekom under terapeutisk nivå på grunn av høy fordeling til vev.

I en fertilitetsstudie med hannrotter ble testiklenes morfologi påvirket ved 0,5 mg/kg og over, og spermiemotilitet, antall spermier og plasmanivå av testosteron ble redusert ved 5 mg/kg, som medførte redusert fertilitet hos hannene. Det ble påvist reversibilitet.

I forplantningsstudier på dyr var ikke fertilitet hos hunner påvirket. Orale doser med everolimus til

hunnrotter på ≥ 0,1 mg/kg (ca. 4 % av AUC0-24timer hos pasienter som får en daglig dose på 10 mg) resulterte imidlertid i en økning i pre-implantasjonstap.

Everolimus krysset placenta og var toksisk for fosteret. Hos rotter forårsaket everolimus embryo/foster-toksisitet ved systemisk eksponering under terapeutisk nivå. Dette ble vist ved mortalitet og redusert fostervekt. Forekomsten av skjelettendringer og malformasjoner (f.eks. spaltet sternum) økte ved 0,3 og 0,9 mg/kg. Hos kaniner ble embryotoksisitet vist ved en økning i sen resorpsjon.

Gentoksisitetsstudier som dekket relevante gentoksisitetsendepunkter, viste ingen tegn på klastogen eller mutagen virkning. Administrasjon av everolimus i opptil 2 år indikerte ikke onkogent potensiale hos mus og rotter opp til høyeste dose, tilsvarende henholdsvis 3,9 og 0,2 ganger estimert klinisk eksponering.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Butylert hydroksytoluen (E321)

Magnesiumstearat

Laktosemonohydrat

Hypromellose

Krysspovidon type A

Laktose, vannfri

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Blisterbrett av aluminium/polyamid/aluminium/PVC som inneholder 10 tabletter.

Afinitor 2,5 mg tabletter

Pakninger inneholder 30 eller 90 tabletter.

Afinitor 5 mg tabletter

Pakninger inneholder 10, 30 eller 90 tabletter.

Afinitor 10 mg tabletter

Pakninger inneholder 10, 30 eller 90 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Afinitor 2,5 mg tabletter

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletter

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletter

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 03 august 2009

Dato for siste fornyelse: 16 mai 2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter