Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bydureon (exenatide) – Preparatomtale - A10BX04

Updated on site: 05-Oct-2017

Medikamentets navnBydureon
ATC-kodeA10BX04
Stoffexenatide
ProdusentAstraZeneca AB

Artikkelinnhold

1.LEGEMIDLETS NAVN

Bydureon 2 mg pulver og væske til depotinjeksjonsvæske, suspensjon

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 2 mg eksenatid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til depotinjeksjonsvæske, suspensjon.

Pulver: hvitt til off-white pulver.

Væske: klar, fargeløs til lysegul eller lysebrun oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Bydureon er indisert for behandling av diabetes mellitus type 2 i kombinasjon med

Metformin

Sulfonylurea

Tiazolidindion

Metformin og sulfonylurea

Metformin og tiazolidindion

hos voksne som ikke har oppnådd tilstrekkelig glykemisk kontroll på høyeste tolererte doser av disse orale legemidlene.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er 2 mg eksenatid én gang i uken.

Pasienter som skifter fra eksenatid med umiddelbar frisetting (Byetta) til eksenatid depotinjeksjonsvæske (Bydureon) kan oppleve forbigående forhøyede blodglukosekonsentrasjoner som vanligvis forbedres innen de første to ukene etter behandlingsstart.

Når eksenatid depotinjeksjonsvæske legges til eksisterende behandling med metformin og/eller tiazolidindion, kan metformindosen og/eller tiazolidindiondosen opprettholdes. Når eksenatid depotinjeksjonsvæske legges til behandling med sulfonylurea bør en dosereduksjon av sulfonylurea overveies for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.4).

Eksenatid depotinjeksjonsvæske administreres én gang i uken på samme dag hver uke. Hvis nødvendig kan dagen for den ukentlige administrasjon endres, så lenge neste dose administreres minst én dag (24 timer) senere. Eksenatid depotinjeksjonsvæske kan administreres når som helst på dagen, med eller uten mat.

Hvis en dose glemmes bør denne administreres så snart som mulig. Pasienten kan fortsette med neste injeksjon på sin valgte injeksjonsdag. Kun én injeksjon skal imidlertid tas i løpet av 24 timer.

Bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske krever ikke ytterligere egenkontroll av blodglukose. Egenkontroll av blodglukose kan være nødvendig for å justere sulfonylureadosen.

Hvis annen blodglukosesenkende behandling startes etter seponering av eksenatid depotinjeksjonsvæske , bør man ta hensyn til depoteffekten av produktet (se pkt. 5.2).

Spesielle populasjoner

Eldre

Ingen dosejustering er nødvendig basert på alder. Ettersom nyrefunksjonen som regel svekkes med alderen, bør man imidlertid ta hensyn til pasientens nyrefunksjon (se nedsatt nyrefunksjon). Klinisk erfaring hos pasienter > 75 år er svært begrenset (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml/min). Klinisk erfaring hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml/min) er svært begrenset (se pkt. 5.2). Eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales ikke hos disse pasientene.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales ikke til bruk hos pasienter med terminal nyresykdom eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av eksenatid depotinjeksjonsvæske hos barn og ungdom under 18 år er ikke fastslått. Foreløpig tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Eksenatid depotinjeksjonsvæske skal administreres av pasienten selv. Hvert sett skal kun brukes av én pasient og er til engangsbruk.

Før oppstart med eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales det på det sterkeste at pasienten og omsorgspersoner læres opp av helsepersonell. “Instruksjoner til brukeren”, som er vedlagt i kartongen, skal følges nøye.

Hver dose skal administreres i abdomen, låret eller baksiden av overarmen som en subkutan injeksjon umiddelbart etter at pulveret er blandet i væsken.

For instruksjoner om tilberedning av legemidlet før administrasjon, se pkt. 6.6 og ”Instruksjoner til brukeren”.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Eksenatid depotinjeksjonsvæske skal ikke brukes hos pasienter med diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske skal ikke administreres som intravenøs eller intramuskulær injeksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med terminal nyresykdom som fikk dialyse, økte enkeltdoser med eksenatid med umiddelbar frisetting frekvensen og alvorlighetsgraden av gastrointestinale bivirkninger. Eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales derfor ikke til bruk hos pasienter med terminal nyresykdom eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min). Klinisk erfaring hos pasienter med

moderat nedsatt nyrefunksjon er svært begrenset og bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske er ikke anbefalt.

Det har vært rapportert tilfeller av endret nyrefunksjon med eksenatid med frekvens mindre vanlige, inkludert økt serumkreatinin, nedsatt nyrefunksjon, forverret kronisk nyresvikt og akutt nyresvikt som iblant krever hemodialyse. Noen av disse tilfellene var knyttet til hendelser som kan påvirke væskebalansen, inkludert kvalme, oppkast og/eller diaré og/eller bruk av legemidler som er kjent for å påvirke nyrefunksjon/hydreringsstatus. Samtidig administrasjon av legemidler inkluderte angiotensinkonverterende enzymhemmere, angiotensin-II antagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og diuretika. Tilbakegang av endret nyrefunksjon er observert med støttebehandling og seponering av mulig forårsakende midler, inkludert eksenatid.

Alvorlig gastrointestinal sykdom

Eksenatid depotinjeksjonsvæske er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig gastrointestinal sykdom, inkludert gastroparese. Bruk er ofte assosiert med gastrointestinale bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast og diaré. Bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales derfor ikke hos pasienter med alvorlig gastrointestinal sykdom.

Akutt pankreatitt

Bruk av GLP-1-reseptoragonister har vært forbundet med en risiko for utvikling av akutt pankreatitt. Det har vært spontanrapporterte tilfeller av akutt pankreatitt ved bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske. Tilbakegang av pankreatitt er observert med støttebehandling, men svært sjeldne tilfeller av nekrotiserende eller hemoragisk pankreatitt og/eller død er rapportert. Pasienten bør informeres om det karakteristiske symptomet på akutt pankreatitt: vedvarende, kraftig abdominal smerte. Hvis pankreatitt mistenkes, bør eksenatid depotinjeksjonsvæske seponeres. Dersom akutt pankreatitt er bekreftet, skal behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske ikke gjenopptas. Det må utvises forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt pankreatitt.

Samtidig administrerte legemidler

Samtidig bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske med insulin, D-fenylalaninderivativer (meglitinider), alfa-glukosidasehemmere, dipetidylpeptidase-4-hemmere eller andre GLP-1-reseptoragonister er ikke undersøkt. Samtidig bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske og eksenatid med umiddelbar frisetting er ikke undersøkt og anbefales ikke.

Interaksjon med warfarin

Tilfeller av forhøyet INR (International Normalized Ratio), iblant assosiert med blødning, er spontanrapportert ved samtidig bruk av warfarin og eksenatid (se pkt. 4.5).

Hypoglykemi

Risikoen for hypoglykemi økte når eksenatid depotinjeksjonsvæske ble brukt i kombinasjon med et sulfonylurea i kliniske studier. De kliniske studiene viste dessuten at bruk i kombinasjon med sulfonylurea ga økt forekomst av hypoglykemi hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. For å redusere risikoen for hypoglykemi assosiert med bruk av et sulfonylurea, bør reduksjon av sulfonylureadosen vurderes.

Raskt vekttap

Raskt vekttap på > 1,5 kg per uke er rapportert hos pasienter som behandles med eksenatid. Vekttap i denne hastigheten kan få skadelige følger. Pasienter med raskt vekttap bør overvåkes for tegn og symptomer på kolelitiasis.

Seponering av behandlingen

Etter seponering kan effekten av eksenatid depotinjeksjonsvæske fortsette ettersom plasmanivåene av eksenatid avtar over 10 uker. Valg av andre legemidler og dosevalg skal vurderes i overensstemmelse med dette, ettersom bivirkninger kan fortsette og effekten kan, i det minste delvis, vedvare til eksenatidnivået har avtatt.

Hjelpestoffer

Natriuminnhold: Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. det er så godt som "natriumfritt".

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Sulfonylurea

Det kan være nødvendig å justere sulfonylureadosen på grunn av økt risiko for hypoglykemi assosiert med sulfonylureabehandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Ventrikkeltømming

I en studie med paracetamol som markør for ventrikkeltømmingshastighet ble effekten av eksenatid depotinjeksjonsvæske på ventrikkeltømming anslått som liten, og er ikke forventet å forårsake klinisk signifikant reduksjon i hastighet og grad av absorpsjon av samtidig administrerte orale legemidler. Dosejustering av legemidler følsomme for forsinket ventrikkeltømming er derfor ikke nødvendig.

Når 1000 mg paracetamoltabletter ble administrert, enten med eller uten mat, etter 14 uker med eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandling, ble det ikke observert signifikante endringer i paracetamol-AUC sammenlignet med kontrollperioden. Cmaks for paracetamol ble redusert med 16 % (fastende) og 5 % (ikke-fastende), og tmaks økte fra ca. 1 time i kontrollperioden til 1,4 timer (fastende) og 1,3 timer (ikke-fastende).

Følgende interaksjonsstudier er utført med 10 mikrogram eksenatid med umiddelbar frisetting, men ikke med eksenatid depotinjeksjonsvæske:

Warfarin

En forsinkelse av tmaks på ca. 2 timer ble observert når warfarin ble administrert 35 minutter etter eksenatid med umiddelbar frisetting. Det ble ikke observert klinisk relevante effekter på Cmaks eller AUC. Forhøyet INR er spontanrapportert ved samtidig bruk av warfarin og eksenatid depotinjeksjonsvæske. INR bør overvåkes ved oppstart av behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske hos pasienter som får warfarin og/eller kumarinderivater (se pkt. 4.8).

Hemmere av hydroksymetylglutaryl-koenzym A-reduktase

Lovastatin AUC og Cmaks ble redusert med henholdsvis ca. 40 % og 28 %, og tmaks ble forsinket ca. 4 timer når eksenatid med umiddelbar frisetting ble administrert samtidig med en enkel dose

lovastatin (40 mg) sammenlignet med lovastatin som monoterapi. I 30-ukers placebokontrollerte kliniske studier med eksenatid med umiddelbar frisetting ble samtidig bruk av eksenatid og

HMG CoA-reduktasehemmere ikke knyttet til konsistente endringer i lipidprofiler (se pkt. 5.1). Ingen forhåndsbestemt dosejustering er nødvendig, men lipidprofiler bør overvåkes etter behov.

Digoksin og lisinopril

I interaksjonsstudier av effekten av eksenatid med umiddelbar frisetting på digoksin og lisinopril ble det ikke påvist klinisk relevante effekter på Cmaks eller AUC, men det ble observert en forsinkelse av tmaks på ca. 2 timer.

Etinyløstradiol og levonorgestrel

Administrasjon av et oralt prevensjonsmiddel (kombinasjonspreparat: 30 mikrogram etinyløstradiol pluss 150 mikrogram levonorgestrel) én time før eksenatid med umiddelbar frisetting endret ikke AUC, Cmaks eller Cmin for verken etinyløstradiol eller levonorgestrel. Administrasjon av oralt prevensjonsmiddel 35 minutter etter eksenatid påvirket ikke AUC, men førte til en reduksjon av Cmaks for etinyløstradiol på 45 % og Cmaks for levonorgestrel på 27–41 %, og en forsinkelse av tmaks på 2–

4 timer grunnet forsinket ventrikkeltømming. Reduksjonen av Cmaks har liten klinisk relevanse, og dosejustering av orale prevensjonsmidler er ikke nødvendig.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier med eksenatid har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

På grunn av den lange utvaskingsperioden for eksenatid depotinjeksjonsvæske, må kvinner i fertil alder bruke sikker prevensjon under behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske. Eksenatid depotinjeksjonsvæske bør seponeres minst 3 måneder før en planlagt graviditet.

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Potensiell risiko hos mennesker er ukjent. Eksenatid depotinjeksjonsvæske bør ikke brukes under graviditet, og bruk av insulin anbefales.

Amming

Det er ukjent om eksenatid blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Eksenatid depotinjeksjonsvæske bør ikke brukes under amming.

Fertilitet

Det er ikke gjennomført fertilitetsstudier hos mennesker.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Eksenatid depotinjeksjonsvæske har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Hvis eksenatid depotinjeksjonsvæske brukes i kombinasjon med sulfonylurea bør pasienten rådes til å ta forholdsregler for å unngå hypoglykemi ved kjøring og bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De hyppigste bivirkningene var hovedsakelig gastrointestinalt relaterte (den hyppigste bivirkningen var kvalme i forbindelse med behandlingsstart som avtok over tid, og diaré). I tillegg forekom reaksjoner på injeksjonsstedet (pruritus, noduler, erytem), hypoglykemi (med sulfonylurea) og hodepine. De fleste bivirkninger assosiert med eksenatid depotinjeksjonsvæske hadde mild til moderat intensitet.

Akutt pankreatitt og akutt nyresvikt er rapportert med frekvens ikke kjent etter eksenatid med umiddelbar frisetting kom på markedet, og akutt nyresvikt er rapportert med frekvens mindre vanlige (se pkt. 4.4).

Sammendrag av bivirkninger i tabellform

Frekvensen av bivirkninger med eksenatid depotinjeksjonsvæske identifisert fra kliniske studier og fra spontanrapporter (ikke observert i kliniske studier, frekvens ikke kjent) er oppsummert i tabell 1 nedenfor.

Datakilden for kliniske studier med eksenatid omfatter 18 placebokontrollerte studier, 21 studier med aktiv komparator og 2 åpne (open-label) studier. Bakgrunnsbehandlinger inkluderte kosthold og trening, metformin, sulfonylurea, et tiazolidindion eller en kombinasjon av orale blodglukosesenkende midler.

Bivirkningene er oppført nedenfor i henhold til MedDRA-terminologi etter organklassesystem og absolutt frekvens. Frekvens defineres som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelig data).

Tabell 1: Bivirkninger med eksenatid depotinjeksjonsvæske identifisert fra kliniske studier og spontanrapporter

Organklassesystem

 

 

Frekvens

 

 

/bivirkning

 

 

 

 

 

 

 

Svært

 

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

 

vanlige

Vanlige

vanlige

 

sjeldne

kjent

Forstyrrelser i

 

 

 

 

 

 

immunsystemet

 

 

 

 

 

 

Anafylaktisk reaksjon

 

 

 

X1

 

 

Stoffskifte- og

 

 

 

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Hypoglykemi (med

X1

 

 

 

 

 

sulfonylurea)

 

 

 

 

 

 

Redusert appetitt

 

X1

 

 

 

 

Dehydrering

 

 

X1

 

 

 

Nevrologiske

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Hodepine

 

X1

 

 

 

 

Svimmelhet

 

X1

 

 

 

 

Dysgeusi

 

 

X1

 

 

 

Somnolens

 

 

X1

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Intestinal obstruksjon

 

 

X1

 

 

 

Akutt pankreatitt (se

 

 

 

 

 

X2

pkt. 4.4)

 

 

 

 

 

 

Kvalme

X1

 

 

 

 

 

Oppkast

 

X1

 

 

 

 

Diaré

X1

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

X1

 

 

 

 

Abdominal smerte

 

X1

 

 

 

 

Gastroøsofageal

 

X1

 

 

 

 

reflukssykdom

 

 

 

 

 

 

Abdominal distensjon

 

X1

 

 

 

 

Eruktasjon

 

 

X1

 

 

 

Forstoppelse

 

X1

 

 

 

 

Flatulens

 

X1

 

 

 

 

Hud- og

 

 

 

 

 

 

underhudssykdommer

 

 

 

 

 

 

Makuløst og papuløst

 

 

 

 

 

X2

utslett

 

 

 

 

 

 

Pruritus og/eller

 

X1

 

 

 

 

urtikaria

 

 

 

 

 

 

Angionevrotisk ødem

 

 

 

 

 

X2

Absesser og cellulitt på

 

 

 

 

 

X2

injeksjonsstedet

 

 

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

 

X1

 

 

 

Alopesi

 

 

X1

 

 

 

Organklassesystem

 

Frekvens

 

 

/bivirkning

 

 

 

 

 

Svært

 

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

vanlige

Vanlige

vanlige

 

sjeldne

kjent

Sykdommer i nyre og

 

 

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

Endret nyrefunksjon,

 

X1

 

 

 

inkludert akutt

 

 

 

 

 

nyresvikt, forverret

 

 

 

 

 

kronisk nyresvikt,

 

 

 

 

 

nedsatt nyrefunksjon,

 

 

 

 

 

økt serumkreatinin (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4).

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

 

 

 

 

reaksjoner på

 

 

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Pruritus på

X1

 

 

 

 

injeksjonsstedet

 

 

 

 

 

Fatigue

X1

 

 

 

 

Erytem på

X1

 

 

 

 

injeksjonsstedet

 

 

 

 

 

Utslett på

 

X1

 

 

 

injeksjonsstedet

 

 

 

 

 

Asteni

X1

 

 

 

 

Anspent følelse

 

 

X1

 

 

Undersøkelser

 

 

 

 

 

Økt internasjonal

 

 

 

 

X2

normalisert ratio (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4)

 

 

 

 

 

1Frekvens basert på ferdigstilte langtids eksenatid depotinjeksjonsvæske effektivitets- og sikkerhetsstudier, n = 2868 totalt, (pasienter på sulfonylurea n = 1002).

2Frekvens basert på eksenatid depotinjeksjonsvæske spontanrapporteringsdata (ukjent nevner).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypoglykemi

Insidensen av hypoglykemi økte når eksenatid depotinjeksjonsvæske ble brukt i kombinasjon med sulfonylurea (24,0 % vs. 5,4 %) (se pkt. 4.4). For å redusere risikoen for hypoglykemi tilknyttet bruk av sulfonylurea kan reduksjon av sulfonylureadosen overveies (se pkt. 4.2 og 4.4).

Eksenatid depotinjeksjonsvæske ble assosiert med en signifikant lavere forekomst av episoder med hypoglykemi enn basal insulin hos pasienter som også fikk metforminbehandling (3 % vs. 19 %) og hos pasienter som fikk metformin i tillegg til sulfonylureabehandling (20 % vs. 42 %).

I 11 studier med eksenatid depotinjeksjonsvæske var de fleste hypoglykemiepisodene (99,9 %

n = 649) milde og gikk over med oral administrasjon av karbohydrater. Én pasient ble rapportert å ha alvorlig hypoglykemi (blodglukose 2,2 mmol/l) og hadde behov for assistert behandling med orale karbohydrater som førte til at tilstanden gikk over.

Kvalme

Den hyppigst rapporterte bivirkningen var kvalme. Hos pasienter behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske, rapporterte som regel 20 % minst én episode med kvalme, sammenlignet med 34 % av pasienter på eksenatid med umiddelbar frisetting. De fleste episoder med kvalme var milde til moderate. Hos de fleste pasienter som opplevde kvalme ved behandlingsstart avtok frekvensen under fortsatt behandling.

Frekvensen av pasienter som trakk seg grunnet bivirkninger i en 30-ukers kontrollert studie var 6 % for eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter og 5 % for pasienter behandlet med eksenatid med umiddelbar frisetting. De vanligste bivirkningene som førte til at pasienter trakk seg var kvalme og oppkast i begge behandlingsgrupper. At pasienter trakk seg på grunn av kvalme eller oppkast forekom hos < 1 % av eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter og 1 % av pasienter på eksenatid med umiddelbar frisetting.

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Reaksjoner på injeksjonsstedet ble observert oftere hos eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter enn hos pasienter behandlet med komparator (16 % vs. 2–7 %) i kliniske studier med

6 måneders kontrollvarighet. Reaksjonene på injeksjonsstedet var stort sett milde, og førte vanligvis ikke til at noen trakk seg fra studiene. Pasienter kan behandles for å lindre symptomene under fortsatt behandling. Påfølgende injeksjoner skal settes på forskjellig injeksjonssted hver uke. Tilfeller av abscesser og cellulitt på injeksjonsstedet er rapportert etter markedsføring.

Små subkutane noduler på injeksjonsstedet ble svært ofte observert i kliniske studier. Dette er i samsvar med kjente egenskaper hos poly-(D,L-laktid-ko-glykolid) polymer mikrosfære preparater. De fleste av nodulene var asymptomatiske, forstyrret ikke studiedeltakelsen og forsvant i løpet av 4 til

8 uker.

Immunogenitet

I samsvar med de potensielt immunogene egenskapene til protein- og peptidlegemidler, kan pasienter utvikle antistoffer mot eksenatid etter behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske. Hos de fleste pasienter som utvikler antistoffer, reduseres antistofftitre over tid.

Forekomst av antistoffer (høye eller lave titre) predikerer ikke glykemisk kontroll for en individuell pasient.

I kliniske studier med eksenatid depotinjeksjonsvæske hadde ca. 45 % av pasientene lave antistofftitre mot eksenatid ved studiens slutt. Den samlede prosentandelen av antistoffpositive pasienter var konsistent på tvers av kliniske studier. Nivået av glykemisk kontroll (HbA1c) var sammenlignbart med det som ble observert hos pasienter uten antistofftitre. I fase 3-studiene hadde i gjennomsnitt 12 % av pasientene høyere antistofftitre. For en del av disse var den glykemiske responsen på eksenatid depotinjeksjonsvæske fraværende ved slutten av den kontrollerte studieperioden, der 2,6 % av pasientene med forhøyede antistofftitre viste ingen forbedring i blodglukose, mens 1,6 % av de antistoffnegative viste ingen forbedring.

Pasienter som utviklet antistoffer mot eksenatid hadde som regel flere reaksjoner på injeksjonsstedet (for eksempel rødhet i huden og kløe), men ellers lignende frekvenser og type bivirkninger som de uten antistoffer mot eksenatid.

For eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter var forekomsten av potensielt immunogene reaksjoner på injeksjonsstedet (vanligvis kløe med eller uten erytem) 9 % i løpet av den 30-ukers og de to 26-ukers studiene. Disse reaksjonene var mindre vanlige hos antistoff-negative pasienter (4 %) sammenlignet med antistoff-positive pasienter (13 %), med en hyppigere forekomst hos de med høyere antistofftitre.

Undersøkelser av antistoff-positive prøver avdekket ingen signifikant kryssreaktivitet med lignende endogene peptider (glukagon eller GLP-1).

Raskt vekttap

I en 30-ukers studie opplevde ca. 3 % (n = 4/148) av eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter minst én periode med raskt vekttap (protokollført kroppsvekttap mellom to påfølgende studiebesøk på mer enn 1,5 kg/uke).

Økt hjerterytme

En gjennomsnittlig økning i hjerterytme på 2,6 slag/minutt fra baseline (74 slag/minutt) ble observert ved sammenslåing av de kliniske studiene av eksenatid depotinjeksjonsvæske. 15 % av pasientene som ble behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske hadde gjennomsnittlig økning i hjerterytme på

≥ 10 slag/minutt, ca. 5-10 % av personene i de andre behandlingsgruppene hadde en gjennomsnittlig økning i hjerterytme på ≥ 10 slag/minutt.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Effekter av overdoser med eksenatid (basert på kliniske studier med eksenatid med umiddelbar frisetting) inkluderte kraftig kvalme, kraftig oppkast og raskt synkende blodglukosekonsentrasjoner. I tilfeller med overdosering bør egnet støttebehandling igangsettes i henhold til pasientens kliniske tegn og symptomer.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling. Andre blodglukosesenkende midler, ekskl. insulin, ATC-kode: A10BX04.

Virkningsmekanisme

Eksenatid er en glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-reseptoragonist som utviser flere av de antihyperglykemiske egenskapene til glukagonlignende peptid-1 (GLP-1). Aminosyresekvensen til eksenatid overlapper delvis den hos human GLP-1. Eksenatid er vist å binde til og aktivere den humane GLP-1-reseptoren in vitro. Reseptorens virkningsmekanisme medieres av syklisk AMP og/eller andre intracellulære signalveier.

Eksenatid øker utskillelsen av insulin fra pankreatiske betaceller på en glukoseavhengig måte. Utskillelsen av insulin avtar etter hvert som blodglukosekonsentrasjonen reduseres. Når eksenatid ble brukt i kombinasjon med metformin og/eller et tiazolidindion, ble det ikke observert økning i forekomsten av hypoglykemi i forhold til placebo i kombinasjon med metformin og/eller et tiazolidindion, noe som kan skyldes den glukoseavhengige insulinotrope mekanismen (se pkt. 4.4).

Eksenatid undertrykker glukagonsekresjonen som er kjent for å være uforholdsmessig forhøyet hos pasienter med diabetes type 2. Lavere glukagonkonsentrasjoner fører til redusert hepatisk utskillelse av glukose. Eksenatid reduserer imidlertid ikke den normale glukagonresponsen og andre hormonresponser på hypoglykemi.

Eksenatid forsinker ventrikkeltømming og reduserer dermed hastigheten på opptak av glukose til blodsirkulasjonen etter måltider.

Administrasjon av eksenatid er vist å redusere matinntaket som følge av redusert appetitt og økt metthetsfølelse.

Farmakodynamiske effekter

Eksenatid forbedrer den glykemiske kontrollen via de vedvarende effektene av å senke både postprandielle og fastende glukosekonsentrasjoner hos pasienter med diabetes type 2. I motsetning til naturlig GLP-1 har eksenatid depotinjeksjonsvæske en farmakokinetisk og farmakodynamisk profil hos mennesker som er egnet til administrasjon en gang i uken.

Eksenatid er vist å gjenopprette første fase av insulinsekresjon, og forbedre andre fase av insulinsekresjon som respons på en intravenøs bolusdose med glukose i en farmakodynamisk studie med pasienter med diabetes type 2 (n = 13).

Klinisk effekt og sikkerhet

Resultatene fra kliniske langtidsstudier av eksenatid depotinjeksjonsvæske presenteres nedenfor. Studiene omfattet 1628 pasienter (804 behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske), 54 % menn og 46 % kvinner, hvorav 281 pasienter (141 behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske) var ≥ 65 år.

Glykemisk kontroll

I to studier ble eksenatid depotinjeksjonsvæske 2 mg én gang i uken sammenlignet med eksenatid med umiddelbar frisetting5 mikrogram gitt to ganger daglig i 4 uker etterfulgt av eksenatid med umiddelbar frisettting 10 mikrogram gitt to ganger daglig. Én studie varte i 24 uker (n = 252) og den andre i

30 uker (n = 295), etterfulgt av en åpen forlengelse der alle pasienter ble behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske 2 mg én gang i uken i ytterligere 7 år (n = 243). I begge studiene var reduksjon av HbA1c tydelig i begge behandlingsgrupper allerede etter den første HbA1c-målingen etter behandling (uke 4 eller 6).

Eksenatid depotinjeksjonsvæske førte til en statistisk signifikant reduksjon av HbA1c sammenlignet med pasienter som fikk eksenatid med umiddelbar frisetting (tabell 2).

En klinisk relevant effekt på HbA1c ble observert i begge studiene, uavhengig av annen antidiabetisk bakgrunnsbehandling hos pasienter behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske og eksenatid med umiddelbar frisetting.

Klinisk og statistisk signifikant flere pasienter på eksenatid depotinjeksjonsvæske sammenlignet med pasienter på eksenatid med umiddelbar frisetting oppnådde en HbA1c-reduksjon på ≤ 7 % eller < 7 % i de to studiene (henholdsvis p < 0,05 og p ≤ 0,0001).

Både pasienter på eksenatid depotinjeksjonsvæske og pasienter på eksenatid med umiddelbar frisetting oppnådde en vektreduksjon. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to behandlingsgruppene.

I studieforlengelsen uten komparator, oppnådde evaluerbare pasienter som byttet fra eksenatid med umiddelbar frisetting til eksenatid depotinjeksjonsvæske ved uke 30 (n = 121) samme forbedring av HbA1c -2,0 % ved uke 52 sammenlignet med baseline, som pasienter behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske.

For alle pasientene som fullførte studieforlengelsen uten komparator på 7 år (n = 121 av 243 pasienter inkludert i forlengelsesfasen), økte HbA1c gradvis over tid fra uke 52 og videre, men var fortsatt redusert sammenlignet med baseline etter 7 år (-1,1 %). Vekttap var opprettholdt over 7 år hos disse pasientene.

Tabell 2. Resultater fra to studier av eksenatid depotinjeksjonsvæske vs. eksenatid med umiddelbar frisetting kun i kombinasjon med kosthold og trening, metformin og/eller sulfonylurea og metformin og/eller tiazolidindion (ITT (Intent to Treat)-pasienter)

24-ukers studie

Eksenatid

Eksenatid

 

depotinjeksjo

med

 

nsvæske 2 mg

umiddelbar

 

 

frisetting

 

 

10 mikrogra

 

 

m

N

Gjennomsnittlig HbA1c (%)

 

 

Baseline

8,5

8,4

Endring fra baseline ( ± SE)

-1,6 ( ± 0,1)**

-0,9 ( ± 0,1)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,67 (-0,94, -0,39)**

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

Pasienter (%) som oppnådde HbA1c < 7 %

Endring i fastende plasmaglukose (mmol/l)

-1,4 ( ± 0,2)

-0,3 ( ± 0,2)

( ± SE)

 

 

Gjennomsnittlig kroppsvekt (kg)

 

 

Baseline

Endring fra baseline ( ± SE)

-2,3 ( ± 0,4)

-1,4 ( ± 0,4)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,95 (-1,91, 0,01)

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

30-ukers studie

 

 

 

 

 

N

Gjennomsnittlig HbA1c (%)

 

 

Baseline

8,3

8,3

Endring fra baseline ( ± SE)

-1,9 ( ± 0,1)*

-1,5 ( ± 0,1)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,33 (-0,54, -0,12)*

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

Pasienter (%) som oppnådde HbA1c 7 %

Endring i fastende plasmaglukose (mmol/l)

-2,3 ( ± 0,2)

-1,4 ( ± 0,2)

( ± SE)

 

 

Gjennomsnittlig kroppsvekt (kg)

 

 

Baseline

Endring fra baseline ( ± SE)

-3,7 ( ± 0,5)

-3,6 ( ± 0,5)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,08 (-1,29, 1,12)

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

SE = standardfeil, KI = konfidensintervall, * p < 0,05, ** p < 0,0001

En studie på 26 uker er gjennomført der eksenatid depotinjeksjonsvæske 2 mg ble sammenlignet med insulin glargin én gang daglig. Eksenatid depotinjeksjonsvæske viste en større endring av HbA1c sammenlignet med insulin glargin. Sammenlignet med behandling med insulin glargin førte eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandling til en signifikant reduksjon av gjennomsnittlig kroppsvekt, og var knyttet til færre hypoglykemiske hendelser (tabell 3).

Tabell 3. Resultater fra en 26-ukers studie av eksenatid depotinjeksjonsvæske vs. insulin glargin i kombinasjon med metformin alene eller metformin og sulfonylurea ("intent to treat"- pasienter)

 

Eksenatid

Insulin

 

depotinjeksjons

glargin1

 

væske 2 mg

 

N

Gjennomsnittlig HbA1c (%)

 

 

Baseline

8,3

8,3

Endring fra baseline ( ± SE)

-1,5 ( ± 0,1)*

-1,3 ( ± 0,1)*

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,16 (-0,29, -0,03)*

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

Pasienter (%) som oppnådde HbA1c 7 %

Endring i fastende serumglukose (mmol/l) ( ± SE)

-2,1 ( ± 0,2)

-2,8 ( ± 0,2)

Gjennomsnittlig kroppsvekt (kg)

 

 

Baseline

Endring fra baseline ( ± SE)

-2,6 ( ± 0,2)

+1,4 ( ± 0,2)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-4,05 (-4,57, -3,52)*

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

SE = standardfeil, KI = konfidensintervall, * p < 0,05

 

 

1 Insulin glargin ble titrert til en target glukosekonsentrasjon på 4,0-5,5 mmol/l (72-100 mg/dl). Gjennomsnittsdosen av insulin glargin ved starten av behandlingen var 10,1 IE/døgn, og økte til 31,1 IE/døgn hos pasienter behandlet med insulin glargin.

Resultatene ved uke 156 var sammenfallende med de som tidligere var rapporter i interim-rapporten ved uke 26. Behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske vedlikeholdt den signifikante forbedrede glykemiske kontrollen og vektkontrollen, sammenlignet med behandling med insulin glargin. Sikkerhetsfunnene ved uke 156 var sammenfallende med de som ble rapporter ved uke 26.

I en 26-ukers dobbeltblindet studie ble eksenatid depotinjeksjonsvæske sammenlignet med maksimal daglig dose av sitagliptin og pioglitazon hos pasienter som også brukte metformin. Alle behandlingsgrupper hadde en signifikant reduksjon av HbA1c sammenlignet med baseline. Eksenatid depotinjeksjonsvæske ga en større forbedring av HbA1c fra baseline sammenlignet med både sitagliptin og pioglitazon.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske ga signifikant større vektreduksjon sammenlignet med sitagliptin. Pasienter på pioglitazon gikk opp i vekt (tabell 4).

Tabell 4. Resultater fra en 26-ukers studie av eksenatid depotinjeksjonsvæske vs. sitagliptin og vs. pioglitazon i kombinasjon med metformin ("intent to treat"-pasienter)

 

Eksenatid

Sitagliptin

Pioglitazon

 

depotinjeksj

100 mg

45 mg

 

onsvæske

 

 

 

2 mg

 

 

N

Gjennomsnittlig HbA1c (%)

 

 

 

Baseline

8,6

8,5

8,5

Endring fra baseline ( ± SE)

-1,6 ( ± 0,1)*

-0,9 ( ± 0,1)*

-1,2 ( ± 0,1)*

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra

 

-0,63 (-0,89, -0,37)**

baseline mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

 

vs. sitagliptin

 

 

 

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra

 

-0,32 (-0,57, -0,06,)*

baseline mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

 

vs. pioglitazon

 

 

 

Pasienter (%) som oppnådde

HbA1c 7 %

 

 

 

Endring i fastende serumglukose (mmol/l)

-1,8 ( ± 0,2)

-0,9 ( ± 0,2)

-1,5 ( ± 0,2)

( ± SE)

 

 

 

Gjennomsnittlig kroppsvekt (kg)

 

 

 

Baseline

Endring fra baseline ( ± SE)

-2,3 ( ± 0,3)

-0,8 ( ± 0,3)

+2,8 ( ± 0,3)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra

 

-1,54 (-2,35, -0,72)*

baseline mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

 

vs. sitagliptin

 

 

 

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra

 

-5,10 (-5,91, -4,28)**

baseline mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

 

vs. pioglitazon

 

 

 

SE = standardfeil, KI = konfidensintervall, * p < 0,05, ** p < 0,0001

Kroppsvekt

En reduksjon av kroppsvekt sammenlignet med baseline er observert i alle eksenatid depotinjeksjonsvæske-studier. Denne reduksjonen av kroppsvekt ble observert hos pasienter behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske uavhengig av forekomst av kvalme, selv om reduksjonen var større i gruppen med kvalme (gjennomsnittlig reduksjon -2,9 kg til -5,2 kg med kvalme vs. -2,2 kg til -2,9 kg uten kvalme).

Andelen pasienter som opplevde både reduksjon av vekt og HbA1c var i området 70-79 % (andelen pasienter som opplevde en reduksjon av HbA1c var i området 88-96 %).

Plasma-/serumglukose

Behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske førte til signifikante reduksjoner av fastende plasma- /serumkonsentrasjoner av glukose. Disse reduksjonene ble observert allerede ved 4 uker. Ytterligere reduksjon av postprandiale konsentrasjoner ble også observert. Forbedring i fastende plasmakonsentrasjoner av glukose vedvarte i 52 uker.

Betacellefunksjon

Kliniske studier med eksenatid depotinjeksjonsvæske har indikert forbedret betacellefunksjon målt med metoder som ”homeostasis model assessment” (HOMA-B). Effektens varighet på betacellefunksjonen ble opprettholdt i 52 uker.

Blodtrykk

En reduksjon av systolisk blodtrykk ble observert i eksenatid depotinjeksjonsvæske-studier (2,9 mmHg til 4,7 mmHg). I en 30-ukers komparatorstudie reduserte både eksenatid

depotinjeksjonsvæske og eksenatid med umiddelbar frisetting signifikant systolisk blodtrykk fra baseline (henholdsvis 4,7 ± 1,1 mmHg og 3,4 ± 1,1 mmHg). Forskjellen mellom behandlingene var ikke signifikant. Forbedringen av blodtrykket ble opprettholdt i 52 uker.

Fastende lipider

Eksenatid depotinjeksjonsvæske har ikke vist bivirkninger på lipidparametre.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med eksenatid depotinjeksjonsvæske i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved diabetes mellitus type 2 (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjonen av eksenatid reflekterer eksenatid depotinjeksjonsvæske-formuleringens egenskap til langsom frisetting. Når eksenatid er absorbert i blodsirkulasjonen blir det distribuert og eliminert i henhold til dets kjente systemiske farmakokinetiske egenskaper (som beskrevet under i dette punktet).

Absorpsjon

Etter ukentlig administrasjon av 2 mg eksenatid depotinjeksjonsvæske overskred gjennomsnittlig eksenatidkonsentrasjon minimum effektkonsentrasjon (~ 50 pikog/ml) i løpet av 2 uker med en gradvis økning i gjennomsnittlig eksenatidkonsentrasjon i plasma i løpet av 6-7 uker. Eksenatidkonsentrasjoner på ca. 300 pikog/ml ble deretter vedlikeholdt, og viste at steady-state var oppnådd. Steady-state eksenatidkonsentrasjon opprettholdes i det ukeslange intervallet mellom doser, med minimale svingninger i maksimum- og minimumskonsentrasjoner fra gjennomsnittlig terapeutisk konsentrasjon.

Distribusjon

Gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum av eksenatid etter subkutan administrasjon av en enkelt dose eksenatid er 28 l.

Biotransformasjon og eliminasjon

Ikke-kliniske studier har vist at eksenatid primært elimineres via glomerulær filtrasjon med etterfølgende proteolytisk degradering. Gjennomsnittlig tilsynelatende clearance av eksenatid er 9 l/time. Disse farmakokinetiske egenskapene til eksenatid er uavhengig av dose. Omtrent 10 uker etter seponering av behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske faller gjennomsnittlige eksenatidkonsentrasjoner i plasma til under minste påviselige konsentrasjon.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

En farmakokinetisk populasjonsanalyse av pasienter med nedsatt nyrefunksjon som fikk 2 mg eksenatid depotinjeksjonsvæske, har vist at det kan være en økning i systemisk eksponering på ca. 74 % og 23 % (predikert median i hver gruppe) hos pasienter med henholdsvis moderat (n = 10) og lett (n = 56) nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med pasienter med normal (n = 84) nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke utført farmakokinetiske studier hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Eksenatid elimineres primært via nyrene, og nedsatt leverfunksjon forventes derfor ikke å påvirke blodkonsentrasjonen av eksenatid.

Kjønn, rase og kroppsvekt

Kjønn, rase og kroppsvekt har ingen klinisk relevant påvirkning på farmakokinetikken for eksenatid.

Eldre

Det foreligger begrensede data fra eldre pasienter, men disse antyder ingen merkbare endringer i eksenatideksponering med økt alder opptil rundt 75 år.

I en farmakokinetisk studie av eksenatid med umiddelbar frisetting hos pasienter med diabetes type 2 førte administrasjon av eksenatid (10 mikrogram) til en gjennomsnittlig økning av AUC for eksenatid med 36 % hos 15 eldre pasienter i alderen 75-85 år, sammenlignet med 15 pasienter i alderen 45-65 år, sannsynligvis relatert til nedsatt nyrefunksjon i den eldre aldersgruppen (se pkt. 4.2).

Pediatrisk populasjon

I en farmakokinetisk studie med enkeltdose av eksenatid med umiddelbar frisetting hos 13 pasienter med diabetes type 2 og i alderen 12-16 år, førte administrasjon av eksenatid (5 mikrogram) til noe lavere gjennomsnittlig AUC (16 % lavere) og Cmaks (25 % lavere) sammenlignet med det som ble observert hos voksne. Det er ikke gjennomført en farmakokinetisk studie av eksenatid depotinjeksjonsvæske i den pediatriske populasjonen.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering eller gentoksisitet, gjennomført med eksenatid med umiddelbar frisetting eller eksenatid depotinjeksjonsvæske.

I en 104-ukers karsinogenitetsstudie av eksenatid depotinjeksjonsvæske ble det observert en statistisk signifikant økning i forekomst av thyroide c-celletumorer (adenomer og/eller karsinomer) hos rotter ved alle doser (1,4-26 ganger klinisk eksponering for eksenatid depotinjeksjonsvæske hos mennesker). Relevansen av disse funnene for mennesker er ikke kjent.

Dyrestudier med eksenatid indikerte ikke skadelige effekter i forhold til fertilitet. Høye doser eksenatid forårsaket effekter i skjelettet og redusert føtal og neonatal vekst.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Poly (D,L-laktid-ko-glykolid)

Sukrose

Væske

Karmellosenatrium

Natriumklorid

Polysorbat 20

Natriumdihydrogenfosfat monohydrat

Dinatriumfosfat heptahydrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

3 år

Etter fortynning

Suspensjonen skal injiseres umiddelbart etter at pulveret og væsken er blandet.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2-8 ºC).

Skal ikke fryses.

Settet kan før bruk oppbevares ved høyst 30 ºC i opptil 4 uker.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter at legemidlet er blandet, se pkt. 6.3

6.5Emballasje (type og innhold)

Pulveret er pakket i 3 ml type 1-glass, hetteglass, forseglet med klorbutylgummipropp og en aluminiumforsegling med en avrivbar plasthette.

Væsken leveres i en 1,5 ml ferdigfylt sprøyte av type 1-glass forseglet med brombutylgummihette og gummistempel.

Hvert enkeltdosesett inneholder ett hetteglass med 2 mg eksenatid, én ferdigfylt sprøyte med 0,65 ml væske, én hetteglasskobling og to kanyler for injeksjon (én reserve).

Pakningsstørrelser på 4 enkeltdosesett og en multipakning med 12 (3 pakninger med 4) enkeltdosesett. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Pasienten skal instrueres til å kaste sprøyten på en sikker måte med kanylen fremdeles tilkoblet etter hver injeksjon. Pasienten trenger ikke å ta vare på noen deler av engangssettet.

Væsken skal kontrolleres visuelt før bruk. Væsken må kun brukes hvis den er klar og fri for partikler. Etter fortynning skal blandingen kun brukes hvis den er hvit til off-white og uklar.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske skal injiseres umiddelbart etter at pulveret er blandet i væsken.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske som har vært frosset skal ikke brukes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/696/001-002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 17. juni 2011

Dato for siste fornyelse: 18. februar 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Bydureon 2 mg pulver og væske til depotinjeksjonsvæske, suspensjon i en ferdigfylt penn

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ferdigfylte penn inneholder 2 mg eksenatid. Etter fortynning gir hver penn en dose på 2 mg per 0,65 ml.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til depotinjeksjonsvæske, suspensjon.

Pulver: hvitt til off-white pulver.

Væske: klar, fargeløs til lysegul eller lysebrun oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Bydureon er indisert for behandling av diabetes mellitus type 2 i kombinasjon med

Metformin

Sulfonylurea

Tiazolidindion

Metformin og sulfonylurea

Metformin og tiazolidindion

hos voksne som ikke har oppnådd tilstrekkelig glykemisk kontroll på høyeste tolererte doser av disse orale legemidlene.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er 2 mg eksenatid én gang i uken.

Pasienter som skifter fra eksenatid med umiddelbar frisetting (Byetta) til eksenatid depotinjeksjonsvæske kan oppleve forbigående forhøyede blodglukosekonsentrasjoner, som vanligvis forbedres innen de første to ukene etter behandlingsstart.

Når eksenatid depotinjeksjonsvæske legges til eksisterende behandling med metformin og/eller tiazolidindion, kan metformindosen og/eller tiazolidindiondosen opprettholdes. Når eksenatid depotinjeksjonsvæske legges til behandling med sulfonylurea bør en dosereduksjon av sulfonylurea overveies for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.4).

Eksenatid depotinjeksjonsvæske administreres én gang i uken på samme dag hver uke. Hvis nødvendig kan dagen for den ukentlige administrasjon endres, så lenge neste dose administreres minst én dag (24 timer) senere. Eksenatid depotinjeksjonsvæske kan administreres når som helst på dagen, med eller uten mat.

Hvis en dose glemmes bør denne administreres så snart som mulig. Pasienten kan fortsette med neste injeksjon på sin valgte injeksjonsdag. Kun én injeksjon skal imidlertid tas i løpet av 24 timer.

Bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske krever ikke ytterligere egenkontroll av blodglukose. Egenkontroll av blodglukose kan være nødvendig for å justere sulfonylureadosen.

Hvis annen blodglukosesenkende behandling startes etter seponering av eksenatid depotinjeksjonsvæske, bør man ta hensyn til depoteffekten av produktet (se pkt. 5.2).

Spesielle populasjoner

Eldre

Ingen dosejustering er nødvendig basert på alder. Ettersom nyrefunksjonen som regel svekkes med alderen, bør man imidlertid ta hensyn til pasientens nyrefunksjon (se nedsatt nyrefunksjon). Klinisk erfaring hos pasienter > 75 år er svært begrenset (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml/min). Klinisk erfaring hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml/min) er svært begrenset (se pkt. 5.2). Eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales ikke hos disse pasientene.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales ikke til bruk hos pasienter med terminal nyresykdom eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) (se pkt. 4.4).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av eksenatid depotinjeksjonsvæske hos barn og ungdom under 18 år er ikke fastslått. Foreløpig tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Eksenatid depotinjeksjonsvæske skal administreres av pasienten selv. Hver penn skal kun brukes av én pasient og er til engangsbruk.

Før oppstart med eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales det på det sterkeste at pasienten og omsorgspersoner læres opp av helsepersonell. “Instruksjoner til brukeren”, som er vedlagt i kartongen, skal følges nøye.

Hver dose skal administreres i abdomen, låret eller baksiden av overarmen som en subkutan injeksjon umiddelbart etter at pulveret er blandet i væsken.

For instruksjoner om tilberedning av legemidlet før administrasjon, se pkt. 6.6 og ”Instruksjoner til brukeren”.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Eksenatid depotinjeksjonsvæske skal ikke brukes hos pasienter med diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske skal ikke administreres som intravenøs eller intramuskulær injeksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med terminal nyresykdom som fikk dialyse, økte enkeltdoser med eksenatid med umiddelbar frisetting frekvensen og alvorlighetsgraden av gastrointestinale bivirkninger. Eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales derfor ikke til bruk hos pasienter med terminal nyresykdom eller

alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min). Klinisk erfaring hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon er svært begrenset og bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske er ikke anbefalt.

Det har vært rapportert tilfeller av endret nyrefunksjon med eksenatid med frekvens mindre vanlige, inkludert økt serumkreatinin, nedsatt nyrefunksjon, forverret kronisk nyresvikt og akutt nyresvikt som iblant krever hemodialyse. Noen av disse tilfellene var knyttet til hendelser som kan påvirke væskebalansen, inkludert kvalme, oppkast og/eller diaré og/eller bruk av legemidler som er kjent for å påvirke nyrefunksjon/hydreringsstatus. Samtidig administrasjon av legemidler inkluderte angiotensinkonverterende enzymhemmere, angiotensin-II-antagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og diuretika. Tilbakegang av endret nyrefunksjon er observert med støttebehandling og seponering av mulig forårsakende midler, inkludert eksenatid.

Alvorlig gastrointestinal sykdom

Eksenatid depotinjeksjonsvæske er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig gastrointestinal sykdom, inkludert gastroparese. Bruk er ofte assosiert med gastrointestinale bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast og diaré. Bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske anbefales derfor ikke hos pasienter med alvorlig gastrointestinal sykdom.

Akutt pankreatitt

Bruk av GLP-1 reseptoragonister har vært forbundet med en risiko for utvikling av akutt pankreatitt. Det har vært spontanrapporterte tilfeller av akutt pankreatitt ved bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske. Tilbakegang av pankreatitt er observert med støttebehandling, men svært sjeldne tilfeller av nekrotiserende eller hemoragisk pankreatitt og/eller død er rapportert. Pasienten bør informeres om det karakteristiske symptomet på akutt pankreatitt: vedvarende, kraftig abdominal smerte. Hvis pankreatitt mistenkes, bør eksenatid depotinjeksjonsvæske seponeres. Dersom akutt pankreatitt er bekreftet, skal behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske ikke gjenopptas. Det må utvises forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt pankreatitt.

Samtidig administrerte legemidler

Samtidig bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske med insulin, D-fenylalaninderivativer (meglitinider), alfa-glukosidasehemmere, dipetidylpeptidase-4-hemmere eller andre GLP-1-reseptoragonister er ikke undersøkt. Samtidig bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske og eksenatid med umiddelbar frisetting er ikke undersøkt og anbefales ikke.

Interaksjon med warfarin

Tilfeller av forhøyet INR (internasjonal normalisert ratio), iblant assosiert med blødning, er spontanrapportert ved samtidig bruk av warfarin og eksenatid (se pkt. 4.5).

Hypoglykemi

Risikoen for hypoglykemi økte når eksenatid depotinjeksjonsvæske ble brukt i kombinasjon med et sulfonylurea i kliniske studier. De kliniske studiene viste dessuten at bruk i kombinasjon med sulfonylurea ga økt forekomst av hypoglykemi hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. For å redusere risikoen for hypoglykemi assosiert med bruk av et sulfonylurea, bør reduksjon av sulfonylureadosen vurderes.

Raskt vekttap

Raskt vekttap på > 1,5 kg per uke er rapportert hos pasienter som behandles med eksenatid. Vekttap i denne hastigheten kan få skadelige følger. Pasienter med raskt vekttap bør overvåkes for tegn og symptomer på kolelitiasis.

Seponering av behandlingen

Etter seponering kan effekten av eksenatid depotinjeksjonsvæske fortsette ettersom plasmanivåene av eksenatid avtar over 10 uker. Valg av andre legemidler og dosevalg skal vurderes i overensstemmelse med dette ettersom bivirkninger kan fortsette og effekten kan, i det minste delvis, vedvare til eksenatidnivået har avtatt.

Hjelpestoffer

Natriuminnhold: Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. det er så godt som "natriumfritt".

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Sulfonylurea

Det kan være nødvendig å justere sulfonylureadosen på grunn av økt risiko for hypoglykemi assosiert med sulfonylureabehandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Ventrikkeltømming

I en studie med paracetamol som markør for ventrikkeltømmingshastighet ble effekten av eksenatid depotinjeksjonsvæske på ventrikkeltømming anslått som liten, og er ikke forventet å forårsake klinisk signifikant reduksjon i hastighet og grad av absorpsjon av samtidig administrerte orale legemidler. Dosejustering av legemidler følsomme for forsinket ventrikkeltømming er derfor ikke nødvendig.

Når 1000 mg paracetamoltabletter ble administrert, enten med eller uten mat, etter 14 uker med eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandling, ble det ikke observert signifikante endringer i paracetamol-AUC sammenlignet med kontrollperioden. Cmaks for paracetamol ble redusert med 16 % (fastende) og 5 % (ikke-fastende), og tmaks økte fra ca. 1 time i kontrollperioden til 1,4 timer (fastende) og 1,3 timer (ikke-fastende).

Følgende interaksjonsstudier er utført med 10 mikrogram eksenatid med umiddelbar frisetting, men ikke med eksenatid depotinjeksjonsvæske:

Warfarin

En forsinkelse av tmaks på ca. 2 timer ble observert når warfarin ble administrert 35 minutter etter eksenatid med umiddelbar frisetting. Det ble ikke observert klinisk relevante effekter på Cmaks eller AUC. Forhøyet INR er spontanrapportert ved samtidig bruk av warfarin og eksenatid depotinjeksjonsvæske. INR bør overvåkes ved oppstart av behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske hos pasienter som får warfarin og/eller kumarinderivater (se pkt. 4.8).

Hemmere av hydroksymetylglutaryl-koenzym A-reduktase

Lovastatin AUC og Cmaks ble redusert med henholdsvis ca. 40 % og 28 %, og tmaks ble forsinket ca. 4 timer når eksenatid med umiddelbar frisetting ble administrert samtidig med en enkel dose

lovastatin (40 mg) sammenlignet med lovastatin som monoterapi. I 30-ukers placebokontrollerte kliniske studier med eksenatid med umiddelbar frisetting ble samtidig bruk av eksenatid og

HMG CoA-reduktasehemmere ikke knyttet til konsistente endringer i lipidprofiler (se pkt. 5.1). Ingen forhåndsbestemt dosejustering er nødvendig, men lipidprofiler bør overvåkes etter behov.

Digoksin og lisinopril

I interaksjonsstudier av effekten av eksenatid med umiddelbar frisetting på digoksin og lisinopril ble det ikke påvist klinisk relevante effekter på Cmaks eller AUC, men det ble observert en forsinkelse av tmaks på ca. 2 timer.

Etinyløstradiol og levonorgestrel

Administrasjon av et oralt prevensjonsmiddel (kombinasjonspreparat: 30 mikrogram etinyløstradiol pluss 150 mikrogram levonorgestrel) én time før eksenatid med umiddelbar frisetting endret ikke AUC, Cmaks eller Cmin for verken etinyløstradiol eller levonorgestrel. Administrasjon av oralt prevensjonsmiddel 35 minutter etter eksenatid påvirket ikke AUC, men førte til en reduksjon av Cmaks for etinyløstradiol på 45 % og Cmaks for levonorgestrel på 27–41 %, og en forsinkelse av tmaks

2-4 timer grunnet forsinket ventrikkeltømming. Reduksjonen av Cmaks har liten klinisk relevanse, og dosejustering av orale prevensjonsmidler er ikke nødvendig.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier med eksenatid har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

På grunn av den lange utvaskingsperioden for eksenatid depotinjeksjonsvæske, må kvinner i fertil alder bruke sikker prevensjon under behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske. Eksenatid depotinjeksjonsvæske bør seponeres minst 3 måneder før en planlagt graviditet.

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av eksenatid depotinjeksjonsvæske hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Potensiell risiko hos mennesker er ukjent. Eksenatid depotinjeksjonsvæske bør ikke brukes under graviditet, og bruk av insulin anbefales.

Amming

Det er ukjent om eksenatid blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Eksenatid depotinjeksjonsvæske bør ikke brukes under amming.

Fertilitet

Det er ikke gjennomført fertilitetsstudier hos mennesker.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Eksenatid depotinjeksjonsvæske har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hvis eksenatid depotinjeksjonsvæske brukes i kombinasjon med sulfonylurea bør pasienten rådes til å ta forholdsregler for å unngå hypoglykemi ved kjøring og bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De hyppigste bivirkningene var hovedsakelig gastrointestinalt relaterte (den hyppigste bivirkningen var kvalme i forbindelse med behandlingsstart som avtok over tid, og diaré). I tillegg forekom reaksjoner på injeksjonsstedet (pruritus, noduler, erytem), hypoglykemi (med sulfonylurea) og hodepine. De fleste bivirkninger assosiert med eksenatid depotinjeksjonsvæske hadde mild til moderat intensitet.

Akutt pankreatitt er rapportert med ikke kjent frekvens, og og akutt nyresvikt er rapportert med frekvens ikke vanlige etter eksenatid med umiddelbar frisetting kom på markedet (se pkt. 4.4).

Sammendrag av bivirkninger i tabellform

Frekvensen av bivirkninger med eksenatid depotinjeksjonsvæske identifisert fra kliniske studier og fra spontanrapporter (ikke observert i kliniske studier, frekvens ikke kjent) er oppsummert i tabell 1 nedenfor.

Datakilden for kliniske studier med eksenatid omfatter 18 placebokontrollerte studier, 21 studier med aktiv komparator og 2 åpne (open-label) studier. Bakgrunnsbehandlinger inkluderte kosthold og trening, metformin, sulfonylurea, et tiazolidindion eller en kombinasjon av orale blodglukosesenkende midler.

Bivirkningene er oppført nedenfor i henhold til MedDRA-terminologi etter organklassesystem og absolutt frekvens. Frekvens defineres som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelig data).

Tabell 1: Bivirkninger med eksenatid depotinjeksjonsvæske identifisert fra kliniske studier og spontanrapporter

Organklassesystem

 

 

Frekvens

 

 

/bivirkning

 

 

 

 

 

 

 

Svært

 

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

 

vanlige

Vanlige

vanlige

 

sjeldne

kjent

Forstyrrelser i

 

 

 

 

 

 

immunsystemet

 

 

 

 

 

 

Anafylaktisk reaksjon

 

 

 

X1

 

 

Stoffskifte- og

 

 

 

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Hypoglykemi (med

X1

 

 

 

 

 

sulfonylurea)

 

 

 

 

 

 

Redusert appetitt

 

X1

 

 

 

 

Dehydrering

 

 

X1

 

 

 

Nevrologiske

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Hodepine

 

X1

 

 

 

 

Svimmelhet

 

X1

 

 

 

 

Dysgeusi

 

 

X1

 

 

 

Somnolens

 

 

X1

 

 

 

Gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Intestinal obstruksjon

 

 

X1

 

 

 

Akutt pankreatitt (se

 

 

 

 

 

X2

pkt. 4.4)

 

 

 

 

 

 

Kvalme

X1

 

 

 

 

 

Oppkast

 

X1

 

 

 

 

Diaré

X1

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

X1

 

 

 

 

Abdominal smerte

 

X1

 

 

 

 

Gastroøsofageal

 

X1

 

 

 

 

reflukssykdom

 

 

 

 

 

 

Abdominal distensjon

 

X1

 

 

 

 

Eruktasjon

 

 

X1

 

 

 

Forstoppelse

 

X1

 

 

 

 

Flatulens

 

X1

 

 

 

 

Hud- og

 

 

 

 

 

 

underhudssykdommer

 

 

 

 

 

 

Makuløst og papuløst

 

 

 

 

 

X2

utslett

 

 

 

 

 

 

Pruritus og/eller

 

X1

 

 

 

 

urtikaria

 

 

 

 

 

 

Angionevrotisk ødem

 

 

 

 

 

X2

Absesser og cellulitt på

 

 

 

 

 

X2

injeksjonsstedet

 

 

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

 

X1

 

 

 

Alopesi

 

 

X1

 

 

 

Organklassesystem

 

Frekvens

 

 

/bivirkning

 

 

 

 

 

Svært

 

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke

vanlige

Vanlige

vanlige

 

sjeldne

kjent

Sykdommer i nyre og

 

 

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

Endret nyrefunksjon,

 

X1

 

 

 

inkludert akutt

 

 

 

 

 

nyresvikt, forverret

 

 

 

 

 

kronisk nyresvikt,

 

 

 

 

 

nedsatt nyrefunksjon,

 

 

 

 

 

økt serumkreatinin (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4).

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

 

 

 

 

reaksjoner på

 

 

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Pruritus på

X1

 

 

 

 

injeksjonsstedet

 

 

 

 

 

Fatigue

X1

 

 

 

 

Erytem på

X1

 

 

 

 

injeksjonsstedet

 

 

 

 

 

Utslett på

 

X1

 

 

 

injeksjonsstedet

 

 

 

 

 

Asteni

X1

 

 

 

 

Anspent følelse

 

 

X1

 

 

Undersøkelser

 

 

 

 

 

Økt internasjonal

 

 

 

 

X2

normalisert ratio (se pkt.

 

 

 

 

 

4.4)

 

 

 

 

 

1Frekvens basert på ferdigstilte langtids eksenatid depotinjeksjonsvæske effektivitets- og sikkerhetsstudier n = 2868 totalt, (pasienter på sulfonylurea n = 1002).

2Frekvens basert på eksenatid depotinjeksjonsvæske spontanrapporteringsdata (ukjent nevner).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypoglykemi

Insidensen av hypoglykemi økte når eksenatid depotinjeksjonsvæske ble brukt i kombinasjon med sulfonylurea (24,0 % vs. 5,4 %) (se pkt. 4.4). For å redusere risikoen for hypoglykemi tilknyttet bruk av sulfonylurea, kan reduksjon av sulfonylureadosen overveies (se pkt. 4.2 og 4.4).

Eksenatid depotinjeksjonsvæske ble assosiert med en signifikant lavere forekomst av episoder med hypoglykemi enn basal insulin hos pasienter som også fikk metforminbehandling (3 % vs. 19 %) og hos pasienter som fikk metformin i tillegg til sulfonylureabehandling (20 % vs. 42 %).

I 11 studier med eksenatid depotinjeksjonsvæske var de fleste hypoglykemiepisodene (99,9 %

n = 649) milde og gikk over med oral administrasjon av karbohydrater. Én pasient ble rapportert å ha alvorlig hypoglykemi (blodglukose 2,2 mmol/l) og hadde behov for assistert behandling med orale karbohydrater som førte til at tilstanden gikk over.

Kvalme

Den hyppigst rapporterte bivirkningen var kvalme. Hos pasienter behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske, rapporterte som regel 20 % minst én episode med kvalme, sammenlignet med 34 % av pasienter på eksenatid med umiddelbar frisetting. De fleste episoder med kvalme var milde til moderate. Hos de fleste pasienter som opplevde kvalme ved behandlingsstart avtok frekvensen under fortsatt behandling.

Frekvensen av pasienter som trakk seg grunnet bivirkninger i en 30-ukers kontrollert studie var 6 % for eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter og 5 % for pasienter behandlet med eksenatid med umiddelbar frisetting. De vanligste bivirkningene som førte til at pasienter trakk seg var kvalme og oppkast i begge behandlingsgrupper. At pasienter trakk seg på grunn av kvalme eller oppkast forekom hos < 1 % av eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter og 1 % av pasienter på eksenatid med umiddelbar frisetting.

Reaksjoner på injeksjonsstedet

Reaksjoner på injeksjonsstedet ble observert oftere hos eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter enn hos pasienter behandlet med komparator (16 % vs. 2–7 %) i kliniske studier med

6 måneders kontrollvarighet. Reaksjonene på injeksjonsstedet var stort sett milde, og førte vanligvis ikke til at noen trakk seg fra studiene. Pasienter kan behandles for å lindre symptomene under fortsatt behandling. Påfølgende injeksjoner skal settes på forskjellig injeksjonssted hver uke. Tilfeller av abscesser og cellulitt på injeksjonsstedet er rapportert etter markedsføring.

Små subkutane noduler på injeksjonsstedet ble svært ofte observert i kliniske studier. Dette er i samsvar med kjente egenskaper hos poly-(D,L-laktid-ko-glykolid) polymer mikrosfære preparater. De fleste av nodulene var asymptomatiske, forstyrret ikke studiedeltakelsen og forsvant i løpet av 4 til

8 uker.

Immunogenitet

I samsvar med de potensielt immunogene egenskapene til protein- og peptidlegemidler, kan pasienter utvikle antistoffer mot eksenatid etter behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske. Hos de fleste pasienter som utvikler antistoffer, reduseres antistofftitre over tid.

Forekomst av antistoffer (høye eller lave titre) predikerer ikke glykemisk kontroll for en individuell pasient.

I kliniske studier med eksenatid depotinjeksjonsvæske hadde ca. 45 % av pasientene lave antistofftitre mot eksenatid ved studiens slutt. Den samlede prosentandelen av antistoffpositive pasienter var konsistent på tvers av kliniske studier. Nivået av glykemisk kontroll (HbA1c) var sammenlignbart med det som ble observert hos pasienter uten antistofftitre. I fase 3-studiene hadde i gjennomsnitt 12 % av pasientene høyere antistofftitre. For en del av disse var den glykemiske responsen på eksenatid depotinjeksjonsvæske fraværende ved slutten av den kontrollerte studieperioden, der 2,6 % av pasientene med forhøyede antistofftitre viste ingen forbedring i blodglukose, mens 1,6 % av de antistoffnegative viste ingen forbedring.

Pasienter som utviklet antistoffer mot eksenatid hadde som regel flere reaksjoner på injeksjonsstedet (for eksempel rødhet i huden og kløe), men ellers lignende frekvenser og type bivirkninger som de uten antistoffer mot eksenatid.

For eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter var forekomsten av potensielt immunogene reaksjoner på injeksjonsstedet (vanligvis kløe med eller uten erytem) 9 % i løpet av den 30-ukers og de to 26-ukers studiene. Disse reaksjonene var mindre vanlige hos antistoff-negative pasienter (4 %) sammenlignet med antistoff-positive pasienter (13 %), med en hyppigere forekomst hos de med høyere antistofftitre.

Undersøkelser av antistoff-positive prøver avdekket ingen signifikant kryssreaktivitet med lignende endogene peptider (glukagon eller GLP-1).

Raskt vekttap

I en 30-ukers studie opplevde ca. 3 % (n = 4/148) av eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandlede pasienter minst én periode med raskt vekttap (protokollført kroppsvekttap mellom to påfølgende studiebesøk på mer enn 1,5 kg/uke).

Økt hjerterytme

En gjennomsnittlig økning i hjerterytme på 2,6 slag/minutt fra baseline (74 slag/minutt) ble observert ved sammenslåing av de kliniske studiene av eksenatid depotinjeksjonsvæske. 15 % av pasientene som ble behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske hadde gjennomsnittlig økning i hjerterytme på

≥ 10 slag/minutt, ca. 5-10 % av personene i de andre behandlingsgruppene hadde en gjennomsnittlig økning i hjerterytme på ≥ 10 slag/minutt.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Effekter av overdoser med eksenatid (basert på kliniske studier med eksenatid med umiddelbar frisetting) inkluderte kraftig kvalme, kraftig oppkast og raskt synkende blodglukosekonsentrasjoner. I tilfeller med overdosering bør egnet støttebehandling igangsettes i henhold til pasientens kliniske tegn og symptomer.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling. Andre blodglukosesenkende midler, ekskl. insulin, ATC-kode: A10BX04.

Virkningsmekanisme

Eksenatid er en glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-reseptoragonist som utviser flere av de antihyperglykemiske egenskapene til glukagonlignende peptid-1 (GLP-1). Aminosyresekvensen til eksenatid overlapper delvis den hos human GLP-1. Eksenatid er vist å binde til og aktivere den humane GLP-1-reseptoren in vitro. Reseptorens virkningsmekanisme medieres av syklisk AMP og/eller andre intracellulære signalveier.

Eksenatid øker utskillelsen av insulin fra pankreatiske betaceller på en glukoseavhengig måte. Utskillelsen av insulin avtar etter hvert som blodglukosekonsentrasjonen reduseres. Når eksenatid ble brukt i kombinasjon med metformin og/eller et tiazolidindion, ble det ikke observert økning i forekomsten av hypoglykemi i forhold til placebo i kombinasjon med metformin og/eller et tiazolidindion, noe som kan skyldes den glukoseavhengige insulinotrope mekanismen (se pkt. 4.4).

Eksenatid undertrykker glukagonsekresjonen som er kjent for å være uforholdsmessig forhøyet hos pasienter med diabetes type 2. Lavere glukagonkonsentrasjoner fører til redusert hepatisk utskillelse av glukose. Eksenatid reduserer imidlertid ikke den normale glukagonresponsen og andre hormonresponser på hypoglykemi.

Eksenatid forsinker ventrikkeltømming og reduserer dermed hastigheten på opptak av glukose til blodsirkulasjonen etter måltider.

Administrasjon av eksenatid er vist å redusere matinntaket som følge av redusert appetitt og økt metthetsfølelse.

Farmakodynamiske effekter

Eksenatid forbedrer den glykemiske kontrollen via de vedvarende effektene av å senke både postprandielle og fastende glukosekonsentrasjoner hos pasienter med diabetes type 2. I motsetning til naturlig GLP-1 har eksenatid depotinjeksjonsvæske en farmakokinetisk og farmakodynamisk profil hos mennesker som er egnet til administrasjon en gang i uken.

Eksenatid er vist å gjenopprette første fase av insulinsekresjon, og forbedre andre fase av insulinsekresjon som respons på en intravenøs bolusdose med glukose i en farmakodynamisk studie med pasienter med diabetes type 2 (n = 13).

Klinisk effekt og sikkerhet

Resultatene fra kliniske langtidsstudier av eksenatid depotinjeksjonsvæske presenteres nedenfor. Studiene omfattet 1628 pasienter (804 behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske), 54 % menn og 46 % kvinner, hvorav 281 pasienter (141 behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske) var ≥ 65 år.

Glykemisk kontroll

I to studier ble eksenatid depotinjeksjonsvæske 2 mg én gang i uken sammenlignet med eksenatid med umuddelbar frisetting 5 mikrogram gitt to ganger daglig i 4 uker etterfulgt av eksenatid med umiddelbar frisetting 10 mikrogram gitt to ganger daglig. Én studie varte i 24 uker (n = 252) og den andre i 30 uker (n = 295), etterfulgt av en åpen forlengelse der alle pasienter ble behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske 2 mg én gang i uken i ytterligere 7 år (n = 243). I begge studiene var reduksjon av HbA1c tydelig i begge behandlingsgrupper allerede etter den første HbA1c-målingen etter behandling (uke 4 eller 6).

Eksenatid depotinjeksjonsvæske førte til en statistisk signifikant reduksjon av HbA1c sammenlignet med pasienter som fikk eksenatid med umiddelbar frisetting (tabell 2).

En klinisk relevant effekt på HbA1c ble observert i begge studiene, uavhengig av annen antidiabetisk bakgrunnsbehandling hos pasienter behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske og eksenatid med umiddelbar frisetting.

Klinisk og statistisk signifikant flere pasienter på eksenatid depotinjeksjonsvæske sammenlignet med pasienter på eksenatid med umiddelbar frisetting oppnådde en HbA1c-reduksjon på ≤ 7 % eller < 7 % i de to studiene (henholdsvis p < 0,05 og p ≤ 0,0001).

Både pasienter på eksenatid depotinjeksjonsvæske og pasienter på eksenatid med umiddelbar frisetting oppnådde en vektreduksjon. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to behandlingsgruppene.

I studieforlengelsen uten komparator, oppnådde evaluerbare pasienter som byttet fra eksenatid med umiddelbar frisetting til eksenatid depotinjeksjonsvæske ved uke 30 (n = 121) samme forbedring av HbA1c -2,0 % ved uke 52 sammenlignet med baseline, som pasienter behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske.

For alle pasientene som fullførte studieforlengelsen uten komparator på 7 år (n = 121 av 243 pasienter inkludert i forlengelsesfasen), økte HbA1c gradvis over tid fra uke 52 og videre, men var fortsatt redusert sammenlignet med baseline etter 7 år (-1,1 %). Vekttap var opprettholdt over 7 år hos disse pasientene.

Tabell 2. Resultater fra to studier av eksenatid depotinjeksjonsvæske vs. eksenatid med umiddelbar frisetting kun i kombinasjon med kosthold og trening, metformin og/eller sulfonylurea og metformin og/eller tiazolidindion (ITT (Intent to Treat)-pasienter)

24-ukers studie

Eksenatid

Eksenatid

 

depotinjeksjo

med

 

nsvæske 2 mg

umiddelbar

 

 

frisetting

 

 

10 mikrogra

 

 

m

N

Gjennomsnittlig HbA1c (%)

 

 

Baseline

8,5

8,4

Endring fra baseline ( ± SE)

-1,6 ( ± 0,1)**

-0,9 ( ± 0,1)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,67 (-0,94, -0,39)**

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

Pasienter (%) som oppnådde HbA1c < 7 %

Endring i fastende plasmaglukose (mmol/l)

-1,4 ( ± 0,2)

-0,3 ( ± 0,2)

( ± SE)

 

 

Gjennomsnittlig kroppsvekt (kg)

 

 

Baseline

Endring fra baseline ( ± SE)

-2,3 ( ± 0,4)

-1,4 ( ± 0,4)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,95 (-1,91, 0,01)

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

30-ukers studie

 

 

 

 

 

N

Gjennomsnittlig HbA1c (%)

 

 

Baseline

8,3

8,3

Endring fra baseline ( ± SE)

-1,9 ( ± 0,1)*

-1,5 ( ± 0,1)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,33 (-0,54, -0,12)*

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

Pasienter (%) som oppnådde HbA1c 7 %

Endring i fastende plasmaglukose (mmol/l)

-2,3 ( ± 0,2)

-1,4 ( ± 0,2)

( ± SE)

 

 

Gjennomsnittlig kroppsvekt (kg)

 

 

Baseline

Endring fra baseline ( ± SE)

-3,7 ( ± 0,5)

-3,6 ( ± 0,5)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,08 (-1,29, 1,12)

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

SE = standardfeil, KI = konfidensintervall, * p < 0,05, ** p < 0,0001

En studie på 26 uker er gjennomført der eksenatid depotinjeksjonsvæske 2 mg ble sammenlignet med insulin glargin én gang daglig. Eksenatid depotinjeksjonsvæske viste en større endring av HbA1c sammenlignet med insulin glargin. Sammenlignet med behandling med insulin glargin, førte eksenatid depotinjeksjonsvæske-behandling til en signifikant reduksjon av gjennomsnittlig kroppsvekt, og var knyttet til færre hypoglykemiske hendelser (tabell 3).

Tabell 3. Resultater fra en 26-ukers studie av eksenatid depotinjeksjonsvæske vs. insulin glargin i kombinasjon med metformin alene eller metformin og sulfonylurea ("intent to treat"- pasienter)

 

Eksenatid

Insulin

 

depotinjeksjons

glargin1

 

væske 2 mg

 

N

Gjennomsnittlig HbA1c (%)

 

 

Baseline

8,3

8,3

Endring fra baseline ( ± SE)

-1,5 ( ± 0,1)*

-1,3 ( ± 0,1)*

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-0,16 (-0,29, -0,03)*

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

Pasienter (%) som oppnådde HbA1c 7 %

Endring i fastende serumglukose (mmol/l) ( ± SE)

-2,1 ( ± 0,2)

-2,8 ( ± 0,2)

Gjennomsnittlig kroppsvekt (kg)

 

 

Baseline

Endring fra baseline ( ± SE)

-2,6 ( ± 0,2)

+1,4 ( ± 0,2)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline

-4,05 (-4,57, -3,52)*

mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

SE = standardfeil, KI = konfidensintervall, * p < 0,05

 

 

1 Insulin glargin ble titrert til en target glukosekonsentrasjon på 4,0-5,5 mmol/l (72-100 mg/dl). Gjennomsnittsdosen av insulin glargin ved starten av behandlingen var 10,1 IE/døgn, og økte til 31,1 IE/døgn hos pasienter behandlet med insulin glargin.

Resultatene ved uke 156 var sammenfallende med de som tidligere var rapporter i interim-rapporten ved uke 26. Behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske vedlikeholdt den signifikante forbedrede glykemiske kontrollen og vektkontrollen, sammenlignet med behandling med insulin glargin. Sikkerhetsfunnene ved uke 156 var sammenfallende med de som ble rapporter ved uke 26.

I en 26-ukers dobbeltblindet studie ble eksenatid depotinjeksjonsvæske sammenlignet med maksimal daglig dose av sitagliptin og pioglitazon hos pasienter som også brukte metformin. Alle behandlingsgrupper hadde en signifikant reduksjon av HbA1c sammenlignet med baseline. Eksenatid depotinjeksjonsvæske ga en større forbedring av HbA1c fra baseline sammenlignet med både sitagliptin og pioglitazon.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske ga signifikant større vektreduksjon sammenlignet med sitagliptin. Pasienter på pioglitazon gikk opp i vekt (tabell 4).

Tabell 4. Resultater fra en 26-ukers studie av eksenatid depotinjeksjonsvæske vs. sitagliptin og vs. pioglitazon i kombinasjon med metformin ("intent to treat"-pasienter)

 

Eksenatid

Sitagliptin

Pioglitazon

 

depotinjeksj

100 mg

45 mg

 

onsvæske

 

 

 

2 mg

 

 

N

Gjennomsnittlig HbA1c (%)

 

 

 

Baseline

8,6

8,5

8,5

Endring fra baseline ( ± SE)

-1,6 ( ± 0,1)*

-0,9 ( ± 0,1)*

-1,2 ( ± 0,1)*

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra

 

-0,63 (-0,89, -0,37)**

baseline mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

 

vs. sitagliptin

 

 

 

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra

 

-0,32 (-0,57, -0,06,)*

baseline mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

 

vs. pioglitazon

 

 

 

Pasienter (%) som oppnådde

HbA1c 7 %

 

 

 

Endring i fastende serumglukose (mmol/l)

-1,8 ( ± 0,2)

-0,9 ( ± 0,2)

-1,5 ( ± 0,2)

( ± SE)

 

 

 

Gjennomsnittlig kroppsvekt (kg)

 

 

 

Baseline

Endring fra baseline ( ± SE)

-2,3 ( ± 0,3)

-0,8 ( ± 0,3)

+2,8 ( ± 0,3)

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra

 

-1,54 (-2,35, -0,72)*

baseline mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

 

vs. sitagliptin

 

 

 

Forskjell i gjennomsnittlig endring fra

 

-5,10 (-5,91, -4,28)**

baseline mellom behandlinger (95 % KI)

 

 

 

vs. pioglitazon

 

 

 

SE = standardfeil, KI = konfidensintervall, * p < 0,05, ** p < 0,0001

Kroppsvekt

En reduksjon av kroppsvekt sammenlignet med baseline er observert i alle eksenatid depotinjeksjonsvæske-studier. Denne reduksjonen av kroppsvekt ble observert hos pasienter behandlet med eksenatid depotinjeksjonsvæske uavhengig av forekomst av kvalme, selv om reduksjonen var større i gruppen med kvalme (gjennomsnittlig reduksjon -2,9 kg til -5,2 kg med kvalme vs. -2,2 kg til -2,9 kg uten kvalme).

Andelen pasienter som opplevde både reduksjon av vekt og HbA1c var i området 70-79 % (andelen pasienter som opplevde en reduksjon av HbA1c var i området 88-96 %).

Plasma-/serumglukose

Behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske førte til signifikante reduksjoner av fastende plasma- /serumkonsentrasjoner av glukose. Disse reduksjonene ble observert allerede ved 4 uker. Ytterligere reduksjon av postprandiale konsentrasjoner ble også observert. Forbedring i fastende plasmakonsentrasjoner av glukose vedvarte i 52 uker.

Betacellefunksjon

Kliniske studier med eksenatid depotinjeksjonsvæske har indikert forbedret betacellefunksjon målt med metoder som ”homeostasis model assessment” (HOMA-B). Effektens varighet på betacellefunksjonen ble opprettholdt i 52 uker.

Blodtrykk

En reduksjon av systolisk blodtrykk ble observert i eksenatid depotinjeksjonsvæske-studier (2,9 mmHg til 4,7 mmHg). I en 30-ukers komparatorstudie reduserte både eksenatid

depotinjeksjonsvæske og eksenatid med umiddelbar frisetting signifikant systolisk blodtrykk fra baseline (henholdsvis 4,7 ± 1,1 mmHg og 3,4 ± 1,1 mmHg). Forskjellen mellom behandlingene var ikke signifikant. Forbedringen av blodtrykket ble opprettholdt i 52 uker.

Fastende lipider

Eksenatid depotinjeksjonsvæske har ikke vist bivirkninger på lipidparametre.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med eksenatid depotinjeksjonsvæske i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved diabetes mellitus type 2 (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjonen av eksenatid reflekterer eksenatid depotinjeksjonsvæske-formuleringens egenskap til langsom frisetting. Når eksenatid er absorbert i blodsirkulasjonen, blir det distribuert og eliminert i henhold til dets kjente systemiske farmakokinetiske egenskaper (som beskrevet under i dette punktet).

Absorpsjon

Etter ukentlig administrasjon av 2 mg eksenatid depotinjeksjonsvæske overskred gjennomsnittlig eksenatidkonsentrasjon minimum effektkonsentrasjon (~ 50 pikog/ml) i løpet av 2 uker med en gradvis økning i gjennomsnittlig eksenatidkonsentrasjon i plasma i løpet av 6-7 uker. Eksenatidkonsentrasjoner på ca. 300 pikog/ml ble deretter vedlikeholdt, og viste at steady-state var oppnådd. Steady-state eksenatidkonsentrasjon opprettholdes i det ukeslange intervallet mellom doser, med minimale svingninger i maksimum- og minimumskonsentrasjoner fra gjennomsnittlig terapeutisk konsentrasjon.

Distribusjon

Gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum av eksenatid etter subkutan administrasjon av en enkelt dose eksenatid er 28 l.

Biotransformasjon og eliminasjon

Ikke-kliniske studier har vist at eksenatid primært elimineres via glomerulær filtrasjon med etterfølgende proteolytisk degradering. Gjennomsnittlig tilsynelatende clearance av eksenatid er 9 l/time. Disse farmakokinetiske egenskapene til eksenatid er uavhengig av dose. Omtrent.10 uker etter seponering av behandling med eksenatid depotinjeksjonsvæske faller gjennomsnittlige eksenatidkonsentrasjoner i plasma til under minste påviselige konsentrasjon.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

En farmakokinetisk populasjonsanalyse av pasienter med nedsatt nyrefunksjon som fikk 2 mg eksenatid depotinjeksjonsvæske, har vist at det kan være en økning i systemisk eksponering på ca. 74 % og 23 % (predikert median i hver gruppe) hos pasienter med henholdsvis moderat (n = 10) og lett (n = 56) nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med pasienter med normal (n = 84) nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke utført farmakokinetiske studier hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Eksenatid elimineres primært via nyrene, og nedsatt leverfunksjon forventes derfor ikke å påvirke blodkonsentrasjonen av eksenatid.

Kjønn, rase og kroppsvekt

Kjønn, rase og kroppsvekt har ingen klinisk relevant påvirkning på farmakokinetikken for eksenatid.

Eldre

Det foreligger begrensede data fra eldre pasienter, men disse antyder ingen merkbare endringer i eksenatideksponering med økt alder opptil rundt 75 år.

I en farmakokinetisk studie av eksenatid med umiddelbar frisetting hos pasienter med diabetes type 2 førte administrasjon av eksenatid (10 mikrogram) til en gjennomsnittlig økning av AUC for eksenatid med 36 % hos 15 eldre pasienter i alderen 75-85 år sammenlignet med 15 pasienter i alderen 45-65 år, sannsynligvis relatert til nedsatt nyrefunksjon i den eldre aldersgruppen (se pkt. 4.2).

Pediatrisk populasjon

I en farmakokinetisk studie med enkeltdose av eksenatid med umiddelbar frisetting hos 13 pasienter med diabetes type 2 og i alderen 12-16 år, førte administrasjon av eksenatid (5 mikrogram) til noe lavere gjennomsnittlig AUC (16 % lavere) og Cmaks (25 % lavere) sammenlignet med det som ble observert hos voksne. Det er ikke gjennomført en farmakokinetisk studie av eksenatid depotinjeksjonsvæske i den pediatriske populasjonen.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering eller gentoksisitet, gjennomført med eksenatid med umiddelbar frisetting eller eksenatid depotinjeksjonsvæske.

I en 104-ukers karsinogenitetsstudie av eksenatid depotinjeksjonsvæske ble det observert en statistisk signifikant økning i forekomst av thyroide c-celletumorer (adenomer og/eller karsinomer) hos rotter ved alle doser (1,4-26 ganger klinisk eksponering for eksenatid depotinjeksjonsvæske hos mennesker). Relevansen av disse funnene for mennesker er ikke kjent.

Dyrestudier med eksenatid indikerte ikke skadelige effekter i forhold til fertilitet. Høye doser eksenatid forårsaket effekter i skjelettet og redusert føtal og neonatal vekst.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Poly (D,L-laktid-ko-glykolid)

Sukrose

Væske

Karmellosenatrium

Natriumklorid

Polysorbat 20

Natriumdihydrogenfosfat monohydrat

Dinatriumfosfat heptahydrat

Vann til injeksjonsvæsker

Natriumhydroksid (for justering av pH)

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

3 år

Etter fortynning

Suspensjonen skal injiseres umiddelbart etter at pulveret og væsken er blandet.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2- 8 ºC). Skal ikke fryses.

Pennen kan før bruk oppbevares ved høyst 30 ºC i opptil 4 uker. Ved slutten av denne perioden skal pennen brukes eller kastes.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter at legemidlet er blandet, se pkt. 6.3

6.5Emballasje (type og innhold)

Hver tokammerpenn inneholder eksenatidpulver og væske i ampuller av type 1-glass som er forseglet i den ene enden med klorbutyl-gummistopper og en aluminiumforsegling, og i den andre enden med et klorbutyl-gummistempel. De to kamrene er skilt ved hjelp av et annet klorbutyl-gummistempel. En kanyle følger med hver penn. Hver eske inneholder også en ekstra kanyle. Det er kun kanylene som følger med pennen som skal brukes.

Pakningsstørrelse på 4 enkeltdose ferdigfylte penner og en multipakning med 12 (3 pakker med 4) enkeltdose ferdigfylte penner.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

De ferdigfylte pennene er kun til engangsbruk.

Pulveret i det ene kammeret må blandes med væsken i det andre kammeret i den ferdigfylte pennen. Væsken skal kontrolleres visuelt før bruk. Væsken må kun brukes hvis den er klar og fri for partikler. Etter fortynning skal suspensjonen kun brukes hvis den er hvit til off-white og uklar. Vennligst se pakningsvedlegget og Instruksjoner til brukeren for mer informasjon om suspensjonen og administrasjon.

Anvend kun kanylene som følger med hver penn.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske skal injiseres subkutant umiddelbart etter at pulveret og væsken er blandet.

Eksenatid depotinjeksjonsvæske som har vært frosset skal ikke brukes.

Pasienten skal instrueres i hvordan pennen kan kastes på en trygg måte, med kanylen på, etter hver injeksjon.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/696/003-004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 17. juni 2011

Dato for siste fornyelse: 18. februar 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter