Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine SUN (capecitabine) – Preparatomtale - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Medikamentets navnCapecitabine SUN
ATC-kodeL01BC06
Stoffcapecitabine
ProdusentSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

4.1 Indikasjoner

1.LEGEMIDLETS NAVN

Capecitabine SUN 150 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 150 mg kapecitabin.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20,69 mg laktose, vannfri.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

Capecitabine SUN 150 mg filmdrasjertemarkedsføringstillatelsetabletter er lyse ferskenfargede, 11.5 mm x 5.7 mm tabletter med bikonveks, oval form, merket med ”150” på den ene siden og glatt på d n andre siden.

Kapecitabin er indisert som adjuvant behandling etter ki u gi hos pasienter med stadium III (Duke’s stadium C) kolonkreft (se pkt 5.1).

Kapecitabin er indisert som behandling ved metastaserende kolorektalkreft (se pkt. 5.1).

Kapecitabin er indisert som førstelinjebehandling ved fremskreden ventrikkelkreft i kombinasjon med et platinum-basert regime (se pkt. 5.1).

Kapecitabin, i kombinasjon med docetaks (se pkt 5.1), er indisert til behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserendeUtgått brystkreft når behandling med cytotoksisk kjemoterapi har feilet.

Tidligere behandling skal ha inkludert et antracyklin. Kapecitabin er også indisert som monoterapi til behandling av pasien er med lokalavansert eller metastatisk brystkreft hvor kjemoterapi med taksaner og antracykliner har sviktet eller ikke er indisert.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Kapecitabin skal kun forskrives av lege med erfaring i bruk av antineoplastiske legemidler. Nøye overvåking under den første behandlingssyklusen anbefales for alle pasienter.

Behandlingen bør avbrytes hvis sykdommen forverres eller ikke tolererbare bivirkninger observeres. Beregning av standard dose og redusert dose i hht kroppsoverflate for startdoser av kapecitabin på 1250 mg/m² og 1000 mg/m² er angitt i tabell 1 og 2.

Dosering

Anbefalt dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolon-, kolorektal- og brystkreft

Som monoterapi er anbefalt startdose for kapecitabin ved adjuvant behandling av kolonkreft, ved behandling av metastaserende kolorektalkreft, eller ved lokalavansert eller metastaserende brystkreft

1250 mg/m2 to ganger daglig (morgen og kveld; total daglig dose lik 2500 mg/m2) i 14 dager fulgt av 7 dagers opphold. Adjuvant behandling for pasienter med type III kolonkreft er anbefalt i totalt

6 måneder.

Kombinasjonsterapi

Kolon-, kolorektal- og ventrikkelkreft

Ved kombinasjonsbehandling bør den anbefalte startdosen av kapecitabin reduseres til

800-1000 mg/m2 ved administrasjon to ganger daglig i 14 dager etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode, eller til 625 mg/m2 to ganger daglig ved kontinuerlig administrasjon (se pkt. 5.1). I kombinasjon med irinotekan, er anbefalt startdose 800 mg/m2 ved administrasjon to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvileperiode kombinert med irinotekan 200 mg/m2 på dag 1. Inklusjon av bevacizumab i et kombinasjonsregime påvirker ikke startdosen av kapecitabin.

Pasienter som får kapecitabin pluss cisplatin i kombinasjon bør premedisineres i samsvar med preparatomtalen for cisplatin for å opprettholde adekvat hydrering og for anti-emese, før cisplatin administreres. Premedisinering med antiemetika i henhold til SPC for oxaliplatin er anbefalt for pasienter som mottar kombinasjonen av kapecitabin pluss oxaliplatin. Adjuvant behandling hos pasienter med kolonkreft stadie III anbefales i 6 måneder.

Brystkreft

markedsføringstillatelse

 

I kombinasjon med docetaksel er anbefalt startdose kapecitabin ved behand ing av metastatisk brystkreft 1250 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvil p riode, kombinert med docetaksel gitt i dosen 75 mg/m2 som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke. Pasienter som får kapecitabin pluss docetaksel i kombinasjon bør premedisineres med et or lt kortikosteroid som deksametason i samsvar med preparatomtalen for docetaksel, før docetaksel administreres.

Kapecitabin doseberegninger

Tabell 1

Beregning av standard- og redusert dose kapecitabin basert på kroppens

 

overflateareal, med startdose 1250 mg/m2.

 

 

 

 

 

Dosenivå 1250 mg/m2 (to ganger daglig)

 

 

 

Full dose

Antall 150 mg’s

Redusert dose

Redusert dose

 

 

 

tabl tt r og/eller

75 %

50 %

 

 

 

500 mg’s tabletter pr

 

 

 

 

1250 mg/m2

dministrasjon (hver

950 mg/ 2

625 mg/ m2

 

 

 

administrasjon skal gis

 

 

 

 

 

morgen og kveld)

 

 

Kroppens

Utgått

 

 

Dose pr

Dose pr

Dose pr

 

 

overflateareal

administrasjon

150 mg

500 mg

administrasjon

administrasjon

(m2 )

 

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

 

-

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

-

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

 

-

2,07 – 2,18

 

≥ 2,19

 

Tabell 2 Beregning av standard- og redusert dose kapecitabin basert på kroppens overflateareal, med startdose 1000 mg/m2.

 

 

 

Dosenivå 1000 mg/m2 (to ganger daglig)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Full dose

 

Antall 150 mg’s

Redusert dose

Redusert dose

 

 

 

tabletter og/eller

75 %

50 %

 

 

 

500 mg’s tabletter pr

 

 

 

1000 mg/m2

administrasjon (hver

750 mg/ m2

500 mg/ m2

 

 

 

administrasjon skal gis

 

 

 

 

 

morgen og kveld)

 

 

Kroppens

Dose pr

 

 

 

Dose pr

Dose pr

overflateareal

administrasjon

150 mg

500 mg

administrasjon

administrasjon

(m2 )

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

markedsføringstillatelse

 

1,93 – 2,06

 

-

2,07 – 2,18

 

≥ 2,19

 

Dosejusteringer under behandlingen

 

 

 

 

Generelt

Toksiske reaksjoner ved bruk av kapecitabin, kan behandles symptomatisk og/eller ved justering av dosen (behandlingsavbrudd eller dosereduksjon). Når dosen er blitt redusert, bør den ikke økes på et senere tidspunkt. For de bivirkninger som behandlende legen vurderer som lite sannsynlig å bli alvorlige eller livstruende, feks alopesi, endret smak, negl forandringer, kan behandlingen fortsette med samme dose uten reduksjon eller avbrudd. Pasienter som tar kapecitabin bør informeres om nødvendigheten av umiddelbart å avbryte behandlingen hvis toksisitet av moderat eller alvorlig grad oppstår. Kapecitabin-doser som er utel tt på grunn av bivirkninger skal ikke tas senere. Pasienten bør isteden fortsette den planlagte behandlingssyklusen. Følgende er anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger:

Tabell 3 Kapecitabin skjema for dosejustering (3 ukers syklus eller kontinuerlig behandling)

 

Toksisitet grader*

Doseendring i løpet av en

Dosejustering for neste syklus/dose

 

 

Utgått

behandlingssyklus

(% av startdose)

 

 

 

 

Grad 1

 

Fortsett/behold dosenivå

Fortsett/behold dosenivå

Grad 2

 

 

 

 

 

 

 

 

- 1. forekomst

 

Avbryt til symptomene er gått tilbake

100 %

 

 

 

 

 

- 2. forekomst

 

 

 

75 %

 

 

 

 

 

- 3. forekomst

 

 

 

50 %

 

 

 

 

- 4.forekomst

 

Stopp behandlingen permanent

Ikke aktuelt

Grad 3

 

 

 

 

- 1. forekomst

 

Avbryt til symptomene er gått tilbake

75 %

 

 

 

 

 

- 2. forekomst

 

 

 

50 %

 

 

 

 

- 3. forekomst

 

Stopp behandlingen permanent

Ikke aktuelt

 

 

 

 

 

Toksisitet grader*

Doseendring i løpet av en

Dosejustering for neste syklus/dose

 

behandlingssyklus

(% av startdose)

 

 

 

• Grad 4

 

 

- 1. forekomst

Stopp behandlingen permanent

50 %

 

eller

 

 

avbryt behandlingen til symptomene er

 

 

gått tilbake til grad 0-1, dersom legen

 

 

har vurdert at behandlingen bør

 

 

fortsette

 

- 2. forekomst

Stopp behandlingen permanent

Ikke aktuelt

*I henhold til National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versjon 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) i Cancer Therapy Eveluation Program, US National Cancer Institute, versjon 4.0. For hånd-fot syndrom og hyperbilirubinemi, se pkt. 4.4.

Hematologi

Pasienter med baseline nøytrofiltall < 1,5 x 109/l og/eller trombocyttall < 100 x 109/l bør ikke behandles med kapecitabin. Hvis ikke-planlagte laboratorieprøver underveis i en behandlingssyklus

viser at nøytrofiltallet synker til under 1,0 x 109/l eller at blodplatetallet synker til under 75 x 109/l, skal behandlingen med kapecitabinmarkedsføringstillatelseavbrytes.

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabinbrukes i 3-ukers sykluser i kombinasjon med andre legemidler

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes i 3-ukers syk user i kombinasjon med andre legemidler gjøres i hht tabell 3 over for kapecitabin og i hht gjeldende preparatomtale for det andre legemidlet(ene).

Når det ved starten av en behandlingssyklus er indikasjon for at behandling med enten kapecitabin eller det andre legemidlet(ene) bør utsettes, bør administrasjonen av all behandling utsettes inntil kravene er oppfylt for at alle legemidlene kan gjenopptas.

Hvis det under en behandlingssyklus oppstår bivirkninger hvor behandlende lege vurderer at bivirkningen ikke er relatert til kapecitabin, al behandlingen med kapecitabin fortsettes og dosen av det andre legemidlet justeres i henhold til aktuell preparatomtale.

Hvis det andre legemidletUtgåttmå s oppes permanent kan kapecitabin behandlingen gjenopptas når kravene for gjenopptak er oppfylt.

Dette rådet gjelder ved alle indikasjoner og for alle spesielle pasientpopulasjoner.

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes kontinuerlig i kombinasjon med andre legemidler

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes kontinuerlig i kombinasjon med andre legemidler gjøres i hht tabell 3 over for kapecitabin og i hht gjeldende preparatomtale for det andre legemidlet/legemidlene.

Dosejusteringer for spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke tilstrekkelige data på sikkerhet og effekt tilgjengelig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon til å kunne gi anbefaling om dosejustering. Ingen informasjon er tilgjengelig angående nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose eller hepatitt.

Nedsatt nyrefunksjon

Kapecitabin er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance under 30 ml/min [Cockroft og Gault] før behandlingen). Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 30-50 ml/min) er økt i forhold til

4.3 Kontraindikasjoner

den totale populasjon. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon før behandlingen, anbefales en dosereduksjon til 75 % av en startdose på 1250 mg/m2. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon før behandlingen er det ikke nødvendig å redusere dosen når startdosen er 1000 mg/m2. Hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 51-80 ml/min før behandlingen) er det ikke nødvendig med en justering av startdosen. Nøye oppfølging og umiddelbart behandlingsavbrudd anbefales hvis pasienten utvikler en grad 2, 3 eller 4 bivirkning under behandling og påfølgende dosejustering som beskrevet i ovenstående tabell 3. Hvis beregnet kreatinin clearance synker under behandlingen til en verdi under 30 ml/min, skal kapecitabin seponeres. Disse anbefalte dosejusteringene ved nedsatt nyrefunksjon gjelder både monoterapi og kombinasjonsterapi (se også pkt ”Eldre” under).

Eldre

Ved kapecitabin som monoterapi er justering av startdosen ikke nødvendig. Imidlertid var grad 3 og 4 behandlingsrelaterte bivirkninger mer frekvente hos pasienter >60 år sammenliknet med yngre pasienter. Når kapecitabin ble brukt i kombinasjon med andre legemidler, opplevde eldre pasienter (>65 år) flere bivirkninger grad 3 og grad 4, inkludert slike som førte til seponering, sammenliknet med unge pasienter. Nøye oppfølging av pasienter >60 år anbefales.

- I kombinasjon med docetaksel: det er observert økt forekomst av grad 3 eller 4 behandlingsrelaterte alvorligemarkedsføringstillatelsebivirkninger hos pasienter på 60 år og ov r (se pkt 5.1). Det anbefales at startdosen med kapecitabin reduseres til 75 % (950 mg/m2 2 ganger daglig) hos

pasienter på 60 år og eldre. Hvis ingen bivirkninger observeres hos pasi nter >60 år som behandles med en redusert kapecitabin startdose i kombinasjon med docetaksel, kan kapecitabindosen forsiktig økes 1250 mg/m2 2 ganger dag ig.

Pediatrisk populasjon

Det er ingen relevant bruk av kapecitabin i den pediatriske populasjonen ved indikasjonene kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft.

Administrasjonsmåte

Capecitabine SUN tabletter skal svelges hele med vann innen 30 minutter etter et måltid.

- Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 eller fluorouracil.

- Kjente alvorlige og uven ede reaksjoner på behandling med fluoropyrimidin.

-Hos pasienter med kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel (se pkt. 4.4).

-Graviditet og amming.

-Hos pasienter med alvorlig leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni.

-Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

-Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance under 30 ml/min).

-Behandling med sorivudin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin (se pkt. 4.5).

-Hvis det foreligger kontraindikasjoner for noen av legemidlene i kombinasjonsregimet, skal ikke det legemidlet benyttes.Utgått

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dosebegrensende toksisitet omfatter diaré, abdominale smerter, kvalme, stomatitt og hånd-og-fot syndrom (hånd-og-fot hudreaksjon, palmar-plantar erytrodysestesi). De fleste bivirkningene er reversible og krever ikke permanent seponering av behandlingen selv om doser kan måtte utelates eller reduseres.

Diaré. Pasienter med alvorlig diare bør følges nøye og gis væske- og elektrolytterstatning hvis de blir dehydrerte. Standard behandling for diaré (f.eks. loperamide) kan benyttes. NCIC CTC grad 2 diaré er definert som en økning på 4 - 6 avføringer/dag eller nattlig avføring, grad 3 diaré som en økning på

7 - 9 avføringer/dag eller inkontinens og malabsorpsjon. Grad 4 diaré er en økning på

≥ 10 avføringer/dag eller voldsom blodig diaré eller behov for parenteral støtteterapi. Dosereduksjon skal anvendes om nødvendig (se pkt. 4.2).

Dehydrering. Dehydrering skal forhindres eller korrigeres i starten. Pasienter med anoreksi, asteni, nausea, oppkast eller diaré kan raskt bli dehydrert. Dehydrering kan forårsake akutt nyresvikt, spesielt hos pasienter med pre eksisterende svekket nyrefunksjon eller hvis kapecitabin gis samtidig med legemidler som er kjent å være nefrotoksiske. Akutt nyresvikt som følge av dehydrering kan potensielt være dødelig. Hvis dehydrering grad 2 (eller høyere) oppstår, skal kapecitabin behandlingen umiddelbart avbrytes og dehydreringen korrigeres. Behandlingen skal ikke starte igjen før pasienten er rehydrert og alle utløsende årsaker er korrigert eller kontrollert. Dosejustering bør om nødvendig foretas for den utløsende bivirkningen (se pkt. 4.2)

Hånd-fot syndrom (også kjent som hånd-fot hudreaksjon eller palmar-plantar erytrodysestesi eller kjemoterapiindusert ekstremitets-erytem). Grad 1 hånd-fot syndrom er definert som nummenhet, dysestesi/parestesi, prikking, smertefri hevelse eller erytem på hender og/eller føtter og/eller ubehag som ikke forstyrrer pasientens normale aktivitet.

Grad 2 hånd-fot syndrom er smertefull erytem og hevelse i hender og/eller føtter og/eller ubehag som

påvirker pasientens daglige aktiviteter.

aktiviteter. Hvis grad 2 eller 3 av hånd-fot syndromet opptrer, bør behandling n med kapecitabin avbrytes til symptomene er gått tilbake eller redusert til grad 1. Etter grad 3 hånd-fot syndrom, bør etterfølgende doser med kapecitabin reduseres. Når kapecitabin og cisp tin benyttes i kombinasjon anbefales ikke bruk av vitamin B6 (pyridoxin) som symptomatisk behandling eller sekundærprofylakse for hånd-fot syndrom, da det er publiserte rapporter som antyder at det kan redusere effekten av cisplatin. Det finnes noe bevis for at deksametason er effektiv som profylakse mot hånd fot syndrom hos pasienter som behandles med kapecitabin.

Grad 3 hånd-fot syndrom er fuktigmarkedsføringstillatelsehudavskalling, sårdannelse, blemmer og st rke smerter i hender og/eller føtter og/eller sterkt ubehag som gjør pasienten ute av stand til å arbeide eller utføre daglige

Kardiotoksisitet. Kardiotoksisitet har blitt assosiert med fluoropyrimidin terapi, inkludert hjerteinfarkt, angina, arytmier, kardiogent sjokk, plutselig død og elektrokardiografiske endringer (inkludert svært sjeldne tilfeller av QT forlengelse). Disse bivirkningene kan være mer vanlig hos pasienter med tidligere historie av kardiovaskulær sykdom. Hj rtearytmier (inkludert ventrikkelflimmer, “torsade de pointes” og bradykardi), angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertesvikt og kardiomyopati har blitt rapportert hos pasienter behandlet med kapecit bin. Det må utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med signifikant hjertesykdom, arytmier og angina pectoris anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalsemi.UtgåttHypo- eller hyperkalsemi har blitt rapportert under behandling med kapecitabin. Forsiktighet må utvises hos pasienter med tidligere hypo- eller hyperkalsemi (se pkt. 4.8).

Sykdom i det sentrale og perifere nervesystem. Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med sykdom i det sentrale eller perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolyttforstyrrelser. Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med diabetes mellitus eller forstyrrelser i elektrolyttbalansen, da disse sykdommene kan forverres under behandling med kapecitabin.

Kumarinderiverte antikoagulantia. I en legemiddel interaksjonsstudie var det en signifikant økning i middel AUC (+57 %) for warfarin etter en enkelt dose S-warfarin. Disse resultatene tyder på en interaksjon, sannsynligvis inhiberer capecitabin cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos pasienter som behandles samtidig med kapecitabin og orale kumarinbeslektede antikoagulantia bør koagulasjonsparametre (INR eller protrombintid) monitoreres nøye og antikoagulantiadosen justeres deretter (se pkt 4.5).

Nedsatt leverfunksjon. På grunn av mangelen på sikkerhet og effekt data hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon overvåkes nøye under behandling med kapecitabin. Dette er uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser.

Administrering av kapecitabin skal umiddelbart avbrytes hvis behandlingsrelaterte forhøyelser av bilirubin på > 3.0 x øvre referanseverdi eller behandlingsrelaterte forhøyelser av transaminaser (ALAT, ASAT) på > 2.5 x øvre referanseverdi oppstår. Behandling med kapecitabin som monoterapi kan gjenopptas når bilirubin synker til < 3,0 x øvre referanseverdi eller hepatisk aminotransferase synker til < 2,5 x øvre referanseverdi.

Nedsatt nyrefunksjon. Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 30-50 ml/min) er økt sammenliknet med den totale populasjon (se pkt. 4.2 og 4.3).

Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel. Sjelden, uventet, alvorlig toksisitet (f.eks. stomatitt, diaré, nøytropeni og nevrotoksisitet) forbundet med 5-FU har blitt tilskrevet en mangel på DPD aktivitet. En forbindelse mellom nedsatt nivå av DPD og økt, potensiell fatal toksisk effekt av 5-FU kan derfor ikke utelukkes.

Pasienter med kjent DPD mangel skal ikke behandles med kapecitabin (se pkt. 4.3). Hos pasienter med uoppdaget DPD mangel behandlet med kapecitabin, kan livstruende toksisitet manifestert som akutt overdose forekomme (se pkt. 4.9). I tilfelle grad 2-4 akutt toksisitet, må behandling avbrytes

umiddelbart inntil observert toksisitet avtar. Permanert seponering bør vurderes basert på klinisk vurdering av utbruddet, varighet ogmarkedsføringstillatelsealvorlighet av observert toksisitet.

Oftalmologiske komplikasjoner. Pasienter må monitoreres nøye for oftalmo ogiske komplikasjoner slik som keratitt og korneal sykdom, spesielt hvis de har en forhistorie med øyelidelser. Behandling av øyelidelser initieres ettersom klinisk hensiksmessig.

Alvorlige hudreaksjoner. Kapecitabin kan indusere alvorlige hudreaksjoner, slik som Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Kapecitabin bør seponeres permanent hos pasienter som opplever en alvorlig hudreaksjon under behandling.

Hjelpestoffer. Da dette legemidlet inneholder vann laktose som hjelpestoff, bør ikke pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleran e, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose-malabsorpsjon bruke dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført på voksne.

Interaksjon med andreUtgåttlegemidler

Cytokrom P450 2C9 subs rater: Det har ikke blitt utført andre formelle interaksjonsstudier mellom legemidler, kapecitabin og andre CYP2C9 substrater, annet enn warfarin. Forsiktighet bør utvises når kapecitabin administreres sammen med 2C9 substrater (f.eks. fenytoin). Se også interaksjon med kumarinderiverte antikoagulantia under, og pkt. 4.4.

Kumarinderiverte antikoagulantia: Endrede koagulasjonsparametre og/eller blødningstendenser er rapportert hos pasienter som behandles med kapecitabin samtidig med kumarinderiverte antikoagulantia som warfarin og fenprokumon. Disse bivirkningene opptrådte flere dager og opptil flere måneder etter oppstart av behandling med kapecitabin, og i enkelte tilfeller innenfor en måned etter avsluttet behandling. Behandling med kapecitabin økte AUC for S-warfarin med 57 % med en 91 % økning i INR verdi etter en enkelt 20 mg dose warfarin i en klinisk farmakokinetisk interaksjonsstudie. Siden metabolismen av R-warfarin ikke var påvirket, tyder resultatene på at kapecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzym 1A2 og 3A4. Pasienter som får behandling med kumarinderiverte antikoagulantia samtidig med kapecitabin bør kontrolleres med jevne mellomrom for endringer i koagulasjonsparametrene (PT eller INR) og antikoagulantiadosen justeres deretter.

Fenytoin: Økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin som i enkelte tilfeller resulterer i symptomer på fenytoinforgiftning er rapportert ved samtidig bruk av kapecitabin og fenytoin. Pasienter som

behandles med fenytoin sammen med kapecitabin bør kontrolleres med jevne mellomrom for økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin.

Folinsyre/folsyre: En studie med kombinasjonsbehandling med folinsyre og kapecitabin indikerte at folinsyre ikke har noen særlig innvirkning på farmakokinetikken til kapecitabin og dens metabolitter. Folinsyre har imidlertid effekt på farmakodynamikken til kapecitabin og dets toksisitet kan bli forsterket av folinsyre: Maksimum tolererte dose (MTD) for kapecitabin alene i intermitterende monoterapi er 3000 mg/m2 per dag mens den er kun 2000 mg/m2 per dag når kapecitabin kombineres med folinsyre (30 mg peroralt 2 ganger daglig). Den forsterkede toksisiteten kan være relevant når man bytter fra 5 FU/LV til et kapecitabin regime. Dette kan også være relevant ved tilskudd av folsyre mot folatmangel, på grunn av likheten mellom folinsyre og folsyre.

Sorivudin og analoger: En klinisk signifikant interaksjon mellom sorivudin og 5-FU, som et resultat av sorivudins inhibering av dihydropyrimidin dehydrogenase, er beskrevet. Interaksjonen, som fører til økt fluoropyrimidin toksisitet, er potensielt dødelig. Kapecitabin skal derfor ikke administreres samtidig med sorivudin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin (se pkt. 4.3). Det må være et opphold på minst 4 uker mellom avsluttet behandling med soruvidin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin, og oppstart av kapecitabin behandling.

kapecitabin 2000 mg/m2 pr dag, entenmarkedsføringstillatelsebenytter et kontinuerlig regime eller gir daglig fra mandag til fredag gjennom en 6 ukers behandling med stråleterapi.

Antacid: Effekten av et antacidum, inneholdende aluminiumhydroksid og magne iumhydroksid, på farmakokinetikken til kapecitabin ble undersøkt. Det ble observert en lit n økning i plasmakonsentrasjonene for kapecitabin og én metabolitt (5`DFCR). Det var ingen effekt på de 3 hovedmetabolittene (5`DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol: Interaksjoner med allopurinol er observert for 5-FU, med mulig redusert effekt av 5-FU. Samtidig bruk av allopurinol og kapecitabin skal unngås.

Interferon alfa: Maksimum tolererte dose for kapecitabin var 2000 mg/m2 per dag ved kombinasjon med interferon alfa-2a (3 mill IE/m2 per dag) sammenliknet med 3000 mg/m2 per dag når kapecitabin ble brukt alene.

Stråleterapi: MTD for kapecitabin alene v bruk av intermitterende behandlingsregime er 3000 mg/m2 pr dag. Ved kombinasjon med stråleterapi for behandling av rektalkreft, er MTD for

matabolitter, fritt platinumUtgåtteller totalt platinum forekom når kapecitabin ble administrert i kombinasjon med oxaliplatin eller i kombinasjon med oxaliplatin og bevacizumab.

Oxaliplatin: Ingen kliniske signifikante forskjeller i eksponering for kapecitabin eller dets

Bevacizumab: Det var ingen klinisk signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetiske parametre for kapecitabin eller dets metabolitter i nærvær av oxaliplatin.

Interaksjon med mat

I alle kliniske studier ble pasientene instruert i å ta kapecitabin innen 30 minutter etter måltid. Siden tilgjengelige sikkerhet og effekt data er basert på administrering sammen med mat, er det anbefalt at kapecitabin inntas i forbindelse med måltid. Administrering sammen med mat reduserer absorpsjonshastigheten (se pkt. 5.2).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/Prevensjon for menn og kvinner

Kvinner i fertil alder bør anbefales å unngå graviditet under behandling med kapecitabin. Dersom pasienten blir gravid under behandling med kapecitabin, må det gis informasjon om den potensielle faren fosteret utsettes for. Et effektivt prevensjonsmiddel bør brukes ved behandling.

Graviditet

Det er ikke gjort kliniske studier med kapecitabin på gravide kvinner. Det er imidlertid trolig at kapecitabin kan føre til fosterskader ved administrering til gravide kvinner. I reproduksjonstoksikologiske studier på dyr forårsaket administrering av kapecitabin embryoletalitet og teratogenitet. Dette er ventede effekter av fluoropyrimidin-derivater. Kapecitabin er kontraindisert hos gravide.

Amming

Det er ikke kjent om kapecitabin skilles ut i morsmelk hos mennesker. Hos diegivende mus ble betydelige mengder kapecitabin og dens metabolitter funnet i melken. Amming bør avsluttes ved behandling med kapecitabin.

Fertilitet

Det finnes ikke data vedrørende kapecitabin og påvirkning på fertilitet. De pivotale kapecitabin studiene inkluderte fertile kvinner og menn, kun hvis de var enige i å bruke prevensjonsmidler for å unngå graviditet i løpet av studietiden og i en rimelig tid etterpå.

Effekt på fertilitet ble observert i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Kapecitabin har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kapecitabin kan medføre svimmelhet, fatigue (tretthet) og kvalme.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilenmarkedsføringstillatelse

Den totale sikkerhetsprofilen for kapecitabin er basert på data fra mer enn 3000 pasienter som er behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Sikkerhet profilen for kapecitabin som monoterapi for populasjoner innen metastatisk bryskreft, metastatisk kolorektalkreft og adjuvant kolonkreft er sammenlignbare. Se pkt. 5.1 for detaljer om viktige studier, inkludert studiedesign og viktige effektresultater.

De hyppigste rapporterte og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterte bivirkningene var gastrointestinale forstyrrelser (spesielt diaré, kvalme, oppkast, abdominale smerter, stomatitt), hånd-fot syndrom (palmar plantarUtgåttery hrodysestesi), kronisk tretthet, asteni, anoreksi, kardiotoksisitet, forverring av nyrefunksjonen hos de med eksisterende nedsatt nyrefunksjon, og trombose/emboli.

Sammendrag av bivirkniger i tabellform

Bivirkninger som utprøver betraktet som mulig, sannsynlig eller lite relatert til administrering av kapecitabin er listet opp i tabell 4 for kapecitabin i som monoterapi og i tabell 5 for kapecitabin gitt i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Følgende inndelinger er brukt til å rangere bivirkningene etter frekvens: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter avtagende alvorlighetsgrad.

Kapecitabin som monoterapi

Tabell 4 lister opp bivirkninger forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi basert på en samleanalyse av sikkerhetsdata fra tre viktige studier som inkluderer mer enn 1900 pasienter (studie M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningene er plassert i passende frekvensgruppe i henhold til totalforekomst i samleanalysen.

Tabell 4

Oppsummering av bivirkninger hos pasienter telatert til behandling med kapecitabin

 

 

som monoterapi

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne/ svært

 

 

 

 

 

 

sjeldne (erfaring

 

 

 

Alle grader

Alle grader

Alvorlig og/eller

etter

 

 

 

 

 

livstruende (grad 3-4)

markedsføring)

 

 

 

 

 

eller vurdert som

 

 

 

 

 

 

medisinsk relevant

 

 

Infeksiøse og

 

-

Herpes infeksjon,

Sepsis, urinveisinfeksjon,

-

 

parasittære

 

 

nasofaryngitt, nedre

cellulitt, tonsilitt,

 

 

sykdommer

 

 

luftveisinfeksjon

faryngitt, oral candidose,

 

 

 

 

 

 

influensa, gastroenteritt,

 

 

 

 

 

 

soppinfeksjon, infeksjon,

 

 

 

 

 

 

tannbyll

 

 

Godartede,

 

-

-

Lipom

-

 

ondartede og

 

 

 

 

 

 

uspesifiserte svulster

 

 

 

 

 

(inkludert cyster og

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

-

Nøytropeni, anemi

Febril nøytropeni,

-

 

sykdommer

 

 

markedsføringstillatelsesvimmelhet, hukommelse, ataksi,

leukoencefalopati

 

lymfatiske organer

 

 

pancytopeni,

 

 

 

 

 

 

granulocytopeni,

 

 

 

 

 

 

trombocytop ni,

 

 

 

 

 

 

leukopeni, hemolytisk

 

 

 

 

 

 

anem , økt INR/økt

 

 

 

 

 

 

pro romb ntid

 

 

Forstyrrelser i

-

-

Hyper ensitivitet

-

 

immunsystemet

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Anoreksi

Dehydrering,

Diabetes, hypokalemi,

-

 

ernæringsbetingede

 

vekttap

apetittforstyrrelse,

 

 

sykdommer

 

 

 

malnutrisjon,

 

 

 

 

 

 

hypertriglyceridemi

 

 

Psykiatriske lidelser

-

Søvnløsh t,

Forvirring, panikkanfall,

-

 

 

 

 

dep esjon

nedsatt stemningsleie,

 

 

 

 

 

 

redusert libido

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske

 

-

Hodepine, letargi,

Afasi, nedsatt

Toksisk

 

 

 

Utgått

parestesier,

synkope,

(svært sjelden)

 

 

 

 

 

 

 

 

smaksforstyrrelser

balanseforstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

forstyrrelser i

 

 

 

 

 

 

sanseapparatet, perifer

 

 

 

 

 

 

nevropati

 

 

Øyesykdommer

-

Økt tåreflod,

Redusert synskarphet,

Stenose i

 

 

 

 

konjunktivitt,

dobbeltsyn

tårekanalen

 

 

 

 

irritasjon i øyet

 

(sjelden), korneal

 

 

 

 

 

 

sykdom (sjelden),

 

 

 

 

 

 

keratitt (sjelden),

 

 

 

 

 

 

punktkeratitt

 

 

 

 

 

 

(sjelden)

 

Sykdommer i øre og

-

-

Vertigo, øresmerte

-

 

labyrint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

-

-

Ustabil angina, angina

Ventrikkelflimmer

 

 

 

 

 

pectoris, myokard

(sjelden), QT-

 

 

 

 

 

iskemi, atrieflimmer,

forlengelse

 

 

 

 

 

arrytmier, takykardi,

(sjelden), torsades

 

 

 

 

 

sinus takykardi,

de pointes (sjelden),

 

 

 

 

 

palpitasjoner

bradykardi

 

 

 

 

 

 

(sjelden),

 

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne/ svært

 

 

 

 

 

sjeldne (erfaring

 

Alle grader

Alle grader

Alvorlig og/eller

etter

 

 

 

 

livstruende (grad 3-4)

markedsføring)

 

 

 

 

eller vurdert som

 

 

 

 

 

medisinsk relevant

 

 

 

 

 

 

vasospasmer

 

 

 

 

 

(sjelden)

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

-

 

Tromboflebitt

Dyp venetrombose,

-

 

 

 

 

hypertensjon, petekkier,

 

 

 

 

 

hypotensjon, hetebølger,

 

 

 

 

 

perifer kulde

 

Sykdommer i

-

 

Dyspné, epistakse,

Lungeemboli,

-

respirasjonsorganer,

 

 

hoste, rhinoré

pneumotoraks,

 

thorax og

 

 

 

hemoptyse, astma,

 

mediastinum

 

 

 

anstrengelsesdyspne

 

Gastrointestinale

Diaré,

 

Gastrointestinal

Intestinal obstruksjon,

-

sykdommer

oppkast,

 

blødning,

ascites, enteritt, gastritt,

 

 

kvalme,

 

forstoppelse,

dysfagi, smerter i n dre

 

 

stomatitt,

 

smerter i øvre

abdomen, øsofagitt,

 

 

abdominale

abdomen, dyspepsi,

ubehag i mag n,

 

 

smerter

 

flatulens,

gastroøsofag al

 

 

 

 

munntørrhet

reflukssykdom, kolitt,

 

 

 

 

 

blod avføringen

 

Sykdommer i lever-

-

 

Hyperbilirubinemi,

Gul o

Leversvikt

og galleveier

 

 

unormale

 

(sjelden),

 

 

 

leverfunksjon-

 

kolestatisk hepatitt

 

 

 

sprøver

 

(sjelden)

 

 

 

 

 

Hud- og underhuds-

Palmar plantar

Utslett, alopesi,

Blemmer, sår huden,

Kutan lupus

sykdommer

erythro-

 

erytematø t ut lett,

utslett, urtikaria,

erythematosus

 

dysestesi

 

tørr hu , pruritus,

fotosensitivitets-

(sjelden), alvorlige

 

syndrom

 

hyp rpigmentering

reaksjoner, palmar

hudreaksjoner som

 

 

 

av huden, makulært

erytem, hovent ansikt,

Stevens-Johnson

 

 

 

utslett,

purpura,

syndrom og toksisk

 

 

 

hudavskalling,

betennelsereaksjon

epidermal

 

 

 

dermatitt,

tidligere strålebehandlet

nekrolyse (svært

 

 

 

markedsføringstillatelse

sjelden) (se pkt.

 

 

 

pigmentendringer,

område (volum)

 

 

 

neglesymptomer

 

4.4)

Sykdommer i

-

 

Smerter i

Hovne ledd, beinsmerter,

-

muskler, bindevev og

Utgått

 

ekstremitetene,

ansiktsmerter, stivhet i

 

skjelett

 

ryggsmerter,

muskulaturen, svakhet i

 

 

 

artralgi

muskulaturen

 

Sykdommer i nyre-

-

 

-

Hydronefrose,

-

og urinveier

 

 

 

urininkontinens,

 

 

 

 

 

hematuri, nokturi, økt

 

 

 

 

 

kreatinin i blodet,

 

Lidelser i

-

 

-

Vaginal blødning

-

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Fatique

 

Pyreksi, perifere

Ødemer, frysninger,

-

reaksjoner på

(tretthet),

 

ødemer,

influensalignende

 

administrasjons-

asteni

 

sykdomsfølelse,

sykdom, stivhet, økt

 

stedet

 

 

brystsmerter

kroppstemperatur

 

Kapecitabin ved kombinasjonsterapi

Tabell 5 lister opp bivirkninger forbundet med kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer i flere indikasjoner basert på sikkerhetsdata fra over 3000 pasienter. Bivirkningene er plassert i passende frekvensgruppe (svært vanlig eller vanlig) i henhold til høyeste forekomst sett i en av de viktige kliniske studiene og ble kun tatt med når de ble sett i tillegg til de som er sett med

kapecitabin som monoterapi eller plassert i en høyere frekvensgruppe sammenliknet med kapecitabin som monoterapi (se tabell 4). Sjeldne bivirkninger rapportert for kapecitabin kombinasjonsterapi er i samsvar med de bivirkninger som er rapportert for kapecitabin som monoterapi eller rapportert for monoterapi med kombinasjonslegemidlet (i litteratur og/eller respektive preparatomtaler).

Noen av bivirkningene er reaksjoner som ofte er sett med kombinasjonslegemidlet (f.eks. perifer sensorisk nevropati med docetaksel eller oksaliplatin, hypertensjon sett med bevacizumab). En forverring ved kapecitabin terapi kan likevel ikke utelukkes.

Tabell 5 Oppsummering av behandlingsrelaterte bivirkninger hos pasienter behandlet med kapecitabin i kombinasjon med cisplatin i tillegg til de som ble observert ved kapecitabin som monoterapi, eller plassert i en høyere frekvensgruppe sammenlignet med kapecitabin som monoterapi.

Organklassesystem

 

Svært vanlige

Vanlige

Sjeldne/ svært

 

 

 

 

sjeldne (erfaring

 

 

Alle grader

Alle grader

etter

 

 

 

 

markedsføring)

Infeksiøse og parasittære

-

markedsføringstillatelse

-

 

Herpes zoster, urinveisinfek jon,

sykdommer

 

 

oral candidose, øvre

 

 

 

 

luftveisinfeksjon, rini , influensa,

 

 

 

 

+infeksjon

 

 

 

 

Oral herpes

 

Sykdommer i blod og

+Nøytropeni,

Benmargssuppresjon, +febril

-

lymfatiske organer

+leukopeni

nøytropeni

 

 

+anemi, +nøyt open

 

 

 

feber,

 

 

 

trombocytopeni

 

 

Forstyrrelser i

-

 

Hypersensitivitet

-

immunssytemet

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Nedsatt appetitt

Hypokalemi, hyponatremi,

-

ernæringsbetingede

 

 

hypomagnesemi, hypokalsemi,

 

sykdommer

 

 

hyperglykemi

 

Psykiatriske lidelser

-

 

Søvnproblemer, angst

-

Nevrologiske sykdommer

Parestesi, dysestesi,

Neurotoksisitet, tremor, neuralgi,

-

 

perifer nevropati,

hypersensitivitetsreaksjon,

 

 

perifer sensorisk

hypoestesi

 

 

neuropati, dysgeusi,

 

 

 

hodepine

 

 

Øyesykdommer

Økt tåreutskillelse

Synsforstyrrelser, tørre øyne,

-

Utgått

 

øyesmerte, svekket syn, tåkesyn

 

Sykdommer i øre og -

 

Tinnitus, hypoacusis

-

labyrint

 

 

 

 

Hjertesykdommer

-

 

Atrieflimmer, hjerteiskemi/infarkt

-

Karsykdommer

Ødemer i nedre

Flushing, hypertensiv krise,

-

 

ekstremiteter,

hypotensjon, hetetokter, flebitt

 

 

+emboli og trombose

 

 

Sykdommer i

Sår hals, farynx

Hikke, faryngolaryngeal smerte,

-

respirasjonsorganer, thorax

dysestesi

dysfoni

 

og mediastinum

 

 

 

 

Gastrointestinale

Forstoppelse,

Øvre gastrointestinal blødning,

-

sykdommer

dyspepsi

munnsår, gastritt, abdominal

 

 

 

 

distensjon, gastroøsofageal

 

 

 

 

refluks sykdom, oral smerte,

 

 

 

 

dysfagi, rektal blødning, smerte i

 

 

 

 

nedre abdomen, oral dysestesi,

 

 

 

 

oral parestesi, oral hypoestesi,

 

 

 

 

ubehag i abdomen

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Sjeldne/ svært

 

 

 

sjeldne (erfaring

 

Alle grader

Alle grader

etter

 

 

 

markedsføring)

Sykdommer i lever- og

-

Unormal leverfunksjon

-

galleveier

 

 

 

Hud- og

Alopesi, neglsykdom

Hyperhidrose, erytematøst utslett,

-

underhudssykdommer

 

urtikaria, nattesvette

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi, artralgi,

Smerte i kjeven, muskelspasmer,

-

bindevev og skjelett

smerter i

trismus, muskelsvakhet

 

 

ekstremiteter

 

 

Sykdommer i nyre og

-

Hematuri, proteinuri, redusert

Akutt nyresvikt

urinveier

 

nyrekreatininclerance, dysuri

sekundært til

 

 

 

dehydrering

 

 

 

(sjelden)

Generelle lidelser og

Pyreksi, svakhet,

Inflammasjon i slimhinner,

-

reaksjoner på

+letargi,

smerter i lem, smerter, frostanfall,

 

administrasjonsstedet

varmeintoleranse

brystsmerter, influensa-liknende

 

 

 

sykdom, +feber, infusjonsrelaterte

 

 

 

reaksjoner, reaksjoner på

 

 

 

injeksjonsstedet, smerter på

 

 

 

infusjonsstedet, smerter på

 

 

 

injeksjonsstedet

 

Skader, forgiftninger og

-

Kontusjon

-

komplikasjoner ved

 

 

 

medisinske prosedyrer

 

 

 

forekomsten sett i en av de store kombinasjonsstudiene.

+For hver hendelse var frekvensenmarkedsføringstillatelsebasert på bivirkninger av alle grader. For hendelser merket med ”+” var frekvensen basert på grad 3-4 bivirkninger. Bivirkninger er tatt med i henhold til den høyeste

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hånd-fot syndrom (se pkt. 4.4)

For kapecitabindosen på 1250 mg/m2 gitt to ganger daglig på dag 1 til 14 hver 3. uke ble det observert

en frekvens på 53 % til 60 % av alle g ader av HFS i studier med kapecitabin som monoterapi (består

av studier i adjuvant terapi i kolonkreft, behandling av metastatisk kolorektalkreft og behandling av

brystkreft) og det ble observert en frekvens på 63% kapecitabin/docetaksel armen ved behandling av

Utgått

metastatisk brystkreft. For kapeci abindosen på 1000 mg/m gitt to ganger daglig på dag 1 til 14 hver

3. uke ble det observert en frekvens på 22 % til 30 % av alle grader av HFS ved kapecitabin kombinasjonsterapi.

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved ulike indikasjoner (kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft) viste at HFS (alle grader) oppstod hos 2066 (43 %) pasienter etter en median tid på 239 [95 % KI 201, 288] dager etter behandlingsstart med kapecitabin. I alle studier sammenlagt hadde følgende kovariater en statistisk signifikant forbindelse med med økt risiko for å utvikle HFS: økende kapacitabin startdose (gram), avtagende kumulativ kapecitabindose (0,1*kg), økende realtiv doseintensitet i de første seks ukene, økende varighet av studiebehandling (uker), økende alder (for hvert tiårsintervall), hunnkjønn, og god ECOG funksjonsstatus ved studiestart (0 versus ≥1).

Diaré (se pkt. 4.4)

Kapecitabin kan gi diaré, noe som har blitt observert hos opptil 50 % av pasientene.

Resultatene av en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter som ble behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt hadde følgende co-variater en statistisk signifikant forbindelse med med økt risiko for å utvikle diaré: økende kapacitabin startdose (gram), økende varighet av studiebehandling (uker), økende alder (10 års alderstillegg), og hunnkjønn.

Følgende co-variater hadde en statistisk signifikant forbindelse med nedsatt risiko for å utvikle diaré: økende kumulativ kapecitabindose (0,1*kg) og økende realtiv doseintensitet i de første seks ukene.

Kardiotoksisitet (se pkt. 4.4)

I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, var følgende bivirkninger med en forekomst på mindre enn 0,1 % forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi basert på en samleanalyse fra klinsk sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier som inkluderte 949 pasienter (2 fase III og 5 fase II kliniske studier i metastatisk kolorektalkreft og metastatisk brystkreft): kardiomyopati, hjertesvikt, brå død og ventrikulære ekstrasystoler.

Encefalopati

I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, og basert på samleanalysen fra kliniske sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier beskrevet ovenfor, var også encefalopati forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi med en forekomst på mindre enn 0,1 %.

Spesielle populasjoner

Eldre (se pkt. 4.2)

En analyse av sikkerhetsdata fra pasientermarkedsføringstillatelse60 år behandlet med kapecitabin som monoterapi og en

analyse fra pasienter behandlet med kapecitabin pluss docetaksel kombinasjon terapi viste en økt forekomst av behandlingsrelaterte grad 3 og 4 bivirkninger og behandlingsr laterte alvorlige

bivirkninger sammenlignet med pasienter < 60 år. Pasienter 60 år beh ndlet med kapecitabin pluss docetaksel fikk også oftere seponert behandlingen tidlig på grunn av bivirkninger sammenlignet med pasienter < 60 år.

Resultatene fra en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter som ble behandlet med kapecitabin viste i alle studier samme lagt hadde økende alder (10 års alderstillegg) en statistisk signifikant forbindelse med med økt risiko for å utvikle HFS og diaré og nedsatt risiko for å utvikle nøytropeni.

Kjønn

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt hadde hunnkjønn en statistisk signifikant forbindelse med økt risiko for å utvikle HFS og di ré og nedsatt risiko for å utvikle nøytropeni.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse av sikkerhetsdataUtgåttfra pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi (kolorektalkreft) med nedsatt nyrefunksjon før behandling viste en økning i hyppigheten av behandlingsrelaterte bivirkninger grad 3 og 4 sammenliknet med pasienter med normal nyrefunksjon (36 % hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon (n=268) versus 41% hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (n=257) og 54 % hos pasienter med moderat (n=59) nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon fikk hyppigere dosereduksjon (44 % versus 33 % og 32 % hos pasienter med ingen til lett nedsatt nyrefunksjon) og hadde flere tidlige seponeringer av behandling (21 % i de første to serier versus 5 % og 8 % hos pasienter med ingen eller lett nedsatt nyrefunksjon).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9Overdosering

Manifestasjoner av akutt overdosering inkluderer kvalme, brekninger, diaré, mucositt, gastrointestinal irritasjon og blødning og benmargssuppresjon. Medisinsk behandling av overdose bør inkludere vanlig

Kolon og kolorektalkreft

terapeutisk intervensjon og støttebehandling som retter seg mot å korrigere de kliniske symptomene og forhindre mulige komplikasjoner som følge av disse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, antimetabolitter, pyrimidinanaloger, ATC-kode: L01B C06

Kapecitabin er et ikke-cytotoksisk fluoropyrimidin karbamat, som virker som en oral administrert prodrug av den cytotoksiske delen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveres via flere enzymatiske trinn (se pkt. 5.2). Enzymet som er involvert i den endelige omdannelsen til 5-FU, tymidinfosforylase (ThyPase), finnes i tumorvev, men også i normalt vev, om enn vanligvis i mindre grad. I humane xenograft modeller for kreft, har kapecitabin vist synergistisk effekt i kombinasjon med docetaksel. Bakgrunnen for dette kan være at docetaksel oppregulerer tymidinfosforylase.

Det er holdepunkter for at metabolismenmarkedsføringstillatelseav 5-FU i den anabolske kjeden blokk r r metyleringen av desoksyuridylsyre til tymidylsyre og derved interfererer med deoksyribonuk ein yresyntesen (DNA

syntesen). Inkorporeringen av 5-FU medfører også hemming av RNA og prot insyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledeling og cellevekst, virker 5-FU muligens ved å skape et underskudd av tymidin som provoserer fram ubalansert vekst og død av en celle. Virkningen av DNA og RNA deprivasjon er tydeligst på de celler som prolifererer hurtigst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Monoterapi med kapecitabin ved adjuvant kolonkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III studie hos pasienter med stadium III (Dukes’ C) kolonkreft støtter bruk av kapecitabin for adjuvant behandling av pasienter med kolonkreft (X-ACT studien; M66001). I denne studien ble 1987 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 1 ukes hvileperiode og gitt som 3 ukers sykluser i 24 uker) eller 5-FU og leukovorin (Mayo linikk regimet: 20 mg/m2 leukovorin iv etterfulgt av

425 mg/m2 iv bolus 5-FU på dag 1 5, hver dag i 28 dager, i 24 uker). Kapecitabin var minst likeverdig med iv 5-FU/LV målt som sykdomsfri overlevelse i per protokoll populasjonen (hazard

ratio 0,92; 95 % KI 0,80-1,06). I hele den randomiserte populasjonen viste testene for differanse mellom kapecitabinUtgåttog 5-FU/LV hazard ratios på 0,88 (95 % KI 0,77-1,01, p=0,068) og 0,86 (95 % KI 0,74-1,01; p=0,060) for henholdsvis sykdomsfri- og total overlevelse. Median oppfølgingstid ved

analysetidspunktet var 6,9 år. I en planlagt multivariat Cox analyse ble kapecitabin vist å være superior sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var spesifisert på forhånd i den statistiske analyseplanen for inklusjonen i modellen: alder, tid fra operasjon til randomisering, kjønn, CEA (Carsinoembryonalt antigen) nivå ved baseline, lymfeknuter ved baseline og land. I hele den randomiserte populasjonen ble det vist at kapecitabin er superior sammenlignet med 5-FU/LV for sykdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95% KI 0,739 - 0,976; p=0,0212) og likedan for total overlevelse (hazard ratio 0,828; 95% KI 0,705 - 0,971; p= 0,0203).

Kombinasjonsterapi ved adjuvant kolonkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert, klinisk fase 3-studie med pasienter med fase III (Dukes’ C) kolonkreft støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin (XELOX) for den adjuvante behandlingen av pasienter med kolonkreft (NO16968 studien). I denne studien ble

944 pasienter randomisert til 3-ukers-sykluser i 24 uker med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 1-ukes hvileperiode) i kombinasjon med oxaliplatin (130 mg/m2 intravenøs infusjon over 2 timer på dag 1 hver tredje uke); 942 pasienter ble randomisert til bolus 5-FU og leukovorin. I den primære analysen for DFS i ITT-populasjonen, viste det seg at XELOX var signifikant superior til 5-FU/LV (HR=0,80, 95% KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Den treårige DFS-raten var 71% for XELOX versus 67% for 5-FU/LV. Analysen for det andre endepunktet av RFS støtter disse resultatene med en HR på 0.78 (95% KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) for XELOX vs. 5-FU/LV.

Tabell 6

XELOX viste en trend overfor superior totaloverlevelse med en HR på 0,87 (95% KI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) som overføres til 13% reduksjon i risikoen for død. Raten på 5 år totaloverlevelse var 78% for XELOX versus 74% for 5-FU/LV. De effektive data er basert på median observasjonstid på

59 måneder for totaloverlevelse og 57 måneder for DFS. Raten som fikk seponert behandlingen på grunn av bivirkninger var høyere i XELOX kombinasjonsterapi-armen (21%) sammenlignet med 5-FU/LV monoterapi-armen (9%) i ITT-populasjonen.

Monoterapi med kapecitabin ved metastaserende kolorektalkreft

Data fra to identisk tilrettelagte, randomiserte, kontrollerte, kliniske multisenterstudier i fase III (SO14695; SO14796) støtter bruk av kapecitabin til førstelinjebehandling av metastatisk kolorektalkreft. I studiene ble 603 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker, etterfulgt av en ukes pause, og gitt som 3-ukers serier). 604 pasienter ble randomisert til behandling med 5-FU og leukovorin (Mayo regime: 20 mg/m2 leukovorin i.v. etterfulgt av en 5-FU bolus på 425 mg/m2 i.v. på dag 1 til 5, hver 28. dag). Responsratene i den randomiserte populasjonen var i hht. utprøvers vurdering 25,7 % (kapecitabin), versus 16,7 % (Mayo regime), p<0,0002. Median tid til progresjon var 140 dager (kapecitabin) versus 144 dager (Mayo regime). Median overlevelse var 392 dager (kapecitabin) versus 391 dager (Mayo regime). Det er for tiden ingen data for kapecitabin som monoterapi ved kolorektalkreft sammenlignet med førstelinje

kombinasjons behandling.

markedsføringstillatelse2. u

 

Kombinasjonsterapi ved førstelinjebehandling av metastaserende kolorekta kreft

Data fra en klinisk multisenter, randomisert, kontrollert fase III studie (NO16966) støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin eller i kombinasjon med ox iplatin og bevacizumab som førstelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft. Studien bes år av to deler: en innledende 2- armet del hvor 634 pasienter ble randomisert til to forskjellige behandlingsgrupper, inkludert XELOX eller FOLFOX-4, og en etterfølgende 2x2 faktoriell del hvor 1401 pasienter ble randomisert til fire forskjellige behandlingsgrupper, inkludert XELOX pluss placebo, FOLOX-4 pluss placebo, XELOX pluss bevacizumab, og FOLFOX-4 pluss bevacizumab. Se tabell 6 for behandlingsregimer.

Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

 

Behandling

Startdose

Skjema

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oxaliplatin

85 mg/m2 iv 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uke

eller

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

 

Leukovorin

200 mg/m2 iv 2 timer

Leukovorin på dag 1 og 2, hver

Bevacizumab

 

 

 

 

 

400 mg/m2 iv bolus,

5-fluorouracil iv bolus/infusion, hver

 

 

5-Fluorouracil

 

 

fulgt av 600 mg/ m2 iv

på dag 1 og 2, hver 2. uke

 

 

Utgått

 

 

22 timer

 

 

 

 

 

 

 

Placebo eller

5 mg/kg iv 30-90 min

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uke

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

Oxaliplatin

130 mg/m2 iv 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 3 uke

eller

 

Kapecitabin

1000 mg/m2 oralt to

Kapecitabin oralt to ganger daglig i

XELOX+

 

 

 

ganger daglig

2 uker (fulgt av 1 uke uten

Bevacizumab

 

 

 

 

 

behandling)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo eller

7.5 mg/kg iv 30-90 min

Dag 1, før XELOX, hver 3. uke

 

 

Bevacizumab

 

 

5-Fluorouracil:

iv bolus injeksjon umiddelbart etter Leukovorin

 

 

 

 

 

Non-inferioritet ble påvist for XELOX- armene sammenliknet med armer med FOLFOX-4 i en totalsammenlikning av progresjonsfri overlevelse i den målbare pasientpopulasjonen og i ”intent-to- treat” populasjonen (se tabell 7). Resultatene indikerer at XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 med hensyn på total overlevelse (se tabell 7). En sammenligning av XELOX pluss bevacizumab versus FOLFOX-4 pluss bevacizumab var prespesifisert som en eksplorativ analyse. I denne sub-gruppe sammenligningen var XELOX pluss bevacizumab lik med FOLFOX-4 pluss bevacizumab med hensyn på progresjonsfri overlevelse (hazard ratio 1,01; 97,5% KI 0,84 - 1,22). Median oppfølgingstid ved tidspunktet for primær analyse i ”intent-to-treat” populasjonen var 1,5 år; data fra analyser etter ytterligere 1 års oppfølging er også inkludert i tabell 7. Analysen av progresjonsfri overlevelse (PFS) for pasienter under behandling bekreftet dog ikke resultatene fra den generelle PFS og OS analysen: hazard ratio for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI; 1,07 - 1,44. Selv om sensitivitetsanalysen viser at forskjeller i behandlingsregimer og tidspunkt for vurdering av tumor påvirker PFS analysen for pasienter på behandling, er ikke en fullstendig forklaring på dette resultatet funnet.

Tabell 7 Viktigste effekt-resultater for non-inferioritetsanalysen av studie NO16966

 

 

 

PRIMÆRANALYSE

 

 

XELOX/XELOX +P/XELOX +BV

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV

 

(EPP*:N=967; ITT**:N=1017)

 

(EPP*:N=967; ITT**:N=1017)

I

en randomisert, kontrollert fase IIImarkedsføringstillatelse-studie (CAIRO) ble effekten av å bruke

kapecitabin med en

 

Populasjon

Median tid til hendelse (dager)

HR

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter: Total overlevelse

 

 

 

 

 

EPP

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

YTTERLIGERE 1 ÅRS OPPFØLGINGSTID

 

 

Populasjon

 

Median tid

hendelse (dager)

HR

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parameter: Total overlevelse

 

 

 

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=målbar pasientpopulasjon; **ITT=”intent-to-treat” populasjon

startdose på 1000 mg/mUtgått2 i 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irinotekan som førstelinjebehandling av pasienter med metastaserende kolorektalkreft studert. 820 pasienter ble

randomisert til enten sekvensiell behandling (n=410) eller kombinasjonsbehandling (n=410). Sekvensiell behandling besto av førstelinje kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager), andrelinje irinotekan (350 mg/m2 på dag 1), og tredjelinje kombinasjon av kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) og oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinasjonsbehandling besto av førstelinje kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) kombinert med irinotekan

(250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) og andrelinje kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) pluss oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingssykler ble administrert med 3 ukers intervaller. Ved førstelinjebehandling var median progresjonsfri overlevelse i ”intent-to-treat” populasjonen 5,8 måneder (95% KI 5,1 - 6,2 måneder) for kapecitabin som monoterapi og

7,8 måneder (95% KI 7,0 - 8,3 måneder; p=0,0002) for XELIRI. Dette ble imdlertid assosiert med økt forekomst av gastrointestinal toksisitet og nøytropeni under førstelinjebehandling med XELIRI (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og førstelinje kapecitabin).

XELIRI har blitt sammenlignet med 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserte studier hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft. XELIRI-regimet inkluderte kapecitabin 100 mg/m2 to ganger daglig på dagene 1 til 14 i en treukers syklus kombinert med irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. I den største studien (BICC-C) ble pasienter randomisert til å få enten åpen FOLFIRI (n = 144), bolus 5- FU (mIFL) (n = 145) eller XELIRI (n = 141), i tillegg til randomisert l dobbeltblindet behandling med celekoksib eller placebo. Median PFS var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p =

0,004, for sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Median totaloverlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09), og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Pasienter behandlet med XELIRI opplevde stor gastrointestinal toksisitet sammenlignet med FOLFIRI (diaré 48 % og 14 % for hendholdsvis XELIRI og FOLFIRI).

I EORTC-studien ble pasienter randomisert til å få enten åpen FOLFIRI (n = 41) eller XELIRI (n = 44), med ytterligere randomisering til enten dobbeltblindet behandling med celekoksib eller

placebo. Tider for median PFS og totaloverlevelse var kortere for XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 måneder og totaloverlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). I tillegg ble det rapportert om stor forekomst av diaré hos pasienter som fikk XELIRI-regimet (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

I studien publisert av Skof et al. ble pasienter randomisert til å få enten FOLFIRI eller XELIRI. Total responsrate var 49 % i XELIRI-armen og 48 % i FOLFIRI-armen (p = 0,76). Ved slutten av behandlingen var 37 % av pasientene i XELIRI-armen og 26 % av pasientene i FOLFIRI-armen uten tegn på sykdom (p = 0,56). Toksisitet var lik for behandlingene, med unntak av nøytropeni som ble rapportert oftere hos pasienter behandlet med FOLFIRI.

0,62-0,95, p < 0,01).

Monatgnani et al. brukte resultatene fra de ovennevnte tre studiene for å gi en samlet analyse av randomiserte studier som sammenlignermarkedsføringstillatelseFOLFIRI og XELIRI behandlingsregim r ved behandling av mCRC. En betydelig reduksjon i risiko for progresjon var assosiert med FOLFIRI (HR, 0,76, 95 % KI,

Data fra en randomisert klinisk studie (Souglakos et al. 2012), som s mmenlignet FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikan e forskjeller i PFS eller totaloverlevelse mellom behandlingene. Pasientene ble randomi ert til å få enten FOLFIRI pluss bevacizumab (Arm-A, n = 167) eller XELIRI pluss bevacizumab (Arm-B, n = 166). For Arm-B besto XELIRI-regimet av kapecitabin 1000 mg/m2 to ganger dagl g i 14 dager + irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. Median PFS var på 10,0 og 8,9 måneder, p = 0,64, totaloverlevelse 25,7 og 27,5 måneder, p = 0,55 og svarprosent 45,5 og 39,8 %, p = 0,32, for henholdsvis FOLFIRI-Bev og XELIRI-Bev. Pasienter behandlet med XELIRI + bevacizumab rapporterte om en signifikant høyere forekomst av diaré, febril nøytropeni og hånd-fot hudreaksjoner enn pasienter behandlet med FOLFIRI + bevacizumab, med signifikant økt forekomst av behandlingsforsinkelser, dosereduksjoner og behandlingsavbrudd.

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase II studie (AIO KRK 0604) støtter bruk av kapecitabin med en startdose på 800 mg/m2 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irinotekan og bevacizumab ved førstelinjebehandlingUtgått av pasienter med metastaserende kolorektalkreft. 120 pasienter ble randomisert til et modifisert XELIRI-regime med kapecitabin (800 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av en hvileperiode på 7 dager), irinotekan (200 mg/m2 som en 30 minutters infusjon på

dag 1 hver tredje uke), og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke). 127 pasienter ble randomisert til behandling med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timers infusjon på dag 1 hver tredje uke), og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke). Etter en gjennomsnittlig varighet på oppfølging av studiepopulasjonen på 26,2 måneder, var behandlingsresponsen som vist i under:

Tabell 8

Viktigste effekt-resultater fra AIO KRK studien

 

 

XELOX + bevacizumab

Modifisert XELIRI+

Hasard ratio

 

 

bevacizumab

95 % KI

 

(ITT*: N = 127)

(ITT: N = 120)

P verdi

Progressjonsfri overlevelse etter 6 måneder

 

 

ITT

76 %

84 %

-

95 % KI

69 – 84 %

77 - 90%

 

Median progressjonsfri overlevelse

 

 

ITT

10,4 måneder

12,1 måneder

0,93

95 % KI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

P = 0,30

Median totaloverlevelse

 

 

ITT

24,4 måneder

25,5 måneder

0,90

95 % KI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P = 0,45

Kombinasjonsterapi ved andrelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie (NO16967) støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin som andrelinjebehandling ved metastaserende kolorektalkreft. I denne studien ble 627 pasienter med metastaserende kolorektalt karsinom, som tidligere hadde fått behandling med irinotecan i kombinasjon med et fluorpyrimidin regime som førstelinjebehandling, randomisert til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringsskjema av XELOX og FOLFOX-4 (uten tillegg av placebo eller bevacizumab), refereres til tabell 6. XELOX ble demonstrert å være non-inferior til FOLFOX-4 med hensyn på progresjonsfri overlevelse i per- protokoll populasjonen og i ”intent-to-treat” populasjonen (se tabell 9). Resultatene indikerer at XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 med hensyn på total overlevelse (se tabell 9). Median oppfølgingstid ved tidspunktet for primær analyse i ”intent-to-treat” populasjonen var 2,1 år; data fra analyser etter ytterligere 6 måneders oppfølging er også kludert i tabell 9.

Tabell 9

Viktigste effekt-resultater for non-

erioritetsanalysen av studie NO16967

 

 

 

 

 

PRIMÆRANALYSE

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*:N=251; ITT**:N=313)

 

(PPP*:N=252; ITT**:N=314)

 

Populasjon

 

 

Median tid

hendelse (dager)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

markedsføringstillatelse

 

 

 

Parameter: Total overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

ITT

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

YTTERLIGERE 6 MÅNEDERS OPPFØLGINGSTID

 

 

Populasjon

Utgått

 

Median tid til hendelse (dager)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% KI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parameter: Total overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

ITT

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=per protokoll populasjon; **ITT=”intent-to-treat” populasjon

Fremskreden ventrikkelkreft

Data fra en klinisk multisenter, randomisert, kontrollert fase III studie hos pasienter med fremskreden ventrikkelkreft støtter bruk av kapecitabin som førstelinje behandling av fremskreden ventrikkelkreft (ML17032). I denne studien ble 160 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin

(1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2 timers infusjon hver tredje uke). Totalt 156 pasienter ble randomisert til 5-FU (800 mg/m2 per dag, gitt som kontinuerlig infusjon på dag 1 og 5 hver tredje uke) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2 timers infusjon på dag 1, hver tredje uke). Kapecitabin i kombinasjon med cisplatin var non-inferior til 5-FU i kombinasjon med cisplatin målt som progresjonsfri overlevelse i per protokoll analysen

(hazard ratio 0,81; 95 % KI 0,63-1,04). Medianen for progresjonsfri overlevelse var 5,6 måneder (kapecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). ”Hazard ratio” for overlevelse (total overlevelse) var like med ”hazard ratio” for progresjonsfri overlevelse (hazard ratio 0,85; 95 % KI 0,64-1,13). Medianen for overlevelse var 10,5 måneder (kapecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Data fra en ramdomisert multisenter, fase III studie som sammenlignet capecitabine med 5–FU og oxaliplatin, og med crisplatin hos pasienter med avansert ventrikkelkreft, støtter bruk av kapecitabin som førstelinje behandling ved avansert ventrikkelkreft (REAL-2). I denne studien ble 1002 pasienter randomisert i et 2x2 faktorielt design til en av de følgende 4 armene:

- ECF: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), cisplatin (60 mg/m² som en to timers infusjon på dag 1 hver. 3 uke), og 5-FU (200 mg/m² daglig gitt som kontinuerlig infusjon via et sentralt venekateter).

- ECX: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), cisplatin (60 mg/m² som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og kapecitabin (625 mg/m² to ganger daglig kontinuerlig).

- EOF: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), oxaliplatin (130 mg/m² gitt som

- EOX: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), oxa ip atin (130 mg/m² gitt som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), kapecitabin (625 mg/m² to ganger daglig kontinuerlig).

Primær effektanalyse i per protokoll populasjonen viste non-infer or ty i total overlevelse for capecitabine versus 5-FU-baserte regimer (hazard ratio 0,86; 95 % KI 0,8 - 0,99) og for oxaliplatin versus cisplatin-baserte regimer (hazard ratio 0,92; 95 % KI 0,80 til 1,1). Medianen for total overlevelse var 10,9 måneder for capecitabin-baserte reg mer og 9,6 måneder for 5-FU baserte regimer. Medianen for total overlevelse var 10,0 måneder for cisplatin-baserte regimer og

10,4 måneder for oxaliplatin-baserte regimer.

Kapecitabin har også vært brukt i kombinasjon med oxaliplatin ved behandling av fremskreden ventrikkelkreft. Studier med kapecitabin som monoterapi indikerer kapecitabin har effekt ved avansert ventrikkelkreft.

Kolon, kolorektal og framskreden ventrikkelkreft: meta-analyse

en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og 5-FU (200 mg/m² daglig gitt som kontinuerlig infusjon via et sentralt venekateter)markedsføringstillatelse.

En meta-analyse av seks kliniske studier (studiene SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032)Utgåttstøtter bruk av kapecitabin i stedet for 5-FU ved mono- og kombinasjonsbehandling ved gastrointestinalkreft. Samleanalysen inkluderer 3097 pasienter behandlet

med kapecitabin-regimer og 3074 pasienter behandlet med 5-FU regimer. Median total overlevelse var 703 dager (95% KI: 671; 745) hos pasienter behandlet med kapecitabin-regimer og 683 dager (95% KI: 646; 715) hos pasienter behandlet med 5-FU regimer. Hazard ratio for total overlevelse var 0,94 (95% KI: 0,89; 1,00, p=0,0489) som indikerer at regimer med kapecitabin er non-inferior med regimer som inneholder 5-FU.

Brystkreft

Kombinasjonsterapi med kapecitabin og docetaksel ved lokal avansert eller metastaserende brystkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie underbygger bruk av kapecitabin i kombinasjon med docetaksel ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk brystkreft etter svikt av cytotoksisk kjemoterapi, inkludert et antracyklin. I denne studie ble 255 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i to uker fulgt av 1 uke hvileperiode og docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke). 256 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel monoterapi (100 mg/m2 gitt som 1 time intravenøs infusjon hver 3. uke). Overlevelse var høyere i kapecitabin + docetaksel gruppen (p=0,0126). Median overlevelse var 442 dager (kapecitabin + docetaksel) vs. 352 dager (docetaksel alene). Total objektiv responsrate for alle randomiserte pasienter (utprøvers vurdering) var 41.6 % (kapecitabin+docetaksel) vs. 29,7 % (docetaksel som monoterapi); p=0,0058. Tid til progresjon var

lenger i kapecitabin + docetaksel kombinasjon gruppen (p<0,0001). Median tid til progresjon var 186 dager (kapecitabin+docetaksel) vs. 128 dager (docetaksel som monoterapi).

Monoterapi med kapecitabin når taksaner og antracyklininneholdende kjemoterapi ikke har effekt, og for pasienter hvor antracykliner ikke er indisert

Data fra to multisenter fase, II kliniske studier underbygger bruk av kapecitabin som monoterapi ved behandling av pasienter hvor taksaner og en antracyklinholdig kjemoterapi har sviktet eller hvor fortsatt antracyklinbehandling ikke er indisert. I disse studier ble totalt 236 pasienter behandlet med kapecitabin (1250 mg/m2 2 ganger daglig i 2 uker fulgt av 1 uke hvileperiode). Total objektiv responsrate (utprøvers vurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andre studie). Median tid til progresjon var 93 og 98 dager. Median overlevelse var 384 og 373 dager.

Alle indikasjoner

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved ulike indikasjoner (kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft) viste at pasienter på kapecitabin som utviklet hånd-fot syndrom (HFS) hadde en lengre totaloverlevelse sammenlignet med pasienter som ikke utviklet HFS; median totaloverlevelse 1100 dager (95 % KI 1007; 1200) vs 691 dager (95 % KI 638; 754) med en

hazard ratio på 0,61 (95 % KI 0,56;markedsføringstillatelse0,66).

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med referanseproduktet som inneholder kapecitabin i alle undergrupper av den pediatriske populasjon ved adenokarsinom i ko on og rektum, gastrisk adenokarsinom og brystkarsinom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til kapecitabin er undersøkt doseområdet 502-3514 mg/m2/dag. De parametre som ble målt på dag 1 og 14 for kapecitabin, 5′-DFCR og 5′-DFUR var like. AUC for 5-FU var

30 %-35 % høyere på dag 14. Dosereduksjon av kapecitabin reduserer den systemiske tilgjengelighet av 5-FU mer enn dose-proporsjonalt. Dette fordi den aktive metabolitten har ikke-lineær kinetikk.

Absorpsjon

Kapecitabin absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering og omdannes i stor utstrekning til metabolittene 5′-DFCR og 5′-DFUR. Administrering sammen med mat reduserer absorpsjonshastighetenUtgåttav kapecitabin. Dette har kun mindre effekt på AUC for 5\-DFUR og AUC for etterfølgende metabolitt 5-FU. På dag 14 med kapecitabin, 1250 mg/m2, administrert etter måltid, var maksimale plasmakonsen rasjoner (Cmax, μg/ml) for kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU og FBAL henholdsvis 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 og 5,46. Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax, timer) var henholdsvis 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 og 3,34. AUC 0-∞ verdier (μg•time/ml) var 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 og 36,3.

Distribusjon

Humanplasma studier in vitro har vist at kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er henholdsvis 54%, 10%, 62%,og 10% proteinbundet, hovedsakelig til albumin.

Biotransformasjon

Kapecitabin metaboliseres av hepatisk karboksylesterase til 5′-DFCR, som så omdannes til 5′-DFUR av cytidin deaminase, hovedsakelig lokalisert i leveren og tumorvev. Videre katalytisk aktivering av 5′-DFUR skjer ved hjelp av tymidin fosforylase (ThyPase). Enzymene som er involvert i den katalytiske aktiveringen finnes i tumorvev, men også i normalt vev, om enn vanligvis i mindre grad. Den sekvensielle enzymatiske biotransformasjonen av kapecitabin til 5-FU fører til høyere konsentrasjoner i tumorcellene. For kolorektale tumorer synes dannelsen av 5-FU hovedsakelig å være lokalisert til stromale tumorceller. Etter oral administrering av kapecitabin til pasienter med kolorektalkreft var forholdet mellom konsentrasjonen av 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstøtende vev 3,2 (rangert fra 0,9 til 8,0). Forholdet mellom 5-FU konsentrasjon i tumor og plasma

var 21,4 (rangert fra 3,9 til 59,9, n = 8), mens forholdet mellom friskt vev og plasma var 8,9 (rangert fra 3,0 til 25,8, n = 8). Tymidin fosforylase aktiviteten var 4 ganger høyere i primære kolorektal tumorer enn i tilstøtende normalt vev. I henhold til immunhistokjemiske studier synes tymidin fosforylase hovedsakelig å være lokalisert i stromale tumorceller.

5-FU nedbrytes ytterligere av enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det betydelig mindre toksiske dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter deretter pyrimidinringen til 5-fluoro-ureidopropionsyre (FUPA). Sist spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL) som skilles ut i urin. Dihydropyrimidindehydrogenase-aktiviteten (DPD) er det hastighetsbegrensende steg. DPD mangel kan medføre økt toksisitet av kapecitabin (se pkt. 4.3

og 4.4).

Eliminasjon

Halveringstiden i elimineringsfasen (t½, timer) for kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU og FBAL var henholdsvis 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Kapecitabin og dens metabolitter utskilles hovedsakelig i urin; 95,5% av administrert kapecitabin gjenfinnes i urin. Fekal ekskresjon er minimal (2,6%). Hovedmetabolitten som skilles ut i urin er FBAL, som representerer 57% av den administrerte dosen. Omtrent 3% av den administrerte dosen skilles ut som uendret kapecitabin i urinen.

Kombinasjonsbehandling markedsføringstillatelse

Fase I studier som evaluerte effekten av kapecitabin på enten docetaksels r paklitaxels

farmakokinetikk og vice versa viste ingen effekt av kapecitabin på doce aksels eller paklitaxels farmakokinetikk (Cmax og AUC) og ingen effekt av docetaksel eller p k it xel på 5´-DFURs farmakokinetikk.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Etter kapecitabin-behandling av 505 pasienter med kolorektalkreft, som fikk 1250 mg/m2 to ganger daglig, ble det gjort en populasjonsfarmakokinetisk analyse. Kjønn, tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser ved behandlingsstart, ”Karnofsky Per ormance Status”, total bilirubin, serum albumin, ASAT og ALAT hadde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken til 5′-DFUR, 5-FU og FBAL.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon på unn av levermetastaser: I henhold til en farmakokinetisk studie på cancerpasienter med lett moderat nedsatt leverfunksjon pga. levermetastaser kan kapecitabins biotilgjengelighet og eksponeringen for 5-FU økes sammenliknet med pasienter uten nedsatt leverfunksjon. Det finnes ingen farmakokinetiske data på pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Utgått

Pasienter med nedsa nyrefunksjon: Basert på en farmakokinetisk studie med kreftpasienter med lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon er det ingen tegn på effekt av kreatininclearance på farmakokinetikken av det intakte legemiddel og 5-FU. Kreatinin clearance ble funnet å påvirke den systemiske eksponering av 5’-DFUR (35% økning i AUC når kreatinin clearance avtok med 50%) og FBAL (114% økning i AUC når kreatinin clearance avtok med 50%). FBAL er en metabolitt uten antiproliferativ aktivitet.

Eldre: Alder har ingen innflytelse på farmakokinetikken for 5′-DFUR of 5-FU i følge den populasjonsfarmakokinetiske analysen, som inkluderte pasienter i alderen 27 til 86 år, og som omfattet 234 (46%) pasienter som var 65 år eller eldre. AUC for FBAL økte med alderen (20% økning i alder fører til 15% økning i AUC for FBAL). Økningen skyldes trolig endringer i nyrefunksjon.

Etniske faktorer: Etter oral administrering av 825 mg/m2 kapecitabin to ganger daglig i 14 dager, hadde japanske pasienter (n=18) ca. 36% lavere Cmax og 24% lavere AUC for kapecitabin enn kaukasiske pasienter (n=22). Japanske pasienter hadde også ca 25% lavere Cmax og 34% lavere AUC for FBAL enn kaukasiske pasienter. Den kliniske betydningen av disse forskjellene er ukjent. Det var ingen signifikante forskjeller ved eksponering for andre metabolitter (5’-DFCR, 5’-DFUR og 5-FU).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitetsstudier med gjentatt dosering, viste at daglig oral administrering av kapecitabin til cynomolgus aper og mus ga toksiske effekter som er typiske for fluorpyrimidiner, på det gastrointestinale, lymfoide og haemopoietiske systemet. Disse toksiske effektene var reversible. Hudtoksisitet, karakterisert ved degenerative/regressive forandringer, ble observert for kapecitabin. Kapecitabin viste ingen tegn på hepatisk eller CNS toksisitet. Kardiovaskulær toksisitet (f.eks. forlengelse av PR- og QT-intervallet) ble observert hos cynomolgusaper etter intravenøs administrering (100 mg/kg), men ikke etter gjentatt oral dosering (1379 mg/m2 dag).

En to-års karsinogenstudie på mus viste ingen tegn på at kapecitabin har et karsinogent potensiale.

Under standard fertilitetsstudier i mus ble det observert nedsatt fertilitet hos hunnmus som fikk kapecitabin. Denne effekten var imidlertid reversibel etter en periode uten legemiddel. I tillegg opptrådte det atrofiske og degenerative endringer i reproduksjonsorganene hos hannmus i en 13 ukers studie. Også disse effektene var reversible etter en periode uten legemiddel (se pkt. 4.6).

I studier på embryotoksisitet og teratogenisitet i mus ble det sett doserelatert økning i fosterresorpsjon og teratogenisitet. Hos aper ble detmarkedsføringstillatelseobservert spontanabort og embryoletalitet v d høye doser, men ingen tegn på teratogenisitet.

Kapecitabin var ikke mutagent in vitro for bakterier (Ames test) eller for mammalske celler (kinesiske hamster V79/HPRT genmutasjonstest). Kapecitabin var imidlertid i ikhet med andre nukleosid- analoger (dvs. 5-FU) klastogent i humane lymfocytter (in vitro) og v ste en positiv trend i mikronukleus benmargstest hos mus ( vivo).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne: talkum (E553b) vannfri laktose

krysskarmellosenatrium (E468)

hypromellose (E464)

mikrokrystallinsk celluloseUtgått(E460) magnesiumstearat (E572)

Tablettdrasjering: hypromellose (E464) titandioksid (E171) laktosemonohydrat makrogol

gult jernoksid (E172) og rødt jernoksid (E172).

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C.

6.5Emballasje (type og innhold)

Alu/Alu blisterpakning inneholdende 10 filmdrasjerte tabletter. Hver eske inneholder 60 filmdrasjerte tabletter (6 blistere á 10 tabletter).

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe BV

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland

EU/1/13/831/001

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMERmarkedsføringstillatelse(NUMRE)

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21 juni 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMEA) http://www.ema.europa.eu.

Utgått

4.1 Indikasjoner

1. LEGEMIDLETS NAVN

Capecitabine SUN 500 mg filmdrasjerte tabletter

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 500 mg kapecitabin.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 68,95 mg laktose, vannfri.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

Capecitabine SUN 500 mg filmdrasjertemarkedsføringstillatelsetabletter er lyse ferskenfargede, 17.5 mm x 8.7 mm tabletter med bikonveks, oval form, merket med ”500” på den ene siden og glatt på d n andre siden.

Kapecitabin er indisert som adjuvant behandling etter ki u gi hos pasienter med stadium III (Duke’s stadium C) kolonkreft (se pkt. 5.1).

Kapecitabin er indisert som behandling ved metastaserende kolorektalkreft (se pkt. 5.1).

Kapecitabin er indisert som førstelinjebehandling ved fremskreden ventrikkelkreft i kombinasjon med et platinum-basert regime (se pkt. 5.1).

Kapecitabin, i kombinasjon med docetaks (se pkt. 5.1), er indisert til behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserendeUtgått brystkreft når behandling med cytotoksisk kjemoterapi har feilet.

Tidligere behandling skal ha inkludert et antracyklin. Kapecitabin er også indisert som monoterapi til behandling av pasien er med lokalavansert eller metastatisk brystkreft hvor kjemoterapi med taksaner og antracykliner har sviktet eller ikke er indisert.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Kapecitabin skal kun forskrives av lege med erfaring i bruk av antineoplastiske legemidler. Nøye overvåking under den første behandlingssyklusen anbefales for alle pasienter.

Behandlingen bør avbrytes hvis sykdommen forverres eller ikke tolererbare bivirkninger observeres. Beregning av standard dose og redusert dose i hht kroppsoverflate for startdoser av kapecitabin på 1250 mg/m² og 1000 mg/m² er angitt i tabell 1 og 2.

Dosering

Anbefalt dosering (se pkt. 5.1):

Monoterapi

Kolon-, kolorektal- og brystkreft

Som monoterapi er anbefalt startdose for kapecitabin ved adjuvant behandling av kolonkreft, ved behandling av metastaserende kolorektalkreft, eller ved lokalavansert eller metastaserende brystkreft

1250 mg/m2 to ganger daglig (morgen og kveld; total daglig dose lik 2500 mg/m2) i 14 dager fulgt av 7 dagers opphold. Adjuvant behandling for pasienter med type III kolonkreft er anbefalt i totalt

6 måneder.

Kombinasjonsterapi

Kolon-, kolorektal- og ventrikkelkreft

Ved kombinasjonsbehandling bør den anbefalte startdosen av kapecitabin reduseres til

800-1000 mg/m2 ved administrasjon to ganger daglig i 14 dager etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode, eller til 625 mg/m2 to ganger daglig ved kontinuerlig administrasjon (se pkt. 5.1). I kombinasjon med irinotekan, er anbefalt startdose 800 mg/m2 ved administrasjon to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvileperiode kombinert med irinotekan 200 mg/m2 på dag 1. Inklusjon av et bevacizumab i et kombinasjonsregime påvirker ikke startdosen av kapecitabin.

Pasienter som får kapecitabin pluss cisplatin i kombinasjon bør premedisineres i samsvar med preparatomtalen for cisplatin for å opprettholde adekvat hydrering og for anti-emese, før cisplatin administreres. Premedisinering med antiemetika i henhold til SPC for oxaliplatin er anbefalt for pasienter som mottar kombinasjonen av kapecitabin pluss oxaliplatin. Adjuvant behandling hos pasienter med kolonkreft stadie III anbefales i 6 måneder.

Brystkreft

markedsføringstillatelse

 

Som monoterapi er anbefalt startdose kapecitabin ved behandling av lokalavan ert eller metastatisk brystkreft 1250 mg/m² to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvil p riode.

I kombinasjon med docetaksel er anbefalt dose kapecitabin ved behandling av metastatisk brystkreft 1250 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager fulgt av en 7 dagers hvileperiode, kombinert med docetaxel gitt i dosen 75 mg/m2 som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke. Pasienter som får kapecitabin pluss docetaksel i kombinasjon bør premedisineres med et oralt kortiko teroid som deksametason i samsvar med preparatomtalen for docetaksel, før docetaksel administreres.

Kapecitabin doseberegninger

Tabell 1 Beregning av standard- og redusert do e kapecitabin basert på kroppens overflateareal, med startdose 1250 mg/m2.

 

 

Dos nivå 1250 mg/m2 (to ganger daglig)

 

 

Full dose

Antall 150 mg’s

Redusert dose

Redusert dose

 

 

bletter og/eller

75 %

50 %

 

 

500 mg’s tabletter pr

 

 

(m2 )

1250 mg/m2

administrasjon (hver

950 mg/ m2

625 mg/ m2

Utgått(mg)

administrasjon skal gis

(mg)

(mg)

 

 

 

 

 

 

morgen og kveld)

 

 

Kroppens

Dose pr

 

 

Dose pr

Dose pr

overflateareal

administrasjon

150 mg

500 mg

administrasjon

administrasjon

 

 

 

 

 

 

≤ 1,26

-

1,27 – 1,38

1,39 – 1,52

1,53 – 1,66

-

1,67 – 1,78

1,79 – 1,92

1,93 – 2,06

-

2,07 – 2,18

≥ 2,19

Tabell 2 Beregning av standard- og redusert dose kapecitabin basert på kroppens overflateareal, med startdose 1000 mg/m2.

 

 

Dosenivå 1000 mg/m2 (to ganger daglig)

 

 

Full dose

Antall 150 mg’s

Redusert dose

Redusert dose

 

 

tabletter og/eller

75 %

50 %

 

 

500 mg’s tabletter pr

 

 

 

1000 mg/m2

administrasjon (hver

750 mg/ m2

500 mg/ m2

 

 

administrasjon skal gis

 

 

 

 

morgen og kveld)

 

 

 

 

 

 

 

 

Kroppens

Dose pr

 

 

Dose pr

Dose pr

overflateareal

administrasjon

150 mg

500 mg

administrasjon

administrasjon

(m2 )

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤ 1,26

1,27 – 1,38

1,39 – 1,52

1,53 – 1,66

1,67 – 1,78

 

 

markedsføringstillatelse

 

1,79 – 1,92

1,93 – 2,06

-

2,07 – 2,18

≥2,19

Dosejusteringer under behandlingen

 

 

 

 

Generelt

Toksiske reaksjoner ved bruk av kapecitabin, kan behandles symptomatisk og/eller ved justering av dosen (behandlingsavbrudd eller dosereduksjon). Når dosen er blitt redusert, bør den ikke økes på et senere tidspunkt. For de bivirkninger som behandlende legen vurderer som lite sannsynlig å bli alvorlige eller livstruende, feks alopesi, endret smak, negl forandringer, kan behandlingen fortsette med samme dose uten reduksjon eller avbrudd. Pasienter som tar kapecitabin bør informeres om nødvendigheten av umiddelbart å avbryte behandlingen hvis toksisitet av moderat eller alvorlig grad oppstår. Kapecitabin-doser som er utel tt på grunn av bivirkninger skal ikke tas senere. Pasienten bør isteden fortsette den planlagte behandlingssyklusen. Følgende er anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger:

Tabell 3

Kapecitabin skjema for dosejustering (3-ukers syklus eller kontinuerlig behandling)

 

Toksisitet grader*

Dose endring i løpet av en

Dosejustering for neste

 

 

 

Utgått

behandlingssyklus

syklus/dose

 

 

 

 

(% av startdose)

 

Grad 1

 

Fortsett/behold dosenivå

Fortsett/behold dosenivå

 

Grad 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 1. forekomst

Avbryt til symptomene er gått tilbake

100 %

 

 

 

 

 

 

 

- 2. forekomst

 

 

75 %

 

 

 

 

 

 

- 3. forekomst

 

 

50 %

 

 

 

 

 

- 4.forekomst

Stopp behandlingen permanent

ikke aktuelt

 

Grad 3

 

 

 

 

 

- 1. forekomst

Avbryt til symptomene er gått tilbake

75 %

 

 

 

 

 

 

 

- 2. forekomst

 

 

50 %

 

 

 

 

 

- 3. forekomst

Stopp behandlingen permanent

ikke aktuelt

 

 

 

 

 

 

 

Toksisitet grader*

Dose endring i løpet av en

Dosejustering for neste

 

behandlingssyklus

syklus/dose

 

 

(% av startdose)

• Grad 4

 

 

- 1. forekomst

Stopp behandlingen permanent

50 %

 

eller

 

 

avbryt behandlingen til symptomene er

 

 

gått tilbake til grad 0-1, dersom legen

 

 

har vurdert at behandlingen bør

 

 

fortsette

 

- 2. forekomst

Stopp behandlingen permanent

ikke aktuelt

*I henhold til National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (versjon 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) i Cancer Therapy Eveluation Program, US National Cancer Institute, versjon 4.0. For hånd-fot syndrom og hyperbilirubinemi, se pkt. 4.4.

Hematologi

Pasienter med baseline nøytrofiltall < 1,5 x 109/l og/eller trombocyttall < 100 x 109/l bør ikke behandles med kapecitabin. Hvis ikke-planlagte laboratorieprøver underveis i en behandlingssyklus

viser at nøytrofiltallet synker til under 1,0 x 109/l eller at blodplatetallet synker til under 75 x 109/l, skal behandlingen med kapecitabinmarkedsføringstillatelseavbrytes.

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes i 3-ukers sykluser i kombinasjon med andre legemidler

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes i 3-ukers syk user i kombinasjon med andre legemidler gjøres i hht tabell 3 over for kapecitabin og i hht gjeldende preparatomtale for det andre legemidlet(ene).

Når det ved starten av en behandlingssyklus er indikasjon for at behandling med enten kapecitabin eller det andre legemidlet(ene) bør utsettes, bør administrasjonen av all behandling utsettes inntil kravene er oppfylt for at alle legemidlene kan gjenopptas.

Hvis det under en behandlingssyklus oppstår bivirkninger hvor behandlende lege vurderer at bivirkningen ikke er relatert til kapecitabin, al behandlingen med kapecitabin fortsettes og dosen av det andre legemidlet justeres i henhold til aktuell preparatomtale.

Hvis det andre legemidletUtgåttmå s oppes permanent kan kapecitabin behandlingen gjenopptas når kravene for gjenopptak er oppfylt.

Dette rådet gjelder ved alle indikasjoner og for alle spesielle pasientpopulasjoner.

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes kontinuerlig i kombinasjon med andre legemidler

Dosejustering ved bivirkninger når kapecitabin brukes kontinuerlig i kombinasjon med andre legemidler gjøres i hht tabell 3 over for kapecitabin og i hht gjeldende preparatomtale for det andre legemidlet/legemidlene.

Dosejusteringer for spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon

Det er ikke tilstrekkelige data på sikkerhet og effekt tilgjengelig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon til å kunne gi anbefaling om dosejustering. Ingen informasjon er tilgjengelig angående nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose eller hepatitt.

Nedsatt nyrefunksjon

Kapecitabin er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance under 30 ml/min [Cockroft og Gault] før behandlingen). Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 30-50 ml/min) er økt i forhold til

4.3 Kontraindikasjoner

den totale populasjon. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon før behandlingen, anbefales en dosereduksjon til 75% av en startdose på 1250 mg/m2. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon før behandlingen er det ikke nødvendig å redusere dosen når startdosen er 1000 mg/m2. Hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 51-80 ml/min før behandlingen) er det ikke nødvendig med en justering av startdosen. Nøye oppfølging og umiddelbart behandlingsavbrudd anbefales hvis pasienten utvikler en grad 2, 3 eller 4 bivirkning under behandling og påfølgende dosejustering som beskrevet i ovenstående Tabell 3. Hvis beregnet kreatinin clearance synker under behandlingen til en verdi under 30 ml/min, skal kapecitabin seponeres. Disse anbefalte dosejusteringene ved nedsatt nyrefunksjon gjelder både monoterapi og kombinasjonsterapi (se også pkt ”Eldre” under).

Eldre

Ved kapecitabin som monoterapi er justering av startdosen ikke nødvendig. Imidlertid var grad 3 og 4 behandlingsrelaterte bivirkninger mer frekvente hos pasienter >60 år sammenliknet med yngre pasienter. Når kapecitabin ble brukt i kombinasjon med andre legemidler, opplevde eldre pasienter (>65 år) flere bivirkninger grad 3 og grad 4, inkludert slike som førte til seponering, sammenliknet med unge pasienter. Nøye oppfølging av pasienter >60 år anbefales.

- I kombinasjon med docetaksel: det er observert økt forekomst av grad 3 eller 4 behandlingsrelaterte alvorligemarkedsføringstillatelsebivirkninger hos pasienter på 60 år og ov r (se pkt 5.1). Det anbefales at startdosen med kapecitabin reduseres til 75 % (950 mg/m2 2 ganger daglig) hos

pasienter på 60 år og eldre. Hvis ingen bivirkninger observeres hos pasi nter >60 år som behandles med en redusert kapecitabin startdose i kombinasjon med docetaksel, kan kapecitabindosen forsiktig økes 1250 mg/m2 2 ganger dag ig.

Pediatrisk populasjon

Det er ingen relevant bruk av kapecitabin i den pediatriske populasjonen ved indikasjonene kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft.

Administrasjonsmåte

Capecitabine SUN tabletter skal svelges hele med vann innen 30 minutter etter et måltid.

- Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 eller fluorouracil.

- Kjente alvorlige og uven ede reaksjoner på behandling med fluoropyrimidin.

-Hos pasienter med kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel (se pkt. 4.4).

-Graviditet og amming.

-Hos pasienter med alvorlig leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni.

-Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

-Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance under 30 ml/min).

-Behandling med sorivudin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin (se pkt. 4.5).

-Hvis det foreligger kontraindikasjoner for noen av de legemidlene i kombinasjonsregimet, skal ikke det legemidlet benyttes.Utgått

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Dosebegrensende toksisitet omfatter diaré, abdominale smerter, kvalme, stomatitt og hånd-og-fot syndrom (hånd-og-fot hudreaksjon, palmar-plantar erytrodysestesi). De fleste bivirkningene er reversible og krever ikke permanent seponering av behandlingen selv om doser kan måtte utelates eller reduseres.

Diaré. Pasienter med alvorlig diare bør følges nøye og gis væske- og elektrolytterstatning hvis de blir dehydrerte. Standard behandling for diaré (f.eks. loperamide) kan benyttes. NCIC CTC grad 2 diaré er definert som en økning på 4 - 6 avføringer/dag eller nattlig avføring, grad 3 diaré som en økning på

7 - 9 avføringer/dag eller inkontinens og malabsorpsjon. Grad 4 diaré er en økning på

≥ 10 avføringer/dag eller voldsom blodig diaré eller behov for parenteral støtteterapi. Dosereduksjon skal foretas om nødvendig (se pkt. 4.2).

Dehydrering. Dehydrering skal forhindres eller korrigeres i starten. Pasienter med anoreksi, asteni, nausea, oppkast eller diaré kan raskt bli dehydrert. Dehydrering kan forårsake akutt nyresvikt, spesielt hos pasienter med pre eksisterende svekket nyrefunksjon eller hvis kapecitabin gis samtidig med legemidler som er kjent å være nefrotoksiske. Akutt nyresvikt som følge av dehydrering kan potensielt være dødelig. Hvis dehydrering grad 2 (eller høyere) oppstår, skal kapecitabin behandlingen umiddelbart avbrytes og dehydreringen korrigeres. Behandlingen skal ikke starte igjen før pasienten er rehydrert og alle utløsende årsaker er korrigert eller kontrollert. Dose justering bør om nødvendig foretas for den utløsende bivirkningen (se pkt. 4.2).

Hånd-fot syndrom (også kjent som hånd-fot hudreaksjon eller palmar-plantar erytrodysestesi eller kjemoterapiindusert ekstremitets-erytem). Grad 1 hånd-fot syndrom er definert som nummenhet, dysestesi/parestesi, prikking, smertefri hevelse eller erytem på hender og/eller føtter og/eller ubehag som ikke forstyrrer pasientens normale aktivitet.

Grad 2 hånd-fot syndrom er smertefull erytem og hevelse i hender og/eller føtter og/eller ubehag som

påvirker pasientens daglige aktiviteter.

aktiviteter. Hvis grad 2 eller 3 av hånd-fot syndromet opptrer, bør behandling n med kapecitabin avbrytes til symptomene er gått tilbake eller redusert til grad 1. Etter grad 3 hånd-fot syndrom, bør etterfølgende doser med kapecitabin reduseres. Når kapecitabin og cisp tin benyttes i kombinasjon anbefales ikke bruk av vitamin B6 (pyridoxin) som symptomatisk behandling eller sekundærprofylakse for hånd-fot syndrom, da det er publiserte rapporter som antyder at det kan redusere effekten av cisplatin. Det finnes noe bevis for at deksametason er effektiv som profylakse mot hånd fot syndrom hos pasienter som behandles med kapecitabin.

Grad 3 hånd-fot syndrom er fuktigmarkedsføringstillatelsehudavskalling, sårdannelse, blemmer og st rke smerter i hender og/eller føtter og/eller sterkt ubehag som gjør pasienten ute av stand til å arbeide eller utføre daglige

Kardiotoksisitet. Kardiotoksisitet har blitt assosiert med fluoropyrimidin terapi, inkludert hjerteinfarkt, angina, arytmier, kardiogent sjokk, plutselig død og elektrokardiografiske endringer (inkludert svært sjeldne tilfeller av QT forlengelse). Disse bivirkningene kan være mer vanlig hos pasienter med tidligere historie av kardiovaskulær sykdom. Hj rtearytmier (inkludert ventrikkelflimmer, “torsade de pointes” og bradykardi), angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertesvikt og kardiomyopati har blitt rapportert hos pasienter behandlet med kapecit bin. Det må utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med signifikant hjertesykdom, arytmier og angina pectoris anamnesen (se pkt. 4.8).

Hypo- eller hyperkalsemi.UtgåttHypo- eller hyperkalsemi har blitt rapportert under behandling med kapecitabin. Forsiktighet må utvises hos pasienter med tidligere hypo- eller hyperkalsemi (se pkt. 4.8).

Sykdom i det sentrale og perifere nervesystem. Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med sykdom i det sentrale eller perifere nervesystem, f.eks. hjernemetastaser eller neuropati (se pkt. 4.8).

Diabetes mellitus eller elektrolyttforstyrrelser. Forsiktighet må utvises ved behandling av pasienter med diabetes mellitus eller forstyrrelser i elektrolyttbalansen, da disse sykdommene kan forverres under behandling med kapecitabin.

Kumarinderiverte antikoagulantia. I en legemiddel interaksjonsstudie var det en signifikant økning i middel AUC (+57%) for warfarin etter en enkelt dose S-warfarin. Disse resultatene tyder på en interaksjon, sannsynligvis inhiberer capecitabin cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos pasienter som behandles samtidig med kapecitabin og orale kumarinbeslektede antikoagulantia bør koagulasjonsparametre (INR eller protrombintid) monitoreres nøye og antikoagulantiadosen justeres deretter (se pkt 4.5).

Nedsatt leverfunksjon. På grunn av mangelen på sikkerhet og effekt data hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon overvåkes nøye under behandling med kapecitabin. Dette er uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser.

Administrering av kapecitabin skal umiddelbart avbrytes hvis behandlingsrelaterte forhøyelser av bilirubin på > 3,0 x øvre referanseverdi eller behandlingsrelaterte forhøyelser av transaminaser (ALAT, ASAT) på > 2,5 x øvre referanseverdi oppstår. Behandling med kapecitabin som monoterapi kan gjenopptas når bilirubin synker til < 3,0 x øvre referanseverdi eller hepatisk aminotransferase synker til < 2,5 x øvre referanseverdi.

Nedsatt nyrefunksjon. Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance 30-50 ml/min) er økt sammenliknet med den totale populasjon (se pkt. 4.2 og 4.3).

Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel. Sjelden, uventet, alvorlig toksisitet (f.eks. stomatitt, diaré, nøytropeni og nevrotoksisitet) forbundet med 5-FU har blitt tilskrevet en mangel på DPD aktivitet. En forbindelse mellom nedsatt nivå av DPD og økt, potensiell fatal toksisk effekt av 5-FU kan derfor ikke utelukkes.

Pasienter med kjent DPD mangel skal ikke behandles med kapecitabin (se pkt. 4.3). Hos pasienter med uoppdaget DPD mangel behandlet med kapecitabin, kan livstruende toksisitet manifestert som akutt overdose forekomme (se pkt. 4.9). I tilfelle grad 2-4 akutt toksisitet, må behandling avbrytes

umiddelbart inntil observert toksisitet avtar. Permanert seponering bør vurderes basert på klinisk vurdering av utbruddet, varighet ogmarkedsføringstillatelsealvorlighet av observert toksisitet.

Oftalmologiske komplikasjoner. Pasienter må monitoreres nøye for oftalmo ogiske komplikasjoner slik som keratitt og korneal sykdom, spesielt hvis de har en forhistorie med øyelidelser. Behandling av øyelidelser initieres ettersom klinisk hensiksmessig.

Alvorlige hudreaksjoner. Kapecitabin kan indusere alvorlige hudreaksjoner, slik som Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Kapecitabin bør seponeres permanent hos pasienter som opplever en alvorlig hudreaksjon muligens kan tilskrives kapecitabin under behandling.

Hjelpestoffer. Da dette legemidlet inneholder vann ri laktose som hjelpestoff, bør ikke pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleran e, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller gluko -galaktose-malabsorpsjon bruke dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier er kun blitt utført på voksne.

Interaksjon med andreUtgåttlegemidler

Cytokrom P450 2C9 subs rater: Det har ikke blitt utført andre formelle interaksjonsstudier mellom legemidler, kapecitabin og andre CYP2C9 substrater, annet enn warfarin. Forsiktighet bør utvises når kapecitabin administreres sammen med 2C9 substrater (f.eks. fenytoin). Se også interaksjon med kumarinderiverte antikoagulantia under, og pkt. 4.4.

Kumarinderiverte antikoagulantia: Endrede koagulasjonsparametre og/eller blødningstendenser er rapportert hos pasienter som behandles med kapecitabin samtidig med kumarinderiverte antikoagulantia som warfarin og fenprokumon. Disse bivirkningene opptrådte flere dager og opptil flere måneder etter oppstart av behandling med kapecitabin, og i enkelte tilfeller innenfor en måned etter avsluttet behandling. Behandling med kapecitabin økte AUC for S-warfarin med 57% med en 91% økning i INR verdi etter en enkelt 20 mg dose warfarin i en klinisk farmakokinetisk interaksjonsstudie. Siden metabolismen av R-warfarin ikke var påvirket, tyder resultatene på at kapecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzym 1A2 og 3A4. Pasienter som får behandling med kumarinderiverte antikoagulantia samtidig med kapecitabin bør kontrolleres med jevne mellomrom for endringer i koagulasjonsparametrene (PT eller INR) og antikoagulantiadosen justeres deretter.

Fenytoin: Økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin som i enkelte tilfeller resulterer i symptomer på fenytoinforgiftning er rapportert ved samtidig bruk av kapecitabin og fenytoin. Pasienter som

behandles med fenytoin sammen med kapecitabin bør kontrolleres med jevne mellomrom for økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin.

Folinsyre/folsyre: En studie med kombinasjonsbehandling med folinsyre og kapecitabin indikerte at folinsyre ikke har noen særlig innvirkning på farmakokinetikken til kapecitabin og dens metabolitter. Folinsyre har imidlertid effekt på farmakodynamikken til kapecitabin og dets toksisitet kan bli forsterket av folinsyre: Maksimum tolererte dose (MTD) for kapecitabin alene i intermitterende monoterapi er 3000 mg/m2 per dag mens den er kun 2000 mg/m2 per dag når kapecitabin kombineres med folinsyre (30 mg peroralt 2 ganger daglig). Den forsterkede toksisiteten kan være relevant når man bytter fra 5 FU/LV til et kapecitabin regime. Dette kan også være relevant ved tilskudd av folsyre mot folatmangel, på grunn av likheten mellom folinsyre og folsyre.

Sorivudin og analoger: En klinisk signifikant interaksjon mellom sorivudin og 5-FU, som et resultat av sorivudins inhibering av dihydropyrimidin dehydrogenase, er beskrevet. Interaksjonen, som fører til økt fluoropyrimidin toksisitet, er potensielt dødelig. Kapecitabin skal derfor ikke administreres samtidig med sorivudin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin (se pkt. 4.3). Det må være et opphold på minst 4 uker mellom avsluttet behandling med soruvidin eller kjemisk relaterte analoger, slik som brivudin, og oppstart av kapecitabin behandling.

kapecitabin 2000 mg/m2 pr dag, entenmarkedsføringstillatelsebenytter et kontinuerlig regime eller gir daglig fra mandag til fredag gjennom en 6 ukers behandling med stråleterapi.

Antacid: Effekten av et antacidum, inneholdende aluminiumhydroksid og magne iumhydroksid, på farmakokinetikken til kapecitabin ble undersøkt. Det ble observert en lit n økning i plasmakonsentra- sjonene for kapecitabin og én metabolitt (5`DFCR). Det var ingen effekt på de 3 hovedmetabolittene (5`DFUR, 5-FU og FBAL).

Allopurinol: Interaksjoner med allopurinol er observert for 5-FU, med mulig redusert effekt av 5-FU. Samtidig bruk av allopurinol og kapecitabin skal unngås.

Interferon alfa: Maksimum tolererte dose for kapecitabin var 2000 mg/m2 per dag ved kombinasjon med interferon alfa-2a (3 mill IE/m2 per dag) sammenliknet med 3000 mg/m2 per dag når kapecitabin ble brukt alene.

Stråleterapi: MTD for kapecitabin alene v bruk av intermitterende behandlingsregime er 3000 mg/m2 pr dag. Ved kombinasjon med stråleterapi for behandling av rektalkreft, er MTD for

matabolitter, fritt platinumUtgåtteller totalt platinum forekom når kapecitabin ble administrert i kombinasjon med oxaliplatin eller i kombinasjon med oxaliplatin og bevacizumab.

Oxaliplatin: Ingen kliniske signifikante forskjeller i eksponering for kapecitabin eller dets

Bevacizumab: Det var ingen klinisk signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetiske parametre for kapecitabin eller dets metabolitter i nærvær av oxaliplatin.

Interaksjon med mat

I alle kliniske studier ble pasientene instruert i å ta kapecitabin innen 30 minutter etter måltid. Siden tilgjengelige sikkerhet og effekt data er basert på administrering sammen med mat, er det anbefalt at kapecitabin inntas i forbindelse med måltid. Administrering av kapecitabin sammen med mat reduserer absorpsjonshastigheten (se pkt. 5.2).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/Prevensjon for menn og kvinner

Kvinner i fertil alder bør anbefales å unngå graviditet under behandling med kapecitabin. Dersom pasienten blir gravid under behandling med kapecitabin, må det gis informasjon om den potensielle faren fosteret utsettes for. Et effektivt prevensjonsmiddel bør brukes ved behandling.

Graviditet

Det er ikke gjort kliniske studier med kapecitabin på gravide kvinner. Det er imidlertid trolig at kapecitabin kan føre til fosterskader ved administrering til gravide kvinner. I reproduksjonstoksikologiske studier på dyr forårsaket administrering av kapecitabin embryoletalitet og teratogenitet. Dette er ventede effekter av fluoropyrimidin-derivater. Kapecitabin er kontraindisert hos gravide.

Amming

Det er ikke kjent om kapecitabin skilles ut i morsmelk hos mennesker. Hos diegivende mus ble betydelige mengder kapecitabin og dens metabolitter funnet i melken. Amming bør avsluttes ved behandling med kapecitabin.

Fertilitet

Det finnes ikke data vedrørende kapecitabin og påvirkning på fertilitet. De pivotale kapecitabin studiene inkluderte fertile kvinner og menn, kun hvis de var enige i å bruke prevensjonsmidler for å unngå graviditet i løpet av studietiden og i en rimelig tid etterpå.

Effekt på fertilitet ble observert i dyrestudier (se pkt.5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Kapecitabin har liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kapecitabin kan medføre svimmelhet, fatigue (tretthet) og kvalme.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilenmarkedsføringstillatelse

Den totale sikkerhetsprofilen for kapecitabin er basert på data fra mer enn 3000 pasienter som er behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Sikkerhet profilen for kapecitabin som monoterapi for populasjoner innen metastatisk bryskreft, metastatisk kolorektalkreft og adjuvant kolonkreft er sammenlignbare. Se pkt. 5.1 for detaljer om viktige studier, inkludert studiedesign og viktige effektresultater.

De hyppigste rapporterte og/eller klinisk relevante behandlingsrelaterte bivirkningene var gastrointestinale forstyrrelser (spesielt diaré, kvalme, oppkast, abdominale smerter, stomatitt), hånd-fot syndrom (palmar plantarUtgåttery hrodysestesi), kronisk tretthet, asteni, anoreksi, kardiotoksisitet, forverring av nyrefunksjonen hos de med eksisterende nedsatt nyrefunksjon, og trombose/emboli.

Sammendrag av bivirkniger i tabellform

Bivirkninger som utprøver betraktet som mulig, sannsynlig eller lite relatert til administrering av kapecitabin er listet opp i tabell 4 for kapecitabin gitt alene og i tabell 5 for kapecitabin gitt i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Følgende inndelinger er brukt til å rangere bivirkningene etter frekvens: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter avtagende alvorlighetsgrad.

Kapecitabin som monoterapi

Tabell 4 lister opp bivirkninger forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi basert på en samleanalyse av sikkerhetsdata fra tre viktige studier som inkluderer mer enn 1900 pasienter (studie M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningene er plassert i passende frekvensgruppe i henhold til totalforekomsten i samleanalysen.

Tabell 4 Oppsummering av bivirkninger hos pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi for adjuvant behandling av kolonkreft og metastaserende kolorektalkreft

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne/ svært

 

 

 

 

 

sjeldne (erfaring

 

 

Alle grader

Alle grader

Alvorlig og/eller

etter

 

 

 

 

livstruende (grad 3-4)

markedsføring)

 

 

 

 

eller vurdert som

 

 

 

 

 

medisinsk relevant

 

Infeksiøse og

 

-

Herpes infeksjon,

Sepsis,

-

parasittære

 

 

nasofaryngitt, nedre

urinveisinfeksjon,

 

sykdommer

 

 

luftveisinfeksjon

cellulitt, tonsilitt,

 

 

 

 

 

faryngitt, oral

 

 

 

 

 

candidose, influensa,

 

 

 

 

 

gastroenteritt,

 

 

 

 

 

soppinfeksjon,

 

 

 

 

 

infeksjon, tannbyll

 

Godartede,

 

-

-

Lipom

-

ondartede og

 

 

 

 

 

uspesifiserte svulster

 

 

 

 

(inkludert cyster og

 

 

 

 

 

polypper)

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

-

Nøytropeni, anemi

Febril nøytropeni,

-

lymfatiske organer

 

 

markedsføringstillatelse

 

 

 

 

pancytopeni,

 

 

 

 

 

granulocytopeni,

 

 

 

 

 

trombocy op ni,

 

 

 

 

 

leukopeni, hemolytisk

 

 

 

 

 

anemi, økt INR/økt

 

 

 

 

 

pro rombintid

 

Forstyrrelser i

 

-

-

Hypersensitivitet

-

immunsystemet

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Anoreksi

Dehydrering vekttap

Diabetes, hypokalemi,

-

ernæringsbetingede

 

 

apetittforstyrrelse,

 

sykdommer

 

 

 

malnutrisjon,

 

 

 

 

 

hypertriglyceridemi

 

Psykiatriske lidelser

-

Søvnløsh t, depresjon

Forvirring,

-

 

 

 

 

panikkanfall, nedsatt

 

 

 

 

 

stemningsleie, redusert

 

 

 

 

 

libido

 

Nevrologiske

 

-

Hodepine, letargi,

Afasi, nedsatt,

Toksisk

sykdommer

 

Utgått

svimmelhet,

nevropati

leukoencefalopati

 

 

hukommelse, ataksi,

 

 

 

parestesier,

synkope,

(svært sjelden)

 

 

 

smaksforstyrrelser

balanseforstyrrelser,

 

 

 

 

 

forstyrrelser i

 

 

 

 

 

sanseapparatet, perifer

 

 

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

-

Økt tåreflod,

Redusert synskarphet,

Stenose i

 

 

 

konjunktivitt, irritasjon

dobbeltsyn

tårekanalen

 

 

 

i øyet

 

(sjelden), korneal

 

 

 

 

 

sykdom (sjelden),

 

 

 

 

 

keratitt (sjelden),

 

 

 

 

 

punktkeratitt

 

 

 

 

 

(sjelden)

Sykdommer i øre og

-

-

Vertigo, øresmerte

-

labyrint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

-

-

Ustabil angina, angina

Ventrikkelflimme

 

 

 

 

pectoris, myokard

r (sjelden), QT-

 

 

 

 

iskemi, atrieflimmer,

forlengelse

 

 

 

 

arrytmier, takykardi,

(sjelden), torsades

 

 

 

 

sinus takykardi,

de pointes

 

 

 

 

palpitasjoner

(sjelden),

 

 

 

 

 

bradykardi

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne/ svært

 

 

 

 

 

 

sjeldne (erfaring

 

 

Alle grader

Alle grader

Alvorlig og/eller

etter

 

 

 

 

 

livstruende (grad 3-4)

markedsføring)

 

 

 

 

 

eller vurdert som

 

 

 

 

 

 

medisinsk relevant

 

 

 

 

 

 

 

(sjelden),

 

 

 

 

 

 

vasospasmer

 

 

 

 

 

 

(sjelden)

 

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

 

-

 

Tromboflebitt

Dyp venetrombose,

-

 

 

 

 

 

hypertensjon,

 

 

 

 

 

 

petekkier, hypotensjon,

 

 

 

 

 

 

hetebølger, perifer

 

 

 

 

 

 

kulde

 

Sykdommer i

 

-

 

Dyspné, epistakse,

Lungeemboli,

-

respirasjonsorganer,

 

 

hoste, rhinoré

pneumotoraks,

 

thorax og

 

 

 

 

hemoptyse, astma,

 

mediastinum

 

 

 

 

anstrengelsesdyspne

 

Gastrointestinale

 

Diaré,

 

Gastrointestinal

Intestinal obstruksjon,

-

sykdommer

 

oppkast,

 

markedsføringstillatelsepigmentendringer, tidligere

og toksisk

 

 

blødning, forstoppelse,

ascites, enteritt, gastritt,

 

 

 

kvalme,

 

smerter i øvre,

dysfagi, smerter i n dre

 

 

 

stomatitt,

 

abdomen dyspepsi,

abdomen, øsofagitt,

 

 

 

abdominale

flatulens, munntørrhet

ubehag i mag n,

 

 

 

smerter

 

 

gastroøsof geal,

 

 

 

 

 

 

ref ukssykdom, kolitt,

 

 

 

 

 

 

blod i avføringen

 

Sykdommer i lever-

 

-

 

Hyperbilirubinemi,

Gulsott

Leversvikt

og galleveier

 

 

 

unormale

 

(sjelden),

 

 

 

 

leverfunksjonsp øver

 

kolestatisk

 

 

 

 

 

 

hepatitt (sjelden)

 

 

 

 

 

Hud- og underhuds-

Palmar plantar

Utslett, alope i,

Blemmer, sår i huden,

Kutan lupus

sykdommer

 

erythro-

 

erytematøst utslett, tørr

utslett, urtikaria,

erythematosus

 

 

dysestesi

 

hud, pruritus,

fotosensitivitets-

(sjelden),

 

 

syndrom

 

hyperpigmentering av

reaksjoner, palmar

alvorlige

 

 

 

 

huden, makulært

erytem, hovent ansikt,

hudreaksjoner

 

 

 

 

utslett, hudavskalling,

purpura,

som Stevens-

 

 

Utgått-

 

dermatitt,

betennelsereaksjon

Johnson syndrom

Sykdommer i

 

 

Smerter i

Hovne ledd,

-

 

 

 

 

neglesymptomer

strålebehandlet område

epidermal

 

 

 

 

 

(volum)

nekrolyse (svært

 

 

 

 

 

 

sjelden) (se pkt.

 

 

 

 

 

 

4.4)

muskler, bindevev og

 

 

ekstremitetene,

beinsmerter,

 

skjelett

 

 

 

ryggsmerter, artralgi

ansiktsmerter, stivhet i

 

 

 

 

 

 

muskulaturen, svakhet i

 

 

 

 

 

 

muskulaturen

 

Sykdommer i nyre-

 

-

 

-

Hydronefrose,

-

og urinveier

 

 

 

 

urininkontinens,

 

 

 

 

 

 

hematuri, nokturi, økt

 

 

 

 

 

 

kreatinin i blodet

 

Lidelser i

 

-

 

-

Vaginal blødning

-

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Fatigue

 

Pyreksi, perifere

Ødemer, frysninger,

-

reaksjoner på

 

(tretthet),

 

ødemer,

influensalignende

 

administrasjons-

 

asteni

 

sykdomsfølelse,

sykdom, stivhet, økt

 

stedet

 

 

 

brystsmerter

kroppstemperatur

 

Kapecitabin ved kombinasjonsterapi

Tabell 5 lister opp de bivirkninger forbundet med kapecitabin i kombinasjon ulike kjemoterapiregimer i flere indikasjoner basert på sikkerhetsdata fra over 3000 pasienter. Bivirkningene er plassert i passende frekvensgruppe (Svært vanlig eller Vanlig) i henhold til høyeste forekomst sett i en av de viktige kliniske studiene og ble kun tatt med når de ble sett i tillegg til de som er sett med kapecitabin som monoterpati eller plassert i en høyere frekvensgruppe sammenliknet med kapecitabin som monoterapi (se tabell 4). Sjeldne bivirkninger rapportert for kapecitabin kombinasjonsterapi er i samsvar med de bivirkninger som er rapportert for kapecitabin som monoterapi eller rapportert for monoterapi med kombinasjonslegemidlet (i litteratur og/eller respektive preparatomtaler).

Noen av bivirkningene er reaksjoner som ofte er sett med kombinasjonslegemidlet (f.eks. perifer sensorisk nevropati med docetaksel eller oksaliplatin, hypertensjon sett med bevacizumab). En forverring ved kapecitabin terapi kan likevel ikke utelukkes.

Tabell 5 Oppsummering av behandlingsrelaterte bivirkninger hos pasienter behandlet med kapecitabin i kombinasjon med cisplatin i tillegg til de som ble observert ved kapecitabin som monoterapi, eller plassert i en høyere frekvensgruppe sammenlignet med kapecitabin som monoterapi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markedsføringstillatelse

 

 

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Sjeldne/ svært sjeldne

 

 

 

 

 

 

(erfaring etter

 

 

Alle grader

Alle grader

 

markedsføring)

Infeksiøse og

 

-

 

Herpes zoster,

-

 

parasittære

 

 

 

urinveisinfeksjon, oral

 

 

sykdommer

 

 

 

candidose, øvre

 

 

 

 

 

 

luftveisinfeksjon, rini ,

 

 

 

 

 

 

influensa, +infek jon,

 

 

 

 

 

 

oral herpes

 

 

Sykdommer i blod og

+Nøytropeni,

Benma suppresjon, +febril

-

 

lymfatiske organer

 

+leukopeni,

nøytropeni

 

 

 

 

+anemi, +nøytopen

 

 

 

 

 

feber,

 

 

 

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

Forstyrrelser i

 

-

 

Hypersensitivitet

-

 

immunssytemet

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Nedsatt appetitt

Hypokalemi, hyponatremi,

-

 

ernæringsbetingede

 

 

hypomagnesemi, hypokalsemi,

 

 

sykdommer

 

 

 

hyperglykemi

 

 

 

Utgått

 

Søvnproblemer, angst

-

 

Psykiatriske lidelser

-

 

 

Nevrologiske

 

Parestesi, dysestesi,

Neurotoksisitet, tremor,

-

 

sykdommer

 

perifer nevropati,

neuralgi,

 

 

 

 

perifer sensorisk

hypersensitivitetsreaksjon,

 

 

 

 

neuropati, dysgeusi,

hypoestesi

 

 

 

 

hodepine

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

Økt tåreutskillelse

Synsforstyrrelser, tørre øyne,

-

 

 

 

 

 

øyesmerte, svekket syn, tåkesyn

 

 

Sykdommer i øre og

-

 

Tinnitus, hypoacusis

-

 

labyrint

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

-

 

Atrieflimmer,

-

 

 

 

 

 

hjerteiskemi/infarkt

 

 

Karsykdommer

 

Ødemer i nedre

Flushing, hypertensiv krise,

-

 

 

 

ekstremiteter,

hypotensjon, hetetokter, flebitt

 

 

 

 

+emboli og trombose

 

 

 

Sykdommer i

 

Sår hals, farynx

Hikke, faryngolaryngeal smerte,

-

 

respirasjonsorganer,

dysestesi

 

dysfoni

 

 

thorax og

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

Forstoppelse,

Øvre gastrointestinal blødning,

-

 

sykdommer

 

dyspepsi

 

munnsår, gastritt, abdominal

 

 

 

 

 

 

distensjon, gastroøsofageal

 

 

 

 

 

 

refluks sykdom, oral smerte,

 

 

 

 

 

 

 

 

+For hver hendelse var frekvensen basert på bivirkninger av alle grader. For hendelser merket med ”+” var frekvensen basert på grad 3-4 bivirkninger. Bivirkninger er tatt med i henhold til den høyeste forekomsten sett i en av de store kombinasjonsstudiene.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hånd-fot syndrom (se pkt. 4.4 )

Organklassesystem

 

Svært vanlige

Vanlige

Sjeldne/ svært sjeldne

 

 

 

 

(erfaring etter

 

 

Alle grader

Alle grader

markedsføring)

 

 

 

dysfagi, rektal blødning, smerte

 

 

 

 

i nedre abdomen, oral dysestesi,

 

 

 

 

oral parestesi, oral hypoestesi,

 

 

 

 

ubehag i abdomen

 

Sykdommer i lever- og

-

 

Unormal leverfunksjon

-

galleveier

 

 

 

 

Hud- og

Alopesi, neglsykdom

Hyperhidrose, erytematøst

-

underhudssykdommer

 

 

utslett, urtikaria, nattesvette

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi, artralgi,

Smerte i kjeven,

-

bindevev og skjelett

smerter i

muskelspasmer, trismus,

 

 

ekstremiteter

muskelsvakhet

 

Sykdommer i nyre og

-

 

Hematuri, proteinuri, redusert

Akutt nyresvikt sekundært

urinveier

 

 

nyrekreatininclerance, dysuri

til dehydrering (sjelden)

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Pyreksi, svakhet,

Inflammasjon i slimhinner,

-

reaksjoner på

+letargi,

smerter i lem, smerter,

 

administrasjonsstedet

varmeintoleranse

frostanfall, brystsmerter,

 

 

 

 

influensa-liknende sykdom,

 

 

 

 

+feber, infusjonsrelaterte

 

 

 

 

reaksjoner, reaksjoner på

 

 

 

 

injeksjonsstedet, smerter på

 

 

 

 

infusjonsstedet, smerter på

 

 

 

 

injeksjonsstedet

 

Skader, forgiftninger

-

 

Kontusjon

-

og komplikasjoner ved

 

markedsføringstillatelse

medisinske prosedyrer

 

 

 

For kapecitabindosen på 1250 mg/m2 gitt to ganger daglig på dag 1 14 hver 3. uke ble det observert en frekvens på 53 %Utgåtttil 60 % av alle grader av HFS i studier med kapecitabin som monoterapi (består av studier i adjuvant terapi i kolonkreft, behandling av metastatisk colorektalkreft og behandling av

brystkreft) og det ble observert en frekvens på 63% i kapecitabin/docetaksel armen ved behandling av metastatisk brystkreft. For kapecitabindosen på 1000 mg/m2 gitt to ganger daglig på dag 1 til 14 hver 3. uke ble det observert en frekvens på 22 % til 30 % av alle grader av HFS ved kapecitabin kombinasjonsterapi.

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved ulike indikasjoner (kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft) viste at HFS (alle grader) oppstod hos 2066 (43 %) pasienter etter en median tid på 239 [95 % KI 201, 288] dager etter behandlingsstart med kapecitabin. I alle studier sammenlagt hadde følgende kovariater en statistisk signifikant forbindelse med med økt risiko for å utvikle HFS: økende kapacitabin startdose (gram), avtagende kumulativ kapecitabindose (0,1*kg), økende realtiv doseintensitet i de første seks ukene, økende varighet av studiebehandling (uker), økende alder (for hvert tiårsintervall), hunnkjønn, og god ECOG funksjonsstatus ved studiestart (0 versus ≥1).

Diaré (se pkt. 4.4)

Kapecitabin kan gi diaré, noe som har blitt observert hos opptil 50 % av pasientene.

Resultatene av en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter som ble behandlet med kapecitabin viste at i alle studier sammenlagt hadde følgende co-variater en statistisk signifikant forbindelse med med økt risiko for å utvikle diaré: økende kapacitabin startdose (gram), økende varighet av studiebehandling (uker), økende alder (10 års alderstillegg), og hunnkjønn. Følgende co-variater hadde en statistisk signifikant forbindelse med nedsatt risiko for å utvikle diaré: økende kumulativ kapecitabindose (0,1*kg) og økende realtiv doseintensitet i de første seks ukene.

Kardiotoksisitet (se pkt. 4.4)

I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, var følgende bivirkninger med en forekomst på mindre enn 0,1 % forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi basert på en samleanalyse fra klinsk sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier som inkluderte 949 pasienter (2 fase III og 5 fase II kliniske studier i metastatiskkolorektalkreft og metastatisk brystkreft): kardiomyopati, hjertesvikt, brå død og ventrikulære ekstrasystoler.

Encefalopati

I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, og basert på samleanalysen fra kliniske sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier beskrevet ovenfor, var også encefalopati forbundet med bruk av kapecitabin som monoterapi med en forekomst på mindre enn 0,1 %.

Spesielle populasjoner

markedsføringstillatelse

Eldre (se pkt. 4.2)

En analyse av sikkerhetsdata fra pasienter 60 år behandlet med kapecit bin som monoterapi og en analyse fra pasienter behandlet med kapecitabin pluss docetaksel kombinasjonsterapi viste en økt forekomst av behandlingsrelaterte grad 3 og 4 bivirkninger og behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger sammenlignet med pasienter < 60 år. Pasienter 60 år behandlet med kapecitabin pluss docetaksel fikk også oftere seponert behandlingen tidlig på grunn av bivirkninger sammenlignet med pasienter < 60 år.

Resultatene fra en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter som ble behandlet med kapecitabin viste at alle studi r sammenlagt hadde økende alder (10 års alderstillegg) en statistisk signifikant forbindelse med m d økt risiko for å utvikle HFS og diaré og nedsatt risiko for å utvikle nøytropeni.

Kjønn

Utgått

En metaanalyse av 14 kliniske s udier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin

 

viste at i alle studier sammenlagt hadde hunnkjønn) en statistisk signifikant forbindelse med økt

 

risiko for å utvikle HFS og diaré og nedsatt risiko for å utvikle nøytropeni.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2)

En analyse av sikkerhetsdata fra pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi (kolorektalkreft) med nedsatt nyrefunksjon før behandling viste en økning i hyppigheten av behandlingsrelaterte bivirkninger grad 3 og 4 sammenliknet med pasienter med normal nyrefunksjon (36 % hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon (n=268) versus 41% hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (n=257) og 54 % hos pasienter med moderat (n=59) nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon fikk hyppigere dosereduksjon (44 % versus 33 % og 32 % hos pasienter med ingen til lett nedsatt nyrefunksjon) og hadde flere tidlige seponeringer av behandling (21 % i de første to serier versus 5 % og 8 % hos pasienter med ingen eller lett nedsatt nyrefunksjon).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9 Overdosering

Kolon- og kolorektalkreft

Manifestasjoner av akutt overdosering inkluderer kvalme, brekninger, diaré, mucositt, gastrointestinal irritasjon og blødning og benmargssuppresjon. Medisinsk behandling av overdose bør inkludere vanlig terapeutisk intervensjon og støttebehandling som retter seg mot å korrigere de kliniske symptomene og forhindre mulige komplikasjoner som følge av disse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, antimetabolitter, pyrimidinanaloger, ATC-kode: L01B C06

Kapecitabin er et ikke-cytotoksisk fluoropyrimidin karbamat, som virker som en oral administrert prodrug av den cytotoksiske delen 5-fluorouracil (5-FU). Kapecitabin aktiveres via flere enzymatiske trinn (se pkt. 5.2). Enzymet som er involvert i den endelige omdannelsen til 5-FU, tymidinfosforylase

(ThyPase), finnes i tumorvev, men også i normalt vev, om enn vanligvis i mindre grad. I humane xenograft modeller for kreft, har kapecitabinmarkedsføringstillatelsevist synergistisk effekt i kombinasjon med docetaksel. Bakgrunnen for dette kan være at docetaksel oppregulerer tymidinfosforylase.

Det er holdepunkter for at metabolismen av 5-FU i den anabolske kjeden blokkerer metyleringen av desoksyuridylsyre til tymidylsyre og derved interfererer med deoksyribonukleinsyresyntesen (DNA syntesen). Inkorporeringen av 5-FU medfører også hemming av RNA og proteinsyntesen. Da DNA og RNA er nødvendige for celledeling og cellevekst, virker 5-FU muligens ved å skape et underskudd av tymidin som provoserer fram ubalansert vekst og død av en celle. Virkningen av DNA og RNA deprivasjon er tydeligst på de celler som prolifererer hurt gst, og som metaboliserer 5-FU hurtigere.

Monoterapi med kapecitabin ved adjuvant kolonkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontroll rt fase 3 studie hos pasienter med stadium III (Dukes’ C) kolonkreft støtter bruk av kapecitabin for adjuvant behandling av pasienter med kolonkreft (X-ACT studien; M66001). I denne studien ble 1987 pasienter randomisert behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 1 ukes hvileperiode og gitt som 3 ukers sykluser i

24 uker) eller 5-FU og leukovorin (Mayoklinikk regimet: 20 mg/m2 leukovorin iv etterfulgt av 425 mg/m2 iv bolus Utgått5-FU på dag 1 til 5, hver dag i 28 dager, i 24 uker). Kapecitabin var minst likeverdig med iv 5-FU/LV m lt som sykdomsfri overlevelse i per protokoll populasjonen (hazard

ratio 0,92; 95 % KI 0,80-1,06). I hele den randomiserte populasjonen viste testene for differanse mellom kapecitabin og 5-FU/LV hazard ratios på 0,88 (95 % KI 0,77-1,01, p=0,068) og 0,86 (95 % KI 0,74-1,01; p=0,060) for henholdsvis sykdomsfri- og total overlevelse. Median oppfølgingstid ved analysetidspunktet var 6,9 år. I en planlagt multivariat Cox analyse ble kapecitabin vist å være superior sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var spesifisert på forhånd i den statistiske analyseplanen for inklusjonen i modellen: alder, tid fra operasjon til randomisering, kjønn, CEA (Carsinoembryonalt antigen) nivå ved baseline, lymfeknuter ved baseline og land. I hele den randomiserte populasjonen ble det vist at kapecitabin er superior sammenlignet med 5-FU/LV for sykdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95% KI 0,739 - 0,976; p=0,0212) og likedan for total overlevelse (hazard ratio 0,828; 95% KI 0,705 - 0,971; p= 0,0203).

Kombinasjonsterapi med kapecitabin ved adjuvant kolonkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert klinisk fase-3-studie med pasienter med fase III (Dukes’ C) kolonkreft støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin (XELOX) for den adjuvante behandlingen av pasienter med kolonkreft (NO16968 studien). I denne studien ble

944 pasienter randomisert til 3-ukers-sykluser i 24 uker med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 1-ukes hvileperiode) i kombinasjon med oxaliplatin (130 mg/m2 intravenøs infusjon over 2 timer på dag 1 hver tredje uke); 942 pasienter ble randomisert til bolus 5-FU og leukovorin. I den primære analysen for DFS i ITT-populasjonen, viste det seg at XELOX var

signifikant superior til 5-FU/LV (HR=0,80, 95% KI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Den treårige DFS-raten var 71% for XELOX versus 67% for 5-FU/LV. Analysen for det andre endepunktet av RFS støtter disse resultatene med en HR på 0.78 (95% KI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) for XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX viste en trend overfor superior totaloverlevelse med en HR på 0,87 (95% KI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) som overføres til 13% reduksjon i risikoen for død. Raten på 5 år totaloverlevelse var 78% for XELOX versus 74% for 5-FU/LV. De effektive data er basert på median observasjonstid på

59 måneder for totaloverlevelse og 57 måneder for DFS. Raten som fikk seponert behandlingen på grunn av bivirkninger var høyere i XELOX kombinasjonsterapi-armen (21%) sammenlignet med 5-FU/LV monoterapi-armen (9%) i ITT-populasjonen.

Monoterapi med kapecitabin ved metastaserende kolorektalkreft

Data fra to identisk tilrettelagte, randomiserte, kontrollerte, kliniske multisenterstudier i fase 3 (SO14695; SO14796) støtter bruk av kapecitabin til førstelinjebehandling av metastatisk kolorektalkreft. I studiene ble 603 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker, etterfulgt av en ukes pause, og gitt som 3-ukers serier). 604 pasienter ble randomisert til behandling med 5-FU og leukovorin (Mayo regime: 20 mg/m2 leukovorin i.v. etterfulgt av en 5-FU bolus på 425 mg/m2 i.v. på dag 1 til 5, hver 28. dag). Responsratene i den randomiserte

populasjonen var i hht. utprøvers vurdering 25,7% (kapecitabin), versus 16,7% (Mayo regime), p<0,0002. Median tid til progresjonmarkedsføringstillatelsevar 140 dager (kapecitabin) versus 144 dag r (Mayo regime).

Median overlevelse var 392 dager (kapecitabin) versus 391 dager (Mayo regime). Det er for tiden ingen data for kapecitabin som monoterapi ved kolorektalkreft sammenlign t med førstelinje kombinasjons behandling.

Kombinasjonsterapi ved førstelinjebehandling av metastaserende ko orektalkreft

Data fra en klinisk multisenter, randomisert, kontrollert fase III tudie (NO16966) støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin eller kombinasjon med oxaliplatin og bevacizumab som førstelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft. Studien består av to deler: en innledende 2- armet del hvor 634 pasienter ble randomisert til to forskjellige behandlingsgrupper, inkludert XELOX eller FOLFOX-4, og en etterfølgende 2x2 faktoriell del hvor 1401 pasienter ble randomisert til fire forskjellige behandlings grupper, inkludert XELOX pluss placebo, FOLOX-4 pluss placebo, XELOX pluss bevacizumab, og FOLFOX-4 pluss bevacizumab. Se tabell 6 for behandlingsregimer.

Utgått

Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)

 

 

Behandling

Startdose

Skjema

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oxaliplatin

85 mg/m2 iv 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 2. uke

eller

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

 

Leukovorin

200 mg/m2 iv 2 timer

Leukovorin på dag 1 og 2, hver

Bevacizumab

 

 

2. uke

 

 

400 mg/m2 iv bolus,

 

 

5-Fluorouracil

5-fluorouracil iv bolus/infusion, hver

 

 

fulgt av 600 mg/m2 iv

på dag 1 og 2, hver 2. uke

 

 

 

 

 

 

22 timer

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo eller

5 mg/kg iv 30-90 min

Dag 1, før FOLFOX-4, hver 2. uke

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

Oxaliplatin

130 mg/m2 iv 2 timer

Oxaliplatin på dag 1, hver 3 uke

eller

 

 

 

 

ytterligere 1 års oppfølging er ogsåmarkedsføringstillatelseinkludert i tabell 7. Analysen av progresjonsfri overlevelse (PFS)

XELOX+

 

Kapecitabin

1000 mg/m2 oralt to

Kapecitabin oralt to ganger daglig i

Bevacizumab

 

 

ganger daglig

2 uker (fu gt av 1 uke uten

 

 

 

 

behandling)

 

 

Placebo eller

7.5 mg/kg iv 30-90 min

Dag 1, før XELOX, hver 3. uke

 

 

Bevacizumab

 

 

5-Fluorouracil:

iv bolus injeksjon umiddelbart etter Leukovorin

 

Non-inferioritet ble påvist for XELOX- armene sammenliknet med armer med FOLFOX-4 i en totalsammenlikning av progresjonsfri overlevelse i den målbare pasientpopulasjonen og i ”intent-to- treat” populasjonen (se tabell 7). Resultatene in ikerer at XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 med hensyn på total overlevelse (se tabell 7). En sammenligning av XELOX pluss bevacizumab versus FOLFOX-4 pluss bevacizumab var prespesifisert som en eksplorativ analyse. I denne sub-gruppe sammenligningen var XELOX pluss bevacizumab lik med FOLFOX-4 pluss bevacizumab med hensyn på progresjonsfri overlevelse (h z rd ratio 1,01; 97,5% KI 0,84 - 1,22). Median oppfølgingstid ved tidspunktet for primær analyse ”intent-to-treat” populasjonen var 1,5 år; data fra analyser etter

for pasienter under behandlingUtgåttbekreftet dog ikke resultatene fra den generelle PFS og OS analysen: hazard ratio for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5% KI; 1,07 - 1,44. Selv om

sensitivitetsanalysen viser at forskjeller i behandlingsregimer og tidspunkt for vurdering av tumor påvirker PFS analysen for pasienter på behandling, er ikke en fullstendig forklaring på dette resultatet funnet.

Tabell 7 Viktigste effekt-resultater for non-inferioritetsanalysen av studie NO16966

 

 

 

PRIMÆRANALYSE

 

 

XELOX/XELOX +P/XELOX +BV

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV

 

(EPP*:N=967; ITT**:N=1017)

 

(EPP*:N=967; ITT**:N=1017)

 

Populasjon

 

Median tid til hendelse (dager)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parameter: Total overlevelse

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

YTTERLIGERE 1 ÅRS OPPFØLGINGSTID

 

 

Populasjon

 

Median tid til hendelse (dager)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parameter: Total overlevelse

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

markedsføringstillatelse

 

 

 

*EPP=målbar pasientpopulasjon; **ITT=”intent-to-treat” populasjon

 

 

 

I en randomisert, kontrollert fase III-studie (CAIRO) ble effekten av å bruke kapecitabin med en startdose på 1000 mg/m2 i 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irino ekan som førstelinjebehandling av pasienter med metastaserende kolorektalkreft studert. 820 pasienter ble randomisert til enten sekvensiell behandling (n=410) eller kombinasjonsbehandling (n=410). Sekvensiell behandling besto av førstelinje kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager), andrelinje irinotekan (350 mg/m2 på dag 1), og tredjelinje kombinasjon av kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) og oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinasjonsbehandling besto av førstelinje kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) kombinert med irinotekan

(250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) og andrelinje kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager) pluss oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingssykler ble administrert med 3 ukers intervaller. Ved førstelinjebehandling var ian progresjonsfri overlevelse i ”intent-to-treat” populasjonen 5,8 måneder (95% KI 5,1 - 6,2 måneder) for kapecitabin som monoterapi og

7,8 måneder (95% KI 7,0 - 8,3 månede ; p=0,0002) for XELIRI. Dette ble imdlertid assosiert med økt forekomst av gastrointestinal toksisitet og nøytropeni under førstelinjebehandling med XELIRI (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og førstelinje kapecitabin).

XELIRI har blitt sammenlignetUtgåttmed 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) i tre randomiserte studier hos pasienter med metastatisk kolorektalkreft. XELIRI-regimet inkluderte kapecitabin 100 mg/m2 to ganger daglig på dagene 1 til 14 i en treukers syklus kombinert med irinotekan 250 mg/m2 på dag 1. I den største studien (BICC-C) ble pasienter randomisert til å få enten åpen FOLFIRI (n = 144), bolus 5- FU (mIFL) (n = 145) eller XELIRI (n = 141), i tillegg til randomisert l dobbeltblindet behandling med celekoksib eller placebo. Median PFS var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p = 0,004, for sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Median totaloverlevelse var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09), og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Pasienter behandlet med XELIRI opplevde stor gastrointestinal toksisitet sammenlignet med FOLFIRI (diaré 48 % og 14 % for hendholdsvis XELIRI og FOLFIRI).

I EORTC-studien ble pasienter randomisert til å få enten åpen FOLFIRI (n = 41) eller XELIRI (n = 44), med ytterligere randomisering til enten dobbeltblindet behandling med celekoksib eller

placebo. Tider for median PFS og totaloverlevelse var kortere for XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 måneder og totaloverlevelse 14,8 versus 19,9 måneder). I tillegg ble det rapportert om stor forekomst av diaré hos pasienter som fikk XELIRI-regimet (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

I studien publisert av Skof et al. ble pasienter randomisert til å få enten FOLFIRI eller XELIRI. Total responsrate var 49 % i XELIRI armen og 48 % i FOLFIRI armen (p = 0,76). Ved slutten av behandlingen var 37 % av pasientene i XELIRI armen og 26 % av pasientene i FOLFIRI armen uten

tegn på sykdommen (p = 0,56). Toksisitet var lik for behandlingene, med unntak av neuøytropeni som ble rapportert oftere hos pasienter behandlet med FOLFIRI.

Monatgnani et al. brukte resultatene fra de ovennevnte tre studiene for å gi en samlet analyse av randomiserte studier som sammenligner FOLFIRI og XELIRI behandlingsregimer ved behandling av mCRC. Det var assosiert eEn betydelig reduksjon i risiko for progresjon var assosiert med FOLFIRI (HR, 0,76, 95 % KI, 0,62 0,95, p < 0,01).

Data fra en randomisert klinisk studie (Souglakos et al. 2012), som sammenlignet FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikante forskjeller i PFS eller totaloverlevelse mellom behandlingene. Pasientene ble randomisert til å få enten FOLFIRI pluss bevacizumab (Arm-A, n = 167) eller XELIRI pluss bevacizumab (Arm-B, n = 166). For Arm B brukte besto XELIRI regimet av kapecitabin 1000 mg/m2 to ganger daglig i 14 dager + irinotekan 250 mg/m2 på dagv 1. Median PFS var på 10,0 og 8,9 måneder, p = 0,64, totaloverlevelse 25,7 og 27,5 måneder, p = 0,55 og svarprosent 45,5 og 39,8 %, p = 0,32, for henholdsvis FOLFIRI-Bev og XELIRI-Bev. Pasienter behandlet med XELIRI + bevacizumab rapporterte om en signifikant høyere forekomst av diaré, febril nøytropeni og hånd-fot hudreaksjoner enn pasienter behandlet med FOLFIRI + bevacizumab, med signifikant økt forekomst av behandlingsforsinkelser, dosereduksjoner

og behandlingsavbrudd.

markedsføringstillatelse

 

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase II studie (AIO KRK 0604) støtter bruk av kapecitabin med en startdose på 800 mg/m2 i 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irinotekan og bevacizumab ved førstelinjebehandling av pasienter med metastaserende kolorektalkreft. 120 pasienter ble randomisert til et modifisert XELIRI regime med kapecitabin (800 mg/m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av en hvileperiode på 7 dager), irinotekan (200 mg/m2 om en 30 minutters infusjon på

dag 1 hver tredje uke), og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke). Totalt 127 pasienter ble randomisert til beha dl g med kapecitabin (1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 7 dagers hvilepe iode), oxaliplatin (130 mg/m2 som en 2 timers infusjon på dag 1 hver tredje uke), og bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke). Etter en gjennomsnittlig varighet på oppfølging av studiepopulasjonen på 26,2

måneder, var behandlingsresponsen som vist

tabell 8.

 

Tabell 8

Viktigste effekt-resultater f a AIO KRK-studien

 

 

XELOX + bev cizumab

 

Modifisert XELIRI+

Hasard ratio

 

 

 

bevacizumab

95 % KI

 

(ITT*: N = 127)

 

(ITT: N = 120)

P verdi

Progressjonsfri overlevelse et er 6 måneder

 

 

 

ITT

76 %

 

84 %

-

95 % KI

69 – 84 %

 

77 - 90%

 

 

Median progressjonsfri overlevelse

 

 

 

ITT

10,4 måneder

 

12,1 måneder

0,93

95 % KI

Utgått

 

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

9,0 – 12,0

 

 

 

 

 

P = 0,30

Median totaloverlevelse

 

 

 

ITT

24,4 måneder

 

25,5 måneder

0,90

95 % KI

19,3 – 30,7

 

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

P = 0,45

* ITT = ”intent-to-treat” populasjon

Kombinasjonsterapi ved andrelinjebehandling av metastaserende kolorektalkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie (NO16967) støtter bruken av kapecitabin i kombinasjon med oxaliplatin som andrelinjebehandling ved metastaserende kolorektalkreft. I denne studien ble 627 pasienter med metastaserende kolorektalt karsinom, som tidligere hadde fått behandling med irinotecan i kombinasjon med et fluorpyrimidin regime som førstelinjebehandling, randomisert til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringsskjema av XELOX og FOLFOX-4 (uten tillegg av placebo eller bevacizumab), refereres til tabell 6. XELOX ble demonstrert å være non-inferior til FOLFOX-4 med hensyn på progresjonsfri overlevelse i per- protokoll populasjonen og i ”intent-to-treat” populasjonen (se tabell 9). Resultatene indikerer at

XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 med hensyn på total overlevelse (se tabell 9). Median oppfølgingstid ved tidspunktet for primær analyse i ”intent-to-treat” populasjonen var 2,1 år; data fra analyser etter ytterligere 6 måneders oppfølging er også inkludert i tabell 9.

Tabell 9 Viktigste effekt-resultater for non-inferioritetsanalysen av studie NO16967

 

 

 

PRIMÆRANALYSE

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*:N=251; ITT**:N=313)

 

(PPP*:N=252; ITT**:N=314)

 

Populasjon

 

Median tid til hendelse (dager)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(97,5% KI)

 

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parameter: Total overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

ITT

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

YTTERLIGERE 6 MÅNEDERS OPPFØLGINGSTID

 

 

 

Populasjon

 

Median tid til hendelse (dager)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% KI)

 

Parameter: Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

overlevelse) var like med ”hazardmarkedsføringstillatelseratio” for progresjonsfri overlevelse (hazard ratio 0,85; 95 % KI

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parameter: Total overlevelse

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

ITT

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PPP=per protokoll populasjon; **ITT=”intent-to-treat” populasjon

Fremskreden ventrikkelkreft

Data fra en klinisk multisenter, randomisert, kontrollert fase III studie hos pasienter med fremskreden ventrikkelkreft støtter bruk av kapecitabin som førstelinje behandling av fremskreden ventrikkelkreft (ML17032). I denne studien ble 160 pasienter randomise behandling med kapecitabin

(1000 mg/m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2 timers infusjon hver tredje uke). Totalt 156 pasienter ble randomisert til 5-FU (800 mg/m2 per dag, gitt som kontinuerlig infusjon på dag 1 og 5 hver tredje uke) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2 timers infusjon på dag 1, hver tredje u e). Kapecitabin i kombinasjon med cisplatin var non-inferior til 5-FU i kombinasjon med cisplatin målt som progresjonsfri overlevelse i per protokoll analysen (hazard ratio 0,81; 95% KI 0,63-1,04). Medianen for progresjonsfri overlevelse var 5,6 måneder (kapecitabin + cisplatin) versus 5,0 åneder (5-FU + cisplatin). ”Hazard ratio” for overlevelse (total

0,64-1,13). Medianen for overlevelse var 10,5 måneder (kapecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).

Utgått

Data fra en ramdomisert multisenter, fase III studie som sammenlignet capecitabine med 5–FU og oxaliplatin, og med crisplatin hos pasienter med avansert ventrikkelkreft, støtter bruk av kapecitabin som førstelinje behandling ved avansert ventrikkelkreft (REAL-2). I denne studien ble 1002 pasienter randomisert i et 2x2 faktorielt design til en av de følgende 4 armene:

-ECF: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), cisplatin (60 mg/m² som en to timers infusjon på dag 1 hver. 3 uke), og 5-FU (200 mg/m² daglig gitt som kontinuerlig infusjon via et sentralt venekateter).

-ECX: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), cisplatin (60 mg/m² som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og kapecitabin (625 mg/m² to ganger daglig kontinuerlig).

-EOF: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), oxaliplatin (130 mg/m² gitt som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), og 5-FU (200 mg/m² daglig gitt som kontinuerlig infusjon via et sentralt venekateter).

-EOX: epirubicin (50 mg/m² som en bolus på dag 1 hver 3. uke), oxaliplatin (130 mg/m² gitt som en to timers infusjon på dag 1 hver 3. uke), kapecitabin (625 mg/m² to ganger daglig kontinuerlig).

Primær effektanalyse i per protokoll populasjonen viste non-inferiority i total overlevelse for capecitabine versus 5-FU-baserte regimer (hazard ratio 0,86; 95% KI 0,8 - 0,99) og for oxaliplatin versus cisplatin-baserte regimer (hazard ratio 0,92; 95% KI 0,80 - 1,05). Medianen for total overlevelse var 10,9 måneder for capecitabin-baserte regimer og 9,6 måneder for 5-FU baserte regimer. Medianen for total overlevelse var 10,0 måneder for cisplatin-baserte regimer og

10,4 måneder for oxaliplatin-baserte regimer.

Kapecitabin har også vært brukt i kombinasjon med oxaliplatin ved behandling av fremskreden ventrikkelkreft. Studier med kapecitabin som monoterapi indikerer at kapecitabin har effekt ved avansert ventrikkelkreft.

Kolon, kolorektal og fremskreden ventrikkelkreft: meta-analyse

En meta-analyse av seks kliniske studier (studiene SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) støtter bruk av kapecitabin i stedet for 5-FU ved mono- og kombinasjonsbehandling ved gastrointestinalkreft. Samleanalysen inkluderer 3097 pasienter behandlet med kapecitabin-regimer og 3074 pasienter behandlet med 5-FU regimer. Median total overlevelse var 703 dager (95% KI: 671; 745) hos pasienter behandlet med kapecitabin-regimer og 683 dager (95% KI: 646; 715) hos pasienter behandlet med 5-FU regimer. Hazard ratio for total overlevelse var 0,94

Brystkreft

(95% KI: 0,89; 1,00, p=0.0489) sommarkedsføringstillatelseindikerer at regimer med kapecitabin er non-inferior med regimer som inneholder 5-FU.

Kombinasjonsterapi med kapecitabin og docetaksel ved lokal avansert eller metastaserende brystkreft

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase 3 klinisk tudie underbygger bruk av kapecitabin i kombinasjon med docetaksel ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk brystkreft etter svikt av cytotoksisk kjemoterapi, inkludert et antracyklin. I denne studie ble

255 pasienter randomisert til behandling med kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i to uker fulgt av 1 uke hvileperiode og docetaks 75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke).

256 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel som monoterapi (100 mg/m2 gitt som 1 time intravenøs infusjon hver 3. uke). Overlevelse var høyere i kapecitabin + docetaksel gruppen (p=0,0126). Median overlevelse var 442 dag r (kapecitabin + docetaksel) vs. 352 dager (docetaksel alene). Total objektiv responsrate for alle andomiserte pasienter (utprøvers vurdering) var 41.6%

(kapecitabin+docetaksel) vs. 29.7% (docetaks monoterapi); p=0.0058. Tid til progresjon var lenger i kapecitabin + docetaksel kombinasjon gruppen (p<0,0001). Median tid til progresjon var 186 dager (kapecitabin+docetaksel) vs. 128 dager (docetaksel som monoterapi).

Monoterapi med kapecitabinUtgåttnår taksaner og antracyklininneholdende kjemoterapi ikke har effekt, og for pasienter hvor an racykliner ikke er indisert

Data fra to multisenter fase II kliniske studier underbygger bruk av kapecitabin som monoterapi ved behandling av pasienter hvor taksaner og en antracyklinholdig kjemoterapi har sviktet eller hvor fortsatt antracyklinbehandling ikke er indisert. I disse studier ble totalt 236 pasienter behandlet med kapecitabin (1250 mg/m2 2 ganger daglig i 2 uker fulgt av 1 uke hvileperiode). Total objektiv responsrate (utprøvers vurdering) var 20% (første studie) og 25% (andre studie). Median tid til progresjon var 93 og 98 dager. Median overlevelse var 384 og 373 dager.

Alle indikasjoner

En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med kapecitabin som monoterapi eller kapecitabin i kombinasjon med ulike kjemoterapiregimer ved ulike indikasjoner (kolon-, kolorektal-, ventrikkel- og brystkreft) viste at pasienter på kapecitabin som utviklet hånd-fot syndrom (HFS) hadde en lengre totaloverlevelse sammenlignet med pasienter som ikke utviklet HFS; median totaloverlevelse 1100 dager (95 % KI 1007; 1200) vs 691 dager (95 % KI 638; 754) med en hazard ratio på 0,61 (95 % KI 0,56; 0,66).

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med referanseproduktet som inneholder kapecitabin i alle

undergrupper av den pediatriske populasjon ved adenokarsinom i kolon og rektum, gastrisk adenokarsinom og brystkarsinom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til kapecitabin er undersøkt i doseområdet 502-3514 mg/m2/dag. De parametre som ble målt på dag 1 og 14 for kapecitabin, 5′-DFCR og 5′-DFUR var like. AUC for 5-FU var 30%-35 % høyere på dag 14. Dosereduksjon av kapecitabin reduserer den systemiske tilgjengelighet av 5-FU mer enn dose-proporsjonalt. Dette fordi den aktive metabolitten har ikke-lineær kinetikk.

Absorpsjon

Kapecitabin absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering og omdannes i stor utstrekning til metabolittene 5′-DFCR og 5′-DFUR. Administrering sammen med mat reduserer absorpsjonshastigheten av kapecitabin. Dette har kun mindre effekt på AUC for 5\-DFUR og AUC for etterfølgende metabolitt 5-FU. På dag 14 med kapecitabin, 1250 mg/m2, administrert etter måltid, var maksimale plasmakonsentrasjoner (Cmax, μg/ml) for kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU og FBAL henholdsvis 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 og 5,46. Tiden til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax, timer) var

henholdsvis 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 og 3,34. AUC 0-∞ verdier (μg•time/ml) var 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 og

36,3.

markedsføringstillatelse

 

Distribusjon

Humanplasma studier in vitro har vist at kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er henholdsvis 54%, 10%, 62%, og 10% proteinbundet, hovedsakelig til albumin.

Biotransformasjon

Kapecitabin metaboliseres av hepatisk karboksylesterase til 5′-DFCR, som så omdannes til 5′-DFUR av cytidin deaminase, hovedsakelig lokalisert i leveren og tumorvev. Videre katalytisk aktivering av 5′-DFUR skjer ved hjelp av tymidin fosforylase (ThyPase). Enzymene som er involvert i den katalytiske aktiveringen finnes i tumorvev, men også i normalt vev, om enn vanligvis i mindre grad. Den sekvensielle enzymatiske biotransformasjonen av kapecitabin til 5-FU fører til høyere konsentrasjoner i tumorcellene. For kolorektale tumorer synes dannelsen av 5-FU hovedsakelig å være lokalisert til stromale tumorceller. Etter oral administrering av kapecitabin til pasienter med kolorektalkreft var forholdet mellom konsentrasjonen av 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstøtende vev 3,2 (rangert fra 0,9 8,0). Forholdet mellom 5-FU konsentrasjon i tumor og plasma var 21,4 (rangert fra 3,9 til 59,9, n = 8), mens forholdet mellom friskt vev og plasma var 8,9 (rangert fra 3,0 til 25,8, n = 8). Tymidin fosforylase aktiviteten var 4 ganger høyere i primære kolorektal tumorer enn i tilstøtendeUtgåttnormalt vev. I henhold til immunhistokjemiske studier synes tymidin fosforylase hovedsakelig være lokalisert i stromale tumorceller.

5-FU nedbrytes ytterligere av enzymet dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) til det betydelig mindre toksiske dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinase spalter deretter pyrimidinringen til 5-fluoro-ureidopropionsyre (FUPA). Sist spalter β-ureido-propionase FUPA til α-fluoro-β-alanin (FBAL) som skilles ut i urin. Dihydropyrimidindehydrogenase-aktiviteten (DPD) er det hastighetsbegrensende steg. DPD mangel kan medføre økt toksisitet av kapecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).

Eliminasjon

Halveringstiden i elimineringsfasen (t½, timer) for kapecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU og FBAL var henholdsvis 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. Kapecitabin og dens metabolitter utskilles hovedsakelig i urin; 95,5% av administrert kapecitabin gjenfinnes i urin. Fekal ekskresjon er minimal (2,6%). Hovedmetabolitten som skilles ut i urin er FBAL, som representerer 57% av den administrerte dosen. Omtrent 3 % av den administrerte dosen skilles ut som uendret kapecitabin i urinen.

Kombinasjonsbehandling

Fase I studier som evaluerte effekten av kapecitabin på enten docetaksels eller paklitaxels farmakokinetikk og vice versa viste ingen effekt av kapecitabin på docetaksels eller paklitaxels

farmakokinetikk (Cmax og AUC) og ingen effekt av docetaxel eller paklitaksel på 5´-DFURs farmakokinetikk.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner

Etter kapecitabin-behandling av 505 pasienter med kolorektalkreft, som fikk 1250 mg/m2 to ganger daglig, ble det gjort en populasjonsfarmakokinetisk analyse. Kjønn, tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser ved behandlingsstart, ”Karnofsky Performance Status”, total bilirubin, serum albumin, ASAT og ALAT hadde ingen statistisk signifikant effekt på farmakokinetikken til 5′-DFUR, 5-FU og FBAL.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon på grunn av levermetastaser: I henhold til en farmakokinetisk studie på kreftpasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon pga. levermetastaser kan kapecitabins biotilgjengelighet og eksponeringen for 5-FU økes sammenliknet med pasienter uten nedsatt leverfunksjon. Det finnes ingen farmakokinetiske data på pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Basert på en farmakokinetisk studie med kreftpasienter med lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon er det ingen tegn på effekt av kreatininclearance på farmakokinetikken av det intakte legemiddel og 5-FU. Kreatinin clearance ble funn t å påvirke den systemiske eksponering av 5’-DFUR (35% økning i AUC når kreatinin clearance avtok med 50%) og FBAL (114% økning i AUC når kreatinin clearance avtok med 50%). FBAL r en metabolitt uten antiproliferativ aktivitet.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdatamarkedsføringstillatelse

Eldre: Alder har ingen innflytelse på farmakokinetikken for 5′-DFUR of 5-FU i følge den populasjonsfarmakokinetiske analysen, som inkluderte pasienter i alderen 27 til 86 år, og som omfattet 234 (46%) pasienter som var 65 år eller eldre. AUC for FBAL økte med alderen (20% økning i alder fører til 15% økning i AUC for FBAL). Økningen skyldes trolig endringer i nyrefunksjon.

Etniske faktorer: Etter oral administrering av 825 mg/m2 kapecitabin to ganger daglig i 14 dager, hadde japanske pasienter (n=18) ca. 36 % lavere Cmax og 24 % lavere AUC for kapecitabin enn kaukasiske pasienter (n=22). Japanske pasienter hadde også ca 25 % lavere Cmax og 34 % lavere AUC

for FBAL enn kaukasiske pasienter. Den

liniske betydningen av disse forskjellene er ukjent. Det var

ingen signifikante forskjeller ved ekspone

for andre metabolitter (5’-DFCR, 5’-DFUR og 5-FU).

Toksisitetsstudier medUtgåttgjen a dosering, viste at daglig oral administrering av kapecitabin til cynomolgus aper og mus a toksiske effekter som er typiske for fluorpyrimidiner, på det gastrointestinale, lymfoide og haemopoietiske systemet. Disse toksiske effektene var reversible. Hudtoksisitet, karakterisert ved degenerative/regressive forandringer, ble observert for kapecitabin. Kapecitabin viste ingen tegn på hepatisk eller CNS toksisitet. Kardiovaskulær toksisitet (f.eks. forlengelse av PR- og QT-intervallet) ble observert hos cynomolgusaper etter intravenøs administrering (100 mg/kg), men ikke etter gjentatt oral dosering (1379 mg/m2 dag).

En to-års karsinogenstudie på mus viste ingen tegn på at kapecitabin har et karsinogent potensiale.

Under standard fertilitetsstudier I mus ble det observert nedsatt fertilitet hos hunnmus som fikk kapecitabin. Denne effekten var imidlertid reversibel etter en periode uten legemiddel. I tillegg opptrådte det atrofiske og degenerative endringer I reproduksjonsorganene hos hannmus I en 13 ukers studie. Også disse effektene var reversible etter en periode uten legemiddel (se pkt. 4.6)..

I studier på embryotoksisitet og teratogenisitet I mus ble det sett doserelatert økning I fosterresorpsjon og teratogenisitet. Hos aper ble det observert spontanabort og embryoletalitet ved høye doser, men ingen tegn på teratogenisitet.

Kapecitabin var ikke mutagent in vitro for bakterier (Ames test) eller for mammalske celler (kinesiske hamster V79/HPRT genmutasjonstest). Kapecitabin var imidlertid I likhet med andre nukleosid-

analoger (dvs. 5-FU) klastogent I humane lymfocytter (in vitro) og viste en positiv trend I mikronukleus benmargstest hos mus (in vivo).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne: talkum (E553b) vannfri laktose

krysskarmellosenatrium (E468) hypromellose (E464) mikrokrystallinsk cellulose (E460) magnesiumstearat (E572)

Tablettdrasjering: hypromellose (E464) titandioksid (E171) laktosemonohydrat makrogol

gult jernoksid (E172) og rødt jernoksid (E172).

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

2 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

6.5 Emballasje (type og innhold)

Oppbevares ved høyst 25°C. markedsføringstillatelse

Alu/Alu blisterpakningUtgåttinneholdende 10 filmdrasjerte tabletter. Hver eske inneholder 120 filmdrasjerte tabletter (12 blistere á 10 abletter).

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Sun Pharmaceutical Industries Europe BV

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/831/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21 juni 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMEA) http://www.ema.eu.

Utgått

markedsføringstillatelse

 

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter