Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Preparatomtale - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

CABOMETYX 20 mg filmdrasjerte tabletter

CABOMETYX 40 mg filmdrasjerte tabletter

CABOMETYX 60 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

CABOMETYX 20 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder kabozantinib (S)-malat tilsvarende 20 mg kabozantinib.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 15,54 mg laktose.

CABOMETYX 40 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder kabozantinib (S)-malat tilsvarende 40 mg kabozantinib.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 31,07 mg laktose.

CABOMETYX 60 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder kabozantinib (S)-malat tilsvarende 60 mg kabozantinib.

Hjelpestoffer med kjent effekt

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 46,61 mg laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

CABOMETYX 20 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettene er gule, runde, uten delestrek, merket med "XL" på den ene siden og "20" på den andre siden av tabletten.

CABOMETYX 40 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettene er gule, trekantede, uten delestrek, merket med "XL" på den ene siden og "40" på den andre siden av tabletten.

CABOMETYX 60 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettene er gule, ovale, uten delestrek, merket med "XL" på den ene siden og "60" på den andre siden av tabletten.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

CABOMETYX er indisert til behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) hos voksne etter tidligere vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF)-rettet behandling.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med CABOMETYX bør startes opp av lege med erfaring i administrasjon av legemidler mot kreft.

Dosering

CABOMETYX (kabozantinib) tabletter og COMETRIQ (kabozantinib) kapsler er ikke bioekvivalente og bør ikke brukes om hverandre (se pkt. 5.2). Hvis en pasient må bytte fra kabozantinib-kapsler til kabozantinib-tabletter, skal pasienten enten fortsette med en CABOMETYX-dose som ikke overstiger 60 mg eller den aktuelle COMETRIQ-dosen, avhengig av hva som er laveste dose.

Anbefalt dose er 60 mg CABOMETYX én gang daglig. Behandlingen bør fortsette til pasienten ikke lenger har klinisk nytte av behandlingen eller til det oppstår uakseptabel toksisitet.

Håndtering av mistenkte bivirkninger kan kreve midlertidig avbrudd og/eller dosereduksjon av CABOMETYX-behandlingen (se tabell 1). Dersom en dosereduksjon er nødvendig, er det anbefalt å redusere til 40 mg daglig, og deretter til 20 mg daglig. Doseavbrudd er anbefalt ved håndtering av CTCAE toksisiteter av grad 3 eller høyere, eller uakseptable toksisiteter av grad 2. Dosereduksjon er anbefalt ved bivirkninger som kan bli alvorlige eller ikke er tolererbare dersom de vedvarer.

Dersom pasienten glemmer en dose, skal ikke den glemte dosen tas dersom det er mindre enn 12 timer til neste dose.

Tabell 1: Anbefalte endringer i CABOMETYX-dose ved bivirkninger

Bivirkning og alvorlighetsgrad

Endring av behandling

 

 

Bivirkninger av grad 1 og grad 2 som

Dosejustering er normalt ikke nødvendig.

er tolererbare og enkle å håndtere

Vurder å innføre støttebehandling ved behov.

 

 

 

Uakseptable bivirkninger av grad 2

Avbryt behandlingen inntil bivirkningene har avtatt til

som ikke kan håndteres med en

grad ≤ 1.

dosereduksjon eller støttebehandling.

Innfør støttebehandling ved behov.

 

 

Vurder å gjenoppta behandlingen med redusert dose.

 

 

Bivirkninger av grad 3 (bortsett fra

Avbryt behandlingen til bivirkningen har avtatt til

laboratoriefunn uten klinisk relevans)

grad ≤ 1.

 

Innfør støttebehandling ved behov.

 

Gjenoppta behandlingen med redusert dose.

 

 

Bivirkninger av grad 4 (bortsett fra

Avbryt behandlingen.

laboratoriefunn uten klinisk relevans)

Innfør egnet medisinsk behandling.

 

 

Hvis bivirkningen avtar til grad ≤ 1, kan behandlingen

 

gjenopptas med redusert dose.

 

Hvis bivirkningen ikke avtar, må CABOMETYX

 

seponeres permanent.

 

 

Merk: Gradering er basert på National Cancer Institute sine felleskriterier for terminologi ved bivirkninger, versjon 4.0 (NCI-CTCAE v4)

Samtidig bruk av andre legemidler

Samtidig bruk av legemidler som er potente hemmere av CYP3A4 bør brukes med forsiktighet, og samtidig kronisk bruk av legemidler som er potente induktorer av CYP3A4 bør unngås (se pkt. 4.4 og 4.5).

Ved samtidig bruk av legemidler, bør det vurderes et legemiddel som har manglende eller minimal risiko for å indusere eller hemme CYP3A4.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

Ingen dosejustering er nødvendig ved bruk av kabozantinib hos eldre personer (≥ 65 år).

Etnisk bakgrunn

Det er lite erfaring med kabozantinib hos pasienter som ikke er hvite.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Kabozantinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Kabozantinib anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, da sikkerhet og effekt ikke har blitt fastslått hos denne populasjonen.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon er anbefalt dose 40 mg én gang daglig. Pasienter bør observeres for bivirkninger, og dosejustering eller behandlingsavbrudd bør vurderes etter behov (se pkt. 4.2). Kabozantinib anbefales ikke for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, da sikkerhet og effekt ikke har blitt fastslått hos denne populasjonen.

Pasienter med nedsatt hjertefunksjon

Det er begrensede data for pasienter med nedsatt hjertefunksjon. Ingen spesifikke doseanbefalinger kan gis.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av kabozantinib hos barn og ungdom i alderen < 18 år har enn ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

CABOMETYX er til oral bruk. Tablettene skal svelges hele og ikke knuses. Pasienter skal instrueres i ikke å spise i minst 2 timer før og 1 time etter inntak av CABOMETYX.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Da de fleste bivirkningene kan forekomme tidlig i behandlingsforløpet, bør legen følge pasienten tett de første åtte ukene av behandlingen, for å avgjøre om det er behov for doseendringer. Bivirkninger med tidlig debut inkluderer hypokalsemi, hypokalemi, trombocytopeni, hypertensjon, hånd/fot- syndrom (PPES), proteinuri og gastrointestinale (GI) bivirkninger (abdominalsmerter, slimhinnebetennelse, obstipasjon, diaré og oppkast).

Dosereduksjon og behandlingsavbrudd på grunn av bivirkninger forekom hos henholdsvis 59,8 % og 70 % av kabozantinib-behandlede pasienter i den sentrale studien. To dosereduksjoner var nødvendig hos 19,3 % av pasientene. Median tid til første dosereduksjon var 55 dager, og til første behandlingsavbrudd 38 dager.

Perforasjoner og fistler

Alvorlige gastrointestinale (GI) perforasjoner og fistler, av og til fatale, har blitt observert i forbindelse med kabozantinib. Pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, peritonitt, divertikulitt eller appendisitt), tumorinfiltrasjon i GI-traktus eller komplikasjoner fra tidligere GI-kirurgi (spesielt i forbindelse med forsinket eller ufullstendig tilheling) bør vurderes nøye før oppstart av kabozantinib-behandling, og bør deretter observeres nøye for symptomer på perforasjoner og fistler, inkludert abscesser. Vedvarende eller tilbakevendende diaré under behandling kan være en risikofaktor for utvikling av analfistler. Kabozantinib bør seponeres hos pasienter som utvikler GI-perforasjon eller fistler som ikke lar seg behandle adekvat.

Tromboemboliske bivirkninger

Venøs tromboembolisme, inkludert lungeemboli, og arteriell tromboembolisme har blitt observert i forbindelse med kabozantinib. Kabozantinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har risiko for eller som tidligere har opplevd disse bivirkningene. Kabozantinib bør seponeres hos pasienter som utvikler akutt myokardinfarkt eller andre klinisk signifikante arterielle tromboemboliske komplikasjoner.

Blødning

Alvorlig blødning har blitt observert i forbindelse med kabozantinib. Pasienter som tidligere har hatt alvorlig blødningsepisoder bør vurderes nøye før oppstart av kabozantinib. Kabozantinib bør ikke gis til pasienter som har eller risikerer alvorlig blødning.

Komplikasjoner med sårheling

Komplikasjoner med sårheling har blitt observert i forbindelse med kabozantinib. Dersom det er mulig skal behandlingen med kabozantinib seponeres minst 28 dager før planlagt kirurgi, inkludert dentalkirurgi. Beslutningen om å gjenoppta behandling med kabozantinib etter kirurgi, bør være basert på en klinisk vurdering av tilstrekkelig sårtilheling. Kabozantinib bør seponeres hos pasienter med sårhelingskomplikasjoner som krever medisinsk behandling.

Hypertensjon

Hypertensjon har blitt observert i forbindelse med kabozantinib. Blodtrykk bør være velkontrollert før oppstart av kabozantinib. Under behandling med kabozantinib bør alle pasienter observeres for hypertensjon og behandles etter behov med standard antihypertensiv behandling. Ved vedvarende

hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling, bør kabozantinib-dosen reduseres. Kabozantinib bør seponeres ved alvorlig og vedvarende hypertensjon, til tross for antihypertensiv behandling og dosereduksjon av kabozantinib. Ved hypertensiv krise bør kabozantinib seponeres.

Hånd/fot-syndrom

Hånd/fot-syndrom (PPES) har blitt observert i forbindelse med kabozantinib. Når PPES er alvorlig bør det vurderes å avbryte behandlingen med kabozantinib. Kabozantinib kan gjenopptas på en lavere dose når PPES har gått tilbake til grad 1.

Proteinuri

Proteinuri har blitt observert i forbindelse med kabozantinib. Protein i urinen bør måles regelmessig under behandling med kabozantinib. Kabozantinib bør seponeres hos pasienter som utvikler nefrotisk syndrom.

Reversibel posterior leukoencefalopati-syndrom

Reversibel posterior leukoencefalopati-syndrom (RPLS), også kjent som posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES), har blitt observert i forbindelse med kabozantinib. Dette syndromet bør overveies hos enhver pasient som har flere symptomer, inkludert kramper, hodepine, synsforstyrrelser, forvirring eller endret psykisk funksjon. Behandling med kabozantinib bør seponeres hos pasienter med RPLS.

Forlengelse av QT-intervall

Kabozantinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt forlenget QT-intervall, hos pasienter som tar antiarytmika eller hos pasienter med relevant eksisterende hjertesykdom, bradykardi eller elektrolyttforstyrrelser. Ved bruk av kabozantinib bør det vurderes periodevis monitorering av EKG og elektrolytter (serumkalsium, -kalium og -magnesium).

CYP3A4-induktorer og -hemmere

Kabozantinib er et substrat for CYP3A4. Samtidig bruk av kabozantinib med den potente CYP3A4- hemmeren ketokonazol, førte til økt plasmaeksponering av kabozantinib. Bruk av kabozantinib med midler som er potente CYP3A4-hemmere bør gjøres med forsiktighet. Samtidig bruk av kabozantinib med den potente CYP3A4-induktoren rifampicin, førte til redusert plasmaeksponering av kabozantinib. Kronisk bruk av midler som er potente CYP3A4-induktorer med kabozantinib bør derfor unngås (se pkt. 4.2 og 4.5).

P-glykoproteinsubstrater

Kabozantinib var en hemmer (IC50 = 7,0 mikroM), men ikke et substrat av P-glykoproteinets (P-gp) transport i et toveis assaysystem med MDCK-MDR1-celler. Kabozantinib kan derfor muligens øke plasmakonsentrasjonen til substrater av P-gp som administreres samtidig. Pasienter bør advares mot å ta et P-gp-substrat (f.eks. feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatraneteksilat, digoksin, kolkisin, maraviroc, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) under behandling med kabozantinib (se pkt. 4.5).

MRP2-hemmere

Administrasjon av MRP2-hemmere kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av kabozantinib. Samtidig bruk av MRP2-hemmere (f.eks. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin) bør derfor gjøres med forsiktighet (se pkt. 4.5).

Advarsler relatert til hjelpestoffer

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekt av andre legemidler på kabozantinib

CYP3A4-hemmere og -induktorer

Administrasjon av den potente CYP3A4-hemmeren ketokonazol (400 mg daglig i 27 dager) til friske forsøkspersoner, reduserte kabozantinib-clearance (med 29 %) og økte plasmaeksponeringen (AUC) etter en enkeltdose kabozantinib med 38 %. Samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere

(f.eks. ritonavir, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) med kabozantinib, bør derfor gjøres med forsiktighet.

Administrasjon av den sterke CYP3A4-induktoren rifampicin (600 mg daglig i 31 dager) til friske forsøkspersoner, økte kabozantinib-clearance (4,3 ganger) og reduserte plasmaeksponeringen (AUC) etter en enkeltdose kabozantinib med 77 %. Samtidig kronisk bruk av sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturlegemidler som inneholder johannesurt [Hypericum perforatum]) med kabozantinib, bør derfor unngås.

Legemidler som modifiserer gastrisk pH

Samtidig bruk av protonpumpehemmeren (PPI) esomeprazol (40 mg daglig i 6 dager) med en enkeltdose på 100 mg kabozantinib til friske forsøkspersoner, hadde ingen klinisk signifikant effekt på plasmaeksponeringen (AUC) av kabozantinib. Ingen dosejustering er nødvendig når legemidler som påvirker gastrisk pH (dvs. PPI, H2-reseptorantagonister og antacider) gis samtidig med kabozantinib.

MRP2-hemmere

In vitro-data viser at kabozantinib er et substrat for MRP2. Bruk av MRP2-hemmere kan derfor føre til økte plasmakonsentrasjoner av kabozantinib.

Gallesyrebindende legemidler

Gallesyrebindende legemidler, som for eksempel kolestyramin og kolesevelam (Cholestagel), kan interagere med kabozantinib og påvirke absorpsjonen (eller reabsorpsjonen) og potensielt resultere i redusert eksponering (se pkt. 5.2). Den kliniske betydningen av disse potensielle interaksjonene er ukjent.

Effekt av kabozantinib på andre legemidler

Effekten av kabozantinib på farmakokinetikken til hormonelle prevensjonsmidler er ikke undersøkt. Ettersom uendret prevensjonseffekt ikke kan garanteres, anbefales tillegg av prevensjon, som for eksempel en barrieremetode.

P-glykoproteinsubstrater

Kabozantinib var en hemmer (IC50 = 7,0 mikroM), men ikke et substrat av P-gp-transport i et toveis assaystem med MDCK-MDR1-celler. Kabozantinib kan derfor muligens øke plasmakonsentrasjonen til substrater av P-gp som administreres samtidig. Pasienter bør advares mot å ta et P-gp-substrat (f.eks. feksofenadin, aliskiren, ambrisentan, dabigatraneteksilate, digoksin, kolkisin, maraviroc, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) mens de får kabozantinib.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder/prevensjon hos menn og kvinner

Kvinner i fertil alder må rådes til å unngå graviditet under behandling med kabozantinib. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter som tar kabozantinib må også unngå graviditet. Sikker prevensjon skal brukes av mannlige og kvinnelige pasienter og partnerne deres under behandling, og i minst fire måneder etter avsluttet behandling. Da orale prevensjonsmidler muligvis ikke kan anses som sikker prevensjon, bør de brukes sammen med en annen metode, som for eksempel en barrieremetode (se pkt. 4.5).

Graviditet

Det foreligger ingen studier på bruk av kabozantinib hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist embryo/føtale og teratogene effekter (se pkt. 5.3). Potensiell risiko for mennesker er ukjent. Kabozantinib skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling med kabozantinib nødvendig.

Amming

Det er ukjent om kabozantinib og/eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk hos mennesker. På grunn av potensiell skade for barnet bør amming opphøre under behandling med kabozantinib, og i minst fire måneder etter avsluttet behandling.

Fertilitet

Det foreligger ingen data vedrørende fertilitet hos mennesker. Basert på prekliniske sikkerhetsfunn kan fertilitet hos menn og kvinner bli redusert ved behandling med kabozantinib (se pkt. 5.3). Både menn og kvinner bør anbefales å søke råd og vurdere oppbevaring av egg/sædceller før behandling.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Kabozantinib har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Bivirkninger som fatigue (tretthet) og svakhet har vært forbundet med kabozantinib. Forsiktighet bør derfor anbefales ved bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligste alvorlige bivirkningene forbundet med kabozantinib er abdominalsmerter (3 %), pleuraeffusjon (3 %), diaré (2 %) og kvalme (2 %). De vanligste bivirkningene av enhver grad (forekom hos minst 25 % av pasienter) inkluderer diaré (74 %), fatigue (tretthet) (56 %), kvalme (50 %), nedsatt appetitt (46 %), hånd/fot-syndrom (PPES) (42 %), hypertensjon (37 %), oppkast (32 %), redusert vekt (31 %) og obstipasjon (25 %).

Bivirkningstabell

Bivirkninger er angitt i tabell 2 i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvenskategorier. Frekvenser er basert på alle alvorlighetsgrader og definert som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 2: Bivirkninger rapportert med kabozantinib

MedDRA-

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

organklassesystem

 

 

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

 

abscess

 

parasittære sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

anemi

 

 

lymfatiske organer

 

 

 

 

 

 

 

Endokrine sykdommer

hypotyreose

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

nedsatt appetitt,

dehydrering

 

ernæringsbetingede

hypofosfatemi,

 

 

sykdommer

hypoalbuminemi,

 

 

 

hypomagnesemi,

 

 

 

hyponatremi, hypokalemi,

 

 

 

hyperkalemi,

 

 

 

hypokalsemi,

 

 

 

hyperbilirubinemi

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

dysgeusi, hodepine,

 

kramper

sykdommer

svimmelhet

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i øre og

 

tinnitus

 

labyrint

 

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

hypertensjon

lungeemboli

 

 

 

 

 

Sykdommer i

dysfoni, dyspné, hoste

 

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

diaré, kvalme, oppkast,

øvre abdominalsmerter,

analfistler, pankreatitt

sykdommer

stomatitt, obstipasjon,

gastroøsofageal

 

 

abdominalsmerter,

reflukssykdom,

 

 

dyspepsi

hemoroider

 

 

 

 

 

Sykdommer i lever og

 

 

kolestatisk hepatitt

galleveier

 

 

 

 

 

 

 

Hud- og

hånd/fot-syndrom, utslett,

pruritus, alopesi

 

underhudssykdommer

tørr hud

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i muskler,

smerter i ekstremitetene,

 

osteonekrose i kjeven

bindevev og skjelett

muskelkramper, artralgi

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i nyre og

proteinuri

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

fatigue (tretthet),

perifert ødem

 

reaksjoner på

slimhinnebetennelse,

 

 

administrasjonsstedet

asteni

 

 

 

 

 

 

MedDRA-

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

organklassesystem

 

 

 

 

 

 

 

Undersøkelser

redusert vekt, økte

 

 

 

serumverdier av ALAT,

 

 

 

ASAT og ALP, økt

 

 

 

kreatinin, økte

 

 

 

triglyserider,

 

 

 

hyperglykemi,

 

 

 

hypoglykemi, lymfopeni,

 

 

 

nøytropeni,

 

 

 

trombocytopeni, økt

 

 

 

GGT, økt amylase, økt

 

 

 

blodkolesterol, økt lipase

 

 

 

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Data for følgende bivirkninger er basert på pasienter som fikk CABOMETYX 60 mg peroralt én gang daglig i den pivotale RCC-studien (pkt. 5.1).

Gastrointestinal (GI) perforasjon

GI-perforasjoner ble rapportert hos 0,9 % av RCC-pasientene behandlet med kabozantinib (3/331). Bivirkninger var av grad 2 eller 3. Median tid til symptomstart var 10,0 uker. Fatale perforasjoner har oppstått i den kliniske studien med kabozantinib.

Fistler

Fistler ble rapportert hos 1,2 % (4/331) av pasientene behandlet med kabozantinib, og inkluderte analfistler hos 0,6 % (2/331) av de behandlede pasientene. Én bivirkning var av grad 3, resten var av grad 2. Median tid til symptomstart var 30,3 uker.

Blødning

Forekomsten av alvorlige blødningshendelser (grad ≥ 3) var 2,1 % hos RCC-pasienter behandlet med kabozantinib (7/331). Median tid til symptomstart var 20,9 uker. Fatale blødninger har oppstått i den kliniske studien med kabozantinib.

Reversibel posterior leukoencefalopati-syndrom (RPLS)

Ingen tilfeller av RPLS ble rapportert i denne studien, men RPLS er rapportert i andre kliniske studier.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det finnes ingen spesifikk behandling for overdose av kabozantinib, og mulige symptomer på overdosering har ikke blitt fastslått.

Ved mistenkt overdosering skal behandling med kabozantinib stoppes og støttebehandling igangsettes. Kliniske metabolske laboratorieparametere bør måles minst en gang ukentlig eller det som anses som klinisk hensiktsmessig for å vurdere mulige endringer. Bivirkninger forbundet med overdosering skal behandles symptomatisk.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer, ATC-kode: L01X E26

Virkningsmekanisme

Kabozantinib er et lite molekyl som hemmer flere reseptortyrosinkinaser (RTK) involvert i tumorvekst og angiogenese, patologisk benremodellering, legemiddelresistens og metastatisk progresjon av kreft. Kabozantinib ble vurdert for sin hemmende aktivitet mot en rekke kinaser, og ble identifisert som en hemmer av reseptorene MET (hepatocyttvekstfaktor-reseptorprotein) og VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor). I tillegg hemmer kabozantinib andre tyrosinkinaser, inkludert GAS6-reseptoren (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, stamcellefaktorreseptoren (KIT), TRKB, FMS-lignende tyrosinkinase-3 (FLT3) og TIE-2.

Farmakodynamiske effekter

Kabozantinib viste doseavhengig hemming av tumorvekst, tumorregresjon og/eller hemmet metastase i flere prekliniske tumormodeller.

Kardial elektrofysiologi

En økning fra baseline i korrigert QT-intervall av Fridericia (QTcF) på 10–15 ms på dag 29 (men ikke på dag 1) etter oppstart av kabozantinib-behandling (ved en dose på 140 mg én gang daglig), ble observert i en kontrollert klinisk studie hos pasienter med medullær skjoldbruskkjertelkreft. Dette ble ikke forbundet med endringer av hjertekurvemorfologi eller nye rytmer. Ingen av personene behandlet med kabozantinib i denne studien eller RCC-studien (ved en dose på 60 mg) hadde en bekreftet

QTcF > 500 ms.

Klinisk effekt og sikkerhet

Kliniske data på nyrecellekarsinom

Sikkerhet og effekt av CABOMETYX ble vurdert i en randomisert, åpen, fase 3-multisenterstudie. Pasienter (N = 658) med avansert klarcellet RCC, som tidligere var behandlet med minst én VEGF- reseptortyrosinkinasehemmer (VEGFR TKI), ble randomisert (1:1) til å få CABOMETYX (N = 330) eller everolimus (N = 328). Pasientene kunne tidligere ha fått andre behandlinger, inkludert cytokiner, og antistoffer rettet mot VEGF, programmert celledød protein 1 (PD-1)-reseptoren, eller dens ligander. Pasienter med behandlede hjernemetastaser var tillatt. Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble evaluert ved bruk av en blindet uavhengig radiologisk undersøkelseskomité, og primæranalysen ble utført på de første 375 randomiserte pasientene. Sekundære endepunkter for effekt var objektiv responsrate (ORR) og total overlevelse (OS). Tumorevalueringer ble utført hver 8. uke i de første 12 ukene, deretter hver 12. uke.

Demografi og sykdomsegenskaper ved baseline var lignende mellom CABOMETYX- og everolimusgruppen. Flesteparten av pasientene var menn (75 %), med en median alder på 62 år. Syttién prosent (71 %) fikk kun én tidligere VEGFR TKI, 41 % av pasienter fikk sunitinib som deres eneste tidligere VEGFR TKI. Ifølge kriteriene fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center for prognostisk risikokategori, var 46 % gunstige (0 risikofaktorer), 42 % var middels (1 risikofaktor), og 13 % var dårlige (2 eller 3 risikofaktorer). Femtifire prosent (54 %) av pasientene hadde tre eller flere organer med metastatisk sykdom, inkludert lunge (63 %), lymfeknuter (62 %), lever (29 %) og ben (22 %). Median behandlingsvarighet var 7,6 måneder (område 0,3–20,5) for pasienter som fikk CABOMETYX og 4,4 måneder (område 0,21–18,9) for pasienter som fikk everolimus.

En statisk signifikant forbedring av PFS ble påvist for CABOMETYX sammenlignet med everolimus (figur 1 og tabell 3). En planlagt interim OS-analyse ble utført på tidspunktet for PFS-analysen, og nådde ikke interimgrensen for statistisk signifikans (HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). I en påfølgende ikke-planlagt interim analyse av OS, ble en statistisk signifikant forbedring påvist for pasienter randomisert til CABOMETYX sammenlignet med everolimus (median 21,4 måneder vs. 16,5 måneder; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; figur 2).

Eksplorative analyser av PFS og OS hos «intention-to-treat» (ITT)-populasjonen har også vist konsekvente resultater i favør av CABOMETYX sammenlignet med everolimus på tvers av ulike undergrupper etter alder (< 65 vs. ≥ 65), kjønn, MSKCC-risikogruppe (gunstig, middels, dårlig), ECOG-status (0 vs. 1), tid fra diagnostisering til randomisering (< 1 år vs. ≥ 1 år), MET-tumorstatus (høy vs. lav vs. ukjent), benmetastaser (fraværende vs. tilstedeværende), viscerale metastaser (fraværende vs. tilstedeværende), viscerale metastaser og benmetastaser (fraværende vs. tilstedeværende), antall tidligere VEGFR-TKI-behandlinger (1 vs. ≥ 2), varighet av første VEGFR- TKI-behandling (≤ 6 måneder vs. > 6 måneder).

Objektivresponsrate-resultater er oppsummert i tabell 4.

Figur 1: Kaplan Meier-kurve for progresjonsfri overlevelse fra uavhengig radiologisk undersøkelseskomité (første 375 randomisert)

 

l

1,0

 

 

progresjonsfrifor

iv a

0,9

 

 

overlevelse

 

 

 

 

 

 

Srvu

0,8

 

 

 

fre e

0,7

 

 

 

io n -

0,6

 

 

 

re s s

0,5

 

 

Sannsynlighet

ro g

0,4

 

 

Pfoilitybab

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

 

0,2

 

 

 

o

0,1

 

 

 

P r

0,0

 

 

 

 

 

 

Antall

 

 

 

 

 

 

risikopasienter:

 

 

No. at Risk

 

 

 

CABOMETYXYX

Everolimusli

 

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

Måneder

 

 

 

 

 

M o n th s

 

 

 

Tabell 3: Sammendrag av PFS-funn fra uavhengig radiologisk undersøkelseskomité

 

 

Primær PFS-analysepopulasjon

ITT-populasjon

Endepunkt

 

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Median PFS (95 %

 

7,4 (5,6, 9,1)

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

KI), måneder

 

 

 

 

 

HR (95 % KI),

 

0,58 (0,45, 0,74), p < 0,0001

0,51 (0,41, 0,62), p < 0,0001

p-verdi1

 

 

 

 

 

1 stratifisert logrank-test

 

 

 

 

Figur 2: Kaplan-Meier-kurve for total overlevelse

 

1,0

overlevelsetotalforivruSllraevOfo a l

0,9

0,8

 

 

0,7

 

0,6

 

0,5

SannsynlighetbaborPility

0,4

0,3

 

 

0,2

 

0,1

 

0,0

Antall

 

risikopasienter:

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

MånederM o n th s

 

 

 

 

 

Tabell 4: Sammendrag av resultater for objektiv responsrate (ORR) iht. uavhengig radiologisk undersøkelseskomité (IRC) og utprøvergjennomgang

 

Primæranalyse av ORR hos ITT-

ORR iht. utprøvergjennomgang

 

populasjon (IRC)

hos ITT-populasjon

Endepunkt

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (kun partielle

17 % (13 %,

3 % (2 %, 6 %)

24 % (19 %,

4 % (2 %, 7 %)

responser) (95 %

22 %)

 

29 %)

 

KI)

 

 

 

 

p-verdi1

p < 0,0001

p < 0,0001

Partiell respons

17 %

3 %

24 %

4 %

Median tid til første

1,91 (1,6, 11,0)

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

respons, måneder

 

 

 

 

(95 % KI)

 

 

 

 

Stabil sykdom som

65 %

62 %

63 %

63 %

beste respons

 

 

 

 

Progressiv sykdom

12 %

27 %

9 %

27 %

som beste respons

 

 

 

 

1 chi-kvadrattest

 

 

 

 

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med CABOMETYX i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av nyre- og nyrebekkenkarsinom (ekskludert nefroblastom, nefroblastomotose, klarcellet sarkom, mesoblastisk nefrom, medullært nyrecellekarsinom og rhabdoid tumor i nyrene) (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter oral administrering av kabozantinib oppnås maksimal plasmakonsentrasjon av kabozantinib 2 til 3 timer etter dosering. Tidsprofiler for plasmakonsentrasjon viser en andre absorpsjonstopp ca. 24 timer etter administrering, hvilket antyder at kabozantinib kan gjennomgå enterohepatisk resirkulasjon.

Gjentatt daglig dosering av 140 mg kabozantinib i 19 dager, førte til en kabozantinib-akkumulasjon på ca. 4 til 5 ganger gjennomsnittet (basert på AUC) sammenlignet med en enkeltdose, og steady state- konsentrasjonen var oppnådd rundt dag 15.

Et fettrikt måltid økte Cmax- og AUC-verdiene moderat (henholdsvis 41 % og 57 %) i forhold til hos friske forsøkspersoner som fikk en enkeltdose på 140 mg kabozantinib under fastende forhold. Det finnes ingen informasjon om den nøyaktige effekten av mat ved inntak én time etter administrasjon av kabozantinib.

Bioekvivalens kan ikke påvises mellom kapsel- og tablettformuleringer av kabozantinb etter en enkeltdose på 140 mg hos friske forsøkspersoner. Det ble observert 19 % økning av Cmax for tablettformuleringen (CABOMETYX) sammenlignet med kapselformuleringen (COMETRIQ). En forskjell i AUC på under 10 % ble observert mellom tablettformulering (CABOMETYX) og kapselformulering (COMETRIQ) av kabozantinib.

Distribusjon

Kabozantinib er sterkt proteinbundet in vitro i humant plasma (≥ 99,7 %). Basert på den populasjonsfarmakokinetiske (PK)-modellen er distribusjonsvolumet (VD) ca. 319 l (SE: ± 2,7 %). Proteinbinding ble ikke endret hos personer med lett eller moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Biotransformasjon

Kabozantinib ble metabolisert in vivo. Fire metabolitter var tilstede i plasma ved eksponeringer (AUC) på over 10 % av opprinnelig: XL184-N-oksid, XL184-amidspaltningsprodukt, XL184- monohydroksysulfat, og 6-desmetyl-amidspaltningsproduktsulfat. To ikke-konjugerte metabolitter (XL184-N-oksid og XL184-amidspaltningsprodukt), som besitter < 1 % av den målrettede kinasehemmingspotensen til modersubstansen kabozantinib, representerer hver < 10 % av den totale legemiddelrelaterte plasmaeksponeringen.

Kabozantinib er et substrat for CYP3A4-metabolisme in vitro, som et nøytraliserende antistoff til CYP3A4 N-oksid med > 80 % i en NADPH-katalysert human levermikrosomal (HLM)-inkubasjon. Nøytraliserende antistoffer mot CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 og CYP2E1 hadde derimot ingen effekt på dannelsen av kabozantinibmetabolitter. Et nøytraliserende antistoff mot CYP2C9 viste en minimal effekt på dannelsen av kabozantinibmetabolitter

(dvs. < 20 % reduksjon).

Eliminasjon

I en populasjonsfarmakokinetisk (PK) analyse av kabozantinib med data samlet inn fra 318 pasienter med RCC og 63friske forsøkspersoner etter peroral administrasjon av doser på 60 mg, 40 mg og

20 mg, var den terminale halveringstiden av kabozantinib i plasma ca. 99 timer. Gjennomsnittlig clearance (CL/F) ved stabil tilstand ble anslått å være 2,2 l/time. Innen en 48-dagers innsamlingsperiode etter en enkeltdose av 14C-kabozantinib hos friske forsøkspersoner, ble ca. 81 % av total administrert radioaktivitet gjenfunnet med 54 % i feces og 27 % i urin.

Farmakokinetikk hos spesielle pasientpopulasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Resultater fra en studie hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon indikerer at forholdene mellom geometrisk LS-gjennomsnitt for kabozantinib i plasma, Cmax og AUC0-inf, var 19 % og 30 % høyere hos forsøkspersoner med lett nedsatt nyrefunksjon (90 % KI for Cmax 91,60 % til 155,51 %; AUC0-inf

98,79 % til 171,26 %) og 2 % og 6–7 % høyere (90 % KI for Cmax 78,64 % til 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % til 140,11 %), hos forsøkspersoner med moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med forsøkspersoner med normal nyrefunksjon. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon har ikke blitt studert.

Nedsatt leverfunksjon

Resultater fra en studie hos pasienter med nedsatt leverfunksjon indikerer at eksponeringen (AUC0-inf) økte med henholdsvis 81 % og 63 % hos personer med lett og moderat nedsatt leverfunksjon (90 % KI for AUC0-inf: 121,44 % til 270,34 % for lett og 107,37 % to 246,67 % for moderat). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt studert.

Etnisk bakgrunn

En populasjonsfarmakokinetisk (PK) analyse fant ikke klinisk relevante forskjeller i PK for kabozantinib basert på etnisk bakgrunn.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Bivirkninger som ikke er observert i kliniske studier, men sett hos dyr ved eksponeringsnivåer tilsvarende kliniske eksponeringsnivåer og med mulig klinisk betydning, var som følger:

Målorganer for toksisitet i toksisitetsstudier ved gjentatte doseringer med opptil 6 måneders varighet hos rotter og hunder var GI-traktus, benmarg, lymfevev, nyre, binyre, og vev i reproduksjonskanalen. NOAEL (no observed adverse effect level) for disse resultatene var under humane kliniske eksponeringsnivåer ved beregnet terapeutisk dose.

Kabozantinib har ikke vist mutagent eller klastogent potensiale i et standardbatteri av gentoksisitetsanalyser. Kabozantinib var ikke karsinogent i rasH2-modellen hos mus ved en noe høyere eksponering enn den beregnede terapeutiske dose hos mennesker.

Fertilitetsstudier på rotter har vist redusert fertilitet hos hann- og hunndyr. Hypospermatogenese ble også observert hos hannhunder ved eksponeringsnivåer under humane kliniske eksponeringsnivåer ved beregnet terapeutisk dose.

Embryoføtale utviklingsstudier ble utført hos rotter og kaniner. Hos rotter forårsaket kabozantinib postimplantasjonstap, føtalt ødem, gane-/leppespalte, dermal aplasi og bøyd eller rudimentær hale. Hos kaniner førte kabozantinib til føtale bløtvevsendringer (redusert miltstørrelse, liten eller manglende mellomliggende lungelapp) og økt føtal forekomst av totale misdannelser. NOAEL for embryo-føtal toksisitet og teratogene funn var lavere enn kliniske eksponeringsnivåer for mennesker ved beregnet terapeutisk dose.

Unge rotter (sammenlignbare med en pediatrisk populasjon > 2 år) som fikk administrert kabozantinib, viste økte WBC-parametre, redusert hematopoiese, pubertale/umodne kjønnsorganer hos hunndyr (uten forsinket skjedeåpning), tannabnormiteter, redusert benmineralinnhold og -tetthet, leverpigmentering og lymfoid hyperplasi. Funn i livmor/eggstokker og redusert hematopoiese var tilsynelatende forbigående, mens effekter på benparametre og leverpigmentering var vedvarende. Evaluering av unge rotter (sammenligbare med en pediatrisk populasjon < 2 år) viste lignende behandlingsrelaterte funn, men med tilsynelatende høyere følsomhet for kabozantinib-relatert toksisitet ved sammenlignbare dosenivåer.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettens innhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Vannfri laktose

Hydroksypropylcellulose

Krysskarmellosenatrium

Kolloidal vannfri silika

Magnesiumstearat

Filmdrasjering

Hypromellose 2910

Titandioksid (E171)

Triacetin

Gult jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC/PCTFE-gjennomtrykksblistere med bakstykke av aluminiumsfolie, inneholdende 7 filmdrasjerte tabletter. Hver eske inneholder fire blistere med 28 filmdrasjerte tabletter.

HDPE-boks med barnesikret polyproylenkork og tre beholdere med tørkemiddel av silikagel. Hver boks inneholder 30 filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

CABOMETYX 20 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter