Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Preparatomtale - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Medikamentets navnBusilvex
ATC-kodeL01AB01
Stoffbusulfan
ProdusentPierre Fabre Médicament

1.LEGEMIDLETS NAVN

Busilvex 6 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Én ml konsentrat inneholder 6 mg busulfan (60 mg i 10 ml). Etter fortynning: 1 ml oppløsning inneholder 0,5 mg busulfan. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat).

Klar, fargeløs oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Busilvex fulgt av cyklofosfamid (BuCy2) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne pasienter når kombinasjonen anses som det beste tilgjengelige alternativet.

Fludarabin fulgt av Busilvex (FB) er indisert som forberedende behandling før transplantasjon av hematopoetiske stamceller (HPCT) hos voksne pasienter som er kandidater for et RIC-regime (kondisjonering med redusert intensitet).

Busilvex fulgt av cyklofosfamid (BuCy4) eller melfalan (BuMel) er indisert som forberedende behandling før konvensjonell transplantasjon av hematopoetiske stamceller hos barn/ungdom.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Administrasjon av Busilvex bør gis under veiledning av en lege med erfaring i forberedende behandling før hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

Busilvex administreres før den hematopoetiske stamcelletransplantasjonen (HPCT).

Dosering

Busilvex i kombinasjon med cyklofosfamid eller melfalan

Hos voksne

Anbefalt dose og regime for administrering er:

-0,8 mg/kg kroppsvekt (KV) av busulfan som en to timers infusjon hver 6. time i fire påfølgende dager, totalt 16 doser,

-etterfulgt av 60 mg/kg/dag med cyklofosfamid i 2 dager innledet minst 24 timer etter den 16. dosen av Busilvex (se pkt. 4.5).

Pediatrisk populasjon (0 til 17 år)

 

 

Anbefalt dose Busilvex er som følger:

 

 

Faktisk kroppsvekt (kg)

 

Busilvexdose (mg/kg)

< 9

 

1,0

9 til < 16

 

1,2

16 til 23

 

1,1

 

 

> 23 til 34

0,95

> 34

0,8

etterfulgt av:

-4 sykluser med 50 mg/kg kroppsvekt cyklofosfamid (BuCy4) eller

-én administrering av 140 mg/m² melfalan (BuMel)

innledet minst 24 timer etter den 16. dosen av Busilvex (se pkt. 4.5).

Busilvex gis som en 2-timers infusjon hver 6. time i 4 etterfølgende dager i totalt 16 doser før cyklofosfamid eller melfalan og hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HPCT).

Eldre pasienter

Pasienter over 50 år (n=23) har fått vellykket behandling med Busilvex uten dosejustering. Når det gjelder sikker bruk av Busilvex hos pasienter over 60 år, er imidlertid begrenset informasjon tilgjengelig. Det bør brukes samme dose (se pkt. 5.2) hos eldre pasienter og hos voksne (< 50 år).

Busilvex i kombinasjon med fludarabin (FB)

Hos voksne

Anbefalt dose og administrasjonsskjema er:

-fludarabin administrert som en enkelt 1-times infusjon daglig i en dose på 30 mg/m² i 5 påfølgende dager, eller 40 mg/m² i 4 påfølgende dager.

-Busilvex administrert i en dose på 3,2 mg/kg som en enkelt 3-timers infusjon daglig umiddelbart etter fludarabin, i 2 eller 3 påfølgende dager.

Pediatrisk populasjon (0 til 17 år)

Sikkerhet og effekt av FB hos den pediatriske populasjonen har ikke blitt fastslått.

Eldre pasienter

Administrering av FB-regimer er ikke spesifikt undersøkt hos eldre pasienter. Ifølge publiserte rapporter har imidlertid flere enn 500 pasienter ≥ 55 år på FB-regimer for myeloablativ kondisjonering eller kondisjonering med redusert intensitet, hatt omtrent samme effektutfall som yngre pasienter. Ingen dosejustering ble ansett som nødvendig.

Overvektige pasienter Hos voksne

For overvektige pasienter bør dosering basert på justert ideell kroppsvekt (JIKV) overveies.

Ideell kroppsvekt (IKV) beregnes som følger:

IKV menn (kg) = 50 + 0,91 x (høyde i cm - 152)

IKV kvinner (kg) = 45 + 0,91 x (høyde i cm - 152)

Justert ideell kroppsvekt (JIKV) beregnes som følger:

JIKV = IKV + 0,25 x (reell kroppsvekt - IKV).

Pediatrisk populasjon

Legemidlet anbefales ikke hos overvektige barn og ungdom med kroppsmasseindeks: vekt (kg)/høyde (m²) > 30 kg/m² inntil ytterligere data blir tilgjengelige.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Studier med pasienter som har nedsatt nyrefunksjon er ikke utført, men da busulfan utskilles i moderat grad i urin, anbefales ikke dosejustering hos disse pasientene.

Det anbefales imidlertid forsiktighet (se pkt. 4.8 og 5.2).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Busilvex så vel som busulfan er ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Forsiktighet anbefales, spesielt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4).

Administrasjonsmåte

Forholdsregler før håndtering eller administrering av dette legemidlet

Busilvex må fortynnes før administrasjon til en endelig konsentrasjon på ca. 0,5 mg/ml busulfan. Busilvex administreres ved intravenøs infusjon via sentralt venekateter.

For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

Busilvex bør ikke gis som hurtig intravenøs bolus eller perifer injeksjon.

Alle pasienter bør premedisineres med krampeløsende midler for å forebygge krampeanfall som er rapportert ved bruk av høye doser busulfan.

Det anbefales å gi krampeløsende midler 12 timer før Busilvex til 24 timer etter den siste dosen Busilvex.

I studier med voksne og barn/ungdom fikk pasienten enten fenytoin eller benzodiazepiner som krampeprofylakse (se pkt. 4.4 og 4.5).

Antiemetika bør administreres før første dose av Busilvex og gis i et fast regime i samsvar med lokal praksis under hele administrasjonen.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Graviditet (se pkt. 4.6).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Konsekvensen av behandling med Busilvex ved anbefalt dosering og regime er uttalt benmargssuppresjon hos alle pasienter. Alvorlig granulocytopeni, trombocytopeni, anemi eller en kombinasjon av disse kan utvikles. Hyppig full blodtelling, inkludert differensialtelling av hvite blodceller, og telling av plater bør utføres under behandling og frem til bedring oppnås.

Profylaktisk eller empirisk bruk av antiinfektiva (antibakterielle, -mykotiske, -virale) bør overveies til forebygging og behandling av infeksjoner under den nøytropene perioden. Støttende behandling med plater og røde blodceller, så vel som bruk av vekstfaktorer som granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), brukes når det er medisinsk indisert.

Hos voksne forekom et absolutt nøytrofiltall < 0,5x109/l ved median fire dager etter transplantasjon hos 100 % av pasientene, og ble normalisert ved median dag 10 og 13 etter henholdsvis autolog og allogen transplantasjon (median nøytropen periode på henholdsvis seks og ni dager). Trombocytopeni (< 25x109/l eller som krever platetransfusjon) forekom ved median 5-6 dager hos 98 % av pasientene. Anemi (hemoglobin < 8,0 g/dl) forekom hos 69 % av pasientene.

Hos pediatrisk populasjon forekom et absolutt nøytrofiltall < 0,5x109/l ved median tre dager etter transplantasjon hos 100 % av pasientene, og varte i 5 og 18,5 dager ved henholdsvis autolog og allogen transplantasjon. Hos barn forekom trombocytopeni (< 25x109/l eller som krever platetransfusjon) hos 100 % av pasientene. Anemi (hemoglobin< 8,0 g/dl) forekom hos 100 % av pasientene.

Hos barn < 9 kg bør terapeutisk legemiddelmonitorering vurderes i hvert enkelt tilfelle, spesielt hos svært små barn og hos for tidlig fødte (se pkt. 5.2).

Celler hos personer med fanconianemi er kryss-hypersensitive. Det foreligger begrenset klinisk erfaring fra bruk av busulfan som en del av forberedende behandling før HPCT hos barn med fanconianemi. Derfor bør Busilvex brukes med forsiktighet hos denne gruppen pasienter.

Nedsatt leverfunksjon

Busilvex så vel som busulfan er ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Fordi busulfan hovedsakelig metaboliseres i lever, bør det utvises forsiktighet når Busilvex brukes hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, spesielt hos dem med alvorlig nedsatt funksjon. Ved behandling av disse pasientene anbefales det at serumtransaminase, alkalisk fosfatase og bilirubin måles regelmessig

28 dager etter transplantasjon for tidlig påvisning av levertoksisitet.

Hepatisk veneokklusiv sykdom er en betydelig komplikasjon som kan oppstå under behandling med Busilvex. Pasienter som tidligere har fått strålebehandling, tilsvarende tre sykluser med kjemoterapi eller mer, eller tidligere stamcelletransplantasjon kan ha økt risiko (se pkt. 4.8).

Det bør utvises forsiktighet ved bruk av paracetamol før (mindre enn 72 timer) eller samtidig med Busilvex, på grunn av mulig nedsatt metabolisme av busulfan (se pkt. 4.5).

Som dokumentert i kliniske studier, fikk ingen behandlede pasienter hjertetamponade eller annen spesifikk hjertetoksisitet relatert til Busilvex. Hjertefunksjon bør likevel kontrolleres regelmessig hos pasienter som får Busilvex (se pkt. 4.8).

Forekomst av akutt respiratorisk distressyndrom med påfølgende respirasjonssvikt forbundet med interstitiell lungefibrose er rapportert i Busilvexstudier hos én pasient som døde, selv om ingen klar etiologi ble påvist. I tillegg kan busulfan indusere lungetoksisitet som kan være additiv til virkningene av andre cytotoksiske midler. Man bør derfor være oppmerksom på dette lungeaspektet hos pasienter med tidligere bestråling av mediastinum eller lungene (se pkt. 4.8).

Regelmessig kontroll av nyrefunksjon bør overveies under behandling med Busilvex (se pkt. 4.8).

Krampeanfall er rapportert ved høydosebehandling med busulfan. Spesiell forsiktighet bør utvises når den anbefalte dosen av Busilvex administreres til pasienter som tidligere har hatt krampeanfall. Pasientene bør få passende krampeløsende profylakse. I studier med voksne og barn er data for Busilvex fremkommet med bruk av samtidig administrasjon av enten fenytoin eller benzodiazepiner som krampeprofylakse. Virkningen av slike krampeløsende midler på busulfans farmakokinetikk ble undersøkt i en fase II-studie (se pkt. 4.5).

Den økte risikoen for sekundær malignitet bør forklares for pasienten. På bakgrunn av humane data, er busulfan klassifisert av The International Agency for Research on Cancer (IARC) som et humant karsinogen. Verdens helseorganisasjon har konkludert med at det er en årsakssammenheng mellom busulfaneksponering og kreft. Leukemipasienter behandlet med busulfan utviklet mange forskjellige celleforandringer, og noen utviklet karsinomer. Busulfan antas å være leukemogent.

Fertilitet

Busulfan kan nedsette fertilitet. Menn behandlet med Busilvex rådes derfor til ikke å bli fedre under og i opp til 6 måneder etter behandling, og til å søke råd for kryokonservering av sæd før behandling på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet som følge av terapi med Busilvex.

Ovariesuppresjon og amenoré med menopausesymptomer forekommer ofte hos premenopausale kvinner. Busulfanbehandling hos en ung jente hindret start av pubertet som følge av ovariesvikt. Impotens, sterilitet, azoospermi og testikkelatrofi er rapportert hos mannlige pasienter.

Oppløsningsmidlet dimetylacetamid (DMA) kan også nedsette fertilitet. DMA nedsetter fertilitet hos hann- og hunngnagere (se pkt. 4.6 og 5.3).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Det er ikke utført spesifikke kliniske studier for å undersøke legemiddelinteraksjon mellom intravenøs busulfan og itrakonazol. Fra publiserte studier av voksne fremgår det at administrasjon av itrakonazol til pasienter som får høydose busulfan kan resultere i redusert busulfanclearance. Pasienter bør kontrolleres for tegn på busulfantoksisitet når itrakonazol brukes som sopprofylakse sammen med intravenøs busulfan.

Publiserte studier av voksne beskriver at ketobemidon (analgetikum) kan være forbundet med høye nivåer av busulfan i plasma. Spesiell forsiktighet anbefales derfor når disse to stoffene kombineres.

For BuCy2-regimet (hos voksne) er det rapportert at tidsintervallet mellom siste orale busulfanadministrasjon og første cyklofosfamidadministrasjon kan påvirke utviklingen av toksisiteter. En redusert forekomst av hepatisk veneokklusiv sykdom (HVOD) og annen regimerelatert toksisitet er observert hos pasienter når tiden mellom siste dose av oralt busulfan og første dose av cyklofosfamid er > 24 timer.

Busulfan og fludarabin har ingen felles metaboliseringsmekanisme.

For FB-regimer er det i publiserte studier ikke rapportert noen legemiddel/legemiddel-interaksjoner mellom intravenøs busulfan og fludarabin hos voksne.

For BuMel-regimet hos pediatrisk populasjon er det rapportert at administrering av melfalan mindre enn 24 timer etter siste perorale busulfandose kan påvirke utviklingen av toksisiteter.

Paracetamol er beskrevet å redusere glutationnivåer i blod og vev, og kan derfor redusere busulfanclearance når de brukes i kombinasjon (se pkt. 4.4).

Enten fenytoin eller benzodiazepiner ble administrert som krampeprofylakse hos pasienter som deltok i kliniske studier med intravenøs busulfan (se punkt 4.2 og 4.4).

Samtidig systemisk administrasjon av fenytoin til pasienter som får høydose oralt busulfan, er rapportert å øke busulfanclearance på grunn av induksjon av glutation-S-transferase, mens ingen interaksjoner er rapportert når benzodiazepiner som diazepam, klonazepam og lorazepam er brukt til å forebygge krampeanfall med høydose busulfan.

Ingen holdepunkter for en igangsettingseffekt av fenytoin er sett i Busilvex-data. En klinisk fase II- studie ble utført for å vurdere effekten av krampeprofylakse på intravenøs busulfan farmakokinetikk. I denne studien fikk 24 voksne pasienter klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dag som kontinuerlige infusjoner i.v.) som krampeprofylakse, og PK-data for disse pasientene ble sammenlignet med data for pasienter som ble behandlet med fenytoin. En dataanalyse via en populasjonsfarmakokinetisk metode indikerte ingen forskjell på intravenøs busulfanclearance mellom behandling med fenytoin og klonazepam, og derfor ble liknende busulfanplasmaeksponeringer oppnådd uansett type krampeprofylakse.

Interaksjoner ble ikke observert når busulfan ble kombinert med flukonazol (soppmiddel) eller 5-HT3 antiemetika som ondansetron og granisetron.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Hematopoetisk stamcelletransplantasjon er kontraindisert hos gravide kvinner. Busilvex er derfor kontraindisert ved graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (embryoføtal dødelighet og misdannelser i prekliniske studier) (se pkt. 5.3).

Det er ingen eller begrenset mengde data om bruk av busulfan eller DMA hos gravide kvinner. Noen få tilfeller av medfødte misdannelser er rapportert med lavdose oral busulfan, som ikke nødvendigvis kan tilskrives virkestoffet, og eksponering i tredje trimester kan være forbundet med hemmet intrauterin vekst.

Fertile kvinner

Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 6 måneder etter behandlingen.

Amming

Det er ukjent om busulfan eller DMA blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. På grunn av muligheten for tumorigenisitet vist for busulfan i studier hos mennesker og dyr, skal amming opphøre ved behandling med Busulfan.

Fertilitet

Busulfan og DMA kan svekke mannens eller kvinnens fertilitet. Det anbefales derfor ikke å bli gravide under behandlingen og opptil 6 måneder etter behandlingen, og å rådføre seg om kryokonservering av sæd før behandlingen på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet (se pkt. 4.4).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ikke relevant.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Busilvex i kombinasjon med cyklofosfamid eller melfalan Hos voksne

Opplysninger om bivirkninger stammer fra to kliniske studier (n=103) med Busilvex.

Alvorlig toksisitet som omfatter blod-, lever- og respirasjonssystemene ble ansett som forventede konsekvenser av det forberedende regimet og transplantasjonsprosessen. Disse inkluderer infeksjon og transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD) som selv om ikke direkte relatert, var hovedårsakene til morbiditet og mortalitet, spesielt ved allogen stamcelletransplantasjon.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Benmargssuppresjon og immunsuppresjon var de ønskede terapeutiske virkningene av det forberedende regimet. Derfor fikk alle pasientene uttalt cytopeni: leukopeni 96 %, trombocytopeni 94 % og anemi 88 %. Median tid til nøytropeni var 4 dager for både autologe og allogene pasienter. Median varighet av nøytropeni var 6 og 9 dager for hhv. autologe og allogene pasienter.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Data for forekomst av akutt transplantat-mot-vert-sykdom ble innhentet i OMC-BUS-4-studien (allogene) (n=61), og totalt 11 pasienter (18 %) fikk tilstanden. Forekomsten av akutt transplantat- mot-vert-sykdom grad I-II var 13 % (8/61), mens forekomsten av grad III-IV var 5 % (3/61). Akutt transplantat-mot-vert-sykdom ble vurdert som alvorlig hos 3 pasienter. Kronisk transplantat-mot-vert- sykdom ble rapportert hvis det var alvorlig eller årsak til død, og ble rapportert som årsak til død hos 3 pasienter.

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

39 % av pasientene (40/103) fikk en eller flere episoder med infeksjon, hvorav 83 % (33/40) ble vurdert som milde eller moderate. Pneumoni var fatal hos 1 % (1/103) og livstruende hos 3 % av pasientene. Andre infeksjoner ble vurdert som alvorlige hos 3 % av pasientene. Feber ble rapportert hos 87 % av pasientene og vurdert som mild/moderat hos 84 % og alvorlig hos 3 %. 47 % av pasientene fikk forkjølelse som var mild/moderat hos 46 % og alvorlig hos 1 %.

Sykdommer i lever og galleveier:

15 % av de alvorlige bivirkningene (SAE) omfattet levertoksisitet. Veneokklusiv sykdom er en velkjent mulig komplikasjon av forberedende terapi som oppstår etter transplantasjon. Seks av 103 pasienter (6 %) fikk veneokklusiv sykdom, som forekom hos 8,2 % (5/61) allogene pasienter (fatalt hos 2 pasienter) og 2,5 % (1/42) av autologe pasienter. Forhøyet bilirubin (n=3) og forhøyet ASAT (n=1) ble også observert. To av de fire pasientene over med alvorlig serumlevertoksisitet var blant pasientene med diagnostisert veneokklusiv sykdom.

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Én pasient fikk et fatalt tilfelle av akutt lungesviktsyndrom med påfølgende respirasjonssvikt forbundet med interstitiell lungefibrose i Busilvex-studiene.

Pediatrisk populasjon

Opplysninger om bivirkninger kommer fra den kliniske studien av barn/ungdom (n=55). Alvorlig

toksisitet som omfatter lever- og respirasjonssystemet, ble ansett som forventede konsekvenser av den forberedende behandlingen og transplantasjonsprosessen.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Data for forekomst av akutt transplantat-mot-vert-sykdom (a-GVHD) ble innhentet fra allogene pasienter (n=28), og totalt 14 pasienter (50 %) fikk tilstanden. Forekomsten av akutt transplantat-mot- vert-sykdom grad I-II var 46,4 % (13/28), mens forekomsten av grad III-IV var 3,6 % (1/28). Kronisk transplantat-mot-vert-sykdom ble kun rapportert hvis det var årsak til død: Én pasient døde

13 måneder etter transplantasjon.

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

89 % av pasientene (49/55) fikk infeksjoner (dokumentert og ikke-dokumentert febril nøytropeni). Mild/moderat feber ble rapportert hos 76 % av pasientene.

Sykdommer i lever og galleveier:

Grad 3 forhøyede transaminaser ble rapportert hos 24 % av pasientene.

Veneokklusiv sykdom (VOS) ble rapportert hos henholdsvis 15 % (4/27) og 7 % (2/28) av de autologe og allogene pasientene. Den veneokklusive sykdommen var verken fatal eller alvorlig, og alle pasienter ble restituerte.

Busilvex i kombinasjon med fludarabin (FB) Hos voksne

Sikkerhetsprofilen til Busilvex kombinert med fludarabin (FB) er undersøkt ved en gjennomgang av bivirkninger fra publiserte data fra kliniske studier med RIC-regimer. I disse studiene fikk totalt 1574 pasienter FB som kondisjonering med redusert intensitet (RIC)) før transplantasjon av hematopoietiske stamceller.

Myelosuppresjon og immunsuppresjon var de ønskede terapeutiske effekter av kondisjoneringsregimet og ble derfor ikke betraktet som bivirkninger.

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Forekomsten av infeksjon eller reaktivering av opportunistiske infeksiøse agens reflekterer hovedsakelig immunstatusen til pasienten som får forberedende behandling.

De hyppigst forekommende infeksiøse bivirkningene var Cytomegalovirus (CMV)-reaktivering [spredning: 30,7 % - 80,0 %], Epstein-Barr Virus (EBV)-reaktivering [spredning: 2,3 % - 61 %], bakterieinfeksjon [spredning: 32,0 % - 38,9 %] og virusinfeksjoner [spredning: 1,3 % - 17,2 %].

Gastrointestinale sykdommer:

Høyeste forekomst av kvalme og oppkast var 59,1 % og høyeste forekomst av stomatitt var 11 %.

Sykdommer i nyre og urinveier:

Det er hevdet at forberedende regimer som omfatter fludarabin, er forbundet med høyere forekomst av opportunistiske infeksjoner etter transplantasjon, på grunn av den immunsuppressive effekten av fludarabin. Forsinket hemoragisk cystitt som oppstod 2 uker etter transplantasjon, er sannsynligvis relatert til virusinfeksjon / reaktivering av virus. Hemoragisk cystitt, deriblant hemoragisk cystitt som er indusert av virusinfeksjon, ble rapportert i en forekomst mellom 16 % og 18,1 %.

Sykdommer i lever og galleveier:

Det ble rapportert om veneokklusiv sykdom i en forekomst mellom 3,9 % og 15,4 %.

Den behandlingsrelaterte mortalitet / mortalitet uten tilbakefall (TRM/NRM) rapportert inntil dag+100 etter transplantasjon, ble også undersøkt ved en gjennomgang av publiserte data fra kliniske studier. Det ble betraktet som dødsfall som kunne tilskrives sekundære bivirkninger etter HPCT og som ikke var relatert til tilbakefall/progresjon av de underliggende hematologiske maligniteter.

De vanligste årsakene til rapportert TRM/NRM var infeksjon/sepsis, transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD), lungesykdommer og organsvikt.

Oppsummering av bivirkninger i tabellformat

Frekvensene er definert som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000, < 1/100) eller ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkninger registrert under kartlegging etter markedsføring, er implementert i tabellene med forekomst “ikke kjent”.

Busilvex i kombinasjon med cyklofosfamid eller melfalan

Bivirkninger rapportert hos både voksne og pediatriske pasienter i mer enn ett isolert tilfelle, er oppgitt nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

Infeksiøse og

Rhinitt

 

 

 

parasittære

Faryngitt

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

Sykdommer i blod

Nøytropeni

 

 

 

og lymfatiske

Trombocytopeni

 

 

 

organer

Febril nøytropeni

 

 

 

 

Anemi

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

Allergisk reaksjon

 

 

 

immunsystemet

 

 

 

 

Endokrine

 

 

 

Hypo-

sykdommer

 

 

 

gonadisme**

Stoffskifte- og

Anoreksi

Hyponatremi

 

 

ernæringsbetingede

Hyperglykemi

 

 

 

sykdommer

Hypokalsemi

 

 

 

 

Hypokalemi

 

 

 

 

Hypomagnesemi

 

 

 

 

Hypofosfatemi

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

Angst

Forvirring

Delirium

 

 

Depresjon

 

Nervøsitet

 

 

Søvnløshet

 

Hallusinasjon

 

 

 

 

Uro

 

Nevrologiske

Hodepine

 

Krampeanfall

 

sykdommer

Svimmelhet

 

Encefalopati

 

 

 

 

Cerebral

 

 

 

 

blødning

 

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

 

Grå stær

 

 

 

 

Fortynnet

 

 

 

 

hornhinne

 

 

 

 

Linsesyk-

 

 

 

 

dommer

 

 

 

 

***

Hjertesykdommer

Takykardi

Arytmi

Ventrikulære

 

 

 

Atrieflimmer

ekstrasystoler

 

 

 

Kardiomegali

Bradykardi

 

 

 

Perikard effusjon

 

 

 

 

Perikarditt

 

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

Hypertensjon

 

Lårarterie-

 

 

Hypotensjon

 

trombose

 

 

Trombose

 

Kapillært

 

 

Vasodilatasjon

 

lekkasjesyndro

 

 

 

 

m

 

Sykdommer i

Dyspné

Hyperventilering

Hypoksi

Interstitiell

respirasjonsorganer,

Neseblødning

Respirasjonssvikt

 

lungesykdom

thorax og

Hoste

Alveoleblødninger

 

**

mediastinum

Hikke

Astma

 

 

 

 

Atelektase

 

 

 

 

Pleuraeffusjon

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

Stomatitt

Blodoppkast

Gastrointestinal

 

sykdommer

Diaré

Ileus

blødning

 

 

Abdominale smerter

Øsofagitt

 

 

 

Kvalme

 

 

 

 

Oppkast

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Ascites

 

 

 

 

Forstoppelse

 

 

 

 

Analt ubehag

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i lever

Hepatomegali

Lever veneokklusiv

 

 

og galleveier

Gulsott

sykdom*

 

 

 

 

 

 

 

Hud- og

Utslett

Hudavskalling

 

 

underhudssyk-

Kløe

Erytem

 

 

dommer

Alopeci

Pigmentlidelser

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Muskelsmerter

 

 

 

muskler, bindevev

Ryggsmerter

 

 

 

og skjelett

Leddsmerter

 

 

 

Sykdommer i nyre

Dysuri

Hematuri

 

 

og urinveier

Oliguri

Moderat

 

 

 

 

nyreinsuffisiens

 

 

Lidelser i

 

 

 

Prematur

kjønnsorganer og

 

 

 

menopause

brystsykdommer

 

 

 

Ovariesvikt

 

 

 

 

**

Generelle lidelser og

Asteni

 

 

 

reaksjoner på

Forkjølelse

 

 

 

administrasjons-

Feber

 

 

 

stedet

Brystsmerter

 

 

 

 

Ødem

 

 

 

 

Generelt ødem

 

 

 

 

Smerter

 

 

 

 

Smerte eller

 

 

 

 

betennelse på

 

 

 

 

injeksjonsstedet

 

 

 

 

Mukositt

 

 

 

Undersøkelser

Forhøyde

BUN økning

 

transaminaser

Nedsatt

 

Forhøyet bilirubin

ejeksjonsfraksjon

 

Forhøyet GGT

 

 

Forhøyede alkaliske

 

 

fosfataser

 

 

Vektøkning

 

 

Unormale pustelyder

 

 

Forhøyet kreatinin

 

*Lever vene okklusiv sykdom forekommer hyppigere i den pediatriske populasjonen.

**Rapportert etter markedsføring med i.v. busulfan

***Rapportert etter markedsføring med peroral busulfan

Busilvex i kombinasjon med fludarabin (FB)

Forekomsten av hver bivirkning som er oppgitt i tabellen nedenfor, er definert i henhold til høyeste forekomst observert i publiserte kliniske studier med RIC-regimer. Populasjonen som ble behandlet med FB var tydelig identifisert, uavhengig av regimer for administrering av busulfan og endepunkter. Bivirkninger rapportert i mer enn ett isolert tilfelle, er oppgitt nedenfor etter organklassesystem og frekvens.

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Ikke kjent*

 

 

 

 

Infeksiøse og

Virusinfeksjon

Invasiv soppinfeksjon

Hjerneabscess

parasittære

CMV-reaktivering

Lungeinfeksjon

Cellulitt

sykdommer

EBV-reaktivering

 

Sepsis

 

Bakterieinfeksjon

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod

 

 

Febril nøytropeni

og lymfatiske

 

 

 

organer

 

 

 

Stoffskifte- og

Hypoalbuminemi

 

Anoreksi

ernæringsbetingede

Elektrolyttforstyrrelser

 

 

sykdommer

Hyperglykemi

 

 

Psykiatriske

 

 

Agitasjon

lidelser

 

 

Forvirringstilstand

 

 

 

Hallusinasjoner

Nevrologiske

 

Hodepine

Cerebral blødning

sykdommer

 

Nevrologiske

Encefalopati

 

 

sykdommer [ikke

 

 

 

klassifisert annet]

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Atrieflimmer

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Hypertensjon

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Lungeblødning

Respirasjonssvikt

respirasjonsorganer

 

 

 

, thorax og

 

 

 

mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme

 

Gastrointestinal

sykdommer

Oppkast

 

blødning

 

Diaré

 

 

 

Stomatitt

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i lever

Veno-okklusiv

 

Ikterus

 

 

 

 

og galleveier

leversykdom

 

Leversykdommer

 

 

 

 

Hud- og

 

Utslett

 

underhudssykdom

 

 

 

mer

 

 

 

Sykdommer i nyre

Hemoragisk cystitt**

Nyresykdommer

Oliguri

og urinveier

 

 

 

Generelle lidelser

Mukositt

 

Asteni

og reaksjoner på

 

 

Ødem

administrasjonsste

 

 

Smerte

det

 

 

 

Undersøkelser

Forhøyede transaminaser

Forhøyet kreatinin

Forhøyet

 

Forhøyet bilirubin

 

blodlaktatdehydrogenas

 

Forhøyet alkalinfosfatase

 

e

 

 

 

Forhøyet blodnivå av

 

 

 

urinsyre

 

 

 

Forhøyet blodurea

 

 

 

Forhøyet GGT

 

 

 

Vektøkning

*Rapportert etter markedsføring

**Omfatter hemoragisk cystitt som er indusert av virusinfeksjon

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Den viktigste toksiske effekten er uttalt myeloablasjon og pancytopeni men sentralnervesystem, lever, lunger og gastrointestinaltraktus kan også påvirkes.

Det finnes ingen kjent antidot mot Busilvex annet enn hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Uten hematopoetisk stamcelletransplantasjon, vil den anbefalte dosen av Busilvex utgjøre en overdosering med busulfan. Hematologisk status bør kontrolleres nøye og omfattende støttetiltak iverksettes etter medisinsk behov.

Det har vært to rapporter om at busulfan er dialyserbart, så dialyse bør overveies ved en eventuell overdosering. Da busulfan metaboliseres ved konjugering med glutation, kan administrasjon av glutation vurderes.

Det må tas hensyn til at overdosering med Busilvex også vil øke eksponeringen for DMA. Hos mennesker var de viktigste toksiske virkningene levertoksisitet og sentralnervøse effekter (SNS). SNS-forandringer kommer før de mer alvorlige bivirkningene. Det finnes ingen kjent spesifikk antidot for overdosering med DMA. Ved overdosering vil håndtering omfatte generell symptomatisk behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Alkylsulfonater, ATC-kode: L01A B01.

Virkningsmekanisme

Busulfan er et potent cytotoksisk stoff og et bifunksjonelt alkyleringsmiddel. I vandig medium gir

frisetting av metansulfonatgruppene karboniumioner som kan alkylere DNA, noe som antas å være en viktig biologisk mekanisme for dets cytotoksiske effekt.

Klinisk effekt og sikkerhet

Busilvex i kombinasjon med cyklofosfamid (BuCy2) Hos voksne

Dokumentasjon på sikkerhet og effekt av Busilvex i kombinasjon med cyklofosfamid i BuCy2- regimet før konvensjonell allogen og/eller autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon kommer fra to kliniske studier (OMC-BUS-4 og OMC-BUS-3).

To prospektive, åpne, ukontrollerte fase II-studier med én behandlingsgruppe ble utført på pasienter med hematologisk sykdom, de fleste med langtkommen sykdom.

Inkluderte sykdommer var akutt leukemi etter første remisjon, i første eller senere tilbakefall, i første remisjon (høyrisiko), eller induksjonssvikt; kronisk myelogen leukemi i kronisk eller langtkommen fase; primær refraktær eller resistent tilbakefalt Hodgkin’s sykdom eller non-Hodgkin’s lymfom og myelodysplastisk syndrom.

Pasientene fikk doser på 0,8 mg/kg busulfan hver 6. time som infusjon, totalt 16 doser etterfulgt av cyklofosfamid 60 mg/kg én gang daglig i to dager (BuCy2-regime).

Primære effektparametre i disse studiene var myeloablasjon, transplantat festet seg, tilbakefall og overlevelse.

I begge studier fikk alle pasientene et 16/16 doseringsregime av Busilvex. Ingen pasienter ble tatt av behandling på grunn av bivirkninger relatert til Busilvex.

Alle pasienter fikk uttalt benmargssuppresjon. Tiden til absolutt nøytrofiltall (ANC) var over 0,5x109/l var 13 dager (spredning 9-29 dager) hos allogene pasienter (OMC-BUS 4) og 10 dager (spredning 8- 19 dager) hos autologe pasienter (OMC-BUS 3). Transplantat festet hos alle evaluerbare pasienter. Det er ingen primær eller sekundær avvisning av transplantat. Total dødelighet og dødelighet uten tilbakefall mer enn 100 dager etter transplantasjon var hhv. (8/61) 13 % og (6/61) 10 % hos allotransplanterte pasienter. I samme periode var det ingen dødsfall blant de autologe mottakerne.

Pediatrisk populasjon

Dokumentasjon for sikkerhet og effekt av Busilvex i kombinasjon med cyklofosfamid i BuCy4 eller med melfalan i BuMel-regimet før konvensjonell allogen og/eller autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon kommer fra den kliniske studien F60002 IN 101 G0.

Pasientene fikk doseringen angitt i pkt. 4.2.

Alle pasientene fikk uttalt benmargssuppresjon. Tiden til absolutt nøytrofiltall (ANC) over 0,5x109/l var 21 dager (spredning 12-47 dager) hos allogene pasienter, og 11 dager (spredning 10-15 dager) hos autologe pasienter. Transplantat festet hos alle barn. Det er ingen primær eller sekundær avvisning av transplantat. 93 % av de allogene pasientene viste komplett kimerisme. Det var ingen regimerelaterte dødsfall i de første 100 dagene etter transplantasjon og opptil 1 år etter transplantasjon.

Busilvex i kombinasjon med fludarabin (FB) Hos voksne

Dokumentasjon av sikkerhet og effekt av Busilvex i kombinasjon med fludarabin (FB) før allogen og/eller autolog HPCT, stammer fra litteraturgjennomgang av 7 publiserte studier med 731 pasienter med myeloide og lymfoide maligniteter, som hadde fått intravenøs infusjon med busulfan én gang daglig i stedet for fire doser daglig.

Pasientene fikk forberedende behandling basert på administrering av fludarabin umiddelbart fulgt av én enkeltdose av busulfan på 3,2 mg/kg daglig i 2 eller 3 etterfølgende dager. Den totale dosen av busulfan per pasient var mellom 6,4 mg/kg og 9,6 mg/kg.

FB-kombinasjonen ga tilstrekkelig myeloablasjon modulert av intensiteten til kondisjoneringsregimet via justering av antall dager med busulfan-infusjon. I de fleste studiene ble det rapportert rask og fullstendig aksept av transplantat hos 80-100 % av pasientene. I de fleste publikasjoner er det

rapportert en fullstendig donor-kimerisme ved dag+30 for 90-100 % av pasientene. De langsiktige utfallene bekreftet at effekten ble opprettholdt uten uventede hendelser.

Data fra en nylig fullført prospektiv, multisenter, fase II-studie som inkluderte 80 pasienter i alderen 18 til 65 år, diagnostisert med ulike hematologiske maligniteter, er nå tilgjengelig. Alle pasienter fikk allo-HTC med FB (3 dager med Busilvex) kondisjoneringsregime med redusert intensitet. I denne studien aksepterte alle utenom én pasient transplantatet med en median på 15 (spredning 10–23) dager etter allo-HCT. Den kumulative forekomsten for normalt nøytrofiltall på dag 28 var 98,8 % (95 % KI, 85,7–99,9 %). Normalt platetall ved aksept av transplantat forekom ved median 9 (spredning 1–16) dager etter allo-HCT.

Total overlevelse (OS) ved 2 år var 61,9 % (95 % KI, 51,1–72,7 %). Ved 2 år var den kumulative forekomsten av NRM 11,3 % (95 % KI, 5,5–19,3 %), og tilbakefallsrate eller progresjon fra allo-HCT var 43,8 % (95 % KI, 31,1–55,7 %). Kaplan-Meier-estimatet av DFS ved 2 år var 49,9 % (95 % KI, 32,6–72,7 %).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til Busilvex er studert. Opplysningene som presenteres for biotransformasjon og eliminasjon er basert på oralt busulfan.

Farmakokinetikk hos voksne

Absorpsjon

Farmakokinetikken til intravenøs busulfan ble studert hos 124 evaluerbare pasienter etter 2 timers intravenøs infusjon av totalt 16 doser over fire dager. Umiddelbar og fullstendig tilgjengelighet av dosen oppnås etter intravenøs infusjon av busulfan. Tilsvarende blodeksponering ble observert når plasmakonsentrasjoner ble sammenlignet hos voksne pasienter som fikk oralt og intravenøst busulfan, hhv. 1 mg/kg og 0,8 mg/kg. Liten inter- (CV=21 %) og intra- (CV=12 %) pasientvariasjon av busulfan-eksponering ble vist i en populasjonsfarmakokinetisk analyse med 102 pasienter.

Distribusjon

Terminalt distribusjonsvolum Vz varierte mellom 0,62 og 0,85 l/kg.

Busulfankonsentrasjoner i cerebrospinalvæske er sammenlignbare med de i plasma, selv om disse konsentrasjonene sannsynligvis er utilstrekkelige for antineoplastisk aktivitet.

Reversibel binding til plasmaproteiner var ca. 7 %, mens irreversibel binding, primært til albumin, var ca. 32 %.

Biotransformasjon

Busulfan metaboliseres hovedsakelig ved konjugering med glutation (spontan og glutatione-S- transferasemediert). Glutationkonjugatet metaboliseres videre i lever ved oksidering. Ingen av metabolittene antas å bidra signifikant til effekt eller toksisitet.

Eliminasjon

Total clearance i plasma var 2,25 - 2,74 ml/minutt/kg. Terminal halveringstid var fra 2,8 til 3,9 timer. Ca. 30 % av administrert dose utskilles i urin i løpet av 48 timer med 1 % som uendret busulfan. Eliminasjon i fæces er ubetydelig. Irreversibel proteinbinding kan forklare ufullstendig gjenfinning. Bidrag fra metabolitter med lang levetid utelukkes ikke.

Linearitet

Det ble vist proporsjonal økning av busulfan-eksponering med dosen etter intravenøst busulfan opp til 1 mg/kg.

Sammenlignet med regimet med dosering fire ganger daglig, er regimet med dosering én gang daglig karakterisert ved høyere maksimalkonsentrasjon, ingen legemiddelakkumulering og en utvaskingsperiode (uten sirkulerende busulfan) mellom etterfølgende administreringer. Litteraturgjennomgangen gjorde det mulig å sammenligne PK-serier fra samme studie eller fra flere studier, og viste uendrede dose-uavhengige farmakokinetiske parametre uansett dose eller administreringsskjema. Det ser ut til at den anbefalte intravenøse busulfandosen, administrert enten

som én infusjon (3,2 mg/kg) eller som 4 separate infusjoner (0,8 mg/kg), gir ekvivalent daglig plasmaeksponering med tilsvarende inter- og intra-variabilitet. Kontrollen av AUC for intravenøs busulfan innenfor det terapeutiske vinduet, er derfor ikke endret, og det ble vist en tilsvarende måloppnåelse for de to skjemaene.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Litteraturen for busulfan antyder et terapeutisk AUC-vindu mellom 900 og 1500 µmol/l.minutt per administrering (tilsvarer en daglig eksponering på mellom 3600 og 6000 mikromol/l.minutt ).

I kliniske studier med intravenøs busulfan administrert i en dose på 0,80 mg/kg fire ganger daglig, var 90 % av pasientenes AUC-verdier under øvre grense for AUC (1500 mikromol/l.minutt), og minst 80 % var innenfor tilsiktet terapeutisk vindu (900-1500 mikromol/l.minutt). Tilsvarende ble oppnådd innenfor den daglige eksponeringen på 3600 - 6000 mikromol/l.minutt etter administrering av intravenøs busulfan i en dose på 3,2 mg/kg én gang daglig.

Spesielle populasjoner

Nedsatt lever- eller nyrefunksjon

Virkningene av nyredysfunksjon på intravenøs busulfanomsetning er ikke undersøkt. Virkningene av leverdysfunksjon på intravenøs busulfanomsetning er ikke undersøkt. Risikoen for levertoksisitet kan likevel være økt i denne populasjonen.

Tilgjengelige intravenøs busulfandata fra pasienter over 60 år har ikke vist noen effekter av alder på busulfanclearance.

Pediatrisk populasjon

Kontinuerlig variasjon av clearance fra 2,49 til 3,92 ml/minutt/kg er konstatert hos barn fra

< 6 måneder opptil 17-årsalder. Halveringstiden varierte fra 2,26 til 2,52 t. Inter- og intra-pasient- variasjoner i plasmaeksponering var lavere enn hhv. 20 % og 10 %.

En populasjonsfarmakokinetisk analyse er utført på en gruppe med 205 barn passende fordelt i forhold til kroppsvekt (3,5 til 62,5 kg), biologiske karakteristikker og sykdommer (ondartet og ikke ondartet), og dermed representativ for den høye heterogeniteten blant barn som gjennomgår HPCT. Denne studien viste at kroppsvekt var den dominerende kovariasjon for å forklare farmakokinetisk variabilitet av busulfan hos barn etter kroppsflate eller alder.

Ved den anbefalte dosen for barn som beskrevet i pkt. 4.2, oppnådde over 70 % og opptil 90 % av barn ≥ 9 kg det terapeutiske vinduet (900-1500 mikromol/l.minutt). Det ble imidlertid observert en høyere variabilitet hos barn < 9 kg, der 60 % av barna oppnådde det terapeutiske vinduet (900-1500 mikromol/l.minutt). For de resterende 40 % av barna < 9 kg som havnet utenfor målområdet, var AUC jevnt fordelt enten under eller over ønskede grenseverdier; dvs. 20 % < 900 mikromol/l.min og 20 % > 1500 mikromol/l.min etter en dose på 1 mg/kg. Hos barn < 9 kg kan en kontroll av plasmakonsentrasjoner av busulfan (terapeutisk legemiddelmonitorering) for dosejustering derfor gi en bedre busulfaneffekt, spesielt hos ekstremt små barn og for tidlig fødte.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold:

Den vellykkede blodproduksjonen som ble oppnådd hos alle pasientene i fase II-studiene, viser at AUC-ene er riktige. Forekomsten av veneokklusiv sykdom var ikke relatert til overeksponering. Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold ble observert mellom stomatitt og AUC hos autologe pasienter og mellom bilirubinøkning og AUC i en kombinert autolog og allogenisk pasientanalyse.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Busulfan er mutagent og klastogent. Busulfan var mutagent hos Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster og bygg. Busulfan induserte kromosomforandringer in vitro (humane og gnagerceller) og in vivo (gnagere og mennesker). Forskjellige kromosomforandringer er observert i celler fra pasienter som får oralt busulfan.

Busulfan tilhører en klasse av stoffer som er potensielt karsinogene på grunn av sin virkningsmekanisme. På bakgrunn av humane data er busulfan klassifisert av IARC som et humant karsinogen. WHO har konkludert med at det er en årsakssammenheng mellom busulfaneksponering og kreft. Tilgjengelige data fra dyrestudier underbygger det karsinogene potensialet til busulfan.

Intravenøs administrasjon av busulfan til mus økte forekomsten av thymus- og ovariesvulster signifikant.

Busulfan er teratogent hos rotter, mus og kaniner. Misdannelser og avvik omfattet signifikante endringer i muskler og skjelett, økning av kroppsvekt og størrelse. Hos drektige rotter ga busulfan sterilitet hos både hann- og hunnavkom som følge av fravær av kimceller i testikler og ovarier. Busulfan viste seg å forårsake sterilitet hos gnagere. Busulfan reduserte antallet oocytter hos hunnrotter og forårsaket sterilitet hos hannrotter og hamstere.

Gjentatte doser av DMA ga tegn på levertoksisitet, først økninger av kliniske enzymer i serum etterfulgt av histopatologiske endringer i hepatocyttene. Høyere doser kan gi levernekrose, og leverskade kan ses etter enkle kraftige eksponeringer.

DMA er teratogent hos rotter. Doser på 400 mg/kg/dag av DMA gitt under organdannelse forårsaket signifikante utviklingsavvik. Misdannelsene omfattet alvorlige forandringer i hjerte og/eller hovedårer: felles truncus arteriosus og ingen ductus arteriosus, koarktasjon av truncus pulmonalis og lungearterier, intraventrikulære defekter i hjertet. Andre hyppige avvik omfattet ganespalte, anasarka og skjelettavvik i virvler og ribben. DMA nedsetter fertilitet hos hann- og hunngnagere. En enkel s.c. dose på 2,2 g/kg gitt på drektighetsdag 4 ga drektighestavbrudd hos 100 % av testede hamstere. En daglig DMA-dose på 450 mg/kg gitt til rotter i ni dager forårsaket inaktiv spermatogenese.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Dimetylacetamid

Makrogol 400.

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

Bruk ikke polykarbonatsprøyter sammen med Busilvex.

6.3Holdbarhet

Hetteglass: 3 år

Fortynnet oppløsning

Kjemisk og fysisk stabilitet etter fortynning med glukose 5 % eller natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning til injeksjon er vist ved bruk:

-8 timer (inkludert infusjonstid) etter fortynning ved oppbevaring ved 20 °C 5 °C

-12 timer etter fortynning ved oppbevaring ved 2 °C – 8 °C fulgt av 3 timer oppbevart ved 20 °C5 °C (inkludert infusjonstid)

Ut ifra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart etter fortynning.

Dersom det ikke brukes umiddelbart, er holdbarhet under bruk og oppbevaringsbetingelser før bruk brukers ansvar, og vil normalt ikke være mer enn nevnt ovenfor når fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptisk forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Fortynnet løsning må ikke fryses.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

10 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning i klare hetteglass (type I) med butylgummipropp dekket av et lilla aluminiumsforseglingsdeksel.

Multipakning med 8 (2 esker med 4) hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Tilberedning av Busilvex

Prosedyrer for riktig håndtering og destruksjon av legemidler mot kreft bør overveies.

Alle overføringsprosedyrer krever streng overholdelse av aseptiske teknikker, fortrinnsvis ved bruk av et avtrekk med vertikal laminær flow.

Som for andre cytotoksiske forbindelser, bør det utvises forsiktighet ved håndtering og tilberedning av Busilvex oppløsning:

-Bruk av hansker og beskyttende bekledning anbefales.

-Dersom Busilvex eller fortynnet Busilvex oppløsning kommer i kontakt med hud eller slimhinner, vask dem umiddelbart grundig med vann.

Beregning av mengde Busilvex som skal fortynnes og fortynningsmiddel

Busilvex må fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning til injeksjon før bruk, eller glukoseoppløsning til injeksjon 5 %.

Mengden fortynningsmiddel må være 10 ganger volumet av Busilvex for å sikre en endelig konsentrasjon av busulfan på ca. 0,5 mg/ml. For eksempel:

Mengde Busilvex og fortynningsmiddel som skal administreres beregnes som følger: for en pasient med kroppsvekt Y kg:

Mengde Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml Busilvex som skal fortynnes

6 (mg/ml)

Y: pasientens kroppsvekt i kg

D: Busilvex-dose (se pkt. 4.2)

Mengde fortynningsmiddel:

(A ml Busilvex )x(10) = B ml fortynningsmiddel

For å lage den endelige oppløsningen til infusjon, tilsett (A) ml Busilvex til (B) ml fortynningsmiddel (natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning til injeksjon eller glukoseoppløsning til injeksjon 5 %).

Tilberedning av oppløsning til infusjon

Busilvex skal tilberedes av kvalifisert helsepersonell ved hjelp av steril teknikk. Bruk en sprøyte (ikke polykarbonat) tilpasset med en kanyle:

-det beregnede volumet av Busilvex må trekkes opp fra hetteglasset.

-innholdet i sprøyten må overføres til en infusjonspose (eller sprøyte) som allerede inneholder den beregnede mengden fortynningsmiddel. Busilvex må alltid tilsettes i fortynningsmidlet,

ikke fortynningsmidlet i Busilvex. Busilvex må ikke tilsettes i en infusjonspose som ikke inneholder natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning til injeksjon eller glukoseoppløsning til injeksjon 5 %.

Oppløsningen må blandes godt ved å vende flere ganger.

Etter fortynning inneholder 1 ml oppløsning til infusjon 0,5 mg busulfan.

Fortynnet Busilvex er en klar, fargeløs oppløsning.

Bruksanvisning

Skyll infusjonsslangen før og etter hver infusjon med ca. 5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning til injeksjon eller glukose (5 %) oppløsning til injeksjon.

Det gjenværende legemidlet må ikke skylles inn i infusjonsslangen da hurtig infusjon av Busilvex ikke er testet og ikke anbefales.

Hele den foreskrevne Busilvexdosen skal gis i løpet av to eller tre timer avhengig av kondisjoneringsregimet..

Små volumer kan gis over 2 timer ved hjelp av elektriske sprøyter. Da skal infusjonssett med minimalt volum brukes (dvs. 0,3-0,6 ml), primes med legemiddelløsning før igangsetting av den faktiske Busilvex-infusjonen og deretter spyles med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridløsning til injeksjon eller glukoseløsning (5 %) til injeksjon.

Busilvex må ikke gis samtidig med annen intravenøs oppløsning.

Polykarbonatsprøyter må ikke brukes sammen med Busilvex.

Kun til engangsbruk. Kun klare oppløsninger uten partikler skal brukes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav for cytotoksiske legemidler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/03/254/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 09. juli 2003

Dato for siste fornyelse: 08. juli 2008

10.OPPDATERINGSDATO

MM/ÅÅÅÅ

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema/europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter