Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – Preparatomtale - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Medikamentets navnBemfola
ATC-kodeG03GA05
Stofffollitropin alfa
ProdusentGedeon Richter Plc.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

BEMFOLA 75 IE/0,125 ml injeksjonsvæske, oppløsning i en ferdigfylt penn

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml av oppløsningen inneholder 600 IE (tilsvarende 44 mikrogram) follitropin alfa*. Hver ferdigfylte penn leverer 75 IE (tilsvarende 5,5 mikrogram) i 0,125 ml.

* rekombinant humant follikkelstimulerende hormon (r-hFSH) produsert i ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn (injeksjon).

Klar og fargeløs oppløsning.

Ferdig tilberedt oppløsning har pH 6,7–7,3.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Hos voksne kvinner

Anovulasjon (inkludert polycystisk ovarialsyndrom, PCOS) hos kvinner som ikke har respondert på behandling med klomifensitrat.

Stimulering av multippel follikkelutvikling hos kvinner som gjennomgår superovulasjon i forbindelse med assisterte befruktningsteknikker som for eksempel in vitro-fertilisering (IVF), gamet-intrafallopisk transfer eller zygot-intrafallopisk transfer.

Follitropin alfa i kombinasjon med et luteiniserende hormon (LH) er anbefalt for stimulering av follikulær utvikling hos kvinner med alvorlig LH- og FSH-mangel. I kliniske studier ble disse pasientene definert ved et endogent LH-serumnivå < 1,2 IE/l.

Hos voksne menn

Follitropin alfa er indisert for stimulering av spermatogenese hos menn som har medfødt eller ervervet hypogonadisme ved samtidig behandling med humant koriongonadotropin (hCG).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen med BEMFOLA bør initieres under tilsyn av en spesialist med erfaring i behandling av fertilitetsforstyrrelser.

Pasientene må få korrekt antall penner for behandlingsforløpet sitt og få opplæring i korrekte injeksjonsteknikker.

Dosering

Doseanbefalinger for follitropin alfa er de samme som brukes for urinderivert FSH. Klinisk vurdering av follitropin alfa viser at daglig dosering, behandlingsregimer og overvåking bør tilsvare det som gjelder for legemidler som inneholder urinderivert FSH. Det anbefales at man følger anbefalte startdoser som er beskrevet nedenfor.

Komparative kliniske studier har vist at pasienter i gjennomsnitt trenger lavere kumulativ dose og kortere behandlingsvarighet med follitropin alfa sammenlignet med urinderivert FSH. Det er derfor vurdert som hensiktsmessig å gi en lavere total dose follitropin alfa enn det som er vanlig for urinderivert FSH, ikke bare for å optimalisere follikulær utvikling, men også for å redusere risikoen for uønsket ovarial hyperstimulering. Se pkt. 5,1.

Kvinner med anovulasjon (omfatter polycystisk ovarialsyndrom)

BEMFOLA kan gis som en kur med daglige injeksjoner. Hos kvinner som menstruerer skal behandling påbegynnes innen de første 7 dagene av menstruasjonssyklusen.

Et vanlig behandlingsregime begynner med 75–150 IE FSH daglig og økes om nødvendig fortrinnsvis med 37,5 eller 75 IE ved 7 eller helst 14 dagers mellomrom for å oppnå en tilfredsstillende, men ikke for sterk respons. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og/eller østrogenspeil i serum. Maksimal daglig dose overstiger vanligvis ikke 225 IE FSH. Dersom pasienten ikke responderer etter 4 ukers behandling, bør man avbryte behandlingssyklusen og pasienten bør gjennomgå ytterligere evaluering, før hun deretter kan begynne på nytt med en høyere startdose enn i den avbrutte syklusen.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram rekombinant humant koriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5000 IE–10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon. Alternativt kan man utføre en intrauterin inseminasjon (IUI).

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis (se pkt. 4.4). Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose enn ved foregående syklus.

Kvinner som gjennomgår ovarialstimulering for multippel follikkelutvikling før in vitro-fertilisering (IVF) eller andre teknikker for assistert befruktning

Et vanlig behandlingsregime for superovulering omfatter tilførsel av 150–225 IE follitropin alfa daglig fra dag 2 eller 3 i menstruasjonssyklusen. Behandlingen fortsettes til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd (etter vurdering av serumøstrogen og/eller ultralydundersøkelse). Dosen justeres etter pasientens respons, dog vanligvis ikke til mer enn 450 IE daglig. Tilstrekkelig follikulær utvikling oppnås i gjennomsnitt ved tiende behandlingsdag (5–20 dager).

En enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opptil 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter den siste injeksjonen med follitropin alfa for å utløse endelig follikkelmodning.

Nedregulering med en GnRH (gonadotropin-releasing hormone)-agonist eller -antagonist benyttes ofte for å hemme den endogene LH-stigningen og for å kontrollere toniske nivåer av LH. Ved et vanlig behandlingsregime begynner behandlingen med follitropin alfa omtrent 2 uker etter at agonistbehandlingen begynte, og begge fortsetter til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd. For eksempel kan man, etter to ukers behandling med en agonist, tilføre 150–225 IE follitropin alfa i de første 7 dagene. Dosen justeres så etter ovarienes respons.

Samlet erfaring med IVF viser generelt at antall vellykkete behandlinger er likt gjennom de fire første forsøkene, for deretter å avta gradvis.

Kvinner med anovulasjon på grunn av alvorlig LH- og FSH-mangel

Hos kvinner som mangler LH og FSH (hypogonadotrop hypogonadisme), er hensikten med behandling med BEMFOLA å utvikle én moden Graafs follikkel i kombinasjon med LH. Oocyten frigjøres deretter fra follikkelen etter administrasjon av humant koriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa bør gis som en kur med daglige injeksjoner sammen med lutropin alfa. Da disse pasientene er amenoréiske og har lav endogen østrogensekresjon, kan denne behandlingen påbegynnes når som helst.

Anbefalt behandlingsregime innledes med 75 IE lutropin alfa daglig sammen med 75–150 IE FSH. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og østrogenrespons.

Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkning bør være 37,5–75 IE. Stimuleringstiden i en enkelt syklus kan forlenges til opptil 5 uker.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opp til 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa og lutropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon.

Alternativt kan man utføre en IUI.

Lutealfasestøtte kan være aktuelt, ettersom mangel på substanser med luteotrop aktivitet (LH /hCG) etter ovulasjon kan føre til prematur corpeus luteum-svikt.

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis. Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose FSH enn ved foregående syklus.

Menn med hypogonadotrop hypogonadisme

BEMFOLA bør gis i en dose på 150 IE tre ganger per uke samtidig med hCG, i minst 4 måneder. Dersom pasienten ikke har respondert etter denne behandlingstiden, kan kombinasjonsbehandlingen fortsette. Klinisk erfaring viser at behandling i minst 18 måneder kan være nødvendig for å oppnå spermatogenese.

Spesielle populasjoner

Eldre populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den eldre populasjonen. Sikkerhet og effekt av follitropin alfa hos eldre pasienter har ikke blitt fastslått.

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Sikkerhet, effekt og farmakokinetikk av follitropin alfa hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon har ikke blitt fastslått.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den pediatriske populasjonen.

Administrasjonsmåte

BEMFOLA er ment for subkutan administrasjon. Den første injeksjonen med BEMFOLA bør gis under nøye medisinsk overvåkning. Selvadministrering av BEMFOLA bør bare foretas av pasienter som er godt motivert, tilstrekkelig opplært og som har tilgang til faglig ekspertise.

Da BEMFOLA ferdigfylte penner med enkeltdosekassett er ment bare til én injeksjon, skal det gis klare instruksjoner til pasientene for å unngå misbruk av formuleringen med engangsdose.

For instruksjoner vedrørende administrasjon av den ferdigfylte pennen, se pkt. 6.6 og pakningsvedlegget.

4.3Kontraindikasjoner

overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

tumor i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste som ikke skyldes polycystisk ovarialsyndrom

gynekologisk blødning av ukjent etiologi

eggstokk-, livmor- eller brystkreft

Follitropin alfa er kontraindisert når effektiv respons ikke kan oppnås, som ved:

primær ovarialsvikt

misdannelser i kjønnsorganene som er uforenlig med graviditet

fibromyomer i uterus som er uforenlig med graviditet

primær testikulær insuffisiens

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Follitropin alfa er et potent gonadotropt middel som kan forårsake milde til alvorlige bivirkninger. Det må bare brukes av leger med lang erfaring i behandling av fertilitetsproblemer.

Behandling med gonadotropin krever en viss tidsforpliktelse av lege og helseteam, i tillegg til tilgjengelig adekvat overvåkingsutstyr. Hos kvinner kreves sikker og effektiv bruk av follitropin alfa regelmessig overvåking av ovarialrespons med ultralyd, alene eller helst i kombinasjon med måling av serumøstradiolnivåer. Det kan være en viss forskjell i respons på behandling med FSH mellom pasienter, med dårlig respons på FSH hos noen pasienter og overdreven respons hos andre. Den laveste effektive dosen i forhold til behandlingsmålet bør brukes hos både menn og kvinner.

Porfyri

Pasienter med porfyri eller med porfyri i familien, skal kontrolleres nøye under behandling med follitropin alfa. Om en forverring av tilstanden eller om porfyri skulle oppstå, kan det bli nødvendig å stoppe behandlingen.

Behandling hos kvinner

Før man begynner behandling bør parets infertilitet evalueres på en hensiktsmessig måte og mulige kontraindikasjoner mot graviditet vurderes. Pasienten bør særlig vurderes med henblikk på hypotyreoidisme, adrenokortikal svikt, hyperprolaktinemi, og hensiktsmessig behandling bør gis.

Pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelvekst som behandling for infertilitet pga. anovulasjon eller ved assistert befruktning, kan oppleve ovarieforstørrelse eller hyperstimulering. Ved å følge den anbefalte behandlingen med follitropin alfa og ved nøye overvåking, reduseres forekomsten av slike hendelser. For riktig fortolkning av tegn på follikkelutvikling og modning bør legen ha erfaring i fortolkning av disse prøvene.

Økt ovariell sensitivitet er sett i kliniske studier når follitropin alfa administreres med lutropin alfa. Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkningstrinnene bør være 37,5–75 IE.

Direkte sammenligning av follitropin alfa / LH med humant menopausalt gonadotropin (hMG) er ikke utført. Sammenligning av historiske data kan tyde på at ovulasjonsraten som oppnås med follitropin alfa / LH er lik den som oppnås med hMG.

Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

En viss grad av ovarieforstørrelse er en forventet effekt av kontrollert ovariestimulering. Det ses

oftere hos kvinner med polycystisk ovarialsyndrom og går som regel tilbake uten behandling.

Til forskjell fra ukomplisert ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand som kan manifestere seg med økende alvorlighetsgrad. Det omfatter uttalt ovarieforstørrelse, høye serumkonsentrasjoner av gonadale steroider og økt vaskulær permeabilitet som kan føre til væskeansamling i hulrom som peritoneum, plevra og i sjeldne tilfeller i perikard.

Følgende symptomer kan observeres ved alvorlige tilfeller av OHSS: abdominalsmerte, abdominal distensjon, alvorlig ovarieforstørrelse, vektøkning, dyspné, oliguri og gastrointestinale symptomer, blant annet kvalme, oppkast og diaré. Klinisk undersøkelse kan vise hypovolemi, hemokonsentrasjon, elektrolyttforstyrrelser, ascites, hemoperitoneum, plevravæske, hydrothorax eller akutt åndenød. Svært sjelden kan alvorlige tilfeller av OHSS forverres med ovarievridning eller tromboemboliske komplikasjoner som lungeemboli, iskemisk slag eller myokardinfarkt.

Uavhengige risikofaktorer for utvikling av OHSS inkluderer polycystisk ovarialsyndrom, høyt absolutt eller raskt stigende serumøstradiolnivåer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3300 pmol/l i anovulasjon, > 3000 pg/ml eller > 11 000 pmol/l ved assistert befruktningsteknologi) og et stort antall utviklende follikler (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulasjon, ≥ 20 follikler på

≥ 12 mm i diameter ved assistert befruktning).

Overholdelse av anbefalt dose follitropin alfa og administrasjonsregime kan minimere risikoen for ovarial hyperstimulering (se pkt. 4.2 og 4.8). Overvåking av stimuleringssykluser ved bruk av ultralyd i tillegg til østradiolmålinger anbefales for tidlig identifikasjon av risikofaktorer.

Det er evidens for at hCG spiller en nøkkelrolle ved utløsning av OHSS og at syndromet kan være mer alvorlig og langvarig hvis graviditet forekommer. Derfor anbefales det at hCG tilbakeholdes og at pasienten rådes til å avstå fra samleie eller bruke mekaniske prevensjonsmidler i minst 4 dager hvis tegn på ovarial hyperstimulering forekommer som f.eks. et serumøstradiolnivå på > 5500 pg/ml eller > 20 200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler totalt. OHSS kan utvikle seg raskt (innen 24 timer) eller over flere dager til en alvorlig medisinsk tilstand. Det forekommer oftest etter at hormonbehandling er avsluttet og når sin høyde omtrent syv til ti dager etter behandling. Pasientene bør derfor følges i minst to uker etter hCG-administrasjon.

Ved assistert befruktning kan aspirasjon av alle follikler før ovulasjon redusere forekomsten av hyperstimulering.

Mild eller moderat OHSS forsvinner som regel spontant. Dersom alvorlig OHSS forekommer, anbefales det at gonadotropinbehandlingen avbrytes og at pasienten legges inn på sykehus og hensiktsmessig behandling påbegynnes.

Multippel graviditet

Sammenlignet med naturlig befruktning øker hyppigheten av multippel graviditet og flerlingefødsler hos pasienter som gjennomgår ovulasjonsinduksjon. De fleste av disse er tvillinger. Multippel graviditet, særlig med høyt antall, innebærer økt risiko for maternelle og perinatale komplikasjoner.

For å redusere risikoen for multippel graviditet anbefales nøye kontroll av ovarialrespons.

Ved assistert befruktning er risikoen for multippel graviditet hovedsakelig relatert til antall embryo som blir tilbakeført, embryoenes kvalitet og pasientens alder.

Før behandlingsstart bør pasientene opplyses om risikoen for flerlingefødsel.

Spontanabort

Forekomsten av spontanabort er større hos pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelutvikling for ovulasjonsinduksjon eller assistert befruktning enn etter normal befruktning.

Ektopisk graviditet

Kvinner med tidligere sykdom i egglederne har risiko for ektopisk graviditet, enten graviditeten skyldes spontan eller assistert befruktning. Forekomst av ektopisk graviditet etter assistert befruktning ble rapportert som høyere enn ellers i befolkningen.

Neoplasmer i reproduksjonssystemet

Det er rapportert om ovarialcancer og andre neoplasmer i reproduksjonssystemet, både benigne og maligne, hos kvinner som har gjennomgått multiple regimer for infertilitetsbehandling. Det er ikke klarlagt om behandling med gonadotropiner øker risikoen for slike tumorer eller ikke hos infertile kvinner.

Medfødte misdannelser

Forekomsten av medfødte misdannelser kan være noe høyere etter assistert befruktning enn etter spontane graviditeter. Dette antar man kan komme av forskjeller i parenterale karakteristika (f.eks. maternal alder, sædcellekarakteristika) og flerlingesvangerskap.

Tromboembolisme

Hos kvinner med nylig eller pågående tromboembolisk sykdom eller kvinner som har en forhøyet risiko for tromboembolisme, kan behandling med gonadotropiner ytterligere øke risikoen for forverring eller forekomst av slike hendelser. Hos disse kvinnene må fordelene med behandling med gonadotropiner veies opp mot risikoen. Det skal også poengteres at graviditet i seg selv, i tillegg til OHSS, også øker risikoen for tromboembolisme.

Behandling hos menn

Forhøyet endogent FSH-nivå er tegn på primær testikulær svikt. Slike pasienter responderer ikke på follitropin alfa / hCG-behandling. Follitropin alfa skal ikke brukes når effektiv respons ikke kan oppnås.

Sædanalyse anbefales 4 til 6 måneder etter behandlingsstart som et ledd i responsvurderingen.

Natriuminnhold

BEMFOLA inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. det er tilnærmet ”natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av follitropin alfa med andre legemidler for stimulering av ovulasjon (f.eks. hCG, klomifensitrat) kan forsterke follikkelresponsen. Samtidig bruk av GnRH-agonist eller -antagonist for å fremkalle desensitivisering i hypofysen kan derimot føre til at det er nødvendig å øke dosen av follitropin alfa for å oppnå tilfredsstillende ovarialrespons. Ingen klinisk signifikante interaksjoner med andre legemidler er rapportert ved behandling med follitropin alfa.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

BEMFOLA er ikke indisert for bruk under graviditet. Data fra et begrenset antall eksponerte graviditeter (færre enn 300 graviditetsutfall) indikerer verken misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet forårsaket av follitropin alfa.

Ingen teratogen effekt er observert i dyrestudier (se pkt. 5.3). Det er ikke tilstrekkelige data på eksponering under graviditet til å ekskludere en teratogen effekt av follitropin alfa.

Amming

BEMFOLA er ikke indisert ved amming.

Fertilitet

BEMFOLA er indisert for bruk ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

BEMFOLA har ingen eller har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

De vanligste rapporterte bivirkningene er hodepine, ovarialcyster og lokale reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller irritasjon på injeksjonsstedet).

Mildt eller moderat ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) er en vanlig rapportert bivirkning og bør anses som en reell risiko av stimuleringsprosedyren. Alvorlig OHSS er mindre vanlig (se pkt. 4.4).

Tromboembolisme forekommer svært sjeldent, vanligvis forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Forekomsten av bivirkninger er definert på følgende måte:

Svært vanlige (≥ 1/10)

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100)

Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000)

Svært sjeldne (< 1/10 000)

Behandling hos kvinner

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og

 

sjokk

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine

Karsykdommer

 

Svært sjeldne:

Tromboembolisme, vanligvis knyttet til alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Abdominalsmerte, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, kvalme, oppkast,

 

diaré

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Svært vanlige: Ovarialcyster

Vanlige:

Mild eller moderat OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi)

Mindre vanlige: Alvorlig OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Komplikasjon av alvorlig OHSS

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Behandling hos menn

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: Akne

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:

Gynekomasti, varikocele

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Undersøkelser

 

Vanlige:

Vektøkning

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Effekten av overdosering med follitropin alfa er ikke kjent, men det er en mulighet for at OHSS kan forekomme (se pkt. 4.4).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: kjønnshormoner og midler med effekt på genitalia, gonadotropiner og andre ovulasjonsstimulerende midler. ATC-kode: G03GA05.

BEMFOLA er et biotilsvarende (”biosimilar”) legemiddel. Detaljert informasjon er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske effekter

Hos kvinner er utvikling av modne Graafs follikler det viktigste resultatet av parenteral administrasjon av FSH. Hos kvinner med anovulasjon er målet med behandling med follitropin alfa å utvikle en enkelt moden Graafs follikkel som kan frigi ovum etter administrering av hCG.

Klinisk effekt og sikkerhet hos kvinner

I kliniske utprøvninger ble pasienter med alvorlig FSH- og LH-mangel, definert ved et endogent serumnivå av LH < 1,2 IE/l, målt i et sentrallaboratorium. Det må imidlertid tas hensyn til at resultater av LH-målinger kan variere mellom ulike laboratorier.

I kliniske studier som sammenlignet r-hFSH (follitropin alfa) og urinderivert FSH ved assistert befruktning (se tabell 1 nedenfor) og ved ovulasjonsinduksjon, var BEMFOLA mer effektiv enn urinderivert FSH, ved at en lavere total dose og kortere behandlingstid var nødvendig for å utløse follikulær modning.

Ved assistert befruktning resulterte behandling med BEMFOLA i uthenting av et høyere antall oocytter sammenlignet med urinderivert FSH, og ved lavere total dose og med kortere behandlingstid enn urinderivert FSH.

Tabell 1: Resultater fra studie GF 8407 (randomisert parallellgruppe-studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av follitropin alfa og urinderivert FSH ved assistert befruktning)

 

follitropin

urinderivert-

 

alfa

 

FSH

 

 

(n = 130)

(n = 116)

Antall uthentede oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Antall dager hvor FSH-stimulering var nødvendig

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totaldose av FSH (antall ampuller med FSE 75 IE)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behov for å øke dosen (%)

56,2

 

85,3

 

Forskjellen mellom de 2 gruppene var statistisk signifikant (p< 0,05) med hensyn til alle nevnte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhet hos menn

Hos menn med for lite FSH, induseres spermatogenese ved behandling med follitropin alfa og hCG i minst 4 måneder.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Etter intravenøs administrasjon fordeles follitropin alfa i ekstracellulærvæsken med halveringstid på ca. 2 timer og utskilles fra kroppen med terminal eliminasjonshalveringstid på ca. ett døgn. Steady- state distribusjonsvolumet og total clearance er henholdsvis 10 l og 0,6 l/time. En åttendedel av follitropin alfa-dosen skilles ut i urinen.

Etter subkutan administrasjon er absolutt biotilgjengelighet ca. 70 %. Etter gjentatt administrasjon akkumuleres follitropin alfa til tre ganger høyere nivå og steady-state oppnås innen 3–4 dager. Hos kvinner med hemming av endogen gonadotropinutskillelse har follitropin alfa vist seg å effektivt stimulere follikkelutvikling og steroidproduksjon, tross ikke målbart LH-nivå.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering og gentoksisitet i tillegg til det som allerede er oppgitt i andre avsnitt av preparatomtalen.

Redusert fertilitet pga. redusert fruktbarhet er rapportert hos rotter som ble utsatt for farmakologiske doser follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) i lengre perioder.

I høye doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsaket follitropin alfa en reduksjon i antall levende fostre uten å være teratogent, samt dystoci på linje med det som er observert med urinderivert menopausal gonadotropin (hMG). Siden BEMFOLA er kontraindisert ved graviditet, er imidlertid disse dataene av begrenset klinisk betydning.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Poloksamer 188

Sukrose

Metionin

Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Fosforsyre

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 ). Skal ikke fryses.

Innen utløpsdatoen kan legemidlet oppbevares ved eller under 25°C i opptil 3 måneder utenfor kjøleskapet og må avhendes hvis det ikke har vært brukt etter 3 måneder.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5Emballasje (type og innhold)

0,125 ml injeksjon, oppløsning i en 1,5 ml ampulle (glass type I) med gummipropp (halobutylgummi) og et aluminiumslokk med gummiinnlegg.

Pakningsstørrelser på 1, 5 eller 10 ferdigfylte penner. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. En nål og én spritserviett som skal brukes sammen med pennen ved injeksjon.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Se pakningsvedlegget.

Oppløsningen skal ikke administreres hvis den inneholder partikler eller ikke er klar.

BEMFOLA 75 IE / 0,125 ml (5,5 mikrogram / 0,125 m.) er ikke utformet for at ampullen skal fjernes.

Kast anvendt penn og nål umiddelbart etter injeksjon.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungarn

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27/03/2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1. LEGEMIDLETS NAVN

BEMFOLA 150 IE/0,25 ml injeksjonsvæske, oppløsning i en ferdigfylt penn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml av oppløsningen inneholder 600 IE (tilsvarende 44 mikrogram) follitropin alfa*. Hver ferdigfylte penn leverer 150 IE (tilsvarende 11 mikrogram) i 0,25 ml.

* rekombinant humant follikkelstimulerende hormon (r-hFSH) produsert i ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn (injeksjon).

Klar og fargeløs oppløsning.

Ferdig tilberedt oppløsning har pH 6,7–7,3.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Hos voksne kvinner

Anovulasjon (inkludert polycystisk ovarialsyndrom, PCOS) hos kvinner som ikke har respondert på behandling med klomifensitrat.

Stimulering av multippel follikkelutvikling hos kvinner som gjennomgår superovulasjon i forbindelse med assisterte befruktningsteknikker som for eksempel in vitro-fertilisering (IVF), gamet-intrafallopisk transfer eller zygot-intrafallopisk transfer.

Follitropin alfa i kombinasjon med et luteiniserende hormon (LH) er anbefalt for stimulering av follikulær utvikling hos kvinner med alvorlig LH- og FSH-mangel. I kliniske studier ble disse pasientene definert ved et endogent LH-serumnivå < 1,2 IE/l.

Hos voksne menn

Follitropin alfa er indisert for stimulering av spermatogenese hos menn som har medfødt eller ervervet hypogonadisme ved samtidig behandling med humant koriongonadotropin (hCG).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen med BEMFOLA bør initieres under tilsyn av en spesialist med erfaring i behandling av fertilitetsforstyrrelser.

Pasientene må få korrekt antall penner for behandlingsforløpet sitt og få opplæring i korrekte injeksjonsteknikker.

Dosering

Doseanbefalinger for follitropin alfa er de samme som brukes for urinderivert FSH. Klinisk vurdering av follitropin alfa viser at daglig dosering, behandlingsregimer og overvåking bør tilsvare det som gjelder for legemidler som inneholder urinderivert FSH. Det anbefales at man følger anbefalte startdoser som er beskrevet nedenfor.

Komparative kliniske studier har vist at pasienter i gjennomsnitt trenger lavere kumulativ dose og kortere behandlingsvarighet med follitropin alfa sammenlignet med urinderivert FSH. Det er derfor vurdert som hensiktsmessig å gi en lavere total dose follitropin alfa enn det som er vanlig for urinderivert FSH, ikke bare for å optimalisere follikulær utvikling, men også for å redusere risikoen for uønsket ovarial hyperstimulering. Se pkt. 5,1.

Kvinner med anovulasjon (omfatter polycystisk ovarialsyndrom)

BEMFOLA kan gis som en kur med daglige injeksjoner. Hos kvinner som menstruerer skal behandling påbegynnes innen de første 7 dagene av menstruasjonssyklusen.

Et vanlig behandlingsregime begynner med 75–150 IE FSH daglig og økes om nødvendig fortrinnsvis med 37,5 eller 75 IE ved 7 eller helst 14 dagers mellomrom for å oppnå en tilfredsstillende, men ikke for sterk respons. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og/eller østrogenspeil i serum. Maksimal daglig dose overstiger vanligvis ikke 225 IE FSH. Dersom pasienten ikke responderer etter 4 ukers behandling, bør man avbryte behandlingssyklusen og pasienten bør gjennomgå ytterligere evaluering, før hun deretter kan begynne på nytt med en høyere startdose enn i den avbrutte syklusen.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram rekombinant humant koriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5000 IE–10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon. Alternativt kan man utføre en intrauterin inseminasjon (IUI).

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis (se pkt. 4.4). Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose enn ved foregående syklus.

Kvinner som gjennomgår ovarialstimulering for multippel follikkelutvikling før in vitro-fertilisering (IVF) eller andre teknikker for assistert befruktning

Et vanlig behandlingsregime for superovulering omfatter tilførsel av 150–225 IE follitropin alfa daglig fra dag 2 eller 3 i menstruasjonssyklusen. Behandlingen fortsettes til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd (etter vurdering av serumøstrogen og/eller ultralydundersøkelse). Dosen justeres etter pasientens respons, dog vanligvis ikke til mer enn 450 IE daglig. Tilstrekkelig follikulær utvikling oppnås i gjennomsnitt ved tiende behandlingsdag (5–20 dager).

En enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opptil 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter den siste injeksjonen med follitropin alfa for å utløse endelig follikkelmodning.

Nedregulering med en GnRH (gonadotropin-releasing hormone)-agonist eller -antagonist benyttes ofte for å hemme den endogene LH-stigningen og for å kontrollere toniske nivåer av LH. Ved et vanlig behandlingsregime begynner behandlingen med follitropin alfa omtrent 2 uker etter at agonistbehandlingen begynte, og begge fortsetter til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd. For eksempel kan man, etter to ukers behandling med en agonist, tilføre 150–225 IE follitropin alfa i de første 7 dagene. Dosen justeres så etter ovarienes respons.

Samlet erfaring med IVF viser generelt at antall vellykkete behandlinger er likt gjennom de fire første forsøkene, for deretter å avta gradvis.

Kvinner med anovulasjon på grunn av alvorlig LH- og FSH-mangel

Hos kvinner som mangler LH og FSH (hypogonadotrop hypogonadisme), er hensikten med behandling med BEMFOLA å utvikle én moden Graafs follikkel i kombinasjon med LH. Oocyten frigjøres deretter fra follikkelen etter administrasjon av humant koriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa bør gis som en kur med daglige injeksjoner sammen med lutropin alfa. Da disse pasientene er amenoréiske og har lav endogen østrogensekresjon, kan denne behandlingen påbegynnes når som helst.

Anbefalt behandlingsregime innledes med 75 IE lutropin alfa daglig sammen med 75–150 IE FSH. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og østrogenrespons.

Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkning bør være 37,5–75 IE. Stimuleringstiden i en enkelt syklus kan forlenges til opptil 5 uker.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opp til 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa og lutropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon.

Alternativt kan man utføre en IUI.

Lutealfasestøtte kan være aktuelt, ettersom mangel på substanser med luteotrop aktivitet (LH /hCG) etter ovulasjon kan føre til prematur corpeus luteum-svikt.

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis. Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose FSH enn ved foregående syklus.

Menn med hypogonadotrop hypogonadisme

BEMFOLA bør gis i en dose på 150 IE tre ganger per uke samtidig med hCG, i minst 4 måneder. Dersom pasienten ikke har respondert etter denne behandlingstiden, kan kombinasjonsbehandlingen fortsette. Klinisk erfaring viser at behandling i minst 18 måneder kan være nødvendig for å oppnå spermatogenese.

Spesielle populasjoner

Eldre populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den eldre populasjonen. Sikkerhet og effekt av follitropin alfa hos eldre pasienter har ikke blitt fastslått.

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Sikkerhet, effekt og farmakokinetikk av follitropin alfa hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon har ikke blitt fastslått.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den pediatriske populasjonen.

Administrasjonsmåte

BEMFOLA er ment for subkutan administrasjon. Den første injeksjonen med BEMFOLA bør gis under nøye medisinsk overvåkning. Selvadministrering av BEMFOLA bør bare foretas av pasienter som er godt motivert, tilstrekkelig opplært og som har tilgang til faglig ekspertise.

Da BEMFOLA ferdigfylte penner med enkeltdosekassett er ment bare til én injeksjon, skal det gis

klare instruksjoner til pasientene for å unngå misbruk av formuleringen med engangsdose.

For instruksjoner vedrørende administrasjon av den ferdigfylte pennen, se pkt. 6.6 og pakningsvedlegget.

4.3 Kontraindikasjoner

overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

tumor i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste som ikke skyldes polycystisk ovarialsyndrom

gynekologisk blødning av ukjent etiologi

eggstokk-,livmor- eller brystkreft

Follitropin alfa er kontraindisert når effektiv respons ikke kan oppnås, som ved:

primær ovarialsvikt

misdannelser i kjønnsorganene som er uforenlig med graviditet

fibromyomer i uterus som er uforenlig med graviditet

primær testikulær insuffisiens

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Follitropin alfa er et potent gonadotropt middel som kan forårsake milde til alvorlige bivirkninger.

Det må bare brukes av leger med lang erfaring i behandling av fertilitetsproblemer. Behandling med gonadotropin krever en viss tidsforpliktelse av lege og helseteam, i tillegg til tilgjengelig adekvat overvåkingsutstyr. Hos kvinner kreves sikker og effektiv bruk av follitropin alfa regelmessig overvåking av ovarialrespons med ultralyd, alene eller helst i kombinasjon med måling av serumøstradiolnivåer. Det kan være en viss forskjell i respons på behandling med FSH mellom pasienter, med dårlig respons på FSH hos noen pasienter og overdreven respons hos andre. Den laveste effektive dosen i forhold til behandlingsmålet bør brukes hos både menn og kvinner.

Porfyri

Pasienter med porfyri eller med porfyri i familien, skal kontrolleres nøye under behandling med follitropin alfa. Om en forverring av tilstanden eller om porfyri skulle oppstå, kan det bli nødvendig å stoppe behandlingen.

Behandling hos kvinner

Før man begynner behandling bør parets infertilitet evalueres på en hensiktsmessig måte og mulige kontraindikasjoner mot graviditet vurderes. Pasienten bør særlig vurderes med henblikk på hypotyreoidisme, adrenokortikal svikt, hyperprolaktinemi, og hensiktsmessig behandling bør gis.

Pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelvekst som behandling for infertilitet pga. anovulasjon eller ved assistert befruktning, kan oppleve ovarieforstørrelse eller hyperstimulering. Ved å følge den anbefalte behandlingen med follitropin alfa og ved nøye overvåking, reduseres forekomsten av slike hendelser. For riktig fortolkning av tegn på follikkelutvikling og modning bør legen ha erfaring i fortolkning av disse prøvene.

Økt ovariell sensitivitet er sett i kliniske studier når follitropin alfa administreres med lutropin alfa. Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkningstrinnene bør være 37,5–75 IE.

Direkte sammenligning av follitropin alfa / LH med humant menopausalt gonadotropin (hMG) er ikke utført. Sammenligning av historiske data kan tyde på at ovulasjonsraten som oppnås med follitropin alfa / LH er lik den som oppnås med hMG.

Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

En viss grad av ovarieforstørrelse er en forventet effekt av kontrollert ovariestimulering. Det ses oftere hos kvinner med polycystisk ovarialsyndrom og går som regel tilbake uten behandling.

Til forskjell fra ukomplisert ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand som kan manifestere seg med økende alvorlighetsgrad. Det omfatter uttalt ovarieforstørrelse, høye serumkonsentrasjoner av gonadale steroider og økt vaskulær permeabilitet som kan føre til væskeansamling i hulrom som peritoneum, plevra og i sjeldne tilfeller i perikard.

Følgende symptomer kan observeres ved alvorlige tilfeller av OHSS: abdominalsmerte, abdominal distensjon, alvorlig ovarieforstørrelse, vektøkning, dyspné, oliguri og gastrointestinale symptomer, blant annet kvalme, oppkast og diaré. Klinisk undersøkelse kan vise hypovolemi, hemokonsentrasjon, elektrolyttforstyrrelser, ascites, hemoperitoneum, plevravæske, hydrothorax eller akutt åndenød. Svært sjelden kan alvorlige tilfeller av OHSS forverres med ovarievridning eller tromboemboliske komplikasjoner som lungeemboli, iskemisk slag eller myokardinfarkt.

Uavhengige risikofaktorer for utvikling av OHSS inkluderer polycystisk ovarialsyndrom, høyt absolutt eller raskt stigende serumøstradiolnivåer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3300 pmol/l i anovulasjon, > 3000 pg/ml eller > 11 000 pmol/l ved assistert befruktningsteknologi) og et stort antall utviklende follikler (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulasjon, ≥ 20 follikler på

≥ 12 mm i diameter ved assistert befruktning).

Overholdelse av anbefalt dose follitropin alfa og administrasjonsregime kan minimere risikoen for ovarial hyperstimulering (se pkt. 4.2 og 4.8). Overvåking av stimuleringssykluser ved bruk av ultralyd i tillegg til østradiolmålinger anbefales for tidlig identifikasjon av risikofaktorer.

Det er evidens for at hCG spiller en nøkkelrolle ved utløsning av OHSS og at syndromet kan være mer alvorlig og langvarig hvis graviditet forekommer. Derfor anbefales det at hCG tilbakeholdes og at pasienten rådes til å avstå fra samleie eller bruke mekaniske prevensjonsmidler i minst 4 dager hvis tegn på ovarial hyperstimulering forekommer som f.eks. et serumøstradiolnivå på > 5500 pg/ml eller > 20 200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler totalt. OHSS kan utvikle seg raskt (innen 24 timer) eller over flere dager til en alvorlig medisinsk tilstand. Det forekommer oftest etter at hormonbehandling er avsluttet og når sin høyde omtrent syv til ti dager etter behandling. Pasientene bør derfor følges i minst to uker etter hCG-administrasjon.

Ved assistert befruktning kan aspirasjon av alle follikler før ovulasjon redusere forekomsten av hyperstimulering.

Mild eller moderat OHSS forsvinner som regel spontant. Dersom alvorlig OHSS forekommer, anbefales det at gonadotropinbehandlingen avbrytes og at pasienten legges inn på sykehus og hensiktsmessig behandling påbegynnes.

Multippel graviditet

Sammenlignet med naturlig befruktning øker hyppigheten av multippel graviditet og flerlingefødsler hos pasienter som gjennomgår ovulasjonsinduksjon. De fleste av disse er tvillinger. Multippel graviditet, særlig med høyt antall, innebærer økt risiko for maternelle og perinatale komplikasjoner.

For å redusere risikoen for multippel graviditet anbefales nøye kontroll av ovarialrespons.

Ved assistert befruktning er risikoen for multippel graviditet hovedsakelig relatert til antall embryo som blir tilbakeført, embryoenes kvalitet og pasientens alder.

Før behandlingsstart bør pasientene opplyses om risikoen for flerlingefødsel.

Spontanabort

Forekomsten av spontanabort er større hos pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelutvikling

for ovulasjonsinduksjon eller assistert befruktning enn etter normal befruktning.

Ektopisk graviditet

Kvinner med tidligere sykdom i egglederne har risiko for ektopisk graviditet, enten graviditeten skyldes spontan eller assistert befruktning. Forekomst av ektopisk graviditet etter assistert befruktning ble rapportert som høyere enn ellers i befolkningen.

Neoplasmer i reproduksjonssystemet

Det er rapportert om ovarialcancer og andre neoplasmer i reproduksjonssystemet, både benigne og maligne, hos kvinner som har gjennomgått multiple regimer for infertilitetsbehandling. Det er ikke klarlagt om behandling med gonadotropiner øker risikoen for slike tumorer eller ikke hos infertile kvinner.

Medfødte misdannelser

Forekomsten av medfødte misdannelser kan være noe høyere etter assistert befruktning enn etter spontane graviditeter. Dette antar man kan komme av forskjeller i parenterale karakteristika (f.eks. maternal alder, sædcellekarakteristika) og flerlingesvangerskap.

Tromboembolisme

Hos kvinner med nylig eller pågående tromboembolisk sykdom eller kvinner som har en forhøyet risiko for tromboembolisme, kan behandling med gonadotropiner ytterligere øke risikoen for forverring eller forekomst av slike hendelser. Hos disse kvinnene må fordelene med behandling med gonadotropiner veies opp mot risikoen. Det skal også poengteres at graviditet i seg selv, i tillegg til OHSS, også øker risikoen for tromboembolisme.

Behandling hos menn

Forhøyet endogent FSH-nivå er tegn på primær testikulær svikt. Slike pasienter responderer ikke på follitropin alfa / hCG-behandling. Follitropin alfa skal ikke brukes når effektiv respons ikke kan oppnås.

Sædanalyse anbefales 4 til 6 måneder etter behandlingsstart som et ledd av responsvurderingen.

Natriuminnhold

BEMFOLA inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. det er tilnærmet ”natriumfritt”.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av follitropin alfa med andre legemidler for stimulering av ovulasjon (f.eks. hCG, klomifensitrat) kan forsterke follikkelresponsen. Samtidig bruk av GnRH-agonist eller -antagonist for å fremkalle desensitivisering i hypofysen kan derimot øke dosen av follitropin alfa som er nødvendig for å oppnå tilfredsstillende ovarialrespons. Ingen klinisk signifikante interaksjoner med andre legemidler er rapportert ved behandling med follitropin alfa.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

BEMFOLA er ikke indisert for bruk under graviditet. Data fra et begrenset antall eksponerte graviditeter (færre enn 300 graviditetsutfall) indikerer verken misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet forårsaket av follitropin alfa.

Ingen teratogen effekt er observert i dyrestudier (se pkt. 5.3). Det er ikke tilstrekkelige data på eksponering under graviditet til å ekskludere en teratogen effekt av follitropin alfa.

Amming

BEMFOLA er ikke indisert ved amming.

Fertilitet

BEMFOLA er indisert for bruk ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

BEMFOLA har ingen eller har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene er hodepine, ovarialcyster og lokale reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller irritasjon på injeksjonsstedet).

Mildt eller moderat ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) har vært vanlig rapportert og bør anses som en reell risiko av stimuleringsprosedyren. Alvorlig OHSS er mindre vanlig (se pkt. 4.4).

Tromboembolisme forekommer svært sjeldent, vanligvis forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definisjoner gjelder frekvensterminologien brukt nedenfor:

Svært vanlige (≥ 1/10)

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100)

Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000)

Svært sjeldne (< 1/10 000)

Behandling hos kvinner

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine

Karsykdommer

 

Svært sjeldne:

Tromboembolisme, vanligvis knyttet til alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Abdominalsmerte, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, kvalme, oppkast,

 

diaré

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Svært vanlige: Ovarialcyster

Vanlige:

Mild eller moderat OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi)

Mindre vanlige: Alvorlig OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Komplikasjon av alvorlig OHSS

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Behandling hos menn

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: Akne

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:

Gynekomasti, varikocele

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Undersøkelser

 

Vanlige:

Vektøkning

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Effekten av overdosering med follitropin alfa er ikke kjent, men det er en mulighet for at OHSS kan forekomme (se pkt. 4.4).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: kjønnshormoner og midler med effekt på genitalia, gonadotropiner og andre ovulasjonsstimulerende midler. ATC-kode: G03GA05.

BEMFOLA er et biotilsvarende (”biosimilar”) legemiddel. Detaljert informasjon er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske effekter

Hos kvinner er utvikling av modne Graafs follikler det viktigste resultat av parenteral administrasjon av FSH. Hos kvinner med anovulasjon er målet med behandling med follitropin alfa å utvikle en enkelt moden Graafs follikkel som kan frigi ovum etter administrering av hCG.

Klinisk effekt og sikkerhet hos kvinner

I kliniske utprøvninger ble pasienter med alvorlig FSH- og LH-mangel, definert ved et endogent serumnivå av LH < 1,2 IE/l, målt i et sentrallaboratorium. Det må imidlertid tas hensyn til at resultater av LH-målinger kan variere mellom ulike laboratorier.

I kliniske studier som sammenlignet r-hFSH (follitropin alfa) og urinderivert FSH ved assistert befruktning (se tabell 1 nedenfor) og ved ovulasjonsinduksjon, var BEMFOLA mer effektiv enn urinderivert FSH, ved at en lavere total dose og kortere behandlingstid var nødvendig for å utløse follikulær modning.

Ved assistert befruktning resulterte behandling med BEMFOLA i uthenting av et høyere antall oocytter sammenlignet med urinderivert FSH, og ved lavere total dose og med kortere behandlingstid enn urinderivert FSH.

Tabell 1: Resultater fra studie GF 8407 (randomisert parallellgruppe-studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av follitropin alfa og urinderivert FSH ved assistert befruktning)

 

follitropin

urinderivert-

 

alfa

 

FSH

 

 

(n= 130)

(n= 116)

Antall uthentede oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Antall dager hvor FSH-stimulering var nødvendig

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totaldose av FSH (antall ampuller med FSE 75 IE)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behov for å øke dosen (%)

56,2

 

85,3

 

Forskjellen mellom de 2 gruppene var statistisk signifikant (p< 0,05) med hensyn til alle nevnte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhet hos menn

Hos menn med for lite FSH, induseres spermatogenese ved behandling med follitropin alfa og hCG i minst 4 måneder.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Etter intravenøs administrasjon fordeles follitropin alfa i ekstracellulærvæsken med halveringstid på ca. 2 timer og utskilles fra kroppen med eliminasjonshalveringstid på ca. ett døgn. Steady-state distribusjonsvolumet og total clearance er henholdsvis 10 l og 0,6 l/time. En åttendedel av follitropin alfa-dosen skilles ut i urinen.

Etter subkutan administrasjon er absolutt biotilgjengelighet ca. 70 %. Etter gjentatt administrasjon akkumuleres follitropin alfa til tre ganger høyere nivå og steady-state oppnås innen 3–4 dager. Hos kvinner med hemming av endogen gonadotropinutskillelse har follitropin alfa vist seg å effektivt stimulere follikkelutvikling og steroidproduksjon, tross ikke målbart LH-nivå.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering og gentoksisitet i tillegg til det som allerede er oppgitt i andre avsnitt av preparatomtalen.

Redusert fertilitet pga. redusert fruktbarhet er rapportert hos rotter som ble utsatt for farmakologiske doser follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) i lengre perioder.

I høye doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsaket follitropin alfa en reduksjon i antall levende fostre uten å være teratogent, samt dystoci på linje med det som er observert med urinderivert menopausal gonadotropin (hMG). Siden BEMFOLA er kontraindisert ved graviditet, er imidlertid disse data av begrenset klinisk betydning.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Poloxamer 188

Sukrose

Metionin

Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Konsentrert fosforsyre

Natriumhydroksid

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 ). Skal ikke fryses.

Innen utløpsdatoen kan legemidlet oppbevares ved eller under 25°C i opptil 3 måneder utenfor kjøleskapet og må avhendes hvis det ikke har vært brukt etter 3 måneder.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

0,25 ml injeksjon, oppløsning i en 1,5 ml ampulle (glass type I) med gummipropp (halobutylgummi) og et aluminiumslokk med gummiinnlegg.

Pakningsstørrelser på 1, 5 eller 10 ferdigfylte penner. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. En nål og én spritserviett som skal brukes sammen med pennen ved injeksjon.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Se pakningsvedlegget.

Oppløsningen skal ikke administreres hvis den inneholder partikler eller ikke er klar.

BEMFOLA 150 IE/0,25 ml er ikke utformet for at hetteglasset skal fjernes. Kast anvendt penn og nål umiddelbart etter injeksjon.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19–21. 1103 Budapest Ungarn

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27/03/2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1. LEGEMIDLETS NAVN

BEMFOLA 225 IE/0,375 ml injeksjonsvæske, oppløsning i en ferdigfylt penn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml av oppløsningen inneholder 600 IE (tilsvarende 44 mikrogram) follitropin alfa*. Hver ferdigfylte penn leverer 225 IE (tilsvarende 16.5 mikrogram) i 0,375 ml.

* rekombinant humant follikkelstimulerende hormon (r-hFSH) produsert i ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn (injeksjon).

Klar og fargeløs oppløsning.

Ferdig tilberedt oppløsning har pH 6,7–7,3.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Hos voksne kvinner

Anovulasjon (inkludert polycystisk ovarialsyndrom, PCOS) hos kvinner som ikke har respondert på behandling med klomifensitrat.

Stimulering av multippel follikkelutvikling hos kvinner som gjennomgår superovulasjon i forbindelse med assisterte befruktningsteknikker som for eksempel in vitro-fertilisering (IVF), gamet-intrafallopisk transfer eller zygot-intrafallopisk transfer.

Follitropin alfa i kombinasjon med et luteiniserende hormon (LH) er anbefalt for stimulering av follikulær utvikling hos kvinner med alvorlig LH- og FSH-mangel. I kliniske studier ble disse pasientene definert ved et endogent LH-serumnivå < 1,2 IE/l.

Hos voksne menn

Follitropin alfa er indisert for stimulering av spermatogenese hos menn som har medfødt eller ervervet hypogonadisme ved samtidig behandling med humant koriongonadotropin (hCG).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen med BEMFOLA bør initieres under tilsyn av en spesialist med erfaring i behandling av fertilitetsforstyrrelser.

Pasientene må få korrekt antall penner for behandlingsforløpet sitt og få opplæring i korrekte injeksjonsteknikker.

Dosering

Doseanbefalinger for follitropin alfa er de samme som brukes for urinderivert FSH. Klinisk vurdering av follitropin alfa viser at daglig dosering, behandlingsregimer og overvåking bør tilsvare det som gjelder for legemidler som inneholder urinderivert FSH. Det anbefales at man følger anbefalte startdoser som er beskrevet nedenfor.

Komparative kliniske studier har vist at pasienter i gjennomsnitt trenger lavere kumulativ dose og kortere behandlingsvarighet med follitropin alfa sammenlignet med urinderivert FSH. Det er derfor vurdert som hensiktsmessig å gi en lavere total dose follitropin alfa enn det som er vanlig for urinderivert FSH, ikke bare for å optimalisere follikulær utvikling, men også for å redusere risikoen for uønsket ovarial hyperstimulering. Se pkt. 5,1.

Kvinner med anovulasjon (omfatter polycystisk ovarialsyndrom)

BEMFOLA kan gis som en kur med daglige injeksjoner. Hos kvinner som menstruerer skal behandling påbegynnes innen de første 7 dagene av menstruasjonssyklusen.

Et vanlig behandlingsregime begynner med 75–150 IE FSH daglig og økes om nødvendig fortrinnsvis med 37,5 eller 75 IE ved 7 eller helst 14 dagers mellomrom for å oppnå en tilfredsstillende, men ikke for sterk respons. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og/eller østrogenspeil i serum. Maksimal daglig dose overstiger vanligvis ikke 225 IE FSH. Dersom pasienten ikke responderer etter 4 ukers behandling, bør man avbryte behandlingssyklusen og pasienten bør gjennomgå ytterligere evaluering, før hun deretter kan begynne på nytt med en høyere startdose enn i den avbrutte syklusen.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram rekombinant humant koriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5000 IE–10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon. Alternativt kan man utføre en intrauterin inseminasjon (IUI).

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis (se pkt. 4.4). Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose enn ved foregående syklus.

Kvinner som gjennomgår ovarialstimulering for multippel follikkelutvikling før in vitro-fertilisering (IVF) eller andre teknikker for assistert befruktning

Et vanlig behandlingsregime for superovulering omfatter tilførsel av 150–225 IE follitropin alfa daglig fra dag 2 eller 3 i menstruasjonssyklusen. Behandlingen fortsettes til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd (etter vurdering av serumøstrogen og/eller ultralydundersøkelse). Dosen justeres etter pasientens respons, dog vanligvis ikke til mer enn 450 IE daglig. Tilstrekkelig follikulær utvikling oppnås i gjennomsnitt ved tiende behandlingsdag (5–20 dager).

En enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opptil 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter den siste injeksjonen med follitropin alfa for å utløse endelig follikkelmodning.

Nedregulering med en GnRH (gonadotropin-releasing hormone)-agonist eller -antagonist benyttes ofte for å hemme den endogene LH

stigningen og for å kontrollere toniske nivåer av LH. Ved et vanlig behandlingsregime begynner behandlingen med follitropin alfa omtrent 2 uker etter at agonistbehandlingen begynte, og begge fortsetter til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd. For eksempel kan man, etter to ukers behandling med en agonist, tilføre 150–225 IE follitropin alfa i de første 7 dagene. Dosen justeres så etter ovarienes respons.

Samlet erfaring med IVF viser generelt at antall vellykkete behandlinger er likt gjennom de fire første forsøkene, for deretter å avta gradvis.

Kvinner med anovulasjon på grunn av alvorlig LH- og FSH-mangel

Hos kvinner som mangler LH og FSH (hypogonadotrop hypogonadisme), er hensikten med behandling med BEMFOLA å utvikle én moden Graafs follikkel i kombinasjon med LH. Oocyten frigjøres deretter fra follikkelen etter administrasjon av humant koriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa bør gis som en kur med daglige injeksjoner sammen med lutropin alfa. Da disse pasientene er amenoréiske og har lav endogen østrogensekresjon, kan denne behandlingen påbegynnes når som helst.

Anbefalt behandlingsregime innledes med 75 IE lutropin alfa daglig sammen med 75–150 IE FSH. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og østrogenrespons.

Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkning bør være 37,5–75 IE. Stimuleringstiden i en enkelt syklus kan forlenges til opptil 5 uker.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opp til 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa og lutropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon.

Alternativt kan man utføre en IUI.

Lutealfasestøtte kan være aktuelt, ettersom mangel på substanser med luteotrop aktivitet (LH /hCG) etter ovulasjon kan føre til prematur corpeus luteum-svikt.

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis. Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose FSH enn ved foregående syklus.

Menn med hypogonadotrop hypogonadisme

BEMFOLA bør gis i en dose på 150 IE tre ganger per uke samtidig med hCG, i minst 4 måneder. Dersom pasienten ikke har respondert etter denne behandlingstiden, kan kombinasjonsbehandlingen fortsette. Klinisk erfaring viser at behandling i minst 18 måneder kan være nødvendig for å oppnå spermatogenese.

Spesielle populasjoner

Eldre populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den eldre populasjonen. Sikkerhet og effekt av follitropin alfa hos eldre pasienter har ikke blitt fastslått.

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Sikkerhet, effekt og farmakokinetikk av follitropin alfa hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon har ikke blitt fastslått.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den pediatriske populasjonen.

Administrasjonsmåte

BEMFOLA er ment for subkutan administrasjon. Den første injeksjonen med BEMFOLA bør gis under nøye medisinsk overvåkning. Selvadministrering av BEMFOLA bør bare foretas av pasienter som er godt motivert, tilstrekkelig opplært og som har tilgang til faglig ekspertise.

Da BEMFOLA ferdigfylte penner med enkeltdosekassett er ment bare til én injeksjon, skal det gis

klare instruksjoner til pasientene for å unngå misbruk av formuleringen med engangsdose.

For instruksjoner vedrørende administrasjon av den ferdigfylte pennen, se pkt. 6.6 og pakningsvedlegget.

4.3 Kontraindikasjoner

overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

tumor i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste som ikke skyldes polycystisk ovarialsyndrom

gynekologisk blødning av ukjent etiologi

eggstokk-,livmor- eller brystkreft

Follitropin alfa er kontraindisert når effektiv respons ikke kan oppnås, som ved:

primær ovarialsvikt

misdannelser i kjønnsorganene som er uforenlig med graviditet

fibromyomer i uterus som er uforenlig med graviditet

primær testikulær insuffisiens

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Follitropin alfa er et potent gonadotropt middel som kan forårsake milde til alvorlige bivirkninger.

Det må bare brukes av leger med lang erfaring i behandling av fertilitetsproblemer. Behandling med gonadotropin krever en viss tidsforpliktelse av lege og helseteam, i tillegg til tilgjengelig adekvat overvåkingsutstyr. Hos kvinner kreves sikker og effektiv bruk av follitropin alfa regelmessig overvåking av ovarialrespons med ultralyd, alene eller helst i kombinasjon med måling av serumøstradiolnivåer. Det kan være en viss forskjell i respons på behandling med FSH mellom pasienter, med dårlig respons på FSH hos noen pasienter og overdreven respons hos andre. Den laveste effektive dosen i forhold til behandlingsmålet bør brukes hos både menn og kvinner.

Porfyri

Pasienter med porfyri eller med porfyri i familien, skal kontrolleres nøye under behandling med follitropin alfa. Om en forverring av tilstanden eller om porfyri skulle oppstå, kan det bli nødvendig å stoppe behandlingen.

Behandling hos kvinner

Før man begynner behandling bør parets infertilitet evalueres på en hensiktsmessig måte og mulige kontraindikasjoner mot graviditet vurderes. Pasienten bør særlig vurderes med henblikk på hypotyreoidisme, adrenokortikal svikt, hyperprolaktinemi, og hensiktsmessig behandling bør gis.

Pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelvekst som behandling for infertilitet pga. anovulasjon eller ved assistert befruktning, kan oppleve ovarieforstørrelse eller hyperstimulering. Ved å følge den anbefalte behandlingen med follitropin alfa og ved nøye overvåking, reduseres forekomsten av slike hendelser. For riktig fortolkning av tegn på follikkelutvikling og modning bør legen ha erfaring i fortolkning av disse prøvene.

Økt ovariell sensitivitet er sett i kliniske studier når follitropin alfa administreres med lutropin alfa. Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkningstrinnene bør være 37,5–75 IE.

Direkte sammenligning av follitropin alfa / LH med humant menopausalt gonadotropin (hMG) er ikke utført. Sammenligning av historiske data kan tyde på at ovulasjonsraten som oppnås med follitropin alfa / LH er lik den som oppnås med hMG.

Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

En viss grad av ovarieforstørrelse er en forventet effekt av kontrollert ovariestimulering. Det ses oftere hos kvinner med polycystisk ovarialsyndrom og går som regel tilbake uten behandling.

Til forskjell fra ukomplisert ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand som kan manifestere seg med økende alvorlighetsgrad. Det omfatter uttalt ovarieforstørrelse, høye serumkonsentrasjoner av gonadale steroider og økt vaskulær permeabilitet som kan føre til væskeansamling i hulrom som peritoneum, plevra og i sjeldne tilfeller i perikard.

Følgende symptomer kan observeres ved alvorlige tilfeller av OHSS: abdominalsmerte, abdominal distensjon, alvorlig ovarieforstørrelse, vektøkning, dyspné, oliguri og gastrointestinale symptomer, blant annet kvalme, oppkast og diaré. Klinisk undersøkelse kan vise hypovolemi, hemokonsentrasjon, elektrolyttforstyrrelser, ascites, hemoperitoneum, plevravæske, hydrothorax eller akutt åndenød. Svært sjelden kan alvorlige tilfeller av OHSS forverres med ovarievridning eller tromboemboliske komplikasjoner som lungeemboli, iskemisk slag eller myokardinfarkt.

Uavhengige risikofaktorer for utvikling av OHSS inkluderer polycystisk ovarialsyndrom, høyt absolutt eller raskt stigende serumøstradiolnivåer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3300 pmol/l i anovulasjon, > 3000 pg/ml eller > 11 000 pmol/l ved assistert befruktningsteknologi) og et stort antall utviklende follikler (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulasjon, ≥ 20 follikler på

≥ 12 mm i diameter ved assistert befruktning).

Overholdelse av anbefalt dose follitropin alfa og administrasjonsregime kan minimere risikoen for ovarial hyperstimulering (se pkt. 4.2 og 4.8). Overvåking av stimuleringssykluser ved bruk av ultralyd i tillegg til østradiolmålinger anbefales for tidlig identifikasjon av risikofaktorer.

Det er evidens for at hCG spiller en nøkkelrolle ved utløsning av OHSS og at syndromet kan være mer alvorlig og langvarig hvis graviditet forekommer. Derfor anbefales det at hCG tilbakeholdes og at pasienten rådes til å avstå fra samleie eller bruke mekaniske prevensjonsmidler i minst 4 dager hvis tegn på ovarial hyperstimulering forekommer som f.eks. et serumøstradiolnivå på > 5500 pg/ml eller > 20 200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler totalt. OHSS kan utvikle seg raskt (innen 24 timer) eller over flere dager til en alvorlig medisinsk tilstand. Det forekommer oftest etter at hormonbehandling er avsluttet og når sin høyde omtrent syv til ti dager etter behandling. Pasientene bør derfor følges i minst to uker etter hCG-administrasjon.

Ved assistert befruktning kan aspirasjon av alle follikler før ovulasjon redusere forekomsten av hyperstimulering.

Mild eller moderat OHSS forsvinner som regel spontant. Dersom alvorlig OHSS forekommer, anbefales det at gonadotropinbehandlingen avbrytes og at pasienten legges inn på sykehus og hensiktsmessig behandling påbegynnes.

Multippel graviditet

Sammenlignet med naturlig befruktning øker hyppigheten av multippel graviditet og flerlingefødsler hos pasienter som gjennomgår ovulasjonsinduksjon. De fleste av disse er tvillinger. Multippel graviditet, særlig med høyt antall, innebærer økt risiko for maternelle og perinatale komplikasjoner.

For å redusere risikoen for multippel graviditet anbefales nøye kontroll av ovarialrespons.

Ved assistert befruktning er risikoen for multippel graviditet hovedsakelig relatert til antall embryo som blir tilbakeført, embryoenes kvalitet og pasientens alder.

Før behandlingsstart bør pasientene opplyses om risikoen for flerlingefødsel.

Spontanabort

Forekomsten av spontanabort er større hos pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelutvikling

for ovulasjonsinduksjon eller assistert befruktning enn etter normal befruktning.

Ektopisk graviditet

Kvinner med tidligere sykdom i egglederne har risiko for ektopisk graviditet, enten graviditeten skyldes spontan eller assistert befruktning. Forekomst av ektopisk graviditet etter assistert befruktning ble rapportert som høyere enn ellers i befolkningen.

Neoplasmer i reproduksjonssystemet

Det er rapportert om ovarialcancer og andre neoplasmer i reproduksjonssystemet, både benigne og maligne, hos kvinner som har gjennomgått multiple regimer for infertilitetsbehandling. Det er ikke klarlagt om behandling med gonadotropiner øker risikoen for slike tumorer eller ikke hos infertile kvinner.

Medfødte misdannelser

Forekomsten av medfødte misdannelser kan være noe høyere etter assistert befruktning enn etter spontane graviditeter. Dette antar man kan komme av forskjeller i parenterale karakteristika (f.eks. maternal alder, sædcellekarakteristika) og flerlingesvangerskap.

Tromboembolisme

Hos kvinner med nylig eller pågående tromboembolisk sykdom eller kvinner som har en forhøyet risiko for tromboembolisme, kan behandling med gonadotropiner ytterligere øke risikoen for forverring eller forekomst av slike hendelser. Hos disse kvinnene må fordelene med behandling med gonadotropiner veies opp mot risikoen. Det skal også poengteres at graviditet i seg selv, i tillegg til OHSS, også øker risikoen for tromboembolisme.

Behandling hos menn

Forhøyet endogent FSH-nivå er tegn på primær testikulær svikt. Slike pasienter responderer ikke på follitropin alfa / hCG-behandling. Follitropin alfa skal ikke brukes når effektiv respons ikke kan oppnås.

Sædanalyse anbefales 4 til 6 måneder etter behandlingsstart som et ledd av responsvurderingen.

Natriuminnhold

BEMFOLA inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. det er tilnærmet ”natriumfritt”.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av follitropin alfa med andre legemidler for stimulering av ovulasjon (f.eks. hCG, klomifensitrat) kan forsterke follikkelresponsen. Samtidig bruk av GnRH-agonist eller -antagonist for å fremkalle desensitivisering i hypofysen kan derimot øke dosen av follitropin alfa som er nødvendig for å oppnå tilfredsstillende ovarialrespons. Ingen klinisk signifikante interaksjoner med andre legemidler er rapportert ved behandling med follitropin alfa.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

BEMFOLA er ikke indisert for bruk under graviditet. Data fra et begrenset antall eksponerte graviditeter (færre enn 300 graviditetsutfall) indikerer verken misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet forårsaket av follitropin alfa.

Ingen teratogen effekt er observert i dyrestudier (se pkt. 5.3). Det er ikke tilstrekkelige data på eksponering under graviditet til å ekskludere en teratogen effekt av follitropin alfa.

Amming

BEMFOLA er ikke indisert ved amming.

Fertilitet

BEMFOLA er indisert for bruk ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

BEMFOLA har ingen eller har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene er hodepine, ovarialcyster og lokale reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller irritasjon på injeksjonsstedet).

Mildt eller moderat ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) har vært vanlig rapportert og bør anses som en reell risiko av stimuleringsprosedyren. Alvorlig OHSS er mindre vanlig (se pkt. 4.4).

Tromboembolisme forekommer svært sjeldent, vanligvis forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definisjoner gjelder frekvensterminologien brukt nedenfor:

Svært vanlige (≥ 1/10)

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100)

Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000)

Svært sjeldne (< 1/10 000)

Behandling hos kvinner

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine

Karsykdommer

 

Svært sjeldne:

Tromboembolisme, vanligvis knyttet til alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Abdominalsmerte, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, kvalme, oppkast,

 

diaré

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Svært vanlige: Ovarialcyster

Vanlige:

Mild eller moderat OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi)

Mindre vanlige: Alvorlig OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Komplikasjon av alvorlig OHSS

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Behandling hos menn

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: Akne

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:

Gynekomasti, varikocele

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Undersøkelser

 

Vanlige:

Vektøkning

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Effekten av overdosering med follitropin alfa er ikke kjent, men det er en mulighet for at OHSS kan forekomme (se pkt. 4.4).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: kjønnshormoner og midler med effekt på genitalia, gonadotropiner og andre ovulasjonsstimulerende midler. ATC-kode: G03GA05.

BEMFOLA er et biotilsvarende (”biosimilar”) legemiddel. Detaljert informasjon er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske effekter

Hos kvinner er utvikling av modne Graafs follikler det viktigste resultat av parenteral administrasjon av FSH. Hos kvinner med anovulasjon er målet med behandling med follitropin alfa å utvikle en enkelt moden Graafs follikkel som kan frigi ovum etter administrering av hCG.

Klinisk effekt og sikkerhet hos kvinner

I kliniske utprøvninger ble pasienter med alvorlig FSH- og LH-mangel, definert ved et endogent serumnivå av LH < 1,2 IE/l, målt i et sentrallaboratorium. Det må imidlertid tas hensyn til at resultater av LH-målinger kan variere mellom ulike laboratorier.

I kliniske studier som sammenlignet r-hFSH (follitropin alfa) og urinderivert FSH ved assistert befruktning (se tabell 1 nedenfor) og ved ovulasjonsinduksjon, var BEMFOLA mer effektiv enn urinderivert FSH, ved at en lavere total dose og kortere behandlingstid var nødvendig for å utløse follikulær modning.

Ved assistert befruktning resulterte behandling med BEMFOLA i uthenting av et høyere antall oocytter sammenlignet med urinderivert FSH, og ved lavere total dose og med kortere behandlingstid enn urinderivert FSH.

Tabell 1: Resultater fra studie GF 8407 (randomisert parallellgruppe-studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av follitropin alfa og urinderivert FSH ved assistert befruktning)

 

follitropin

urinderivert-

 

alfa

 

FSH

 

 

(n= 130)

(n= 116)

Antall uthentede oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Antall dager hvor FSH-stimulering var nødvendig

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totaldose av FSH (antall ampuller med FSE 75 IE)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behov for å øke dosen (%)

56,2

 

85,3

 

Forskjellen mellom de 2 gruppene var statistisk signifikant (p< 0,05) med hensyn til alle nevnte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhet hos menn

Hos menn med for lite FSH, induseres spermatogenese ved behandling med follitropin alfa og hCG i minst 4 måneder.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Etter intravenøs administrasjon fordeles follitropin alfa i ekstracellulærvæsken med halveringstid på ca. 2 timer og utskilles fra kroppen med eliminasjonshalveringstid på ca. ett døgn. Steady-state distribusjonsvolumet og total clearance er henholdsvis 10 l og 0,6 l/time. En åttendedel av follitropin alfa-dosen skilles ut i urinen.

Etter subkutan administrasjon er absolutt biotilgjengelighet ca. 70 %. Etter gjentatt administrasjon akkumuleres follitropin alfa til tre ganger høyere nivå og steady-state oppnås innen 3–4 dager. Hos kvinner med hemming av endogen gonadotropinutskillelse har follitropin alfa vist seg å effektivt stimulere follikkelutvikling og steroidproduksjon, tross ikke målbart LH-nivå.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering og gentoksisitet i tillegg til det som allerede er oppgitt i andre avsnitt av preparatomtalen.

Redusert fertilitet pga. redusert fruktbarhet er rapportert hos rotter som ble utsatt for farmakologiske doser follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) i lengre perioder.

I høye doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsaket follitropin alfa en reduksjon i antall levende fostre uten å være teratogent, samt dystoci på linje med det som er observert med urinderivert menopausal gonadotropin (hMG). Siden BEMFOLA er kontraindisert ved graviditet, er imidlertid disse data av begrenset klinisk betydning.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Poloxamer 188

Sukrose

Metionin

Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Konsentrert fosforsyre

Natriumhydroksid

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 ). Skal ikke fryses.

Innen utløpsdatoen kan legemidlet oppbevares ved eller under 25°C i opptil 3 måneder utenfor kjøleskapet og må avhendes hvis det ikke har vært brukt etter 3 måneder.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

0,375 ml injeksjon, oppløsning i en 1,5 ml ampulle (glass type I) med gummipropp (halobutylgummi) og et aluminiumslokk med gummiinnlegg.

Pakningsstørrelser på 1, 5 eller 10 ferdigfylte penner. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. En nål og én spritserviett som skal brukes sammen med pennen ved injeksjon.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Se pakningsvedlegget.

Oppløsningen skal ikke administreres hvis den inneholder partikler eller ikke er klar.

BEMFOLA 225 IE/0,375 ml er ikke utformet for at hetteglasset skal fjernes. Kast anvendt penn og nål umiddelbart etter injeksjon.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19–21. 1103 Budapest Ungarn

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27/03/2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1. LEGEMIDLETS NAVN

BEMFOLA 300 IE/0,50 ml injeksjonsvæske, oppløsning i en ferdigfylt penn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml av oppløsningen inneholder 600 IE (tilsvarende 44 mikrogram) follitropin alfa*. Hver ferdigfylte penn leverer 300 IE (tilsvarende 22 mikrogram) i 0,5 ml.

* rekombinant humant follikkelstimulerende hormon (r-hFSH) produsert i ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn (injeksjon).

Klar og fargeløs oppløsning.

Ferdig tilberedt oppløsning har pH 6,7–7,3.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Hos voksne kvinner

Anovulasjon (inkludert polycystisk ovarialsyndrom, PCOS) hos kvinner som ikke har respondert på behandling med klomifensitrat.

Stimulering av multippel follikkelutvikling hos kvinner som gjennomgår superovulasjon i forbindelse med assisterte befruktningsteknikker som for eksempel in vitro-fertilisering (IVF), gamet-intrafallopisk transfer eller zygot-intrafallopisk transfer.

Follitropin alfa i kombinasjon med et luteiniserende hormon (LH) er anbefalt for stimulering av follikulær utvikling hos kvinner med alvorlig LH- og FSH-mangel. I kliniske studier ble disse pasientene definert ved et endogent LH-serumnivå < 1,2 IE/l.

Hos voksne menn

Follitropin alfa er indisert for stimulering av spermatogenese hos menn som har medfødt eller ervervet hypogonadisme ved samtidig behandling med humant koriongonadotropin (hCG).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen med BEMFOLA bør initieres under tilsyn av en spesialist med erfaring i behandling av fertilitetsforstyrrelser.

Pasientene må få korrekt antall penner for behandlingsforløpet sitt og få opplæring i korrekte injeksjonsteknikker.

Dosering

Doseanbefalinger for follitropin alfa er de samme som brukes for urinderivert FSH. Klinisk vurdering av follitropin alfa viser at daglig dosering, behandlingsregimer og overvåking bør tilsvare det som gjelder for legemidler som inneholder urinderivert FSH. Det anbefales at man følger anbefalte startdoser som er beskrevet nedenfor.

Komparative kliniske studier har vist at pasienter i gjennomsnitt trenger lavere kumulativ dose og kortere behandlingsvarighet med follitropin alfa sammenlignet med urinderivert FSH. Det er derfor vurdert som hensiktsmessig å gi en lavere total dose follitropin alfa enn det som er vanlig for urinderivert FSH, ikke bare for å optimalisere follikulær utvikling, men også for å redusere risikoen for uønsket ovarial hyperstimulering. Se pkt. 5,1.

Kvinner med anovulasjon (omfatter polycystisk ovarialsyndrom)

BEMFOLA kan gis som en kur med daglige injeksjoner. Hos kvinner som menstruerer skal behandling påbegynnes innen de første 7 dagene av menstruasjonssyklusen.

Et vanlig behandlingsregime begynner med 75–150 IE FSH daglig og økes om nødvendig fortrinnsvis med 37,5 eller 75 IE ved 7 eller helst 14 dagers mellomrom for å oppnå en tilfredsstillende, men ikke for sterk respons. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og/eller østrogenspeil i serum. Maksimal daglig dose overstiger vanligvis ikke 225 IE FSH. Dersom pasienten ikke responderer etter 4 ukers behandling, bør man avbryte behandlingssyklusen og pasienten bør gjennomgå ytterligere evaluering, før hun deretter kan begynne på nytt med en høyere startdose enn i den avbrutte syklusen.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram rekombinant humant koriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5000 IE–10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon. Alternativt kan man utføre en intrauterin inseminasjon (IUI).

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis (se pkt. 4.4). Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose enn ved foregående syklus.

Kvinner som gjennomgår ovarialstimulering for multippel follikkelutvikling før in vitro-fertilisering (IVF) eller andre teknikker for assistert befruktning

Et vanlig behandlingsregime for superovulering omfatter tilførsel av 150–225 IE follitropin alfa daglig fra dag 2 eller 3 i menstruasjonssyklusen. Behandlingen fortsettes til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd (etter vurdering av serumøstrogen og/eller ultralydundersøkelse). Dosen justeres etter pasientens respons, dog vanligvis ikke til mer enn 450 IE daglig. Tilstrekkelig follikulær utvikling oppnås i gjennomsnitt ved tiende behandlingsdag (5–20 dager).

En enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opptil 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter den siste injeksjonen med follitropin alfa for å utløse endelig follikkelmodning.

Nedregulering med en GnRH (gonadotropin-releasing hormone)-agonist eller -antagonist benyttes ofte for å hemme den endogene LH-stigningen og for å kontrollere toniske nivåer av LH. Ved et vanlig behandlingsregime begynner behandlingen med follitropin alfa omtrent 2 uker etter at agonistbehandlingen begynte, og begge fortsetter til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd. For eksempel kan man, etter to ukers behandling med en agonist, tilføre 150–225 IE follitropin alfa i de første 7 dagene. Dosen justeres så etter ovarienes respons.

Samlet erfaring med IVF viser generelt at antall vellykkete behandlinger er likt gjennom de fire første forsøkene, for deretter å avta gradvis.

Kvinner med anovulasjon på grunn av alvorlig LH- og FSH-mangel

Hos kvinner som mangler LH og FSH (hypogonadotrop hypogonadisme), er hensikten med behandling med BEMFOLA å utvikle én moden Graafs follikkel i kombinasjon med LH. Oocyten frigjøres deretter fra follikkelen etter administrasjon av humant koriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa bør gis som en kur med daglige injeksjoner sammen med lutropin alfa. Da disse pasientene er amenoréiske og har lav endogen østrogensekresjon, kan denne behandlingen påbegynnes når som helst.

Anbefalt behandlingsregime innledes med 75 IE lutropin alfa daglig sammen med 75–150 IE FSH. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og østrogenrespons.

Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkning bør være 37,5–75 IE. Stimuleringstiden i en enkelt syklus kan forlenges til opptil 5 uker.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opp til 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa og lutropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon.

Alternativt kan man utføre en IUI.

Lutealfasestøtte kan være aktuelt, ettersom mangel på substanser med luteotrop aktivitet (LH /hCG) etter ovulasjon kan føre til prematur corpeus luteum-svikt.

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis. Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose FSH enn ved foregående syklus.

Menn med hypogonadotrop hypogonadisme

BEMFOLA bør gis i en dose på 150 IE tre ganger per uke samtidig med hCG, i minst 4 måneder. Dersom pasienten ikke har respondert etter denne behandlingstiden, kan kombinasjonsbehandlingen fortsette. Klinisk erfaring viser at behandling i minst 18 måneder kan være nødvendig for å oppnå spermatogenese.

Spesielle populasjoner

Eldre populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den eldre populasjonen. Sikkerhet og effekt av follitropin alfa hos eldre pasienter har ikke blitt fastslått.

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Sikkerhet, effekt og farmakokinetikk av follitropin alfa hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon har ikke blitt fastslått.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den pediatriske populasjonen.

Administrasjonsmåte

BEMFOLA er ment for subkutan administrasjon. Den første injeksjonen med BEMFOLA bør gis under nøye medisinsk overvåkning. Selvadministrering av BEMFOLA bør bare foretas av pasienter som er godt motivert, tilstrekkelig opplært og som har tilgang til faglig ekspertise.

Da BEMFOLA ferdigfylte penner med enkeltdosekassett er ment bare til én injeksjon, skal det gis klare instruksjoner til pasientene for å unngå misbruk av formuleringen med engangsdose.

For instruksjoner vedrørende administrasjon av den ferdigfylte pennen, se pkt. 6.6 og pakningsvedlegget.

4.3 Kontraindikasjoner

overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

tumor i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste som ikke skyldes polycystisk ovarialsyndrom

gynekologisk blødning av ukjent etiologi

eggstokk-,livmor- eller brystkreft

Follitropin alfa er kontraindisert når effektiv respons ikke kan oppnås, som ved:

primær ovarialsvikt

misdannelser i kjønnsorganene som er uforenlig med graviditet

fibromyomer i uterus som er uforenlig med graviditet

primær testikulær insuffisiens

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Follitropin alfa er et potent gonadotropt middel som kan forårsake milde til alvorlige bivirkninger.

Det må bare brukes av leger med lang erfaring i behandling av fertilitetsproblemer. Behandling med gonadotropin krever en viss tidsforpliktelse av lege og helseteam, i tillegg til tilgjengelig adekvat overvåkingsutstyr. Hos kvinner kreves sikker og effektiv bruk av follitropin alfa regelmessig overvåking av ovarialrespons med ultralyd, alene eller helst i kombinasjon med måling av serumøstradiolnivåer. Det kan være en viss forskjell i respons på behandling med FSH mellom pasienter, med dårlig respons på FSH hos noen pasienter og overdreven respons hos andre. Den laveste effektive dosen i forhold til behandlingsmålet bør brukes hos både menn og kvinner.

Porfyri

Pasienter med porfyri eller med porfyri i familien, skal kontrolleres nøye under behandling med follitropin alfa. Om en forverring av tilstanden eller om porfyri skulle oppstå, kan det bli nødvendig å stoppe behandlingen.

Behandling hos kvinner

Før man begynner behandling bør parets infertilitet evalueres på en hensiktsmessig måte og mulige kontraindikasjoner mot graviditet vurderes. Pasienten bør særlig vurderes med henblikk på hypotyreoidisme, adrenokortikal svikt, hyperprolaktinemi, og hensiktsmessig behandling bør gis.

Pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelvekst som behandling for infertilitet pga. anovulasjon eller ved assistert befruktning, kan oppleve ovarieforstørrelse eller hyperstimulering. Ved å følge den anbefalte behandlingen med follitropin alfa og ved nøye overvåking, reduseres forekomsten av slike hendelser. For riktig fortolkning av tegn på follikkelutvikling og modning bør legen ha erfaring i fortolkning av disse prøvene.

Økt ovariell sensitivitet er sett i kliniske studier når follitropin alfa administreres med lutropin alfa. Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkningstrinnene bør være 37,5–75 IE.

Direkte sammenligning av follitropin alfa / LH med humant menopausalt gonadotropin (hMG) er ikke utført. Sammenligning av historiske data kan tyde på at ovulasjonsraten som oppnås med follitropin alfa / LH er lik den som oppnås med hMG.

Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

En viss grad av ovarieforstørrelse er en forventet effekt av kontrollert ovariestimulering. Det ses

oftere hos kvinner med polycystisk ovarialsyndrom og går som regel tilbake uten behandling.

Til forskjell fra ukomplisert ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand som kan manifestere seg med økende alvorlighetsgrad. Det omfatter uttalt ovarieforstørrelse, høye serumkonsentrasjoner av gonadale steroider og økt vaskulær permeabilitet som kan føre til væskeansamling i hulrom som peritoneum, plevra og i sjeldne tilfeller i perikard.

Følgende symptomer kan observeres ved alvorlige tilfeller av OHSS: abdominalsmerte, abdominal distensjon, alvorlig ovarieforstørrelse, vektøkning, dyspné, oliguri og gastrointestinale symptomer, blant annet kvalme, oppkast og diaré. Klinisk undersøkelse kan vise hypovolemi, hemokonsentrasjon, elektrolyttforstyrrelser, ascites, hemoperitoneum, plevravæske, hydrothorax eller akutt åndenød. Svært sjelden kan alvorlige tilfeller av OHSS forverres med ovarievridning eller tromboemboliske komplikasjoner som lungeemboli, iskemisk slag eller myokardinfarkt.

Uavhengige risikofaktorer for utvikling av OHSS inkluderer polycystisk ovarialsyndrom, høyt absolutt eller raskt stigende serumøstradiolnivåer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3300 pmol/l i anovulasjon, > 3000 pg/ml eller > 11 000 pmol/l ved assistert befruktningsteknologi) og et stort antall utviklende follikler (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulasjon, ≥ 20 follikler på

≥ 12 mm i diameter ved assistert befruktning).

Overholdelse av anbefalt dose follitropin alfa og administrasjonsregime kan minimere risikoen for ovarial hyperstimulering (se pkt. 4.2 og 4.8). Overvåking av stimuleringssykluser ved bruk av ultralyd i tillegg til østradiolmålinger anbefales for tidlig identifikasjon av risikofaktorer.

Det er evidens for at hCG spiller en nøkkelrolle ved utløsning av OHSS og at syndromet kan være mer alvorlig og langvarig hvis graviditet forekommer. Derfor anbefales det at hCG tilbakeholdes og at pasienten rådes til å avstå fra samleie eller bruke mekaniske prevensjonsmidler i minst 4 dager hvis tegn på ovarial hyperstimulering forekommer som f.eks. et serumøstradiolnivå på > 5500 pg/ml eller > 20 200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler totalt. OHSS kan utvikle seg raskt (innen 24 timer) eller over flere dager til en alvorlig medisinsk tilstand. Det forekommer oftest etter at hormonbehandling er avsluttet og når sin høyde omtrent syv til ti dager etter behandling. Pasientene bør derfor følges i minst to uker etter hCG-administrasjon.

Ved assistert befruktning kan aspirasjon av alle follikler før ovulasjon redusere forekomsten av hyperstimulering.

Mild eller moderat OHSS forsvinner som regel spontant. Dersom alvorlig OHSS forekommer, anbefales det at gonadotropinbehandlingen avbrytes og at pasienten legges inn på sykehus og hensiktsmessig behandling påbegynnes.

Multippel graviditet

Sammenlignet med naturlig befruktning øker hyppigheten av multippel graviditet og flerlingefødsler hos pasienter som gjennomgår ovulasjonsinduksjon. De fleste av disse er tvillinger. Multippel graviditet, særlig med høyt antall, innebærer økt risiko for maternelle og perinatale komplikasjoner.

For å redusere risikoen for multippel graviditet anbefales nøye kontroll av ovarialrespons.

Ved assistert befruktning er risikoen for multippel graviditet hovedsakelig relatert til antall embryo som blir tilbakeført, embryoenes kvalitet og pasientens alder.

Før behandlingsstart bør pasientene opplyses om risikoen for flerlingefødsel.

Spontanabort

Forekomsten av spontanabort er større hos pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelutvikling for ovulasjonsinduksjon eller assistert befruktning enn etter normal befruktning.

Ektopisk graviditet

Kvinner med tidligere sykdom i egglederne har risiko for ektopisk graviditet, enten graviditeten skyldes spontan eller assistert befruktning. Forekomst av ektopisk graviditet etter assistert befruktning ble rapportert som høyere enn ellers i befolkningen.

Neoplasmer i reproduksjonssystemet

Det er rapportert om ovarialcancer og andre neoplasmer i reproduksjonssystemet, både benigne og maligne, hos kvinner som har gjennomgått multiple regimer for infertilitetsbehandling. Det er ikke klarlagt om behandling med gonadotropiner øker risikoen for slike tumorer eller ikke hos infertile kvinner.

Medfødte misdannelser

Forekomsten av medfødte misdannelser kan være noe høyere etter assistert befruktning enn etter spontane graviditeter. Dette antar man kan komme av forskjeller i parenterale karakteristika (f.eks. maternal alder, sædcellekarakteristika) og flerlingesvangerskap.

Tromboembolisme

Hos kvinner med nylig eller pågående tromboembolisk sykdom eller kvinner som har en forhøyet risiko for tromboembolisme, kan behandling med gonadotropiner ytterligere øke risikoen for forverring eller forekomst av slike hendelser. Hos disse kvinnene må fordelene med behandling med gonadotropiner veies opp mot risikoen. Det skal også poengteres at graviditet i seg selv, i tillegg til OHSS, også øker risikoen for tromboembolisme.

Behandling hos menn

Forhøyet endogent FSH-nivå er tegn på primær testikulær svikt. Slike pasienter responderer ikke på follitropin alfa / hCG-behandling. Follitropin alfa skal ikke brukes når effektiv respons ikke kan oppnås.

Sædanalyse anbefales 4 til 6 måneder etter behandlingsstart som et ledd av responsvurderingen.

Natriuminnhold

BEMFOLA inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. det er tilnærmet ”natriumfritt”.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av follitropin alfa med andre legemidler for stimulering av ovulasjon (f.eks. hCG, klomifensitrat) kan forsterke follikkelresponsen. Samtidig bruk av GnRH-agonist eller -antagonist for å fremkalle desensitivisering i hypofysen kan derimot øke dosen av follitropin alfa som er nødvendig for å oppnå tilfredsstillende ovarialrespons. Ingen klinisk signifikante interaksjoner med andre legemidler er rapportert ved behandling med follitropin alfa.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

BEMFOLA er ikke indisert for bruk under graviditet. Data fra et begrenset antall eksponerte graviditeter (færre enn 300 graviditetsutfall) indikerer verken misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet forårsaket av follitropin alfa.

Ingen teratogen effekt er observert i dyrestudier (se pkt. 5.3). Det er ikke tilstrekkelige data på eksponering under graviditet til å ekskludere en teratogen effekt av follitropin alfa.

Amming

BEMFOLA er ikke indisert ved amming.

Fertilitet

BEMFOLA er indisert for bruk ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

BEMFOLA har ingen eller har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene er hodepine, ovarialcyster og lokale reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller irritasjon på injeksjonsstedet).

Mildt eller moderat ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) har vært vanlig rapportert og bør anses som en reell risiko av stimuleringsprosedyren. Alvorlig OHSS er mindre vanlig (se pkt. 4.4).

Tromboembolisme forekommer svært sjeldent, vanligvis forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definisjoner gjelder frekvensterminologien brukt nedenfor:

Svært vanlige (≥ 1/10)

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100)

Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000)

Svært sjeldne (< 1/10 000)

Behandling hos kvinner

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine

Karsykdommer

 

Svært sjeldne:

Tromboembolisme, vanligvis knyttet til alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Abdominalsmerte, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, kvalme, oppkast,

 

diaré

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Svært vanlige: Ovarialcyster

Vanlige:

Mild eller moderat OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi)

Mindre vanlige: Alvorlig OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Komplikasjon av alvorlig OHSS

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Behandling hos menn

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: Akne

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:

Gynekomasti, varikocele

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Undersøkelser

 

Vanlige:

Vektøkning

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Effekten av overdosering med follitropin alfa er ikke kjent, men det er en mulighet for at OHSS kan forekomme (se pkt. 4.4).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: kjønnshormoner og midler med effekt på genitalia, gonadotropiner og andre ovulasjonsstimulerende midler. ATC-kode: G03GA05.

BEMFOLA er et biotilsvarende (”biosimilar”) legemiddel. Detaljert informasjon er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske effekter

Hos kvinner er utvikling av modne Graafs follikler det viktigste resultat av parenteral administrasjon av FSH. Hos kvinner med anovulasjon er målet med behandling med follitropin alfa å utvikle en enkelt moden Graafs follikkel som kan frigi ovum etter administrering av hCG.

Klinisk effekt og sikkerhet hos kvinner

I kliniske utprøvninger ble pasienter med alvorlig FSH- og LH-mangel, definert ved et endogent serumnivå av LH < 1,2 IE/l, målt i et sentrallaboratorium. Det må imidlertid tas hensyn til at resultater av LH-målinger kan variere mellom ulike laboratorier.

I kliniske studier som sammenlignet r-hFSH (follitropin alfa) og urinderivert FSH ved assistert befruktning (se tabell 1 nedenfor) og ved ovulasjonsinduksjon, var BEMFOLA mer effektiv enn urinderivert FSH, ved at en lavere total dose og kortere behandlingstid var nødvendig for å utløse follikulær modning.

Ved assistert befruktning resulterte behandling med BEMFOLA i uthenting av et høyere antall oocytter sammenlignet med urinderivert FSH, og ved lavere total dose og med kortere behandlingstid enn urinderivert FSH.

Tabell 1: Resultater fra studie GF 8407 (randomisert parallellgruppe-studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av follitropin alfa og urinderivert FSH ved assistert befruktning)

 

follitropin

urinderivert-

 

alfa

 

FSH

 

 

(n= 130)

(n= 116)

Antall uthentede oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Antall dager hvor FSH-stimulering var nødvendig

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totaldose av FSH (antall ampuller med FSE 75 IE)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behov for å øke dosen (%)

56,2

 

85,3

 

Forskjellen mellom de 2 gruppene var statistisk signifikant (p< 0,05) med hensyn til alle nevnte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhet hos menn

Hos menn med for lite FSH, induseres spermatogenese ved behandling med follitropin alfa og hCG i minst 4 måneder.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Etter intravenøs administrasjon fordeles follitropin alfa i ekstracellulærvæsken med halveringstid på ca. 2 timer og utskilles fra kroppen med eliminasjonshalveringstid på ca. ett døgn. Steady-state distribusjonsvolumet og total clearance er henholdsvis 10 l og 0,6 l/time. En åttendedel av follitropin alfa-dosen skilles ut i urinen.

Etter subkutan administrasjon er absolutt biotilgjengelighet ca. 70 %. Etter gjentatt administrasjon akkumuleres follitropin alfa til tre ganger høyere nivå og steady-state oppnås innen 3–4 dager. Hos kvinner med hemming av endogen gonadotropinutskillelse har follitropin alfa vist seg å effektivt stimulere follikkelutvikling og steroidproduksjon, tross ikke målbart LH-nivå.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering og gentoksisitet i tillegg til det som allerede er oppgitt i andre avsnitt av preparatomtalen.

Redusert fertilitet pga. redusert fruktbarhet er rapportert hos rotter som ble utsatt for farmakologiske doser follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) i lengre perioder.

I høye doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsaket follitropin alfa en reduksjon i antall levende fostre uten å være teratogent, samt dystoci på linje med det som er observert med urinderivert menopausal gonadotropin (hMG). Siden BEMFOLA er kontraindisert ved graviditet, er imidlertid disse data av begrenset klinisk betydning.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Poloxamer 188

Sukrose

Metionin

Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Konsentrert fosforsyre

Natriumhydroksid

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 ). Skal ikke fryses.

Innen utløpsdatoen kan legemidlet oppbevares ved eller under 25°C i opptil 3 måneder utenfor kjøleskapet og må avhendes hvis det ikke har vært brukt etter 3 måneder.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

0,5 ml injeksjon, oppløsning i en 1,5 ml ampulle (glass type I) med gummipropp (halobutylgummi) og et aluminiumslokk med gummiinnlegg.

Pakningsstørrelser på 1, 5 eller 10 ferdigfylte penner. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. En nål og én spritserviett som skal brukes sammen med pennen ved injeksjon.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Se pakningsvedlegget.

Oppløsningen skal ikke administreres hvis den inneholder partikler eller ikke er klar.

BEMFOLA 300 IE/0,50 ml er ikke utformet for at hetteglasset skal fjernes.

Kast anvendt penn og nål umiddelbart etter injeksjon.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19–21. 1103 Budapest Ungarn

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27/03/2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1. LEGEMIDLETS NAVN

BEMFOLA 450 IE/0,75 ml injeksjonsvæske, oppløsning i en ferdigfylt penn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml av oppløsningen inneholder 600 IE (tilsvarende 44 mikrogram) follitropin alfa*. Hver ferdigfylte penn leverer 450 IE (tilsvarende 33 mikrogram) i 0,75 ml.

* rekombinant humant follikkelstimulerende hormon (r-hFSH) produsert i ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn (injeksjon).

Klar og fargeløs oppløsning.

Ferdig tilberedt oppløsning har pH 6,7–7,3.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Hos voksne kvinner

Anovulasjon (inkludert polycystisk ovarialsyndrom, PCOS) hos kvinner som ikke har respondert på behandling med klomifensitrat.

Stimulering av multippel follikkelutvikling hos kvinner som gjennomgår superovulasjon i forbindelse med assisterte befruktningsteknikker som for eksempel in vitro-fertilisering (IVF), gamet-intrafallopisk transfer eller zygot-intrafallopisk transfer.

Follitropin alfa i kombinasjon med et luteiniserende hormon (LH) er anbefalt for stimulering av follikulær utvikling hos kvinner med alvorlig LH- og FSH-mangel. I kliniske studier ble disse pasientene definert ved et endogent LH-serumnivå < 1,2 IE/l.

Hos voksne menn

Follitropin alfa er indisert for stimulering av spermatogenese hos menn som har medfødt eller ervervet hypogonadisme ved samtidig behandling med humant koriongonadotropin (hCG).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen med BEMFOLA bør initieres under tilsyn av en spesialist med erfaring i behandling av fertilitetsforstyrrelser.

Pasientene må få korrekt antall penner for behandlingsforløpet sitt og få opplæring i korrekte injeksjonsteknikker.

Dosering

Doseanbefalinger for follitropin alfa er de samme som brukes for urinderivert FSH. Klinisk vurdering av follitropin alfa viser at daglig dosering, behandlingsregimer og overvåking bør tilsvare det som gjelder for legemidler som inneholder urinderivert FSH. Det anbefales at man følger anbefalte startdoser som er beskrevet nedenfor.

Komparative kliniske studier har vist at pasienter i gjennomsnitt trenger lavere kumulativ dose og kortere behandlingsvarighet med follitropin alfa sammenlignet med urinderivert FSH. Det er derfor vurdert som hensiktsmessig å gi en lavere total dose follitropin alfa enn det som er vanlig for urinderivert FSH, ikke bare for å optimalisere follikulær utvikling, men også for å redusere risikoen for uønsket ovarial hyperstimulering. Se pkt. 5,1.

Kvinner med anovulasjon (omfatter polycystisk ovarialsyndrom)

BEMFOLA kan gis som en kur med daglige injeksjoner. Hos kvinner som menstruerer skal behandling påbegynnes innen de første 7 dagene av menstruasjonssyklusen.

Et vanlig behandlingsregime begynner med 75–150 IE FSH daglig og økes om nødvendig fortrinnsvis med 37,5 eller 75 IE ved 7 eller helst 14 dagers mellomrom for å oppnå en tilfredsstillende, men ikke for sterk respons. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og/eller østrogenspeil i serum. Maksimal daglig dose overstiger vanligvis ikke 225 IE FSH. Dersom pasienten ikke responderer etter 4 ukers behandling, bør man avbryte behandlingssyklusen og pasienten bør gjennomgå ytterligere evaluering, før hun deretter kan begynne på nytt med en høyere startdose enn i den avbrutte syklusen.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram rekombinant humant koriongonadotropin alfa (r-hCG) eller 5000 IE–10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon. Alternativt kan man utføre en intrauterin inseminasjon (IUI).

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis (se pkt. 4.4). Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose enn ved foregående syklus.

Kvinner som gjennomgår ovarialstimulering for multippel follikkelutvikling før in vitro-fertilisering (IVF) eller andre teknikker for assistert befruktning

Et vanlig behandlingsregime for superovulering omfatter tilførsel av 150–225 IE follitropin alfa daglig fra dag 2 eller 3 i menstruasjonssyklusen. Behandlingen fortsettes til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd (etter vurdering av serumøstrogen og/eller ultralydundersøkelse). Dosen justeres etter pasientens respons, dog vanligvis ikke til mer enn 450 IE daglig. Tilstrekkelig follikulær utvikling oppnås i gjennomsnitt ved tiende behandlingsdag (5–20 dager).

En enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opptil 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter den siste injeksjonen med follitropin alfa for å utløse endelig follikkelmodning.

Nedregulering med en GnRH (gonadotropin-releasing hormone)-agonist eller -antagonist benyttes ofte for å hemme den endogene LH-stigningen og for å kontrollere toniske nivåer av LH. Ved et vanlig behandlingsregime begynner behandlingen med follitropin alfa omtrent 2 uker etter at agonistbehandlingen begynte, og begge fortsetter til tilstrekkelig follikulær utvikling er oppnådd. For eksempel kan man, etter to ukers behandling med en agonist, tilføre 150–225 IE follitropin alfa i de første 7 dagene. Dosen justeres så etter ovarienes respons.

Samlet erfaring med IVF viser generelt at antall vellykkete behandlinger er likt gjennom de fire første forsøkene, for deretter å avta gradvis.

Kvinner med anovulasjon på grunn av alvorlig LH- og FSH-mangel

Hos kvinner som mangler LH og FSH (hypogonadotrop hypogonadisme), er hensikten med behandling med BEMFOLA å utvikle én moden Graafs follikkel i kombinasjon med LH. Oocyten frigjøres deretter fra follikkelen etter administrasjon av humant koriongonadotropin (hCG). Follitropin alfa bør gis som en kur med daglige injeksjoner sammen med lutropin alfa. Da disse pasientene er amenoréiske og har lav endogen østrogensekresjon, kan denne behandlingen påbegynnes når som helst.

Anbefalt behandlingsregime innledes med 75 IE lutropin alfa daglig sammen med 75–150 IE FSH. Behandling må tilpasses pasientens individuelle respons. Denne følges ved å måle follikkelstørrelse med ultralyd og østrogenrespons.

Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkning bør være 37,5–75 IE. Stimuleringstiden i en enkelt syklus kan forlenges til opptil 5 uker.

Når optimal reaksjon oppnås, bør en enkelt injeksjon på 250 mikrogram r-hCG eller 5000 IE opp til 10 000 IE hCG gis 24–48 timer etter siste injeksjon med follitropin alfa og lutropin alfa. Pasienten anbefales å ha samleie samme dag og dagen etter hCG-administrasjon.

Alternativt kan man utføre en IUI.

Lutealfasestøtte kan være aktuelt, ettersom mangel på substanser med luteotrop aktivitet (LH /hCG) etter ovulasjon kan føre til prematur corpeus luteum-svikt.

Dersom en for sterk reaksjon oppnås, bør behandling avsluttes og hCG skal ikke gis. Behandling gjenopptas i neste syklus med lavere dose FSH enn ved foregående syklus.

Menn med hypogonadotrop hypogonadisme

BEMFOLA bør gis i en dose på 150 IE tre ganger per uke samtidig med hCG, i minst 4 måneder. Dersom pasienten ikke har respondert etter denne behandlingstiden, kan kombinasjonsbehandlingen fortsette. Klinisk erfaring viser at behandling i minst 18 måneder kan være nødvendig for å oppnå spermatogenese.

Spesielle populasjoner

Eldre populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den eldre populasjonen. Sikkerhet og effekt av follitropin alfa hos eldre pasienter har ikke blitt fastslått.

Nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Sikkerhet, effekt og farmakokinetikk av follitropin alfa hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon har ikke blitt fastslått.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke follitropin alfa i den pediatriske populasjonen.

Administrasjonsmåte

BEMFOLA er ment for subkutan administrasjon. Den første injeksjonen med BEMFOLA bør gis under nøye medisinsk overvåkning. Selvadministrering av BEMFOLA bør bare foretas av pasienter som er godt motivert, tilstrekkelig opplært og som har tilgang til faglig ekspertise.

Da BEMFOLA ferdigfylte penner med enkeltdosekassett er ment bare til én injeksjon, skal det gis klare instruksjoner til pasientene for å unngå misbruk av formuleringen med engangsdose.

For instruksjoner vedrørende administrasjon av den ferdigfylte pennen, se pkt. 6.6 og pakningsvedlegget.

4.3 Kontraindikasjoner

overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

tumor i hypothalamus eller hypofysen

ovarieforstørrelse eller ovariecyste som ikke skyldes polycystisk ovarialsyndrom

gynekologisk blødning av ukjent etiologi

eggstokk-,livmor- eller brystkreft

Follitropin alfa er kontraindisert når effektiv respons ikke kan oppnås, som ved:

primær ovarialsvikt

misdannelser i kjønnsorganene som er uforenlig med graviditet

fibromyomer i uterus som er uforenlig med graviditet

primær testikulær insuffisiens

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Follitropin alfa er et potent gonadotropt middel som kan forårsake milde til alvorlige bivirkninger.

Det må bare brukes av leger med lang erfaring i behandling av fertilitetsproblemer. Behandling med gonadotropin krever en viss tidsforpliktelse av lege og helseteam, i tillegg til tilgjengelig adekvat overvåkingsutstyr. Hos kvinner kreves sikker og effektiv bruk av follitropin alfa regelmessig overvåking av ovarialrespons med ultralyd, alene eller helst i kombinasjon med måling av serumøstradiolnivåer. Det kan være en viss forskjell i respons på behandling med FSH mellom pasienter, med dårlig respons på FSH hos noen pasienter og overdreven respons hos andre. Den laveste effektive dosen i forhold til behandlingsmålet bør brukes hos både menn og kvinner.

Porfyri

Pasienter med porfyri eller med porfyri i familien, skal kontrolleres nøye under behandling med follitropin alfa. Om en forverring av tilstanden eller om porfyri skulle oppstå, kan det bli nødvendig å stoppe behandlingen.

Behandling hos kvinner

Før man begynner behandling bør parets infertilitet evalueres på en hensiktsmessig måte og mulige kontraindikasjoner mot graviditet vurderes. Pasienten bør særlig vurderes med henblikk på hypotyreoidisme, adrenokortikal svikt, hyperprolaktinemi, og hensiktsmessig behandling bør gis.

Pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelvekst som behandling for infertilitet pga. anovulasjon eller ved assistert befruktning, kan oppleve ovarieforstørrelse eller hyperstimulering. Ved å følge den anbefalte behandlingen med follitropin alfa og ved nøye overvåking, reduseres forekomsten av slike hendelser. For riktig fortolkning av tegn på follikkelutvikling og modning bør legen ha erfaring i fortolkning av disse prøvene.

Økt ovariell sensitivitet er sett i kliniske studier når follitropin alfa administreres med lutropin alfa. Dersom man må øke FSH-dosen, bør dosetilpasning skje med 7–14 dagers intervaller. Doseøkningstrinnene bør være 37,5–75 IE.

Direkte sammenligning av follitropin alfa / LH med humant menopausalt gonadotropin (hMG) er ikke utført. Sammenligning av historiske data kan tyde på at ovulasjonsraten som oppnås med follitropin alfa / LH er lik den som oppnås med hMG.

Ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

En viss grad av ovarieforstørrelse er en forventet effekt av kontrollert ovariestimulering. Det ses oftere hos kvinner med polycystisk ovarialsyndrom og går som regel tilbake uten behandling.

Til forskjell fra ukomplisert ovarieforstørrelse er OHSS en tilstand som kan manifestere seg med økende alvorlighetsgrad. Det omfatter uttalt ovarieforstørrelse, høye serumkonsentrasjoner av gonadale steroider og økt vaskulær permeabilitet som kan føre til væskeansamling i hulrom som peritoneum, plevra og i sjeldne tilfeller i perikard.

Følgende symptomer kan observeres ved alvorlige tilfeller av OHSS: abdominalsmerte, abdominal distensjon, alvorlig ovarieforstørrelse, vektøkning, dyspné, oliguri og gastrointestinale symptomer, blant annet kvalme, oppkast og diaré. Klinisk undersøkelse kan vise hypovolemi, hemokonsentrasjon, elektrolyttforstyrrelser, ascites, hemoperitoneum, plevravæske, hydrothorax eller akutt åndenød. Svært sjelden kan alvorlige tilfeller av OHSS forverres med ovarievridning eller tromboemboliske komplikasjoner som lungeemboli, iskemisk slag eller myokardinfarkt.

Uavhengige risikofaktorer for utvikling av OHSS inkluderer polycystisk ovarialsyndrom, høyt absolutt eller raskt stigende serumøstradiolnivåer (f.eks. > 900 pg/ml eller > 3300 pmol/l i anovulasjon, > 3000 pg/ml eller > 11 000 pmol/l ved assistert befruktningsteknologi) og et stort antall utviklende follikler (f.eks. > 3 follikler på ≥ 14 mm i diameter ved anovulasjon, ≥ 20 follikler på

≥ 12 mm i diameter ved assistert befruktning).

Overholdelse av anbefalt dose follitropin alfa og administrasjonsregime kan minimere risikoen for ovarial hyperstimulering (se pkt. 4.2 og 4.8). Overvåking av stimuleringssykluser ved bruk av ultralyd i tillegg til østradiolmålinger anbefales for tidlig identifikasjon av risikofaktorer.

Det er evidens for at hCG spiller en nøkkelrolle ved utløsning av OHSS og at syndromet kan være mer alvorlig og langvarig hvis graviditet forekommer. Derfor anbefales det at hCG tilbakeholdes og at pasienten rådes til å avstå fra samleie eller bruke mekaniske prevensjonsmidler i minst 4 dager hvis tegn på ovarial hyperstimulering forekommer som f.eks. et serumøstradiolnivå på > 5500 pg/ml eller > 20 200 pmol/l og/eller ≥ 40 follikler totalt. OHSS kan utvikle seg raskt (innen 24 timer) eller over flere dager til en alvorlig medisinsk tilstand. Det forekommer oftest etter at hormonbehandling er avsluttet og når sin høyde omtrent syv til ti dager etter behandling. Pasientene bør derfor følges i minst to uker etter hCG-administrasjon.

Ved assistert befruktning kan aspirasjon av alle follikler før ovulasjon redusere forekomsten av hyperstimulering.

Mild eller moderat OHSS forsvinner som regel spontant. Dersom alvorlig OHSS forekommer, anbefales det at gonadotropinbehandlingen avbrytes og at pasienten legges inn på sykehus og hensiktsmessig behandling påbegynnes.

Multippel graviditet

Sammenlignet med naturlig befruktning øker hyppigheten av multippel graviditet og flerlingefødsler hos pasienter som gjennomgår ovulasjonsinduksjon. De fleste av disse er tvillinger. Multippel graviditet, særlig med høyt antall, innebærer økt risiko for maternelle og perinatale komplikasjoner.

For å redusere risikoen for multippel graviditet anbefales nøye kontroll av ovarialrespons.

Ved assistert befruktning er risikoen for multippel graviditet hovedsakelig relatert til antall embryo som blir tilbakeført, embryoenes kvalitet og pasientens alder.

Før behandlingsstart bør pasientene opplyses om risikoen for flerlingefødsel.

Spontanabort

Forekomsten av spontanabort er større hos pasienter som gjennomgår stimulering av follikkelutvikling for ovulasjonsinduksjon eller assistert befruktning enn etter normal befruktning.

Ektopisk graviditet

Kvinner med tidligere sykdom i egglederne har risiko for ektopisk graviditet, enten graviditeten skyldes spontan eller assistert befruktning. Forekomst av ektopisk graviditet etter assistert befruktning ble rapportert som høyere enn ellers i befolkningen.

Neoplasmer i reproduksjonssystemet

Det er rapportert om ovarialcancer og andre neoplasmer i reproduksjonssystemet, både benigne og maligne, hos kvinner som har gjennomgått multiple regimer for infertilitetsbehandling. Det er ikke klarlagt om behandling med gonadotropiner øker risikoen for slike tumorer eller ikke hos infertile kvinner.

Medfødte misdannelser

Forekomsten av medfødte misdannelser kan være noe høyere etter assistert befruktning enn etter spontane graviditeter. Dette antar man kan komme av forskjeller i parenterale karakteristika (f.eks. maternal alder, sædcellekarakteristika) og flerlingesvangerskap.

Tromboembolisme

Hos kvinner med nylig eller pågående tromboembolisk sykdom eller kvinner som har en forhøyet risiko for tromboembolisme, kan behandling med gonadotropiner ytterligere øke risikoen for forverring eller forekomst av slike hendelser. Hos disse kvinnene må fordelene med behandling med gonadotropiner veies opp mot risikoen. Det skal også poengteres at graviditet i seg selv, i tillegg til OHSS, også øker risikoen for tromboembolisme.

Behandling hos menn

Forhøyet endogent FSH-nivå er tegn på primær testikulær svikt. Slike pasienter responderer ikke på follitropin alfa / hCG-behandling. Follitropin alfa skal ikke brukes når effektiv respons ikke kan oppnås.

Sædanalyse anbefales 4 til 6 måneder etter behandlingsstart som et ledd av responsvurderingen.

Natriuminnhold

BEMFOLA inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. det er tilnærmet ”natriumfritt”.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av follitropin alfa med andre legemidler for stimulering av ovulasjon (f.eks. hCG, klomifensitrat) kan forsterke follikkelresponsen. Samtidig bruk av GnRH-agonist eller -antagonist for å fremkalle desensitivisering i hypofysen kan derimot øke dosen av follitropin alfa som er nødvendig for å oppnå tilfredsstillende ovarialrespons. Ingen klinisk signifikante interaksjoner med andre legemidler er rapportert ved behandling med follitropin alfa.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

BEMFOLA er ikke indisert for bruk under graviditet. Data fra et begrenset antall eksponerte graviditeter (færre enn 300 graviditetsutfall) indikerer verken misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet forårsaket av follitropin alfa.

Ingen teratogen effekt er observert i dyrestudier (se pkt. 5.3). Det er ikke tilstrekkelige data på eksponering under graviditet til å ekskludere en teratogen effekt av follitropin alfa.

Amming

BEMFOLA er ikke indisert ved amming.

Fertilitet

BEMFOLA er indisert for bruk ved infertilitet (se pkt. 4.1).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

BEMFOLA har ingen eller har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene er hodepine, ovarialcyster og lokale reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller irritasjon på injeksjonsstedet).

Mildt eller moderat ovarialt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) har vært vanlig rapportert og bør anses som en reell risiko av stimuleringsprosedyren. Alvorlig OHSS er mindre vanlig (se pkt. 4.4).

Tromboembolisme forekommer svært sjeldent, vanligvis forbundet med alvorlig OHSS (se pkt. 4.4).

Følgende definisjoner gjelder frekvensterminologien brukt nedenfor:

Svært vanlige (≥ 1/10)

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10)

Mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100)

Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000)

Svært sjeldne (< 1/10 000)

Behandling hos kvinner

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine

Karsykdommer

 

Svært sjeldne:

Tromboembolisme, vanligvis knyttet til alvorlig OHSS (se pkt. 4.4)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Abdominalsmerte, abdominal distensjon, abdominalt ubehag, kvalme, oppkast,

 

diaré

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Svært vanlige: Ovarialcyster

Vanlige:

Mild eller moderat OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi)

Mindre vanlige: Alvorlig OHSS (inkludert tilknyttet symptomatologi) (se pkt. 4.4)

Sjeldne:

Komplikasjon av alvorlig OHSS

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Behandling hos menn

Forstyrrelser i immunsystemet

Svært sjeldne:

Milde til alvorlige allergiske reaksjoner inkludert anafylaktiske reaksjoner og sjokk

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært sjeldne:

Eksaserbasjon eller forverring av astma

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: Akne

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:

Gynekomasti, varikocele

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet (f.eks. smerte, erytem, hematom, hevelse og/eller

 

irritasjon på injeksjonsstedet)

Undersøkelser

 

Vanlige:

Vektøkning

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Effekten av overdosering med follitropin alfa er ikke kjent, men det er en mulighet for at OHSS kan forekomme (se pkt. 4.4).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: kjønnshormoner og midler med effekt på genitalia, gonadotropiner og andre ovulasjonsstimulerende midler. ATC-kode: G03GA05.

BEMFOLA er et biotilsvarende (”biosimilar”) legemiddel. Detaljert informasjon er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamiske effekter

Hos kvinner er utvikling av modne Graafs follikler det viktigste resultat av parenteral administrasjon av FSH. Hos kvinner med anovulasjon er målet med behandling med follitropin alfa å utvikle en enkelt moden Graafs follikkel som kan frigi ovum etter administrering av hCG.

Klinisk effekt og sikkerhet hos kvinner

I kliniske utprøvninger ble pasienter med alvorlig FSH- og LH-mangel, definert ved et endogent serumnivå av LH < 1,2 IE/l, målt i et sentrallaboratorium. Det må imidlertid tas hensyn til at resultater av LH-målinger kan variere mellom ulike laboratorier.

I kliniske studier som sammenlignet r-hFSH (follitropin alfa) og urinderivert FSH ved assistert befruktning (se tabell 1 nedenfor) og ved ovulasjonsinduksjon, var BEMFOLA mer effektiv enn urinderivert FSH, ved at en lavere total dose og kortere behandlingstid var nødvendig for å utløse follikulær modning.

Ved assistert befruktning resulterte behandling med BEMFOLA i uthenting av et høyere antall oocytter sammenlignet med urinderivert FSH, og ved lavere total dose og med kortere behandlingstid enn urinderivert FSH.

Tabell 1: Resultater fra studie GF 8407 (randomisert parallellgruppe-studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av follitropin alfa og urinderivert FSH ved assistert befruktning)

 

follitropin

urinderivert-

 

alfa

 

FSH

 

 

(n= 130)

(n= 116)

Antall uthentede oocytter

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Antall dager hvor FSH-stimulering var nødvendig

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Totaldose av FSH (antall ampuller med FSE 75 IE)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Behov for å øke dosen (%)

56,2

 

85,3

 

Forskjellen mellom de 2 gruppene var statistisk signifikant (p< 0,05) med hensyn til alle nevnte kriterier.

Klinisk effekt og sikkerhet hos menn

Hos menn med for lite FSH, induseres spermatogenese ved behandling med follitropin alfa og hCG i minst 4 måneder.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Etter intravenøs administrasjon fordeles follitropin alfa i ekstracellulærvæsken med halveringstid på ca. 2 timer og utskilles fra kroppen med eliminasjonshalveringstid på ca. ett døgn. Steady-state distribusjonsvolumet og total clearance er henholdsvis 10 l og 0,6 l/time. En åttendedel av follitropin alfa-dosen skilles ut i urinen.

Etter subkutan administrasjon er absolutt biotilgjengelighet ca. 70 %. Etter gjentatt administrasjon akkumuleres follitropin alfa til tre ganger høyere nivå og steady-state oppnås innen 3–4 dager. Hos kvinner med hemming av endogen gonadotropinutskillelse har follitropin alfa vist seg å effektivt stimulere follikkelutvikling og steroidproduksjon, tross ikke målbart LH-nivå.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering og gentoksisitet i tillegg til det som allerede er oppgitt i andre avsnitt av preparatomtalen.

Redusert fertilitet pga. redusert fruktbarhet er rapportert hos rotter som ble utsatt for farmakologiske doser follitropin alfa (≥ 40 IE/kg/dag) i lengre perioder.

I høye doser (≥ 5 IE/kg/dag) forårsaket follitropin alfa en reduksjon i antall levende fostre uten å være teratogent, samt dystoci på linje med det som er observert med urinderivert menopausal gonadotropin (hMG). Siden BEMFOLA er kontraindisert ved graviditet, er imidlertid disse data av begrenset klinisk betydning.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Poloxamer 188

Sukrose

Metionin

Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Konsentrert fosforsyre

Natriumhydroksid

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 ). Skal ikke fryses.

Innen utløpsdatoen kan legemidlet oppbevares ved eller under 25°C i opptil 3 måneder utenfor kjøleskapet og må avhendes hvis det ikke har vært brukt etter 3 måneder.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

0,75 ml injeksjon, oppløsning i en 1,5 ml ampulle (glass type I) med gummipropp (halobutylgummi) og et aluminiumslokk med gummiinnlegg.

Pakningsstørrelser på 1, 5 eller 10 ferdigfylte penner. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. En nål og én spritserviett som skal brukes sammen med pennen ved injeksjon.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Se pakningsvedlegget.

Oppløsningen skal ikke administreres hvis den inneholder partikler eller ikke er klar.

BEMFOLA 450 IE/0,75 ml er ikke utformet for at hetteglasset skal fjernes.

Kast anvendt penn og nål umiddelbart etter injeksjon.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19–21. 1103 Budapest Ungarn

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27/03/2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter