Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Preparatomtale - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Medikamentets navnBetaferon
ATC-kodeL03AB08
Stoffinterferon beta-1b
ProdusentBayer AG  

1.LEGEMIDLETS NAVN

Betaferon 250 mikrogram/ml pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Rekombinant interferon beta-1b* 250 mikrogram (8,0 millioner IE) /ml som ferdig oppløsning. Betaferon inneholder 300 mikrogram (9,6 millioner IE) rekombinant interferon beta-1b per hetteglass. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Sterilt hvitt til off-white pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Betaferon er indisert for behandling av

pasienter med enkeltstående demyeliniserende hendelse med en aktiv inflammatorisk prosess, hvis den er alvorlig nok til å kreve behandling med kortikosteroider intravenøst, dersom alternativ diagnose er utelukket, og dersom det fastslås at det foreligger en høy risiko for at de vil utvikle klinisk definitiv multippel sklerose (se pkt. 5.1).

pasienter med multippel sklerose (MS) med remitterende forløp og to eller flere eksaserbasjoner innenfor de to siste årene.

pasienter med multippel sklerose med sekundært progressivt forløp med aktiv sykdom, tydelig gjort ved eksaserbasjoner.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Betaferon skal initieres av lege med erfaring fra behandling av MS.

Dosering

Voksne

Anbefalt dose av Betaferon er 250 mikrogram (8,0 millioner IE) i 1 ml av den ferdig tilberedte oppløsningen (se pkt. 6.6), og skal gis som subkutan injeksjon annenhver dag.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke utført kliniske studier eller farmakokinetiske studier hos barn og ungdom. Men begrensede publiserte data tyder på at sikkerhetsprofilen hos ungdom fra 12 til 16 år som får Betaferon 8,0 millioner IE subkutant annenhver dag, er tilsvarende den som man finner hos voksne. Det foreligger ikke informasjon om bruk av Betaferon hos barn under 12 år. Betaferon skal derfor ikke brukes hos denne populasjonen.

Generelt anbefales dosetitrering ved starten av behandlingen.

* genteknologisk fremstilt stamme av Escherichia coli.

Pasienter bør starte med en subkutan dose på 62,5 mikrogram (0,25 ml) annenhver dag, og dette bør økes sakte til en dose på 250 mikrogram (1,0 ml) annenhver dag (se tabell A). Titreringsperioden kan justeres, dersom det oppstår signifikante bivirkninger. Med henblikk på å oppnå en adekvat effekt, bør en dose på 250 mikrogram (1,0 ml) annenhver dag nås.

Tabell A: Skjema for dosetitrering*

behandlingsdag

dose

volum

1, 3, 5

62,5

mikrogram

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogram

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogram

0,75

ml

19, 21, 23 sqq.

mikrogram

1,0

ml

* Titreringsperioden kan justeres, dersom det oppstår signifikante bivirkninger.

Optimal dosering er ikke fullstendig klarlagt.

Man kan på det nåværende tidspunkt ikke si hvor lenge pasienten bør behandles. Det finnes oppfølgingsdata fra kontrollerte kliniske studier på MS-pasienter med remitterende forløp i inntil 5 år, og i inntil 3 år for pasienter med sekundær progressiv MS. Hos pasienter med MS med remitterende forløp er det vist behandlingseffekt i de to første årene. Tilgjengelige data for de resterende tre årene tyder på at behandlingseffekten ved Betaferon holder seg i hele perioden.

Hos pasienter med en enkeltstående klinisk hendelse som hentyder til multippel sklerose, ble progresjonen mot klinisk definitiv multippel sklerose signifikant forsinket i en periode på fem år. Behandling anbefales ikke for pasienter med remitterende MS som har hatt færre enn 2 eksaserbasjoner i løpet av de siste 2 årene eller hos pasienter med sekundær progressiv multippel sklerose som ikke har hatt aktiv sykdom i de siste 2 årene.

Dersom pasienten ikke responderer på behandlingen, f.eks. ved jevn forverring i henhold til EDSS- skalen (Expanded Disability Status Scale) gjennom 6 måneder, eller om det i tillegg til Betaferon- behandling kreves minst 3 behandlinger med ACTH (adrenokortikotropt hormon) eller kortikosteroidbehandling i løpet av en ettårsperiode, skal behandlingen med Betaferon seponeres.

Administrasjonsmåte

Til subkutan injeksjon.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

-Behandlingsstart under graviditet (se pkt. 4.6).

-Pasienter med sykehistorie med overfølsomhet overfor naturlig eller rekombinant interferon beta, humant albumin eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

-Pasienter med nåværende alvorlige depressive lidelser og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

-Pasienter med leversvikt (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.8).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Forstyrrelser i immunsystemet

Administrasjon av cytokiner til pasienter med en tidligere konstatert monoklonal gammopati har vært satt i forbindelse med utvikling av systemisk kapillærlekkasjesyndrom med sjokklignende symptomer og dødelig utgang.

Gastrointestinale sykdommer

I sjeldne tilfeller er det blitt observert pankreatitt ved bruk av Betaferon, ofte i forbindelse med hypertriglyseridemi.

Nevrologiske sykdommer

Det skal utvises forsiktighet ved foreskriving av Betaferon til pasienter med tidligere eller nåværende depressive lidelser, og spesielt dem med selvmordstanker (se pkt. 4.3). Depresjoner og selvmordstanker forekommer oftere hos pasienter med multippel sklerose og i forbindelse med interferonbruk. Pasienter som behandles med Betaferon, skal rådes til å kontakte sin foreskrivende lege umiddelbart ved eventuelle symptomer på depresjon og eller selvmordstanker. Pasienter med depresjoner må følges nøye under behandling med Betaferon, og gis riktig behandling. Seponering av behandlingen med Betaferon bør overveies (se pkt. 4.3 og 4.8).

Man må være forsiktig med bruk av Betaferon hos pasienter med anfall i sykehistorien, og hos pasienter som behandles med antiepileptika, særlig hvis behandlingen med antiepileptika ikke gir adekvat kontroll (se pkt. 4.5 og 4.8).

Dette produktet inneholder humant albumin, og derfor innebærer det en potensiell risiko for overføring av virale sykdommer. En risiko for overføring av Creutzfeld-Jacobssykdom (CJD) kan heller ikke utelukkes.

Laboratorietester

Hos pasienter med kjent sykehistorie på tyreoideaforstyrrelser eller ved kliniske indikasjoner, anbefales det å ta regelmessige prøver av tyroideafunksjon.

I tillegg til disse laboratorietestene som vanligvis kreves for overvåkning av pasienter med MS, anbefales det å ta fullstendige prøver for hematologisk status og differensialtellinger av hvite blodlegemer, blodplatetellinger og ta prøver for blodkjemi, herunder funksjonstester av leveren (f.eks.

ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) og γ-GT) før behandlingsstart, og så regelmessig under behandlingen med Betaferon, samt senere med jevne mellomrom ved manglende kliniske symptomer.

Pasienter med anemi, trombocytopeni, leukopeni (alene eller i enhver kombinasjon) kan kreve mer intensiv overvåkning av komplette blodcelletellinger, med differensial- og blodplatetellinger. Pasienter som utvikler neutropeni, skal overvåkes nøye med hensyn til utvikling av feber eller infeksjoner. Det er observert trombocytopeni, med kraftig reduksjon i blodplateantallet.

Sykdommer i lever og galleveier

I kliniske studier ble forhøyede verdier av serumtransaminaser svært ofte observert hos pasienter behandlet med Betaferon. Men dette var i de fleste tilfeller mildt og forbigående. På samme måte som ved andre betainterferoner har det i sjeldne tilfeller vært rapportert om alvorlig leverskade, deriblant leversvikt, hos pasienter behandlet med Betaferon. De alvorligste tilfellene forekom vanligvis hos pasienter som ble behandlet med andre medikamenter eller substanser med kjent hepatotoksisk effekt, eller pasienter med komorbide medisinske tilstander (for eksempel metastaserende malign sykdom, alvorlige infeksjoner og sepsis, alkoholmisbruk).

Pasienter skal overvåkes med tanke på tegn på leverskade. Ved forhøyede verdier av serumtransaminaser skal nøye overvåking og undersøkelser foretas. Betaferonbehandling bør vurderes seponert dersom forhøyelsen er betydelig eller hvis den ses i forbindelse med kliniske symptomer f.eks. på gulsott. I fravær av kliniske tegn på leverskader og etter normalisering av leverenzymer, kan behandling med interferon beta-1b igjen vurderes under nøye oppfølging av leverfunksjonen.

Sykdommer i nyre og urinveier

Det skal utvises forsiktighet og gjennomføres nøye overvåkning ved administrasjon av interferon beta til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Nefrotisk syndrom

Tilfeller av nefrotisk syndrom med ulike underliggende nefropatier, inkludert fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) variant med kollaps, sykdom med minimal endring (”minimal change disease”, MCD), membranoproliferativ glomerulonefritt (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) er rapportert under behandling med interferon beta-preparater. Hendelser er rapportert på ulike tidspunkter i løpet av behandlingen og kan oppstå etter flere års behandling med interferon beta. Regelmessig kontroll av tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsatt nyrefunksjon anbefales, spesielt hos pasienter med økt risiko for nyresykdom. Rask behandling av nefrotisk syndrom er nødvendig, og seponering av behandling med Betaferon bør vurderes.

Hjertesykdommer

Betaferon bør også brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende hjertesykdommer. Pasienter med eksisterende signifikant hjertesykdom, for eksempel kongestiv hjertesvikt, sykdommer i koronararterien eller arytmi, skal overvåkes med tanke på en forverring av hjertetilstanden, særlig i startfasen av behandlingen med Betaferon.

Mens Betaferon ikke har noen kjent direktevirkende hjertetoksisitet, kan symptomene til det influensaliknende syndromet som assosieres med betainterferoner, vise seg å virke belastende for pasienter med eksisterende signifikant hjertesykdom. I perioden etter markedsføring er det mottatt svært sjeldne rapporter om forverret hjertestatus hos pasienter med eksisterende signifikant hjertesykdom. En slik forbigående forverret hjertestatus er assosiert med start av betaferonbehandling.

Sjeldne tilfeller av kardiomyopati har vært rapportert. Dersom dette oppstår, og det er mistanke om sammenheng med Betaferon, skal behandlingen avbrytes.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Det er rapportert tilfeller av trombotisk mikroangiopati, manifestert som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hemolytisk-uremisk syndrom (HUS), inkludert dødelige tilfeller, i forbindelse med bruk av interferon beta-preparater. Hendelser ble rapportert på ulike tidspunkter i løpet av behandlingen og kan oppstå flere uker til flere år etter oppstart av behandling med interferon beta. Tidlige kliniske tegn omfatter trombocytopeni, nyoppstått hypertensjon, feber, symptomer i sentralnervesystemet (f.eks. forvirring, parese) og nedsatt nyrefunksjon. Laboratoriefunn som tyder på TMA er redusert blodplatetall, økt laktatdehydrogenase (LDH) i serum på grunn av hemolyse og schistocytter (erytrocyttfragmentering) på blodutstryk. Dersom kliniske tegn på TMA blir observert, anbefales derfor ytterligere testing av blodplatenivåer, serum-LDH, blodutstryk og nyrefunksjon. Hvis TMA blir diagnostisert, er rask behandling nødvendig (plasmautskifting bør overveies), og umiddelbar seponering av Betaferon anbefales.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Det kan oppstå alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (sjeldne men alvorlige akutte reaksjoner, som for eksempel bronkospasme, anafylaktisk reaksjon og urticaria). I alvorlige tilfeller skal Betaferonbehandlingen avbrytes og egnet medisinsk behandling igangsettes.

Nekrose på injeksjonsstedet er rapportert hos pasienter som bruker Betaferon, se pkt. 4.8. Nekrosen kan være omfattende og involvere både muskelfascia og fett, og kan derfor føre til arrdannelse. I sjeldne tilfeller kreves fjerning av dødt vev, eller enda sjeldnere hudtransplantasjon og tilheling kan ta opptil 6 måneder.

Hvis pasienten får sprekker i huden, eventuelt sammen med hevelse eller sekresjon av væske fra injeksjonsstedet, bør pasienten rådes til å konsultere legen sin før han eller hun fortsetter med injeksjoner av Betaferon.

Dersom pasienten har flere lesjoner, skal Betaferon seponeres inntil tilheling har funnet sted. Pasienter med én lesjon kan fortsette med Betaferon, forutsatt at nekrosen ikke er for omfattende, da erfaring viser at hos noen pasienter har nekrosen på injeksjonsstedet blitt leget under behandling med Betaferon.

For å minske risikoen for nekroser på injeksjonsstedet skal pasientene rådes til å:

-bruke aseptisk injeksjonsteknikk

-variere injeksjonssted for hver dose.

Forekomsten av reaksjoner på injeksjonsstedet kan reduseres ved å bruke autoinjektor. I hovedstudien av pasienter med en enkeltstående klinisk hendelse som hentyder til multippel sklerose, ble det brukt autoinjektor hos et flertall av pasientene. Det ble observert både færre reaksjoner og nekroser på injeksjonsstedet i denne studien enn i de andre hovedstudiene.

Pasientens injeksjonsteknikk av legemidlet bør følges opp regelmessig, spesielt hvis reaksjoner på injeksjonsstedet har forekommet.

Immunogenisitet

Som for alle terapeutiske proteiner finnes det et potensiale for immunogenisitet. Det ble tatt serumprøver i kontrollerte kliniske studier hver 3. måned for å overvåke utviklingen av antistoffer mot Betaferon.

I de ulike kontrollerte kliniske studiene med multippel sklerose med remitterende forløp og sekundært progressivt forløp utviklet mellom 23 % og 41 % av pasientene nøytraliserende antistoffer mot interferon beta-1b i serum ved minst to påfølgende målinger. Av disse pasientene gikk mellom 43 % og 55 % over til en stabil negativ antistoffstatus (basert på to påfølgende negative målinger) under den påfølgende observasjonsperioden i respektive studier.

Utviklingen av nøytraliserende aktivitet i disse studiene er forbundet med en redusert klinisk effekt kun i forbindelse med anfall. Noen analyser antyder at denne effekten kan være stor hos pasienter med nøytraliserende aktivitet med høyere titernivåer.

I studien av pasienter med en enkeltstående klinisk hendelse som hentyder til multippel sklerose, ble det ved måling hver sjette måned observert nøytraliserende effekt minst én gang hos 32 % (89) av pasientene som ble behandlet med Betaferon umiddelbart. Av disse gikk 60 % (53) tilbake til negativ status basert på siste tilgjengelige vurdering i løpet av femårsperioden. Innenfor denne perioden ble utviklingen av nøytraliserende aktivitet assosiert med en signifikant økning av nylig aktive lesjoner og volum av T2-lesjoner ved MR-undersøkelser. Dette så imidlertid ikke ut til å være forbundet med en reduksjon av den kliniske effekten (med henblikk på tiden til klinisk definitiv multippel sklerose (clinically definite multiple sclerosis - CDMS), tiden til konstatert EDSS-utvikling og anfallsfrekvens).

Ingen bivirkninger har vært assosiert med utviklingen av nøytraliserende aktivitet.

In vitro er det påvist at antistoffer mot Betaferon kryssreagerer med naturlig interferon beta. Dette er imidlertid ikke undersøkt in vivo, og den kliniske relevansen er uklar.

Det foreligger begrensede og uklare data på pasienter som har utviklet nøytraliserende aktivitet etter fullført behandling med Betaferon

Avgjørelsen om å fortsette eller avslutte behandlingen bør baseres på pasientens totale sykdomsstatus og ikke på statusen til den nøytraliserende aktiviteten alene.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

Effekten på legemiddelmetabolismen av behandling annen hver dag med 250 mikrogram (8,0 millioner IE) Betaferon hos MS-pasienter er ikke kjent. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling i opptil 28 dager under episoder med forverring, ble godt tolerert av pasienter som samtidig fikk Betaferon.

Da klinisk erfaring fra MS-pasienter og bruk av Betaferon sammen med immunmodulatorer er mangelfull, med unntak av kortikosteroider og ACTH, kan en slik kombinasjon ikke anbefales.

Det er rapportert at interferoner er årsak til reduksjon av aktiviteten av hepatisk cytokrom P450- enzymer både hos mennesker og dyr. Forsiktighet bør utvises når Betaferon brukes sammen med legemidler med en smal terapeutisk indeks, og som i stor grad er avhengig av cytokrom P450-systemet for utskillelse, f.eks. antiepileptika. Ytterligere forsiktighet bør utvises ved samtidig medisinering som påvirker bloddannende organer.

Det er ikke utført interaksjonsstudier med antiepileptika.

4.6Graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger begrenset informasjon om bruk av Betaferon ved graviditet. Tilgjengelige data tyder på at det kan være økt risiko for spontanaborter. Innleding av behandling er derfor kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinner i fertil alder

Kvinner i fertil alder bør bruke en sikker prevensjonsmetode. Hvis kvinnen blir gravid eller planlegger å bli gravid mens hun bruker Betaferon, skal hun informeres om de potensielle risikofaktorene, og det bør vurderes å avbryte behandlingen (se pkt. 5.3). Hos pasienter med hyppige eksaserbasjoner før oppstart av behandling bør risikoen for en alvorlig eksaserbasjon etter seponering av Betaferon ved graviditet veies opp mot en potensiell økt risiko for spontanabort.

Amming

Det er ukjent hvorvidt interferon beta-1b utskilles i morsmelk. På grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes, bør det avgjøres om ammingen skal avsluttes eller betaferonbehandlingen skal avbrytes.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Bivirkninger relatert til sentralnervesystemet i forbindelse med Betaferonbehandling kan påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner hos enkelte spesielt mottakelige pasienter.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

I begynnelsen av behandlingen er bivirkninger vanlige, men de avtar vanligvis etter hvert. De hyppigst observerte bivirkningene er influensaliknende symptomer (feber, frysninger, leddsmerter, utilpasshet, svetting, hodepine eller myalgi), som hovedsakelig skyldes legemidlets farmakologiske virkninger og reaksjoner på injeksjonsstedet. Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstår ofte etter administrasjon av Betaferon. Rødhet, hovenhet, misfarging, inflammasjon, smerte, overfølsomhet, nekrose og uspesifikke reaksjoner hadde en signifikant forbindelse med Betaferonbehandling med 250 mikrogram (8,0 millioner IE).

Generelt anbefales dosetitrering ved start av behandlingen for å øke toleransen overfor Betaferon (se pkt. 4.2). Influensaliknende symptomer kan også reduseres ved å gi ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Forekomsten av reaksjoner på injeksjonsstedet kan reduseres ved å bruke autoinjektor.

Bivirkninger i tabellform

Følgende tabeller med bivirkninger er basert på rapporter fra kliniske studier (Tabell 1, bivirkninger og laboratorieavvik) og fra overvåking etter markedsføring (Tabell 2, frekvenser - der disse er kjente - er beregnet ut ifra samlede data fra kliniske studier (svært vanlige ≥1/10, vanlige ≥1/100 til <1/10, mindre vanlige ≥1/1000 til <1/100, sjeldne ≥1/10 000 til <1/1000, svært sjeldne <1/10 000)) ved bruk av Betaferon. Erfaring med Betaferon hos pasienter med multippel sklerose er begrenset, og som en følge av det, kan de bivirkningene som opptrer svært sjelden, ennå ikke være observert.

Tabell 1: Bivirkninger og laboratorieavvik med forekomst 10 % og den respektive prosentvise forekomst ved placebo; som er signifikant forbundet med bivirkninger <10 % basert på rapporter fra kliniske studier.

Organsystem

Enkeltstående

 

Sekundær

Sekundær

Multippel

 

hendelse som

 

progressiv

progressiv

sklerose med

Bivirkninger

hentyder til

 

multippel

multippel

remitterende

og

multippel

 

sklerose

sklerose

forløp

laboratorieavvik

sklerose

 

(Europeisk

(Nord

 

 

(BENEFIT)#

 

undersøkelse)

amerikansk

 

 

 

 

 

undersøkelse)

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 mikrogram

 

mikrogram

 

mikrogram

(placebo)

mikrogram

 

(placebo)

 

(placebo)

n=317 (n=308)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

 

n=360 (n=358)

 

n=124 (n=123)

Infeksiøse og parasittære

sykdommer

 

 

 

Infeksjon

6 % (3 %)

 

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Absess

0 % (1 %)

 

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

Redusert lymfocyttantall

79 % (45 %)

 

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

(<1500/mm³) Λ °

 

 

 

 

 

Redusert Abs.Neutr.Count

11 % (2 %)

 

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

(<1500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

Redusert antall hvite

11 % (2 %)

 

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

blodceller(<3000/mm³) Λ °

 

 

 

 

 

Lymfadenopati

1 % (1 %)

 

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

Lavere glukoseverdi i blod

3 % (5 %)

 

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

(<55 mg/dl)

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

 

Depresjon

10 % (11 %)

 

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Angst

3 % (5 %)

 

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

 

Hodepine Λ

27 % (17 %)

 

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Svimmelhet

3 % (4 %)

 

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Insomni

8 % (4 %)

 

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migrene

2 % (2 %)

 

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Parestesi

16 % (17 %)

 

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Øyesykdommer

 

 

 

 

 

Konjunktivitt

1 % (1 %)

 

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Abnormalt syn Λ

3 % (1 %)

 

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

 

 

 

 

Organsystem

 

Enkeltstående

Sekundær

Sekundær

Multippel

 

 

hendelse som

progressiv

progressiv

sklerose med

Bivirkninger

 

hentyder til

multippel

multippel

remitterende

og

 

multippel

sklerose

sklerose

forløp

laboratorieavvik

 

sklerose

(Europeisk

(Nord

 

 

 

(BENEFIT)#

undersøkelse)

amerikansk

 

 

 

 

 

undersøkelse)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 mikrogram

 

 

mikrogram

mikrogram

(placebo)

mikrogram

 

 

(placebo)

(placebo)

n=317 (n=308)

(placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

 

n=124 (n=123)

Sykdommer i øre og labyrint

 

 

 

 

 

Smerter i ørene

 

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Hjertesykdommer

 

 

 

 

Palpitasjon *

 

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Karsykdommer

 

 

 

 

Vasodilatasjon

 

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertensjon °

 

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

Infeksjon i de øvre luftveier

 

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

Sinusitt

 

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Økt hoste

 

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspné *

 

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

Diaré

 

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Forstoppelse

 

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Kvalme

 

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Oppkast Λ

 

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Abdominal smerte °

 

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

Økt alaninaminotransferase

 

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

(SGPT> 5 ganger baseline)

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

Økt aspartataminotransferase

 

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

(SGOT (> 5 ganger baseline)

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Hudlidelse

 

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Utslett Λ °

 

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Hypertoni °

 

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgi * °

 

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasteni

 

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Ryggsmerter

 

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Smerter i ekstremiteter

 

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

Urinretensjon

 

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

 

Urinprotein positivt

 

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

(> 1+)

 

 

 

 

 

Hyppig vannlating

 

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Urininkontinens

 

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Intens trang til vannlating

 

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Organsystem

Enkeltstående

Sekundær

Sekundær

Multippel

 

hendelse som

progressiv

progressiv

sklerose med

Bivirkninger

hentyder til

multippel

multippel

remitterende

og

multippel

sklerose

sklerose

forløp

laboratorieavvik

sklerose

(Europeisk

(Nord

 

 

(BENEFIT)#

undersøkelse)

amerikansk

 

 

 

 

undersøkelse)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogram

 

mikrogram

mikrogram

(placebo)

mikrogram

 

(placebo)

(placebo)

n=317 (n=308)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

 

n=124 (n=123)

Lidelser i kjønnsorganer og

brystsykdommer

 

 

 

Dysmenoré

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menstruasjonsforstyrrelser *

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metroragi

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotens

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

Reaksjoner på

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

injeksjonsstedet (ulike typer)

 

 

 

 

Λ * ° §

 

 

 

 

Nekrose på injeksjonsstedet

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

* °

 

 

 

 

Influensaliknende

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

symptomer & Λ

 

 

 

 

Feber Λ * °

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Smerter

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Brystmerter °

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

Perifere ødem

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

Asteni *

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

Frysninger Λ * °

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

Svetting *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

Utilpasshet *

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

Laboratorieavvik

Λ Signifikant assosiert med behandling med Betaferon for pasienter med første hendelse som hentyder til MS, p < 0,05

* Signifikant assosiert med Betaferonbehandling for RRMS(Relapsing Remitting MS), p < 0,05 ° Signifikant assosiert med Betaferonbehandling for SPMS(Secondary Progressive MS), p < 0,05 § Reaksjoner på injeksjonsstedet (ulike typer) inkluderer alle bivirkninger som oppstår på injeksjonsstedet, dvs. følgende tilfeller: blødninger på injeksjonsstedet, overfølsomhet på injeksjonsstedet, betennelse på injeksjonsstedet, klumper på injeksjonsstedet, nekrose på

injeksjonsstedet, smerter på injeksjonsstedet, reaksjoner på injeksjonsstedet, ødem på injeksjonsstedet og atrofi på injeksjonsstedet

& “Influensaliknende symptomkompleks” betegner influensasyndrom og/eller en kombinasjon av minst to bivirkninger fra feber, frysninger, myalgi, utilpasshet, svetting.

# I løpet av BENEFIT oppfølgingsstudien ble det ikke observert noen endring i den kjente risikoprofilen til Betaferon.

Den mest passende MedDRA-termen brukes for å beskrive en viss reaksjon og dens synonymer og beslektede tilstander.

Tabell 2: Bivirkninger som er sett under overvåking etter markedsføring (frekvenser – der disse er kjente - er beregnet ut ifra samlede data fra kliniske studier N=1093)

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

 

vanlige

(≥1/100 til

(≥1/1000 til

(≥1/10 000 til

frekvens

 

(≥1/10)1

<1/10)1

<1/100)1

<1/1000)1

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod

 

Anemi

Trombocytopeni

Trombotisk

 

og lymfatiske

 

 

 

mikroangiopati

 

organer

 

 

 

inkludert

 

 

 

 

 

trombotisk

 

 

 

 

 

trombocytopenisk

 

 

 

 

 

purpura/hemolytis

 

 

 

 

 

k-uremisk

 

 

 

 

 

syndrom3

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Anafylaktiske

Kapillær-

immunsystemet

 

 

 

reaksjoner

lekkasje-

 

 

 

 

 

syndrom ved

 

 

 

 

 

eksisterende

 

 

 

 

 

monoklonal

 

 

 

 

 

gammopati2

Endokrine

 

Hypotyreoidisme

 

Hypertyreoidisme,

 

sykdommer

 

 

 

tyreoidea-

 

 

 

 

 

forstyrrelser

 

Stoffskifte- og

 

Vektøkning,

Økte nivåer av

Anoreksi2

 

ernærings-

 

vekttap

triglyserider i

 

 

betingede

 

 

blodet

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

Forvirring

Selvmordsforsøk,

 

 

lidelser

 

 

(se også pkt. 4.4),

 

 

 

 

 

emosjonell

 

 

 

 

 

labilitet

 

 

Nevrologiske

 

 

Kramper

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi

 

Kardiomyopati2

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

Bronkospasme2

Pulmonal

respirasjons-

 

 

 

 

arteriell

organer, thorax og

 

 

 

 

hypertensjon4

mediastinum

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

Pankreatitt

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Sykdommer i lever

 

Økt nivå av

Økt nivå av

Leverskade

 

og galleveier

 

bilirubin i blodet

gammaglutamyl-

(inkludert

 

 

 

 

transferase,

hepatitt),

 

 

 

 

hepatitt

leversvikt2

 

Hud- og

 

Urtikaria,

Misfarging av

 

 

underhuds-

 

pruritus, alopesi

huden

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Artralgi

 

 

 

Legemiddel-

muskler, bindevev

 

 

 

 

indusert lupus

og skjelett

 

 

 

 

erythematosus

Sykdommer i nyre

 

 

Nefrotisk

 

 

og urinveier

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

glomerulosklerose

 

 

 

 

 

(se pkt. 4.4)2, 3

 

 

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

 

vanlige

(≥1/100 til

(≥1/1000 til

(≥1/10 000 til

frekvens

 

(≥1/10)1

<1/10)1

<1/100)1

<1/1000)1

 

 

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

Menoragi

 

 

 

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

1 Frekvenser basert på data fra samlede kliniske studier (svært vanlige ≥1/10, vanlige ≥1/100 til <1/10, mindre vanlige ≥1/1000 til <1/100, sjeldne ≥1/10 000 til <1/1000, svært sjeldne <1/10 000).

2 Bivirkninger som kun er observert etter markedsføring 3 Klasseeffekt for interferon beta-preparater (se pkt. 4.4)

4 Klasseeffekt for interferonpreparater, se Pulmonal arteriell hypertensjon nedenfor.

Den mest passende MedDRA-termen brukes for å beskrive en viss reaksjon og dens synonymer og beslektede tilstander.

Pulmonal arteriell hypertensjon

Tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har blitt rapportert med interferon beta-preparater. Hendelsene ble rapportert ved ulike tidspunkt, inkludert opptil flere år etter oppstart med interferon beta.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktigDet. gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres viadet nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Interferon beta-1b er gitt til voksne kreftpasienter i enkeltdoser på inntil 5,500 mikrogram (176 millioner IE) intravenøst 3 ganger i uken uten at det er sett alvorlige bivirkninger som påvirker vitale funksjoner.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Cytokiner, interferoner

ATC-kode: L03 AB 08

Virkningsmekanisme

Interferoner tilhører gruppen cytokiner, som er naturlig forekommende proteiner. Interferoner har en molekylvekt på mellom 15 000 og 21 000 Dalton. Det er identifisert 3

hovedgrupper interferoner: alfa, beta og gamma. Interferon-alfa, interferon-beta og interferon-gamma har overlappende, men likevel atskilt biologisk aktivitet. Aktivitetene til interferon beta-1b er artspesifikke og derfor er den mest relevante farmakolgiske informasjon om interferon beta-1b utledet fra undersøkelser på humane cellekulturer og fra humane in vivo studier.

Interferon beta-1b har både antivirale og immunregulerende egenskaper. Virkningsmekanismen ved behandling av multippel sklerose er ikke klarlagt. Det er imidlertid kjent at de biologiske responsmodifiserende egenskaper til interferon beta-1b formidles gjennom interaksjon med spesifikke reseptorer på overflaten av humane celler. Bindingen av interferon beta -1b til disse reseptorene starter ekspresjon av en rekke genprodukter som man tror er mediatorer av den biologiske effekten av

interferon beta-1b. En del av disse genproduktene er målt i serum og i cellulære blodfraksjoner fra pasienter som er behandlet med interferon beta-1b. Interferon beta -1b nedsetter bindingsaffiniteten og øker samtidig internaliseringen og nedbrytningen av interferon-gamma-reseptor. Interferon beta-1b øker også supressoraktiviteten hos mononukleære celler i perifert blod.

Det er ikke utført spesielle studier på Betaferons påvirkning av kretsløpet, luftveissystemet eller på funksjonen av endokrine organer.

Klinisk effekt og sikkerhet

RRMS

En kontrollert klinisk studie av Betaferon hos pasienter med multippel sklerose med remitterende forløp, som kunne gå uten hjelpemidler (baseline EDSS 0 til 5,5) ble utført. Pasienter som fikk Betaferon viste en reduksjon i frekvensen (30 %) og alvorlighetsgraden av de kliniske eksaserbasjonene, samt i antallet sykehusinnleggelser på grunn av sykdommen. I tillegg ble det eksaserbasjonsfrie intervallet forlenget. Det er ingen tegn på at Betaferon har en effekt på varigheten av eksaserbasjonene eller på symptomene mellom eksaserbasjonene, og ingen signifikant effekt ble sett på utviklingen av sykdommen hos pasienter med multippel sklerose med remitterende forløp.

SPMS

To kontrollerte kliniske studier av Betaferon som omfattet totalt 1657 pasienter med multippel sklerose med sekundært progressivt forløp (baseline EDSS 3 til 6,5, dvs. pasienter som kunne gå), ble utført. Pasienter med mildt utslag av sykdommen og pasienter som ikke kunne gå, ble ikke tatt med i studien. De to studiene viste inkonsekvente resultater for primært sluttidspunkt for bekreftet fremskritt, noe som tilsier en forsinkelse i sykdomsutviklingen.

En av de to studiene viste en statistisk signifikant forsinkelse i sykdomsutviklingen (Hazard ratio= 0,69, 95 % konfidensintervall (0,55, 0,86), p=0,0010, noe som tilsvarer en risikoreduksjon på 31 % på grunn av Betaferon) og i tiden før rullestolavhengighet (Hazard ratio = 0,61, 95 % konfidensintervall (0,44, 0,85), p=0,0036, noe som tilsvarer en risikoreduksjon på 39 % på grunn av Betaferon) hos pasienter som fikk Betaferon. Denne effekten fortsatte gjennom observasjonsperioden på opptil 33 måneder. Behandlingseffekten oppstod hos pasienter på alle uførhetsnivåer som ble undersøkt, og uavhengig av eksaserbasjonsaktivitet.

Ved den andre studien av Betaferon hos pasienter med multippel sklerose med sekundært progressivt forløp, ble det ikke observert noen forsinkelse i tiden før uførhet. Det er påvist at pasientene som var med i denne studien hadde generelt mindre aktiv sykdom enn i den andre studien av multippel sklerose med sekundært progressivt forløp.

I retrospektive metaanalyser som omfattet data fra begge studiene, ble det funnet en generell behandlingseffekt som var statistisk signifikant (p=0,0076; 8,0 millioner IE Betaferon kontra alle placebopasientene).

Retrospektive analyser i undergrupper viste at en behandlingseffekt på sykdomsutviklingen er mest sannsynlig hos pasienter med aktiv sykdom før behandlingen starter [Hazard Ratio 0,72, 95 % konfidensintervall (0,59, 0,88), p=0,0011, tilsvarende en risikoreduksjon på 28 % på grunn av Betaferon hos pasienter med eksaserbasjoner eller uttalt EDSS-utvikling, 8,0 millioner IE Betaferon kontra alle placebopasienter]. Fra disse retrospektive undergruppeanalysene fant en bevis som antyder at både eksaserbasjoner og uttalt EDSS-utvikling (EDSS > 1 poeng eller > 0,5 poeng for EDSS ≥6 i de to foregående årene) kan bidra til å identifisere pasientene med aktiv sykdom.

Ved begge studiene viste pasienter med multippel sklerose med sekundært progressivt forløp som fikk Betaferon, en reduksjon i hyppigheten (30 %) av kliniske eksaserbasjoner. Det er ikke påvist om Betaferon har en effekt på varigheten av eksaserbasjonene.

Enkeltstående kliniske hendelse som hentyder til MS

Det ble utført en klinisk studie med Betaferon hos pasienter med en enkeltstående klinisk hendelse og MR-resultater som hentyder til multippel sklerose (minst to klinisk stille lesjoner på T2-vektet MR). Pasienter med monofokal eller multifokal start av sykdommen ble inkludert (dvs. pasienter med klinisk bevis for henholdsvis en enkelt eller minst to lesjoner i det sentrale nervesystemet). Enhver annen sykdom enn MS som ville gi en bedre forklaring av pasientens tegn og symptomer, må utelukkes. Denne studien gikk over to faser; én placebo-kontrollert fase etterfulgt av en forhåndsbestemt oppfølgingsfase. Den placebo-kontrollerte fasen varte i to år eller inntil pasienten utviklet klinisk definitiv multippel sklerose (CDMS), alt ettersom hva som inntraff først. Etter den placebo-kontrollerte fasen gikk pasientene over i en forhåndsbestemt oppfølgingsfase med Betaferon- behandling, hvor pasienter som initialt ble randomisert til Betaferon („umiddelbar behandlingsgruppe“) eller til placebo („utsatt behandlingsgruppe“) ble sammenlignet. Verken pasientene eller utprøverne visste hvilken gruppe pasientene ble plassert i.

Tabell 3: Primære effektresultat fra BENEFIT og BENEFIT oppfølgingsstudie

 

Resultater etter 2 år

Resultater etter 3 år

Resultater etter 5 år

 

Placebokontrollert

Åpen oppfølging

Åpen oppfølging

 

fase

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Umiddel-

Utsatt

Umiddel-

Utsatt

 

 

bar

Betaferon

bar

Betaferon

 

mikrogra

 

Betaferon

Betaferon

 

m

 

mikrogra

mikrogra

 

 

n=176

mikrogra

m

mikrogra

m

 

n=292

 

m

n=176

m

n=176

 

 

n=292

n=292

 

 

 

 

 

Antall patienter som

 

 

 

 

 

 

fullførte studien

 

(93 %)

(94 %)

(85 %)

(81 %)

(80 %)

(70 %)

Primære effektparametre

 

 

 

 

 

Tid til CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier -

28 %

45 %

37 %

51 %

46 %

57 %

estimat

 

 

 

 

 

 

Risikoreduksjon

47 % vs. placebo

41 % vs. utsatt

37 % vs. utsatt

 

 

 

Betaferon-behandling

Betaferon-behandling

Hasardratio med

HR = 0,53 [0,39, 0,73]

HR = 0,59 [0,42, 0,83]

HR = 0,63 [0,48, 0,83]

95 %

 

 

 

 

 

 

konfidensintervall

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

log-rank-test

 

 

 

Betaferon forlenget

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tiden til CMDS med

 

 

 

 

 

363 dager, fra 255

 

 

 

 

 

dager i placebogruppen

 

 

 

 

 

til 618 dager i

 

 

 

 

 

Betaferon-gruppen

 

 

 

 

 

(basert på den 25.

 

 

 

 

 

persentilen)

 

 

 

 

 

Tid til MS iht. McDonald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier -

69 %

85 %

Ingen primære

Ingen primære

estimat

 

 

endepunkt

 

endepunkt

 

Risikoreduksjon

43 % vs. placebo

 

 

 

 

Hasardratio med

HR = 0,57 [0,46, 0,71]

 

 

 

 

95 %

 

 

 

 

 

konfidensintervall

p < 0,00001

 

 

 

 

log-rank-test

 

 

 

 

Tid til bekreftet progresjon iht. EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier-

Ingen primære

16 %

24 %

25 %

29 %

estimat

endepunkt

 

 

 

 

Risikoreduksjon

 

40 % mot utsatt

24 % mot utsatt

Hasardratio med

 

Betaferonbehandling

Betaferonbehandling

 

HR = 0,60 [0,39, 0,92]

HR = 0,76 [0,52, 1,11]

95 %

 

konfidensintervall

 

p = 0,022

 

p = 0,177

 

log-rank-test

 

 

 

I den placebo-kontrollerte fasen forsinket Betaferon progresjonen fra første kliniske hendelse til CDMS på en statistisk signifikant og klinisk meningsfylt måte. Styrken i behandlingseffekten ble også vist ved forsinket progresjon til multippel sklerose i henhold til McDonalds kriterier (Tabell 3).

Undergruppeanalyser basert på baselinefaktorer viste effekt på progresjon til CDMS hos alle evaluerte undergrupper. Risikoen for progresjon til CDMS innen 2 år var høyere hos monofokale pasienter med minst 9 T2-lesjoner eller Gd-forsterkning ved MR-undersøkelse av hjernen ved baseline. Hos multifokale pasienter var risikoen for CDMS uavhengig av MR-resultatene ved baseline, noe som indikerer en høy risiko for CDMS på grunn av disseminering av sykdommen basert på de kliniske resultatene. Per i dag finnes ingen veletablert definisjon av en høyrisikopasient, selv om en konservativ vurdering tilsier minst ni T2-lesjoner ved første MR og minst én ny T2-lesjon eller én ny Gd-forsterkning ved en oppfølgende MR-undersøkelse som tas minst 1 måned etter første MR- undersøkelse. I alle tilfeller bør behandlingen bare vurderes for pasienter som klassifiseres som høyrisikopasienter.

Behandling med Betaferon ble godt mottatt, hvilket indikeres av den høye andelen av pasienter som fullførte studien (93 % i Betaferongruppen). For å øke toleransen overfor Betaferon ble det anvendt en dosetitrering, og det ble administrert ikke-steroide antiflammatoriske legemidler i starten av behandlingen. Videre brukte flertallet av pasientene autoinjektor gjennom hele studien.

I den åpne oppfølgingsfasen var behandlingseffekten på CDMS fortsatt tilstede etter 3 og 5 år (Tabell 3), selv om de fleste pasientene fra placebogruppen ble behandlet med Betaferon i hvert fall fra det andre året og fremover. EDSS-progresjon (økning i EDSS ble bekreftet ved minst ett punkt sammenlignet med baseline) var lavere i pasientgruppen som ble behandlet umiddelbart (Tabell 3, signifikant effekt etter 3 år, ingen signifikant effekt etter 5 år). De fleste pasientene i begge behandlingsgruppene fikk ingen økt funksjonsnedsettelse i løpet av 5-årsperioden. Det ble ikke vist

noen tydelig fordel mht. denne parameteren ved umiddelbar behandling. Det ble ikke sett noen bedring i livskvalitet som kan tilskrives umiddelbar Betaferon-behandling (målt vha. FAMS - Functional Assessment of MS: Treament Outcomes Index).

RRMS, SPMS og enkeltstående kliniske hendelse som hentyder til MS

I alle studier av multippel sklerose reduserte Betaferon effektivt sykdomsaktiviteten (akutt inflammasjon i sentralnervesystemet og permanente vevsendringer) som målt ved nukleær magnetisk resonans (MRI). Forholdet mellom sykdomsaktiviteten ved multippel sklerose som målt med MRI og klinisk resultat er ennå ikke helt klart.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Serumkonsentrasjonen av Betaferon ble fulgt hos pasienter og friske forsøkspersoner ved hjelp av en delvis spesifikk analysemetode (bioassay). Maksimal serumkonsentrasjon på ca. 40 IE/ml nås 1-8 timer etter subkutan injeksjon av 500 mikrogram (16,0 millioner IE) interferon beta-1b. Fra flere studier ble det beregnet en gjennomsnittlig clearance på maksimalt 30 ml/min-1/kg-1 og en halveringstid på maksimalt 5 timer.

Betaferoninjeksjoner som gis annen hver dag, fører ikke til forhøyet serumkonsentrasjon, og farmakokinetikken ser ikke ut til å endres under behandling.

Den absolutte biotilgjengeligheten etter subkutan injeksjon av interferon-beta-1b er ca. 50 %.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke utført akutte toksisitetsstudier. Studier med gjentatt dosering ble utført på Rhesus-aper siden gnagere ikke reagerer på humant interferon-beta. Forbigående hypertermi ble observert, likeledes en betydelig økning av antall lymfocytter og en reduksjon av antall trombocytter og segmenterte neutrofiler. Det er ikke utført langtidsstudier.

Reproduksjonsstudier utført på Rhesus-aper viste toksisk effekt på mor og en økt aborthyppighet som resulterte i prenatal mortalitet. Ingen misdannelser ble observert hos de overlevende dyrene.

Det er ikke utført fertilitetsstudier. Ingen påvirkning av apers østrogensyklus ble observert. Erfaringer med andre interferoner kan antyde et potensial for svekkelse av mannlig og kvinnelig fertilitet.

Det ble ikke påvist mutagen effekt i den ene genotoksisitetstesten som ble utført (Ames test). Karsinogenisitetsstudier er ikke utført. En in vitro transformasjonstest ga ingen indikasjon på karsinogent potensial.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Hetteglass (med pulver til injeksjonsvæske, oppløsning):

Humant albumin

Mannitol

Væske (natriumkloridoppløsning 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)):

Natriumklorid

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn oppløsningsvæsken som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

2 år.

Bør brukes umiddelbart etter rekonstituering. Stabiliteten er imidlertid påvist for 3 timer ved 2 – 8 °C.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Skal ikke fryses.

Oppbevaringsbetingelser for rekonstituert legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Hetteglass (med pulver til injeksjonsoppløsning):

3 ml hetteglass (type I-glass) med propp av butylgummi (type I) og med aluminiumskapsel.

Væske (med natriumkloridoppløsning 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)): 1,2 ml ferdigfylt sprøyte (type I-glass) med 1,2 ml væske.

Pakningsstørrelser:

-5 hetteglass med pulver og 5 ferdigfylte sprøyter med væske, eller

-15 hetteglass med pulver og 15 ferdigfylte sprøyter med væske.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Rekonstituering

For å rekonstituere lyofilisert interferon beta-1b til injeksjon, trengs den vedlagte ferdigfylte sprøyten med væsken og en kanyle til å injisere 1,2 ml oppløsningsvæske (natriumkloridoppløsning 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)) til hetteglasset med Betaferonpulver. Pulveret skal oppløses helt uten at hetteglasset ristes.

Etter rekonstitueringen trekkes 1,0 ml opp i sprøyten fra hetteglasset for å administrere 250 mikrogram Betaferon.

Kontroll før bruk

Undersøk deretter oppløsningen visuelt før den tas i bruk. Ferdig tilberedt oppløsning skal være fargeløs til lys gul og lett blakket til blakket.

Dersom oppløsningen inneholder partikler eller er misfarget, skal den ikke brukes.

Destruering

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 30. november 1995

Dato for siste fornyelse: 31. januar 2006

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Betaferon 250 mikrogram/ml pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Rekombinant interferon beta-1b* 250 mikrogram (8,0 millioner IE) /ml som ferdig oppløsning. Betaferon inneholder 300 mikrogram (9,6 millioner IE) rekombinant interferon beta-1b per hetteglass. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Sterilt hvitt til off-white pulver.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Betaferon er indisert for behandling av

pasienter med enkeltstående demyeliniserende hendelse med en aktiv inflammatorisk prosess, hvis den er alvorlig nok til å kreve behandling med kortikosteroider intravenøst, dersom alternativ diagnose er utelukket, og dersom det fastslås at det foreligger en høy risiko for at de vil utvikle klinisk definitiv multippel sklerose (se pkt. 5.1).

pasienter med multippel sklerose (MS) med remitterende forløp og to eller flere eksaserbasjoner innenfor de to siste årene.

pasienter med multippel sklerose med sekundært progressivt forløp med aktiv sykdom, tydelig gjort ved eksaserbasjoner.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Betaferon skal initieres av lege med erfaring fra behandling av MS.

Dosering

Voksne

Anbefalt dose av Betaferon er 250 mikrogram (8,0 millioner IE) i 1 ml av den ferdig tilberedte oppløsningen (se pkt. 6.6), og skal gis som subkutan injeksjon annenhver dag.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke utført kliniske studier eller farmakokinetiske studier hos barn og ungdom. Men begrensede publiserte data tyder på at sikkerhetsprofilen hos ungdom fra 12 til 16 år som får Betaferon 8,0 millioner IE subkutant annenhver dag, er tilsvarende den som man finner hos voksne. Det foreligger ikke informasjon om bruk av Betaferon hos barn under 12 år. Betaferon skal derfor ikke brukes hos denne populasjonen.

Generelt anbefales dosetitrering ved starten av behandlingen.

* genteknologisk fremstilt stamme av Escherichia coli.

Pasienter bør starte med en subkutan dose på 62,5 mikrogram (0,25 ml) annenhver dag, og dette bør økes sakte til en dose på 250 mikrogram (1,0 ml) annenhver dag (se tabell A). Titreringsperioden kan justeres, dersom det oppstår signifikante bivirkninger. Med henblikk på å oppnå en adekvat effekt, bør en dose på 250 mikrogram (1,0 ml) annenhver dag nås.

En titreringspakning (startpakning) sammensatt av fire trippelpakninger er tilgjengelig for titreringsperioden og pasientens oppstart av behandling med Betaferon. Pakningen fyller pasientens behov for de første 12 injeksjonene. Trippelpakningene er merket i forskjellige farger (se pkt. 6.5).

Tabell A: Skjema for dosetitrering*

behandlingsdag

dose

volum

1, 3, 5

62,5

mikrogram

0,25

ml

7, 9, 11

mikrogram

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

mikrogram

0,75

ml

19, 21, 23 sqq.

mikrogram

1,0

ml

* Titreringsperioden kan justeres, dersom det oppstår signifikante bivirkninger.

Optimal dosering er ikke fullstendig klarlagt.

Man kan på det nåværende tidspunkt ikke si hvor lenge pasienten bør behandles. Det finnes oppfølgingsdata fra kontrollerte kliniske studier på MS-pasienter med remitterende forløp i inntil 5 år, og i inntil 3 år for pasienter med sekundær progressiv MS. Hos pasienter med MS med remitterende forløp er det vist behandlingseffekt i de to første årene. Tilgjengelige data for de resterende tre årene tyder på at behandlingseffekten ved Betaferon holder seg i hele perioden.

Hos pasienter med en enkeltstående klinisk hendelse som hentyder til multippel sklerose, ble progresjonen mot klinisk definitiv multippel sklerose signifikant forsinket i en periode på fem år.

Behandling anbefales ikke for pasienter med remitterende MS som har hatt færre enn 2 eksaserbasjoner i løpet av de siste 2 årene eller hos pasienter med sekundær progressiv multippel sklerose som ikke har hatt aktiv sykdom i de siste 2 årene.

Dersom pasienten ikke responderer på behandlingen, f.eks. ved jevn forverring i henhold til EDSS- skalen (Expanded Disability Status Scale) gjennom 6 måneder, eller om det i tillegg til Betaferon- behandling kreves minst 3 behandlinger med ACTH (adrenokortikotropt hormon) eller kortikosteroidbehandling i løpet av en ettårsperiode, skal behandlingen med Betaferon seponeres.

Administrasjonsmåte

Til subkutan injeksjon.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikasjoner

-Behandlingsstart under graviditet (se pkt. 4.6).

-Pasienter med sykehistorie med overfølsomhet overfor naturlig eller rekombinant interferon beta, humant albumin eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

-Pasienter med nåværende alvorlige depressive lidelser og/eller selvmordstanker (se pkt. 4.4 og 4.8).

-Pasienter med leversvikt (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.8).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forstyrrelser i immunsystemet

Administrasjon av cytokiner til pasienter med en tidligere konstatert monoklonal gammopati har vært satt i forbindelse med utvikling av systemisk kapillærlekkasjesyndrom med sjokklignende symptomer og dødelig utgang.

Gastrointestinale sykdommer

I sjeldne tilfeller er det blitt observert pankreatitt ved bruk av Betaferon, ofte i forbindelse med hypertriglyseridemi.

Nevrologiske sykdommer

Det skal utvises forsiktighet ved foreskriving av Betaferon til pasienter med tidligere eller nåværende depressive lidelser, og spesielt dem med selvmordstanker (se pkt. 4.3). Depresjoner og selvmordstanker forekommer oftere hos pasienter med multippel sklerose og i forbindelse med interferonbruk. Pasienter som behandles med Betaferon, skal rådes til å kontakte sin foreskrivende lege umiddelbart ved eventuelle symptomer på depresjon og eller selvmordstanker. Pasienter med depresjoner må følges nøye under behandling med Betaferon, og gis riktig behandling. Seponering av behandlingen med Betaferon bør overveies (se pkt. 4.3 og 4.8).

Man må være forsiktig med bruk av Betaferon hos pasienter med anfall i sykehistorien, og hos pasienter som behandles med antiepileptika, særlig hvis behandlingen med antiepileptika ikke gir adekvat kontroll (se pkt. 4.5 og 4.8).

Dette produktet inneholder humant albumin, og derfor innebærer det en potensiell risiko for overføring av virale sykdommer. En risiko for overføring av Creutzfeld-Jacobssykdom (CJD) kan heller ikke utelukkes.

Laboratorietester

Hos pasienter med kjent sykehistorie på tyreoideaforstyrrelser eller ved kliniske indikasjoner, anbefales det å ta regelmessige prøver av tyroideafunksjon.

I tillegg til disse laboratorietestene som vanligvis kreves for overvåkning av pasienter med MS, anbefales det å ta fullstendige prøver for hematologisk status og differensialtellinger av hvite blodlegemer, blodplatetellinger og ta prøver for blodkjemi, herunder funksjonstester av leveren (f.eks.

ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) og γ-GT) før behandlingsstart, og så regelmessig under behandlingen med Betaferon, samt senere med jevne mellomrom ved manglende kliniske symptomer.

Pasienter med anemi, trombocytopeni, leukopeni (alene eller i enhver kombinasjon) kan kreve mer intensiv overvåkning av komplette blodcelletellinger, med differensial- og blodplatetellinger. Pasienter som utvikler neutropeni, skal overvåkes nøye med hensyn til utvikling av feber eller infeksjoner. Det er observert trombocytopeni, med kraftig reduksjon i blodplateantallet.

Sykdommer i lever og galleveier

I kliniske studier ble forhøyede verdier av serumtransaminaser svært ofte observert hos pasienter behandlet med Betaferon. Men dette var i de fleste tilfeller mildt og forbigående. På samme måte som ved andre betainterferoner har det i sjeldne tilfeller vært rapportert om alvorlig leverskade, deriblant leversvikt, hos pasienter behandlet med Betaferon. De alvorligste tilfellene forekom vanligvis hos pasienter som ble behandlet med andre medikamenter eller substanser med kjent hepatotoksisk effekt, eller pasienter med komorbide medisinske tilstander (for eksempel metastaserende malign sykdom, alvorlige infeksjoner og sepsis, alkoholmisbruk).

Pasienter skal overvåkes med tanke på tegn på leverskade. Ved forhøyede verdier av serumtransaminaser skal nøye overvåking og undersøkelser foretas. Betaferonbehandling bør vurderes seponert dersom forhøyelsen er betydelig eller hvis den ses i forbindelse med kliniske symptomer f.eks. på gulsott. I fravær av kliniske tegn på leverskader og etter normalisering av leverenzymer, kan behandling med interferon beta-1b igjen vurderes under nøye oppfølging av leverfunksjonen.

Sykdommer i nyre og urinveier

Det skal utvises forsiktighet og gjennomføres nøye overvåkning ved administrasjon av interferon beta til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Nefrotisk syndrom

Tilfeller av nefrotisk syndrom med ulike underliggende nefropatier, inkludert fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) variant med kollaps, sykdom med minimal endring (”minimal change disease”, MCD), membranoproliferativ glomerulonefritt (MPGN) og membranøs glomerulopati (MGN) er rapportert under behandling med interferon beta-preparater. Hendelser er rapportert på ulike tidspunkter i løpet av behandlingen og kan oppstå etter flere års behandling med interferon beta. Regelmessig kontroll av tidlige tegn eller symptomer, f.eks. ødem, proteinuri og nedsatt nyrefunksjon anbefales, spesielt hos pasienter med økt risiko for nyresykdom. Rask behandling av nefrotisk syndrom er nødvendig, og seponering av behandling med Betaferon bør vurderes.

Hjertesykdommer

Betaferon bør også brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende hjertesykdommer. Pasienter med eksisterende signifikant hjertesykdom, for eksempel kongestiv hjertesvikt, sykdommer i koronararterien eller arytmi, skal overvåkes med tanke på en forverring av hjertetilstanden, særlig i startfasen av behandlingen med Betaferon.

Mens Betaferon ikke har noen kjent direktevirkende hjertetoksisitet, kan symptomene til det influensaliknende syndromet som assosieres med betainterferoner, vise seg å virke belastende for pasienter med eksisterende signifikant hjertesykdom. I perioden etter markedsføring er det mottatt svært sjeldne rapporter om forverret hjertestatus hos pasienter med eksisterende signifikant hjertesykdom. En slik forbigående forverret hjertestatus er assosiert med start av betaferonbehandling.

Sjeldne tilfeller av kardiomyopati har vært rapportert. Dersom dette oppstår, og det er mistanke om sammenheng med Betaferon, skal behandlingen avbrytes.

Trombotisk mikroangiopati (TMA)

Det er rapportert tilfeller av trombotisk mikroangiopati, manifestert som trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller hemolytisk-uremisk syndrom (HUS), inkludert dødelige tilfeller, i forbindelse med bruk av interferon beta-preparater. Hendelser ble rapportert på ulike tidspunkter i løpet av behandlingen og kan oppstå flere uker til flere år etter oppstart av behandling med interferon beta. Tidlige kliniske tegn omfatter trombocytopeni, nyoppstått hypertensjon, feber, symptomer i sentralnervesystemet (f.eks. forvirring, parese) og nedsatt nyrefunksjon. Laboratoriefunn som tyder på TMA er redusert blodplatetall, økt laktatdehydrogenase (LDH) i serum på grunn av hemolyse og schistocytter (erytrocyttfragmentering) på blodutstryk. Dersom kliniske tegn på TMA blir observert, anbefales derfor ytterligere testing av blodplatenivåer, serum-LDH, blodutstryk og nyrefunksjon. Hvis TMA blir diagnostisert, er rask behandling nødvendig (plasmautskifting bør overveies), og umiddelbar seponering av Betaferon anbefales.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Det kan oppstå alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (sjeldne men alvorlige akutte reaksjoner, som for eksempel bronkospasme, anafylaktisk reaksjon og urticaria). I alvorlige tilfeller skal Betaferonbehandlingen avbrytes og egnet medisinsk behandling igangsettes.

Nekrose på injeksjonsstedet er rapportert hos pasienter som bruker Betaferon, se pkt. 4.8. Nekrosen kan være omfattende og involvere både muskelfascia og fett, og kan derfor føre til arrdannelse. I sjeldne tilfeller kreves fjerning av dødt vev, eller enda sjeldnere hudtransplantasjon og tilheling kan ta opptil 6 måneder.

Hvis pasienten får sprekker i huden, eventuelt sammen med hevelse eller sekresjon av væske fra injeksjonsstedet, bør pasienten rådes til å konsultere legen sin før han eller hun fortsetter med injeksjoner av Betaferon.

Dersom pasienten har flere lesjoner, skal Betaferon seponeres inntil tilheling har funnet sted. Pasienter med én lesjon kan fortsette med Betaferon, forutsatt at nekrosen ikke er for omfattende, da erfaring viser at hos noen pasienter har nekrosen på injeksjonsstedet blitt leget under behandling med Betaferon.

For å minske risikoen for nekroser på injeksjonsstedet skal pasientene rådes til å:

-bruke aseptisk injeksjonsteknikk

-variere injeksjonssted for hver dose.

Forekomsten av reaksjoner på injeksjonsstedet kan reduseres ved å bruke autoinjektor. I hovedstudien av pasienter med en enkeltstående klinisk hendelse som hentyder til multippel sklerose, ble det brukt autoinjektor hos et flertall av pasientene. Det ble observert både færre reaksjoner og nekroser på injeksjonsstedet i denne studien enn i de andre hovedstudiene.

Pasientens injeksjonsteknikk av legemidlet bør følges opp regelmessig, spesielt hvis reaksjoner på injeksjonsstedet har forekommet.

Immunogenisitet

Som for alle terapeutiske proteiner finnes det et potensiale for immunogenisitet. Det ble tatt serumprøver i kontrollerte kliniske studier hver 3. måned for å overvåke utviklingen av antistoffer mot Betaferon.

I de ulike kontrollerte kliniske studiene med multippel sklerose med remitterende forløp og sekundært progressivt forløp utviklet mellom 23 % og 41 % av pasientene nøytraliserende antistoffer mot interferon beta-1b i serum ved minst to påfølgende målinger. Av disse pasientene gikk mellom 43 % og 55 % over til en stabil negativ antistoffstatus (basert på to påfølgende negative målinger) under den påfølgende observasjonsperioden i respektive studier.

Utviklingen av nøytraliserende aktivitet i disse studiene er forbundet med en redusert klinisk effekt kun i forbindelse med anfall. Noen analyser antyder at denne effekten kan være stor hos pasienter med nøytraliserende aktivitet med høyere titernivåer.

I studien av pasienter med en enkeltstående klinisk hendelse som hentyder til multippel sklerose, ble det ved måling hver sjette måned observert nøytraliserende effekt minst én gang hos 32 % (89) av pasientene som ble behandlet med Betaferon umiddelbart. Av disse gikk 60 % (53) tilbake til negativ status basert på siste tilgjengelige vurdering i løpet av femårsperioden. Innenfor denne perioden ble utviklingen av nøytraliserende aktivitet assosiert med en signifikant økning av nylig aktive lesjoner og volum av T2-lesjoner ved MR-undersøkelser. Dette så imidlertid ikke ut til å være forbundet med en reduksjon av den kliniske effekten (med henblikk på tiden til klinisk definitiv multippel sklerose (clinically definite multiple sclerosis - CDMS), tiden til konstatert EDSS-utvikling og anfallsfrekvens).

Ingen bivirkninger har vært assosiert med utviklingen av nøytraliserende aktivitet.

In vitro er det påvist at antistoffer mot Betaferon kryssreagerer med naturlig interferon beta. Dette er imidlertid ikke undersøkt in vivo, og den kliniske relevansen er uklar.

Det foreligger begrensede og uklare data på pasienter som har utviklet nøytraliserende aktivitet etter fullført behandling med Betaferon

Avgjørelsen om å fortsette eller avslutte behandlingen bør baseres på pasientens totale sykdomsstatus og ikke på statusen til den nøytraliserende aktiviteten alene.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

Effekten på legemiddelmetabolismen av behandling annen hver dag med 250 mikrogram (8,0 millioner IE) Betaferon hos MS-pasienter er ikke kjent. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling i opptil 28 dager under episoder med forverring, ble godt tolerert av pasienter som samtidig fikk Betaferon.

Da klinisk erfaring fra MS-pasienter og bruk av Betaferon sammen med immunmodulatorer er mangelfull, med unntak av kortikosteroider og ACTH, kan en slik kombinasjon ikke anbefales.

Det er rapportert at interferoner er årsak til reduksjon av aktiviteten av hepatisk cytokrom P450- enzymer både hos mennesker og dyr. Forsiktighet bør utvises når Betaferon brukes sammen med legemidler med en smal terapeutisk indeks, og som i stor grad er avhengig av cytokrom P450-systemet for utskillelse, f.eks. antiepileptika. Ytterligere forsiktighet bør utvises ved samtidig medisinering som påvirker bloddannende organer.

Det er ikke utført interaksjonsstudier med antiepileptika.

4.6 Graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger begrenset informasjon om bruk av Betaferon ved graviditet. Tilgjengelige data tyder på at det kan være økt risiko for spontanaborter. Innleding av behandling er derfor kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3).

Kvinner i fertil alder

Kvinner i fertil alder bør bruke en sikker prevensjonsmetode. Hvis kvinnen blir gravid eller planlegger å bli gravid mens hun bruker Betaferon, skal hun informeres om de potensielle risikofaktorene, og det bør vurderes å avbryte behandlingen (se pkt. 5.3). Hos pasienter med hyppige eksaserbasjoner før oppstart av behandling bør risikoen for en alvorlig eksaserbasjon etter seponering av Betaferon ved graviditet veies opp mot en potensiell økt risiko for spontanabort.

Amming

Det er ukjent hvorvidt interferon beta-1b utskilles i morsmelk. På grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes, bør det avgjøres om ammingen skal avsluttes eller betaferonbehandlingen skal avbrytes.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Bivirkninger relatert til sentralnervesystemet i forbindelse med Betaferonbehandling kan påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner hos enkelte spesielt mottakelige pasienter.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

I begynnelsen av behandlingen er bivirkninger vanlige, men de avtar vanligvis etter hvert. De hyppigst observerte bivirkningene er influensaliknende symptomer (feber, frysninger, leddsmerter, utilpasshet,

svetting, hodepine eller myalgi), som hovedsakelig skyldes legemidlets farmakologiske virkninger og reaksjoner på injeksjonsstedet. Reaksjoner på injeksjonsstedet oppstår ofte etter administrasjon av Betaferon. Rødhet, hovenhet, misfarging, inflammasjon, smerte, overfølsomhet, nekrose og uspesifikke reaksjoner hadde en signifikant forbindelse med Betaferonbehandling med 250 mikrogram (8,0 millioner IE).

Generelt anbefales dosetitrering ved start av behandlingen for å øke toleransen overfor Betaferon (se pkt. 4.2). Influensaliknende symptomer kan også reduseres ved å gi ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Forekomsten av reaksjoner på injeksjonsstedet kan reduseres ved å bruke autoinjektor.

Bivirkninger i tabellform

Følgende tabeller med bivirkninger er basert på rapporter fra kliniske studier (Tabell 1, bivirkninger og laboratorieavvik) og fra overvåking etter markedsføring (Tabell 2, frekvenser - der disse er kjente - er beregnet ut ifra samlede data fra kliniske studier (svært vanlige ≥1/10, vanlige ≥1/100 til <1/10, mindre vanlige ≥1/1000 til <1/100, sjeldne ≥1/10 000 til <1/1000, svært sjeldne <1/10 000)) ved bruk av Betaferon. Erfaring med Betaferon hos pasienter med multippel sklerose er begrenset, og som en følge av det, kan de bivirkningene som opptrer svært sjelden, ennå ikke være observert.

Tabell 1: Bivirkninger og laboratorieavvik med forekomst 10 % og den respektive prosentvise forekomst ved placebo; som er signifikant forbundet med bivirkninger <10 % basert på rapporter fra kliniske studier.

Organsystem

Enkeltstående

 

Sekundær

Sekundær

Multippel

 

hendelse som

 

progressiv

progressiv

sklerose med

Bivirkninger

hentyder til

 

multippel

multippel

remitterende

og

multippel

 

sklerose

sklerose

forløp

laboratorieavvik

sklerose

 

(Europeisk

(Nord

 

 

(BENEFIT)#

 

undersøkelse)

amerikansk

 

 

 

 

 

undersøkelse)

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 mikrogram

 

mikrogram

 

mikrogram

(placebo)

mikrogram

 

(placebo)

 

(placebo)

n=317 (n=308)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

 

n=360 (n=358)

 

n=124 (n=123)

Infeksiøse og parasittære

sykdommer

 

 

 

Infeksjon

6 % (3 %)

 

13 % (11 %)

11 % (10 %)

14 % (13 %)

Absess

0 % (1 %)

 

4 % (2 %)

4 % (5 %)

1 % (6 %)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

Redusert lymfocyttantall

79 % (45 %)

 

53 % (28 %)

88 % (68 %)

82 % (67 %)

(<1500/mm³) Λ °

 

 

 

 

 

Redusert Abs.Neutr.Count

11 % (2 %)

 

18 % (5 %)

4 % (10 %)

18 % (5 %)

(<1500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

Redusert antall hvite

11 % (2 %)

 

13 % (4 %)

13 % (4 %)

16 % (4 %)

blodceller(<3000/mm³) Λ °

 

 

 

 

 

Lymfadenopati

1 % (1 %)

 

3 % (1 %)

11 % (5 %)

14 % (11 %)

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

Lavere glukoseverdi i blod

3 % (5 %)

 

27 % (27 %)

5 % (3 %)

15 % (13 %)

(<55 mg/dl)

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

 

Depresjon

10 % (11 %)

 

24 % (31 %)

44 % (41 %)

25 % (24 %)

Angst

3 % (5 %)

 

6 % (5 %)

10 % (11 %)

15 % (13 %)

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

 

Hodepine Λ

27 % (17 %)

 

47 % (41 %)

55 % (46 %)

84 % (77 %)

Svimmelhet

3 % (4 %)

 

14 % (14 %)

28 % (26 %)

35 % (28 %)

Insomni

8 % (4 %)

 

12 % (8 %)

26 % (25 %)

31 % (33 %)

Migrene

2 % (2 %)

 

4 % (3 %)

5 % (4 %)

12 % (7 %)

Organsystem

 

Enkeltstående

Sekundær

Sekundær

Multippel

 

 

hendelse som

progressiv

progressiv

sklerose med

Bivirkninger

 

hentyder til

multippel

multippel

remitterende

og

 

multippel

sklerose

sklerose

forløp

laboratorieavvik

 

sklerose

(Europeisk

(Nord

 

 

 

(BENEFIT)#

undersøkelse)

amerikansk

 

 

 

 

 

undersøkelse)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 mikrogram

 

 

mikrogram

mikrogram

(placebo)

mikrogram

 

 

(placebo)

(placebo)

n=317 (n=308)

(placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

 

n=124 (n=123)

Parestesi

 

16 % (17 %)

35 % (39 %)

40 % (43 %)

19 % (21 %)

Øyesykdommer

 

 

 

 

 

Konjunktivitt

 

1 % (1 %)

2 % (3 %)

6 % (6 %)

12 % (10 %)

Abnormalt syn Λ

 

3 % (1 %)

11 % (15 %)

11 % (11 %)

7 % (4 %)

Sykdommer i øre og labyrint

 

 

 

 

 

Smerter i ørene

 

0 % (1 %)

<1 % (1 %)

6 % (8 %)

16 % (15 %)

Hjertesykdommer

 

 

 

 

Palpitasjon *

 

1 % (1 %)

2 % (3 %)

5 % (2 %)

8 % (2 %)

Karsykdommer

 

 

 

 

Vasodilatasjon

 

0 % (0 %)

6 % (4 %)

13 % (8 %)

18 % (17 %)

Hypertensjon °

 

2 % (0 %)

4 % (2 %)

9 % (8 %)

7 % (2 %)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

Infeksjon i de øvre luftveier

 

18 % (19 %)

3 % (2 %)

 

 

Sinusitt

 

4 % (6 %)

6 % (6 %)

16 % (18 %)

36 % (26 %)

Økt hoste

 

2 % (2 %)

5 % (10 %)

11 % (15 %)

31 % (23 %)

Dyspné *

 

0 % (0 %)

3 % (2 %)

8 % (6 %)

8 % (2 %)

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

Diaré

 

4 % (2 %)

7 % (10 %)

21 % (19 %)

35 % (29 %)

Forstoppelse

 

1 % (1 %)

12 % (12 %)

22 % (24 %)

24 % (18 %)

Kvalme

 

3 % (4 %)

13 % (13 %)

32 % (30 %)

48 % (49 %)

Oppkast Λ

 

5 % (1 %)

4 % (6 %)

10 % (12 %)

21 % (19 %)

Abdominal smerte °

 

5 % (3 %)

11 % (6 %)

18 % (16 %)

32 % (24 %)

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

Økt alaninaminotransferase

 

18 % (5 %)

14 % (5 %)

4 % (2 %)

19 % (6 %)

(SGPT> 5 ganger baseline)

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

Økt aspartataminotransferase

 

6 % (1 %)

4 % (1 %)

2 % (1 %)

4 % (0 %)

(SGOT (> 5 ganger baseline)

 

 

 

 

 

Λ * °

 

 

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Hudlidelse

 

1 % (0 %)

4 % (4 %)

19 % (17 %)

6 % (8 %)

Utslett Λ °

 

11 % (3 %)

20 % (12 %)

26 % (20 %)

27 % (32 %)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Hypertoni °

 

2 % (1 %)

41 % (31 %)

57 % (57 %)

26 % (24 %)

Myalgi * °

 

8 % (8 %)

23 % (9 %)

19 % (29 %)

44 % (28 %)

Myasteni

 

2 % (2 %)

39 % (40 %)

57 % (60 %)

13 % (10 %)

Ryggsmerter

 

10 % (7 %)

26 % (24 %)

31 % (32 %)

36 % (37 %)

Smerter i ekstremiteter

 

6 % (3 %)

14 % (12 %)

 

0 % (0 %)

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

Urinretensjon

 

1 % (1 %)

4 % (6 %)

15 % (13 %)

 

Urinprotein positivt

 

25 % (26 %)

14 % (11 %)

5 % (5 %)

5 % (3 %)

(> 1+)

 

 

 

 

 

Hyppig vannlating

 

1 % (1 %)

6 % (5 %)

12 % (11 %)

3 % (5 %)

Organsystem

Enkeltstående

Sekundær

Sekundær

Multippel

 

hendelse som

progressiv

progressiv

sklerose med

Bivirkninger

hentyder til

multippel

multippel

remitterende

og

multippel

sklerose

sklerose

forløp

laboratorieavvik

sklerose

(Europeisk

(Nord

 

 

(BENEFIT)#

undersøkelse)

amerikansk

 

 

 

 

undersøkelse)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogram

 

mikrogram

mikrogram

(placebo)

mikrogram

 

(placebo)

(placebo)

n=317 (n=308)

(placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

 

n=124 (n=123)

Urininkontinens

1 % (1 %)

8 % (15 %)

20 % (19 %)

2 % (1 %)

Intens trang til vannlating

1 % (1 %)

8 % (7 %)

21 % (17 %)

4 % (2 %)

Lidelser i kjønnsorganer og

brystsykdommer

 

 

 

Dysmenoré

2 % (0 %)

<1 % (<1 %)

6 % (5 %)

18 % (11 %)

Menstruasjonsforstyrrelser *

1 % (2 %)

9 % (13 %)

10 % (8 %)

17 % (8 %)

Metroragi

2 % (0 %)

12 % (6 %)

10 % (10 %)

15 % (8 %)

Impotens

1 % (0 %)

7 % (4 %)

10 % (11 %)

2 % (1 %)

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

Reaksjoner på

52 % (11 %)

78 % (20 %)

89 % (37 %)

85 % (37 %)

injeksjonsstedet (ulike typer)

 

 

 

 

Λ * ° §

 

 

 

 

Nekrose på injeksjonsstedet

1 % (0 %)

5 % (0 %)

6 % (0 %)

5 % (0 %)

* °

 

 

 

 

Influensaliknende

44 % (18 %)

61 % (40 %)

43 % (33 %)

52 % (48 %)

symptomer & Λ

 

 

 

 

Feber Λ * °

13 % (5 %)

40 % (13 %)

29 % (24 %)

59 % (41 %)

Smerter

4 % (4 %)

31 % (25 %)

59 % (59 %)

52 % (48 %)

Brystmerter °

1 % (0 %)

5 % (4 %)

15 % (8 %)

15 % (15 %)

Perifere ødem

0 % (0 %)

7 % (7 %)

21 % (18 %)

7 % (8 %)

Asteni *

22 % (17 %)

63 % (58 %)

64 % (58 %)

49 % (35 %)

Frysninger Λ * °

5 % (1 %)

23 % (7 %)

22 % (12 %)

46 % (19 %)

Svetting *

2 % (1 %)

6 % (6 %)

10 % (10 %)

23 % (11 %)

Utilpasshet *

0 % (1 %)

8 % (5 %)

6 % (2 %)

15 % (3 %)

Laboratorieavvik

 

 

 

 

Λ Signifikant assosiert med behandling med Betaferon for pasienter med første hendelse som hentyder

til MS, p < 0,05

 

 

 

 

* Signifikant assosiert med Betaferonbehandling for RRMS(Relapsing Remitting MS), p < 0,05

° Signifikant assosiert med Betaferonbehandling for SPMS(Secondary Progressive MS), p < 0,05

§ Reaksjoner på injeksjonsstedet (ulike typer) inkluderer alle bivirkninger som oppstår på

injeksjonsstedet, dvs. følgende tilfeller: blødninger på injeksjonsstedet, overfølsomhet på

injeksjonsstedet, betennelse på injeksjonsstedet, klumper på injeksjonsstedet, nekrose på

injeksjonsstedet, smerter på injeksjonsstedet, reaksjoner på injeksjonsstedet, ødem på injeksjonsstedet

og atrofi på injeksjonsstedet

 

 

 

 

& “Influensaliknende symptomkompleks” betegner influensasyndrom og/eller en kombinasjon av

minst to bivirkninger fra feber, frysninger, myalgi, utilpasshet, svetting.

 

# I løpet av BENEFIT oppfølgingsstudien ble det ikke observert noen endring i den kjente

risikoprofilen til Betaferon.

 

 

 

 

Den mest passende MedDRA-termen brukes for å beskrive en viss reaksjon og dens synonymer og

beslektede tilstander.

 

 

 

 

Tabell 2: Bivirkninger som er sett under overvåking etter markedsføring (frekvenser - der disse er kjente - er beregnet ut ifra samlede data fra kliniske studier N=1093)

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

 

vanlige

(≥1/100 til

(≥1/1000 til

(≥1/10 000 til

frekvens

 

(≥1/10)1

<1/10)1

<1/100)1

<1/1000)1

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod

 

Anemi

Trombocytopeni

Trombotisk

 

og lymfatiske

 

 

 

mikroangiopati

 

organer

 

 

 

inkludert

 

 

 

 

 

trombotisk

 

 

 

 

 

trombocytopenisk

 

 

 

 

 

purpura/hemolytis

 

 

 

 

 

k-uremisk

 

 

 

 

 

syndrom3

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Anafylaktiske

Kapillær-

immunsystemet

 

 

 

reaksjoner

lekkasje-

 

 

 

 

 

syndrom ved

 

 

 

 

 

eksisterende

 

 

 

 

 

monoklonal

 

 

 

 

 

gammopati2

Endokrine

 

Hypotyreoidisme

 

Hypertyreoidisme,

 

sykdommer

 

 

 

tyreoidea-

 

 

 

 

 

forstyrrelser

 

Stoffskifte- og

 

Vektøkning,

Økte nivåer av

Anoreksi2

 

ernærings-

 

vekttap

triglyserider i

 

 

betingede

 

 

blodet

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

Forvirring

Selvmordsforsøk,

 

 

lidelser

 

 

(se også pkt. 4.4),

 

 

 

 

 

emosjonell

 

 

 

 

 

labilitet

 

 

Nevrologiske

 

 

Kramper

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi

 

Kardiomyopati2

 

Sykdommer i

 

 

 

Bronkospasme2

Pulmonal

respirasjons-

 

 

 

 

arteriell

organer, thorax og

 

 

 

 

hypertensjon4

mediastinum

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

Pankreatitt

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Sykdommer i lever

 

Økt nivå av

Økt nivå av

Leverskade

 

og galleveier

 

bilirubin i blodet

gammaglutamyl-

(inkludert

 

 

 

 

transferase,

hepatitt),

 

 

 

 

hepatitt

leversvikt2

 

Hud- og

 

Urtikaria,

Misfarging av

 

 

underhuds-

 

pruritus, alopesi

huden

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Artralgi

 

 

 

Legemiddel-

muskler, bindevev

 

 

 

 

indusert lupus

og skjelett

 

 

 

 

erythematosus

Sykdommer i nyre

 

 

Nefrotisk

 

 

og urinveier

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

glomerulosklerose

 

 

 

 

 

(se pkt. 4.4)2, 3

 

 

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

 

vanlige

(≥1/100 til

(≥1/1000 til

(≥1/10 000 til

frekvens

 

(≥1/10)1

<1/10)1

<1/100)1

<1/1000)1

 

 

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

Menoragi

 

 

 

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

1 Frekvenser basert på data fra samlede kliniske studier (svært vanlige ≥1/10, vanlige ≥1/100 til <1/10, mindre vanlige ≥1/1000 til <1/100, sjeldne ≥1/10 000 til <1/1000, svært sjeldne <1/10 000).

2 Bivirkninger som kun er observert etter markedsføring 3 Klasseeffekt for interferon beta-preparater (se pkt. 4.4)

4 Klasseeffekt for interferonpreparater, se Pulmonal arteriell hypertensjon nedenfor.

Den mest passende MedDRA-termen brukes for å beskrive en viss reaksjon og dens synonymer og beslektede tilstander.

Pulmonal arteriell hypertensjon

Tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har blitt rapportert med interferon beta-preparater. Hendelsene ble rapportert ved ulike tidspunkt, inkludert opptil flere år etter oppstart med interferon beta.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktigDet. gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres viadet nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Interferon beta-1b er gitt til voksne kreftpasienter i enkeltdoser på inntil 5,500 mikrogram (176 millioner IE) intravenøst 3 ganger i uken uten at det er sett alvorlige bivirkninger som påvirker vitale funksjoner.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Cytokiner, interferoner

ATC-kode: L03 AB 08

Virkningsmekanisme

Interferoner tilhører gruppen cytokiner, som er naturlig forekommende proteiner. Interferoner har en molekylvekt på mellom 15 000 og 21 000 Dalton. Det er identifisert 3

hovedgrupper interferoner: alfa, beta og gamma. Interferon-alfa, interferon-beta og interferon-gamma har overlappende, men likevel atskilt biologisk aktivitet. Aktivitetene til interferon beta-1b er artspesifikke og derfor er den mest relevante farmakolgiske informasjon om interferon beta-1b utledet fra undersøkelser på humane cellekulturer og fra humane in vivo studier.

Interferon beta-1b har både antivirale og immunregulerende egenskaper. Virkningsmekanismen ved behandling av multippel sklerose er ikke klarlagt. Det er imidlertid kjent at de biologiske responsmodifiserende egenskaper til interferon beta-1b formidles gjennom interaksjon med spesifikke reseptorer på overflaten av humane celler. Bindingen av interferon beta -1b til disse reseptorene starter ekspresjon av en rekke genprodukter som man tror er mediatorer av den biologiske effekten av

interferon beta-1b. En del av disse genproduktene er målt i serum og i cellulære blodfraksjoner fra pasienter som er behandlet med interferon beta-1b. Interferon beta -1b nedsetter bindingsaffiniteten og øker samtidig internaliseringen og nedbrytningen av interferon-gamma-reseptor. Interferon beta-1b øker også supressoraktiviteten hos mononukleære celler i perifert blod.

Det er ikke utført spesielle studier på Betaferons påvirkning av kretsløpet, luftveissystemet eller på funksjonen av endokrine organer.

Klinisk effekt og sikkerhet

RRMS

En kontrollert klinisk studie av Betaferon hos pasienter med multippel sklerose med remitterende forløp, som kunne gå uten hjelpemidler (baseline EDSS 0 til 5,5) ble utført. Pasienter som fikk Betaferon viste en reduksjon i frekvensen (30 %) og alvorlighetsgraden av de kliniske eksaserbasjonene, samt i antallet sykehusinnleggelser på grunn av sykdommen. I tillegg ble det eksaserbasjonsfrie intervallet forlenget. Det er ingen tegn på at Betaferon har en effekt på varigheten av eksaserbasjonene eller på symptomene mellom eksaserbasjonene, og ingen signifikant effekt ble sett på utviklingen av sykdommen hos pasienter med multippel sklerose med remitterende forløp.

SPMS

To kontrollerte kliniske studier av Betaferon som omfattet totalt 1657 pasienter med multippel sklerose med sekundært progressivt forløp (baseline EDSS 3 til 6,5, dvs. pasienter som kunne gå), ble utført. Pasienter med mildt utslag av sykdommen og pasienter som ikke kunne gå, ble ikke tatt med i studien. De to studiene viste inkonsekvente resultater for primært sluttidspunkt for bekreftet fremskritt, noe som tilsier en forsinkelse i sykdomsutviklingen.

En av de to studiene viste en statistisk signifikant forsinkelse i sykdomsutviklingen (Hazard ratio= 0,69, 95 % konfidensintervall (0,55, 0,86), p=0,0010, noe som tilsvarer en risikoreduksjon på 31 % på grunn av Betaferon) og i tiden før rullestolavhengighet (Hazard ratio = 0,61, 95 % konfidensintervall (0,44, 0,85), p=0,0036, noe som tilsvarer en risikoreduksjon på 39 % på grunn av Betaferon) hos pasienter som fikk Betaferon. Denne effekten fortsatte gjennom observasjonsperioden på opptil 33 måneder. Behandlingseffekten oppstod hos pasienter på alle uførhetsnivåer som ble undersøkt, og uavhengig av eksaserbasjonsaktivitet.

Ved den andre studien av Betaferon hos pasienter med multippel sklerose med sekundært progressivt forløp, ble det ikke observert noen forsinkelse i tiden før uførhet. Det er påvist at pasientene som var med i denne studien hadde generelt mindre aktiv sykdom enn i den andre studien av multippel sklerose med sekundært progressivt forløp.

I retrospektive metaanalyser som omfattet data fra begge studiene, ble det funnet en generell behandlingseffekt som var statistisk signifikant (p=0,0076; 8,0 millioner IE Betaferon kontra alle placebopasientene).

Retrospektive analyser i undergrupper viste at en behandlingseffekt på sykdomsutviklingen er mest sannsynlig hos pasienter med aktiv sykdom før behandlingen starter [Hazard Ratio 0,72, 95 % konfidensintervall (0,59, 0,88), p=0,0011, tilsvarende en risikoreduksjon på 28 % på grunn av Betaferon hos pasienter med eksaserbasjoner eller uttalt EDSS-utvikling, 8,0 millioner IE Betaferon kontra alle placebopasienter]. Fra disse retrospektive undergruppeanalysene fant en bevis som antyder at både eksaserbasjoner og uttalt EDSS-utvikling (EDSS > 1 poeng eller > 0,5 poeng for EDSS ≥6 i de to foregående årene) kan bidra til å identifisere pasientene med aktiv sykdom.

Ved begge studiene viste pasienter med multippel sklerose med sekundært progressivt forløp som fikk Betaferon, en reduksjon i hyppigheten (30 %) av kliniske eksaserbasjoner. Det er ikke påvist om Betaferon har en effekt på varigheten av eksaserbasjonene.

Enkeltstående kliniske hendelse som hentyder til MS

Det ble utført en klinisk studie med Betaferon hos pasienter med en enkeltstående klinisk hendelse og MR-resultater som hentyder til multippel sklerose (minst to klinisk stille lesjoner på T2-vektet MR). Pasienter med monofokal eller multifokal start av sykdommen ble inkludert (dvs. pasienter med klinisk bevis for henholdsvis en enkelt eller minst to lesjoner i det sentrale nervesystemet). Enhver annen sykdom enn MS som ville gi en bedre forklaring av pasientens tegn og symptomer, må utelukkes. Denne studien gikk over to faser; én placebo-kontrollert fase etterfulgt av en forhåndsbestemt oppfølgingsfase. Den placebo-kontrollerte fasen varte i to år eller inntil pasienten utviklet klinisk definitiv multippel sklerose (CDMS), alt ettersom hva som inntraff først.

Etter den placebo-kontrollerte fasen gikk pasientene over i en forhåndsbestemt oppfølgingsfase med Betaferon-behandling, hvor pasienter som initialt ble randomisert til Betaferon („umiddelbar behandlingsgruppe“) eller til placebo („utsatt behandlingsgruppe“) ble sammenlignet. Verken pasientene eller utprøverne visste hvilken gruppe pasientene ble plassert i.

Tabell 3: Primære effektresultat fra BENEFIT og BENEFIT oppfølgingsstudie

 

Resultater etter 2 år

 

Resultater etter 3 år

 

Resultater etter 5 år

 

Placebokontrollert fase

 

Åpen oppfølging

 

Åpen oppfølging

 

Betaferon

 

Placebo

 

Umiddel-bar

 

Utsatt

 

Umiddel-bar

 

Utsatt

 

 

 

 

Betaferon 250

 

Betaferon

 

Betaferon 250

 

Betaferon

 

mikrogram

 

 

 

mikrogram

 

 

 

mikrogram

 

 

 

 

n=176

 

n=292

 

mikrogram

n=292

 

 

mikrogram

 

n=292

 

 

 

n=176

 

 

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antall patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

som fullførte

 

 

 

 

 

 

 

 

studien

(93 %)

(94 %)

 

(85 %)

 

 

(81 %)

 

 

(80 %)

 

 

(70 %)

Primære effektparametre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier -

28 %

 

45 %

 

 

37 %

 

51 %

 

46 %

 

57 %

 

 

estimat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risikoreduksjon

47 % vs. placebo

 

41 % vs. utsatt

 

37 % vs. utsatt Betaferon-

 

 

 

 

 

 

Betaferon-behandling

 

behandling

 

 

 

Hasardratio med

HR = 0,53 [0,39, 0,73]

 

HR = 0,59 [0,42, 0,83]

 

HR = 0,63 [0,48, 0,83]

 

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konfidensintervall

p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,0011

 

 

 

p = 0,0027

 

 

 

log-rank-test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon forlenget tiden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

til CMDS med 363 dager,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fra 255 dager i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebogruppen til 618

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dager i Betaferon-gruppen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(basert på den 25.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

persentilen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til MS iht. McDonald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier -

69 %

 

85 %

 

 

Ingen primære

 

Ingen primære endepunkt

estimat

 

 

 

 

 

endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risikoreduksjon

43 % vs. placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hasardratio med

HR = 0,57 [0,46, 0,71]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

konfidensintervall

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

log-rank-test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til bekreftet progresjon iht. EDSS

Kaplan-Meier-

Ingen primære endepunkt

16 %

24 %

25 %

29 %

estimat

 

 

 

 

 

Risikoreduksjon

 

40 % mot utsatt

24 % mot utsatt

Hasardratio med

 

Betaferonbehandling

Betaferonbehandling

 

HR = 0,60 [0,39, 0,92]

HR = 0,76 [0,52, 1,11]

95 %

 

konfidensintervall

 

p = 0,022

 

p = 0,177

 

log-rank-test

 

 

 

I den placebo-kontrollerte fasen forsinket Betaferon progresjonen fra første kliniske hendelse til CDMS på en statistisk signifikant og klinisk meningsfylt måte.

Styrken i behandlingseffekten ble også vist ved forsinket progresjon til multippel sklerose i henhold til McDonalds kriterier (Tabell 3).

Undergruppeanalyser basert på baselinefaktorer viste effekt på progresjon til CDMS hos alle evaluerte undergrupper. Risikoen for progresjon til CDMS innen 2 år var høyere hos monofokale pasienter med minst 9 T2-lesjoner eller Gd-forsterkning ved MR-undersøkelse av hjernen ved baseline. Hos multifokale pasienter var risikoen for CDMS uavhengig av MR-resultatene ved baseline, noe som indikerer en høy risiko for CDMS på grunn av disseminering av sykdommen basert på de kliniske resultatene. Per i dag finnes ingen veletablert definisjon av en høyrisikopasient, selv om en konservativ vurdering tilsier minst ni T2-lesjoner ved første MR og minst én ny T2-lesjon eller én ny Gd-forsterkning ved en oppfølgende MR-undersøkelse som tas minst 1 måned etter første MR- undersøkelse. I alle tilfeller bør behandlingen bare vurderes for pasienter som klassifiseres som høyrisikopasienter.

Behandling med Betaferon ble godt mottatt, hvilket indikeres av den høye andelen av pasienter som fullførte studien (93 % i Betaferongruppen). For å øke toleransen overfor Betaferon ble det anvendt en dosetitrering, og det ble administrert ikke-steroide antiflammatoriske legemidler i starten av behandlingen. Videre brukte flertallet av pasientene autoinjektor gjennom hele studien.

I den åpne oppfølgingsfasen var behandlingseffekten på CDMS fortsatt tilstede etter 3 og 5 år (Tabell 3), selv om de fleste pasientene fra placebogruppen ble behandlet med Betaferon i hvert fall fra det andre året og fremover. EDSS-progresjon (økning i EDSS ble bekreftet ved minst ett punkt sammenlignet med baseline) var lavere i pasientgruppen som ble behandlet umiddelbart (Tabell 3, signifikant effekt etter 3 år, ingen signifikant effekt etter 5 år). De fleste pasientene i begge behandlingsgruppene fikk ingen økt funksjonsnedsettelse i løpet av 5-årsperioden. Det ble ikke vist

noen tydelig fordel mht. denne parameteren ved umiddelbar behandling. Det ble ikke sett noen bedring i livskvalitet som kan tilskrives umiddelbar Betaferon-behandling (målt vha. FAMS - Functional Assessment of MS: Treament Outcomes Index).

RRMS, SPMS og enkeltstående kliniske hendelse som hentyder til MS

I alle studier av multippel sklerose reduserte Betaferon effektivt sykdomsaktiviteten (akutt inflammasjon i sentralnervesystemet og permanente vevsendringer) som målt ved nukleær magnetisk resonans (MRI). Forholdet mellom sykdomsaktiviteten ved multippel sklerose som målt med MRI og klinisk resultat er ennå ikke helt klart.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Serumkonsentrasjonen av Betaferon ble fulgt hos pasienter og friske forsøkspersoner ved hjelp av en delvis spesifikk analysemetode (bioassay). Maksimal serumkonsentrasjon på ca. 40 IE/ml nås 1-8 timer etter subkutan injeksjon av 500 mikrogram (16,0 millioner IE) interferon beta-1b. Fra flere studier ble det beregnet en gjennomsnittlig clearance på maksimalt 30 ml/min-1/kg-1 og en halveringstid på maksimalt 5 timer.

Betaferoninjeksjoner som gis annen hver dag, fører ikke til forhøyet serumkonsentrasjon, og farmakokinetikken ser ikke ut til å endres under behandling.

Den absolutte biotilgjengeligheten etter subkutan injeksjon av interferon-beta-1b er ca. 50 %.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke utført akutte toksisitetsstudier. Studier med gjentatt dosering ble utført på Rhesus-aper siden gnagere ikke reagerer på humant interferon-beta. Forbigående hypertermi ble observert, likeledes en betydelig økning av antall lymfocytter og en reduksjon av antall trombocytter og segmenterte neutrofiler. Det er ikke utført langtidsstudier.

Reproduksjonsstudier utført på Rhesus-aper viste toksisk effekt på mor og en økt aborthyppighet som resulterte i prenatal mortalitet. Ingen misdannelser ble observert hos de overlevende dyrene.

Det er ikke utført fertilitetsstudier. Ingen påvirkning av apers østrogensyklus ble observert. Erfaringer med andre interferoner kan antyde et potensial for svekkelse av mannlig og kvinnelig fertilitet.

Det ble ikke påvist mutagen effekt i den ene genotoksisitetstesten som ble utført (Ames test). Karsinogenisitetsstudier er ikke utført. En in vitro transformasjonstest ga ingen indikasjon på karsinogent potensial.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Hetteglass (med pulver til injeksjonsvæske, oppløsning):

Humant albumin

Mannitol

Væske (natriumkloridoppløsning 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)):

Natriumklorid

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, enn oppløsningsvæsken som er angitt under pkt. 6.6.

6.3 Holdbarhet

2 år.

Bør brukes umiddelbart etter rekonstituering. Stabiliteten er imidlertid påvist for 3 timer ved 2 – 8 °C.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Skal ikke fryses.

Oppbevaringsbetingelser for rekonstituert legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Hetteglass (med pulver til injeksjonsoppløsning):

3 ml hetteglass (type I-glass) med propp av butylgummi (type I) og med aluminiumskapsel.

Væske (med natriumkloridoppløsning 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)): 2,25 ml ferdigfylt sprøyte (type I-glass) med 1,2 ml væske.

Pakningsstørrelser:

-Pakning med 5 enkeltpakninger, hver med 1 hetteglass med pulver, 1 ferdigfylt sprøyte med væske, 1 hetteglassadapter med kanyle, 2 spritkompresser, eller

-Pakning med 15 enkeltpakninger, hver med 1 hetteglass med pulver, 1 ferdigfylt sprøyte med væske, 1 hetteglassadapter med kanyle, 2 spritkompresser, eller

-Pakning med 14 enkeltpakninger, hver med 1 hetteglass med pulver, 1 ferdigfylt sprøyte med væske, 1 hetteglassadapter med kanyle, 2 spritkompresser, eller

-Pakning med 12 enkeltpakninger, hver med 1 hetteglass med pulver, 1 ferdigfylt sprøyte med væske, 1 hetteglassadapter med kanyle, 2 spritkompresser, eller

-2-månederspakning med 2x14 enkeltpakninger, hver med 1 hetteglass med pulver, 1 ferdigfylt sprøyte med væske, 1 hetteglassadapter med kanyle, 2 spritkompresser, eller

-3-månederspakning med 3x15 enkeltpakninger, hver med 1 hetteglass med pulver, 1 ferdigfylt sprøyte med væske, 1 hetteglassadapter med kanyle, 2 spritkompresser, eller

-3-månederspakning med 3x14 enkeltpakninger, hver med 1 hetteglass med pulver, 1 ferdigfylt sprøyte med væske, 1 hetteglassadapter med kanyle, 2 spritkompresser, eller

-Titreringspakning (startpakning) for dosetitrering med 4 forskjellig fargede og nummererte trippelpakninger:

-gul, med nummer ”1” (behandlingsdag 1, 3 og 5; 0,25 ml markering på sprøyten)

-rød, med nummer ”2” (behandlingsdag 7, 9 og 11; 0,5 ml markering på sprøyten)

-grønn, med nummer ”3” (behandlingsdag 13, 15 og 17; 0,75 ml markering på sprøyten)

-blå, med nummer ”4” (behandlingsdag 19, 21 og 23; 1 ml markering på sprøyten)

Hver trippelpakning inneholder 3 hetteglass med pulver, 3 ferdigfylte sprøyter med væske, 3 hetteglassadaptere med påsatte kanyler og 6 spritkompresser for vasking av hud og hetteglass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Rekonstituering

For å rekonstituere lyofilisert interferon beta-1b til injeksjon, må du sette hetteglassadapteren med kanylen på hetteglasset. Fest den ferdigfylte sprøyten med væsken til hetteglassadapteren og injiser 1,2 ml oppløsningsvæske (natriumkloridoppløsning 5,4 mg/ml (0,54 % w/v)) til hetteglasset med Betaferonpulver. Pulveret skal oppløses helt uten at hetteglasset ristes.

Etter rekonstitueringen trekkes 1,0 ml opp i sprøyten fra hetteglasset for å administrere 250 mikrogram Betaferon. For dosetitrering ved behandlingsstart skal de respektive volum som angitt under pkt. 4.2, trekkes opp.

Fjern hetteglasset med hetteglassadapteren fra den ferdigfylte sprøyten før injeksjon. Betaferon kan også administreres med en passende autoinjektor.

Kontroll før bruk

Undersøk deretter oppløsningen visuelt før den tas i bruk. Ferdig tilberedt oppløsning skal være fargeløs til lys gul og lett blakket til blakket.

Dersom oppløsningen inneholder partikler eller er misfarget, skal den ikke brukes.

Destruering

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 30. november 1995

Dato for siste fornyelse: 31. januar 2006

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter