Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Crixivan (indinavir sulphate) – Preparatomtale - J05AE02

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnCrixivan
ATC-kodeJ05AE02
Stoffindinavir sulphate
ProdusentMerck Sharp

1.LEGEMIDLETS NAVN

CRIXIVAN 200 mg kapsler, harde

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder indinavirsulfat, tilsvarende 200 mg indinavir.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver 200 mg kapsel inneholder 74,8 mg laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

Kapslene er delvis gjennomsiktige, hvite og merket med CRIXIVAN™ 200 mg i blått.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

CRIXIVAN er indisert i kombinasjon med antiretrovirale nukleosidanaloger til behandling av HIV-1- infeksjoner hos voksne.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

CRIXIVAN bør gis av leger som har erfaring med behandling av HIV-infeksjon. På grunnlag av de farmakodynamiske data som er tilgjengelig må indinavir brukes i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Når indinavir gis som monoterapi oppstår det raskt resistente virus

(se pkt. 5.1).

Dosering

Anbefalt dose indinavir er 800 mg peroralt hver 8. time.

På grunnlag av data fra publiserte studier ser det ut til at CRIXIVAN 400 mg i kombinasjon med ritonavir 100 mg, begge gitt peroralt to ganger daglig, kan være et alternativt doseringsregime. Dette forslaget er basert på begrensede publiserte data (se pkt. 5.2)

En reduksjon av indinavir-dosen til 600 mg hver 8. time bør vurderes når itrakonazol eller ketokonazol gis samtidig (se pkt. 4.5).

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose, skal indinavir-dosen reduseres til 600 mg hver 8. time. Anbefalingen er basert på begrensede farmakokinetiske data (se pkt. 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt, og det kan derfor ikke gis noen doseringsanbefaling til denne pasientgruppen (se pkt. 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon

Sikkerheten hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke undersøkt; mindre enn 20 % av indinavir utskilles imidlertid i urinen som uendret legemiddel eller som metabolitter (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av CRIXIVAN hos barn under 4 år har ikke blitt fastslått (se pkt. 5.1 og 5.2). For tiden tilgjengelig data for barn over 4 år er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2.

Administrasjonsmåte

De harde kapslene skal svelges hele.

Siden CRIXIVAN må tas i intervaller på 8 timer, bør det utarbeides en plan som passer for pasienten. For å oppnå optimal absorpsjon, bør CRIXIVAN tas uten mat, men med vann, 1 time før eller 2 timer etter et måltid. Alternativt kan CRIXIVAN gis sammen med et lett måltid med lavt fettinnhold.

Gitt sammen med ritonavir, kan CRIXIVAN tas med eller uten mat.

For å sikre tilstrekkelig hydrering, anbefales det at voksne drikker minst 1,5 liter væske i løpet av 24 timer.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene nevnt i pkt. 6.1.

Indinavir alene eller sammen med ritonavir skal ikke gis sammen med legemidler med smal terapeutisk bredde og som er substrat for CYP3A4. Hemming av CYP3A4 med både CRIXIVAN og ritonavir kan føre til forhøyede plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene og potensielt føre til alvorlige eller livstruende reaksjoner (se pkt. 4.5).

CRIXIVAN alene eller sammen med ritonavir skal ikke gis sammen med amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, quetiapin, alprazolam, triazolam, midazolam gitt peroralt (for forsiktighetsregler for parenteral administrasjon, se pkt. 4.5), pimozid, sekalealkaloider, simvastatin eller lovastatin

(se pkt. 4.4).

Samtidig bruk av rifampicin og CRIXIVAN alene eller sammen med lav-dose ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av indinavir med naturmidler/preparater som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) er kontraindisert (se pkt. 4.5).

I tillegg skal indinavir sammen med ritonavir ikke gis sammen med alfuzosin, meperidin, piroksikam, propoksyfen, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin, fusidinsyre, klozapin, klorazepat, diazepam, estazolam og flurazepam.

Indinavir skal ikke gis sammen med ritonavir til pasienter med dekompenserende leversykdom siden ritonavir primært metaboliseres og elimineres av leveren (se pkt. 4.4).

Når CRIXIVAN brukes sammen med ritonavir, sjekk preparatomtalen til ritonavir for flere kontraindikasjoner.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Nyresten og tubulointerstitiell nefritt

Nyresten har forekommet ved bruk av indinavir hos voksne pasienter med en kumulativ frekvens på 12,4 % (varierer i individuelle studier: 4,7 % til 34,4 %). Den kumulative frekvensen av nyresten- bivirkninger øker med økende eksponering av CRIXIVAN, men risikoen over tid er relativt konstant. I noen tilfeller har nyresten vært forbundet med renal dysfunksjon eller akutt nyresvikt; i de fleste tilfellene har renal dysfunksjon og nyresvikt vært reversibel. Hvis symptomer på nyresten oppstår, inkludert flankesmerter med eller uten hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri), kan det være nødvendig å vurdere midlertidig avbrudd i behandlingen (f.eks. 1-3 dager) i den akutte fasen av et nyrestensanfall, eller å avslutte behandlingen. Undersøkelsen kan bestå av urinanalyse, serum BUN og kreatinin, og ultralyd av blære og nyrer. Adekvat hydrering anbefales hos alle pasienter som behandles med indinavir (se pkt. 4.2 og 4.8).

Medisinsk behandling av pasienter med ett eller flere nyrestensanfall i anamnesen, må omfatte adekvat hydrering, og det kan være aktuelt å vurdere midlertidig avbrudd i behandlingen (f.eks. 1-3 dager) i den akutte fasen av et nyrestensanfall, eller avslutte behandlingen.

Det er observert tilfeller av interstitiell nefritt med forkalkninger i medulla og kortikal atrofi hos pasienter med symptomfri alvorlig leukocyturi (> 100 celler/synsfelt). Hos pasienter med økt risiko bør urinprøver vurderes. Hvis det blir oppdaget vedvarende alvorlig leukocyturi, kan videre undersøkelser være berettiget.

Interaksjon med legemidler

Indinavir skal brukes med forsiktighet sammen med andre legemidler som potensielt kan indusere CYP3A4. Samtidig administrering kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av indinavir og derved øke risikoen for suboptimal behandling og fremme utvikling av resistens (se pkt. 4.5).

Hvis indinavir gis sammen med ritonavir, øker potensialet for interaksjoner. Interaksjonsavsnittet i preparatomtalen for ritonavir bør også konsulteres angående informasjon om potensielle interaksjoner.

Atazanavir og indinavir er forbundet med indirekte (ukonjugert) hyperbilirubinemi på grunn av hemming av UDP-glukuronosyltransferase (UGT). Kombinasjon av atazanavir med eller uten ritonavir og CRIXIVAN er ikke undersøkt, og samtidig administrering av disse legemidlene anbefales ikke på grunn av risiko for forverring av disse bivirkningene.

På grunn av økt risiko for myopati, inkludert rhabdomyolyse, anbefales ikke bruk av indinavir sammen med lovastatin og simvastatin. Basert på en interaksjonsstudie med lopinavir/ritonavir, er kombinasjonen rosuvastatin og proteasehemmer ikke anbefalt. Det må også utvises forsiktighet hvis indinavir brukes samtidig med atorvastatin. Interaksjonen mellom indinavir eller indinavir/ritonavir med pravastatin eller fluvastastin er ukjent (se pkt. 4.5).

Samtidig bruk av CRIXIVAN og sildenafil, tadalafil og vardenafil (PDE5-hemmere) kan føre til betydelig økning av plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene og kan gi økning av bivirkninger forårsaket av PDE5-hemmer, som hypotensjon, synsforstyrrelser og priapisme (se pkt. 4.5).

Overføring av HIV

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Akutt hemolytisk anemi

Det er rapportert tilfeller av akutt hemolytisk anemi, noen ganger alvorlig og med rask progresjon. Når diagnosen er fastlagt, må behandlingen av hemolytisk anemi igangsettes. Behandlingen kan omfatte seponering av indinavir.

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet vises det til etablerte retningslinjer for HIV-behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Leversykdom

Sikkerhet og effekt ved bruk av indinavir hos pasienter med alvorlig underliggende leversykdommer er ikke klarlagt. Pasienter som har kronisk hepatitt B eller C og behandles med kombinasjoner av antiretrovirale legemidler, har en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antivirale legemidler mot hepatitt B eller C, se også relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Pasienter med kjent leverdysfunksjon inkludert kronisk aktiv hepatitt, har en økt frekvens av unormal leverfunksjon ved kombinasjonsbehandling med antiretrovirale legemidler og bør følges opp i henhold til vanlig praksis. Hvis det er tegn på forverring av leversykdommen hos slike pasienter, bør et avbrudd i eller avslutning av behandlingen vurderes.

En økt forekomst av nyresten har blitt observert hos pasienter med underliggende leversykdom ved behandling med indinavir.

Immunt reaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis carinii pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart.

Pasienter med andre sykdommer

Det er rapportert tilfeller med økt blødningstendens, inklusive spontane hematomer og hemartroser, hos pasienter med hemofili type A og B som ble behandlet med proteasehemmere. Noen av pasientene fikk tillegg av Faktor VIII. I mer enn halvparten av de rapporterte tilfellene ble behandlingen med proteasehemmere fortsatt eller gjenopptatt dersom den hadde vært avbrutt. Det er anført en mulig årsakssammenheng, selv om virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Pasienter med hemofili bør derfor gjøres oppmerksomme på muligheten for økt blødningstendens.

Dosen av indinavir skal reduseres hos pasienter med mild til moderat leverinsuffisiens forårsaket av cirrhose, fordi indinavir metaboliseres langsommere hos disse pasientene (se pkt. 4.2). Pasienter med alvorlig leverinsuffisiens er ikke studert. Fordi slike studier ikke finnes, må forsiktighet utvises hos slike pasienter siden økte nivåer av indinavir kan forekomme.

Sikkerheten hos pasienter med redusert nyrefunksjon er ikke undersøkt; mindre enn 20 % av indinavir utskilles imidlertid i urinen som uendret legemiddel eller som metabolitter (se pkt. 4.2).

Osteonekrose:

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Laktose

Dette legemidlet inneholder 299,2 mg laktose i hver 800 mg dose (største enkeltdose).

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon, skal ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Indinavir metaboliseres av cytokrom P450-enzymet CYP3A4. Derfor kan andre substanser som enten metaboliseres av dette enzymet eller modifiserer aktiviteten av CYP3A4, påvirke farmakokinetikken av indinavir. På samme måte kan indinavir modifisere farmakokinetikken av andre legemidler som metaboliseres via dette enzymet. Forsterket (boosted) indinavir (indinavir sammen med ritonavir) kan

ha additive farmakokinetiske effekter på substanser som metaboliseres via CYP3A4 siden både ritonavir og indinavir hemmer cytokrom P450-enzymet CYP3A4.

Indinavir alene eller sammen med ritonavir bør ikke gis sammen med legemidler med smal terapeutisk bredde og som er substrat for CYP3A4. Hemming av CYP3A4 med både CRIXIVAN og ritonavir kan føre til forhøyede plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene og potensielt føre til alvorlige eller livstruende reaksjoner. CRIXIVAN alene eller sammen ritonavir skal ikke gis sammen med amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, quetiapin, alprazolam, triazolam, midazolam gitt peroralt (for forsiktighetsregler for parenteral administrasjon, Tabell 1 og 2 nedenfor), pimozid, sekalealkaloider, simvastatin eller lovastatin. I tillegg skal indinavir sammen med ritonavir ikke gis sammen med alfuzosin, meperidin, piroksikam, propoksyfen, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin, fusidinsyre, klozapin, klorazepat, diazepam, estazolam og flurazepam.

Samtidig bruk av indinavir med rifampicin eller naturmidler/preparater som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) er kontraindisert (se pkt. 4.5).

Legemidlene oppramset i forrige avsnitt er ikke gjentatt i Tabell 1 og 2 med mindre det finnes spesifikke interaksjonsdata.

Se også pkt. 4.2 og 4.3.

Tabell 1. Interaksjoner og doseringsanbefalinger med andre legemidler – UFORSTERKET (UNBOOSTED) – INDINAVIR

Interaksjoner mellom indinavir og andre legemidler er oppført i tabellen nedenfor (økning angis med “↑”, reduksjon med “↓”, ingen endring (≤ +/- 20 %) med “↔”, enkeltdose som “SD”, en gang daglig som “QD”, to ganger daglig som “BID”, tre ganger daglig som “TID” og fire ganger daglig som “QID”).

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale legemidler

 

 

NRTIs

 

 

Didanosin

Det er ikke utført noen formell

Indinavir og didanosin

Bufferformulering

interaksjonsstudie med indinavir og

formulert med buffer bør

 

didanosin. En normal (sur) gastrisk pH kan

inntas med minst en times

 

imidlertid være nødvendig for optimal

mellomrom på tom mage.

 

absorpsjon av indinavir, mens syre fører til en

 

 

rask nedbrytning av didanosin, som er

 

 

formulert med buffer for å øke pH-verdien.

 

 

Den antiretrovirale aktiviteten var uendret når

 

 

didanosin ble gitt 3 timer etter behandling

 

 

med indinavir i en klinisk studie.

 

 

 

 

Didanosin enterokapsler

Indinavir:

Kan administreres uten

400 mg SD

(Relativt til indinavir 800 mg SD alene)

restriksjoner i forhold til

(Indinavir 800 mg SD)

Didanosin:

tidspunkt for inntak av mat.

 

 

 

Stavudin 40 mg BID

Indinavir AUC:

Indinavir og NRTIs kan

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin :↔

administreres samtidig uten

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

dosejusteringer.

 

Stavudin AUC: ↑ 21 %

 

 

Stavudin Cmin: ikke evaluert

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Zidovudin 200 mg TID

Indinavir AUC:

 

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin:

 

 

(Relativt til indinavir 1000 mg TID alene)

 

 

Zidovudin AUC:

 

 

Zidovudin Cmin: ↑ 51 %

 

Zidovudin/lamivudin

Indinavir AUC:

 

200/150 mg TID

Indinavir Cmin:

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

Zidovudin AUC: ↑ 39 %

 

 

Zidovudin Cmin:

 

 

Lamivudin AUC:

 

 

Lamivudin Cmin:

 

 

 

 

NNRTIs

 

 

Delavirdin 400 mg TID

Indinavir AUC: ↑ 53 %

Det bør vurderes å redusere

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin ↑ 298 %

Crixivan dosen til 400-600 mg

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

hver 8. time.

Delavirdin 400 mg TID

Indinavir AUC: ↔

 

Indinavir 400 mg TID

Indinavir Cmin: ↑ 118 %

 

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

Delavirdin:

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Indinavir AUC: 46 %

Ingen spesifikke

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin: 57 %

doseringsanbefalinger kan gis.

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

En større dose (1000 mg TID) med indinavir

 

 

kompenserer ikke for den induserende

 

 

effekten til efavirenz.

 

Efavirenz 200 mg QD

Indinavir AUC: 31 %

 

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin: 40 %

 

 

Efavirenz AUC:

 

 

 

 

Nevirapin 200 mg BID

Indinavir AUC: 28 %

En økning av indinavirdosen

(Indinavir 800 mg TID)

Nevirapin: (CYP3A induksjon)

til 1000 mg hver 8. time bør

 

 

vurderes når den gis sammen

 

 

med nevirapin.

 

 

 

PROTEASEHEMMERE

 

 

Amprenavir 1200 mg BID

Amprenavir AUC: ↑ 90 %

De egnede dosene for denne

(Indinavir 1200 mg BID)

Indinavir:

kombinasjonen med hensyn på

 

 

effekt og sikkerhet er ikke

 

 

fastlagt.

 

 

 

Atazanavir

Interaksjonen ikke undersøkt.

Kombinasjon av atazanavir

 

 

med eller uten ritonavir og

 

 

Crixivan er ikke anbefalt p.g.a.

 

 

økt risiko for

 

 

hyperbilirubinemi (se pkt. 4.4).

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Ritonavir 100 mg BID

Indinavir AUC24hr:178 %

De egnede dosene for denne

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir Cmin:11-ganger;

kombinasjonen med hensyn på

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene*)

effekt og sikkerhet er ikke

 

Ritonavir AUC: 72 %

fastlagt.

 

Ritonavir Cmin: 62 %

Preliminære kliniske data

 

 

Ritonavir 200 mg BID

Indinavir AUC24hr:266 %

antyder at CRIXIVAN 400 mg

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir Cmin:24 - ganger;

i kombinasjon med ritonavir

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene *)

100 mg, begge gitt to ganger

 

Ritonavir AUC: 96 %

daglig, kan være et alternativt

 

Ritonavir Cmin: 371 %

doseringsregime (se pkt. 5.2).

 

 

En forsterket dose på 800 mg

Ritonavir 400 mg BID

Indinavir AUC24hr:220 %

indinavir/100 mg ritonavir to

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir Cmin:↑ 24 - ganger

ganger daglig fører til en økt

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene *)

risiko for bivirkninger.

 

Ritonavir AUC24hr:

 

Ritonavir 400 mg BID

Indinavir AUC24hr:68 %

 

(Indinavir 400 mg BID)

Indinavir Cmin: ↑ 10 - ganger

 

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene *)

 

 

Ritonavir AUC24hr:

 

Ritonavir 100 mg BID

Indinavir AUC og Cmin: ↔

 

(Indinavir 400 mg BID)

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene *)

 

 

(*)historiske kontroller

 

 

 

 

Sakinavir 600 mg SD (hard

Sakinavir AUC: 500 %

De egnede dosene for denne

kapsel formulering)

Sakinavir Cmin: 190 %

kombinasjonen med hensyn på

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til sakinavir 600 mg SD (hard

effekt og sikkerhet er ikke

 

kapsel) alene)

fastlagt.

Sakinavir 800 mg SD (myk

Sakinavir AUC: 620 %

 

kapsel formulering)

Sakinavir Cmin: 450 %

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til sakinavir 800 mg SD (myk

 

 

kapsel) alene)

 

Sakinavir 1200 mg SD (myk

Sakinavir AUC: 360 %

 

kapsel formulering)

Sakinavir Cmin: 450 %

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til sakinavir 1200 mg (myk kapsel)

 

 

alene)

 

 

Denne studiens design tillater ingen endelig

 

 

evaluering av effekten av sakinavir på

 

 

indinavir, men antyder at det er mindre enn

 

 

2-ganger økning i AUC8h for indinavir ved

 

 

samtidig bruk med sakinavir.

 

 

 

 

Antibiotika

 

 

Sulfametoksazol/ trimetoprim

Indinavir AUC og Cmin:

Indinavir og sulfametoksazol/

800 mg/160 mg BID

(Relativt til indinavir 400 mg QID alene)

trimetoprim kan brukes

(Indinavir 400 mg QID)

Sulfametoksazol AUC og Cmin:

sammen uten at dosejustering

 

 

er nødvendig.

 

 

 

Antimykotika

 

 

Flukonazol 400 mg QD

Indinavir AUC: ↓ 24 %

Indinavir og flukonazol kan

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin:

brukes sammen uten at

 

(Relativt til indinavir 1000 mg TID alene)

dosejustering er nødvendig.

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Itrakonazol 200 mg BID

Indinavir AUC:

Det anbefales å redusere dosen

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin: ↑ 49 %

med CRIXIVAN til 600 mg

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

hver 8. time ved samtidig bruk

 

 

med itrakonazol.

 

 

 

Ketokonazol 400 mg QD

Indinavir AUC: ↓ 20 %

Det bør vurderes og redusere

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin: ↑ 29 %

dosen med CRIXIVAN til

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

600 mg hver 8. time.

Ketokonazol 400 mg QD

Indinavir AUC ↓ 56 %

 

(Indinavir 400 mg TID)

Indinavir Cmin ↓ 27 %

 

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

 

 

Antimykobakterielle midler

 

 

Isoniazid 300 mg QD

Indinavir AUC og Cmin: ↔

Indinavir og isoniazid kan

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

brukes sammen uten at

 

Isoniazid AUC og Cmin:

dosejustering er nødvendig.

 

 

 

Rifabutin 300 mg QD

Indinavir AUC ↓ 34 %

Reduksjon av rifabutindosen

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin : ↓ 39 %

og økning i CRIXIVAN dosen

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

er ikke undersøkt i kliniske

 

 

studier. Derfor er samtidig

 

Rifabutin AUC: ↑ 173 %

bruk ikke anbefalt. Hvis

 

Rifabutin Cmin: ↑ 244 %

behandling med rifabutin er

 

(Relativt til rifabutin 300 mg QD alene)

nødvendig, bør alternative

 

 

legemidler for behandling av

Rifabutin 150 mg QD

Indinavir AUC: ↓ 32 %

HIV-infeksjon søkes.

 

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin: ↓ 40 %

 

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

Rifabutin AUC*: ↑ 54 %

 

 

Rifabutin Cmin*: ↑ 99 %

 

 

(*Relativt til rifabutin 300 mg QD alene. Det

 

 

finnes ingen data som sammenligner rifabutin

 

 

150 mg QD sammen med indinavir 800 mg

 

 

TID med en referansedose på 150 mg

 

 

rifabutin alene)

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg QD

Indinavir AUC: 92 %

Bruk av rifampicin sammen

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

med indinavir er

 

Denne effekten skyldes at rifampicin

kontraindisert.

 

 

 

induserer CYP3A4.

 

 

 

 

ANALGETIKA

 

 

Metadon 20-60 mg QD

Indinavir AUC: ↔

Indinavir og metadon kan

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til Indinavir 800 mg TID historiske

brukes sammen uten at

 

kontroller)

dosejustering er nødvendig.

 

Metadon AUC og Cmin:

 

 

 

 

Legemiddel etter

 

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

 

samtidig administrering

ANTIARYTMIKA

 

 

Kinidin 200 mg SD

 

Indinavir AUC og Cmin: ↔

Forsiktighet er berettiget og

(Indinavir 400 mg SD)

 

(Relativt til indinavir 400 mg SD)

monitorering av den

 

 

Kinidin konsentrasjon forventet (CYP3A4

terapeutiske konsentrasjonen

 

 

hemmes av indinavir)

av kinidin er anbefalt ved

 

 

 

samtidig administrering med

 

 

 

CRIXIVAN.

 

 

 

Bruken av indinavir/ritonavir

 

 

 

med kinidin er kontraindisert.

 

 

 

 

ANTIASTMATIKA

 

 

Teofyllin 250 mg SD

 

Teofyllin AUC og Cmin: ↔

Indinavir og teofyllin kan

(Indinavir 800 mg TID)

 

 

brukes sammen uten at

 

 

 

dosejustering er nødvendig.

 

 

 

 

ANTITROMBOTISKE

 

 

 

MIDLER

 

 

 

Warfarin

 

Ikke undersøkt, samtidig bruk kan føre til

Dosejustering av warfarin kan

 

 

økte plasmakonsentrasjoner av warfarin.

være nødvendig.

 

 

 

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

Karbamazepin, fenobarbital,

 

Indinavir hemmer CYP3A4 og som et

Nøye oppfølging av

Fenytoin

 

resultat er det forventet økte

terapeutiske effekter og

 

 

plasmakonsentrasjoner av disse

bivirkninger er anbefalt når

 

 

antiepileptika. Samtidig bruk med andre

disse legemidlene gis samtidig

 

 

legemidler som induserer CYP3A4, som

med indinavir.

 

 

karbamazepin, fenobarbital og fenytoin kan

 

 

 

redusere plasmakonsentrasjonen til indinavir.

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

Venlafaksin 50 mg TID

 

Indinavir AUC: 28 %

Den kliniske signifikansen er

(Indinavir 800 mg SD)

 

(Relativt til indinavir 800 mg SD alene)

ikke kjent.

 

 

Venlafaksin og aktiv metabolitt O-desmetyl-

 

 

 

venlafaksin:

 

 

 

 

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

 

Quetiapin

 

Ikke undersøkt. På grunn av CYP3A

Samtidig bruk av indinavir og

 

 

hemming av indinavir, forventes økt

quetiapin kan øke

 

 

konsentrasjon av quetiapin.

plasmakonsentrasjonen av

 

 

 

quetiapin og føre til

 

 

 

quetiapinrelatert toksisitet,

 

 

 

inkludert koma. Bruk av

 

 

 

quetiapin sammen med

 

 

 

indinavir er kontraindisert

 

 

 

(se pkt. 4.3).

KALSIUMKANALBLOKKERE

 

 

Dihydropyridin: f.eks.,

 

dihydropyridin kalsiumkanalblokker

Forsiktighet er berettiget og

felodipin, nifedipin, nicardipin

 

konsentrasjon

monitorering av pasientene er

 

 

Kalsiumkanalblokkere metaboliseres av

anbefalt.

 

 

 

 

 

CYP3A4 som hemmes av indinavir.

 

 

 

 

 

Legemiddel etter

 

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

 

samtidig administrering

NATURLEGEMIDLER

 

 

Johannesurt (Hypericum

 

Indinavir AUC: 54 %

Naturlegemidler med innhold

perforatum) 300 mg TID

 

Indinavir Cmin: ↓ 81 %

av johannesurt er

(Indinavir 800 mg TID)

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

kontraindisert for bruk

 

 

Reduksjon i plasmakonsentrasjonen av

sammen med CRIXIVAN.

 

 

indinavir som skyldes at johannesurt fører til

Dersom pasienten allerede tar

 

 

induksjon av legemiddelmetabolisme og/eller

johannesurt, må johannesurt

 

 

transportproteiner.

seponeres og virusnivåene og

 

 

 

indinavirnivået (hvis mulig)

 

 

 

kontrolleres. Indinavirnivået

 

 

 

kan øke etter seponering av

 

 

 

johannesurt, og justering av

 

 

 

CRIXIVAN-dosen kan være

 

 

 

påkrevet. Den induserende

 

 

 

effekten kan vedvare inntil 2

 

 

 

uker etter seponering av

 

 

 

johannesurt.

 

 

 

 

HISTAMIN H2–ANTAGONIST

 

 

Cimetidin 600 mg BID

 

Indinavir AUC og Cmin:

Indinavir og cimetidin kan

(Indinavir 400 mg SD)

 

(Relativt til indinavir 400 mg SD alene)

brukes sammen uten at

 

 

 

dosejustering er nødvendig.

 

 

 

HMG-CoA REDUKTASEHEMMERE

 

Lovastatin, simvastatin

 

Disse HMG-CoA-reduktasehemmere, som er

Samtidig bruk er

 

 

sterkt avhengig av CYP3A4-metabolisering,

kontraindisert pga. den økte

 

 

forventes å få sterkt forhøyede

risikoen for myopati inkludert

 

 

plasmakonsentrasjoner ved samtidig bruk av

rhabdomyolyse.

 

 

indinavir.

 

 

 

 

 

Rosuvastatin

 

Interaksjonen ikke undersøkt.

Samtidig bruk er ikke anbefalt.

 

 

Interaksjonsstudie med lopinavir/ritonavir +

 

 

 

rosuvastatin:

 

 

 

Rosuvastatin AUC 2,08 -ganger

 

 

 

Rosuvastatin Cmax 4,66 -ganger

 

 

 

(Mekanisme ukjent)

 

 

 

 

 

Atorvastatin

 

atorvastatin konsentrasjon

Bruk lavest mulig dose av

 

 

Atorvastatin er mindre avhengig av CYP3A4

atorvastatin og følg pasienten

 

 

for metabolisme enn lovastatin eller

nøye opp. Forsiktighet

 

 

simvastatin.

anbefales.

 

 

 

 

Pravastatin, fluvastatin

 

Interaksjonen ikke undersøkt.

Interaksjon ukjent. Hvis ingen

 

 

Metabolismen av pravastatin og fluvastatin er

alternativ behandling er

 

 

ikke avhangig av CYP3A4. Interaksjon via

tilgjengelig, følg pasienten

 

 

effekt på transportproteiner kan ikke

nøye opp.

 

 

utelukkes.

 

 

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

Ciklosporin A

 

Ciklosporin A (CsA) konsentrasjonen stiger

CsA konsentrasjonen krever

 

 

markert hos pasienter som bruker

progressiv dosejustering på

 

 

proteasehemmere, inkludert indinavir.

grunnlag av terapeutisk

 

 

 

legemiddelmonitorering.

 

 

 

PERORALE ANTIKONSEPSJONSMIDLER

 

Noretindron/etinyløstradiol

 

Noretindron AUC: ↑ 26 %

Indinavir og

1/35 1 mikrog QD

 

Noretindron Cmin: ↑ 44 %

noretindron/etinyløstradiol

(Indinavir 800 mg TID)

 

 

1/35 kan brukes sammen uten

 

 

 

dosejustering.

 

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

PDE5-HEMMER

 

 

Sildenafil 25 mg SD

Indinavir AUC: 11 %

Sildenafil dosen bør ikke

(Indinavir 800 mg TID)

Sildenafil AUC 340 %

overskride et maksimum på

 

 

25 mg i er 48-timers periode

 

Inntak av CRIXIVAN sammen med

hos pasienter som samtidig får

 

sildenafil vil sannsynligvis føre til en økning

behandling med indinavir.

 

av sildenafil på grunn av kompetitiv

 

 

hemming av metabolismen.

 

 

 

 

Vardenafil 10 mg SD

Vardenafil AUC: ↑ 16-ganger

Vardenafil dosen bør ikke

(Indinavir 800 mg TID)

 

overskride et maksimum på

 

Inntak av CRIXIVAN sammen med

2,5 mg i er 24-timers periode

 

vardenafil vil sannsynligvis føre til en økning

hos pasienter som samtidig får

 

av vardenafil på grunn av kompetitiv

behandling med indinavir.

 

hemming av metabolismen.

 

 

 

 

Tadalafil

Interaksjonen ikke undersøkt.

Tadalafil dosen bør ikke

 

 

overskride et maksimum på

 

Inntak av CRIXIVAN sammen med tadalafil

10 mg i er 72-timers periode

 

vil sannsynligvis føre til en økning av

hos pasienter som samtidig får

 

tadalafil på grunn av kompetitiv hemming av

behandling med indinavir.

 

metabolismen.

 

 

 

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

Midazolam (parenteral)

Ikke undersøkt, det er forventet at

CRIXIVAN skal ikke gis

 

plasmakonsentrasjonen av midazolam vil øke

samtidig med peroralt

 

signifikant, spesielt når midazolam blir gitt

administrert midazolam. Det

 

peroralt.

bør utvises forsiktighet når

 

 

CRIXIVAN gis sammen med

 

Midazolam blir i stor utstrekning

parenteralt administrert

 

metabolisert av CYP3A4.

midazolam. Hvis CRIXIVAN

 

 

gis samtidig med parenteralt

 

 

administrert midazolam, bør

 

 

dette gjøres på en

 

 

intensivavdeling som sikrer

 

 

tett klinisk oppfølging i tilfelle

 

 

åndedrettsdepresjon og/eller

 

 

forlenget sedasjon skulle

 

 

inntreffe. Dosejustering av

 

 

midazolam bør vurderes,

 

 

spesielt hvis det gis mer enn en

 

 

enkelt dose midazolam.

 

 

 

STEROIDER

 

 

Deksametason

Interaksjonen ikke undersøkt.

Nøye oppfølging av

 

deksametason eksponering forventet

terapeutiske effekter og

 

(CYP3A hemming).

bivirkninger er anbefalt når

 

indinavir plasmakonsentrasjoner kan

deksametason gis sammen

 

muligens forventes (CYP3A induksjon).

med indinavir.

 

 

 

Tabell 2. Interaksjoner og doseringsanbefalinger med andre legemidler – INDINAVIR FORSTERKET (BOOSTED) MED RITONAVIR. Ingen spesifikke interaksjonsstudier har blitt gjort med en forsterket (boosted) dose 400 mg indinavir med 100 mg ritonavir.

Interaksjoner mellom indinavir/ritonavir og andre legemidler er oppført i tabellen nedenfor (økning angis med “↑”, reduksjon med “↓”, ingen endring (≤ +/- 20 %) med “↔”, enkeltdose som “SD”, en gang daglig som “QD”, to ganger daglig som “BID”, tre ganger daglig som “TID” og fire ganger daglig som “QID”)).

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale legemidler

 

 

Amprenavir

Amprenavir 1200 mg BID AUC ↑90 % med

De egnede dosene for denne

 

800 mg TID indinavir alene (se Tabell 1).

kombinasjonen med hensyn på

 

Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64 % med

effekt og sikkerhet er ikke

 

100 mg BID ritonavir alene (relativt til

fastlagt.

 

amprenavir 1200 mg BID alene). Ritonavir

Ritonavir mikstur skal ikke gis

 

øker serumkonsentrasjonene av amprenavir

sammen med amprenavir

 

som et resultat av CYP3A4 hemming.

mikstur til barn pga. risikoen

 

Det finnes ingen interaksjonsdata angående

for toksisitet fra hjelpestoffene

 

samtidig bruk av indinavir/ritonavir og

i de to formuleringene.

 

amprenavir.

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Indinavir AUC:25 %

Doseøkning for

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir Cmin ↓ 50 %

indinavir/ritonavir gitt

BID)

(Relativt til indinavir/ritonavir 800/100 BID

sammen med efavirenz er ikke

 

alene)

undersøkt.

 

Ritonavir AUC ↓ 36 %

 

 

Ritonavir Cmin:39 %

 

 

Efavirenz AUC og Cmin : ↔

 

 

 

 

Antimykobakterielle midler

 

 

Rifabutin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Ingen doseringsanbefalinger

 

undersøkt.

kan gis for indinavir/ritonavir

 

Reduserte indinavir konsentrasjoner og økte

med rifabutin og derfor er

 

rifabutin konsentrasjoner er forventet.

denne kombinasjonen ikke

 

 

anbefalt. Hvis behandling med

 

 

rifabutin er nødvendig, bør

 

 

alternative legemidler for

 

 

behandling av HIV-infeksjon

 

 

søkes.

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin er en sterk induser av CYP3A4 og

Samtidig bruk av rifampicin

 

det har vært sett en 92 % reduksjon i AUC til

og CRIXIVAN sammen med

 

indinavir som kan resultere i virologisk svikt

lav-dose ritonavir er

 

og resistens utvikling. I forsøkene på å løse

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

den reduserte eksponeringen ved å øke dosen

 

 

av andre proteasehemmere med ritonavir, ble

 

 

det observert en høy frekvens av

 

 

leverbivirkninger.

 

 

 

 

Andre antiinfektiva

 

 

Atovakvon

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Ritonavir induserer glukuronidering og som et

bivirkninger er anbefalt når

 

resultat forventes reduksjon i

atovakvon gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonen av atovakvon.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Erytromycin, itrakonazol

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

erytromycin og itrakonazol gis

 

plasmakonsentrasjonene av erytromycin og

samtidig med

 

itrakonazol.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Ketokonazol

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

ketokonazol gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av ketokonazol.

indinavir/ritonavir.

 

Samtidig bruk av ritonavir og ketokonazol ga

En dosereduksjon av

 

en økning i insidensen av gastrointestinale- og

ketokonazol bør vurderes når

 

leverbivirkninger.

det gis samtidig med

 

 

indinavir/ritonavir.

 

 

 

ANALGETIKA

 

 

Fentanyl

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

fentanyl gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av fentanyl.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Metadon

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Økning av metadon dosen kan

 

undersøkt.

være nødvendig ved samtidig

 

 

bruk med indinavir/ritonavir.

 

Det er ingen signifikant effekt av uforsterket

Dosejustering bør vurderes og

 

indinavir på metadon AUC (se Tabell 1

baseres på pasientens kliniske

 

ovenfor).

respons på

 

Reduksjoner i metadon AUC er sett med andre

metadonbehandlingen.

 

 

 

ritonavir-forsterkede proteasehemmere.

 

 

Ritonavir kan muligens indusere

 

 

glukuronidering av metadon.

 

 

 

 

Morfin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Morfinkonsentrasjonene kan synke på grunn

bivirkninger er anbefalt når

 

av induksjon av glukuronidering når ritonavir

morfin gis samtidig med

 

gis samtidig.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

ANTIARTYMIKA

 

 

Digoksin 0,4 mg SD

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Ritonavir kan føre til en

Ritonavir 200 mg BID

undersøkt.

økning i digoksin

 

Digoksin AUC: 22 %

konsentrasjonene pga.

 

 

modifisering av P-

 

 

glykoprotein mediert digoksin

 

 

effluks.

 

 

Nøye oppfølging av

 

 

terapeutiske effekter og

 

 

bivirkninger er anbefalt når

 

 

digoksin gis samtidig med

 

 

indinavir/ritonavir.

 

 

 

ANTITROMBOTISKE MIDLER

 

Warfarin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Antitrombotiske parametere

Ritonavir 400 mg BID

undersøkt.

bør monitoreres når warfarin

 

R-warfarin konsentrasjoner kan bli redusert og

brukes samtidig med

 

føre til redusert antitrombotisk effekt pga.

indinavir/ritonavir.

 

induksjon av CYP1A2 og CYP2C9 av

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamazepin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

karbamazepin gis samtidig

 

plasmakonsentrasjonene av karbamazepin.

med indinavir/ritonavir.

 

 

 

Divalproeks, lamotrigin,

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye monitorering av

fenytoin

undersøkt.

serumkonsentrasjonene eller

 

Ritonavir induserer oksidasjon via CYP2C9

terapeutiske effekter er

 

og glukuronidering og som et resultat

anbefalt når disse legemidlene

 

forventes en reduksjon i

gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av antiepileptika.

indinavir/ritonavir. Fenytoin

 

 

kan kanskje redusere

 

 

serumkonsentrasjonene av

 

 

ritonavir.

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

Trazodon 50 mg SD

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Det bør utvises forsiktighet

Ritonavir 200 mg BID

undersøkt.

ved samtidig bruk av trazodon

 

Trazodon AUC: 2,4-ganger

med indinavir/ritonavir ved å

 

En økning i insidensen av trazodon-relaterte

starte med den laveste dosen

 

bivirkninger ble notert ved samtidig bruk med

trazodon og monitorere den

 

ritonavir.

kliniske responsen og

 

 

tolerabiliteten.

 

 

 

ANTIHISTAMINER

 

 

Feksofenadin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Ritonavir kan føre til en økning i feksofenadin

bivirkninger er anbefalt når

 

konsentrasjonene pga. modifisering av P-

feksofenadin gis samtidig med

 

glykoprotein mediert feksofenadin effluks.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Loratidin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

loratidin gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av loratidin.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

KALSIUMKANALBLOKKERE

 

Diltiazem 120 mg QD

Diltiazem AUC0-24hr: 43 %

Dosejustering av

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir/ritonavir AUCs:

kalsiumkanalblokkere bør

BID)

 

vurderes når de gis samtidig

Amlodipin 5 mg QD

Amlodipin AUC0-24hr: 80 %

med indinavir/ritonavir, da det

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir/ritonavir AUCs:

kan føre til en økt respons.

BID)

 

 

 

 

 

HMG-CoA REDUKTASEHEMMERE

Samme anbefalinger som for

 

 

indinavir uten ritonavir

 

 

forsterkning (se Tabell 1).

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

Ciklosporin A

Etter oppstart av indinavir/ritonavir 800/100

Ciklosporin A dosejustering

(Indinavir/ritonavir 800/100

BID eller lopinavir/ritonavir 400/100 BID var

bør gjøres ut i fra

BID)

det i en studie nødvendig med en

bunnkonsentrasjonen av

 

dosereduksjon av ciklosporin A på 5-20 % av

ciklosporin A målt i blodet.

 

den opprinnelig dosen, for å holde

 

 

ciklosporin A konsentrasjonen innenfor det

 

 

terapeutiske området.

 

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Takrolimus

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

takrolimus gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av takrolimus.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

PDE5-HEMMERE

 

 

Sildenafil, tadalafil

Interaksjon ikke undersøkt.

For sildenafil og tadalafil er

 

 

anbefalingene de samme som

 

 

for indinavir uten ritonavir

 

 

forsterkning (se Tabell 1).

 

 

 

Vardenafil

Interaksjon ikke undersøkt.

Vardenafil dosen bør ikke

 

 

overskride et maksimum på

 

 

2,5 mg i en 72-timers periode

 

 

hos pasienter som samtidig får

 

 

behandling med en forsterket

 

 

(boosted) proteasehemmer.

 

 

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

Buspiron

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

buspiron gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av buspiron.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Midazolam (parenteral)

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

CRIXIVAN med ritonavir skal

 

undersøkt.

ikke gis samtidig med peroralt

 

 

administrert midazolam (se

 

Det er forventet at samtidig bruk vil øke

pkt. 4.3). Det bør utvises

 

plasmakonsentrasjonen av midazolam

forsiktighet når CRIXIVAN

 

signifikant, spesielt når midazolam blir gitt

med ritonavir gis samtidig

 

peroralt (hemming av CYP3A4).

med parenteralt administrert

 

 

midazolam. Hvis CRIXIVAN

 

 

med ritonavir gis samtidig

 

 

med parenteralt administrert

 

 

midazolam, bør dette gjøres på

 

 

en intensivavdeling som sikrer

 

 

tett klinisk oppfølging i tilfelle

 

 

åndedrettsdepresjon og/eller

 

 

forlenget sedasjon skulle

 

 

inntreffe. Dosejustering av

 

 

midazolam bør vurderes,

 

 

spesielt hvis det gis mer enn

 

 

en enkelt dose midazolam.

 

 

 

STEROIDER

 

 

Deksametason

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

deksametason eksponering forventet

bivirkninger er anbefalt når

 

(CYP3A hemming).

deksametason gis samtidig

 

indinavir plasmakonsentrasjoner kan

med indinavir/ritonavir.

 

muligens forventes (CYP3A induksjon).

 

 

 

 

For informasjon om diett eller effekten av mat på absorpsjonen av indinavir, se pkt. 4.2 og 5.2.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det finnes ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier hos gravide kvinner. Indinavir skal bare brukes under graviditet dersom potensielle fordeler oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Siden vesentlig lavere eksponering har blitt observert før fødselen i en liten studie med HIV-infiserte gravide pasienter og data er begrensede hos denne pasient populasjonen, er det ikke anbefalt å bruke indinavir hos HIV-infiserte gravide pasienter (se pkt. 5.2).

Hyperbilirubinemi, rapportert hovedsakelig som forhøyet indirekte bilirubin, har forekommet hos

14 % av pasientene ved behandling med indinavir. Da det ikke er kjent hvorvidt indinavir vil forverre fysiologisk hyperbilirubinemi hos nyfødte, må bruken av indinavir hos gravide vurderes særlig nøye omkring fødselstidspunktet (se pkt. 4.8).

Indinavir gitt til nyfødte Rhesusaper førte til svak forverring av forbigående fysiologisk hyperbilirubinemi som ses hos denne arten etter fødselen. Tilsvarende forverring hos nyfødte ble ikke sett når indinavir ble gitt til drektige Rhesusaper i tredje trimester, men det var kun begrensede mengder som gikk over i placenta.

Amming

Det anbefales at HIV-infiserte kvinner ikke under noen omstendighet skal amme sine barn, for å unngå overføring av HIV. Det er ikke kjent om indinavir utskilles i morsmelk hos mennesker. Mødre bør få beskjed om å slutte å amme under behandlingen.

Fertilitet

Det er ingen tilgjengelige data angående potensiell påvirkning av fertiliteten til menn eller kvinner ved CRIXIVAN-behandling.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det foreligger ingen data som tyder på at indinavir påvirker evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasientene bør imidlertid informeres om at svimmelhet og tåkesyn er rapportert under behandling med indinavir.

4.8Bivirkninger

Nyresten ble sett hos ca. 10 % av pasientene som ble behandlet med anbefalt (ikke-boosted) dose CRIXIVAN i en samle-analyse (pooled analysis) av kontrollerte kliniske forsøk (se også tabellen nedenfor og pkt. 4.4).

Kliniske bivirkninger som er rapportert av utprøverne i kliniske studier som mulige, sannsynlige eller definitivt relaterte til CRIXIVAN hos ≥ 5 % av pasientene som ble behandlet med CRIXIVAN monoterapi eller i kombinasjon med NRTI (n = 309) i 24 uker, er listet opp nedenfor. Mange av bivirkningene var også identifisert som allerede vanlig forekommende eller hyppig forekommende medisinske tilstander i denne populasjonen. Disse bivirkningene var: kvalme (35,3 %), hodepine (25,2 %), diaré (24,6 %), asteni/fatigue (24,3 %), utslett (19,1 %), smaksforstyrrelser (19,1 %), tørr

hud (16,2 %), abdominalsmerter (14,6 %), oppkast (11,0 %), svimmelhet (10,7 %). Med unntak av tørr hud, utslett og smaksforstyrrelser, var forekomsten av bivirkninger lik eller høyere hos pasienter i den antiretrovirale nukleosidanalog-kontrollgruppen enn hos pasienter som ble behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombinasjon med NRTI. Den generelle sikkerhetsprofilen forble uendret for 107 pasienter som ble behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombinasjon med NRTI i inntil 48 uker. Bivirkninger, inkludert nyresten, kan føre til at behandlingen må avbrytes.

I kontrollerte kliniske studier gjennomført over hele verden, ble indinavir administrert alene eller i kombinasjon med andre antiretrovirale midler (zidovudin, didanosin, stavudin og/eller lamivudin) til ca. 2 000 pasienter, de fleste var voksne kaukasiske (hvite) menn (15 % kvinner).

Indinavir endret ikke typen, frekvensen eller alvorlighetsgraden av kjente alvorlige bivirkninger forbundet med bruken av zidovudin, didanosin eller lamivudin.

Følgende bivirkninger har blitt rapportert hos voksne i kliniske studier og/eller etter markedsføring av CRIXIVAN som monoterapi og/eller CRIXIVAN med antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART).

Svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkninger er også rapportert etter markedsføring*. De er hentet fra spontanrapporter, og frekvensen kan derfor ikke bestemmes.

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkninger

 

 

CRIXIVAN

Sykdommer i blod og

Svært vanlige

økning i MCV, reduksjon i antall neutrofiler

lymfatiske organer

Ikke kjent*

økt spontan blødning hos pasienter med hemofili;

 

 

 

anemi inkludert akutt hemolytisk anemi;

 

 

trombocytopeni (se pkt. 4.4)

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent*

anafylaktoide reaksjoner

 

 

 

Stoffskifte- og

Ikke kjent*

nyoppdaget diabetes mellitus eller hyperglykemi,

ernæringsbetingede sykdommer

 

eller forverring av eksisterende diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

hodepine; svimmelhet

 

Vanlige

søvnløshet; hypoestesi; parestesi

 

Ikke kjent*

oral parestesi

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

kvalme; brekninger; diaré; dyspepsi

 

Vanlige

flatulens; tørr munn; sure oppstøt

 

Ikke kjent*

hepatitt, inkludert tilfeller av leversvikt;

 

 

pankreatitt

 

 

 

Sykdommer i lever og

Svært vanlige

isolert asymptomatisk hyperbilirubinemi, økning

galleveier

 

i ALAT, ASAT

 

Ikke kjent*

unormale leverfunksjoner

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige

utslett; tørr hud

 

Vanlige

pruritus

 

Ikke kjent*

utslett, inkludert erythema multiforme og Stevens

 

 

Johnsons syndrom; vaskulitt pga. overfølsomhet,

 

 

alopesi, hyperpigmentering; urtikaria; inngrodde

 

 

tånegler og/eller paronyki

 

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev

Vanlige

myalgi

og skjelett

 

 

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkninger

 

 

CRIXIVAN

 

Ikke kjent*

myositt; rhabdomyolyse, forhøyet CPK,

 

 

osteonekrose (se pkt. 4.4), periartritt

 

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

Svært vanlige

hematuri, proteinuri, krystalluri

 

Vanlige

nyresten, dysuri

 

Ikke kjent*

nyresten, i noen tilfeller med redusert

 

 

nyrefunksjon eller akutt nyresvikt; pyelonefritt;

 

 

interstitiell nefritt, noen ganger forbundet med

 

 

lagre av indinavirkrystaller. Hos noen pasienter

 

 

gikk den interstitielle nefritten ikke tilbake etter

 

 

avbrudd i behandlingen med indinavir; redusert

 

 

nyrefunksjon; nyresvikt, leukocytturi (se

 

 

pkt. 4.4).

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner

Svært vanlige

asteni/fatigue; smaksforstyrrelser;

på administrasjonsstedet

 

abdominalsmerter

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Nyresten

Nyresten inkludert flankesmerter med eller uten hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri) er rapportert hos ca. 10 % (252/2577) av pasientene som ble behandlet med anbefalt dose CRIXIVAN i kliniske studier, sammenlignet med 2,2 % i kontrollgruppene. Disse hendelsene var vanligvis ikke forbundet med renal dysfunksjon og gikk tilbake ved hydrering og midlertidig avbrudd i behandlingen (f.eks. 1-3 dager).

Hyperbilirubinemi

Isolert asymptomatisk hyperbilirubinemi (totalt bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, 43 mikromol/l), rapportert fortrinnsvis som forhøyet indirekte bilirubin og sjelden forbundet med økning i ALAT, ASAT eller alkaliske fosfataser, har forekommet hos ca. 14 % av pasientene som ble behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. De fleste pasientene fortsatte behandlingen med CRIXIVAN uten noen reduksjon i dosen, og bilirubinverdiene sank gradvis mot basisnivået. Hyperbilirubinemi forekom hyppigere ved doser over 2,4 g/dag enn ved doser under 2,4 g/dag.

Pediatrisk populasjon

I kliniske studier med CRIXIVAN hos barn (≥ 3 år) var bivirkningsprofilen lik den hos voksne med unntak av en høyere forekomst av nyresten på 29 % (20/70) hos barn som ble behandlet med CRIXIVAN. Asymptomatisk pyuri av ukjent etiologi ble observert hos 10,9 % (6/55) av de pediatriske pasientene som fikk CRIXIVAN. Noen av disse hendelsene var forbundet med en liten økning i serumkreatinin.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Overdosering hos mennesker er rapportert med CRIXIVAN. De hyppigst rapporterte symptomene var gastrointestinale (for eksempel kvalme, oppkast, diaré) og renale (for eksempel nyresten, flankesmerter, hematuri).

Det er ikke kjent hvorvidt indinavir kan dialyseres med peritoneal- eller hemodialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk, proteasehemmer, ATC-kode J05AE02

Virkningsmekanisme

Indinavir hemmer rekombinant HIV-1- og HIV-2-protease med ca. ti ganger høyere selektivitet for HIV-1- enn for HIV-2-protease. Indinavir binder seg reversibelt til proteasens aktive bindingssted og fungerer som en kompetitiv hemmer av enzymet. Derved hindres spalting av de virale prekursor polyproteinene som forekommer under modningsfasen av den nydannede viruspartikkelen. De resulterende umodne partiklene er ikke infeksiøse og kan ikke forårsake nye infeksjonssykluser. Indinavir hemmet ikke signifikant de eukaryote proteasene humant renin, humant katepsin D, humant elastase og human faktor Xa.

Mikrobiologi

Indinavir i konsentrasjoner på 50 til 100 nM medierte en 95 % hemming (IC95) av viral spredning (relativt til en ubehandlet virusinfisert kontroll) i humane T-lymfoide cellekulturer og primære humane monocytter/makrofager infisert med HIV-1-variantene LAI, MN, RF og en HIV-variant med tropisme for makrofager SF-162. Indinavir i konsentrasjoner på 25 til 100 nM medierte en 95 % hemming av den virale spredningen i kulturer av mitogenaktiverte humane perifere mononukleære blodceller infisert med forskjellige primære kliniske isolater av HIV-1, inklusive isolater som er resistente overfor zidovudin og ikke-nukleoside reverstranskriptasehemmere (NNRTIs). Synergistisk antiretroviral aktivitet ble observert når humane T-lymfoide celler ble infisert med LAI-varianten av HIV-1 og inkubert med indinavir og enten zidovudin, didanosin eller NNRTIs.

Legemiddelresistens

Manglende suppresjon av virale RNA-nivåer forekom hos noen pasienter, men antallet CD4-celler ble ofte opprettholdt over pasientens nivå før behandling. Når det forekom reduksjon i suppresjonen av viralt RNA, var dette vanligvis forbundet med erstatning av sirkulerende mottakelige virus med resistente virusvarianter. Resistensen var korrelert til akkumulering av mutasjoner i det virale genomet som resulterte i aminosyresubstitusjoner i det virale proteaseenzymet.

Det er identifisert minst elleve aminosyreposisjoner på proteaseenzymet som er forbundet med resistens overfor indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 og L90. Årsaken til deres bidrag til resistensen er imidlertid kompleks. Ingen av disse substitusjonene var nødvendige eller tilstrekkelige til å forårsake resistens. For eksempel var ingen enkeltstående substitusjon eller substitusjonspar i stand til å forårsake målbar (± 4 ganger) resistens overfor indinavir, og graden av resistens var avhengig av måten de multiple substitusjonene var kombinert på. Generelt var imidlertid høyere grad av resistens et resultat av samtidig uttrykk av et større antall substitusjoner i de elleve identifiserte posisjonene. Blant pasientene som opplevde viral RNA rebound-effekt ved indinavir

monoterapi 800 mg hver 8. time, ble substitusjoner observert på bare tre av posisjonene hos de fleste pasientene: V82 (til A eller F), M46 (til I eller L) og L10 (til I eller R). Andre substitusjoner ble observert sjeldnere. De observerte aminosyresubstitusjonene så ut til å akkumuleres sekvensielt og ikke i noen konsistent rekkefølge, sannsynligvis som følge av den pågående virale replikasjonen.

Det bør bemerkes at redusert suppresjon av virale RNA-nivåer ble observert oftere når behandling med indinavir ble initiert i doser lavere enn den anbefalte perorale dosen på 2,4 g/dag. Behandling med indinavir skal derfor initieres med den anbefalte dosen for å øke suppresjonen av viral replikasjon og dermed hindre utvikling av resistent virus.

Samtidig behandling med indinavir og nukleosidanaloger (som pasienten ikke tidligere har vært behandlet med) kan minske risikoen for resistensutvikling mot både indinavir og nukleosidanalogene. I en sammenlignende studie ga kombinasjonsbehandling med nukleosidanaloger (trippelterapi med zidovudin og didanosin) beskyttelse mot seleksjon av virus som uttrykte minst en resistensassosiert aminosyresubstitusjon både for indinavir (fra 13/24 til 2/20 i behandlingsuke 24) og for nukleosidanalogene (fra 10/16 til 0/20 i behandlingsuke 24).

Kryssresistens

Isolater av HIV-1-pasienter med redusert følsomhet overfor indinavir uttrykte varierende mønster og grader av kryssresistens overfor en rekke forskjellige HIV-proteasehemmere, deriblant ritonavir og sakinavir. En total kryssresistens ble observert mellom indinavir og ritonavir, mens kryssresistensen overfor sakinavir varierte mellom isolatene. Mange av protease aminosyresubstitusjonene som ble rapportert å være forbundet med resistens overfor ritonavir og sakinavir, var også forbundet med resistens overfor indinavir.

Farmakodynamiske effekter

Voksne

Behandling med indinavir alene eller i kombinasjon med andre antiretrovirale midler

(dvs. nukleosidanaloger) har så langt vist å minske virusmengden og øke CD4-lymfocyttene hos pasienter med CD4-celletall under 500 celler/mm3.

I en publisert åpen, overkrysningsstudie (cross-over studie) byttet 20 HIV-infiserte pasienter med udetekterbar virusmengde i plasma (< 200 kopier/ml) som fikk indinavir 800 mg hver 8. time til indinavir/ritonavir 400/100 mg hver 12. time. Atten pasienter fullførte studien til uke 48. Virusmengden forble < 200 kopier/ml i 48 uker hos alle pasientene.

I en annen publisert studie ble effekt og sikkerhet evaluert for indinavir/ritonavir 400/100 mg hver 12. time i 40 antiretroviral-naive pasienter. Tretti personer fullførte 48 uker med behandling. Ved uke 4 var indinavir Cmin 500 ng/ml med vesentlig bunnvariasjon (område 5 til 8100 ng/ml). I behandlingsintensjonsanalysen (intention–to-treat) hadde 65 % av pasientene HIV-RNA

<400 kopier/ml og 50 % hadde virusmengde < 50 kopier/ml, i en på-behandling (on-treatment) analyse hadde 96 % av pasientene HIV-RNA < 400 kopier/ml og 74 % hadde virusmengde

<50 kopier/ml.

Åtti antiretroviral-naive pasienter var med i en tredje publisert studie. I denne åpne ikke randomiserte enarmede studien ble pasientene behandlet med stavudin og lamivudin pluss indinavir/ritonavir 400/100 mg hver 12. time. Sekstito pasienter fullførte studien til uke 96. I behandlingsintensjons og på-behandling analysene var andelen pasienter med HIV-RNA < 50 kopier/ml henholdsvis 68,8 % og 88,7 % ved uke 96.

Indinavir alene eller i kombinasjon med nukleosidanaloger (zidovudin/stavudin og lamivudin) har vist seg å forsinke den kliniske progresjonshastigheten sammenlignet med nukleosidanaloger og å gi en forlenget effekt på virusmengde og antall CD4 celler.

Hos pasienter som tidligere hadde fått zidovudin, reduserte kombinasjonen av indinavir, zidovudin og lamivudin sannsynligheten for AIDS-definert sykdom eller død (ADID) etter 48 uker fra 13 % til 7 %

sammenlignet med lamivudin i tillegg til zidovudin. På samme måte reduserte indinavir alene eller sammen med zidovudin hos pasienter som ikke tidligere hadde fått antiretrovirale midler, sannsynligheten for ADID etter 48 uker fra 15 % når zidovudin ble gitt alene til ca. 6 % med indinavir alene eller i kombinasjon med zidovudin.

Effekten på virusmengden var konsistent mer uttalt hos pasienter som ble behandlet med indinavir i kombinasjon med nukleosidanaloger, men andelen pasienter med serum viralt RNA under kvantifiseringsgrensen (500 kopier/ml) varierte mellom studiene, fra 40 % til mer enn 80 % i uke 24. Dette forholdet synes å forbli stabilt i lengre oppfølgingsperioder. På samme måten synes effekten på antall CD4 celler å bli mer uttalt hos pasienter som blir behandlet med indinavir i kombinasjon med nukleosidanaloger enn med indinavir alene. I studier er denne effekten opprettholdt også etter lengre oppfølgingsperioder.

Pediatrisk populasjon

To kliniske studier hvor 41 barn deltok (alder 4-15 år) ble designet for å vise sikkerhet, antiretroviral aktivitet og farmakokinetikk av indinavir i kombinasjon med stavudin og lamivudin. I en studie hadde 60 % av pasientene viralt plasma RNA under 400 kopier/ml etter 24 uker. Gjennomsnittlig økning i antall CD4 celler var 242 celler/mm3, og gjennomsnittlig prosentvis økning i antall CD4 celler var 4,2 %. Ved uke 60 hadde 59 % av pasientene viralt plasma RNA under 400 kopier/ml. I en annen studie hadde 59 % av pasientene viralt plasma RNA under 400 kopier/ml etter 16 uker. Gjennomsnittlig økning i antall CD4 celler var 73 celler/mm3, og gjennomsnittlig prosentvis økning i antall CD4 celler var 1,2 %. Ved uke 24 hadde 60 % av pasientene viralt plasma RNA under

400 kopier/ml.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Indinavir absorberes hurtig i fastende tilstand. Høyeste plasmakonsentrasjon nås etter 0,8 timer ± 0,3 timer (middelverdi ± S.D.). Innenfor doseintervallet 200-800 mg var det en større enn

doseproporsjonal økning i plasmakonsentrasjonene av indinavir. I intervallet 800-1 000 mg er avviket fra doseproporsjonaliteten mindre uttalt. Som et resultat av den korte halveringstiden, 1,8 ± 0,4 timer, oppstod det bare en minimal økning i plasmakonsentrasjonene etter gjentatt dosering.

Biotilgjengelighet etter en enkeltdose 800 mg indinavir var ca. 65 % (90 % KI, 58-72 %).

Data fra en steady state-studie med friske frivillige tyder på at det er døgnvariasjon i farmakokinetikken til indinavir. Etterfulgt av dosering med 800 mg hver 8. time, ble maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks) målt til 15 550 nM, 8.720 nM og 8 880 nM etter dosering henholdsvis morgen, ettermiddag og kveld. Tilsvarende plasmakonsentrasjoner 8 timer etter dosering var henholdsvis 220 nM, 210 nM og 370 nM. Hvilken betydning disse funnene har for ritonavir-forsterket (boosted) indinavir er ikke kjent. Ved steady state etter dosering 800 mg hver 8. time oppnådde HIV- seropositive voksne pasienter i en studie geometrisk gjennomsnitt på:

AUC0-8timer 27 813 nM*time (90 % konfidensintervall = 22 185, 34 869), med maksimal plasmakonsentrasjon 11 144 nM (90 % konfidensintervall = 9 192, 13 512) og plasmakonsentrasjon

8 timer etter dosering på 211 nM (90 % konfidensintervall = 163, 274).

Effekt av mat

Ved steady state ved dosering med 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir hver 12. time sammen med et måltid med lavt fett innhold, oppnådde friske frivillige i en studie geometrisk gjennomsnitt på:

AUC0-12timer 116 067 nM*time (90 % konfidensintervall = 101 680, 132 490), høyeste plasma konsentrasjoner 19 001 nM (90 % konfidensintervall = 17 538, 20 588), og plasmakonsentrasjoner

12 timer etter dosering 2 274 nM (90 % konfidensintervall = 1 701, 3 042). Det ble ikke sett noen signifikante forskjeller i eksponering når behandlingen ble gitt sammen med et måltid med høyt fettinnhold.

Forsterket (boosted) indinavir regime. Begrensede data er tilgjengelig for farmakokinetikken til indinavir gitt sammen med en lav dose ritonavir. Farmakokinetikken til indinavir (400 mg) med ritonavir (100 mg) gitt to ganger daglig ble undersøkt i to studier. Farmakokinetikk analysene i en

studie ble utført på nitten av pasientene med median (område) indinavir AUC0-12timer, Cmax og Cmin på henholdsvis 25 421 nM*time (21 489-36 236 nM*time), 5 758 nM (5 056-6 742 nM) og 239 nM

(169-421 nM). De farmakokinetiske parameterne i den andre studien var sammenlignbare.

Hos HIV-infiserte barn ga et doseringsregime med indinavir harde kapsler 500 mg/m2 hver 8. time AUC 0-8 timer verdier på 27 412 nM*time, maksimal plasmakonsentrasjon 12 182 nM og plasmakonsentrasjon 8 timer etter dosering på 122 nM. AUC og maksimal plasmakonsentrasjon var generelt som hos HIV-infiserte voksne som hadde fått anbefalt dose 800 mg hver 8. time. Det gjøres oppmerksom på at plasmakonsentrasjonene 8 timer etter dosering var lavere.

Det har blitt vist at den systemiske eksponeringen for indinavir blir redusert relevant under graviditet (PACTG 358). Crixivan, 800 mg hver 8. time + zidovudin 200 mg hver 8. time og lamivudin 150 mg

to ganger daglig). Gjennomsnittlig AUC0-8timer for indinavir i plasma ved uke 30-32 i graviditeten (n=11) var 9 231 nM*time, som er 74 % (95 % KI: 50 %, 86 %) lavere enn den målt 6 uker etter

fødselen. Gjennomsnittlig indinavir plasmakonsentrasjon 8 timer etter inntatt dose (Cmin) hos seks av disse 11 (55 %) pasientene var under testmetodens grense for pålitelige resultater. Farmakokinetikken for indinavir hos disse 11 pasientene 6 uker etter fødselen, var generelt lik den sett i andre studier hos pasienter som ikke var gravide (se pkt. 4.6).

Tilførsel av indinavir sammen med et måltid rikt på kalorier, fett og proteiner resulterte i en forsinket og redusert absorpsjon, med omkring 80 % reduksjon i AUC og 86 % reduksjon av Cmax. Administrering sammen med lette måltider (f. eks tørt, ristet brød uten smør med syltetøy eller marmelade, eplejuice og kaffe med skummet melk og sukker, eller cornflakes med skummetmelk og sukker) førte til plasmakonsentrasjoner som var sammenlignbare med tilsvarende verdier i fastende tilstand.

Farmakokinetikken av indinavir tatt som en blanding av indinavirsulfat (fra åpnede harde kapsler) i eplemos var generelt sammenlignbar med farmakokinetikken av indinavir tatt som harde kapsler i fastende tilstand. Hos HIV-infiserte pediatriske pasienter var de farmakokinetiske parametre av indinavir i eplemos: AUC 0-8 timer 26 980 nM*time; maksimal plasmakonsentrasjon 13 711 nM og plasmakonsentrasjon 8 timer etter dosering 146 nM.

Distribusjon

Indinavir bindes i liten grad til humane plasmaproteiner (39 % ubundet).

Det finnes ikke data om overgang av indinavir til sentralnervesystemet hos mennesker.

Biotransformasjon

Det ble identifisert syv hovedmetabolitter, og de metabolske banene ble identifisert som glukuronidering ved pyridinnitrogenet, pyridin-N-oksydasjon med og uten 3'-hydroksylering på indanringen, 3'-hydroksylering av indan, p-hydroksylering av fenylmetyldelen og N- depyridometylering med og uten 3'-hydroksylering. In vitro studier med humane levermikrosomer viste at CYP3A4 er det eneste P450 isoenzymet som spiller en viktig rolle i indinavirs oksidative metabolisme. Analyse av plasma- og urinprøver fra personer som fikk indinavir indikerer at indinavirmetabolittene bidro lite til den totale proteasehemmende aktiviteten.

Eliminasjon

I doseintervallet på 200-1 000 mg som ble administrert til både friske frivillige og HIV-infiserte pasienter, forekom det en noe større enn doseproporsjonal økning av indinavir i urinen. Renal clearance (116 ml/min) for indinavir er konsentrasjons-uavhengig i det kliniske doseintervallet. Mindre enn 20 % av indinavir utskilles gjennom nyrene. Den gjennomsnittlige urinutskillelsen av uendret legemiddel etter en fastende engangsdose var 10,4 % etter en 700 mg dose og 12,0 % etter en 1 000 mg dose. Indinavir ble raskt eliminert med en halveringstid på 1,8 timer.

Pasientfaktorer

Indinavirs farmakokinetikk ser ikke ut til å påvirkes av rase.

Det er ingen klinisk signifikant forskjell på indinavirs farmakokinetikk hos HIV-seropositive kvinner sammenlignet med HIV-seropositive menn.

Pasienter med mild til moderat leverinsuffisiens og kliniske tegn på cirrhose viste tegn til redusert metabolisme av indinavir, noe som resulterte i omkring 60 % høyere gjennomsnittlig AUC etter en dose på 400 mg. Den gjennomsnittlige halveringstiden for indinavir økte til omkring 2,8 timer.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Krystaller er observert i urinen hos rotter, en ape og en hund. Krystallene er ikke satt i sammenheng med legemiddelindusert nyreskade. Det har vært observert en økning i vekt av tyreoidea og follikulær cellehyperplasi av tyreoidea på grunn av en økning i tyroksin-clearance hos rotter behandlet med indinavir i doser på ≥ 160 mg/kg/dag. Det forekom en økning i vekt av leveren hos rotter behandlet med indinavir i doser på ≥ 40 mg/kg/dag, sammen med hepatocellulær hypertrofi ved doser på

≥ 320 mg/kg/dag.

Maksimal ikke-letal peroral dose av indinavir var minst 5 000 mg/kg hos rotte og mus. Dette er den høyeste dosen som er testet i akutte toksisitetsstudier.

Studier på rotter viste begrenset opptak i hjernevev, distribusjonen inn til og ut fra lymfesystemet var rask, og utskillelsen i melk hos diegivende rotter var betydelig. Passasje av indinavir over placentabarrieren var signifikant hos rotter men begrenset hos kaniner.

Mutagen effekt

Indinavir hadde ingen mutagen eller gentoksisk aktivitet i studier med eller uten metabolsk aktivering.

Karsinogen effekt

Det er ikke sett karsinogen effekt hos mus i høyeste tolererte dose som svarer til systemisk påvirkning omtrent 2-3 ganger høyere enn påvirkningen etter anbefalt klinisk dose. Hos rotter ble det sett en økning i insidensen av tyroide adenomer ved tilsvarende påvirkning, sannsynligvis på grunn av økt frigjøring av tyroidstimulerende hormon sekundært til en økning i tyroksin clearance. Disse funnene har sannsynligvis begrenset relevans til mennesker.

Reproduksjonstoksisitet

Reproduksjonstoksikologiske studier utført på rotter, kaniner og hunder (ved doser som gir eksponering som er sammenlignbar med eller litt høyere enn human eksponering), viste ingen teratogen effekt. Det ble ikke sett eksterne eller viscerale forandringer hos rotter, men behandlingsrelaterte økninger i forekomst av overtallige ribben og cervikale ribben ble sett. Ingen eksterne eller viscerale endringer eller forandringer i skjelettet ble sett hos kaniner eller hunder. Hos rotter og kaniner ble det ikke sett effekt på overlevelse av embryo/foster eller fostervekt. Hos hunder ble det sett en liten økning i resorpsjonen; alle fostrene i de dyrene som ble behandlet med legemiddel var imidlertid levende, og antall levende fostre i dyr som var behandlet med legemiddel, var sammenlignbart med antall levende fostre i kontrolldyrene.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselen inneholder vannfri laktose magnesiumstearat.

Kapselskallet gelatin

titandioksid (E 171) trykkfarge: indigotin (E 132).

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalboksen. Hold boksen tett lukket for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

HDPE bokser med polypropylenlokk og folieforsegling med 180, 270 eller 360 kapsler pr. boks.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Boksen inneholder et tørremiddel som ikke må fjernes fra boksen.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/024/001

EU/1/96/024/002

EU/1/96/024/003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 4. oktober 1996

Dato for siste fornyelse: 18. juli 2011

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

CRIXIVAN 400 mg kapsler, harde

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder indinavirsulfat, tilsvarende 400 mg indinavir.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver 400 mg kapsel inneholder 149,6 mg laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

Kapslene er delvis gjennomsiktige, hvite og merket med CRIXIVAN™ 400 mg i grønt.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

CRIXIVAN er indisert i kombinasjon med antiretrovirale nukleosidanaloger til behandling av HIV-1- infeksjoner hos voksne.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

CRIXIVAN bør gis av leger som har erfaring med behandling av HIV-infeksjon. På grunnlag av de farmakodynamiske data som er tilgjengelig må indinavir brukes i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler. Når indinavir gis som monoterapi oppstår det raskt resistente virus

(se punkt 5.1).

Dosering

Anbefalt dose indinavir er 800 mg peroralt hver 8. time.

På grunnlag av data fra publiserte studier ser det ut til at CRIXIVAN 400 mg i kombinasjon med ritonavir 100 mg, begge gitt peroralt to ganger daglig, kan være et alternativt doseringsregime. Dette forslaget er basert på begrensede publiserte data (se pkt. 5.2)

En reduksjon av indinavir-dosen til 600 mg hver 8. time bør vurderes når itrakonazol eller ketokonazol gis samtidig (se pkt. 4.5).

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon på grunn av cirrhose, skal indinavir-dosen reduseres til 600 mg hver 8. time. Anbefalingen er basert på begrensede farmakokinetiske data (se pkt. 5.2). Pasienter med nedsatt leverfunksjon ikke undersøkt, og det kan derfor ikke gis noen doseringsanbefaling til denne pasientgruppen (se pkt. 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon

Sikkerheten hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ikke undersøkt; mindre enn 20 % av indinavir utskilles imidlertid i urinen som uendret legemiddel eller som metabolitter (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av CRIXIVAN hos barn under 4 år har ikke blitt fastslått (se pkt. 5.1 og 5.2). For tiden tilgjengelig data for barn over 4 år er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2.

Administrasjonsmåte

De harde kapslene skal svelges hele.

Siden CRIXIVAN må tas i intervaller på 8 timer, bør det utarbeides en plan som passer for pasienten. For å oppnå optimal absorpsjon, bør CRIXIVAN tas uten mat, men med vann, 1 time før eller 2 timer etter et måltid. Alternativt kan CRIXIVAN gis sammen med et lett måltid med lavt fettinnhold.

Gitt sammen med ritonavir, kan CRIXIVAN tas med eller uten mat.

For å sikre tilstrekkelig hydrering, anbefales det at voksne drikker minst 1,5 liter væske i løpet av 24 timer.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene som nevnt i pkt. 6.1.

Indinavir alene eller sammen med ritonavir skal ikke gis sammen med legemidler med smal terapeutisk bredde og som er substrat for CYP3A4. Hemming av CYP3A4 med både CRIXIVAN og ritonavir kan føre til forhøyede plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene og potensielt føre til alvorlige eller livstruende reaksjoner (se pkt. 4.5).

CRIXIVAN alene eller sammen med ritonavir skal ikke gis sammen med amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, quetiapin, alprazolam, triazolam, midazolam gitt peroralt (for forsiktighetsregler for parenteral administrasjon, se pkt. 4.5), pimozid, sekalealkaloider, simvastatin eller lovastatin

(se pkt. 4.4).

Samtidig bruk av rifampicin og CRIXIVAN alene eller sammen med lav-dose ritonavir er kontraindisert (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av indinavir med naturmidler/preparater som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) er kontraindisert (se pkt. 4.5).

I tillegg skal indinavir sammen med ritonavir ikke gis sammen med alfuzosin, meperidin, piroksikam, propoksyfen, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin, fusidinsyre, klozapin, klorazepat, diazepam, estazolam og flurazepam.

Indinavir skal ikke gis sammen med ritonavir til pasienter med dekompenserende leversykdom siden ritonavir primært metaboliseres og elimineres av leveren (se pkt. 4.4).

Når CRIXIVAN brukes sammen med ritonavir, konsulter preparatomtalen til ritonavir for flere kontraindikasjoner.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Nyresten og tubulointerstitiell nefritt

Nyresten har forekommet ved bruk av indinavir hos voksne med en kumulativ frekvens på 12,4 % (varierer i individuelle studier: 4,7 % til 34,4 %). Den kumulative frekvensen av nyresten-bivirkninger øker med økende eksponering av CRIXIVAN, men risikoen over tid er relativt konstant. I noen tilfeller har nyresten vært forbundet med renal dysfunksjon eller akutt nyresvikt; i de fleste tilfellene har renal dysfunksjon og nyresvikt vært reversibel. Hvis symptomer på nyresten oppstår, inkludert flankesmerter med eller uten hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri), kan det være nødvendig å vurdere midlertidig avbrudd i behandlingen (f.eks. 1-3 dager) i den akutte fasen av et nyrestensanfall, eller å avslutte behandlingen. Undersøkelsen kan bestå av urinanalyse, serum BUN og kreatinin, og ultralyd av blære og nyrer. Adekvat hydrering anbefales hos alle pasienter som behandles med indinavir (se pkt. 4.2 og 4.8).

Medisinsk behandling av pasienter med ett eller flere nyrestensanfall i anamnesen, må omfatte adekvat hydrering, og det kan være aktuelt å vurdere midlertidig avbrudd i behandlingen (f.eks. 1-3 dager) i den akutte fasen av et nyrestensanfall, eller avslutte behandlingen.

Det er observert tilfeller av interstitiell nefritt med forkalkninger i medulla og kortikal atrofi hos pasienter med symptomfri alvorlig leukocyturi (> 100 celler/synsfelt). Hos pasienter med økt risiko bør urinprøver vurderes. Hvis det blir oppdaget vedvarende alvorlig leukocyturi, kan videre undersøkelser være berettiget.

Interaksjon med legemidler

Indinavir skal brukes med forsiktighet sammen med andre legemidler som potensielt kan indusere CYP3A4. Samtidig administrering kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av indinavir og derved øke risikoen for suboptimal behandling og fremme utvikling av resistens (se pkt. 4.5).

Hvis indinavir gis sammen med ritonavir, øker potensialet for interaksjoner. Interaksjonsavsnittet i preparatomtalen for ritonavir bør også konsulteres angående informasjon om potensielle interaksjoner.

Atazanavir og indinavir er forbundet med indirekte (ukonjugert) hyperbilirubinemi på grunn av hemming av UDP-glukuronosyltransferase (UGT). Kombinasjon av atazanavir med eller uten ritonavir og CRIXIVAN er ikke undersøkt, og samtidig administrering av disse legemidlene anbefales ikke på grunn av risiko for forverring av disse bivirkningene.

På grunn av økt risiko for myopati, inkludert rhabdomyolyse, anbefales ikke bruk av indinavir sammen med lovastatin og simvastatin. Basert på en interaksjonsstudie med lopinavir/ritonavir, er kombinasjonen rosuvastatin og proteasehemmer ikke anbefalt. Det må også utvises forsiktighet hvis indinavir brukes samtidig med atorvastatin. Interaksjonen mellom indinavir eller indinavir/ritonavir med pravastatin eller fluvastastin er ukjent (se pkt. 4.5).

Samtidig bruk av CRIXIVAN og sildenafil, tadalafil og vardenafil (PDE5-hemmere) kan føre til betydelig økning av plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene og kan gi økning av bivirkninger forårsaket av PDE5-hemmer, som hypotensjon, synsforstyrrelser og priapisme (se pkt. 4.5).

Overføring av HIV

Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av HIV-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas i henhold til nasjonale retningslinjer.

Akutt hemolytisk anemi

Det er rapportert tilfeller av akutt hemolytisk anemi, noen ganger alvorlig og med rask progresjon. Når diagnosen er fastlagt, må behandlingen av hemolytisk anemi igangsettes. Behandlingen kan omfatte seponering av indinavir.

Vekt og metabolske parametre

Vektøkning og en økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. Slike endringer kan være forbundet med både kontroll av sykdommen og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller bevis for at det er en effekt av behandlingen, mens for vektøkning er det ingen sterke bevis som relaterer dette til noen spesiell behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet vises det til etablerte retningslinjer for HIV-behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig.

Leversykdom

Sikkerhet og effekt ved bruk av indinavir hos pasienter med alvorlig underliggende leversykdommer er ikke klarlagt. Pasienter som har kronisk hepatitt B eller C og behandles med kombinasjoner av antiretrovirale legemidler, har en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antivirale legemidler mot hepatitt B eller C, se også relevant produktinformasjon for disse legemidlene.

Pasienter med kjent leverdysfunksjon inkludert kronisk aktiv hepatitt, har en økt frekvens av unormal leverfunksjon ved kombinasjonsbehandling med antiretrovirale legemidler og bør følges opp i henhold til vanlig praksis. Hvis det er tegn på forverring av leversykdommen hos slike pasienter, bør et avbrudd i eller avslutning av behandlingen vurderes.

En økt forekomst av nyresten har blitt observert hos pasienter med underliggende leversykdom ved behandling med indinavir.

Immunt reaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og medføre alvorlige kliniske tilstander, eller forverring av symptomer. Slike reaksjoner har særlig vært sett i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis carinii pneumonier. Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes og om nødvendig bør behandling startes.

Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert i forbindelse med immun reaktivering. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart.

Pasienter med andre sykdommer

Det er rapportert tilfeller med økt blødningstendens, inklusive spontane hematomer og hemartroser, hos pasienter med hemofili type A og B som ble behandlet med proteasehemmere. Noen av pasientene fikk tillegg av Faktor VIII. I mer enn halvparten av de rapporterte tilfellene ble behandlingen med proteasehemmere fortsatt eller gjenopptatt dersom den hadde vært avbrutt. Det er anført en mulig årsakssammenheng, selv om virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Pasienter med hemofili bør derfor gjøres oppmerksomme på muligheten for økt blødningstendens.

Dosen av indinavir skal reduseres hos pasienter med mild til moderat leverinsuffisiens forårsaket av cirrhose, fordi indinavir metaboliseres langsommere hos disse pasientene (se pkt. 4.2). Pasienter med alvorlig leverinsuffisiens er ikke studert. Fordi slike studier ikke finnes, må forsiktighet utvises hos slike pasienter siden økte nivåer av indinavir kan forekomme.

Sikkerheten hos pasienter med redusert nyrefunksjon er ikke undersøkt; mindre enn 20 % av indinavir utskilles imidlertid i urinen som uendret legemiddel eller som metabolitter (se pkt. 4.2).

Osteonekrose:

Selv om det anses å være flere etiologiske faktorer (inkludert kortikosteroidbruk, alkoholbruk, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), er osteonekrose rapportert i særlig grad hos pasienter med fremskreden HIV-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART). Pasienter bør rådes til å kontakte lege hvis de opplever leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer.

Laktose

Dette legemidlet inneholder 299,2 mg laktose i hver 800 mg dose (største enkeltdose).

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon, skal ikke ta dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Indinavir metaboliseres av cytokrom P450-enzymet CYP3A4. Derfor kan andre substanser som enten metaboliseres av dette enzymet eller modifiserer aktiviteten av CYP3A4, påvirke farmakokinetikken av indinavir. På samme måte kan indinavir modifisere farmakokinetikken av andre legemidler som metaboliseres via dette enzymet. Forsterket (boosted) indinavir (indinavir sammen med ritonavir) kan

ha additive farmakokinetiske effekter på substanser som metaboliseres via CYP3A4 siden både ritonavir og indinavir hemmer cytokrom P450-enzymet CYP3A4.

Indinavir alene eller sammen med ritonavir bør ikke gis sammen med legemidler med smal terapeutisk bredde og som er substrat for CYP3A4. Hemming av CYP3A4 med både CRIXIVAN og ritonavir kan føre til forhøyede plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene og potensielt føre til alvorlige eller livstruende reaksjoner. CRIXIVAN alene eller sammen ritonavir skal ikke gis sammen med amiodaron, terfenadin, cisaprid, astemizol, quetiapin, alprazolam, triazolam, midazolam gitt peroralt (for forsiktighetsregler for parenteral administrasjon, Tabell 1 og 2 nedenfor), pimozid, sekalealkaloider, simvastatin eller lovastatin. I tillegg skal indinavir sammen med ritonavir ikke gis sammen med alfuzosin, meperidin, piroksikam, propoksyfen, bepridil, enkainid, flekanid, propafenon, kinidin, fusidinsyre, klozapin, klorazepat, diazepam, estazolam og flurazepam.

Samtidig bruk av indinavir med rifampicin eller naturmidler/preparater som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) er kontraindisert (se pkt. 4.5).

Legemidlene oppramset i forrige avsnitt er ikke gjentatt i Tabell 1 og 2 med mindre det finnes spesifikke interaksjonsdata.

Se også pkt. 4.2 og 4.3.

Tabell 1. Interaksjoner og doseringsanbefalinger med andre legemidler – UFORSTERKET (UNBOOSTED) – INDINAVIR

Interaksjoner mellom indinavir og andre legemidler er oppført i tabellen nedenfor (økning angis med “↑”, reduksjon med “↓”, ingen endring (≤ +/- 20 %) med “↔”, enkeltdose som “SD”, en gang daglig som “QD”, to ganger daglig som “BID”, tre ganger daglig som “TID” og fire ganger daglig som “QID”).

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale legemidler

 

 

NRTIs

 

 

Didanosin

Det er ikke utført noen formell

Indinavir og didanosin

Bufferformulering

interaksjonsstudie med indinavir og

formulert med buffer bør

 

didanosin. En normal (sur) gastrisk pH kan

inntas med minst en times

 

imidlertid være nødvendig for optimal

mellomrom på tom mage.

 

absorpsjon av indinavir, mens syre fører til en

 

 

rask nedbrytning av didanosin, som er

 

 

formulert med buffer for å øke pH-verdien.

 

 

Den antiretrovirale aktiviteten var uendret når

 

 

didanosin ble gitt 3 timer etter behandling

 

 

med indinavir i en klinisk studie.

 

 

 

 

Didanosin enterokapsler

Indinavir:

Kan administreres uten

400 mg SD

(Relativt til indinavir 800 mg SD alene)

restriksjoner i forhold til

(Indinavir 800 mg SD)

Didanosin:

tidspunkt for inntak av mat.

 

 

 

Stavudin 40 mg BID

Indinavir AUC:

Indinavir og NRTIs kan

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin :↔

administreres samtidig uten

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

dosejusteringer.

 

Stavudin AUC: ↑ 21 %

 

 

Stavudin Cmin: ikke evaluert

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Zidovudin 200 mg TID

Indinavir AUC:

 

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin:

 

 

(Relativt til indinavir 1000 mg TID alene)

 

 

Zidovudin AUC:

 

 

Zidovudin Cmin: ↑ 51 %

 

Zidovudin/lamivudin

Indinavir AUC:

 

200/150 mg TID

Indinavir Cmin:

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

Zidovudin AUC: ↑ 39 %

 

 

Zidovudin Cmin:

 

 

Lamivudin AUC:

 

 

Lamivudin Cmin:

 

 

 

 

NNRTIs

 

 

Delavirdin 400 mg TID

Indinavir AUC: ↑ 53 %

Det bør vurderes å redusere

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin ↑ 298 %

Crixivan dosen til 400-600 mg

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

hver 8. time.

Delavirdin 400 mg TID

Indinavir AUC: ↔

 

Indinavir 400 mg TID

Indinavir Cmin: ↑ 118 %

 

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

Delavirdin:

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Indinavir AUC: 46 %

Ingen spesifikke

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin: 57 %

doseringsanbefalinger kan gis.

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

En større dose (1000 mg TID) med indinavir

 

 

kompenserer ikke for den induserende

 

 

effekten til efavirenz.

 

Efavirenz 200 mg QD

Indinavir AUC: 31 %

 

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin: 40 %

 

 

Efavirenz AUC:

 

 

 

 

Nevirapin 200 mg BID

Indinavir AUC: 28 %

En økning av indinavirdosen

(Indinavir 800 mg TID)

Nevirapin: (CYP3A induksjon)

til 1000 mg hver 8. time bør

 

 

vurderes når den gis sammen

 

 

med nevirapin.

 

 

 

PROTEASEHEMMERE

 

 

Amprenavir 1200 mg BID

Amprenavir AUC: ↑ 90 %

De egnede dosene for denne

(Indinavir 1200 mg BID)

Indinavir:

kombinasjonen med hensyn på

 

 

effekt og sikkerhet er ikke

 

 

fastlagt.

 

 

 

Atazanavir

Interaksjonen ikke undersøkt.

Kombinasjon av atazanavir

 

 

med eller uten ritonavir og

 

 

Crixivan er ikke anbefalt p.g.a.

 

 

økt risiko for

 

 

hyperbilirubinemi (se pkt. 4.4).

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Ritonavir 100 mg BID

Indinavir AUC24hr:178 %

De egnede dosene for denne

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir Cmin:11-ganger;

kombinasjonen med hensyn på

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene*)

effekt og sikkerhet er ikke

 

Ritonavir AUC: 72 %

fastlagt.

 

Ritonavir Cmin: 62 %

Preliminære kliniske data

 

 

Ritonavir 200 mg BID

Indinavir AUC24hr:266 %

antyder at CRIXIVAN 400 mg

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir Cmin:24 - ganger;

i kombinasjon med ritonavir

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene *)

100 mg, begge gitt to ganger

 

Ritonavir AUC: 96 %

daglig, kan være et alternativt

 

Ritonavir Cmin: 371 %

doseringsregime (se pkt. 5.2).

 

 

En forsterket dose på 800 mg

Ritonavir 400 mg BID

Indinavir AUC24hr:220 %

indinavir/100 mg ritonavir to

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir Cmin:↑ 24 - ganger

ganger daglig fører til en økt

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene *)

risiko for bivirkninger.

 

Ritonavir AUC24hr:

 

Ritonavir 400 mg BID

Indinavir AUC24hr:68 %

 

(Indinavir 400 mg BID)

Indinavir Cmin: ↑ 10 - ganger

 

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene *)

 

 

Ritonavir AUC24hr:

 

Ritonavir 100 mg BID

Indinavir AUC og Cmin: ↔

 

(Indinavir 400 mg BID)

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene *)

 

 

(*)historiske kontroller

 

 

 

 

Sakinavir 600 mg SD (hard

Sakinavir AUC: 500 %

De egnede dosene for denne

kapsel formulering)

Sakinavir Cmin: 190 %

kombinasjonen med hensyn på

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til sakinavir 600 mg SD (hard

effekt og sikkerhet er ikke

 

kapsel) alene)

fastlagt.

Sakinavir 800 mg SD (myk

Sakinavir AUC: 620 %

 

kapsel formulering)

Sakinavir Cmin: 450 %

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til sakinavir 800 mg SD (myk

 

 

kapsel) alene)

 

Sakinavir 1200 mg SD (myk

Sakinavir AUC: 360 %

 

kapsel formulering)

Sakinavir Cmin: 450 %

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til sakinavir 1200 mg (myk kapsel)

 

 

alene)

 

 

Denne studiens design tillater ingen endelig

 

 

evaluering av effekten av sakinavir på

 

 

indinavir, men antyder at det er mindre enn

 

 

2-ganger økning i AUC8h for indinavir ved

 

 

samtidig bruk med sakinavir.

 

 

 

 

Antibiotika

 

 

Sulfametoksazol/ trimetoprim

Indinavir AUC og Cmin:

Indinavir og sulfametoksazol/

800 mg/160 mg BID

(Relativt til indinavir 400 mg QID alene)

trimetoprim kan brukes

(Indinavir 400 mg QID)

Sulfametoksazol AUC og Cmin:

sammen uten at dosejustering

 

 

er nødvendig.

 

 

 

Antimykotika

 

 

Flukonazol 400 mg QD

Indinavir AUC: ↓ 24 %

Indinavir og flukonazol kan

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin:

brukes sammen uten at

 

(Relativt til indinavir 1000 mg TID alene)

dosejustering er nødvendig.

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Itrakonazol 200 mg BID

Indinavir AUC:

Det anbefales å redusere dosen

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin: ↑ 49 %

med CRIXIVAN til 600 mg

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

hver 8. time ved samtidig bruk

 

 

med itrakonazol.

 

 

 

Ketokonazol 400 mg QD

Indinavir AUC: ↓ 20 %

Det bør vurderes og redusere

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin: ↑ 29 %

dosen med CRIXIVAN til

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

600 mg hver 8. time.

Ketokonazol 400 mg QD

Indinavir AUC ↓ 56 %

 

(Indinavir 400 mg TID)

Indinavir Cmin ↓ 27 %

 

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

 

 

Antimykobakterielle midler

 

 

Isoniazid 300 mg QD

Indinavir AUC og Cmin: ↔

Indinavir og isoniazid kan

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

brukes sammen uten at

 

Isoniazid AUC og Cmin:

dosejustering er nødvendig.

 

 

 

Rifabutin 300 mg QD

Indinavir AUC ↓ 34 %

Reduksjon av rifabutindosen

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin : ↓ 39 %

og økning i CRIXIVAN dosen

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

er ikke undersøkt i kliniske

 

 

studier. Derfor er samtidig

 

Rifabutin AUC: ↑ 173 %

bruk ikke anbefalt. Hvis

 

Rifabutin Cmin: ↑ 244 %

behandling med rifabutin er

 

(Relativt til rifabutin 300 mg QD alene)

nødvendig, bør alternative

 

 

legemidler for behandling av

Rifabutin 150 mg QD

Indinavir AUC: ↓ 32 %

HIV-infeksjon søkes.

 

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin: ↓ 40 %

 

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

 

 

Rifabutin AUC*: ↑ 54 %

 

 

Rifabutin Cmin*: ↑ 99 %

 

 

(*Relativt til rifabutin 300 mg QD alene. Det

 

 

finnes ingen data som sammenligner rifabutin

 

 

150 mg QD sammen med indinavir 800 mg

 

 

TID med en referansedose på 150 mg

 

 

rifabutin alene)

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg QD

Indinavir AUC: 92 %

Bruk av rifampicin sammen

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

med indinavir er

 

Denne effekten skyldes at rifampicin

kontraindisert.

 

 

 

induserer CYP3A4.

 

 

 

 

ANALGETIKA

 

 

Metadon 20-60 mg QD

Indinavir AUC: ↔

Indinavir og metadon kan

(Indinavir 800 mg TID)

(Relativt til Indinavir 800 mg TID historiske

brukes sammen uten at

 

kontroller)

dosejustering er nødvendig.

 

Metadon AUC og Cmin:

 

 

 

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Kinidin 200 mg SD

Indinavir AUC og Cmin: ↔

Forsiktighet er berettiget og

(Indinavir 400 mg SD)

(Relativt til indinavir 400 mg SD)

oppfølging anbefalt når kinidin

 

Kinidin konsentrasjon forventet (CYP3A4

blir gitt sammen med

 

hemmes av indinavir)

CRIXIVAN.

 

 

Bruken av indinavir/ritonavir

 

 

med kinidin er kontraindisert.

 

 

 

Legemiddel etter

 

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

 

samtidig administrering

ANTIASTMATIKA

 

 

Teofyllin 250 mg SD

 

Teofyllin AUC og Cmin: ↔

Indinavir og teofyllin kan

(Indinavir 800 mg TID)

 

 

brukes sammen uten at

 

 

 

dosejustering er nødvendig.

 

 

 

 

ANTITROMBOTISKE

 

 

 

MIDLER

 

 

 

Warfarin

 

Ikke undersøkt, samtidig bruk kan føre til

Dosejustering av warfarin kan

 

 

økte plasmakonsentrasjoner av warfarin.

være nødvendig.

 

 

 

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

Karbamazepin, fenobarbital,

 

Indinavir hemmer CYP3A4 og som et

Nøye oppfølging av

Fenytoin

 

resultat er det forventet økte

terapeutiske effekter og

 

 

plasmakonsentrasjoner av disse

bivirkninger er anbefalt når

 

 

antiepileptika. Samtidig bruk med andre

disse legemidlene gis samtidig

 

 

legemidler som induserer CYP3A4, som

med indinavir.

 

 

karbamazepin, fenobarbital og fenytoin kan

 

 

 

redusere plasmakonsentrasjonen til indinavir.

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

Venlafaksin 50 mg TID

 

Indinavir AUC: 28 %

Den kliniske signifikansen er

(Indinavir 800 mg SD)

 

(Relativt til indinavir 800 mg SD alene)

ikke kjent.

 

 

Venlafaksin og aktiv metabolitt O-desmetyl-

 

 

 

venlafaksin:

 

 

 

 

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

 

Quetiapin

 

Ikke undersøkt. På grunn av CYP3A

Samtidig bruk av indinavir og

 

 

hemming av indinavir, forventes økt

quetiapin kan øke

 

 

konsentrasjon av quetiapin.

plasmakonsentrasjonen av

 

 

 

quetiapin og føre til

 

 

 

quetiapinrelatert toksisitet,

 

 

 

inkludert koma. Bruk av

 

 

 

quetiapin sammen med

 

 

 

indinavir er kontraindisert

 

 

 

(se pkt. 4.3).

KALSIUMKANALBLOKKERE

 

 

Dihydropyridin: f.eks.,

 

dihydropyridin kalsiumkanalblokker

Forsiktighet er berettiget og

felodipin, nifedipin, nicardipin

 

konsentrasjon

monitorering av pasientene er

 

 

Kalsiumkanalblokkere metaboliseres av

anbefalt.

 

 

 

 

 

CYP3A4 som hemmes av indinavir.

 

 

 

 

 

NATURLEGEMIDLER

 

 

Johannesurt (Hypericum

 

Indinavir AUC: 54 %

Naturlegemidler med innhold

perforatum) 300 mg TID

 

Indinavir Cmin: ↓ 81 %

av johannesurt er

(Indinavir 800 mg TID)

 

(Relativt til indinavir 800 mg TID alene)

kontraindisert for bruk

 

 

Reduksjon i plasmakonsentrasjonen av

sammen med CRIXIVAN.

 

 

indinavir som skyldes at johannesurt fører til

Dersom pasienten allerede tar

 

 

induksjon av legemiddelmetabolisme og/eller

johannesurt, må johannesurt

 

 

transportproteiner.

seponeres og virusnivåene og

 

 

 

indinavirnivået (hvis mulig)

 

 

 

kontrolleres. Indinavirnivået

 

 

 

kan øke etter seponering av

 

 

 

johannesurt, og justering av

 

 

 

CRIXIVAN-dosen kan være

 

 

 

påkrevet. Den induserende

 

 

 

effekten kan vedvare inntil 2

 

 

 

uker etter seponering av

 

 

 

johannesurt.

 

 

 

 

Legemiddel etter

 

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

 

samtidig administrering

HISTAMIN H2–ANTAGONIST

 

 

Cimetidin 600 mg BID

 

Indinavir AUC og Cmin:

Indinavir og cimetidin kan

(Indinavir 400 mg SD)

 

(Relativt til indinavir 400 mg SD alene)

brukes sammen uten at

 

 

 

dosejustering er nødvendig.

 

 

 

HMG-CoA REDUKTASEHEMMERE

 

Lovastatin, simvastatin

 

Disse HMG-CoA-reduktasehemmere, som er

Samtidig bruk er

 

 

sterkt avhengig av CYP3A4-metabolisering,

kontraindisert pga. den økte

 

 

forventes å få sterkt forhøyede

risikoen for myopati inkludert

 

 

plasmakonsentrasjoner ved samtidig bruk av

rhabdomyolyse.

 

 

indinavir.

 

 

 

 

 

Rosuvastatin

 

Interaksjonen ikke undersøkt.

Samtidig bruk er ikke anbefalt.

 

 

Interaksjonsstudie med lopinavir/ritonavir +

 

 

 

rosuvastatin:

 

 

 

Rosuvastatin AUC 2,08 -ganger

 

 

 

Rosuvastatin Cmax 4,66 -ganger

 

 

 

(Mekanisme ukjent)

 

 

 

 

 

Atorvastatin

 

atorvastatin konsentrasjon

Bruk lavest mulig dose av

 

 

Atorvastatin er mindre avhengig av CYP3A4

atorvastatin og følg pasienten

 

 

for metabolisme enn lovastatin eller

nøye opp. Forsiktighet

 

 

simvastatin.

anbefales.

 

 

 

 

Pravastatin, fluvastatin

 

Interaksjonen ikke undersøkt.

Interaksjon ukjent. Hvis ingen

 

 

Metabolismen av pravastatin og fluvastatin er

alternativ behandling er

 

 

ikke avhangig av CYP3A4. Interaksjon via

tilgjengelig, følg pasienten

 

 

effekt på transportproteiner kan ikke

nøye opp.

 

 

utelukkes.

 

 

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

Ciklosporin A

 

Ciklosporin A (CsA) konsentrasjonen stiger

CsA konsentrasjonen krever

 

 

markert hos pasienter som bruker

progressiv dosejustering på

 

 

proteasehemmere, inkludert indinavir.

grunnlag av terapeutisk

 

 

 

legemiddel monitorering.

 

 

 

PERORALE ANTIKONSEPSJONSMIDLER

 

Noretindron/etinyløstradiol

 

Noretindron AUC: ↑ 26 %

Indinavir og

1/35 1 mikrog QD

 

Noretindron Cmin: ↑ 44 %

noretindron/etinyløstradiol

(Indinavir 800 mg TID)

 

 

1/35 kan brukes sammen uten

 

 

 

dosejustering.

 

 

 

 

PDE5-HEMMER

 

 

Sildenafil 25 mg SD

 

Indinavir AUC: 11 %

Sildenafil dosen bør ikke

(Indinavir 800 mg TID)

 

Sildenafil AUC 340 %

overskride et maksimum på

 

 

 

25 mg i er 48-timers periode

 

 

Inntak av CRIXIVAN sammen med

hos pasienter som samtidig får

 

 

sildenafil vil sannsynligvis føre til en økning

behandling med indinavir.

 

 

av sildenafil på grunn av kompetitiv

 

 

 

hemming av metabolismen.

 

 

 

 

 

Vardenafil 10 mg SD

 

Vardenafil AUC: ↑ 16-ganger

Vardenafil dosen bør ikke

(Indinavir 800 mg TID)

 

 

overskride et maksimum på

 

 

Inntak av CRIXIVAN sammen med

2,5 mg i er 24-timers periode

 

 

vardenafil vil sannsynligvis føre til en økning

hos pasienter som samtidig får

 

 

av vardenafil på grunn av kompetitiv

behandling med indinavir.

 

 

hemming av metabolismen.

 

 

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Tadalafil

Interaksjonen ikke undersøkt.

Tadalafil dosen bør ikke

 

 

overskride et maksimum på

 

Inntak av CRIXIVAN sammen med tadalafil

10 mg i er 72-timers periode

 

vil sannsynligvis føre til en økning av

hos pasienter som samtidig får

 

tadalafil på grunn av kompetitiv hemming av

behandling med indinavir.

 

metabolismen.

 

 

 

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

Midazolam (parenteral)

Ikke undersøkt, det er forventet at

CRIXIVAN skal ikke gis

 

plasmakonsentrasjonen av midazolam vil øke

samtidig med peroralt

 

signifikant, spesielt når midazolam blir gitt

administrert midazolam. Det

 

peroralt.

bør utvises forsiktighet når

 

 

CRIXIVAN gis sammen med

 

Midazolam blir i stor utstrekning

parenteralt administrert

 

metabolisert av CYP3A4.

midazolam. Hvis CRIXIVAN

 

 

gis samtidig med parenteralt

 

 

administrert midazolam, bør

 

 

dette gjøres på en

 

 

intensivavdeling som sikrer

 

 

tett klinisk oppfølging i tilfelle

 

 

åndedrettsdepresjon og/eller

 

 

forlenget sedasjon skulle

 

 

inntreffe. Dosejustering av

 

 

midazolam bør vurderes,

 

 

spesielt hvis det gis mer enn en

 

 

enkelt dose midazolam.

 

 

 

STEROIDER

 

 

Deksametason

Interaksjonen ikke undersøkt.

Nøye oppfølging/monitorering

 

deksametason eksponering forventet

av terapeutiske effekter og

 

(CYP3A hemming).

bivirkninger er anbefalt når

 

indinavir plasmakonsentrasjoner kan

deksametason gis sammen

 

muligens forventes (CYP3A induksjon).

med indinavir.

 

 

 

Tabell 2. Interaksjoner og doseringsanbefalinger med andre legemidler – INDINAVIR FORSTERKET (BOOSTED) MED RITONAVIR. Ingen spesifikke interaksjonsstudier har blitt gjort med en forsterket (boosted) dose 400 mg indinavir med 100 mg ritonavir.

Interaksjoner mellom indinavir/ritonavir og andre legemidler er oppført i tabellen nedenfor (økning angis med “↑”, reduksjon med “↓”, ingen endring (≤ +/- 20 %) med “↔”, enkelt dose som “SD”, en gang daglig som “QD”, to ganger daglig som “BID”, tre ganger daglig som “TID” og fire ganger daglig som “QID”)).

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

ANTIINFEKTIVA

 

 

Antiretrovirale legemidler

 

 

Amprenavir

Amprenavir 1200 mg BID AUC ↑90 % med

De egnede dosene for denne

 

800 mg TID indinavir alene (se Tabell 1).

kombinasjonen med hensyn på

 

Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64 % med

effekt og sikkerhet er ikke

 

100 mg BID ritonavir alene (relativt til

fastlagt.

 

amprenavir 1200 mg BID alene). Ritonavir

Ritonavir mikstur skal ikke gis

 

øker serumkonsentrasjonene av amprenavir

sammen med amprenavir

 

som et resultat av CYP3A4 hemming.

mikstur til barn pga. risikoen

 

Det finnes ingen interaksjonsdata angående

for toksisitet fra hjelpestoffene

 

samtidig bruk av indinavir/ritonavir og

i de to formuleringene.

 

amprenavir.

 

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Efavirenz 600 mg QD

Indinavir AUC:25 %

Doseøkning for

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir Cmin ↓ 50 %

indinavir/ritonavir gitt

BID)

(Relativt til indinavir/ritonavir 800/100 BID

sammen med efavirenz er ikke

 

alene)

undersøkt.

 

Ritonavir AUC ↓ 36 %

 

 

Ritonavir Cmin:39 %

 

 

Efavirenz AUC og Cmin : ↔

 

 

 

 

Antimykobakterielle midler

 

 

Rifabutin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Ingen doseringsanbefalinger

 

undersøkt.

kan gis for indinavir/ritonavir

 

Reduserte indinavir konsentrasjoner og økte

med rifabutin og derfor er

 

rifabutin konsentrasjoner er forventet.

denne kombinasjonen ikke

 

 

anbefalt. Hvis behandling med

 

 

rifabutin er nødvendig, bør

 

 

alternative legemidler for

 

 

behandling av HIV-infeksjon

 

 

søkes.

 

 

 

Rifampicin

Rifampicin er en sterk induser av CYP3A4 og

Samtidig bruk av rifampicin

 

det har vært sett en 92 % reduksjon i AUC til

og CRIXIVAN sammen med

 

indinavir som kan resultere i virologisk svikt

lav-dose ritonavir er

 

og resistens utvikling. I forsøkene på å løse

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

den reduserte eksponeringen ved å øke dosen

 

 

av andre proteasehemmere med ritonavir, ble

 

 

det observert en høy frekvens av

 

 

leverbivirkninger.

 

 

 

 

Andre antiinfektiva

 

 

Atovakvon

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Ritonavir induserer glukuronidering og som

bivirkninger er anbefalt når

 

et resultat forventes reduksjon i

atovakvon gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonen av atovakvon.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Erytromycin, itrakonazol

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

erytromycin og itrakonazol gis

 

plasmakonsentrasjonene av erytromycin og

samtidig med

 

itrakonazol.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Ketokonazol

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

ketokonazol gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av ketokonazol.

indinavir/ritonavir.

 

Samtidig bruk av ritonavir og ketokonazol ga

En dosereduksjon av

 

en økning i insidensen av gastrointestinale- og

ketokonazol bør vurderes når

 

leverbivirkninger.

det gis samtidig med

 

 

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

ANALGETIKA

 

 

Fentanyl

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

fentanyl gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av fentanyl.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Metadon

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Økning av metadon dosen kan

 

undersøkt.

være nødvendig ved samtidig

 

 

bruk med indinavir/ritonavir.

 

Det er ingen signifikant effekt av uforsterket

Dosejustering bør vurderes og

 

indinavir på metadon AUC (se Tabell 1

baseres på pasientens kliniske

 

ovenfor).

respons på

 

Reduksjoner i metadon AUC er sett med andre

metadonbehandlingen.

 

 

 

ritonavir-forsterkede proteasehemmere.

 

 

Ritonavir kan muligens indusere

 

 

glukuronidering av metadon.

 

 

 

 

Morfin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Morfinkonsentrasjonene kan synke på grunn

bivirkninger er anbefalt når

 

av induksjon av glukuronidering når ritonavir

morfin gis samtidig med

 

gis samtidig.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

ANTIARTYMIKA

 

 

Digoksin 0,4 mg SD

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Ritonavir kan føre til en

Ritonavir 200 mg BID

undersøkt.

økning i digoksin

 

Digoksin AUC: 22 %

konsentrasjonene pga.

 

 

modifisering av P-

 

 

glykoprotein mediert digoksin

 

 

effluks.

 

 

Nøye oppfølging av

 

 

terapeutiske effekter og

 

 

bivirkninger er anbefalt når

 

 

digoksin gis samtidig med

 

 

indinavir/ritonavir.

 

 

 

ANTITROMBOTISKE MIDLER

 

Warfarin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Antitrombotiske parametere

Ritonavir 400 mg BID

undersøkt.

bør monitoreres når warfarin

 

R-warfarin konsentrasjoner kan bli redusert og

brukes samtidig med

 

føre til redusert antitrombotisk effekt pga.

indinavir/ritonavir.

 

induksjon av CYP1A2 og CYP2C9 av

 

 

ritonavir.

 

 

 

 

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamazepin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

karbamazepin gis samtidig

 

plasmakonsentrasjonene av karbamazepin.

med indinavir/ritonavir.

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

Divalproeks, lamotrigin,

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye monitorering av

fenytoin

undersøkt.

serumkonsentrasjonene eller

 

Ritonavir induserer oksidasjon via CYP2C9

terapeutiske effekter er

 

og glukuronidering og som et resultat

anbefalt når disse legemidlene

 

forventes en reduksjon i

gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av antiepileptika.

indinavir/ritonavir. Fenytoin

 

 

kan kanskje redusere

 

 

serumkonsentrasjonene av

 

 

ritonavir.

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

Trazodon 50 mg SD

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Det bør utvises forsiktighet

Ritonavir 200 mg BID

undersøkt.

ved samtidig bruk av trazodon

 

Trazodon AUC: 2,4-ganger

med indinavir/ritonavir ved å

 

En økning i insidensen av trazodon-relaterte

starte med den laveste dosen

 

bivirkninger ble notert ved samtidig bruk med

trazodon og monitorere den

 

ritonavir.

kliniske responsen og

 

 

tolerabiliteten.

 

 

 

ANTIHISTAMINER

 

 

Feksofenadin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Ritonavir kan føre til en økning i feksofenadin

bivirkninger er anbefalt når

 

konsentrasjonene pga. modifisering av P-

feksofenadin gis samtidig med

 

glykoprotein mediert feksofenadin effluks.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Loratidin

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

loratidin gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av loratidin.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

KALSIUMKANALBLOKKERE

 

Diltiazem 120 mg QD

Diltiazem AUC0-24hr: 43 %

Dosejustering av

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir/ritonavir AUCs:

kalsiumkanalblokkere bør

BID)

 

vurderes når de gis samtidig

Amlodipin 5 mg QD

Amlodipin AUC0-24hr: 80 %

med indinavir/ritonavir, da det

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir/ritonavir AUCs:

kan føre til en økt respons.

BID)

 

 

 

 

 

HMG-CoA REDUKTASEHEMMERE

Samme anbefalinger som for

 

 

indinavir uten ritonavir

 

 

forsterkning (se Tabell 1).

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVA

 

 

Ciklosporin A

Etter oppstart av indinavir/ritonavir 800/100

Ciklosporin A dosejustering

(Indinavir/ritonavir 800/100

BID eller lopinavir/ritonavir 400/100 BID var

bør gjøres ut i fra

BID)

det i en studie nødvendig med en

bunnkonsentrasjonen av

 

dosereduksjon av ciklosporin A på 5-20 % av

ciklosporin A målt i blodet.

 

den opprinnelig dosen, for å holde

 

 

ciklosporin A konsentrasjonen innenfor det

 

 

terapeutiske området.

 

 

 

 

Takrolimus

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

takrolimus gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av takrolimus.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Legemiddel etter

Interaksjon

Anbefalinger angående

terapiområde

 

samtidig administrering

PDE5-HEMMERE

 

 

Sildenafil, tadalafil

Interaksjon ikke undersøkt.

For sildenafil og tadalafil er

 

 

anbefalingene de samme som

 

 

for indinavir uten ritonavir

 

 

forsterkning (se Tabell 1).

 

 

 

Vardenafil

Interaksjon ikke undersøkt.

Vardenafil dosen bør ikke

 

 

overskride et maksimum på

 

 

2,5 mg i en 72-timers periode

 

 

hos pasienter som samtidig får

 

 

behandling med en forsterket

 

 

(boosted) proteasehemmer.

 

 

 

SEDATIVA/HYPNOTIKA

 

 

Buspiron

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

Indinavir og ritonavir hemmer CYP3A4 og

bivirkninger er anbefalt når

 

som et resultat forventes økning i

buspiron gis samtidig med

 

plasmakonsentrasjonene av buspiron.

indinavir/ritonavir.

 

 

 

Midazolam (parenteral)

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

CRIXIVAN med ritonavir skal

 

undersøkt.

ikke gis samtidig med peroralt

 

 

administrert midazolam (se

 

Det er forventet at samtidig bruk vil øke

pkt. 4.3). Det bør utvises

 

plasmakonsentrasjonen av midazolam

forsiktighet når CRIXIVAN

 

signifikant, spesielt når midazolam blir gitt

med ritonavir gis samtidig

 

peroralt (hemming av CYP3A4).

med parenteralt administrert

 

 

midazolam. Hvis CRIXIVAN

 

 

med ritonavir gis samtidig

 

 

med parenteralt administrert

 

 

midazolam, bør dette gjøres på

 

 

en intensivavdeling som sikrer

 

 

tett klinisk oppfølging i tilfelle

 

 

åndedrettsdepresjon og/eller

 

 

forlenget sedasjon skulle

 

 

inntreffe. Dosejustering av

 

 

midazolam bør vurderes,

 

 

spesielt hvis det gis mer enn

 

 

en enkelt dose midazolam.

 

 

 

STEROIDER

 

 

Deksametason

Interaksjon med indinavir/ritonavir er ikke

Nøye oppfølging av

 

undersøkt.

terapeutiske effekter og

 

deksametason eksponering forventet

bivirkninger er anbefalt når

 

(CYP3A hemming).

deksametason gis samtidig

 

indinavir plasmakonsentrasjoner kan

med indinavir/ritonavir.

 

muligens forventes (CYP3A induksjon).

 

 

 

 

For informasjon om diett eller effekten av mat på absorpsjonen av indinavir, se pkt. 4.2 og 5.2.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det finnes ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier hos gravide kvinner. Indinavir skal bare brukes under graviditet dersom potensielle fordeler oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Siden vesentlig lavere eksponering har blitt observert før fødselen i en liten studie med HIV-infiserte gravide pasienter og data er begrensede hos denne pasientpopulasjonen, er det ikke anbefalt å bruke indinavir hos HIV-infiserte gravide pasienter (se pkt. 5.2).

Hyperbilirubinemi, rapportert hovedsakelig som forhøyet indirekte bilirubin, har forekommet hos

14 % av pasientene ved behandling med indinavir. Da det ikke er kjent hvorvidt indinavir vil forverre fysiologisk hyperbilirubinemi hos nyfødte, må bruken av indinavir hos gravide vurderes særlig nøye omkring fødselstidspunktet (se pkt. 4.8).

Indinavir gitt til nyfødte Rhesusaper førte til svak forverring av forbigående fysiologisk hyperbilirubinemi som ses hos denne arten etter fødselen. Tilsvarende forverring hos nyfødte ble ikke sett når indinavir ble gitt til drektige Rhesusaper i tredje trimester, men det var kun begrensede mengder som gikk over i placenta.

Amming

Det anbefales at HIV-infiserte kvinner ikke under noen omstendighet skal amme sine barn, for å unngå overføring av HIV. Det er ikke kjent om indinavir utskilles i morsmelk hos mennesker. Mødre bør få beskjed om å slutte å amme under behandlingen.

Fertilitet

Det er ingen tilgjengelige data angående potensiell påvirkning av fertiliteten til menn eller kvinner ved CRIXIVAN-behandling.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det foreligger ingen data som tyder på at indinavir påvirker evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasientene bør imidlertid informeres om at svimmelhet og tåkesyn er rapportert under behandling med indinavir.

4.8 Bivirkninger

Nyresten ble sett hos ca. 10 % av pasientene som ble behandlet med anbefalt (ikke-boosted) dose CRIXIVAN i en samle-analyse (pooled analysis) av kontrollerte kliniske forsøk (se også tabellen nedenfor og pkt. 4.4).

Kliniske bivirkninger som er rapportert av utprøverne i kliniske studier som mulige, sannsynlige eller definitivt relaterte til CRIXIVAN hos ≥ 5 % av pasientene som ble behandlet med CRIXIVAN monoterapi eller i kombinasjon med NRTI (n = 309) i 24 uker, er listet opp nedenfor. Mange av bivirkningene var også identifisert som allerede vanlig forekommende eller hyppig forekommende medisinske tilstander i denne populasjonen. Disse bivirkningene var: kvalme (35,3 %), hodepine (25,2 %), diaré (24,6 %), asteni/fatigue (24,3 %), utslett (19,1 %), smaksforstyrrelser (19,1 %), tørr

hud (16,2 %), abdominalsmerter (14,6 %), oppkast (11,0 %), svimmelhet (10,7 %). Med unntak av tørr hud, utslett og smaksforstyrrelser, var forekomsten av bivirkninger lik eller høyere hos pasienter i den antiretrovirale nukleosidanalogkontrollgruppen enn hos pasienter som ble behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombinasjon med NRTI. Den generelle sikkerhetsprofilen forble uendret for 107 pasienter som ble behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombinasjon med NRTI i inntil 48 uker. Bivirkninger, inkludert nyresten, kan føre til at behandlingen må avbrytes.

I kontrollerte kliniske studier gjennomført over hele verden, ble indinavir administrert alene eller i kombinasjon med andre antiretrovirale midler (zidovudin, didanosin, stavudin og/eller lamivudin) til ca. 2 000 pasienter, de fleste var voksne kaukasiske (hvite) menn (15 % kvinner).

Indinavir endret ikke typen, frekvensen eller alvorlighetsgraden av kjente alvorlige bivirkninger forbundet med bruken av zidovudin, didanosin eller lamivudin.

Følgende bivirkninger har blitt rapportert hos voksne i kliniske studier og/eller etter markedsføring av CRIXIVAN som monoterapi og/eller CRIXIVAN med antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART).

Svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Bivirkninger er også rapportert etter markedsføring*. De er hentet fra spontanrapporter, og frekvensen kan derfor ikke bestemmes.

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkninger

 

 

CRIXIVAN

Sykdommer i blod og

Svært vanlige

økning i MCV, reduksjon i antall neutrofiler

lymfatiske organer

Ikke kjent*

økt spontan blødning hos pasienter med hemofili;

 

 

 

anemi inkludert akutt hemolytisk anemi;

 

 

trombocytopeni (se pkt. 4.4)

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent*

anafylaktoide reaksjoner

 

 

 

Stoffskifte- og

Ikke kjent*

nyoppdaget diabetes mellitus eller hyperglykemi,

ernæringsbetingede sykdommer

 

eller forverring av eksisterende diabetes mellitus,

 

 

hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

hodepine; svimmelhet

 

Vanlige

søvnløshet; hypoestesi; parestesi

 

Ikke kjent*

oral parestesi

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

kvalme; brekninger; diaré; dyspepsi

 

Vanlige

flatulens; tørr munn; sure oppstøt

 

Ikke kjent*

hepatitt, inkludert tilfeller av leversvikt;

 

 

pankreatitt

 

 

 

Sykdommer i lever og

Svært vanlige

isolert asymptomatisk hyperbilirubinemi, økning

galleveier

 

i ALAT og ASAT

 

Ikke kjent*

unormale leverfunksjoner

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige

utslett; tørr hud

 

Vanlige

pruritus

 

Ikke kjent*

utslett, inkludert erythema multiforme og Stevens

 

 

Johnsons syndrom; vaskulitt pga. overfølsomhet,

 

 

alopesi, hyperpigmentering; urtikaria; inngrodde

 

 

tånegler og/eller paronyki

 

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev

Vanlige

myalgi

og skjelett

Ikke kjent*

myositt; rhabdomyolyse, forhøyet CPK,

 

 

 

osteonekrose (se pkt. 4.4), periartritt

 

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

Svært vanlige

hematuri, proteinuri, krystalluri

 

Vanlige

nyresten, dysuri

 

 

 

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkninger

 

 

CRIXIVAN

 

Ikke kjent*

nyresten, i noen tilfeller med redusert

 

 

nyrefunksjon eller akutt nyresvikt; pyelonefritt;

 

 

interstitiell nefritt, noen ganger forbundet med

 

 

lagre av indinavirkrystaller. Hos noen pasienter

 

 

gikk den interstitielle nefritten ikke tilbake etter

 

 

avbrudd i behandlingen med indinavir; redusert

 

 

nyrefunksjon; nyresvikt, leukocytturi (se

 

 

pkt. 4.4).

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner

Svært vanlige

asteni/fatigue; smaksforstyrrelser;

på administrasjonsstedet

 

abdominalsmerter

Metabolske parametre

Vekt og nivåer av lipider og glukose i blodet kan øke i løpet av antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt ved oppstart av antiretroviral kombinasjonsbehandling (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner oppstå. Autoimmune sykdommer (som Graves sykdom) har også vært rapportert. Tidspunktet for når disse hendelsene inntreffer er imidlertid mer variabelt, og slike reaksjoner kan oppstå flere måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Nyresten

Nyresten inkludert flankesmerter med eller uten hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri) er rapportert hos ca. 10 % (252/2577) av pasientene som ble behandlet med anbefalt dose CRIXIVAN i kliniske studier, sammenlignet med 2,2 % i kontrollgruppene. Disse hendelsene var vanligvis ikke forbundet med renal dysfunksjon og gikk tilbake ved hydrering og midlertidig avbrudd i behandlingen (f.eks. 1-3 dager).

Hyperbilirubinemi

Isolert asymptomatisk hyperbilirubinemi (totalt bilirubin ≥ 2,5 mg/dl, 43 mikromol/l), rapportert fortrinnsvis som forhøyet indirekte bilirubin og sjelden forbundet med økning i ALAT, ASAT eller alkaliske fosfataser, har forekommet hos ca. 14 % av pasientene som ble behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. De fleste pasientene fortsatte behandlingen med CRIXIVAN uten noen reduksjon i dosen, og bilirubinverdiene sank gradvis mot basisnivået. Hyperbilirubinemi forekom hyppigere ved doser over 2,4 g/dag enn ved doser under 2,4 g/dag.

Pediatrisk populasjon

I kliniske studier med CRIXIVAN hos barn (≥ 3 år) var bivirkningsprofilen lik den hos voksne med unntak av en høyere forekomst av nyresten på 29 % (20/70) hos barn som ble behandlet med CRIXIVAN. Asymptomatisk pyuri av ukjent etiologi ble observert hos 10,9 % (6/55) av de pediatriske pasientene som fikk CRIXIVAN. Noen av disse hendelsene var forbundet med en liten økning i serum kreatinin.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Overdosering hos mennesker er rapportert med CRIXIVAN. De hyppigst rapporterte symptomene var gastrointestinale (for eksempel kvalme, oppkast, diaré) og renale (for eksempel nyresten, flankesmerter, hematuri).

Det er ikke kjent hvorvidt indinavir kan dialyseres med peritoneal- eller hemodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler til systemisk bruk, proteasehemmer, ATC-kode J05AE02

Virkningsmekanisme

Indinavir hemmer rekombinant HIV-1- og HIV-2-protease med ca. ti ganger høyere selektivitet for HIV-1- enn for HIV-2-protease. Indinavir binder seg reversibelt til proteasens aktive bindingssted og fungerer som en kompetitiv hemmer av enzymet. Derved hindres spalting av de virale prekursor polyproteinene som forekommer under modningsfasen av den nydannede viruspartikkelen. De resulterende umodne partiklene er ikke infeksiøse og kan ikke forårsake nye infeksjonssykluser. Indinavir hemmet ikke signifikant de eukaryote proteasene humant renin, humant katepsin D, humant elastase og human faktor Xa.

Mikrobiologi

Indinavir i konsentrasjoner på 50 til 100 nM medierte en 95 % hemming (IC95) av viral spredning (relativt til en ubehandlet virusinfisert kontroll) i humane T-lymfoide cellekulturer og primære humane monocytter/makrofager infisert med HIV-1-variantene LAI, MN, RF og en HIV-variant med tropisme for makrofager SF-162. Indinavir i konsentrasjoner på 25 til 100 nM medierte en 95 % hemming av den virale spredningen i kulturer av mitogenaktiverte humane perifere mononukleære blodceller infisert med forskjellige primære kliniske isolater av HIV-1, inklusive isolater som er resistente overfor zidovudin og ikke-nukleoside reverstranskriptasehemmere (NNRTIs). Synergistisk antiretroviral aktivitet ble observert når humane T-lymfoide celler ble infisert med LAI-varianten av HIV-1 og inkubert med indinavir og enten zidovudin, didanosin eller NNRTIs.

Legemiddelresistens

Manglende suppresjon av virale RNA-nivåer forekom hos noen pasienter, men antallet CD4-celler ble ofte opprettholdt over pasientens nivå før behandling. Når det forekom reduksjon i suppresjonen av viralt RNA, var dette vanligvis forbundet med erstatning av sirkulerende mottakelige virus med resistente virusvarianter. Resistensen var korrelert til akkumulering av mutasjoner i det virale genomet som resulterte i aminosyresubstitusjoner i det virale proteaseenzymet.

Det er identifisert minst elleve aminosyreposisjoner på proteaseenzymet som er forbundet med resistens overfor indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 og L90. Årsaken til deres bidrag til resistensen er imidlertid kompleks. Ingen av disse substitusjonene var nødvendige eller tilstrekkelige til å forårsake resistens. For eksempel var ingen enkeltstående substitusjon eller substitusjonspar i stand til å forårsake målbar (≥ 4 ganger) resistens overfor indinavir, og graden av resistens var avhengig av måten de multiple substitusjonene var kombinert på. Generelt var imidlertid høyere grad av resistens et resultat av samtidig uttrykk av et større antall substitusjoner i de elleve identifiserte posisjonene. Blant pasientene som opplevde viral RNA rebound-effekt ved indinavir monoterapi 800 mg hver 8. time, ble substitusjoner observert på bare tre av posisjonene hos de fleste pasientene: V82 (til A eller F), M46 (til I eller L) og L10 (til I eller R). Andre substitusjoner ble observert sjeldnere. De observerte aminosyresubstitusjonene så ut til å akkumuleres sekvensielt og ikke i noen konsistent rekkefølge, sannsynligvis som følge av den pågående virale replikasjonen.

Det bør bemerkes at redusert suppresjon av virale RNA-nivåer ble observert oftere når behandling med indinavir ble initiert i doser lavere enn den anbefalte perorale dosen på 2,4 g/dag. Behandling med indinavir skal derfor initieres med den anbefalte dosen for å øke suppresjonen av viral replikasjon og dermed hindre utvikling av resistent virus.

Samtidig behandling med indinavir og nukleosidanaloger (som pasienten ikke tidligere har vært behandlet med) kan minske risikoen for resistensutvikling mot både indinavir og nukleosidanalogene. I en sammenlignende studie ga kombinasjonsbehandling med nukleosidanaloger (trippelterapi med zidovudin og didanosin) beskyttelse mot seleksjon av virus som uttrykte minst en resistensassosiert aminosyresubstitusjon både for indinavir (fra 13/24 til 2/20 i behandlingsuke 24) og for nukleosidanalogene (fra 10/16 til 0/20 i behandlingsuke 24).

Kryssresistens

Isolater av HIV-1-pasienter med redusert følsomhet overfor indinavir uttrykte varierende mønster og grader av kryssresistens overfor en rekke forskjellige HIV-proteasehemmere, deriblant ritonavir og sakinavir. En total kryssresistens ble observert mellom indinavir og ritonavir, mens kryssresistensen overfor sakinavir varierte mellom isolatene. Mange av protease aminosyresubstitusjonene som ble rapportert å være forbundet med resistens overfor ritonavir og sakinavir, var også forbundet med resistens overfor indinavir.

Farmakodynamiske effekter

Voksne

Behandling med indinavir alene eller i kombinasjon med andre antiretrovirale midler

(dvs. nukleosidanaloger) har så langt vist å minske virusmengden og øke CD4-lymfocyttene hos pasienter med CD4-celletall under 500 celler/mm3.

I en publisert åpen, overkrysningsstudie (cross-over studie) byttet 20 HIV-infiserte pasienter med udetekterbar virusmengde i plasma (< 200 kopier/ml) som fikk indinavir 800 mg hver 8. time til indinavir/ritonavir 400/100 mg hver 12. time. Atten pasienter fullførte studien til uke 48. Virusmengden forble < 200 kopier/ml i 48 uker hos alle pasientene.

I en annen publisert studie ble effekt og sikkerhet evaluert for indinavir/ritonavir 400/100 mg hver 12. time i 40 antiretroviral-naive pasienter. Tretti personer fullførte 48 uker med behandling. Ved uke 4 var indinavir Cmin 500 ng/ml med vesentlig bunnvariasjon (område 5 til 8100 ng/ml). I behandlingsintensjonsanalysen (intention-to-treat) hadde 65 % av pasientene HIV-RNA

<400 kopier/ml og 50 % hadde virusmengde < 50 kopier/ml, i en på-behandling (on-treatment) analyse hadde 96 % av pasientene HIV-RNA < 400 kopier/ml og 74 % hadde virusmengde

<50 kopier/ml.

Åtti antiretroviral-naive pasienter var med i en tredje publisert studie. I denne åpne ikke randomiserte enarmede studien ble pasientene behandlet med stavudin og lamivudin pluss indinavir/ritonavir 400/100 mg hver 12. time. Sekstito pasienter fullførte studien til uke 96. I behandlingsintensjons og på-behandling analysene var andelen pasienter med HIV-RNA < 50 kopier/ml henholdsvis 68,8 % og 88,7 % ved uke 96.

Indinavir alene eller i kombinasjon med nukleosidanaloger (zidovudin/stavudin og lamivudin) har vist seg å forsinke den kliniske progresjonshastigheten sammenlignet med nukleosidanaloger og å gi en forlenget effekt på virusmengde og antall CD4 celler.

Hos pasienter som tidligere hadde fått zidovudin, reduserte kombinasjonen av indinavir, zidovudin og lamivudin sannsynligheten for AIDS-definert sykdom eller død (ADID) etter 48 uker fra 13 % til 7 % sammenlignet med lamivudin i tillegg til zidovudin. På samme måte reduserte indinavir alene eller sammen med zidovudin hos pasienter som ikke tidligere hadde fått antiretrovirale midler, sannsynligheten for ADID etter 48 uker fra 15 % når zidovudin ble gitt alene til ca. 6 % med indinavir alene eller i kombinasjon med zidovudin.

Effekten på virusmengden var konsistent mer uttalt hos pasienter som ble behandlet med indinavir i kombinasjon med nukleosidanaloger, men andelen pasienter med serum viralt RNA under kvantifiseringsgrensen (500 kopier/ml) varierte mellom studiene, fra 40 % til mer enn 80 % i uke 24. Dette forholdet synes å forbli stabilt i lengre oppfølgingsperioder. På samme måten synes effekten på antall CD4 celler å bli mer uttalt hos pasienter som blir behandlet med indinavir i kombinasjon med

nukleosidanaloger enn med indinavir alene. I studier er denne effekten opprettholdt også etter lengre oppfølgingsperioder.

Pediatrisk populasjon

To kliniske studier hvor 41 barn deltok (alder 4-15 år) ble designet for å vise sikkerhet, antiretroviral aktivitet og farmakokinetikk av indinavir i kombinasjon med stavudin og lamivudin. I en studie hadde 60 % av pasientene viralt plasma RNA under 400 kopier/ml etter 24 uker. Gjennomsnittlig økning i antall CD4 celler var 242 celler/mm3, og gjennomsnittlig prosentvis økning i antall CD4 celler var 4,2 %. Ved uke 60 hadde 59 % av pasientene viralt plasma RNA under 400 kopier/ml. I en annen studie hadde 59 % av pasientene viralt plasma RNA under 400 kopier/ml etter 16 uker. Gjennomsnittlig økning i antall CD4 celler var 73 celler/mm3, og gjennomsnittlig prosentvis økning i antall CD4 celler var 1,2 %. Ved uke 24 hadde 60 % av pasientene viralt plasma RNA under

400 kopier/ml.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Indinavir absorberes hurtig i fastende tilstand. Høyeste plasmakonsentrasjon nås etter 0,8 timer ± 0,3 timer (middelverdi ± S.D.). Innenfor doseintervallet 200-800 mg var det en større enn

doseproporsjonal økning i plasmakonsentrasjonene av indinavir. I intervallet 800-1 000 mg er avviket fra doseproporsjonaliteten mindre uttalt. Som et resultat av den korte halveringstiden, 1,8 ± 0,4 timer, oppstod det bare en minimal økning i plasmakonsentrasjonene etter gjentatt dosering.

Biotilgjengelighet etter en enkeltdose 800 mg indinavir var ca. 65 % (90 % KI, 58-72 %).

Data fra en steady state-studie med friske frivillige tyder på at det er døgnvariasjon i farmakokinetikken til indinavir. Etterfulgt av dosering med 800 mg hver 8. time, ble maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks) målt til 15 550 nM, 8 720 nM og 8 880 nM etter dosering henholdsvis morgen, ettermiddagen og kveld. Tilsvarende plasmakonsentrasjoner 8 timer etter dosering var henholdsvis 220 nM, 210 nM og 370 nM. Hvilken betydning disse funnene har for ritonavir-forsterket (boosted) indinavir er ikke kjent. Ved steady state etter dosering 800 mg hver 8. time oppnådde HIV- seropositive voksne pasienter i en studie geometrisk gjennomsnitt på:

AUC0-8timer 27 813 nM*time (90 % konfidensintervall = 22 185, 34 869), med maksimal plasmakonsentrasjon 11 144 nM (90 % konfidensintervall = 9 192, 13 512) og plasmakonsentrasjon

8 timer etter dosering på 211 nM (90 % konfidensintervall = 163, 274).

Effekt av mat

Ved steady state ved dosering med 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir hver 12. time sammen med et måltid med lavt fett innhold, oppnådde friske frivillige i en studie geometrisk gjennomsnitt på:

AUC0-12timer 116 067 nM*time (90 % konfidensintervall = 101 680, 132 490), høyeste plasma konsentrasjoner 19 001 nM (90 % konfidensintervall = 17 538, 20 588), og plasmakonsentrasjoner

12 timer etter dosering 2 274 nM (90 % konfidensintervall = 1 701, 3 042). Det ble ikke sett noen signifikante forskjeller i eksponering når behandlingen ble gitt sammen med et måltid med høyt fettinnhold.

Forsterket (boosted) indinavir regime. Begrensede data er tilgjengelig for farmakokinetikken til indinavir gitt sammen med en lav dose ritonavir. Farmakokinetikken til indinavir (400 mg) med ritonavir (100 mg) gitt to ganger daglig ble undersøkt i to studier. Farmakokinetikk analysene i en

studie ble utført på nitten av pasientene med median (område) indinavir AUC0-12timer, Cmax og Cmin på henholdsvis 25 421 nM*time (21 489-36 236 nM*time), 5 758 nM (5 056-6 742 nM) og 239 nM

(169-421 nM). De farmakokinetiske parameterne i den andre studien var sammenlignbare.

Hos HIV-infiserte barn ga et doseringsregime med indinavir harde kapsler 500 mg/m2 hver 8. time AUC 0-8 timer verdier på 27 412 nM*time, maksimal plasmakonsentrasjon 12 182 nM og plasmakonsentrasjon 8 timer etter dosering på 122 nM. AUC og maksimal plasmakonsentrasjon var generelt som hos HIV-infiserte voksne som hadde fått anbefalt dose 800 mg hver 8. time. Det gjøres oppmerksom på at plasmakonsentrasjonene 8 timer etter dosering var lavere.

Det har blitt vist at den systemiske eksponeringen for indinavir blir redusert relevant under graviditet (PACTG 358). Crixivan, 800 mg hver 8. time + zidovudin 200 mg hver 8. time og lamivudin 150 mg

to ganger daglig). Gjennomsnittlig AUC0-8timer for indinavir i plasma ved uke 30-32 i graviditeten (n=11) var 9 231 nM*time, som er 74 % (95 % KI: 50 %, 86 %) lavere enn den målt 6 uker etter

fødselen. Gjennomsnittlig indinavir plasmakonsentrasjon 8 timer etter inntatt dose (Cmin) hos seks av disse 11 (55 %) pasientene var under testmetodens grense for pålitelige resultater. Farmakokinetikken for indinavir hos disse 11 pasientene 6 uker etter fødselen, var generelt lik den sett i andre studier hos pasienter som ikke var gravide (se pkt. 4.6).

Tilførsel av indinavir sammen med et måltid rikt på kalorier, fett og proteiner resulterte i en forsinket og redusert absorpsjon, med omkring 80 % reduksjon i AUC og 86 % reduksjon av Cmax. Administrering sammen med lette måltider (f. eks tørt, ristet brød uten smør med syltetøy eller marmelade, eplejuice og kaffe med skummet melk og sukker, eller cornflakes med skummetmelk og sukker) førte til plasmakonsentrasjoner som var sammenlignbare med tilsvarende verdier i fastende tilstand.

Farmakokinetikken av indinavir tatt som en blanding av indinavirsulfat (fra åpnede harde kapsler) i eplemos var generelt sammenlignbar med farmakokinetikken av indinavir tatt som harde kapsler i fastende tilstand. Hos HIV-infiserte pediatriske pasienter var de farmakokinetiske parametre av indinavir i eplemos: AUC 0-8 timer 26 980 nM*time; maksimal plasmakonsentrasjon 13 711 nM og plasmakonsentrasjon 8 timer etter dosering 146 nM.

Distribusjon

Indinavir bindes i liten grad til humane plasmaproteiner (39 % ubundet).

Det finnes ikke data om overgang av indinavir til sentralnervesystemet hos mennesker.

Biotransformasjon

Det ble identifisert syv hovedmetabolitter, og de metabolske banene ble identifisert som glukuronidering ved pyridinnitrogenet, pyridin-N-oksydasjon med og uten 3'-hydroksylering på indanringen, 3'-hydroksylering av indan, p-hydroksylering av fenylmetyldelen og N- depyridometylering med og uten 3'-hydroksylering. In vitro studier med humane levermikrosomer viste at CYP3A4 er det eneste P450 isoenzymet som spiller en viktig rolle i indinavirs oksidative metabolisme. Analyse av plasma- og urinprøver fra personer som fikk indinavir indikerer at indinavirmetabolittene bidro lite til den totale proteasehemmende aktiviteten.

Eliminasjon

I doseintervallet på 200-1 000 mg som ble administrert til både friske frivillige og HIV-infiserte pasienter, forekom det en noe større enn doseproporsjonal økning av indinavir i urinen. Renal clearance (116 ml/min) for indinavir er konsentrasjons-uavhengig i det kliniske doseintervallet. Mindre enn 20 % av indinavir utskilles gjennom nyrene. Den gjennomsnittlige urinutskillelsen av uendret legemiddel etter en fastende engangsdose var 10,4 % etter en 700 mg dose og 12,0 % etter en 1 000 mg dose. Indinavir ble raskt eliminert med en halveringstid på 1,8 timer.

Pasientfaktorer

Indinavirs farmakokinetikk ser ikke ut til å påvirkes av rase.

Det er ingen klinisk signifikant forskjell på indinavirs farmakokinetikk hos HIV-seropositive kvinner sammenlignet med HIV-seropositive menn.

Pasienter med mild til moderat leverinsuffisiens og kliniske tegn på cirrhose viste tegn til redusert metabolisme av indinavir, noe som resulterte i omkring 60 % høyere gjennomsnittlig AUC etter en dose på 400 mg. Den gjennomsnittlige halveringstiden for indinavir økte til omkring 2,8 timer.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Krystaller er observert i urinen hos rotter, en ape og en hund. Krystallene er ikke satt i sammenheng med legemiddelindusert nyreskade. Det har vært observert en økning i vekt av tyreoidea og follikulær cellehyperplasi av tyreoidea på grunn av en økning i tyroksin-clearance hos rotter behandlet med indinavir i doser på ≥ 160 mg/kg/dag. Det forekom en økning i vekt av leveren hos rotter behandlet med indinavir i doser på ≥ 40 mg/kg/dag, sammen med hepatocellulær hypertrofi ved doser på

≥ 320 mg/kg/dag.

Maksimal ikke-letal peroral dose av indinavir var minst 5 000 mg/kg hos rotte og mus. Dette er den høyeste dosen som er testet i akutte toksisitetsstudier.

Studier på rotter viste begrenset opptak i hjernevev, distribusjonen inn til og ut fra lymfesystemet var rask, og utskillelsen i melk hos diegivende rotter var betydelig. Passasje av indinavir over placentabarrieren var signifikant hos rotter men begrenset hos kaniner.

Mutagen effekt

Indinavir hadde ingen mutagen eller gentoksisk aktivitet i studier med eller uten metabolsk aktivering.

Karsinogen effekt

Det er ikke sett karsinogen effekt hos mus i høyeste tolererte dose som svarer til systemisk påvirkning omtrent 2-3 ganger høyere enn påvirkningen etter anbefalt klinisk dose. Hos rotter ble det sett en økning i insidensen av tyroide adenomer ved tilsvarende påvirkning, sannsynligvis på grunn av økt frigjøring av tyroidstimulerende hormon sekundært til en økning i tyroksin clearance. Disse funnene har sannsynligvis begrenset relevans til mennesker.

Reproduksjonstoksisitet

Reproduksjonstoksikologiske studier utført på rotter, kaniner og hunder (ved doser som gir eksponering som er sammenlignbar med eller litt høyere enn human eksponering), viste ingen teratogen effekt. Det ble ikke sett eksterne eller viscerale forandringer hos rotter, men behandlingsrelaterte økninger i forekomst av overtallige ribben og cervikale ribben ble sett. Ingen eksterne eller viscerale endringer eller forandringer i skjelettet ble sett hos kaniner eller hunder. Hos rotter og kaniner ble det ikke sett effekt på overlevelse av embryo/foster eller fostervekt. Hos hunder ble det sett en liten økning i resorpsjonen; alle fostrene i de dyrene som ble behandlet med legemiddel var imidlertid levende, og antall levende fostre i dyr som var behandlet med legemiddel, var sammenlignbart med antall levende fostre i kontrolldyrene.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselen inneholder vannfri laktose magnesiumstearat

Kapselskallet gelatin

titandioksid (E 171)

trykkfarge: titandioksid (E 171), indigotin (E 132) og jernoksid (E 172).

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år for HDPE bokser med 90 og 180 harde kapsler.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalboksen. Hold boksen tett lukket for å beskytte mot fuktighet.

6.5 Emballasje (type og innhold)

HDPE bokser med polypropylenlokk og folieforsegling med 90 eller 180 kapsler pr. boks.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført

6.6Spesiell forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Boksen inneholder et tørremiddel som ikke må fjernes fra boksen.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/024/004

EU/1/96/024/005

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE /SISTE FORNYELSE

Dato for første MT: 4. oktober 1996

Dato for siste fornyelse: 18. juli 2011

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter