Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Preparatomtale - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Medikamentets navnCelsentri
ATC-kodeJ05AX09
Stoffmaraviroc
ProdusentViiV Healthcare UK Limited  

1.LEGEMIDLETS NAVN

CELSENTRI 25 mg tabletter, filmdrasjerte.

CELSENTRI 75 mg tabletter, filmdrasjerte.

CELSENTRI 150 mg tabletter, filmdrasjerte.

CELSENTRI 300 mg tabletter, filmdrasjerte.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

CELSENTRI 25 mg tabletter, filmdrasjerte

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 25 mg maraviroc.

Hjelpestoffer med kjent effekt: hver 25 mg filmdrasjerte tablett inneholder 0,14 mg soyalecitin.

CELSENTRI 75 mg tabletter, filmdrasjerte

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg maraviroc.

Hjelpestoffer med kjent effekt: hver 75 mg filmdrasjerte tablett inneholder 0,42 mg soyalecitin

CELSENTRI 150 mg tabletter, filmdrasjerte

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 150 mg maraviroc.

Hjelpestoffer med kjent effekt: hver 150 mg filmdrasjerte tablett inneholder 0,84 mg soyalecitin.

CELSENTRI 300 mg tabletter, filmdrasjerte

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 300 mg maraviroc.

Hjelpestoffer med kjent effekt: hver 300 mg filmdrasjerte tablett inneholder 1,68 mg soyalecitin

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

CELSENTRI 25 mg tabletter, filmdrasjerte

Blå, bikonvekse, ovale filmdrasjerte tabletter, omtrentlige dimensjoner 4,6 mm x 8,0 mm og merket med ”MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg tabletter, filmdrasjerte

Blå, bikonvekse, ovale filmdrasjerte tabletter, omtrentlige dimensjoner 6,7 mm x 12,2 mm og merket med ”MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg tabletter, filmdrasjerte

Blå, bikonvekse, ovale filmdrasjerte tabletter, omtrentlige dimensjoner 8,56 mm x 15,5 mm og merket med ”MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg tabletter, filmdrasjerte

Blå, bikonvekse, ovale filmdrasjerte tablett, omtrentlige dimensjoner 10,5 mm x 19,0 mm og merket med ”MVC 300”.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

CELSENTRI er indisert til behandlingserfarne voksne, ungdom og barn fra og med 2 år og eldre og som veier minst 10 kg med påvist kun CCR5-tropisk HIV-1 i kombinasjon med andre antiretrovirale midler (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling skal initieres av lege med erfaring i behandling av pasienter med HIV-infeksjon.

Dosering

Før bruk av CELSENTRI må det bekreftes at kun CCR5-tropisk HIV-1 er påvisbar (dvs. at CXCR4 eller dobbelt/blandet tropisk virus ikke er påvist), ved hjelp av en adekvat validert og følsom deteksjonsmetode fra en fersk blodprøve. I kliniske studier med CELSENTRI brukte man ”Monogram Trofile” som undersøkelsesmetode (se pkt. 4.4 og 5.1). Virus-tropisme kan ikke forutsies med sikkerhet ut fra behandlingshistorie og testing av lagrede prøver.

Det finnes for tiden ingen data angående gjenbruk av CELSENTRI hos pasienter som ved siste test har påvist kun CCR5-tropisk HIV-1, men som tidligere har hatt svikt i behandling med CELSENTRI (eller andre CCR5-antagonister) med et CXCR4- eller dobbelt/blandet tropisk virus. Det finnes ikke data angående bytte fra et legemiddel i en annen antiretroviral klasse til CELSENTRI hos virologisk supprimerte pasienter. Alternative behandlingsmuligheter bør vurderes.

Voksne

Anbefalt dose CELSENTRI er 150 mg (med potent CYP3A-hemmer med eller uten en potent CYP3A-induser), 300 mg (uten potent CYP3A-hemmere eller -indusere) eller 600 mg to ganger daglig (med potent CYP3A-induser uten en potent CYP3A-hemmer) avhengig av interaksjoner med samtidig administrert annen antiretroviral behandling og andre legemidler (se pkt. 4.5).

Barn fra 2 år og eldre og som veier minst 10 kg

Anbefalt dose CELSENTRI må baseres på kroppsvekt (kg) og må ikke overskride den anbefalte dosering for voksne. Dersom et barn har vanskeligheter med å svelge CELSENTRI tabletter, er det anbefalt å forskrive miksturen (20 mg per ml) (se produktinformasjonen for CELSENTRI mikstur).

Anbefalt dose med CELSENTRI varierer avhengig av interaksjoner med samtidig administrert annen antiretroviral behandling og andre legemidler. Se pkt. 4.5 for tilsvarende dosering til voksne.

Mange medisiner har uttalt effekt på maraviroc eksponering pga interaksjoner mellom medisiner. Referer til tabell 2 i pkt. 4.5 før dosen av CELSENTRI bestemmes på bakgrunn av vekt, for å bestemme hva den korresponderende dosen for voksne er. Tilsvarende dosering til barn kan finnes i tabell 1 under. Kontakt en farmasøyt for råd, dersom det fortsatt er usikkert.

Tabell 1 Anbefalt dosering for barn fra og med fylte 2 år og over, og som veier minst 10 kg

Voksen

Samtidige

Dose med CELSENTRI hos barn basert på vekt

 

 

 

 

dose*

medisiner

10 til under

20 til under

30 til under

minst

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

40 kg

 

CELSENTRI med

 

 

 

 

 

produkter som er

 

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg to

potente CYP3A-

50 mg

to ganger

to ganger

to ganger

ganger daglig

hemmere (med

to ganger daglig

daglig

daglig

daglig

 

eller uten

 

 

 

 

 

 

 

CYB3A- induser).

 

 

 

 

 

CELSENTRI med

 

 

 

 

 

produkter som

Det finnes ikke data som kan gi

 

 

300 mg to

ikke er potente

300 mg

300 mg

CYP3A- hemmere

støtte til disse dosene.

to ganger

to ganger

ganger daglig

eller potente

 

 

daglig

daglig

 

CYB3A-

 

 

 

 

 

indusere).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI med

Det finnes ikke data som kan gi støtte til disse dosene og

 

produkter som er

CELSENTRI er ikke anbefalt til bruk hos barn som tar

600 mg to

CYP3A- indusere

samtidige legemidler som hos voksne ville kreve dosering på

ganger daglig

(med en potent

600 mg to ganger daglig.

 

 

 

CYB3A -

 

 

 

inhibitor).

 

 

 

 

* Basert på interaksjoner med andre legemidler (se pkt. 4.5)

Spesielle populasjoner

Eldre

Det er begrenset erfaring hos pasienter > 65 år (se pkt. 5.2), derfor bør CELSENTRI brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen.

Nedsatt nyrefunksjon

For voksne pasienter med en kreatinin clearance på < 80 ml/min, og som også bruker potente CYP3A4-hemmere, bør doseintervallet for maraviroc justeres til 150 mg én gang daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Eksempler på legemidler/regimer med slik potent CYP3A4-hemmende aktivitet er:

ritonavir-boostret proteasehemmere (med unntak av tipranavir/ritonavir)

kobicistat

itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin og telitromycin

telaprevir og boceprevir

CELSENTRI skal brukes med forsiktighet til voksne pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min) som behandles med potente CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Det er ingen tilgjengelige data for å anbefale en spesifikk dose til barn med nedsatt nyrefunksjon. Derfor må CELSENTRI brukes med forsiktighet til denne pasientgruppen.

Nedsatt leverfunksjon

Begrensede data er tilgjengelig for voksne pasienter med nedsatt leverfunksjon og det fins ingen tilgjengelige data for å anbefale en spesifikk dose for pediatriske pasienter. Derfor bør CELSENTRI brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatriske pasienter (barn yngre enn 2 år eller veier mindre enn 10 kg)

Sikkerhet og effekt av CELSENTRI hos barn yngre enn 2 år eller som veier mindre enn 10 kg, er ikke etablert (se pkt. 5.2). Ingen data er tilgjengelig.

Administrasjonsmåte

Til oral bruk

CELSENTRI kan tas med eller uten mat.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, peanøtter eller soya, eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Leversykdom

Sikkerhet og effekt av maraviroc har ikke blitt undersøkt spesifikt hos pasienter med betydelig underliggende leversykdom.

Tilfeller av levertoksisitet og leversvikt med allergiske trekk har vært rapportert i assosiasjon med maraviroc. I tillegg ble det observert en økning av leverbivirkninger med maraviroc i studier på behandlingserfarne pasienter med HIV-infeksjon, selv om det ikke var noen total økning av ACTG grad 3/4 leverfunksjonsabnormaliteter (se pkt. 4.8). Hepatobiliære lidelser rapportert hos behandlingsnaive pasienter var mindre vanlige og jevnt fordelt mellom behandlingsgruppene (se pkt. 4.8). Pasienter med preeksisterende leverdysfunksjon, inklusive kronisk aktiv hepatitt, kan ha en forhøyet frekvens av leverfunksjonsforstyrrelser ved antiretroviral kombinasjonsbehandling og skal monitoreres i henhold til standard praksis.

Seponering av maraviroc skal vurderes sterkt hos pasienter med tegn eller symptomer forenlig med akutt hepatitt, spesielt dersom legemiddelrelatert hypersensitivitet mistenkes, eller ved forhøyede levertransaminaser kombinert med utslett eller andre systemiske symptomer på potensiell hypersensitivitet (f.eks. pruritisk utslett, eosinofili eller forhøyet IgE).

Det foreligger begrensede data fra pasienter med hepatitt B- og/eller hepatitt C- virus koinfeksjon (se pkt. 5.1). Forsiktighet bør utvises ved behandling av disse pasientene. I tilfelle samtidig antiviral behandling for hepatitt B og/eller C, se relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Det foreligger begrenset erfaring hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, maraviroc skal derfor brukes med forsiktighet til disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hud-og hypersensitivitetsreaksjoner

Hypersensitivitetsreaksjoner inkludert alvorlige og potensielt livstruende hendelser er rapportert hos pasienter som har brukt maraviroc, i de fleste tilfeller ved samtidig bruk med andre legemidler assosiert med disse reaksjonene. Disse reaksjonene inkluderer utslett, feber og i enkelte tilfeller organdysfunksjon og leversvikt. Seponer umiddelbart maraviroc og andre samtidig, administrerte legemidler ved tegn eller symptomer på utvikling av alvorlige hud- eller hypersensitivitetsreaksjoner. Klinisk status og relevante laboratorieverdier bør monitoreres, og hensiktsmessig, symptomatisk behandling bør initieres.

Kardiovaskulær sikkerhet

Det foreligger kun begrensede data for bruk av maraviroc til pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom, spesiell forsiktighet må derfor utvises når disse pasientene behandles med maraviroc. I de pivotale studiene på behandlingserfarne pasienter var koronar hjertesykdom mer vanlig hos pasienter behandlet med maraviroc enn med placebo (11 i løpet av 609 pasientår mot 0 i løpet av 111 pasientår ved oppfølging). Hos behandlingsnaive pasienter oppsto slike hendelser ved tilsvarende lav hyppighet med maraviroc og kontroll (efavirenz).

Postural hypotensjon

Når maraviroc ble gitt til friske frivillige i studier ved høyere dose enn anbefalt dose ble symptomatisk postural hypotensjon sett i høyere frekvens enn med placebo. Forsiktighet skal utvises ved administrering av maraviroc til pasienter som får samtidig behandling med legemidler kjent for å redusere blodtrykket. Maraviroc skal brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter som har risikofaktorer for eller som tidligere har hatt postural hypotensjon. Pasienter med samtidig kardiovaskulær sykdom kan ha økt risiko for kardiovaskulære bivirkninger utløst av postural hypotensjon.

Nedsatt nyrefunksjon

En økt risiko for postural hypertensjon kan oppstå hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som er behandlet med potente CYP3A4-hemmere eller boostret proteasehemmere (PI) og maraviroc. Risikoen er forårsaket av potensiell økning i maraviroc maksimalkonsentrajon når maraviroc gis samtidig med CYP3A4-hemmere eller boostret PI til disse pasientene.

Immunt rekonstitusjonssyndrom

Hos pasienter smittet med HIV som har alvorlig immunsvikt på det tidspunkt antiretroviral kombinasjonsbehandling institueres, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener. Dette kan føre til alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har typisk blitt sett innen de første få ukene eller månedene etter at kombinasjonsbehandling er initiert. Relevante eksempler er cytomegalovirus-retinitt, generell og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner, og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Inflammatoriske symptomer bør evalueres og behandling initieres når dette er nødvendig. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart.

Tropisme

Maraviroc skal brukes som del av et antiretroviralt kombinasjonsregime. Maraviroc skal helst kombineres med andre antiretrovirale midler som pasientens virus er følsom for (se pkt. 5.1).

Maraviroc skal bare brukes når kun CCR5-tropisk HIV-1 er påvisbar (dvs. at CXCR4 eller dobbel/blandet tropisk virus ikke er påvist) ved en adekvat, validert og følsom deteksjonsmetode (se pkt. 4.1, 4.2 og 5.1). Undersøkelsesmetoden ”Monogram Trofile” ble brukt i kliniske studier med maraviroc. Virustropisme kan ikke bestemmes ut fra behandlingshistorie, eller analyse av lagrede prøver.

Endring i virustropisme oppstår over tid hos HIV-1 smittede pasienter. Det er derfor nødvendig å begynne behandling kort tid etter en tropismeanalyse.

Det har blitt vist at bakgrunnsresistens mot andre klasser antiretrovirale midler i mindretallet av viruspopulasjonen av tidligere ikke-påvist CXCR4-tropisk virus, er lik det som er sett i CCR5-tropisk virus.

Basert på resultatene fra en klinisk studie kan det ikke anbefales at maraviroc brukes i behandlingen av behandlingsnaive pasienter (se pkt. 5.1).

Dosejustering

Legen skal sikre riktig justering av maraviroc-dosen når maraviroc administreres samtidig med potente CYP3A4-hemmere og/eller -indusere, da konsentrasjon og terapeutisk effekt av maraviroc kan bli påvirket (se pkt. 4.2 og 4.5). Se også de respektive preparatomtalene for de andre antiretrovirale legemidlene brukt i kombinasjonen.

Osteonekrose

Selv om etiologien er vurdert som multifaktoriell (inklusive bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), har det blitt rapportert om osteonekrose, spesielt hos pasienter med avansert HIV-sykdom og/eller eksponering for antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART) over lang tid. Pasienter bør anbefales å søke medisinsk rådgivning hvis de opplever verking og smerter i ledd, stivhet i ledd eller bevegelsesproblemer.

Potensiell effekt på immunitet

CCR5-antagonister kan muligens redusere immunresponsen overfor visse infeksjoner. Dette bør tas hensyn til ved behandling av infeksjoner som aktiv tuberkulose og invasive soppinfeksjoner. Forekomsten av AIDS-definerte infeksjoner var lik mellom maraviroc- og placebo-armen i de pivotale studiene.

Soyalecitin

CELSENTRI inneholder soyalecitin. Dersom en pasient er overfølsom overfor peanøtter eller soya skal CELSENTRI ikke brukes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Maraviroc er et substrat for cytokrom P450 CYP3A4. Samtidig administrering av maraviroc med legemidler som induserer CYP3A4 kan redusere konsentrasjonen av maraviroc og redusere dets terapeutiske effekt. Samtidig administrering av maraviroc med legemidler som hemmer CYP3A4 kan øke plasmakonsentrasjonen av maraviroc. Dosejustering av maraviroc er anbefalt når maraviroc gis samtidig med potente CYP3A4-hemmere og/eller -indusere. Ytterligere detaljer for samtidig administrering av legemidler er gitt under (se tabell 2).

Studier på humane levermikrosomer og rekombinante enzymsystemer har vist at maraviroc ikke hemmer noen av de viktigste P450-enzymene ved klinisk relevante konsentrasjoner (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til midazolam, de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel, eller forholdet 6β-hydroksykortisol/kortisol i urinen. Dette tyder på at det ikke er noen hemming eller induksjon av CYP3A4 in vivo. Ved høyere eksponering for maraviroc kan potensiell hemming av CYP2D6 ikke utelukkes. Basert på in vitro og kliniske data er det lite potensial for at maraviroc skal påvirke farmakokinetikken til andre legemidler administrert samtidig.

Renal utskillelse står for omtrent 23 % av total clearance for maraviroc når maraviroc administreres uten CYP3A4-hemmere. Både passive og aktive prosesser er involvert, og det er mulighet for konkurranse med andre aktive substanser som skilles ut renalt. Ved samtidig administrering av maraviroc med tenofovir (substrat for renal eliminasjon) og trimetoprim-sulfa (inneholder trimetoprim, en hemmer av kation-transport i nyrene) ble det imidlertid ikke vist noen effekt på farmakokinetikken til maraviroc. I tillegg så man ingen effekt av maraviroc på farmakokinetikken til lamivudin (hovedsakelig renal clearance) eller zidovudin (ikke-P450-metabolisme og renal clearance) når maraviroc ble gitt samtidig med lamivudin/zidovudin. Maraviroc hemmer P-glykoprotein in vitro

(IC50 er 183 µM). Maraviroc påvirker imidlertid ikke signifikant farmakokinetikken til digoksin in vivo. Det kan ikke utelukkes at maraviroc kan øke eksponeringen av P-glykoproteinsubstratet dabigatraneteksilat.

Tabell 2: Interaksjoner og doseanbefalinger til voksnea med andre legemidler

Legemiddel inndelt etter

Effekt på virkestoffnivå

Anbefaling ved samtidig

behandlingsområde

Geometrisk gjennomsnittlig ratio

administrering til voksne

(dose CELSENTRI brukt i

hvis ikke annet er oppgitt

 

studie)

 

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale legemidler

 

 

Farmakokinetiske forsterkere

 

 

Kobicistat

Interaksjon ikke undersøkt.

CELSENTRI dosen bør

 

 

reduseres til 150 mg to ganger

 

Kobicistat er en potent CYP3A-

daglig ved samtidig

 

hemmer.

administrasjon med et regime

 

 

som inneholder kobicistat.

Nukleosid/nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTIs)

 

Lamivudin 150 mg to ganger

Lamivudin AUC12: ↔ 1,13

Ingen signifikant interaksjon

daglig

Lamivudin Cmax: ↔ 1,16

sett/forventet.

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

CELSENTRI 300 mg to

daglig)

målt, ingen effekt forventet.

ganger daglig og NRTIs kan

Tenofovir 300 mg en gang daglig

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

administreres samtidig uten

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03)

justering av dose.

daglig)

Tenofovir-konsentrasjoner ikke

 

 

målt, ingen effekt forventet.

 

Zidovudin 300 mg to ganger

Zidovudin AUC12: ↔ 0,98

 

daglig

Zidovudin Cmax: ↔ 0,93

 

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

 

daglig)

målt, ingen effekt forventet.

 

Integrasehemmere

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86

Elvitegravir, som enkelt

150/100 mg en gang daglig

(2,33-3,51)

virkestoff, er bare indisert i

(maraviroc 150 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

kombinasjon med visse

daglig)

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

ritonavir boostrete

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

proteasehemmere.

 

Elvitegravir per se er ikke

 

(0,96-1,18)

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01

forventet å ha noen klinisk

 

(0,89-1,15)

relevant påvirking av

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09

eksponeringen for maraviroc

 

(0,95-1,26)

og den observerte effekten

 

 

tilskrives ritonavir.

 

 

Derfor bør CELSENTRI dosen

 

 

endres i tråd med anbefalingen

 

 

for samtidig administrering

 

 

med den respektive

 

 

PI/ritonavir kombinasjonen (se

 

 

’HIV proteasehemmere’).

 

 

 

Raltegravir 400 mg to ganger

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Ingen signifikant interaksjon

daglig

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

sett.

 

 

CELSENTRI 300 mg to

(maraviroc 300 mg to ganger

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

ganger daglig og raltegravir

daglig)

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

kan administreres samtidig

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

uten justering av dose.

Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTIs)

 

Efavirenz 600 mg en gang daglig

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

CELSENTRI-dose bør økes til

(maraviroc 100 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

600 mg to ganger daglig når

daglig)

Efavirenz-konsentrasjoner ikke

gitt samtidig med efavirenz i

 

målt, ingen effekt forventet.

fravær av en potent CYP3A4-

 

 

hemmer. For kombinasjonen

 

 

efavirenz + PI, se separat

 

 

anbefaling under.

 

 

 

Etravirin 200 mg to ganger daglig

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Etravirin er kun godkjent for

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

bruk med boostdose

daglig)

 

proteasehemmer. For

 

Etravirin AUC12: ↔ 1,06

kombinasjonen efavirenz + PI,

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,05

se under.

 

Etravirin C12: ↔ 1,08

 

Nevirapin 200 mg to ganger

Maraviroc AUC12: ↔

Sammenlikninger med

daglig

sammenliknet med tidligere

tidligere kontrollresultater

(maraviroc 300 mg enkeltdose)

kontrollresultater

antyder at CELSENTRI 300

 

Maraviroc Cmax: ↑ sammenliknet

mg to ganger daglig og

 

med tidligere kontrollresultater

nevirapin kan administreres

 

Nevirapin-konsentrasjoner ikke

samtidig uten justering av

 

målt, ingen effekt forventet.

dose.

HCV Proteasehemmere

 

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53,

Maraviroc 150 mg to ganger

800 mg tre ganger daglig

3,59)

daglig når gitt samtidig med

(maraviroc 150 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

boceprevir

daglig)

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

 

 

Konsentrasjonene av boceprevir

 

 

antas ikke å påvirkes av samtidig

 

 

administrering av maraviroc (basert

 

 

på historiske data og

 

 

eliminasjonveien til boceprevir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94,

Maraviroc 150 mg to ganger

750 mg TID

11,34)

daglig når gitt samtidig med

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92,

telaprevir

 

10,32)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Konsentrasjonene av telaprevir

 

 

antas ikke å påvirkes av samtidig

 

 

administrering av maraviroc (basert

 

 

på historiske data og

 

 

eliminasjonveien til telaprevir).

 

HIV Proteasehemmere (PIs)

Atazanavir 400 mg en gang

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57

CELSENTRI-dose bør

daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

reduseres til 150 mg to ganger

(maraviroc 300 mg to ganger

Atazanavir-konsentrasjoner ikke

daglig når gitt samtidig med en

daglig)

målt, ingen effekt forventet.

PI, unntatt i kombinasjon med

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 4,88

tipranavir/ritonavir der

300 mg/100 mg en gang daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

CELSENTRI-dosen skal være

(maraviroc 300 mg to ganger

Atazanavir/ritonavir-

300 mg to ganger daglig.

daglig)

konsentrasjoner ikke målt, ingen

 

 

effekt forventet.

 

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

(maraviroc 300 mg to ganger

Lopinavir/ritonavir-konsentrasjoner

 

daglig)

ikke målt, ingen effekt forventet.

 

Sakinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

(maraviroc 100 mg to ganger

Sakinavir/ritonavir-konsentrasjoner

 

daglig)

ikke målt, ingen effekt forventet.

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 Darunavir

 

(maraviroc 150 mg to ganger

og ritonavir-konsentrasjoner var på

 

daglig)

linje med historiske data.

 

Nelfinavir

Begrensede data er tilgjengelig for

 

 

administrering samtidig med

 

 

nelfinavir. Nelfinavir er en potent

 

 

CYP3A4-hemmer og vil trolig øke

 

 

maraviroc-konsentrasjonen.

 

Indinavir

Begrensede data er tilgjengelig for

 

 

administrering samtidig med

 

 

indinavir. Indinavir er en potent

 

 

CYP3A4-hemmer. PK-analyser fra

 

 

fase-3-studier tyder på at en

 

 

dosereduksjon av maraviroc gitt

 

 

samtidig med indinavir vil gi

 

 

tilstrekkelig maraviroc-

 

 

eksponering.

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

(maraviroc 150 mg to ganger

Tipranavir/ritonavir-

 

daglig)

konsentrasjoner var i

 

 

overensstemmelse med historiske

 

 

data.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

Samtidig bruk anbefales ikke.

700 mg/100 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

Signifikant reduksjon av

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc C12: ↑ 4,74

observert amprenavir Cmin kan

daglig)

 

resultere i virologisk svikt hos

 

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

pasienter.

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

 

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

NNRTI + PI

 

 

Efavirenz 600 mg en gang daglig

Maraviroc AUC12: ↑ 2,53

CELSENTRI-dose bør

+ lopinavir/ritonavir 400

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

reduseres til 150 mg to ganger

mg/100 mg to ganger daglig

 

daglig når gitt samtidig med

(maraviroc 300 mg to ganger

Efavirenz, lopinavir/ritonavir-

efavirenz og en PI (unntatt

daglig)

konsentrasjoner ikke målt, ingen

tipranavir/ritonavir der dosen

 

effekt forventet.

bør være 600 mg to ganger

Efavirenz 600 mg en gang daglig

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

daglig).

+ sakinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

Samtidig bruk av CELSENTRI

1000 mg/100 mg to ganger daglig

Efavirenz, sakinavir/ritonavir-

(maraviroc 100 mg to ganger

konsentrasjoner ikke målt, ingen

og fosamprenavir/ritonavir

daglig)

effekt forventet.

anbefales ikke.

Efavirenz og atazanvir/ritonavir

Ikke formelt undersøkt. Basert på

 

eller darunavir/ritonavir

graden av hemming av

 

 

atazanavir/ritonavir eller

 

 

darunavir/ritonavir i fravær av

 

 

efavirenz, er en økt eksponering

 

 

ventet.

 

Etravirin og darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

CELSENTRI-dose bør

(maraviroc 150 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

reduseres til 150 mg to ganger

daglig)

 

daglig når gitt samtidig med

 

Etravirin AUC12: ↔ 1,00

etavirine og en PI.

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,08

Samtidig bruk av CELSENTRI

 

Etravirin C12: ↓ 0,81

 

 

og fosamprenavir/ritonavir

 

Darunavir AUC12: ↓ 0,86

anbefales ikke.

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

 

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirin og lopinavir/ritonavir,

Ikke undersøkt. Basert på grad av

 

sakinavir/ritonavir eller

hemming av lopinavir/ritonavir,

 

atazanavir/ritonavir

sakinavir/ritonavir eller

 

 

atazanavir/ritonavir i fravær av

 

 

etravirin, er økt eksponering

 

 

forventet.

 

ANTIBIOTIKA

 

 

Sulfametoksasol/trimetoprim

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 (0,84,

CELSENTRI 300 mg to

800 mg/160 mg to ganger daglig

1,53)

ganger daglig og

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (0,69,

sulfametoksasol/trimetoprim

daglig)

1,73)

kan administreres samtidig

 

Sulfametoksasol/trimetoprim-

uten justering av dose.

 

konsentrasjoner ikke målt, ingen

 

 

effekt forventet.

 

Rifampicin 600 mg en gang

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

CELSENTRI-dose bør økes til

daglig

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

600 mg to ganger daglig når

(maraviroc 100 mg to ganger

Rifampicin-konsentrasjoner ikke

gitt samtidig med rifampicin i

daglig)

målt, ingen effekt forventet.

fravær av en potent CYP3A4-

 

 

hemmer. Slik dosejustering har

 

 

ikke blitt undersøkt hos HIV-

 

 

pasienter. Se også pkt. 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Kombinasjon med to indusere har

Samtidig bruk av CELSENTRI

 

ikke blitt undersøkt. Det kan være

og rifampicin + efavirenz

 

en risiko for suboptimale nivåer

anbefales ikke.

 

med risiko for tap av virologisk

 

 

respons og utvikling av resistens.

 

Rifabutin + PI

Ikke undersøkt. Rifabutin anses

CELSENTRI-dose bør

 

som en svakere induser enn

reduseres til 150 mg to ganger

 

rifampicin. Ved kombinasjon av

daglig når gitt samtidig med

 

rifabutin med proteasehemmere

rifabutin og en PI (unntatt

 

som er potente hemmere av

tipranavir/ritonavir der dosen

 

CYP3A4 er det ventet en netto

bør være 300 mg to ganger

 

hemmende effekt på maraviroc.

daglig). Se også pkt. 4.4.

 

 

Samtidig bruk av CELSENTRI

 

 

og fosamprenavir/ritonavir

 

 

anbefales ikke.

Klaritromycin, Telitromycin

Ikke undersøkt, men begge er

CELSENTRI -dose bør

 

potente CYP3A4-hemmere og er

reduseres til 150 mg to ganger

 

forventet å øke konsentrasjonen av

daglig når gitt samtidig med

 

maraviroc.

klaritromycin og telitromycin.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamezepin,

Ikke undersøkt, men alle er potente

CELSENTRI-dose bør økes til

Fenobarbital,

CYP3A4-indusere og er forventet å

600mg to ganger daglig når

Fenytoin

redusere konsentrasjonen av

gitt samtidig med

 

maraviroc.

karbamazepin, fenobarbital

 

 

eller fenytoin når en potent

 

 

CYP3A4-hemmer ikke er til

 

 

stede.

ANTIMYKOBAKTERIELLE

 

 

MIDLER

 

 

Ketokonazol 400 mg en gang

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00

CELSENTRI-dose bør

daglig (maraviroc 100 mg to

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

reduseres til 150 mg to ganger

ganger daglig)

Ketokonazol-konsentrasjoner ikke

daglig når gitt samtidig med

 

målt, ingen effekt forventet.

ketokonazol.

Itrakonazol

Ikke undersøkt. Itrakonazol er en

CELSENTRI-dose bør

 

potent CYP3A4-hemmer og er

reduseres til 150 mg to ganger

 

forventet å øke eksponeringen for

daglig når gitt samtidig med

 

maraviroc.

itrakonazol.

Flukonazol

Flukonazol vurderes å være en

CELSENTRI 300 mg to

 

moderat CYP3A4-hemmer. PK-

ganger daglig bør gis med

 

studier tyder på at en dosejustering

forsiktighet når brukt samtidig

 

av maraviroc ikke er nødvendig.

med flukonazol.

ANTIVIRALE MIDLER

 

 

HCV midler

Pegylert interferon og ribavirin har

CELSENTRI 300 mg to

 

ikke blitt undersøkt, interaksjon er

ganger daglig og pegylert

 

ikke forventet

interferon eller ribavirin kan

 

 

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

LEGEMIDDELMISBRUK

 

 

Metadon

Ikke undersøkt, ingen interaksjon

CELSENTRI 300 mg to

 

forventet.

ganger daglig og metadon kan

 

 

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

Buprenorfin

Ikke undersøkt, ingen interaksjon

CELSENTRI 300 mg to

 

forventet

ganger daglig og buprenorfin

 

 

kan administreres samtidig

 

 

uten justering av dose.

 

 

LIPIDSENKENDE MIDLER

 

 

Statiner

Ikke undersøkt, ingen interaksjon

CELSENTRI 300 mg to

 

forventet

ganger daglig og statiner kan

 

 

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

ANTIARRYTMIKA

 

 

Digoksin 0,25 mg

Digoksin. AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg to

enkeltdose

Digoksin. Cmax: ↔ 1,04

ganger daglig og digoksin kan

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

administreres samtidig uten

daglig)

målt, ingen interaksjon forventet

justering av dose.

 

 

Effekten av maraviroc 600 mg

 

 

to ganger daglig på digoksin er

 

 

ikke undersøkt.

P-PILLER

 

 

Etinyløstradiol 30 mcg en gang

Etinyløstradiol, AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg to

daglig

Etinyløstradiol, Cmax: ↔ 0,99

ganger daglig og

(maraviroc 100 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

etinyløstradiol kan

daglig)

målt, ingen interaksjon forventet

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

Levonorgestrel 150 mcg en gang

Levonorgestrel, AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg to

daglig

Levonorgestrel, Cmax: ↔ 1,01

ganger daglig og

(maraviroc 100 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

levonorgestrel kan

daglig)

målt, ingen interaksjon forventet

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

SEDATIVA

 

 

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam 7,5 mg enkeltdose

Midazolam, AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg to

(maraviroc 300 mg to ganger

Midazolam, Cmax: ↔ 1,21

ganger daglig og midazolam

daglig)

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

kan administreres samtidig

 

målt, ingen interaksjon forventet

uten justering av dose.

NATURLEGEMIDLER

 

 

Johannesurt/Prikkperikum

Samtidig administrasjon av

Samtidig bruk av CELSENTRI

(Hypericum perforatum)

maraviroc og johannesurt forventes

og johannesurt eller produkter

 

å redusere maraviroc-

som inneholder johannesurt er

 

konsentrasjonen i betydelig grad og

ikke anbefalt.

 

kan resultere i suboptimale nivåer

 

 

maraviroc, og gi redusert virologisk

 

 

respons, og mulig resistens mot

 

 

maraviroc.

 

a Referer til tabell 1 for anbefaling av dosering av maraviroc til pediatriske pasienter når gitt sammen med antiretroviral behandling og andre legemidler.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er begrensede data fra bruk med maraviroc hos gravide kvinner. Effekten av maraviroc på graviditet hos mennesker er ukjent. Studier på dyr viste reproduksjonstoksisitet ved høy eksponering. Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-reseptor affinitet) var begrenset hos artene som er undersøkt (se pkt. 5.3). Maraviroc skal brukes under graviditet bare hvis den forventede fordelen oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Det er ikke kjent om maraviroc skilles ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelig toksikologiske data hos dyr, har vist uttalt utskillelse av maraviroc i morsmelk. Primær farmakologisk aktivitet

(CCR5-reseptor affinitet) var begrenset hos artene som er undersøkt (se pkt. 5.3). Det er ikke utelukket at det kan føre til risiko for nyfødte/spebarn.

Det anbefales at mødre infisert med HIV ikke under noen omstendigheter ammer sine spedbarn, for å unngå overføring av HIV.

Fertilitet

Det foreligger ikke data på effektene av maraviroc på fertilitet hos mennesker. Det var ingen bivivrkninger på hann- eller hunfertilitet hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Maraviroc kan ha en liten påvirkning på evne til å kjøre bil eller betjene maskiner. Pasienter må informeres om at svimmelhet har blitt rapportert under behandling med maraviroc. Pasientens kliniske tilstand og bivirkningsprofilen for maraviroc bør tas i betraktning når man vurderer pasientens evne til å kjøre bil, sykle eller betjene maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Voksne

Vurdering av behandlingsrelaterte bivirkninger er basert på data fra to fase-2b/3-studier med behandlingserfarne voksne pasienter (MOTIVATE-1 og MOTIVATE -2) og en studie med behandlingsnaive voksne pasienter (MERIT) infisert med CCR5-tropisk HIV-1 (se pkt. 4.4 og 5.1).

De bivirkningene som ble rapportert med høyest frekvens i fase-2b/3-studiene, var kvalme, diaré, tretthet og hodepine. Disse bivirkningene var vanlige (≥ 1/100 til < 1/10).

Bivirkningstabell

Bivirkningene er listet etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert som svært vanlige

(≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10000 til <1/1000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Bivirkningene og laboratorieavvik listet nedenfor er ikke justert for eksponering.

Tabell 3: Bivirkninger observert i kliniske studier eller etter markedsføring

Organklassesystem

Bivirkning

Frekvens

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Pneumoni, øsofageal candidiasis

Mindre vanlig

Godartede, ondartede og

Gallegangskreft, diffust stor B-

Sjeldne

uspesifiserte svulster (inkludert

cellelymfom, Hodgkin’s sykdom,

 

cyster og polypper)

skjelettmetastaser, levermetastaser,

 

 

metastaser til peritoneum,

 

 

nasofaryngealkreft, øsofagealt

 

 

karsinom.

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Anemi

Vanlig

organer

 

 

 

Pancytopeni, granulocytopeni

Sjeldne

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Anoreksi

Vanlig

sykdommer

 

 

Psykiatriske lidelser

Depresjon, søvnløshet

Vanlig

Nevrologiske sykdommer

Anfall og anfallslidelser

Mindre vanlig

Karsykdommer

Angina pectoris

Sjeldne

Vaskulære sykdommer

Postural hypotensjon (se pkt. 4.4)

Mindre vanlig

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Abdominale smerter, flatulens,

Vanlig

 

kvalme

 

Sykdommer i lever og galleveier*

Økning i alanin-aminotransferase,

Vanlig

 

økning i aspartat-aminotransferase

 

 

Hyperbilirubinemi, økning i gamma-

Mindre vanlig

 

glutamyltransferase

 

 

Toksisk hepatitt, leversvikt,

Sjeldne

 

levercirrhose, økning i alkalisk

 

 

fosfatase i blodet

 

 

Leversvikt med allergiske trekk

Svært sjeldne

Hud- og underhudssykdommer

Utslett

Vanlig

 

Stevens-Johnsons syndrom / Toksisk

Sjeldne / Ikke kjent

 

epidermal nekrolyse

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

Myositt, økning i kreatin fosfokinase

Mindre vanlig

skjelett

i blodet

 

 

Muskelatrofi

Sjeldne

Sykdommer i nyre og urinveier

Nyresvikt, proteinuri

Mindre vanlig

Generelle lidelser og reaksjoner på

Asteni

Vanlig

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

 

 

Forsinkete hypersensitivitets-reaksjoner har blitt rapportert, som typisk opptrer innen 2-6 uker etter start av medisinering og inkluderer utslett, feber, eosinofili og lever reaksjoner (se også pkt. 4.4). Hud og lever reaksjoner kan opptre som enkelte bivirkninger, eller i kombinasjon.

Hos HIV-infiserte pasienter som har alvorlig immunsvikt på det tidspunkt antiretroviral kombinasjonsbehandling institueres, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose har blitt rapportert, spesielt hos pasienter med kjente risikofaktorer, avansert HIV-sykdom eller langtidseksponering for antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Frekvensen er ikke kjent (se pkt. 4.4).

Tilfeller av synkope forårsaket av postural hypotensjon er rapportert.

Laboratorieavvik

Tabell 4 viser insidens på ≥ 1 % av grad 3 – 4 abnormaliteter (ACTG-kriterier) basert på maksimal endring i laboratorieprøve-verdier uten at det er tatt hensyn til verdi ved baseline.

Tabell 4: Insidens på 1 % av grad 3 – 4 abnormaliteter (ACTG-kriterier) basert på maksimal endring i laboratorieverdier uten hensyn til verdi ved baseline i studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 (samlede data, opptil 48 uker)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + OBT

Laboratorieparametre

Grenseverdi

2 ganger daglig

N =207*

 

 

+ OBT

 

 

N =421*

(%)

 

 

(%)

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

Aspartat-aminotransferase

>5,0 x ULN

4,8

2,9

Alanin-aminotransferase

>5,0 x ULN

2,6

3,4

Totalt bilirubin

>5,0 x ULN

5,5

5,3

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Amylase

>2,0 x ULN

5,7

5,8

Lipase

>2,0 x ULN

4,9

6,3

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

Absolutt nøytrofiltall

<750/mm3

4,3

1,9

ULN: Upper Limit of Normal =

øvre normalgrense

 

 

OBT: Optimised Background Therapy = optimal grunnbehandling

* prosent basert på totalt antall pasienter evaluert for hver laboratorieparameter

MOVTIVATE studiene ble forlenget utover 96 uker med en observasjonsfase utvidet til 5 år for å vurdere langtidssikkerhet for maraviroc. Langtidssikkerhet/utvlagte endepunkt (LTS/SE) inkluderte død, AIDS-definerende hendelser, leversvikt, myokardinfrakt/kardiak iskemi, maligniteter, rabdomyolyse og andre alvorlige infeksjoner i løpet av behandlingen med maraviroc. Insidensen av disse utvalgte endepunktene for pasienter behandlet med maraviroc i denne observasjonsfasen var sammenlignbar med insidensen sett på tidligere tidspunkt i studiene.

Hos behandlingsnaive pasienter var insidens av grad 3 og grad 4 laboratorieavvik ved bruk av ACTG- kriterier likt fordelt mellom behandlingsgruppene på maraviroc og efavirenz.

Pediatriske pasienter

Bivirkningsprofilen hos pediatriske pasienter er basert på 48 ukers sikkerhetsdata fra studien A4001031 hvor 103 HIV-1 infiserte, behandlede pasienter i alder 2 til 18 år, fikk maraviroc to ganger daglig med optimalisert bakgrunnsbehandling (OBT). Alt i alt var sikkerhetsprofile hos pediatriske pasienter den samme som var observert for voksne i kliniske studier.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer

Den høyeste administrerte dose i kliniske studier var 1200 mg. Den dosebegrensende bivirkningen var postural hypotensjon.

Forlengelse av QT-intervallet ble sett hos hunder og aper ved plasmakonsentrasjoner henholdsvis 6 og 12 ganger høyere enn det som er forventet hos mennesker ved maksimal anbefalt dose på 300 mg to ganger daglig. Det ble imidlertid ikke sett noen signifikant QT-forlengelse sammenliknet med placebo +OBT i fase-3-studiene der man brukte den anbefalte dosen maraviroc, eller i en spesifikk farmakokinetisk studie der man evaluerte maravirocs kapasitet til å forlenge QT-intervallet.

Behandling

Det finnes intet spesifikt antidot ved overdose med maraviroc. Behandling ved overdose bør bestå av generell støttende behandling inklusive stabilt sideleie, nøye observasjon av pasientens vitale tegn, blodtrykk og EKG.

Ved behov kan aktivt maraviroc som ikke er absorbert fjernes ved brekning eller ventrikkelskylling. Administrering av aktivt kull kan også brukes for å bidra til å fjerne ikke-absorbert legemiddel. Siden maraviroc bare i moderat grad bindes til plasmaproteiner kan også dialyse være fordelaktig for å eliminere medikamentet. Ytterligere håndtering bør gjøres i henhold til eventuelle anbefalinger fra Giftinformasjonen.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk, andre antivirale midler, ATC-kode: J05AX09.

Virkningsmekanisme

Maraviroc tilhører en terapeutisk legemiddelgruppe som kalles CCR5-antagonister. Maraviroc bindes selektivt til human kjemokin-reseptor CCR5, og hindrer CCR5-tropisk HIV-1 i å komme inn i cellen.

Antiviral aktivitet in vitro

Maraviroc har ingen aktivitet mot virus som benytter seg av CXCR4 som koreseptor (dobbelt-tropisk eller CXCR4-tropisk, betegnet med samlebetegnelsen ‘CXCR4-benyttende’ under). Serumjustert EC90-verdi hos 43 primære kliniske isolater av HIV-1 var 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml uten signifikante endringer mellom de ulike subtyper som ble testet. Den antivirale aktiviteten av maraviroc mot HIV-2 er ikke evaluert. Detaljert informasjon er tilgjengelig i farmakologi delen i den publiserte europeiske evalueringsrapporten (European Public Assessment Report) for CELSENTRI på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency).

Brukt sammen med andre antiretrovirale midler i cellekultur var kombinasjonen med maraviroc ikke antagonistisk mot en rekke NRTIer, NNRTIer, PIer eller HIV fusjonshemmeren enfuvirtide.

Resistens

Virusoverlevelse for maraviroc kan skje på 2 måter: ved seleksjon av virus som kan bruke CXCR4 som koreseptor (CXCR4-benyttende virus) for å trenge inn i cellen, eller seleksjon av virus som fortsetter å bruke CCR5 (CCR5-tropisk virus).

In vitro

HIV-1 varianter med redusert følsomhet for maraviroc har blitt selektert in vitro, etter passering av to CCR5-tropiske virus (0 laboratoriestammer, 2 kliniske isolater). Virus resistente mot maraviroc forble CCR5-tropiske og det var ikke noen konversjon fra CCR5-tropiske virus til CXCR4-benyttende virus.

Fenotypisk resistens

Konsentrasjon-responskurver for maraviroc-resistent virus ble karakterisert fenotypisk med kurver som ikke nådde opp til 100 % inhibisjon i analyser der man har brukt seriefortynning av maraviroc. Tradisjonelle tester på forholdet IC50/IC90 var ikke en nyttig parameter for å måle fenotypisk resistens, siden disse verdiene i noen tilfeller var uendret til tross for at sensitiviteten var betydelig redusert.

Genotypisk resistens

Det er sett at mutasjoner akkumuleres i gp120 delen av glykoproteinet (det proteinet i virus som binder til CCR5-koreseptor). Posisjon for disse mutasjonene var ulik for forskjellige isolater. Man vet derfor ikke hvor relevant disse mutasjonene er for følsomhet overfor maraviroc i andre virus.

Kryss-resistens in vitro

Kliniske isolater av HIV-1 som var resistent mot nukleosidanalog revers transkriptasehemmere (NRTI), non-nukleosidanalog revers transkriptasehemmere (NNRTI), proteasehemmere (PI) og enfuvirtide var alle følsomme for maraviroc i cellekultur. Maraviroc-resistent virus som oppsto in vitro forble følsomme for fusjonshemmeren enfuvirtide og proteasehemmeren sakinavir.

In vivo

Behandlingserfarne pasienter:

I de pivotale studiene (MOTIVATE-1 og MOTIVATE-2) fikk 7,6 % av pasientene en endring i tropismeresultat fra CCR5-tropisk til CXCR4-tropisk eller dobbelt/blandet-tropisk fra screening til baseline (en periode på 4-6 uker).

Behandlingssvikt ved CXCR4-benyttende virus

Ved behandlingssvikt ble CXCR4-benyttende virus påvist hos omtrent 60 % av pasientene som opplevde behandlingssvikt med maraviroc, sammenliknet med 6 % av pasienter som opplevde behandlingssvikt i armen med placebo + OBT. For å undersøke sannsynlig opphav av CXCR4- benyttende virus under behandling ble det utført en detaljert klonal analyse på virus fra 20 representative tilfeller (16 tilfeller fra maraviroc-armen og 4 tilfeller fra armen som sto på placebo + OBT) der CXCR4-benyttende virus ble påvist ved behandlingssvikt. Denne analysen

indikerer at CXCR4-virus er oppstått fra et tidligere CXCR4-benyttende reservoar som ikke har blitt oppdaget ved baseline, snarere enn fra mutasjon av CCR5-tropisk virus til stede ved baseline. En analyse av tropisme utført etter svikt av maraviroc-behandling med CXCR4-benyttende virus hos pasienter som hadde CCR5-virus ved baseline viste at viruspopulasjonen endres tilbake til CCR5- tropisk hos 33 av 36 pasienter etter mer enn 35 dagers oppfølging.

Basert på tilgjengelige data ved svikt med CXCR4-benyttende virus er resistensmønsteret overfor andre antiretrovirale midler tilsynelatende likt det for den CCR5-tropiske populasjonen ved baseline. Av dette følger at man ved bestemmelse av behandlingsregime kan anta at virus som utgjør deler av tidligere ikke påvist CXCR4-benyttende populasjon (dvs. viruspopulasjonen i mindretall) har samme resistensmønster som den CCR5-tropiske populasjonen.

Behandlingssvikt ved CCR5-tropisk virus

Fenotypisk resistens: hos pasienter med CCR5-tropisk virus ved behandlingssvikt med maraviroc hadde 22 av 58 pasienter virus med redusert følsomhet for maraviroc. Hos de gjenstående

36 pasientene var det ikke noen tegn på at viruset hadde redusert følsomhet, slik det er definert ved undersøkende virologiske analyser på en representativ gruppe. Hos den siste gruppen ble det sett tegn som kan ha sammenheng med lav compliance (lave og variable nivåer av legemiddel og ofte en høy beregnet gjenværende følsomhetsscore for OBT). Hos pasienter med kun R5-virus påvist og som opplever behandlingssvikt, kan man anta at maraviroc fortsatt er aktivt dersom maksimal prosent

hemming (MPI)-verdi er ≥ 95% (”Phenosense Entry assay”). Gjenværende aktivitet in vivo for virus med MPI-verdi < 95% er ikke bestemt.

Genotypisk resistens

På grunn av høy variabilitet på V3-sekvensen og analyse av et lavt antall prøver kan man foreløpig ikke si noe om hvilke mutasjoner (V3-loopen) som er avgjørende.

Pediatriske pasienter

Ved analyse i uke 48 (N=103), ble non-CCR5 tropisk virus oppdaget hos 5/23 (22 %) pasienter med virologisk svikt. En pasient hadde i tillegg CCR5 tropisk virus med redusert sensitivitet for maraviroc ved virologisk svikt, men dette var ikke til stede ved behandlings slutt. Pasienter med virologisk svikt syntes generelt å ha lav compliance til både maraviroc og bakgrunnsbehandlingen med antiretrovirale medisiner. Alt i alt var mekanismen til resistens overfor maraviroc som ble observert i den behandlingserfarne pediatriske populasjonen lik den som ble observert hos voksne.

Kliniske resultater

Studier på CCR5-tropiske behandlingserfarne pasienter

Klinisk effekt av maraviroc (i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler) på plasma HIV- RNA nivåer og CD4+-tall har blitt undersøkt i to pivotale randomiserte, dobbeltblinde, multisenter kliniske studier (MOTIVATE-1 og MOTIVATE-2, n = 1076) på pasienter infisert med CCR5-tropisk HIV-1 virus, bestemt ved ”Monogram Trofileundersøkelsesmetode.

Pasienter kvalifisert for disse studiene var tidligere eksponert for minst 3 antiretrovirale klasser av legemidler [≥ 1 nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI), ≥ 1 non-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI), ≥ 2 proteasehemmere (PI) og/eller enfuvirtide] eller dokumentert resistens til minst et legemiddel i hver klasse. Pasienter ble randomisert i forholdet 2:2:1 til maraviroc 300 mg (eller ekvivalent dose) en gang daglig, to ganger daglig eller placebo i kombinasjon med en optimalisert bakgrunnsbehandling som besto av 3 til 6 antiretrovirale legemidler (unntatt lavdose ritonavir). Optimalisert bakgrunnsbehandling (OBT) ble valgt ut på bakgrunn av pasientens tidligere behandling og måling av genotypisk og fenotypisk virusresistens ved baseline.

Tabell 5: Demografiske karakteristika for pasienter ved baseline (samlet for studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 )

 

Maraviroc

Placebo + OBT

Demografiske karakteristika ved baseline

300 mg 2 ganger

 

 

 

daglig + OBT

N = 209

 

N = 426

 

 

Alder (år)

 

46,3

 

45,7

(variasjon, år)

21-73

 

29-72

Kjønn: Mann

89,7 %

88,5 %

Rase (hvit/svart/annet)

85, 2 %/12 %/2,8 %

85,2 %/12,4 %/2,4 %

HIV-1 RNA-verdi (log10 kopier/ml) ved baseline

 

4,85

 

4,86

Gjennomsnittlig CD4+-tall (celler/mm3) ved baseline

 

166,8

 

171,3

(variasjon, celler/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Virusload >100,000 kopier/ml ved screening

(42,0 %)

(40,2 %)

CD4+-tall ≤200 celler/mm3 ved baseline

(58,7 %)

118 (56,5 %)

Antall (i prosent) av pasienter med GSS score:

 

 

 

 

(23,9 %)

(24,4 %)

(32,4 %)

(25,4 %)

80 (18,8 %)

(19,6 %)

≥3

(24,4 %)

(28,2 %)

“GeneSeq resistance assay”

 

 

 

 

 

 

 

 

Et fåtall pasienter av annen etnisitet enn kaukasiere ble inkludert i de pivotale kliniske studiene, data fra disse pasientpopulasjonene er derfor svært begrenset.

Gjennomsnittlig økning i CD4+-tall fra baseline hos pasienter som opplevde behandlingssvikt med en endring i tropismeresultat til dobbel/blandet tropisme eller CXCR4 var større i gruppen som fikk maraviroc 300 mg to ganger daglig + OBT (+56 celler/mm3) enn det som ble sett hos pasienter som opplevede behandlingssvikt på placebo + OBT (+13,8 celler/mm3) uavhengig av tropisme.

Tabell 6: Effektresultater ved uke 48 (samlet for studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

Resultat

Maraviroc 300 mg

Placebo +

Differanse1

 

To ganger daglig

OBT

(konfidens-intervall2)

 

+ OBT

 

 

 

N=426

N=209

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Gjennomsnittelig endring fra

-1,837

-0,785

-1,055

baseline

 

 

(-1,327, -0,783)

(log10 kopier/ml)

 

 

 

Prosentdel pasienter med HIV-

56,1 %

22,5 %

Odds ratio: 4,76

1 RNA <400 kopier/ml

 

 

(3,24, 7,00)

Prosentdel pasienter med HIV-

45,5 %

16,7 %

Odds ratio: 4,49

1 RNA <50 kopier/ml

 

 

(2,96, 6,83)

CD4+-tall

 

 

 

Gjennomsnittlig endring fra

122,78

59,17

63,13

baseline (celler/µl )

 

 

(44,28, 81,99)2

1p-verdi <0,0001

2For alle effektendepunkter var konfidensintervallet 95 %, unntatt for HIV-1 RNA endring fra baseline som var 97,5 %

I en retrospektiv analyse av MOTIVATE studiene med et mer følsomt assay for screening av tropisme (Trofile ES), var responsraten (<50 kopier/ml ved uke 48) hos pasienter med bare CCR5-tropisk virus påvist ved baseline 48,2 % hos de som ble behandlet med maraviroc + OBT (n=328) og 16, 3 % hos de som ble behandlet med placebo + OBT (n=178).

Maraviroc 300 mg to ganger daglig + OBT var bedre enn placebo + OBT for alle pasient-subgrupper som ble analysert (se Tabell 7). Pasienter med svært lave CD4+-tall ved baseline (dvs. < 50 celler/μl) hadde et mindre gunstig utfall. Denne subgruppen hadde en høy grad av prognostisk dårlige markører, dvs. uttalt resistens og høy virusload ved baseline. Likevel ble det fortsatt vist en signifikant fordel av behandling med maraviroc sammenliknet med placebo + OBT (se tabell 7).

Tabell 7. Andel pasienter som oppnådde <50 kopier/ml ved uke 48 per subgruppe (samlet for studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA <50 kopier/ml

Subgrupper

Maraviroc 300 mg

Placebo + OBT

to ganger daglig

 

 

+ OBT

N=209

 

N=426

 

Screening HIV-1 RNA

 

 

(kopier/ml):

58,4 %

26,0 %

<100 000

34,7 %

9,5 %

≥100 000

 

 

 

 

Baseline CD4+ (celler/ μl):

 

 

<50

16,5 %

2,6 %

50-100

36,4 %

12,0 %

101-200

56,7 %

21,8 %

201-350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

Antall aktive ARV i OBT1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥3

62 %

38,6 %

1 Basert på GSS

 

 

Studier på non-CCR5-tropisk behandlingserfarne pasienter

Studie A4001029 var en undersøkende studie på pasienter infisert med dobbelt/blandet- eller CXCR4- tropisk HIV-1 med tilsvarende design som studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2. I denne studien ble det verken demonstrert at maraviroc var bedre eller ikke-bedre enn placebo + OBT selv om man ikke så noen negative resultater på virusload eller CD4+-tall.

Studier på behandlingsnaive pasienter

I en randomisert, dobbeltblindet studie (MERIT) ble maraviroc undersøkt versus efavirenz, begge i kombinasjon med zidovudin/lamivudin (n=721, 1:1). Etter 48 ukers behandling oppnådde ikke maraviroc non-inferiority til efavirenz, for endepunktet HIV-1 RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 65,3 vs 69,3 %, lavere konfidensgrense -11,9 %). Flere pasienter på maraviroc avsluttet behandling på grunn av manglende effekt (43 vs. 15), og blant pasientene med manglende effekt var andelen som utviklet resistens mot NRTI (hovedsakelig mot lamivudin) høyere i maraviroc-armen. Færre pasienter avsluttet behandling med maraviroc på grunn av bivirkninger (15 vs. 49).

Studier på pasienter som er koinfisert med hepatitt B- og/eller hepatitt C- virus

Sikkerhet med hensyn på leveren ved bruk av maraviroc i kombinasjon med andre antivirale legemidler hos HIV-1-infiserte pasienter med HIV RNA < 50 kopier/ml, koinfisert med hepatitt C- og/eller hepatitt B- virus ble evaluert i en multisenter, randomisert, dobbelt blind, placebo kontrollert studie. 70 pasienter (Child-Pugh klasse A, n=64; Child-Pugh klasse B, n=6) ble randomisert til mavavirocgruppen og 67 pasienter (Child-Pugh klasse A, n=59; Child-Pugh klasse B, n=8) ble randomisert til placebogruppen.

Det primære endepunktet var å vurdere forekomsten av Grad 3 og 4 unormale ALAT-verdier (> 5x øvre normalverdi (ULN) for baseline ALAT ≤ ULN, eller > 3,5x for baseline ALAT > ULN) ved uke 48. En pasient i hver behandlingsgruppe møtte det primære endepunktet innen uke 48 (ved uke 8 for placebo og uke 36 for maraviroc).

Studier i CCR5-tropisk.behandlingserfarne pediatriske pasienter

Studien A4001031 er en åpen, multisenter studie med pediatriske pasienter ( i alder fra 2 år og opp til 18 år ) infisert med CCR5-tropisk HIV-1, bestemt ut fra Trofile analyse med forbedret følsomhet. Pasienter skulle ha HIV-1 RNA større enn 1000 kopier per ml ved screening.

Alle pasienter (n=103) fikk maraviroc to ganger daglig og samtidig bakgrunnsbehandling (OBT). Maraviroc dosering var basert på kroppsoverflate og dosene ble justert basert på om pasienten fikk potente CYP3A-hemmere og/eller -indusere.

Hos pediatriske pasienter med en suksessfull tropisme test, ble blandet/CXCR4-tropisk virus avdekket hos ca. 40 % av de screenede personene (rundt 30 % i 2-6 års alder, og rundt 45 % i alderen 12-18 år), dette understreker viktigheten av tropisme testing også hos den pediatriske populasjonen.

Populasjonen var 52 % kvinnelig og 69 % fargete, med gjennomsnittsalder 10 år (fra 2 år til 17 år). Ved basalnivå var gjennomsnittlig plasma HIV-1 RNA 4.3 log10 kopier/ml (i området 2.4 til 6.2 log10

kopier per ml), gjennomsnittlig CD4+ celle telling var 551 celler/mm3 (i området 1 til 1654 celler/mm3) og gjennomsnittlig CD4+ % var 21 % (i området 0 % til 42 %).

Ved uke 48, nådde 48 % av pasientene som var behandlet med maraviroc og OBT plasma HIV-1 RNA mindre enn 48 kopier/ml og 65 % av pasientene nådde plasma HIV-1 RNA mindre enn 400 kopier/ml, Det ble brukt en analyse der manglende data, bytte eller seponering ble sidestilt med svikt.

Gjennomsnittlig CD4+ celle telling (prosent) økning fra basalnivå til uke 48 var 247 celler/ mm3 (5 %).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Absorpsjonen av maraviroc er variabel med flere topper. Median for maksimal plasmakonsentrasjon av maraviroc nås etter 2 timer (i området 0,5 - 4 timer) etter en enkelt oral dose på en 300 mg tablett gitt til friske frivillige. Farmakokinetikken for maraviroc er ikke proporsjonal over doseområdet.

Absolutt biotilgjengelighet av en 100 mg dose er 23 % og er antatt å være 33 % ved 300 mg. Maraviroc er substrat for den sekretoriske transportøren P-glykoprotein.

Administrasjon av en 300 mg tablett samtidig med et fettrikt frokostmåltid reduserte Cmax og AUC for maraviroc med 33 % og samtidig administrering av 75 mg oral oppløsning med et fettrikt frokostmåltid reduserte maraviroc AUC med 73 % hos voksne, friske frivillige. Studier med tabletter viste en redusert mat-effekt ved høyere doser.

Det var ingen matrestriksjoner i studiene med voksne (ved bruk av tablett formuleringene) eller i barne-studien (der det ble brukt både tabletter og mikstur). Resultatene indikerte ingen relevante betenkeligheter vedr. effekt eller sikkerhet relatert til enten mat eller faste i forbindelse med medisinering. Maraviroc tabletter og mikstur kan derfor tas med eller uten mat ved anbefalt dosering hos voksne, ungdom og barn i alder fra 2 år og eldre og som veier minst 10 kg (se pkt. 4.2).

Distribusjon

Maraviroc bindes (med omtrent 76 %) til humane plasmaproteiner, og har moderat affinitet for albumin og alfa-1-syre glykoprotein. Distribusjonsvolumet for maraviroc er omtrent 194 l.

Biotransformasjon

Studier med mennesker og in vitro-studier med humane levermikrosomer og uttrykte enzymer har vist at maraviroc fortrinnsvis metaboliseres av cytokrom P450-systemet til metabolitter som hovedsaklig er inaktive mot HIV-1. In vitro-studier indikerer at CYP 3A4 er det viktigste enzymet for metabolisme av maraviroc. In vitro-studier indikerer også at de polymorfe enzymene CYP 2C9, CYP 2D6 og

CYP 2C19 ikke bidrar i noen stor grad til metabolismen av maraviroc.

Maraviroc er den viktigste sirkulerende komponenten (omtrent 42 % radioaktivitet) etter en enkelt oral dose på 300 mg. Den viktigste sirkulerende metabolitten hos mennesker er et sekundært amin (omtrent 22 % radioaktivitet) dannet ved N-dealkylering. Denne polare metabolitten har ingen signifikant farmakologisk aktivitet. Andre metabolitter er produkter av mono-oksidering og er kun ubetydelige komponenter av radioaktivitet i plasma.

Eliminering

En studie på masse-balanse/utskillelse ble utført med en enkelt 300 mg dose med 14C-merket maraviroc. Omtrent 20 % av radiomerket substans ble gjenfunnet i urinen og 76 % prosent ble gjenfunnet i fæces over 168 timer. Maraviroc var den største komponenten funnet i urinen (gjennomsnittlig 8 % av dosen) og fæces (gjennomsnittlig 25 % av dosen). Det resterende ble utskilt som metabolitter. Etter intravenøs administrering (30 mg) var halveringstiden for maraviroc 13,2 timer, 22 % av dosen ble skilt ut uendret i urinen og verdiene for total clearance og renal clearance var henholdsvis 44,0 l/t og 10,17 l/t.

Spesielle pasient populasjoner:

Pediatrisk populasjon

Intensiv farmakokinetikk av maraviroc ble evaluert hos 50 behandlingserfarne, CCR5-tropiske, HIV-1 infiserte pediatriske pasienter i alder 2 -18 år (vekt 10,0 til 57,5 kg) i dose-finding fasen av den kliniske studien A4001031. Dosene ble gitt med mat på intensiv farmakokinetikk evalueringsdager og optimaliserte til å oppnå en gjennomsnitts konsentrasjon i løpet av dose-intervallet (Cavg) på større enn 100 ng/ml; ellers ble maraviroc gitt med eller uten mat. Den første dosen med maraviroc ble skalert fra voksne doser ved å bruke en kroppsoverflate (BSA) på 1,73 m2 til barn og ungdom BSA (m2) - baserte bånd. I tillegg var doseringen basert på om pasienter fikk potente CYP3A- hemmere (38/50), potente CYP3A- indusere (2/50) eller andre legemidler tatt samtidig som ikke var potente CYP3A- hemmere eller potente CYP3A- indusere (10/50) som en del av deres OBT. Noen få farmakokinetikk-data ble evaluert hos alle pasienter, inkludert de 47 pasientene som fikk potente CYP3A- hemmere og som ikke deltok i dose-finne fasen. Virkning av potente CYP3A- hemmere og/eller - indusere på farmakokinetiske parameter av maraviroc hos pediatriske patienter, var lik den som ble observert hos voksne.

BSA (m2)-baserte bånd er modifisert til vekt (kg)-baserte bånd for å gjøre doseringen enklere og for å redusere doseringsfeil (se pkt.4.2). Bruk av vekt (kg)-baserte bånd doser hos behandlingserfarne HIV- 1-infiserte barn og ungdom, resulterte i eksponering av maraviroc lik eksponering som er observert i behandlingserfarne voksne som fikk anbefalt dosering av legemidler tatt samtidig. Farmakokinetikken for maraviroc hos barn under 2 år er ikke klarlagt (se pkt. 4.2).

Eldre

Det har blitt utført en populasjonsanalyse på fase 1/2a- og fase 3-studiene (16 – 65 år) og det er ikke sett noen effekt av alder (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

I en studie sammenliknet man farmakokinetikken for en enkeltdose 300 mg maraviroc gitt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min, n=6) eller terminal nyresvikt (ESRD) med friske frivillige (n=6). Det geometriske gjennomsnittet AUCinf (CV %) for maraviroc var som følger: friske frivillige (normal nyrefunksjon) 1348,4 ng·t/ml (61 %), alvorlig nyresvikt 4367,7 ng·t/ml (52

%), ESRD (dosering etter dialyse) 2677,4 ng·t/ml (40 %) og ESRD (dosering før dialyse) 2805,5 ng·t/ml (45 %). Cmax (CV %) var 335,6 ng/ml (87 %) hos friske frivillige (normal nyrefunksjon), 801,2 ng/ml (56 %) ved alvorlig nyresvikt, 576,7 ng/ml (51 %) ved ESRD (dosering etter dialyse) og 478,5 ng/ml (38 %) ved ESRD (dosering før dialyse). Dialyse hadde minimal effekt på eksponeringen hos pasienter med ESRD. Eksponering observert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD var innenfor variasjonen sett ved en enkeltdose maraviroc 300 mg til friske frivillige med normal nyrefunksjon. Det er derfor ikke nødvendig med dosejustering til pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får maraviroc uten en potent CYP3A4-hemmer (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

I tillegg sammenliknet man i studien farmakokinetikken for gjentatte doser maraviroc i kombinasjon med sakinavir/ritonavir 1000/100 mg to ganger daglig (en potent CYP3A4-hemmer) i 7 dager til personer med mildt nedsatt nyrefunksjon (CLcr > 50 og ≤80 ml/min, n=6) og moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 30 og ≤ 50 ml/min, n=6) med friske frivillige (n=6). Personene fikk 150 mg maraviroc ved ulike doseringsintervall (friske frivillige hver 12. time, mildt nedsatt nyrefunksjon hver 24. time, moderat nedsatt nyrefunksjon hver 48. time). Gjennomsnittlig konsentrasjon (Cavg) for maraviroc over 24 timer var 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml og 223,7 ng/ml for personer med henholdsvis normal, mildt nedsatt og moderat nedsatt nyrefunksjon. Gjennomsnittlig konsentrasjon (Cavg) for maraviroc fra 24-48 timer for personer med moderat nedsatt nyrefunksjon var lav (Cavg: 32,8 ng/ml). Doseringsintervall på mer enn 24 timer til personer med nedsatt nyrefunksjon kan derfor resultere i utilstrekkelig konsentrasjon mellom 24 - 48 timer etter dosering.

Dosejustering er nødvendig til pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får maraviroc samtidig som de får CYP3A-hemmere (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Nedsatt leverfunksjon

Maraviroc metaboliseres og elimineres hovedsaklig i lever. I en studie sammenlignet man en enkeltdose 300 mg maraviroc hos pasienter med mild (Child-Pugh klasse A, n=8), og moderat (Child- Pugh klasse B, n=8) nedsatt leverfunksjon med friske personer (n=8). Ved sammenlikning med de som hadde normal leverfunksjon var geometrisk gjennomsnitt for Cmax og AUClast henholdsvis 11 % og 25 % høyere for personer med mildt nedsatt leverfunksjon, og henholdsvis 32 % og 46 % høyere for personer med moderat nedsatt leverfunksjon. Effektene av moderat nedsatt leverfunksjon kan være underestimert pga. begrensede data hos disse individene på nedsatt metabolsk kapasitet og høyere renal clearance. Resultatene bør derfor tolkes med forsiktighet. Farmakokinetikken for maraviroc har ikke blitt undersøkt hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Rase

Det er ikke sett relevante forskjeller mellom kaukasiere, asiatiske eller svarte personer. Farmakokinetikken hos andre raser er ikke undersøkt.

Kjønn

Det er ikke sett noen relevante forskjeller i farmakokinetikk.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-reseptoraffinitiet) var tilstedeværende hos aper (100 % av reseptorene besatt) og begrenset hos mus, rotte, kanin og hund. Hos mus og mennesker som mangler CCR5-reseptor ved at de er utslettet genetisk er det ikke rapportert om viktige negative konsekvenser.

In vitro- og in vivo- studier viste at maraviroc har kapasitet til å øke QTc-intervallet ved supra- terapeutiske doser, uten at det er sett tegn på arrytmi.

I toksisitetstester ved gjentatt dosering på rotter er leveren identifisert som det primære organet for toksisitet (økning i transaminaser, gallegangshyperplasi og nekrose).

Maraviroc ble undersøkt for karsinogent potensiale i en 6 måneders transgen musestudie og en 24 måneders studie på rotter. Det ble ikke rapportert noen statistisk signifikant økning i insidens av tumor hos mus ved eksponering fra 7 til 39 ganger høyere enn human eksponering (fritt AUC ved 0-24 t målinger) ved dose på 300 mg to ganger daglig. Administrasjon av maraviroc til rotter ved systemisk eksponering 21 ganger høyere enn det som er forventet ved human eksponering førte til utvikling av thyroidea-adenomer assosiert med adaptive endringer i lever. Relevans for mennesker er vurdert som lav. I tillegg ble det rapportert om cholangiocarcinom (2/60 hanner ved 900 mg/kg) og cholangiom (1/60 hunner ved 500 mg/kg) i en studie på rotter ved systemisk eksponering minst 15 ganger høyere enn ved human eksponering.

Maraviroc var ikke mutagent eller gentoksisk i en samling av in vitro- og in vivo-tester, inkludert bakteriell tilbakemutasjon, kromosomaberrasjon i humane lymfocytter og mikronukleus i benmarg hos rotter.

Maraviroc påvirket ikke parring eller fertilitet hos hunn- eller hann-rotter, og påvirket ikke spermiene hos rotter behandlet med opp til 1000 mg/kg. Eksponering på dette dosenivået tilsvarer 39 ganger den estimerte AUC ved kliniske doser på 300 mg to ganger daglig.

Embryoføtale utviklingsstudier ble utført på rotter og kaniner i doser opptil 39 og 34 ganger høyere enn estimert fri klinisk AUC for en dose på 300 mg to ganger daglig. Hos kanin, hadde 7 fostre eksterne anomalier ved toksisk dose på mordyr og 1 foster ved middels stor dose på 75 mg/kg.

Pre-og post-natale utviklingsstudier ble utført på rotter ved doser opptil 27 ganger høyere enn estimert fri klinisk AUC ved en dose på 300 mg to ganger daglig. Det ble sett en svak økning i motorisk

aktivitet hos hannrotter som fikk høydose, både ved avvenning og som voksne. Det ble ikke sett noen effekt på hunnrotter. Administrasjon av maraviroc til mødre påvirket ikke andre parametre for utvikling, inklusive fertilitet og reproduktiv yteevne, hos avkommet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Vannfritt kalsiumhydrogenfosfat

Natriumstivelsesglykolat

Mangesiumstearat

Filmdrasjering

Polyvinylalkohol

Titandioksid (E 171)

Makrogol 3350

Talkum

Soyalecitin

Indigokarmin (E 132)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

5 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

CELSENTRI 25 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettbokser av high density polyetylen (HDPE) med polypropylen lokk med barnesikring og en aluminiumsfolie/polyetylen varmeindusert forsegling. Inneholder 120 filmdrasjerte tabletter .

CELSENTRI 75 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettbokser av high density polyetylen (HDPE) med polypropylen lokk med barnesikring og en aluminiumsfolie/polyetylen varmeindusert forsegling. Inneholder 120 filmdrasjerte tabletter .

CELSENTRI 150 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettbokser av high density polyetylen (HDPE) med polypropylen lokk med barnesikring og en aluminiumsfolie/polyetylen varmeindusert forsegling. Inneholder 180 filmdrasjerte tabletter .

Blisterark av polyvinylklorid (PVC) med aluminiumsfolie bakside i en kartong som inneholder 30, 60, 90 filmdrasjerte tabletter og samlepakninger inneholdende 180 (2 pakninger à 90) filmdrasjerte tabletter .

CELSENTRI 300 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettbokser av high density polyetylen (HDPE) med polypropylen lokk med barnesikring og en aluminiumsfolie/polyetylen varmeindusert forsegling. Inneholder 180 filmdrasjerte tabletter .

Blisterark av polyvinylklorid (PVC) med aluminiumsfolie bakside i en kartong som inneholder 30, 60, 90 filmdrasjerte tabletter og samlepakninger inneholdende 180 (2 pakninger à 90) filmdrasjerte tabletter .

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

CELSENTRI 25 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/07/418/001 (180 tabletter)

EU/1/07/418/002 (30 tabletter)

EU/1/07/418/003 (60 tabletter)

EU/1/07/418/004 (90 tabletter)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabletter - multipakning)

CELSENTRI 300 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/07/418/006 (180 tabletter)

EU/1/07/418/007 (30 tabletter)

EU/1/07/418/008 (60 tabletter)

EU/1/07/418/009 (90 tabletter)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabletter - multipakning)

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 18. september 2007

Dato for siste fornyelse: 20. juli 2012

10.OPPDATERINGSDATO:

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

CELSENTRI 20mg/ml mikstur, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml mikstur inneholder 20 mg maraviroc.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Mikstur, oppløsning

Klar, fargeløs, oral oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

CELSENTRI er indisert til behandlingserfarne voksne, ungdom og barn fra og med 2 år og eldre og som veier minst 10 kg med påvist kun CCR5-tropisk HIV-1 i kombinasjon med andre antiretrovirale midler (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling skal initieres av lege med erfaring i behandling av pasienter med HIV-infeksjon.

Dosering

Før bruk av CELSENTRI må det bekreftes at kun CCR5-tropisk HIV-1 er påvisbar (dvs. at CXCR4 eller dobbelt/blandet tropisk virus ikke er påvist), ved hjelp av en adekvat validert og følsom deteksjonsmetode fra en fersk blodprøve. I kliniske studier med CELSENTRI brukte man ”Monogram Trofile” som undersøkelsesmetode (se pkt. 4.4 og 5.1). Virus-tropisme kan ikke forutsies med sikkerhet ut fra behandlingshistorie og testing av lagrede prøver.

Det finnes for tiden ingen data angående gjenbruk av CELSENTRI hos pasienter som ved siste test har påvist kun CCR5-tropisk HIV-1, men som tidligere har hatt svikt i behandling med CELSENTRI (eller andre CCR5-antagonister) med et CXCR4- eller dobbelt/blandet tropisk virus. Det finnes ikke data angående bytte fra et legemiddel i en annen antiretroviral klasse til CELSENTRI hos virologisk supprimerte pasienter. Alternative behandlingsmuligheter bør vurderes.

Voksne

Anbefalt dose CELSENTRI er 150 mg (med potent CYP3A- hemmer med eller uten en potent CYP3A- induser), 300 mg (uten potent CYP3A-hemmere eller -indusere) eller 600 mg to ganger daglig (med potent CYP3A- induser uten en potent CYP3A -hemmer) avhengig av interaksjoner med samtidig administrert annen antiretroviral behandling og andre legemidler (se pkt. 4.5).

Barn fra 2 år og eldre og som veier minst 10 kg

Anbefalt dose CELSENTRI må baseres på kroppsvekt (kg) og må ikke overskride den anbefalte dosering for voksne. Dersom et barn har vanskeligheter med å svelge CELSENTRI tabletter, er det anbefalt å forskrive miksturen (20 mg per ml) (se produktinformasjonen for CELSENTRI mikstur).

Anbefalt dose med CELSENTRI varierer avhengig av interaksjoner med samtidig administrert annen antiretroviral behandling og andre legemidler. Se pkt. 4.5 for tilsvarende dosering til voksne.

Mange medisiner har uttalt effekt på maraviroc eksponering pga interaksjoner mellom medisiner. Referer til tabell 2 i pkt. 4.5 før dosen av CELSENTRI bestemmes på bakgrunn av vekt, for å bestemme hva den korresponderende dosen for voksne er. Tilsvarende dosering til barn kan finnes i tabell 1 under. Kontakt en farmasøyt for råd, dersom det fortsatt er usikkert.

Tabell 1 Anbefalt dosering for barn fra og med fylte 2 år og over, og som veier minst 10 kg

Voksen

Samtidige

Dose med CELSENTRI hos barn basert på vekt

 

 

 

 

dose*

medisiner

10 til under

20 til under

30 til under

minst

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

40 kg

 

CELSENTRI med

 

 

 

 

 

produkter som er

 

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg to

potente CYP3A-

50 mg

to ganger

to ganger

to ganger

ganger daglig

hemmere (med

to ganger daglig

daglig

daglig

daglig

 

eller uten

 

 

 

 

 

 

 

CYB3A- induser).

 

 

 

 

 

CELSENTRI med

 

 

 

 

 

produkter som

Det finnes ikke data som kan gi

 

 

300 mg to

ikke er potente

300 mg

300 mg

CYP3A-hemmere

støtte til disse dosene.

to ganger

to ganger

ganger daglig

eller potente

 

 

daglig

daglig

 

CYB3A-

 

 

 

 

 

indusere).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI med

Det finnes ikke data som kan gi støtte til disse dosene og

 

produkter som er

CELSENTRI er ikke anbefalt til bruk hos barn som tar

600 mg to

CYP3A-indusere

samtidige legemidler som hos voksne ville kreve dosering på

ganger daglig

(med en potent

600 mg to ganger daglig.

 

 

 

CYB3A -

 

 

 

inhibitor).

 

 

 

 

* Basert på interaksjoner med andre legemidler (se pkt. 4,5)

Spesielle populasjoner

Eldre

Det er begrenset erfaring hos pasienter > 65 år (se pkt. 5.2), derfor bør CELSENTRI brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen.

Nedsatt nyrefunksjon

For voksne pasienter med en kreatinin clearance på < 80 ml/min, og som også bruker potente CYP3A4-hemmere, bør doseintervallet for maraviroc justeres til 150 mg én gang daglig (se pkt. 4.4 og 4.5).

Eksempler på legemidler/regimer med slik potent CYP3A4-hemmende aktivitet er:

ritonavir-boostret proteasehemmere (med unntak av tipranavir/ritonavir)

kobicistat

itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin og telitromycin

telaprevir og boceprevir

CELSENTRI skal brukes med forsiktighet til voksne pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min) som behandles med potente CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Det er ingen tilgjengelige data for å anbefale en spesifikk dose til barn med nedsatt nyrefunksjon. Derfor må CELSENTRI brukes med forsiktighet til denne pasientgruppen.

Nedsatt leverfunksjon

Begrensede data er tilgjengelig for voksne pasienter med nedsatt leverfunksjon og det finnes ingen tilgjengelige data for å anbefale en spesifikk dose for pediatriske pasienter. Derfor bør CELSENTRI brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatriske pasienter (barn yngre enn 2 år eller veier mindre enn 10 kg)

Sikkerhet og effekt av CELSENTRI hos barn yngre enn 2 år eller som veier mindre enn 10 kg, er ikke etablert (se pkt. 5.2). Ingen data er tilgjengelig.

Administrasjonsmåte

Til oral bruk

CELSENTRI kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, peanøtter eller soya, eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Leversykdom

Sikkerhet og effekt av maraviroc har ikke blitt undersøkt spesifikt hos pasienter med betydelig underliggende leversykdom.

Tilfeller av levertoksisitet og leversvikt med allergiske trekk har vært rapportert i assosiasjon med maraviroc. I tillegg ble det observert en økning av leverbivirkninger med maraviroc i studier på behandlingserfarne pasienter med HIV-infeksjon, selv om det ikke var noen total økning av ACTG grad 3/4 leverfunksjonsabnormaliteter (se pkt. 4.8). Hepatobiliære lidelser rapportert hos behandlingsnaive pasienter var mindre vanlige og jevnt fordelt mellom behandlingsgruppene (se pkt. 4.8). Pasienter med preeksisterende leverdysfunksjon, inklusive kronisk aktiv hepatitt, kan ha en forhøyet frekvens av leverfunksjonsforstyrrelser ved antiretroviral kombinasjonsbehandling og skal monitoreres i henhold til standard praksis.

Seponering av maraviroc skal vurderes sterkt hos pasienter med tegn eller symptomer forenlig med akutt hepatitt, spesielt dersom legemiddelrelatert hypersensitivitet mistenkes, eller ved forhøyede levertransaminaser kombinert med utslett eller andre systemiske symptomer på potensiell hypersensitivitet (f.eks. pruritisk utslett, eosinofili eller forhøyet IgE).

Det foreligger begrensede data fra pasienter med hepatitt B- og/eller hepatitt C- virus koinfeksjon (se pkt. 5.1). Forsiktighet bør utvises ved behandling av disse pasientene. I tilfelle samtidig antiviral behandling for hepatitt B og/eller C, se relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Det foreligger begrenset erfaring hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, maraviroc skal derfor brukes med forsiktighet til disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2).

Alvorlige hud-og hypersensitivitetsreaksjoner

Hypersensitivitetsreaksjoner inkludert alvorlige og potensielt livstruende hendelser er rapportert hos pasienter som har brukt maraviroc, i de fleste tilfeller ved samtidig bruk med andre legemidler assosiert med disse reaksjonene. Disse reaksjonene inkluderer utslett, feber og i enkelte tilfeller organdysfunksjon og leversvikt. Seponer umiddelbart maraviroc og andre samtidig, administrerte legemidler ved tegn eller symptomer på utvikling av alvorlige hud- eller hypersensitivitetsreaksjoner. Klinisk status og relevante laboratorieverdier bør monitoreres, og hensiktsmessig, symptomatisk behandling bør initieres.

Kardiovaskulær sikkerhet

Det foreligger kun begrensede data for bruk av maraviroc til pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom, spesiell forsiktighet må derfor utvises når disse pasientene behandles med maraviroc. I de pivotale studiene på behandlingserfarne pasienter var koronar hjertesykdom mer vanlig hos pasienter behandlet med maraviroc enn med placebo (11 i løpet av 609 pasientår mot 0 i løpet av 111 pasientår ved oppfølging). Hos behandlingsnaive pasienter oppsto slike hendelser ved tilsvarende lav hyppighet med maraviroc og kontroll (efavirenz).

Postural hypotensjon

Når maraviroc ble gitt til friske frivillige i studier ved høyere dose enn anbefalt dose ble symptomatisk postural hypotensjon sett i høyere frekvens enn med placebo. Forsiktighet skal utvises ved administrering av maraviroc til pasienter som får samtidig behandling med legemidler kjent for å redusere blodtrykket. Maraviroc skal brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter som har risikofaktorer for eller som tidligere har hatt postural hypotensjon. Pasienter med samtidig kardiovaskulær sykdom kan ha økt risiko for kardiovaskulære bivirkninger utløst av postural hypotensjon.

Nedsatt nyrefunksjon

En økt risiko for postural hypertensjon kan oppstå hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som er behandlet med potente CYP3A4-hemmere eller boostret proteasehemmere (PI) og maraviroc. Risikoen er forårsaket av potensiell økning i maraviroc maksimalkonsentrajon når maraviroc gis samtidig med CYP3A4-hemmere eller boostret PI til disse pasientene.

Immunt rekonstitusjonssyndrom

Hos pasienter smittet med HIV som har alvorlig immunsvikt på det tidspunkt antiretroviral kombinasjonsbehandling institueres, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener. Dette kan føre til alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har typisk blitt sett innen de første få ukene eller månedene etter at kombinasjonsbehandling er initiert. Relevante eksempler er cytomegalovirus-retinitt, generell og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner, og pneumoni forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Inflammatoriske symptomer bør evalueres og behandling initieres når dette er nødvendig. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart.

Tropisme

Maraviroc skal brukes som del av et antiretroviralt kombinasjonsregime. Maraviroc skal helst kombineres med andre antiretrovirale midler som pasientens virus er følsom for (se pkt. 5.1).

Maraviroc skal bare brukes når kun CCR5-tropisk HIV-1 er påvisbar (dvs. at CXCR4 eller dobbel/blandet tropisk virus ikke er påvist) ved en adekvat, validert og følsom deteksjonsmetode (se

pkt. 4.1, 4.2 og 5.1). Undersøkelsesmetoden ”Monogram Trofile” ble brukt i kliniske studier med maraviroc. Virustropisme kan ikke bestemmes ut fra behandlingshistorie, eller analyse av lagrede prøver.

Endring i virustropisme oppstår over tid hos HIV-1 smittede pasienter. Det er derfor nødvendig å begynne behandling kort tid etter en tropismeanalyse.

Det har blitt vist at bakgrunnsresistens mot andre klasser antiretrovirale midler i mindretallet av viruspopulasjonen av tidligere ikke-påvist CXCR4-tropisk virus, er lik det som er sett i CCR5-tropisk virus.

Basert på resultatene fra en klinisk studie kan det ikke anbefales at maraviroc brukes i behandlingen av behandlingsnaive pasienter (se pkt. 5.1).

Dosejustering

Legen skal sikre riktig justering av maraviroc-dosen når maraviroc administreres samtidig med potente CYP3A4-hemmere og/eller -indusere, da konsentrasjon og terapeutisk effekt av maraviroc kan bli påvirket (se pkt. 4.2 og 4.5). Se også de respektive preparatomtalene for de andre antiretrovirale legemidlene brukt i kombinasjonen.

Osteonekrose

Selv om etiologien er vurdert som multifaktoriell (inklusive bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), har det blitt rapportert om osteonekrose, spesielt hos pasienter med avansert HIV-sykdom og/eller eksponering for antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART) over lang tid. Pasienter bør anbefales å søke medisinsk rådgivning hvis de opplever verking og smerter i ledd, stivhet i ledd eller bevegelsesproblemer.

Potensiell effekt på immunitet

CCR5-antagonister kan muligens redusere immunresponsen overfor visse infeksjoner. Dette bør tas hensyn til ved behandling av infeksjoner som aktiv tuberkulose og invasive soppinfeksjoner. Forekomsten av AIDS-definerte infeksjoner var lik mellom maraviroc- og placebo-armen i de pivotale studiene.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Maraviroc er et substrat for cytokrom P450 CYP3A4. Samtidig administrering av maraviroc med legemidler som induserer CYP3A4 kan redusere konsentrasjonen av maraviroc og redusere dets terapeutiske effekt. Samtidig administrering av maraviroc med legemidler som hemmer CYP3A4 kan øke plasmakonsentrasjonen av maraviroc. Dosejustering av maraviroc er anbefalt når maraviroc gis samtidig med potente CYP3A4-hemmere og/eller -indusere. Ytterligere detaljer for samtidig administrering av legemidler er gitt under (se tabell 2).

Studier på humane levermikrosomer og rekombinante enzymsystemer har vist at maraviroc ikke hemmer noen av de viktigste P450-enzymene ved klinisk relevante konsentrasjoner (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til midazolam, de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel, eller forholdet 6β-hydroksykortisol/kortisol i urinen. Dette tyder på at det ikke er noen hemming eller induksjon av CYP3A4 in vivo. Ved høyere eksponering for maraviroc kan potensiell hemming av CYP2D6 ikke utelukkes. Basert på in vitro og kliniske data er det lite potensial for at maraviroc skal påvirke farmakokinetikken til andre legemidler administrert samtidig.

Renal utskillelse står for omtrent 23 % av total clearance for maraviroc når maraviroc administreres uten CYP3A4-hemmere. Både passive og aktive prosesser er involvert, og det er mulighet for konkurranse med andre aktive substanser som skilles ut renalt. Ved samtidig administrering av

maraviroc med tenofovir (substrat for renal eliminasjon) og trimetoprim-sulfa (inneholder trimetoprim, en hemmer av kation-transport i nyrene) ble det imidlertid ikke vist noen effekt på farmakokinetikken til maraviroc. I tillegg så man ingen effekt av maraviroc på farmakokinetikken til lamivudin (hovedsakelig renal clearance) eller zidovudin (ikke-P450-metabolisme og renal clearance) når maraviroc ble gitt samtidig med lamivudin/zidovudin. Maraviroc hemmer P-glykoprotein in vitro (IC50 er 183 µM). Maraviroc påvirker imidlertid ikke signifikant farmakokinetikken til digoksin in vivo. Det kan ikke utelukkes at maraviroc kan øke eksponeringen av P-glykoproteinsubstratet dabigatraneteksilat.

Tabell 2: Interaksjoner og doseanbefalinger til voksnea med andre legemidler

Legemiddel inndelt etter

Effekt på virkestoffnivå

Anbefaling ved samtidig

behandlingsområde

Geometrisk gjennomsnittlig ratio

administrering til voksne

(dose CELSENTRI brukt i

hvis ikke annet er oppgitt

 

studie)

 

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale legemidler

 

 

Farmakokinetiske forsterkere

 

 

Kobicistat

Interaksjon ikke undersøkt.

CELSENTRI dosen bør

 

 

reduseres til 150 mg to ganger

 

Kobicistat er en potent CYP3A-

daglig ved samtidig

 

hemmer.

administrasjon med et regime

 

 

som inneholder kobicistat.

Nukleosid/nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTIs)

 

Lamivudin 150 mg to ganger

Lamivudin AUC12: ↔ 1,13

Ingen signifikant interaksjon

daglig

Lamivudin Cmax: ↔ 1,16

sett/forventet.

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

CELSENTRI 300 mg to

daglig)

målt, ingen effekt forventet.

ganger daglig og NRTIs kan

Tenofovir 300 mg en gang daglig

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

administreres samtidig uten

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03)

justering av dose.

daglig)

Tenofovir-konsentrasjoner ikke

 

 

målt, ingen effekt forventet.

 

Zidovudin 300 mg to ganger

Zidovudin AUC12: ↔ 0,98

 

daglig

Zidovudin Cmax: ↔ 0,93

 

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

 

daglig)

målt, ingen effekt forventet.

 

Integrasehemmere

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86

Elvitegravir, som enkelt

150/100 mg en gang daglig

(2,33-3,51)

virkestoff, er bare indisert i

(maraviroc 150 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

kombinasjon med visse

daglig)

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

ritonavir boostrete

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07

proteasehemmere.

 

Elvitegravir per se er ikke

 

(0,96-1,18)

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01

forventet å ha noen klinisk

 

(0,89-1,15)

relevant påvirking av

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09

eksponeringen for maraviroc

 

(0,95-1,26)

og den observerte effekten

 

 

tilskrives ritonavir.

 

 

Derfor bør CELSENTRI dosen

 

 

endres i tråd med anbefalingen

 

 

for samtidig administrering

 

 

med den respektive

 

 

PI/ritonavir kombinasjonen (se

 

 

’HIV proteasehemmere’).

 

 

 

 

 

Raltegravir 400 mg to ganger

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Ingen signifikant interaksjon

daglig

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

sett.

 

 

CELSENTRI 300 mg to

(maraviroc 300 mg to ganger

Raltegravir AUC12: ↓ 0,63

ganger daglig og raltegravir

daglig)

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

kan administreres samtidig

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

uten justering av dose.

Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTIs)

 

Efavirenz 600 mg en gang daglig

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

CELSENTRI-dose bør økes til

(maraviroc 100 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

600 mg to ganger daglig når

daglig)

Efavirenz-konsentrasjoner ikke

gitt samtidig med efavirenz i

 

målt, ingen effekt forventet.

fravær av en potent CYP3A4-

 

 

hemmer. For kombinasjonen

 

 

efavirenz + PI, se separat

 

 

anbefaling under.

 

 

 

Etravirin 200 mg to ganger daglig

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Etravirin er kun godkjent for

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

bruk med boostdose

daglig)

 

proteasehemmer. For

 

Etravirin AUC12: ↔ 1,06

kombinasjonen efavirenz + PI,

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,05

se under.

 

Etravirin C12: ↔ 1,08

 

Nevirapin 200 mg to ganger

Maraviroc AUC12: ↔

Sammenlikninger med

daglig

sammenliknet med tidligere

tidligere kontrollresultater

(maraviroc 300 mg enkeltdose)

kontrollresultater

antyder at CELSENTRI 300

 

Maraviroc Cmax: ↑ sammenliknet

mg to ganger daglig og

 

med tidligere kontrollresultater

nevirapin kan administreres

 

Nevirapin-konsentrasjoner ikke

samtidig uten justering av

 

målt, ingen effekt forventet.

dose.

HCV Proteasehemmere

 

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53,

Maraviroc 150 mg to ganger

800 mg tre ganger daglig

3,59)

daglig når gitt samtidig med

(maraviroc 150 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

boceprevir

daglig)

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

 

 

Konsentrasjonene av boceprevir

 

 

antas ikke å påvirkes av samtidig

 

 

administrering av maraviroc (basert

 

 

på historiske data og

 

 

eliminasjonveien til boceprevir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94,

Maraviroc 150 mg to ganger

750 mg TID

11,34)

daglig når gitt samtidig med

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92,

telaprevir

 

10,32)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Konsentrasjonene av telaprevir

 

 

antas ikke å påvirkes av samtidig

 

 

administrering av maraviroc (basert

 

 

på historiske data og

 

 

eliminasjonveien til telaprevir).

 

HIV Proteasehemmere (PIs)

Atazanavir 400 mg en gang

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57

CELSENTRI-dose bør

daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

reduseres til 150 mg to ganger

(maraviroc 300 mg to ganger

Atazanavir-konsentrasjoner ikke

daglig når gitt samtidig med en

daglig)

målt, ingen effekt forventet.

PI, unntatt i kombinasjon med

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 4,88

tipranavir/ritonavir der

300 mg/100 mg en gang daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

CELSENTRI-dosen skal være

(maraviroc 300 mg to ganger

Atazanavir/ritonavir-

300 mg to ganger daglig.

daglig)

konsentrasjoner ikke målt, ingen

 

 

effekt forventet.

 

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

(maraviroc 300 mg to ganger

Lopinavir/ritonavir-konsentrasjoner

 

daglig)

ikke målt, ingen effekt forventet.

 

Sakinavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

(maraviroc 100 mg to ganger

Sakinavir/ritonavir-konsentrasjoner

 

daglig)

ikke målt, ingen effekt forventet.

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 Darunavir

 

(maraviroc 150 mg to ganger

og ritonavir-konsentrasjoner var på

 

daglig)

linje med historiske data.

 

Nelfinavir

Begrensede data er tilgjengelig for

 

 

administrering samtidig med

 

 

nelfinavir. Nelfinavir er en potent

 

 

CYP3A4-hemmer og vil trolig øke

 

 

maraviroc-konsentrasjonen.

 

Indinavir

Begrensede data er tilgjengelig for

 

 

administrering samtidig med

 

 

indinavir. Indinavir er en potent

 

 

CYP3A4-hemmer. PK-analyser fra

 

 

fase-3-studier tyder på at en

 

 

dosereduksjon av maraviroc gitt

 

 

samtidig med indinavir vil gi

 

 

tilstrekkelig maraviroc-

 

 

eksponering.

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

(maraviroc 150 mg to ganger

Tipranavir/ritonavir-

 

daglig)

konsentrasjoner var i

 

 

overensstemmelse med historiske

 

 

data.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

Samtidig bruk anbefales ikke.

700 mg/100 mg to ganger daglig

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

Signifikant reduksjon av

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc C12: ↑ 4,74

observert amprenavir Cmin kan

daglig)

 

resultere i virologisk svikt hos

 

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

pasienter.

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

 

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

NNRTI + PI

 

 

Efavirenz 600 mg en gang daglig

Maraviroc AUC12: ↑ 2,53

CELSENTRI-dose bør

+ lopinavir/ritonavir 400

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

reduseres til 150 mg to ganger

mg/100 mg to ganger daglig

 

daglig når gitt samtidig med

(maraviroc 300 mg to ganger

Efavirenz, lopinavir/ritonavir-

efavirenz og en PI (unntatt

daglig)

konsentrasjoner ikke målt, ingen

tipranavir/ritonavir der dosen

 

effekt forventet.

bør være 600 mg to ganger

Efavirenz 600 mg en gang daglig

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

daglig).

+ sakinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

Samtidig bruk av CELSENTRI

1000 mg/100 mg to ganger daglig

Efavirenz, sakinavir/ritonavir-

(maraviroc 100 mg to ganger

konsentrasjoner ikke målt, ingen

og fosamprenavir/ritonavir

daglig)

effekt forventet.

anbefales ikke.

Efavirenz og atazanvir/ritonavir

Ikke formelt undersøkt. Basert på

 

eller darunavir/ritonavir

graden av hemming av

 

 

atazanavir/ritonavir eller

 

 

darunavir/ritonavir i fravær av

 

 

efavirenz, er en økt eksponering

 

 

ventet.

 

Etravirin og darunavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

CELSENTRI-dose bør

(maraviroc 150 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

reduseres til 150 mg to ganger

daglig)

 

daglig når gitt samtidig med

 

Etravirin AUC12: ↔ 1,00

etavirine og en PI.

 

Etravirin Cmax: ↔ 1,08

Samtidig bruk av CELSENTRI

 

Etravirin C12: ↓ 0,81

 

 

og fosamprenavir/ritonavir

 

Darunavir AUC12: ↓ 0,86

anbefales ikke.

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

 

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirin og lopinavir/ritonavir,

Ikke undersøkt. Basert på grad av

 

sakinavir/ritonavir eller

hemming av lopinavir/ritonavir,

 

atazanavir/ritonavir

sakinavir/ritonavir eller

 

 

atazanavir/ritonavir i fravær av

 

 

etravirin, er økt eksponering

 

 

forventet.

 

ANTIBIOTIKA

 

 

Sulfametoksasol/trimetoprim

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 (0,84,

CELSENTRI 300 mg to

800 mg/160 mg to ganger daglig

1,53)

ganger daglig og

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (0,69,

sulfametoksasol/trimetoprim

daglig)

1,73)

kan administreres samtidig

 

Sulfametoksasol/trimetoprim-

uten justering av dose.

 

konsentrasjoner ikke målt, ingen

 

 

effekt forventet.

 

Rifampicin 600 mg en gang

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

CELSENTRI-dose bør økes til

daglig

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

600 mg to ganger daglig når

(maraviroc 100 mg to ganger

Rifampicin-konsentrasjoner ikke

gitt samtidig med rifampicin i

daglig)

målt, ingen effekt forventet.

fravær av en potent CYP3A4-

 

 

hemmer. Slik dosejustering har

 

 

ikke blitt undersøkt hos HIV-

 

 

pasienter. Se også pkt. 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Kombinasjon med to indusere har

Samtidig bruk av CELSENTRI

 

ikke blitt undersøkt. Det kan være

og rifampicin + efavirenz

 

en risiko for suboptimale nivåer

anbefales ikke.

 

med risiko for tap av virologisk

 

 

respons og utvikling av resistens.

 

Rifabutin + PI

Ikke undersøkt. Rifabutin anses

CELSENTRI-dose bør

 

som en svakere induser enn

reduseres til 150 mg to ganger

 

rifampicin. Ved kombinasjon av

daglig når gitt samtidig med

 

rifabutin med proteasehemmere

rifabutin og en PI (unntatt

 

som er potente hemmere av

tipranavir/ritonavir der dosen

 

CYP3A4 er det ventet en netto

bør være 300 mg to ganger

 

hemmende effekt på maraviroc.

daglig). Se også pkt. 4.4.

 

 

Samtidig bruk av CELSENTRI

 

 

og fosamprenavir/ritonavir

 

 

anbefales ikke.

Klaritromycin, Telitromycin

Ikke undersøkt, men begge er

CELSENTRI -dose bør

 

potente CYP3A4-hemmere og er

reduseres til 150 mg to ganger

 

forventet å øke konsentrasjonen av

daglig når gitt samtidig med

 

maraviroc.

klaritromycin og telitromycin.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamezepin,

Ikke undersøkt, men alle er potente

CELSENTRI-dose bør økes til

Fenobarbital,

CYP3A4-indusere og er forventet å

600mg to ganger daglig når

Fenytoin

redusere konsentrasjonen av

gitt samtidig med

 

maraviroc.

karbamazepin, fenobarbital

 

 

eller fenytoin når en potent

 

 

CYP3A4-hemmer ikke er til

 

 

stede.

ANTIMYKOBAKTERIELLE

 

 

MIDLER

 

 

Ketokonazol 400 mg en gang

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00

CELSENTRI-dose bør

daglig (maraviroc 100 mg to

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

reduseres til 150 mg to ganger

ganger daglig)

Ketokonazol-konsentrasjoner ikke

daglig når gitt samtidig med

 

målt, ingen effekt forventet.

ketokonazol.

Itrakonazol

Ikke undersøkt. Itrakonazol er en

CELSENTRI-dose bør

 

potent CYP3A4-hemmer og er

reduseres til 150 mg to ganger

 

forventet å øke eksponeringen for

daglig når gitt samtidig med

 

maraviroc.

itrakonazol.

Flukonazol

Flukonazol vurderes å være en

CELSENTRI 300 mg to

 

moderat CYP3A4-hemmer. PK-

ganger daglig bør gis med

 

studier tyder på at en dosejustering

forsiktighet når brukt samtidig

 

av maraviroc ikke er nødvendig.

med flukonazol.

ANTIVIRALE MIDLER

 

 

HCV midler

Pegylert interferon og ribavirin har

CELSENTRI 300 mg to

 

ikke blitt undersøkt, interaksjon er

ganger daglig og pegylert

 

ikke forventet

interferon eller ribavirin kan

 

 

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

LEGEMIDDELMISBRUK

 

 

Metadon

Ikke undersøkt, ingen interaksjon

CELSENTRI 300 mg to

 

forventet.

ganger daglig og metadon kan

 

 

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

Buprenorfin

Ikke undersøkt, ingen interaksjon

CELSENTRI 300 mg to

 

forventet

ganger daglig og buprenorfin

 

 

kan administreres samtidig

 

 

uten justering av dose.

 

 

LIPIDSENKENDE MIDLER

 

 

Statiner

Ikke undersøkt, ingen interaksjon

CELSENTRI 300 mg to

 

forventet

ganger daglig og statiner kan

 

 

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

ANTIARRYTMIKA

 

 

Digoksin 0,25 mg

Digoksin. AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg to

enkeltdose

Digoksin. Cmax: ↔ 1,04

ganger daglig og digoksin kan

(maraviroc 300 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

administreres samtidig uten

daglig)

målt, ingen interaksjon forventet

justering av dose.

 

 

Effekten av maraviroc 600 mg

 

 

to ganger daglig på digoksin er

 

 

ikke undersøkt.

P-PILLER

 

 

Etinyløstradiol 30 mcg en gang

Etinyløstradiol, AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg to

daglig

Etinyløstradiol, Cmax: ↔ 0,99

ganger daglig og

(maraviroc 100 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

etinyløstradiol kan

daglig)

målt, ingen interaksjon forventet

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

Levonorgestrel 150 mcg en gang

Levonorgestrel, AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg to

daglig

Levonorgestrel, Cmax: ↔ 1,01

ganger daglig og

(maraviroc 100 mg to ganger

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

levonorgestrel kan

daglig)

målt, ingen interaksjon forventet

administreres samtidig uten

 

 

justering av dose.

SEDATIVA

 

 

Benzodiazepiner

 

 

Midazolam 7,5 mg enkeltdose

Midazolam, AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg to

(maraviroc 300 mg to ganger

Midazolam, Cmax: ↔ 1,21

ganger daglig og midazolam

daglig)

Maraviroc-konsentrasjoner ikke

kan administreres samtidig

 

målt, ingen interaksjon forventet

uten justering av dose.

NATURLEGEMIDLER

 

 

Johannesurt/Prikkperikum

Samtidig administrasjon av

Samtidig bruk av CELSENTRI

(Hypericum perforatum)

maraviroc og johannesurt forventes

og johannesurt eller produkter

 

å redusere maraviroc-

som inneholder johannesurt er

 

konsentrasjonen i betydelig grad og

ikke anbefalt.

 

kan resultere i suboptimale nivåer

 

 

maraviroc, og gi redusert virologisk

 

 

respons, og mulig resistens mot

 

 

maraviroc.

 

a Referer til tabell 1 for anbefaling av dosering av maraviroc til pediatriske pasienter når gitt sammen med antiretroviral behandling og andre legemidler.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er begrensede data fra bruk med maraviroc hos gravide kvinner. Effekten av maraviroc på graviditet hos mennesker er ukjent. Studier på dyr viste reproduksjonstoksisitet ved høy eksponering. Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-reseptor affinitet) var begrenset hos artene som er undersøkt (se pkt. 5.3). Maraviroc skal brukes under graviditet bare hvis den forventede fordelen oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Det er ikke kjent om maraviroc skilles ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelig toksikologiske data hos dyr, har vist uttalt utskillelse av maraviroc i morsmelk. Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-

reseptor affinitet) var begrenset hos artene som er undersøkt (se pkt. 5.3). Det er ikke utelukket at det kan føre til risiko for nyfødte/spebarn.

Det anbefales at mødre infisert med HIV ikke under noen omstendigheter ammer sine spedbarn, for å unngå overføring av HIV.

Fertilitet

Det foreligger ikke data på effektene av maraviroc på fertilitet hos mennesker. Det var ingen bivivrkninger på hann- eller hunfertilitet hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Maraviroc kan ha en liten påvirkning på evne til å kjøre bil eller betjene maskiner. Pasienter må informeres om at svimmelhet har blitt rapportert under behandling med maraviroc.

Pasientens kliniske tilstand og bivirkningsprofilen for maraviroc bør tas i betraktning når man vurderer pasientens evne til å kjøre bil, sykle eller betjene maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Voksne

Vurdering av behandlingsrelaterte bivirkninger er basert på data fra to fase-2b/3-studier med behandlingserfarne voksne pasienter (MOTIVATE-1 og MOTIVATE -2) og en studie med behandlingsnaive voksne pasienter (MERIT) infisert med CCR5-tropisk HIV-1 (se pkt. 4.4 og 5.1).

De bivirkningene som ble rapportert med høyest frekvens i fase-2b/3-studiene, var kvalme, diaré, tretthet og hodepine. Disse bivirkningene var vanlige (≥ 1/100 til < 1/10).

Bivirkningstabell

Bivirkningene er listet etter organklassesystem og frekvens. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert som svært vanlige

(≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10000 til <1/1000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Bivirkningene og laboratorieavvik listet nedenfor er ikke justert for eksponering.

Tabell 3: Bivirkninger observert i kliniske studier eller etter markedsføring

Organklassesystem

Bivirkning

Frekvens

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Pneumoni, øsofageal candidiasis

Mindre vanlig

Godartede, ondartede og

Gallegangskreft, diffust stor B-

Sjeldne

uspesifiserte svulster (inkludert

cellelymfom, Hodgkin’s sykdom,

 

cyster og polypper)

skjelettmetastaser, levermetastaser,

 

 

metastaser til peritoneum,

 

 

nasofaryngealkreft, øsofagealt

 

 

karsinom.

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Anemi

Vanlig

organer

 

 

 

Pancytopeni, granulocytopeni

Sjeldne

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Anoreksi

Vanlig

sykdommer

 

 

Psykiatriske lidelser

Depresjon, søvnløshet

Vanlig

Nevrologiske sykdommer

Anfall og anfallslidelser

Mindre vanlig

Karsykdommer

Angina pectoris

Sjeldne

Vaskulære sykdommer

Postural hypotensjon (se pkt. 4.4)

Mindre vanlig

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Abdominale smerter, flatulens,

Vanlig

 

kvalme

 

Sykdommer i lever og galleveier*

Økning i alanin-aminotransferase,

Vanlig

 

økning i aspartat-aminotransferase

 

 

Hyperbilirubinemi, økning i gamma-

Mindre vanlig

 

glutamyltransferase

 

 

Toksisk hepatitt, leversvikt,

Sjeldne

 

levercirrhose, økning i alkalisk

 

 

fosfatase i blodet

 

 

Leversvikt med allergiske trekk

Svært sjeldne

Hud- og underhudssykdommer

Utslett

Vanlig

 

Stevens-Johnsons syndrom / Toksisk

Sjeldne / Ikke kjent

 

epidermal nekrolyse

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

Myositt, økning i kreatin fosfokinase

Mindre vanlig

skjelett

i blodet

 

 

Muskelatrofi

Sjeldne

Sykdommer i nyre og urinveier

Nyresvikt, proteinuri

Mindre vanlig

Generelle lidelser og reaksjoner på

Asteni

Vanlig

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

 

 

Forsinkete hypersensitivitets-reaksjoner har blitt rapportert, som typisk opptrer innen 2-6 uker etter start av medisinering og inkluderer utslett, feber, eosinofili og lever reaksjoner (se også pkt. 4.4). Hud og lever reaksjoner kan opptre som enkelte bivirkninger, eller i kombinasjon.

Hos HIV-infiserte pasienter som har alvorlig immunsvikt på det tidspunkt antiretroviral kombinasjonsbehandling institueres, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose har blitt rapportert, spesielt hos pasienter med kjente risikofaktorer, avansert HIV-sykdom eller langtidseksponering for antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Frekvensen er ikke kjent (se pkt. 4.4).

Tilfeller av synkope forårsaket av postural hypotensjon er rapportert.

Laboratorieavvik

Tabell 4 viser insidens på ≥ 1 % av grad 3 – 4 abnormaliteter (ACTG-kriterier) basert på maksimal endring i laboratorieprøve-verdier uten at det er tatt hensyn til verdi ved baseline.

Tabell 4: Insidens på 1 % av grad 3 – 4 abnormaliteter (ACTG-kriterier) basert på maksimal endring i laboratorieverdier uten hensyn til verdi ved baseline i studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 (samlede data, opptil 48 uker)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + OBT

Laboratorieparametre

Grenseverdi

2 ganger daglig

N =207*

 

 

+ OBT

 

 

N =421*

(%)

 

 

(%)

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

Aspartat-aminotransferase

>5,0 x ULN

4,8

2,9

Alanin-aminotransferase

>5,0 x ULN

2,6

3,4

Totalt bilirubin

>5,0 x ULN

5,5

5,3

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Amylase

>2,0 x ULN

5,7

5,8

Lipase

>2,0 x ULN

4,9

6,3

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

Absolutt nøytrofiltall

<750/mm3

4,3

1,9

ULN: Upper Limit of Normal =

øvre normalgrense

 

 

OBT: Optimised Background Therapy = optimal grunnbehandling

* prosent basert på totalt antall pasienter evaluert for hver laboratorieparameter

MOVTIVATE studiene ble forlenget utover 96 uker med en observasjonsfase utvidet til 5 år for å vurdere langtidssikkerhet for maraviroc. Langtidssikkerhet/utvlagte endepunkt (LTS/SE) inkluderte død, AIDS-definerende hendelser, leversvikt, myokardinfrakt/kardiak iskemi, maligniteter, rabdomyolyse og andre alvorlige infeksjoner i løpet av behandlingen med maraviroc. Insidensen av disse utvalgte endepunktene for pasienter behandlet med maraviroc i denne observasjonsfasen var sammenlignbar med insidensen sett på tidligere tidspunkt i studiene.

Hos behandlingsnaive pasienter var insidens av grad 3 og grad 4 laboratorieavvik ved bruk av ACTG- kriterier likt fordelt mellom behandlingsgruppene på maraviroc og efavirenz.

Pediatriske pasienter

Bivirkningsprofilen hos pediatriske pasienter er basert på 48 ukers sikkerhetsdata fra studien A4001031 hvor 103 HIV-1 infiserte, behandlede pasienter i alder 2 til 18 år, fikk maraviroc to ganger daglig med optimalisert bakgrunnsbehandling (OBT). Alt i alt var sikkerhetsprofilen hos pediatriske pasienter den samme som var observert for voksne i kliniske studier.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Den høyeste administrerte dose i kliniske studier var 1200 mg. Den dosebegrensende bivirkningen var postural hypotensjon.

Forlengelse av QT-intervallet ble sett hos hunder og aper ved plasmakonsentrasjoner henholdsvis 6 og 12 ganger høyere enn det som er forventet hos mennesker ved maksimal anbefalt dose på 300 mg to ganger daglig. Det ble imidlertid ikke sett noen signifikant QT-forlengelse sammenliknet med placebo +OBT i fase-3-studiene der man brukte den anbefalte dosen maraviroc, eller i en spesifikk farmakokinetisk studie der man evaluerte maravirocs kapasitet til å forlenge QT-intervallet.

Behandling

Det finnes intet spesifikt antidot ved overdose med maraviroc. Behandling ved overdose bør bestå av generell støttende behandling inklusive stabilt sideleie, nøye observasjon av pasientens vitale tegn, blodtrykk og EKG.

Ved behov kan aktivt maraviroc som ikke er absorbert fjernes ved brekning eller ventrikkelskylling. Administrering av aktivt kull kan også brukes for å bidra til å fjerne ikke-absorbert legemiddel. Siden maraviroc bare i moderat grad bindes til plasmaproteiner kan også dialyse være fordelaktig for å eliminere medikamentet. Ytterligere håndtering bør gjøres i henhold til eventuelle anbefalinger fra Giftinformasjonen.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk, andre antivirale midler, ATC-kode: J05AX09.

Virkningsmekanisme

Maraviroc tilhører en terapeutisk legemiddelgruppe som kalles CCR5-antagonister. Maraviroc bindes selektivt til human kjemokin-reseptor CCR5, og hindrer CCR5-tropisk HIV-1 i å komme inn i cellen.

Antiviral aktivitet in vitro

Maraviroc har ingen aktivitet mot virus som benytter seg av CXCR4 som koreseptor (dobbelt-tropisk eller CXCR4-tropisk, betegnet med samlebetegnelsen ‘CXCR4-benyttende’ under). Serumjustert EC90-verdi hos 43 primære kliniske isolater av HIV-1 var 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml uten signifikante endringer mellom de ulike subtyper som ble testet. Den antivirale aktiviteten av maraviroc mot HIV-2 er ikke evaluert. Detaljert informasjon er tilgjengelig i farmakologi delen i den publiserte europeiske evalueringsrapporten (European Public Assessment Report) for CELSENTRI på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency).

Brukt sammen med andre antiretrovirale midler i cellekultur var kombinasjonen med maraviroc ikke antagonistisk mot en rekke NRTIer, NNRTIer, PIer eller HIV fusjonshemmeren enfuvirtide.

Resistens

Virusoverlevelse for maraviroc kan skje på 2 måter: ved seleksjon av virus som kan bruke CXCR4 som koreseptor (CXCR4-benyttende virus) for å trenge inn i cellen, eller seleksjon av virus som fortsetter å bruke CCR5 (CCR5-tropisk virus).

In vitro

HIV-1 varianter med redusert følsomhet for maraviroc har blitt selektert in vitro, etter passering av to CCR5-tropiske virus (0 laboratoriestammer, 2 kliniske isolater). Virus resistente mot maraviroc forble CCR5-tropiske og det var ikke noen konversjon fra CCR5-tropiske virus til CXCR4-benyttende virus.

Fenotypisk resistens

Konsentrasjon-responskurver for maraviroc-resistent virus ble karakterisert fenotypisk med kurver som ikke nådde opp til 100 % inhibisjon i analyser der man har brukt seriefortynning av maraviroc. Tradisjonelle tester på forholdet IC50/IC90 var ikke en nyttig parameter for å måle fenotypisk resistens, siden disse verdiene i noen tilfeller var uendret til tross for at sensitiviteten var betydelig redusert.

Genotypisk resistens

Det er sett at mutasjoner akkumuleres i gp120 delen av glykoproteinet (det proteinet i virus som binder til CCR5-koreseptor). Posisjon for disse mutasjonene var ulik for forskjellige isolater. Man vet derfor ikke hvor relevant disse mutasjonene er for følsomhet overfor maraviroc i andre virus.

Kryss-resistens in vitro

Kliniske isolater av HIV-1 som var resistent mot nukleosidanalog revers transkriptasehemmere (NRTI), non-nukleosidanalog revers transkriptasehemmere (NNRTI), proteasehemmere (PI) og enfuvirtide var alle følsomme for maraviroc i cellekultur. Maraviroc-resistent virus som oppsto in vitro forble følsomme for fusjonshemmeren enfuvirtide og proteasehemmeren sakinavir.

In vivo

Behandlingserfarne pasienter:

I de pivotale studiene (MOTIVATE-1 og MOTIVATE-2) fikk 7,6 % av pasientene en endring i tropismeresultat fra CCR5-tropisk til CXCR4-tropisk eller dobbelt/blandet-tropisk fra screening til baseline (en periode på 4-6 uker).

Behandlingssvikt ved CXCR4-benyttende virus

Ved behandlingssvikt ble CXCR4-benyttende virus påvist hos omtrent 60 % av pasientene som opplevde behandlingssvikt med maraviroc, sammenliknet med 6 % av pasienter som opplevde behandlingssvikt i armen med placebo + OBT. For å undersøke sannsynlig opphav av CXCR4- benyttende virus under behandling ble det utført en detaljert klonal analyse på virus fra 20 representative tilfeller (16 tilfeller fra maraviroc-armen og 4 tilfeller fra armen som sto på placebo + OBT) der CXCR4-benyttende virus ble påvist ved behandlingssvikt. Denne analysen

indikerer at CXCR4-virus er oppstått fra et tidligere CXCR4-benyttende reservoar som ikke har blitt oppdaget ved baseline, snarere enn fra mutasjon av CCR5-tropisk virus til stede ved baseline. En analyse av tropisme utført etter svikt av maraviroc-behandling med CXCR4-benyttende virus hos pasienter som hadde CCR5-virus ved baseline viste at viruspopulasjonen endres tilbake til CCR5- tropisk hos 33 av 36 pasienter etter mer enn 35 dagers oppfølging.

Basert på tilgjengelige data ved svikt med CXCR4-benyttende virus er resistensmønsteret overfor andre antiretrovirale midler tilsynelatende likt det for den CCR5-tropiske populasjonen ved baseline. Av dette følger at man ved bestemmelse av behandlingsregime kan anta at virus som utgjør deler av tidligere ikke påvist CXCR4-benyttende populasjon (dvs. viruspopulasjonen i mindretall) har samme resistensmønster som den CCR5-tropiske populasjonen.

Behandlingssvikt ved CCR5-tropisk virus

Fenotypisk resistens: hos pasienter med CCR5-tropisk virus ved behandlingssvikt med maraviroc hadde 22 av 58 pasienter virus med redusert følsomhet for maraviroc. Hos de gjenstående

36 pasientene var det ikke noen tegn på at viruset hadde redusert følsomhet, slik det er definert ved undersøkende virologiske analyser på en representativ gruppe. Hos den siste gruppen ble det sett tegn som kan ha sammenheng med lav compliance (lave og variable nivåer av legemiddel og ofte en høy beregnet gjenværende følsomhetsscore for OBT). Hos pasienter med kun R5-virus påvist og som opplever behandlingssvikt, kan man anta at maraviroc fortsatt er aktivt dersom maksimal prosent

hemming (MPI)-verdi er ≥ 95% (”Phenosense Entry assay”). Gjenværende aktivitet in vivo for virus med MPI-verdi < 95% er ikke bestemt.

Genotypisk resistens

På grunn av høy variabilitet på V3-sekvensen og analyse av et lavt antall prøver kan man foreløpig ikke si noe om hvilke mutasjoner (V3-loopen) som er avgjørende.

Pediatriske pasienter

Ved analyse i uke 48 (N=103), ble non-CCR5 tropisk virus oppdaget hos 5/23 (22 %) pasienter med virologisk svikt. En pasient hadde i tillegg CCR5 tropisk virus med redusert sensitivitet for maraviroc ved virologisk svikt, men dette var ikke til stede ved behandlings slutt. Pasienter med virologisk svikt syntes generelt å ha lav compliance til både maraviroc og bakgrunnsbehandlingen med antiretrovirale medisiner Alt i alt var mekanismen til resistens overfor maraviroc som ble observert i den behandlingserfarne pediatriske populasjonen lik den som ble observert hos voksne.

Kliniske resultater

Studier på CCR5-tropiske behandlingserfarne pasienter

Klinisk effekt av maraviroc (i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler) på plasma HIV- RNA nivåer og CD4+-tall har blitt undersøkt i to pivotale randomiserte, dobbeltblinde, multisenter kliniske studier (MOTIVATE-1 og MOTIVATE-2, n = 1076) på pasienter infisert med CCR5-tropisk HIV-1 virus, bestemt ved ”Monogram Trofileundersøkelsesmetode.

Pasienter kvalifisert for disse studiene var tidligere eksponert for minst 3 antiretrovirale klasser av legemidler [≥ 1 nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI), ≥ 1 non-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI), ≥ 2 proteasehemmere (PI) og/eller enfuvirtide] eller dokumentert resistens til minst et legemiddel i hver klasse. Pasienter ble randomisert i forholdet 2:2:1 til maraviroc 300 mg (eller ekvivalent dose) en gang daglig, to ganger daglig eller placebo i kombinasjon med en optimalisert bakgrunnsbehandling som besto av 3 til 6 antiretrovirale legemidler (unntatt lavdose ritonavir). Optimalisert bakgrunnsbehandling (OBT) ble valgt ut på bakgrunn av pasientens tidligere behandling og måling av genotypisk og fenotypisk virusresistens ved baseline.

Tabell 5: Demografiske karakteristika for pasienter ved baseline (samlet for studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 )

 

Maraviroc

Placebo + OBT

Demografiske karakteristika ved baseline

300 mg 2 ganger

 

 

 

daglig + OBT

N = 209

 

N = 426

 

 

Alder (år)

 

46,3

 

45,7

(variasjon, år)

21-73

 

29-72

Kjønn: Mann

89,7 %

88,5 %

Rase (hvit/farget/annet)

85, 2 %/12 %/2,8 %

85,2 %/12,4 %/2,4 %

HIV-1 RNA-verdi (log10 kopier/ml) ved baseline

 

4,85

 

4,86

Gjennomsnittlig CD4+-tall (celler/mm3) ved baseline

 

166,8

 

171,3

(variasjon, celler/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Virusload >100,000 kopier/ml ved screening

(42,0 %)

(40,2 %)

CD4+-tall ≤200 celler/mm3 ved baseline

(58,7 %)

118 (56,5 %)

Antall (i prosent) av pasienter med GSS score:

 

 

 

 

(23,9 %)

(24,4 %)

(32,4 %)

(25,4 %)

80 (18,8 %)

(19,6 %)

≥3

(24,4 %)

(28,2 %)

“GeneSeq resistance assay”

 

 

 

 

 

 

 

 

Et fåtall pasienter av annen etnisitet enn kaukasiere ble inkludert i de pivotale kliniske studiene, data fra disse pasientpopulasjonene er derfor svært begrenset.

Gjennomsnittlig økning i CD4+-tall fra baseline hos pasienter som opplevde behandlingssvikt med en endring i tropismeresultat til dobbel/blandet tropisme eller CXCR4 var større i gruppen som fikk maraviroc 300 mg to ganger daglig + OBT (+56 celler/mm3) enn det som ble sett hos pasienter som opplevede behandlingssvikt på placebo + OBT (+13,8 celler/mm3) uavhengig av tropisme.

Tabell 6: Effektresultater ved uke 48 (samlet for studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

Resultat

Maraviroc 300 mg

Placebo +

Differanse1

 

To ganger daglig

OBT

(konfidens-intervall2)

 

+ OBT

 

 

 

N=426

N=209

 

 

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Gjennomsnittelig endring fra

-1,837

-0,785

-1,055

baseline

 

 

(-1,327, -0,783)

(log10 kopier/ml)

 

 

 

Prosentdel pasienter med HIV-

56,1 %

22,5 %

Odds ratio: 4,76

1 RNA <400 kopier/ml

 

 

(3,24, 7,00)

Prosentdel pasienter med HIV-

45,5 %

16,7 %

Odds ratio: 4,49

1 RNA <50 kopier/ml

 

 

(2,96, 6,83)

CD4+-tall

 

 

 

Gjennomsnittlig endring fra

122,78

59,17

63,13

baseline (celler/µl )

 

 

(44,28, 81,99)2

1p-verdi <0,0001

2For alle effektendepunkter var konfidensintervallet 95 %, unntatt for HIV-1 RNA endring fra

baseline som var 97,5 %

I en retrospektiv analyse av MOTIVATE studiene med et mer følsomt assay for screening av tropisme (Trofile ES), var responsraten (<50 kopier/ml ved uke 48) hos pasienter med bare CCR5-tropisk virus påvist ved baseline 48,2 % hos de som ble behandlet med maraviroc + OBT (n=328) og 16, 3 % hos de som ble behandlet med placebo + OBT (n=178).

Maraviroc 300 mg to ganger daglig + OBT var bedre enn placebo + OBT for alle pasient-subgrupper som ble analysert (se Tabell 7). Pasienter med svært lave CD4+-tall ved baseline (dvs. < 50 celler/μl) hadde et mindre gunstig utfall. Denne subgruppen hadde en høy grad av prognostisk dårlige markører, dvs. uttalt resistens og høy virusload ved baseline. Likevel ble det fortsatt vist en signifikant fordel av behandling med maraviroc sammenliknet med placebo + OBT (se tabell 7).

Tabell 7. Andel pasienter som oppnådde <50 kopier/ml ved uke 48 per subgruppe (samlet for studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA <50 kopier/ml

Subgrupper

Maraviroc 300 mg

Placebo + OBT

to ganger daglig

 

 

+ OBT

N=209

 

N=426

 

Screening HIV-1 RNA

 

 

(kopier/ml):

58,4 %

26,0 %

<100 000

34,7 %

9,5 %

≥100 000

 

 

Baseline CD4+ (celler/ μl):

 

 

<50

16,5 %

2,6 %

50-100

36,4 %

12,0 %

101-200

56,7 %

21,8 %

201-350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

Antall aktive ARV i OBT1:

 

 

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥3

62 %

38,6 %

1 Basert på GSS

 

 

Studier på non-CCR5-tropisk behandlingserfarne pasienter

Studie A4001029 var en undersøkende studie på pasienter infisert med dobbelt/blandet- eller CXCR4- tropisk HIV-1 med tilsvarende design som studiene MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2. I denne studien ble det verken demonstrert at maraviroc var bedre eller ikke-bedre enn placebo + OBT selv om man ikke så noen negative resultater på virusload eller CD4+-tall.

Studier på behandlingsnaive pasienter

I en randomisert, dobbeltblindet studie (MERIT) ble maraviroc undersøkt versus efavirenz, begge i kombinasjon med zidovudin/lamivudin (n=721, 1:1). Etter 48 ukers behandling oppnådde ikke maraviroc non-inferiority til efavirenz, for endepunktet HIV-1 RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 65,3 vs 69,3 %, lavere konfidensgrense -11,9 %). Flere pasienter på maraviroc avsluttet behandling på grunn av manglende effekt (43 vs. 15), og blant pasientene med manglende effekt var andelen som utviklet resistens mot NRTI (hovedsakelig mot lamivudin) høyere i maraviroc-armen. Færre pasienter avsluttet behandling med maraviroc på grunn av bivirkninger (15 vs. 49).

Studier på pasienter som er koinfisert med hepatitt B- og/eller hepatitt C- virus

Sikkerhet med hensyn på leveren ved bruk av maraviroc i kombinasjon med andre antivirale legemidler hos HIV-1-infiserte pasienter med HIV RNA < 50 kopier/ml, koinfisert med hepatitt C- og/eller hepatitt B- virus ble evaluert i en multisenter, randomisert, dobbelt blind, placebo kontrollert studie. 70 pasienter (Child-Pugh klasse A, n=64; Child-Pugh klasse B, n=6) ble randomisert til mavavirocgruppen og 67 pasienter (Child-Pugh klasse A, n=59; Child-Pugh klasse B, n=8) ble randomisert til placebogruppen.

Det primære endepunktet var å vurdere forekomsten av Grad 3 og 4 unormale ALAT-verdier (> 5x øvre normalverdi (ULN) for baseline ALAT ≤ ULN, eller > 3,5x for baseline ALAT > ULN) ved uke 48. En pasient i hver behandlingsgruppe møtte det primære endepunktet innen uke 48 (ved uke 8 for placebo og uke 36 for maraviroc).

Studier i CCR5-tropisk.behandlingserfarne pediatriske pasienter

Studien A4001031er en åpen, multisenter studie med pediatriske pasienter (i alder fra 2 år og opp til 18 år ) infisert med CCR5-tropisk HIV-1, bestemt ut fra Trofile analyse med forbedret følsomhet. Pasienter skulle ha HIV-1 RNA støre enn 1000 kopier per ml ved screening.

Alle pasienter (n=103) fikk maraviroc to ganger daglig og samtidig bakgrunnsbehandling (OBT). Maraviroc dosering var basert på kroppsoverflate og dosene ble justert basert på om pasienten fikk potente CYP3A- hemmere og/eller -indusere.

Hos pediatriske pasienter med en suksessfull tropisme test, ble blandet/CXCR4-tropisk virus avdekket hos ca. 40 % av de screenede personene (rundt 30 % i 2-6 års alder, og rundt 45 % i alderen 12-18 år), dette understreker viktigheten av tropisme testing også hos den pediatriske populasjonen.

Populasjonen var 52 % kvinnelig og 69 % fargete, med gjennomsnittsalder 10 år (fra 2 år til 17 år). Ved basalnivå var gjennomsnittlig plasma HIV-1 RNA 4.3 log10 kopier/ml (i området 2.4 til 6.2 log10 kopier per ml), gjennomsnittlig CD4+ celle telling var 551 celler/mm3 (i området 1 til

1654 celler/mm3) og gjennomsnittlig CD4+ % var 21 % (i området 0 % til 42 %).

Ved uke 48, nådde 48 % av pasientene som var behandlet med maraviroc og OBT plasma HIV-1 RNA mindre enn 48 kopier/ml og 65 % av pasientene nådde plasma HIV-1 RNA mindre enn 400 kopier/ml. Det ble brukt en analyse der manglende data, bytte eller seponering ble sidestilt med svikt. Gjennomsnittlig CD4+ celle telling (prosent) økning fra basalnivå til uke 48 var 247 celler/ mm3 (5 %).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Absorpsjonen av maraviroc er variabel med flere topper. Median for maksimal plasmakonsentrasjon av maraviroc nås etter 2 timer (i området 0,5 - 4 timer) etter en enkelt oral dose på en 300 mg tablett gitt til friske frivillige. Farmakokinetikken for maraviroc er ikke proporsjonal over doseområdet.

Absolutt biotilgjengelighet av en 100 mg dose er 23 % og er antatt å være 33 % ved 300 mg. Maraviroc er substrat for den sekretoriske transportøren P-glykoprotein.

Administrasjon av en 300 mg tablett samtidig med et fettrikt frokostmåltid reduserte Cmax og AUC for maraviroc med 33 % og samtidig administrering av 75 mg oral oppløsning med et fettrikt frokostmåltid reduserte maraviroc AUC med 73 % hos voksne, friske frivillige. Studier med tabletter viste en redusert mat-effekt ved høyere doser.

Det var ingen matrestriksjoner i studiene med voksne (ved bruk av tablett formuleringene) eller i barne-studien (der det ble brukt både tabletter og mikstur). Resultatene indikerte ingen relevante betenkeligheter vedr. effekt eller sikkerhet relatert til enten mat eller faste i forbindelse med medisinering. Maraviroc tabletter og mikstur kan derfor tas med eller uten mat ved anbefalt dosering hos voksne, ungdom og barn i alder fra 2 år og eldre og som veier minst 10 kg (se pkt. 4.2).

Distribusjon

Maraviroc bindes (med omtrent 76 %) til humane plasmaproteiner, og har moderat affinitet for albumin og alfa-1-syre glykoprotein. Distribusjonsvolumet for maraviroc er omtrent 194 l.

Biotransformasjon

Studier med mennesker og in vitro-studier med humane levermikrosomer og uttrykte enzymer har vist at maraviroc fortrinnsvis metaboliseres av cytokrom P450-systemet til metabolitter som hovedsaklig er inaktive mot HIV-1. In vitro-studier indikerer at CYP 3A4 er det viktigste enzymet for metabolisme av maraviroc. In vitro-studier indikerer også at de polymorfe enzymene CYP 2C9, CYP 2D6 og

CYP 2C19 ikke bidrar i noen stor grad til metabolismen av maraviroc.

Maraviroc er den viktigste sirkulerende komponenten (omtrent 42 % radioaktivitet) etter en enkelt oral dose på 300 mg. Den viktigste sirkulerende metabolitten hos mennesker er et sekundært amin (omtrent 22 % radioaktivitet) dannet ved N-dealkylering. Denne polare metabolitten har ingen signifikant farmakologisk aktivitet. Andre metabolitter er produkter av mono-oksidering og er kun ubetydelige komponenter av radioaktivitet i plasma.

Eliminering

En studie på masse-balanse/utskillelse ble utført med en enkelt 300 mg dose med 14C-merket maraviroc. Omtrent 20 % av radiomerket substans ble gjenfunnet i urinen og 76 % prosent ble gjenfunnet i fæces over 168 timer. Maraviroc var den største komponenten funnet i urinen (gjennomsnittlig 8 % av dosen) og fæces (gjennomsnittlig 25 % av dosen). Det resterende ble utskilt som metabolitter. Etter intravenøs administrering (30 mg) var halveringstiden for maraviroc 13,2 timer, 22 % av dosen ble skilt ut uendret i urinen og verdiene for total clearance og renal clearance var henholdsvis 44,0 l/t og 10,17 l/t.

Spesielle pasient populasjoner

Pediatrisk populasjon

Intensiv farmakokinetikk av maraviroc ble evaluert hos 50 behandlingserfarne, CCR5-tropiske, HIV-1 infiserte pediatriske pasienter i alder 2 - 18 år (vekt 10,0 til 57,5 kg) i dose-finding fasen av den kliniske studien A4001031. Dosene ble gitt med mat på intensiv farmakokinetikk evalueringsdager og optimaliserte til å oppnå en gjennomsnitts konsentrasjon i løpet av dose-intervallet (Cavg) på større enn 100 ng/ml; ellers ble maraviroc gitt med eller uten mat. Den første dosen med maraviroc ble skalert fra voksne doser ved å bruke en kroppsoverflate (BSA) på 1, 73 m2 til barn og ungdom BSA (m2)- baserte bånd. I tillegg var doseringen basert på om pasienter fikk potente CYP3A- hemmere (38/50), potente CYP3A- indusere (2/50) eller andre legemidler tatt samtidig som ikke var potente CYP3A- hemmere eller potente CYP3A- indusere (10/50) som en del av deres OBT. Noen få farmakokinetikk-data ble evaluert hos alle pasienter, inkludert de 47 pasientene som fikk potente CYP3A- hemmere og som ikke deltok i dose-finne fasen. Virkning av potente CYP3A- hemmere og/eller - indusere på farmakokinetiske parameter av maraviroc hos pediatriske patienter, var lik den som ble observert hos voksne.

BSA (m2)-baserte bånd er modifisert til vekt (kg)-baserte bånd for å gjøre doseringen enklere og for å redusere doseringsfeil (se pkt.4.2). Bruk av vekt (kg)-baserte bånd doser hos behandlingserfarne HIV- 1-infiserte barn og ungdom, resulterte i eksponering av maraviroc lik eksponering som er observert i behandlingserfarne voksne som fikk anbefalt dosering av legemidler tatt samtidig. Farmakokinetikken for maraviroc hos barn under 2 år er ikke klarlagt (se pkt. 4.2).

Eldre

Det har blitt utført en populasjonsanalyse på fase 1/2a- og fase 3-studiene (16 – 65 år) og det er ikke sett noen effekt av alder (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

I en studie sammenliknet man farmakokinetikken for en enkeltdose 300 mg maraviroc gitt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min, n=6) eller terminal nyresvikt (ESRD) med friske frivillige (n=6). Det geometriske gjennomsnittet AUCinf (CV %) for maraviroc var som følger: friske frivillige (normal nyrefunksjon) 1348,4 ng·t/ml (61 %), alvorlig nyresvikt 4367,7 ng·t/ml (52

%), ESRD (dosering etter dialyse) 2677,4 ng·t/ml (40 %) og ESRD (dosering før dialyse) 2805,5 ng·t/ml (45 %). Cmax (CV %) var 335,6 ng/ml (87 %) hos friske frivillige (normal nyrefunksjon), 801,2 ng/ml (56 %) ved alvorlig nyresvikt, 576,7 ng/ml (51 %) ved ESRD (dosering etter dialyse) og 478,5 ng/ml (38 %) ved ESRD (dosering før dialyse). Dialyse hadde minimal effekt på eksponeringen hos pasienter med ESRD. Eksponering observert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD var innenfor variasjonen sett ved en enkeltdose maraviroc 300 mg til friske frivillige med normal nyrefunksjon. Det er derfor ikke nødvendig med dosejustering til pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får maraviroc uten en potent CYP3A4-hemmer (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

I tillegg sammenliknet man i studien farmakokinetikken for gjentatte doser maraviroc i kombinasjon med sakinavir/ritonavir 1000/100 mg to ganger daglig (en potent CYP3A4-hemmer) i 7 dager til personer med mildt nedsatt nyrefunksjon (CLcr > 50 og ≤80 ml/min, n=6) og moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 30 og ≤ 50 ml/min, n=6) med friske frivillige (n=6). Personene fikk 150 mg maraviroc ved ulike doseringsintervall (friske frivillige hver 12. time, mildt nedsatt nyrefunksjon hver 24. time, moderat nedsatt nyrefunksjon hver 48. time). Gjennomsnittlig konsentrasjon (Cavg) for maraviroc over 24 timer var 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml og 223,7 ng/ml for personer med henholdsvis normal, mildt nedsatt og moderat nedsatt nyrefunksjon. Gjennomsnittlig konsentrasjon (Cavg) for maraviroc fra 24-48 timer for personer med moderat nedsatt nyrefunksjon var lav (Cavg 32,8 ng/ml). Doseringsintervall på mer enn 24 timer til personer med nedsatt nyrefunksjon kan derfor resultere i utilstrekkelig konsentrasjon mellom 24 - 48 timer etter dosering.

Dosejustering er nødvendig til pasienter med nedsatt nyrefunksjon som får maraviroc samtidig som de får CYP3A¤-hemmere (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Nedsatt leverfunksjon

Maraviroc metaboliseres og elimineres hovedsaklig i lever. I en studie sammenlignet man en enkeltdose 300 mg maraviroc hos pasienter med mild (Child-Pugh klasse A, n=8), og moderat (Child- Pugh klasse B, n=8) nedsatt leverfunksjon med friske personer (n=8). Ved sammenlikning med de som hadde normal leverfunksjon var geometrisk gjennomsnitt for Cmax og AUClast henholdsvis 11 % og 25 % høyere for personer med mildt nedsatt leverfunksjon, og henholdsvis 32 % og 46 % høyere for personer med moderat nedsatt leverfunksjon. Effektene av moderat nedsatt leverfunksjon kan være underestimert pga. begrensede data hos disse individene på nedsatt metabolsk kapasitet og høyere renal clearance. Resultatene bør derfor tolkes med forsiktighet. Farmakokinetikken for maraviroc har ikke blitt undersøkt hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Rase

Det er ikke sett relevante forskjeller mellom kaukasiere, asiatiske eller svarte personer. Farmakokinetikken hos andre raser er ikke undersøkt.

Kjønn

Det er ikke sett noen relevante forskjeller i farmakokinetikk.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Primær farmakologisk aktivitet (CCR5-reseptoraffinitiet) var tilstedeværende hos aper (100 % av reseptorene besatt) og begrenset hos mus, rotte, kanin og hund. Hos mus og mennesker som mangler CCR5-reseptor ved at de er utslettet genetisk er det ikke rapportert om viktige negative konsekvenser.

In vitro- og in vivo- studier viste at maraviroc har kapasitet til å øke QTc-intervallet ved supra- terapeutiske doser, uten at det er sett tegn på arrytmi.

I toksisitetstester ved gjentatt dosering på rotter er leveren identifisert som det primære organet for toksisitet (økning i transaminaser, gallegangshyperplasi og nekrose).

Maraviroc ble undersøkt for karsinogent potensiale i en 6 måneders transgen musestudie og en 24 måneders studie på rotter. Det ble ikke rapportert noen statistisk signifikant økning i insidens av tumor hos mus ved eksponering fra 7 til 39 ganger høyere enn human eksponering (fritt AUC ved 0-24 t målinger) ved dose på 300 mg to ganger daglig. Administrasjon av maraviroc til rotter ved systemisk eksponering 21 ganger høyere enn det som er forventet ved human eksponering førte til utvikling av thyroidea-adenomer assosiert med adaptive endringer i lever. Relevans for mennesker er vurdert som lav. I tillegg ble det rapportert om cholangiocarcinom (2/60 hanner ved 900 mg/kg) og cholangiom (1/60 hunner ved 500 mg/kg) i en studie på rotter ved systemisk eksponering minst 15 ganger høyere enn ved human eksponering.

Maraviroc var ikke mutagent eller gentoksisk i en samling av in vitro- og in vivo-tester, inkludert bakteriell tilbakemutasjon, kromosomaberrasjon i humane lymfocytter og mikronukleus i benmarg hos rotter.

Maraviroc påvirket ikke parring eller fertilitet hos hunn- eller hann-rotter, og påvirket ikke spermiene hos rotter behandlet med opp til 1000 mg/kg. Eksponering på dette dosenivået tilsvarer 39 ganger den estimerte AUC ved kliniske doser på 300 mg to ganger daglig.

Embryoføtale utviklingsstudier ble utført på rotter og kaniner i doser opptil 39 og 34 ganger høyere enn estimert fri klinisk AUC for en dose på 300 mg to ganger daglig. Hos kanin, hadde 7 fostre eksterne anomalier ved toksisk dose på mordyr og 1 foster ved middels stor dose på 75 mg/kg.

Pre-og post-natale utviklingsstudier ble utført på rotter ved doser opptil 27 ganger høyere enn estimert fri klinisk AUC ved en dose på 300 mg to ganger daglig. Det ble sett en svak økning i motorisk aktivitet hos hannrotter som fikk høydose, både ved avvenning og som voksne. Det ble ikke sett noen effekt på hunnrotter. Administrasjon av maraviroc til mødre påvirket ikke andre parametre for utvikling, inklusive fertilitet og reproduktiv yteevne, hos avkommet.

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Sitronsyre (vannfri)

Natriumsitratdihydrat

Sukralose

Natriumbenzoat

Jordbærsmak

Renset vann

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

2 år.

Etter første åpning: 60 dager

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares under 30 ºC. Kastes 60 dager etter åpnet første gang. Skriv dato for når miksturen må kastes i feltet som er beregnet for dette på kartongen. Datoen må skrives på med en gang flasken blir åpnet for første gang.

6.5Type og innhold av emballasje

Flaske av high density polyetylen (HDPE) med en barnesikker kork, som inneholder 230 ml maraviroc 20 mg/ml oppløsning. Pakningen inneholder også et adapter av polyetylen til sprøyten og en 10 ml oral applikator, bestående av en polypropylensylinder (med målestrek per ml) og et stempel av polyetylen.

Den orale applikatoren er lagt ved for å kunne måle opp nøyaktig den dosen mikstur som er forskrevet.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/418/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 18. september 2007

Dato for siste fornyelse: 20. juli 2012

10. OPPDATERINGSDATO:

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter