Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Preparatomtale - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Medikamentets navnAldurazyme
ATC-kodeA16AB05
Stofflaronidase
ProdusentGenzyme Europe B.V.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Aldurazyme 100 E/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

1 ml inneholder 100 E (ca. 0,58 mg) laronidase. Hvert hetteglass på 5 ml inneholder 500 E laronidase

Aktivitetsenheten (E) er definert som hydrolysen av et mikromol substrat (4-MUI) per minutt.

Laronidase er en rekombinant form av menneskelig -L-iduronidase og fremstilles gjennom rekombinant DNA-teknologi hvor cellekulturen fra eggstokkene til pattedyret kinesisk hamster benyttes.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt::

Hvert hetteglass på 5 ml inneholder 1,29 mmol natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

En gjennomsiktig til noe opaliserende og fargeløs til svakt gul oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Aldurazyme er indisert ved langvarig enzymerstatningsbehandling hos pasienter som har fått bekreftet diagnosen Mukopolysakkaridose I (MPS I; α-L-iduronidasemangel) for å behandle sykdommens ikke- nevrologiske symptomer (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Aldurazyme bør skje under tilsyn av lege som har erfaring med behandling av pasienter med MPS I eller andre arvelige stoffskiftesykdommer. Administrasjon av Aldurazyme bør utføres i et egnet klinisk miljø der det er rask tilgang til gjenopplivingsutstyr til bruk i nødstilfeller.

Dosering

Anbefalt dose av Aldurazyme er 100 E/kg kroppsvekt, gitt en gang per uke.

Pediatrisk populasjon

Ingen dosejustering er nødvendig for pediatrisk populasjon.

Eldre

Aldurazymes sikkerhet og effekt hos pasienter eldre enn 65 år er ikke fastsatt, og ingen dosering kan anbefales for disse pasientene.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Sikkerhet og effekt av Aldurazym hos pasienter med nyre- eller leverinsuffisiens er ikke blitt evaluert og ingen dosering kan anbefales for disse pasientene.

Administrasjonsmåte

Aldurazyme skal administreres som en intravenøs infusjon.

Den innledende infusjonshastigheten på 2 E/kg/time kan økes hvert kvarter, hvis det tolereres, til maks. 43 E/kg/time. Det totale infusjonsvolumet bør tilføres i løpet av ca. 3-4 timer. For informasjon om forbehandling, se pkt. 4.4.

For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Alvorlig hypersensitivitet (f.eks. anafylaktisk reaksjon) overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 (se pkt. 4.4 og 4.8).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Infusjonsrelaterte reaksjoner

Pasienter behandlet med Aldurazyme kan utvikle infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), definert som alle bivirkninger som oppstår under infusjonen eller i løpet av infusjonsdagen (se pkt. 4.8). Noen av disse IRR kan være alvorlige (se nedenfor).

Pasienter som behandles med Aldurazyme bør overvåkes nøye og alle tilfeller av infusjonsrelaterte reaksjoner, forsinkede reaksjoner og mulige immunologiske reaksjoner bør rapporteres. Status på antistoff bør monitoreres regelmessig og rapporteres.

Alvorlige IRR er rapporterte hos pasienter med på forhånd alvorlige underliggende problemer med øvre luftveier, og derfor skal spesielt disse pasientene fortsatt overvåkes nøye og bare infuseres med Aldurazyme i klinisk hensiktsmessige omgivelser der det er tilgang til gjenopplivningsutstyr i tilfelle det oppstår medisinske nødstilfeller.

Pasienter som har en akutt underliggende sykdom på det tidspunktet de skal få Aldurazyme, ser ut til å ha større risiko for IRR. Pasientens kliniske status bør vurderes nøye før administrering av Aldurazyme.

På grunnlag av den kliniske fase 3-studien, forventes nesten alle pasienter å utvikle IgG-antistoffer mot laronidase, hovedsakelig i løpet av 3 måneder etter behandlingsstart.

Pasienter som har utviklet antistoffer eller har fått symptomer på IRR bør behandles med forsiktighet ved administrering av Aldurazyme (se pkt. 4.3 og 4.8).

Kliniske studier viste at det vanligvis var mulig å behandle IRR ved å senke infusjonshastigheten og ved å (forhånds)behandle pasienten med antihistaminer og/eller antipyretika (paracetamol eller ibuprofen), for dermed å gjøre det mulig for pasienten og fortsette med behandlingen.

Siden det er liten erfaring med gjenopptak av behandling etter et lengre avbrudd, må man være varsom på grunn av den teoretisk sett økte risikoen for hypersensitivitetsreaksjon etter et behandlingsavbrudd.

Ved første administrasjon av Aldurazyme eller ved gjenopptak av administrering etter avbrudd i behandlingen, anbefaler man at pasientene premedisineres (antihistaminer og/eller antipyretika) ca. 60 minutter før infusjonen starter, for å minimere den potensielle forekomsten av IRR. Hvis det foreligger kliniske indikasjoner, bør man vurdere administrasjon av forbehandlingsmedisiner ved påfølgende infusjoner med Aldurazyme.

Ved tegn på mild eller moderat IRR, bør behandling med antihistaminer og paracetamol/ibuprofen vurderes og/eller en reduksjon i infusjonshastigheten til halvparten av den man hadde når reaksjonen oppsto.

Hvis det oppstår et enkelt alvorlig tilfelle av IRR, bør infusjonen stoppes til symptomene er forsvunnet og man bør vurdere behandling med antihistaminer og paracetamol/ibuprofen. Infusjonen kan settes i gang på nytt med en reduksjon i infusjonshastigheten til 1/2 – 1/4 av den man hadde når den forrige reaksjonen oppsto.

Hvis det oppstår gjentatte moderate IRR eller ny provokasjon foretas etter et enkelt tilfelle av alvorlig IRR, bør man vurdere forhåndsbehandling (antihistaminer og paracetamol/ibuprofen og/eller kortikosteroider) og en reduksjon i infusjonshastigheten til 1/2 – 1/4 av den man hadde når den forrige reaksjonen oppsto.

I likhet med alle andre typer intravenøse proteinprodukter, kan alvorlige allergilignende hypersensitivitetsreaksjoner forekomme.

Hvis det oppstår slike reaksjoner, anbefales umiddelbar seponering av Aldurazyme og at hensiktsmessig medisinsk behandling iverksettes. Gjeldende medisinske standarder for behandling ved nødstilfeller bør overholdes.

Hjelpestoffer

Dette legemiddelet inneholder natrium og administreres intravenøst i en 0,9 % natriumkloridoppløsning, (se pkt. 6.6). Pasienter som er på en kontrollert natriumdiett bør ta hensyn til dette.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført. Laronidase er en usannsynlig kandidat for cytokrom P450- relaterte interaksjoner på grunn av stoffets metabolisme.

Aldurazyme bør ikke administreres samtidig med klorokin eller prokain på grunn av en potensiell risiko for forstyrrelser i det intracellulære opptaket av laronidase.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av Aldurazyme hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp og embryo/fosterutvikling og postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Derfor skal ikke Aldurazyme brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Laronidase kan skilles ut i brystmelken. Da det ikke er tilgjengelig data i neonater utsatt for laronidase via brystmelk, anbefales det å slutte og amme under behandling med Aldurazyme.

Fertilitet

Det foreligger ingen kliniske data for virkningen av laronidase på fertilitet. Prekliniske data viste ingen signifikante uønskede funn (se pkt. 5.3.)

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De fleste av bivirkningene rapportert i de kliniske studiene, ble klassifisert som infusjonsrelaterte bivirkninger (IRR), og ble funnet hos 53 % av pasientene i Fase 3-studien (pasienter under behandling

i opp til 4 år). Bivirkningene ble også rapportert fra 35 % av pasientene i studien for barn under 5 år (behandlet i opp til 1 år). Noen av IRR tilfellene var alvorlig. Over tid ble antallet rapporterte tilfeller av slike bivirkninger redusert. De vanligste bivirkningene var: hodepine, kvalme, abdominalsmerter, utslett, artralgi, ryggsmerter, smerter i ekstremiteter, rødming, pyreksi (forhøyet kroppstemperatur), reaksjoner på infusjonsstedet, økt blodtrykk, reduksjon i oksygenmetning, takykardi og kuldegysninger. Erfaring med infusjonsrelaterte reaksjoner etter markedsføring viste rapportering av cyanose, hypoksi, takypné, pyreksi, oppkast, kuldegysninger og erytem, der noen av disse reaksjonene ble alvorlige.

Liste over bivirkninger i tabellformat

Bivirkninger ved Aldurazymebehandling ble rapportert hos totalt 45 pasienter fra 5 års alder og eldre som var behandlet i opptil 4 år i klinisk utprøving (Fase III) og i forlengelsen av denne. Disse står oppført nedenfor etter følgende kategorier for hyppighet: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100); sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne

( 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). På grunn av et lavt pasientantall vil en bivirkning som rapporteres hos en enkelt pasient klassifiseres som vanlig.

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige

Ikke kjent

Organklassesystem

 

 

 

Forstyrrelser i

 

Anafylaktisk reaksjon

 

immunsystemet

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Rastløshet

 

Nevrologiske

Hodepine

Parestesi, svimmelhet

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi

 

Karsykdommer

Rødming

Hypotensjon, blekhet,

 

 

 

perifer kuldefølelse

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Pustevansker, dyspné,

Cyanose, hypoksia,

respirasjonsorganer,

 

hoste

takypné, bronkospasme,

thorax og mediastinum

 

 

pustestans

Gastrointestinale

Kvalme,

Oppkast, diaré

 

sykdommer

abdominalsmerter

 

 

 

 

 

 

Hud- og

Utslett

Angioødem,

Erytem, ansiktsødem,

underhudssykdommer

 

ansiktshevelser,

laryngealt ødem, perifert

 

 

urtikaria, pruritus,

ødem

 

 

kaldsvette, alopesi,

 

 

 

hyperhidrose

 

Sykdommer i muskler,

Artropati, artralgi,

Muskel- og

 

bindevev og skjelett

ryggsmerter, smerter i

skjelettsmerter

 

 

ekstremiteter

 

 

Generelle lidelser og

Pyreksi, reaksjoner på

Kuldegysninger,

Ekstravasasjon

reaksjoner på

infusjonsstedet

varmefølelse,

 

administrasjonsstedet

 

kuldefølelse, fatigue,

 

 

 

influensaliknende

 

 

 

symptomer

 

Undersøkelser

 

Forhøyet

 

 

 

kroppstemperatur,

 

 

 

redusert oksygenmetning

 

En enkelt pasient med på forhånd kompromitterte luftveier utviklet en alvorlig reaksjon tre timer etter påbegynt infusjon (ved uke 62 av behandlingen) bestående av urticaria og luftveisobstruksjon, og trengte trakeotomi. Denne pasienten testet positiv for IgE.

Dessuten opplevde noen få pasienter som hadde tidligere historie med alvorlige MPS I-relaterte problemer med øvre luftveier og lunger, alvorlige reaksjoner inkludert bronkospasme, respirasjonsstans og ansiktsødem (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Bivirkninger av Aldurazyme rapportert i en fase II studie hos totalt 20 pasienter som var yngre enn 5 år og hovedsakelig med alvorlig fenotype, som ble behandlet i inntil 12 måneder er oppførte nedenfor Bivirkningene var alle milde til moderate.

MedDRA

MedDRA

Frekvens

Organklassesystem

Foretrukket begrep

 

Hjertesykdommer

takykardi

svært vanlige

Generelle lidelser og reaksjoner på

pyreksi

svært vanlige

administrasjonsstedet

kuldegysninger

svært vanlige

Undersøkelser

økt blodtrykk

svært vanlige

redusert oksygenmetning

svært vanlige

 

I en fase 4 studie, fikk 33 MPS I pasienter 1 av 4 følgende doser: 100 E/kg IV hver uke (anbefalt dose), 200 E/kg IV hver uke, 200 E/kg IV hver 2. uke eller 300 E/kg IV hver 2. uke. Den anbefalte dosegruppen hadde færrest antall pasienter som opplevde bivirkninger og IRR. Typen IRR var lik de reaksjonene som man har sett i andre kliniske studier.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Immunogenitet

Nesten alle pasientene utviklet IgG-antistoffer mot laronidase. De fleste pasientene serokonverterte innen 3 måneder etter påbegynt behandling, men serokonvertering hos pasienter under 5 års alder med en mer alvorlig fenotype oppstod for det meste innen 1 måned (gjennomsnittlig 26 dager versus 45 dager hos pasienter som var 5 år og eldre). Mot slutten av fase III (eller ved tidlig avbrytelse av studien), hadde 13/45 pasienter ingen merkbare antistoffer fra radioimmunoprecipitations-assay (RIP), inkludert 3 pasienter som aldri hadde serokonvertert. Pasienter med lave eller ingen antistoffer viste en tydelig nedgang av GAG i urinen. Pasienter med høyt antistoffnivå viste varierende reduksjon av GAG i urin. Den kliniske betydningen av disse funnene er uviss ettersom det ikke var noe samsvarsforhold mellom IgG antistoffnivå og klinisk harde endepunkter.

I tillegg ble 60 pasienter i fase 2 og 3 studier testet for in-vitro nøytraliserende effekter. Fire pasienter (tre i fase III-studien og én i fase II-studien) viste marginal til lav in-vitro hemmende laronidaseenzymaktivitet som ikke syntes å virke inn på klinisk effektivitet og/eller urin GAG- reduksjon.

Forekomsten av antistoffer synes ikke å være relatert til frekvensen av IRR-tilfeller, selv om forekomsten av disse reaksjonene ofte sammentraff med dannelsen av IgG-antistoffer. Forekomsten av IgE-antistoffer ble ikke undersøkt fullt ut.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er ingen rapporterte tilfeller av overdosering.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Enzymer.

ATC-kode: A16AB05.

MPS I-sykdom

Mukopolysakkaride avleiringssykdommer forårsakes av mangel på spesifikke lysosomale enzymer som trengs til nedbrytningen av glykosaminoglykaner (GAG). MPS I er en heterogen og multisystemisk lidelse karakterisert av mangelen på -L-iduronidase, en lysosomal hydrolase som katalyserer hydrolysen av terminale -L-iduron av dermatansulfat og heparansulfat. Redusert eller fraværende -L-iduronidaseaktivitet resulterer i akkumulering av glykosaminoglykanene, dermatansulfat og heparansulfat i mange celletyper og mange typer vev.

Virkningsmekanisme

Begrunnelsen for enzymerstatningsterapi er å gjenopprette et nivå av enzymatisk aktivitet som er tilstrekkelig til å hydrolysere det akkumulerte substratet og forhindre ytterligere akkumulering. Etter intravenøs infusjon, fjernes laronidase raskt fra sirkulasjonen og tas opp av cellene til lysosomer, mest sannsynlig via mannose-6 fosfatreseptorer.

Renset laronidase er et glykoprotein med en molekylær vekt på ca. 83 kDa. Laronidase består av 628 aminosyrer etter spalting av N-terminalen. Molekylet inneholder 6 N-koblede seter for oligosakkaridmodifisering.

Klinisk effekt og sikkerhet

Det ble utført tre kliniske studier med Aldurazyme med tanke på effekt og sikkerhet. En klinisk studie fokuserte hovedsakelig på å vurdere effekten av Aldurazyme på de systemiske manifestasjonene av MPS I, som f.eks. nedsatt utholdenhet, restriktiv lungesykdom, obstruksjon i øvre luftveier, nedsatt bevegelse i ledd, hepatomegali og nedsatt synsevne. Én studie evaluerte hovedsakelig sikkerheten og farmakokinetikken av Aldurazyme hos pasienter som er yngre enn 5 år gamle, men enkelte andre effektivitetstiltak ble også inkludert. Den tredje studien ble utført for å evaluere farmakodynamikk og sikkerhet ved ulike doseringer av Aldurazyme.

Per dags dato foreligger det ingen kliniske data som viser noen form for fordelaktig virkning på sykdommens nevrologiske manifestasjoner.

Sikkerheten og effektiviteten av Aldurazyme ble evaluert i en randomisert, dobbeltblind, placebo kontrollert, fase 3 studie av 45 pasienter, i alder fra 6 til 43 år. Selv om pasientene som deltok representerte hele sykdomsspekteret, tilhørte de fleste av pasientene en middels fenotype, bare en pasient tilhørte alvorlig fenotype. Pasienter med en lungekapasitet målt som forsert vitalkapasitet (Forced Vital Capacity (FVC)) med mindre enn 80 % av beregnet verdi og som kunne stå oppreist i 6 minutter og gå 5 meter ble inkludert i studien.

Pasienter fikk enten 100 E/kg Aldurazyme eller placebo hver uke i totalt 26 uker. De primære effektendepunktene var endringer i lungefunksjon målt i prosent av forutsagt normal FVC og absolutt avstand tilbakelagt på seks minutter i gangtesten (6MWT). Alle pasienter fortsatte deretter i en åpen forlengelsesstudie hvor alle fikk 100 E/kg Aldurazyme hver uke i ytterligere 3,5 år (182 uker).

Etter 26 ukers behandling viste pasienter behandlet med Aldurazyme en forbedret respiratorisk funksjon og forbedret gangevne sammenlignet med placebogruppen som angitt nedenfor.

 

Fase 3, 26 ukers behandling

 

 

 

sammenlignet med placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

Konfidens- intervall

 

 

 

 

(95 %)

Forventet prosent

gjennomsnittlig

5,6

-

 

FVC

Median

3,0

0,009

0,9 – 8,6

(prosent-poeng)

 

 

 

 

6 minutters gangtest

gjennomsnittlig

38,1

-

 

(meter)

Median

38,5

0,066

-2,0 – 79,0

Den åpne forlengelsesstudien viste en forbedring og/eller opprettholdelse av disse effektene i opp til 208 uker i Aldurazyme/Aldurazyme-gruppen og i 182 uker i placebo/Aldurazyme-gruppen som angitt i tabellen nedenfor.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

 

Etter 208 uker

Etter 182 uker

Gj.snittsendring fra pre-behandling

 

 

baseline

 

 

Forventet prosent FVC (%)1

- 1,2

- 3,3

6 MWT gangtest (meter)

+ 39,2

+ 19,4

Apnea/Hypopnea Index (AHI)

- 4,0

- 4,8

Skulderbevegelsesområde (grader)

+ 13,1

+ 18,3

CHAQ/HAQ funksjonsnedsettelse2

- 0,43

- 0,26

1 Den prosentvise nedgangen i forventet FVC er ikke av klinisk betydning innenfor dette tidsforløpet, og totalt lungevolum fortsatte å øke i forhold til endringene i høyde hos unge pasienter som fremdeles var i vekst.

2 Begge gruppene oversteg den minste klinisk viktige forskjellen (-0,24)

Av de 26 pasientene som hadde en abnormal leverstørrelsen ved før-behandling-baseline, oppnådde 22 (85 %) normal leverstørrelse ved studiens slutt. Det var en rask nedgang i utskillelsen av GAG i urin (µg/mg kreatinin) i løpet av de første 4 ukene, og denne nedgangen ble opprettholdt gjennom resten av studien. GAG-nivåer i urinen ble redusert med henholdsvis 77 % og 66 % i placebo/Aldurazyme- og Aldurazyme/Aldurazyme-gruppene. Ved studiens slutt hadde en tredjedel av pasientene (15 av 45) oppnådd normale GAG-nivåer i urinen.

For å ta stilling til heterogenitet i sykdomsmanifestasjon på tvers av pasienter, ble det brukt et sammensatt endepunkt som oppsummerte klinisk viktige endringer i fem effektivitetsvariabler (forventet prosent ved normal FVC, 6MWT (gangtest) avstand, skulderbevegelsesområde, AHI og synsevne). Resultatet på globalt plan viste en forbedring hos 26 pasienter (58 %), ingen endring hos 10 pasienter (22 %) og en forverring hos 9 pasienter (20 %).

En fase 2 åpen, ett års studie som i hovedsak evaluerte sikkerheten og farmakokinetikken hos Aldurazyme i 20 pasienter yngre enn 5 år på inkluderingstidspunktet (16 pasienter med den alvorlige fenotypen og 4 med den intermediære fenotypen) ble utført. Pasientene skulle få Aldurazyme

100 E/kg i ukentlige infusjoner i en total varighet på 52 uker. Fire pasienter fikk økt dosen til 200 E/kg de siste 26 ukene av studiene. Dette skyldtes økte GAG-nivåer i urinen ved uke 22.

Atten pasienter fullførte studien. Aldurazyme ble godt tolerert ved begge doser. Gjennomsnittlig GAG-nivå i urin falt med 50 % ved uke 13 og ble totalt redusert med 61 % ved studiens slutt. Ved fullførelsen av studien, viste samtlige pasienter en nedgang i leverstørrelse og 50 % (9/18) hadde oppnådd normal leverstørrelse. Andelen pasienter med venstre ventrikkelhypertrofi, ble redusert fra

53 % (10/19) til 17 % (3/18), og den gjennomsnittlige venstre ventrikkelmassen som normalisert i henhold til kroppsoverflate, ble redusert med 0,9 Z-Score (n=17). Flere pasienter viste en økning i høyde (n=7) og vekt (n=3) for alder Z-score. De yngre pasientene med fenotype av alvorlig grad (< 2,5 år) og alle de 4 pasientene med intermediær fenotype, viste en normal mental utvikling, mens de eldre pasientene med alvorlig fenotype viste begrenset eller ingen forbedring av kognitive evner.

Det ble utført en fase 4 studie for å evaluere de farmakodynamiske virkningene ved GAG i urin, levervolum og 6MWT (gangtest) med forskjellige doser av Aldurazyme. I denne åpne studien med 26 ukers varighet, fikk 33 MPS I-pasienter 1 av 4 følgende doseringer med Aldurazyme: 100 E/kg IV hver uke (anbefalt dose), 200 E/kg IV hver uke, 200 E/kg IV hver 2. uke eller 300 E/kg IV hver 2. uke. Funnene viste ingen direkte fordel forbundet med å gi høyere doser enn anbefalt. 200 E/kg IV hver 2. uke er muligens et godt alternativ for pasienter hvor det er vanskelig å administrere ukentlige infusjoner. Imidlertid er det ingen funn som tilsier at effektiviteten på lang sikt er lik for disse to doseregimene.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Etter intravenøs administrasjon av laronidase med en infusjonstid på 240 minutter og en dose på 100 E/kg kroppsvekt ble farmakokinetiske egenskaper målt i uke 1, 12 og 26.

Parameter

Infusjon 1

Infusjon 12

Infusjon 26

 

Gj.snitt ± SD

Gj.snitt ± SD

Gj.snitt ± SD

Cmax (U/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC (time•U/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (timer)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax viste en økning over tid. Distribusjonsvolumet ble redusert ved fortsatt behandling, muligens relatert til dannelsen av antistoffer og/eller redusert levervolum. Den farmakokinetiske profilen hos pasienter yngre enn 5 år var lik den hos eldre og mindre alvorlig syke pasienter.

Laronidase er et protein og forventes å brytes ned metabolsk gjennom peptidhydrolyse. Dermed forventes det ikke at svekket leverfunksjon vil påvirke laronidasens farmakokinetikk på en klinisk signifikant måte. Utskillelse av laronidase via nyrene anses for å være en utskillelsesvei av mindre betydning (se pkt. 4.2).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved enkeldose og gjentatt dosering samt reproduksjonstoksisitet. Gentoksisk og karsinogent potensiale forventes ikke.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Monobasisk natriumfosfat, monohydrat

Dibasisk natriumfosfat, heptahydrat

Polysorbat 80

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Uåpnede hetteglass: 3 år

Ferdigfortynnet infusjonsvæske, oppløsning:

Fra et mikrobiologisk sikkerhetsperspektiv, bør produktet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes straks, bør det ikke oppbevares ferdigfortynnet lenger enn 24 timer ved 2 C – 8 C forutsatt at fortynningen er foretatt under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 C – 8 C)

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning i ett hetteglass (type I glass) med en propp (silikonisert klorobutylgummi) og en forsegling (aluminium) med vippelokk (polypropylen).

Pakningsstørrelser: 1, 10 og 25 hetteglass

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Hvert hetteglass Aldurazyme er kun beregnet til engangsbruk. Konsentratet til infusjonsvæske, oppløsning må blandes ut med Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske, oppløsning ved hjelp av aseptisk teknikk. Det anbefales at den fortynnede oppløsningen av Aldurazyme gis til pasienter ved hjelp av infusjonsutstyr med 0,2 µm in-line-filter.

Klargjøring av Aldurazyme-infusjon (Bruk aseptisk teknikk)

Bestem hvor mange hetteglass som skal fortynnes, basert på den enkelte pasientens vekt. Ta hetteglassene fra kjøleskapet ca. 20 minutter i forveien for at de skal nå romtemperatur, (under 30 ˚C).

Før fortynning, kontrolleres hvert hetteglass for partikler og misfarging. Den klare til noe opalescerende og fargeløse til svakt gule oppløsningen skal være fri for synlige partikler. Bruk ikke hetteglass der det er synlige partikler eller misfarging.

Finn totalt infusjonsvolum basert på den enkelte pasientens vekt. Dette er enten 100 ml (hvis kroppsvekten er mindre enn eller lik 20 kg) eller 250 ml (hvis kroppsvekten er mer enn 20 kg) med Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske, oppløsning.

Trekk ut fra infusjonsposen og kast den mengde Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske som tilsvarer det totale volum av Aldurazyme som skal fortynnes.

Trekk ut ønsket volum fra hetteglassene med Aldurazyme. Slå sammen alle volumene til en mengde.

Legg til de sammenslåtte volumene Aldurazyme til Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusjonsvæske, oppløsning.

Bland infusjonsoppløsningen forsiktig.

Før bruk, foreta visuell kontroll av infusjonsvæsken for å se om den inneholder partikler. Kun klare og fargeløse oppløsninger uten synlige partikler må brukes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/03/253/001/NO

EU/1/03/253/002/NO

EU/1/03/253/003/NO

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 10. juni 2003

Dato for siste fornyelse: 10. juni 2008

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter