Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cyanokit (hydroxocobalamin) – Preparatomtale - V03AB33

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnCyanokit
ATC-kodeV03AB33
Stoffhydroxocobalamin
ProdusentSERB SA

1.LEGEMIDLETS NAVN

Cyanokit 2,5 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 2,5 g hydroksokobalamin.

Etter rekonstituering med 100 ml oppløsningsvæske inneholder hver ml av den rekonstituerte oppløsningen 25 mg hydroksokobalamin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Mørkerødt, krystallinsk pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av kjent eller mistenkt cyanidforgiftning i alle aldersgrupper.

Cyanokit skal administreres samtidig med adekvat dekontaminering og støttebehandling (se pkt. 4.4).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Startdose

Voksne: Startdosen av Cyanokit er 5 g (2 x 100 ml).

Pediatrisk populasjon: Fra spedbarn til ungdom (0 til 18 år gamle) er startdosen av Cyanokit 70 mg/kg kroppsvekt, maksimalt 5 g.

Kroppsvekt

 

 

 

 

 

 

 

i kg

Startdose

 

 

 

 

 

 

 

i g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

i ml

Videre dosering

Avhengig av alvorlighetsgraden av forgiftningen og den kliniske responsen (se pkt. 4.4) kan en andre dose gis.

Voksne: Den andre dosen av Cyanokit er 5 g (2 x 100 ml).

Pediatrisk populasjon: Fra spedbarn til ungdom (0 til 18 år gamle) er den andre dosen av Cyanokit 70 mg/kg kroppsvekt, maksimalt 5 g.

Maksimaldose

Voksne: Anbefalt total maksimaldose er 10 g.

Pediatrisk populasjon: Fra spedbarn til ungdom (0 til 18 år gamle) er anbefalt total maksimaldose 140 mg/kg, maksimalt 10 g.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Cyanokit administreres kun som akuttbehandling i en livstruende situasjon. Derfor er en dosejustering ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon, selv om sikkerheten og effekten av hydroksokobalamin ikke har blitt undersøkt hos disse pasienter.

Administrasjonsmåte

Første dose Cyanokit skal gis som intravenøs infusjon i løpet av 15 minutter.

Basert på pasientens tilstand kan infusjonsraten for den andre dosen variere fra 15 minutter (for ekstremt ustabile pasienter) til 2 timer.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6

4.3Kontraindikasjoner

Ingen.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Ved behandling av cyanidforgiftning må det øyeblikkelig sørges for frie luftveier, adekvat oksygenering og hydrering, kardiovaskulær støtte og behandling av kramper. Dekontaminering må vurderes ut fra eksponeringsmekanismen.

Cyanokit erstatter ikke oksygenbehandling, og må ikke forsinke starten på tiltakene ovenfor.

Tilstedeværelsen og graden av cyanidforgiftning er ofte ikke kjent i utgangspunktet. Det finnes ingen lett tilgjengelig og rask blodprøve som kan bekrefte cyanidforgiftning. Behandlingsbeslutningene må tas på grunnlag av anamnese og/eller tegn og symptomer på cyanidforgiftning.

Cyanidforgiftning kan skyldes eksponering for røyk fra ild i et lukket rom, inhalasjon, svelging eller hudeksponering. Kilder til cyanidforgiftning inkluderer hydrogencyanid (blåsyre) og dets salter, cyanogener, inkludert cyanogene planter, alifatiske nitriler eller forlenget eksponering for natriumnitroprussid.

Tegn og symptomer på cyanidforgiftning

Vanlige tegn og symptomer på cyanidforgiftning inkluderer: kvalme, oppkast, hodepine, endret mental status (for eksempel forvirring, desorientering), tetthet i brystet, dyspné, takypné, eller hyperpné (tidlig i forløpet), bradypné eller apné (seint i forløpet), hypertensjon (tidlig i forløpet) eller hypotensjon (seint i forløpet), kardiovaskulær kollaps, kramper eller koma, mydriasis og plasmalaktatkonsentrasjon >8 mmol/l.

I katastrofesituasjoner slik som terrorisme eller kjemisk katastrofe kan panikksymptomer som inkluderer takypné og oppkast etterligne tidlige tegn på cyanidforgiftning. Endret mental status (forvirring og desorientering) og/eller mydriasis indikerer reell cyanidforgiftning.

Røykinhalasjon

Nødvendigvis har ikke alle pasienter med røykforgiftning en cyanidforgiftning. Brannskader, traume eller eksponering for andre giftige substanser kan forverre det kliniske bildet. Før Cyanokit gis anbefales det derfor å sjekke aktuelle pasienter for tilstedeværelsen av følgende faktorer:

Eksponering for røyk i et lukket område

Sot rundt munn, nese og/eller orofarynks

Endret mental status

I en slik situasjon er hypotensjon og/eller plasmalaktatkonsentrasjon ≥ 10 mmol/l (høyere enn den som er nevnt under tegn og symptomer, fordi kullosforgiftning bidrar til metabolsk acidose) viktige indikasjoner på cyanidforgiftning. Dersom tegnene som er nevnt over er til stede må behandling med Cyanokit ikke forsinkes ved først å måle laktatkonsentrasjonen i plasma.

Overfølsomhetsreaksjoner

En nytte-risikovurdering, med hensyn til overfølsomhet for hydroksokobalamin eller vitamin B12, må gjøres før Cyanokit gis da overfølsomhetsreaksjoner kan forekomme hos pasienter som får hydroksokobalamin (se pkt. 4.8)

Nyresykdommer

Oksalatkrystaller har vært observert i urinen hos friske frivillige som har fått hydroksykobalamin. Tilfeller av akutt nyresvikt med akutt tubulær nekrose, nedsatt nyrefunksjon og kalsiumoksalatkrystaller i urin har vært rapportert hos pasienter behandlet med hydroksokobalamin etter kjent eller mistenkt cyanidforgiftning. I noen situasjoner var det nødvendig med hemodialyse for å oppnå rekonvalesens (se pkt. 4.8).

Derfor, som en forholdsregel, etter at Cyanokit er gitt, skal regelmessig overvåking av nyrefunksjonen (inkludert blodureanitrogen og serumkreatinin) utføres til 7 dager etter at legemidlet er startet.

Økning av blodtrykket

Forbigående, vanligvis asymptomatisk, blodtrykksøkning kan forekomme hos pasienter som får hydroksokobalamin. Størst økning i blodtrykk ble observert mot slutten av en infusjon (se pkt. 4.8).

Effekt på cyanidmålinger i blodet

Hydroksokobalamin vil senke cyanidkonsentrasjonen i blodet. Å dokumentere cyanidforgiftning kan være nyttig, men bestemmelse av cyanidkonsentrasjonen i blodet er ikke nødvendig og må aldri forsinke behandlingen med hydroksokobalamin. Hvis det planlegges å måle cyanidnivået i blodet anbefales blodprøvetaking før man starter behandlingen med Cyanokit.

Påvirkning av brannskadevurderingen

På grunn av sin dype rødfarge kan hydroksokobalamin gi en rød hudfarge, og kan derfor påvirke vurderingen av brannskader. Hudlesjoner, ødem og smerter er tydelige tegn på brannskader.

Påvirkning av laboratorieprøver

På grunn av sin dype rødfarge har hydroksokobalamin et potensiale til å påvirke bestemmelsen av laboratorieparameterne (for eksempel klinisk kjemi, hematologi, koagulasjon og urinparametere). In vitro-tester viser at påvirkningens grad og varighet avhenger av mange faktorer, for eksempel dosen av hydroksokobalamin, stoffet som skal analyseres og konsentrasjonen av det, metodologi, måleapparat, konsentrasjoner av kobalamin-(III) induserende cyanokobalamin og til dels tiden mellom prøvetaking og måling.

Følgende tabell, basert på in vitro-studier og farmakokinetiske data fra friske frivillige, beskriver påvirkning av laboratorietester som kan sees etter en 5 g dose hydroksokobalamin. Etter en dose på 10 g kan denne forventes å vare opp til 24 timer lengre. Grad og varighet av denne påvirkningen hos cyanidforgiftede pasienter kan variere med alvorlighetsgraden av forgiftningen. Forsiktighet er påkrevd ved rapportering og tolkning av laboratorieresultater siden resultatene kan variere betydelig mellom måleapparatene.

Observerte in vitro-påvirkninger av hydroksokobalamin på laboratorietester

Laboratorieparameter

Ingen påvirkning

Kunstig økt*

Kunstig

Uforutsigbart***

Varighet av

 

observert

 

senket*

 

påvirkningen

 

 

 

 

 

etter en dose

 

 

 

 

 

på 5 g

Klinisk kjemi

Kalsium

Kreatinin

Alanin-

Fosfat

24 timer,

 

Natrium

Total og

aminotransferase

Urinsyre

bortsett fra

 

Kalium

konjugert

(ALAT)

Aspartat-

bilirubin (opp

 

Klorid

bilirubin**

Amylase

aminotransferase

til 4 dager)

 

Urea

Triglyserider

 

(ASAT)

 

 

Gammaglutamyl

Kolesterol

 

Kreatinkinase (CK)

 

 

transferase (GGT)

Totalprotein

 

Kreatinkinase-

 

 

 

Glukose

 

isoenzym MB

 

 

 

Albumin

 

(CKMB)

 

 

 

Alkalisk

 

Laktatdehydrogenase

 

 

 

fosfatase

 

(LDH)

 

Hematologi

Erytrocytter

Hemoglobin

 

 

12-16 timer

 

Hematokritt

(Hb)

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

cellevolum (MCV)

cellehemoglobin

 

 

 

 

Leukocytter

(MCH)

 

 

 

 

Lymfocytter

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

Monocytter

cellehemoglobin-

 

 

 

 

Eosinofile

konsentrasjon

 

 

 

 

Nøytrofile

(MCHC)

 

 

 

 

Blodplater

 

 

 

 

Koagulering

 

 

 

Aktivert partiell

24 timer

 

 

 

 

tromboplastintid

 

 

 

 

 

(aPTT)

 

 

 

 

 

Protrombintid (PT),

 

 

 

 

 

Quick eller INR

 

*≥ 10 % påvirkning observert med minst ett måleapparat

**Kunstig redusert med diazo-metoden

***Inkonsekvente resultater

Benyttede måleapparater: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hydroksokobalamin kan påvirke alle kolorimetriske urinparametere. Effekten på disse testene varer vanligvis 48 timer etter en 5 g dose, men kan vedvare i lengre tid. Forsiktighet er nødvendig ved tolkning av svar på kolorimetriske urinprøver så lenge kromaturi foreligger.

Interferens med hemodialyse

På grunn av hydroksokobalamins dype rødfarge kan det føre til at hemodyalysemaskiner stanser på grunn av at det feilaktig registreres "blodlekkasje". Det bør tas hensyn til dette før hemodiayse startes hos pasienter som behandles med hydroksokobalamin.

Bruk sammen med andre cyanidantidoter

Sikkerheten ved å gi andre cyanidantidoter sammen med Cyanokit er ikke undersøkt (se pkt. 6.2) Ved en beslutning om å gi en annen cyanidantidot sammen med Cyanokit må disse legemidlene ikke gis samtidig i samme intravenøse inngang (se pkt. 6.2).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Dyrestudier har vist teratogene effekter etter daglig eksponering gjennom hele organogenesen (se

pkt. 5.3). Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av hydroksokobalamin hos gravide kvinner, og risikoen for mennesker er ukjent.

Men tas det hensyn til:

-at det ikke må administreres mer enn to injeksjoner hydroksokobalamin,

-den potensielt livstruende tilstanden,

-mangel på alternativ behandling,

kan hydroksokobalamin gis til gravide kvinner.

I tilfeller med kjent graviditet på tidspunktet for behandlingen med Cyanokit, eller i tilfeller der man blir klar over graviditeten etter behandlingen med Cyanokit, må helsepersonellet straks rapportere eksponeringen under graviditet til innehaveren av markedsføringstillatelsen og/eller helsemyndighetene og følge opp graviditeten og resultatet nøye.

Amming

Siden hydroksokobalamin brukes i potensielt livstruende situasjoner er amming ingen kontraindikasjon. På grunn av at det mangler data for spedbarn som ammes, anbefales det å avbryte ammingen når man har fått Cyanokit.

Fertilitet

Det er ikke gjennomført fertilitetsstudier (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ikke relevant.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Totalt 347 personer er behandlet med hydroksokobalamin i kliniske studier. 245 av disse pasientene var mistenkt for cyanideksponering da hydroksokobalaminet ble gitt. De resterende 102 var friske frivillige som ikke var eksponert for cyanid da de ble gitt hydroksokobalamin.

Liste over bivirkninger

Følgende bivirkninger er rapportert i sammenheng med bruk av Cyanokit. Imidlertid foreligger det begrenset med tilgjengelige data, så det er ikke mulig å angi noen frekvensanslag.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Nedgang i prosentandelen lymfocytter.

Forstyrrelser i immunsystemet

Allergiske reaksjoner inkludert angioneurotisk ødem, hudutslett, urticaria og kløe.

Psykiatriske lidelser

Rastløshet.

Nevrologiske sykdommer

Hukommelsessvikt; svimmelhet.

Øyesykdommer

Hevelse, irritasjon, rødhet.

Hjertesykdommer

Ventrikulære ekstrasystoler. Økning i hjertefrekvensen ble observert hos cyanidforgiftede pasienter.

Karsykdommer

Forbigående økning i blodtrykket som vanligvis går over etter noen timer; hetetokter. Nedgang i blodtrykket ble observert hos cyanidforgiftede pasienter.

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Pleuraeffusjon, dyspné, tetthet i halsen, tørr hals, ubehag i brystet.

Gastrointestinale sykdommer

Abdominalt ubehag, dyspepsi, diaré, oppkast, kvalme og svelgbesvær.

Hud- og underhudssykdommer

Reversibel rødfarging av hud og slimhinner: de fleste pasienter vil oppleve dette i opptil 15 dager etter at Cyanokit er gitt.

Pustulære utslett med varighet i flere uker, først og fremst på hode og hals.

Sykdommer i nyre og urinveier

Akutt nyresvikt med akutt tubulær nekrose, nedsatt nyrefunksjon, forekomst av kalsiumoksalatkrystaller i urin (se pkt. 4.4).

Kromaturi: alle pasienter vil få en rødfarging av urinen som er nokså markert i løpet av de tre første dagene etter administrasjonen. Fargen i urinen kan vedvare opp til 35 dager etter at Cyanokit er gitt. (se pkt. 4.4).

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Hodepine; reaksjoner på injeksjonsstedet; perifere ødemer.

Undersøkelser

Cyanokit kan forårsake rød misfarging av plasma som igjen kan gi kunstig økning eller reduksjon av nivået for visse laboratorieparametre (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Begrensede data om barn (0 til 18 år gamle) som er behandlet med hydroksokobalamin viste ingen forskjeller i sikkerhetsprofilen til hydroksokobalamin mellom voksne og barn.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Doser så høye som 15 g er blitt gitt uten at det er rapportert spesifikke doserelaterte bivirkninger. Ved overdose, rettes behandlingen mot behandling av symptomene. Hemodialyse kan være effektivt i slike situasjoner, men er bare indisert ved betydelig hydroksokobalaminrelatert toksisitet.

Hydroksokobalamin kan midlertidig virke forstyrrende på funksjonen til hemodialysemaskiner på grunn av dets dype rødfarge (se pkt. 4.4).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler mot forgiftninger, ATC-kode: V03AB33

Virkningsmekanisme:

Virkningen av hydroksokobalamin i behandlingen av cyanidforgiftning er basert på dens evne til tett binding av cyanidioner. For å forme cyanokobalamin binder hvert hydroksokobalaminmolekyl ett cyanidion ved å erstatte hydroksyliganden som er koblet til det trivalente koboltionet. Cyanokobalamin er et stabilt, ikke-giftig stoff som skilles ut i urinen.

Effekt

Av etiske grunner er det ikke gjort noen kontrollerte forsøk på effektiviteten hos mennesker.

Dyrefarmakologi

Effektiviteten av hydroksokobalamin ble undersøkt i en kontrollert studie med cyanidforgiftede voksne hunder. Hundene ble forgiftet med en dødelig dose kaliumcyanid intravenøst. Hundene fikk deretter natriumklorid 9 mg/ml, 75 mg/kg eller 150 mg/kg hydroksokobalamin, gitt intravenøst over 7,5 minutter. Dosene på henholdsvis 75 mg/kg og 150 mg/kg er omtrent ekvivalente til henholdsvis 5 g og 10 g hydroksokobalamin til mennesker. Disse dosene er ikke bare basert på kroppsvekt, men også på basis av Cmax for hydroksokobalamin [total kobalamin- (III), se pkt. 5.2].

Overlevelse etter 4 timer og 14 dager var signifikant bedre i 75 mg/kg og 150 mg/kg hydroksokobalamingruppene sammenlignet med hunder som bare fikk natriumklorid 9 mg/ml:

Overlevelse hos cyanidforgiftede hunder

 

 

Behandling:

 

 

Natriumklorid

Hydroksokobalamin

 

9 mg/ml

75 mg/kg

150 mg/kg

Parameter

(N=17)

(N=19)

(N=18)

Overlevelse etter 4 timer, N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Overlevelse etter 14 dager, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p< 0,025

Histopatologi viste hjernelesjoner forenlige med cyanidindusert hypoksi. Insidensen av hjerneskader var markert lavere hos hunder som hadde fått hydroksokobalamin 150 mg/kg sammenlignet med hunder som hadde fått 75 mg/kg hydroksokobalamin eller bare natriumklorid 9 mg/ml.

Rask og fullstendig gjenopprettelse av hemodynamikken, og deretter blodgasser, pH og laktat etter cyanidforgiftningen, var mest sannsynlig årsaken til et bedre utfall hos dyrene som var behandlet med hydroksokobalamin. Ved avsluttet infusjon var cyanidkonsentrasjonen i blodet redusert fra omtrent 120 nmol/ml til 30-40 nmol/ml hos hunder som fikk hydroksokobalamin sammenlignet med

70 nmol/ml hos de som fikk bare natriumklorid 9 mg/ml.

Cyanidforgiftede pasienter

Totalt 245 pasienter med kjent eller mistenkt cyanidforgiftning ble inkludert i kliniske studier for å undersøke effekten av hydroksokobalamin som antidot. Hos de 213 pasientene hvor utfallet er kjent var overlevelsen 58 %. Av de 89 pasientene som døde hadde 63 hjertestans da de ble funnet, og dette kan tyde på at mange av disse høyst sannsynlig hadde fått irreversibel hjerneskade før hydroksokobalamin ble gitt. Av 144 pasienter som ikke hadde hjertestans i utgangspunktet, og hvor utfallet er kjent, overlevde 118 (82 %). Dessuten overlevde 21 (62 %), av 34 pasienter som hadde kjent cyanidkonsentrasjon over letal terskel (≥ 100 µmol/l), etter behandling med hydroksokobalamin. Behandling med hydroksokobalamin førte til normalisering av blodtrykket (systolisk

blodtrykk > 90 mmHg) hos 17 av 21 pasienter (81 %) som hadde lavt blodtrykk (systolisk blodtrykk > 0 og ≤ 90 mmHg) etter cyanideksponering. Nevrologisk vurdering over tid var utført på 96 pasienter, av de 171 pasientene som hadde nevrologiske symptomer forut for hydroksokobalaminbehandling, og det var bedring eller fullstendig restitusjon hos 51 (53 %) av pasientene som fikk hydroksokobalamin.

Eldre

Omtrent 50 kjente eller mistenkte cyanidofre, som var 65 år eller eldre, har fått hydroksokobalamin i kliniske studier. Hydroksokobalamin var generelt like effektivt hos disse pasientene som hos yngre pasienter.

Pediatrisk populasjon

Dokumentasjon av effekt er tilgjengelig for 54 barn. Gjennomsnittlig alder på barna var omtrent seks år og gjennomsnittlig hydroksokobalamindose omtrent 120 mg/kg kroppsvekt. Overlevelsesraten på 41 % var svært avhengig av den kliniske situasjonen. Av de 20 barna som ikke hadde hjertestans i utgangspunktet, var det 18 (90 %) som overlevde, 4 av dem hadde sekvele. Hydroksokobalamin var generelt like effektivt hos barn som hos voksne pasienter.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Etter intravenøs administrasjon av Cyanokit vil en signifikant binding til plasmaproteiner og fysiologiske forbindelser med lav molekylvekt føre til at det dannes forskjellige kobalamin-(III) komplekser ved erstatning av hydroksyliganden. Kobalamin-(III)ene som dannes har lav molekylvekt, og inkluderer hydroksokobalamin. De kalles frie kobalamin-(III)er, og summen av frie og proteinbundne kobalaminer kalles totale kobalaminer (III). For å danne et bilde av eksponeringen fra summen av alle derivater, ble farmakokinetikken til kobalaminer-(III) i stedet for hydroksokobalamin studert. Dette medførte et behov for konsentrasjonsenheten µg eq/ml (dvs. kobalamin-(III)-enhet uten spesifikk ligand)

Dose-proporsjonal farmakokinetikk ble fulgt etter intravenøs administrasjon av en enkelt dose på 2,5 til 10 g Cyanokit til friske frivillige. Gjennomsnittlige frie og totale kobalaminer-(III) Cmax verdier på henholdsvis 113 og 579 µg eq/ml ble funnet etter en dose på 5 g Cyanokit (anbefalt startdose). På liknende måte ga en dose på 10 g Cyanokit gjennomsnittlige frie og totale kobalaminer-(III) Cmax verdier på henholdsvis 197 og 995 µg eq/ml. Ved 5 og 10 g dosenivå var gjennomsnittlig halveringstid for frie og totale kobalaminer-(III) omtrent 26 til 31 timer.

Gjennomsnittlig total mengde av kobalaminer-(III) utskilt i urinen i en samleperiode på 72 timer var omtrent 60 % av en 5 g dose, og omtrent 50 % av en 10 g dose Cyanokit. Totalt var urinutskillelsen beregnet til å være minst 60 til 70 % av gitt dose. Mesteparten av urinutskillelsen skjedde i de første 24 timene, men rødfarget urin ble observert i opptil 35 dager etter intravenøs infusjon.

Det var ingen større forskjeller mellom menn og kvinner, etter justering for kroppsvekt, når det gjaldt farmakokinetiske parametere i plasma og urin av frie og totale kobalaminer-(III) etter administrasjon av 5 g eller 10 g Cyanokit.

Hos cyanidforgiftede pasienter er det forventet at hydroksokobalamin binder seg til cyanid og danner cyanokobalamin som skilles ut via urinen. Farmakokinetikken til totale kobalaminer-(III) hos denne populasjonen kan bli påvirket av kroppens cyanidbelastning, ettersom cyanokobalamin er rapportert å ha en halveringstid 2-3 ganger lavere enn totale kobalaminer-(III) hos friske frivillige.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Hydroksokobalamin viste hemodynamiske effekter (økt gjennomsnittlig arterielt blodtrykk og total perifer motstand, nedsatt minuttvolum) hos kaniner under narkose. Dette relateres til at hydroksokobalamin kan utskille nitrogenoksid.

Det ble ikke identifisert noen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering og gentoksisitet. Lever og nyre ble funnet å være de viktigste målorganene. Funnene ble imidlertid bare observert ved eksponeringsnivåer tilstrekkelig over den maksimale humane eksponering til at det indikerer begrenset klinisk relevans. I hovedsak var funnene av leverfibrose hos hunder etter administrasjon av hydroksokobalamin i 4 uker ved

300 mg/kg. Det er lite sannsynlig at dette funnet har relevans for mennesker siden det ikke ble rapportert i korttidsstudier med hydroksokobalamin.

Det ble observert utviklingstoksisitet, herunder teratogenitet, hos rotter og kaniner i doseringsnivåer på 150 mg/kg og høyere, administrert daglig gjennom hele organogenesen. Dosen på 150 mg/kg svarer omtrent til maksimal anbefalt dosering til mennesker.

Det er ingen data tilgjengelig på mannlig eller kvinnelig fertilitet, heller ikke på peri- og postnatal utvikling. Hydroksokobalamin er ikke vurdert med hensyn til karsinogen påvirkning.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Saltsyre (til pH-justering)

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

Fysisk inkompatibilitet (partikkeldannelse) ble observert når rekonstituert oppløsning av hydroksokobalamin ble blandet med følgende legemidler: Diazepam, dobutamid, dopamin, fentanyl, nitroglyserin, pentobarbital, natriumfenytoin, propofol og tiopental.

Kjemisk uforlikelighet ble observert med blanding av rekonstituert oppløsning med hydroksokobalamin og følgende legemidler: epinefrin, lidokain hydroklorid, adenosin, atropin, midazolam, ketamin, suksinylkolinklorid, amiodaronhydroklorid, natriumbikarbonat, natriumtiosulfat, natriumnitritt, og er rapportert med askorbinsyre.

Derfor må disse og andre legemidler ikke gis samtidig gjennom samme intravenøse inngang som hydroksokobalamin.

Samtidig administrasjon av hydroksokobalamin og blodprodukter (helblod, røde blodlegemer, blodplatekonsentrat eller fersk frosset plasma) gjennom samme intravenøse inngang er ikke anbefalt.

6.3Holdbarhet

3 år.

For ambulant bruk, kan Cyanokit i korte perioder utsettes for temperaturvariasjoner som forekommer ved vanlig transport (15 dager utsatt for temperatur fra 5 °C til 40 °C), transport i ørkenen (4 dager utsatt for temperaturer fra 5 °C til 60 °C) og frysing/opptining sekvenser (15 dager eksponert for temperaturer fra -20 °C til 40 °C). Dersom disse midlertidige betingelsene overskrides, skal produktet kasseres.

Ved en temperatur på mellom 2 °C og 40 °C er kjemisk og fysisk bruksstabilitet til den rekonstituerte oppløsningen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) 6 timer.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er brukeren selv ansvarlig for oppbevaringstiden og oppbevaringsforholdene. Den bør normalt ikke være lenger enn 6 timer ved 2 °C - 8 °C.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Et type II fargeløst 250 ml hetteglass, lukket med bromobutylgummipropp og et aluminiumslokk med plastlokk over.

Hver pakning inneholder to hetteglass (hvert hetteglass er pakket i en pappeske), to sterile overføringskanyler, et sterilt intravenøst infusjonssett og et sterilt, kort kateter for administrasjon til barn.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

Hvert hetteglass skal rekonstitueres med 100 ml væske, og den medfølgende sterile overføringskanylen skal brukes. Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning er den anbefalte tilsetning. Bare hvis natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning ikke er tilgjengelig kan Ringerlaktatoppløsning eller glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske, oppløsning brukes.

Vend og snu Cyanokit-hetteglasset i minst 30 sekunder for å blande oppløsningen. Må ikke ristes, da risting av glasset kan føre til skumdannelse som gjør det vanskeligere å kontrollere oppløsningen. Fordi den rekonstituerte oppløsningen er mørkerød, kan det hende at noen uoppløste partikler ikke sees. Det medfølgende, intravenøse infusjonssettet må derfor brukes, ettersom det inneholder et spesialfilter. Infusjonssettet må primes med den rekonstituerte oppløsningen. Gjenta prosedyren om nødvendig med det andre hetteglasset.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Belgia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/420/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 23. november 2007

Dato for siste fornyelse: 20. juli 2012

10.OPPDATERINGSDATO

MM/ÅÅÅÅ

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Cyanokit 5 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hetteglasset inneholder 5 g hydroksokobalamin.

Etter rekonstituering med 200 ml oppløsningsvæske inneholder hver ml av den rekonstituerte oppløsningen 25 mg hydroksokobalamin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Mørkerødt, krystallinsk pulver.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av kjent eller mistenkt cyanidforgiftning i alle aldersgrupper.

Cyanokit skal administreres samtidig med adekvat dekontaminering og støttebehandling (se pkt. 4.4).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Startdose

Voksne: Startdosen av Cyanokit er 5 g (200 ml, komplett volum rekonstituert oppløsning).

Pediatrisk populasjon: Fra spedbarn til ungdom (0 til 18 år gamle) er startdosen av Cyanokit 70 mg/kg kroppsvekt, maksimalt 5 g.

Kroppsvekt

 

 

 

 

 

 

 

i kg

Startdose

 

 

 

 

 

 

 

i g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

i ml

Videre dosering

Avhengig av alvorlighetsgraden av forgiftningen og den kliniske responsen (se pkt. 4.4) kan en andre dose gis.

Voksne: Den andre dosen av Cyanokit er 5 g (200 ml, komplett volum rekonstituert oppløsning).

Pediatrisk populasjon: Fra spedbarn til ungdom (0 til 18 år gamle) er den andre dosen av Cyanokit 70 mg/kg kroppsvekt, maksimalt 5 g.

Maksimaldose

Voksne: Anbefalt total maksimaldose er 10 g.

Pediatrisk populasjon: Fra spedbarn til ungdom (0 til 18 år gamle) er anbefalt total maksimaldose 140 mg/kg, maksimalt 10 g.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

Cyanokit administreres kun som akuttbehandling i en livstruende situasjon. Derfor er en dosejustering ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon, selv om sikkerheten og effekten av hydroksokobalamin ikke har blitt undersøkt hos disse pasienter.

Administrasjonsmåte

Første dose Cyanokit skal gis som intravenøs infusjon i løpet av 15 minutter.

Basert på pasientens tilstand kan infusjonsraten for den andre dosen variere fra 15 minutter (for ekstremt ustabile pasienter) til 2 timer.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6

4.3 Kontraindikasjoner

Ingen.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Ved behandling av cyanidforgiftning må det øyeblikkelig sørges for frie luftveier, adekvat oksygenering og hydrering, kardiovaskulær støtte og behandling av kramper. Dekontaminering må vurderes ut fra eksponeringsmekanismen.

Cyanokit erstatter ikke oksygenbehandling, og må ikke forsinke starten på tiltakene ovenfor.

Tilstedeværelsen og graden av cyanidforgiftning er ofte ikke kjent i utgangspunktet. Det finnes ingen lett tilgjengelig og rask blodprøve som kan bekrefte cyanidforgiftning. Behandlingsbeslutningene må tas på grunnlag av anamnese og/eller tegn og symptomer på cyanidforgiftning.

Cyanidforgiftning kan skyldes eksponering for røyk fra ild i et lukket rom, inhalasjon, svelging eller hudeksponering. Kilder til cyanidforgiftning inkluderer hydrogencyanid (blåsyre) og dets salter, cyanogener, inkludert cyanogene planter, alifatiske nitriler eller forlenget eksponering for natriumnitroprussid.

Tegn og symptomer på cyanidforgiftning

Vanlige tegn og symptomer på cyanidforgiftning inkluderer: kvalme, oppkast, hodepine, endret mental status (for eksempel forvirring, desorientering), tetthet i brystet, dyspné, takypné, eller hyperpné (tidlig i forløpet), bradypné eller apné (seint i forløpet), hypertensjon (tidlig i forløpet) eller hypotensjon (seint i forløpet), kardiovaskulær kollaps, kramper eller koma, mydriasis og plasmalaktatkonsentrasjon >8 mmol/l.

I katastrofesituasjoner slik som terrorisme eller kjemisk katastrofe kan panikksymptomer som inkluderer takypné og oppkast etterligne tidlige tegn på cyanidforgiftning. Endret mental status (forvirring og desorientering) og/eller mydriasis indikerer reell cyanidforgiftning.

Røykinhalasjon

Nødvendigvis har ikke alle pasienter med røykforgiftning en cyanidforgiftning. Brannskader, traume eller eksponering for andre giftige substanser kan forverre det kliniske bildet. Før Cyanokit gis anbefales det derfor å sjekke aktuelle pasienter for tilstedeværelsen av følgende faktorer:

Eksponering for røyk i et lukket område

Sot rundt munn, nese og/eller orofarynks

Endret mental status

I en slik situasjon er hypotensjon og/eller plasmalaktatkonsentrasjon ≥ 10 mmol/l (høyere enn den som er nevnt under tegn og symptomer, fordi kullosforgiftning bidrar til metabolsk acidose) viktige indikasjoner på cyanidforgiftning. Dersom tegnene som er nevnt over er til stede må behandling med Cyanokit ikke forsinkes ved først å måle laktatkonsentrasjonen i plasma.

Overfølsomhetsreaksjoner

En nytte-risikovurdering, med hensyn til overfølsomhet for hydroksokobalamin eller vitamin B12, må gjøres før Cyanokit gis da overfølsomhetsreaksjoner kan forekomme hos pasienter som får hydroksokobalamin (se pkt. 4.8)

Nyresykdommer

Oksalatkrystaller har vært observert i urinen hos friske frivillige som har fått hydroksykobalamin. Tilfeller av akutt nyresvikt med akutt tubulær nekrose, nedsatt nyrefunksjon og kalsiumoksalatkrystaller i urin har vært rapportert hos pasienter behandlet med hydroksokobalamin etter kjent eller mistenkt cyanidforgiftning. I noen situasjoner var det nødvendig med hemodialyse for å oppnå rekonvalesens (se pkt. 4.8).

Derfor, som en forholdsregel, etter at Cyanokit er gitt, skal regelmessig overvåking av nyrefunksjonen (inkludert blodureanitrogen og serumkreatinin) utføres til 7 dager etter at legemidlet er startet.

Økning av blodtrykket

Forbigående, vanligvis asymptomatisk, blodtrykksøkning kan forekomme hos pasienter som får hydroksokobalamin. Størst økning i blodtrykk ble observert mot slutten av en infusjon (se pkt. 4.8).

Effekt på cyanidmålinger i blodet

Hydroksokobalamin vil senke cyanidkonsentrasjonen i blodet. Å dokumentere cyanidforgiftning kan være nyttig, men bestemmelse av cyanidkonsentrasjonen i blodet er ikke nødvendig og må aldri forsinke behandlingen med hydroksokobalamin. Hvis det planlegges å måle cyanidnivået i blodet anbefales blodprøvetaking før man starter behandlingen med Cyanokit.

Påvirkning av brannskadevurderingen

På grunn av sin dype rødfarge kan hydroksokobalamin gi en rød hudfarge, og kan derfor påvirke vurderingen av brannskader. Hudlesjoner, ødem og smerter er tydelige tegn på brannskader.

Påvirkning av laboratorieprøver

På grunn av sin dype rødfarge har hydroksokobalamin et potensiale til å påvirke bestemmelsen av laboratorieparameterne (for eksempel klinisk kjemi, hematologi, koagulasjon og urinparametere). In vitro-tester viser at påvirkningens grad og varighet avhenger av mange faktorer, for eksempel dosen av hydroksokobalamin, stoffet som skal analyseres og konsentrasjonen av det, metodologi, måleapparat, konsentrasjoner av kobalamin-(III) induserende cyanokobalamin og til dels tiden mellom prøvetaking og måling.

Følgende tabell, basert på in vitro-studier og farmakokinetiske data fra friske frivillige, beskriver påvirkning av laboratorietester som kan sees etter en 5 g dose hydroksokobalamin. Etter en dose på 10 g kan denne forventes å vare opp til 24 timer lengre. Grad og varighet av denne påvirkningen hos cyanidforgiftede pasienter kan variere med alvorlighetsgraden av forgiftningen. Forsiktighet er påkrevd ved rapportering og tolkning av laboratorieresultater siden resultatene kan variere betydelig mellom måleapparatene.

Observerte in vitro-påvirkninger av hydroksokobalamin på laboratorietester

Laboratorieparameter

Ingen påvirkning

Kunstig økt*

Kunstig

Uforutsigbart***

Varighet av

 

observert

 

senket*

 

påvirkningen

 

 

 

 

 

etter en dose

 

 

 

 

 

på 5 g

Klinisk kjemi

Kalsium

Kreatinin

Alanin-

Fosfat

24 timer,

 

Natrium

Total og

aminotransferase

Urinsyre

bortsett fra

 

Kalium

konjugert

(ALAT)

Aspartat-

bilirubin (opp

 

Klorid

bilirubin**

Amylase

aminotransferase

til 4 dager)

 

Urea

Triglyserider

 

(ASAT)

 

 

Gammaglutamyl

Kolesterol

 

Kreatinkinase (CK)

 

 

transferase (GGT)

Totalprotein

 

Kreatinkinase-

 

 

 

Glukose

 

isoenzym MB

 

 

 

Albumin

 

(CKMB)

 

 

 

Alkalisk

 

Laktatdehydrogenase

 

 

 

fosfatase

 

(LDH)

 

Hematologi

Erytrocytter

Hemoglobin

 

 

12-16 timer

 

Hematokritt

(Hb)

 

 

 

 

Gjennomsnittlig

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

cellevolum (MCV)

cellehemoglobin

 

 

 

 

Leukocytter

(MCH)

 

 

 

 

Lymfocytter

Gjennomsnittlig

 

 

 

 

Monocytter

cellehemoglobin-

 

 

 

 

Eosinofile

konsentrasjon

 

 

 

 

Nøytrofile

(MCHC)

 

 

 

 

Blodplater

 

 

 

 

Koagulering

 

 

 

Aktivert partiell

24 timer

 

 

 

 

tromboplastintid

 

 

 

 

 

(aPTT)

 

 

 

 

 

Protrombintid (PT),

 

 

 

 

 

Quick eller INR

 

*≥ 10 % påvirkning observert med minst ett måleapparat

**Kunstig redusert med diazo-metoden

***Inkonsekvente resultater

Benyttede måleapparater: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hydroksokobalamin kan påvirke alle kolorimetriske urinparametere. Effekten på disse testene varer vanligvis 48 timer etter en 5 g dose, men kan vedvare i lengre tid. Forsiktighet er nødvendig ved tolkning av svar på kolorimetriske urinprøver så lenge kromaturi foreligger.

Interferens med hemodialyse

På grunn av hydroksokobalamins dype rødfarge kan det føre til at hemodyalysemaskiner stanser på grunn av at det feilaktig registreres "blodlekkasje". Det bør tas hensyn til dette før hemodiayse startes hos pasienter som behandles med hydroksokobalamin.

Bruk sammen med andre cyanidantidoter

Sikkerheten ved å gi andre cyanidantidoter sammen med Cyanokit er ikke undersøkt (se pkt. 6.2) Ved en beslutning om å gi en annen cyanidantidot sammen med Cyanokit må disse legemidlene ikke gis samtidig i samme intravenøse inngang (se pkt. 6.2).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier er blitt utført.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Dyrestudier har vist teratogene effekter etter daglig eksponering gjennom hele organogenesen (se

pkt. 5.3). Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av hydroksokobalamin hos gravide kvinner, og risikoen for mennesker er ukjent.

Men tas det hensyn til:

-at det ikke må administreres mer enn to injeksjoner hydroksokobalamin,

-den potensielt livstruende tilstanden,

-mangel på alternativ behandling,

kan hydroksokobalamin gis til gravide kvinner.

I tilfeller med kjent graviditet på tidspunktet for behandlingen med Cyanokit, eller i tilfeller der man blir klar over graviditeten etter behandlingen med Cyanokit, må helsepersonellet straks rapportere eksponeringen under graviditet til innehaveren av markedsføringstillatelsen og/eller helsemyndighetene og følge opp graviditeten og resultatet nøye.

Amming

Siden hydroksokobalamin brukes i potensielt livstruende situasjoner er amming ingen kontraindikasjon. På grunn av at det mangler data for spedbarn som ammes, anbefales det å avbryte ammingen når man har fått Cyanokit.

Fertilitet

Det er ikke gjennomført fertilitetsstudier (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Ikke relevant.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Totalt 347 personer er behandlet med hydroksokobalamin i kliniske studier. 245 av disse pasientene var mistenkt for cyanideksponering da hydroksokobalaminet ble gitt. De resterende 102 var friske frivillige som ikke var eksponert for cyanid da de ble gitt hydroksokobalamin.

Liste over bivirkninger

Følgende bivirkninger er rapportert i sammenheng med bruk av Cyanokit. Imidlertid foreligger det begrenset med tilgjengelige data, så det er ikke mulig å angi noen frekvensanslag.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Nedgang i prosentandelen lymfocytter.

Forstyrrelser i immunsystemet

Allergiske reaksjoner inkludert angioneurotisk ødem, hudutslett, urticaria og kløe.

Psykiatriske lidelser

Rastløshet.

Nevrologiske sykdommer

Hukommelsessvikt; svimmelhet.

Øyesykdommer

Hevelse, irritasjon, rødhet.

Hjertesykdommer

Ventrikulære ekstrasystoler. Økning i hjertefrekvensen ble observert hos cyanidforgiftede pasienter.

Karsykdommer

Forbigående økning i blodtrykket som vanligvis går over etter noen timer; hetetokter. Nedgang i blodtrykket ble observert hos cyanidforgiftede pasienter.

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Pleuraeffusjon, dyspné, tetthet i halsen, tørr hals, ubehag i brystet.

Gastrointestinale sykdommer

Abdominalt ubehag, dyspepsi, diaré, oppkast, kvalme og svelgbesvær.

Hud- og underhudssykdommer

Reversibel rødfarging av hud og slimhinner: de fleste pasienter vil oppleve dette i opptil 15 dager etter at Cyanokit er gitt.

Pustulære utslett med varighet i flere uker, først og fremst på hode og hals.

Sykdommer i nyre og urinveier

Akutt nyresvikt med akutt tubulær nekrose, nedsatt nyrefunksjon, forekomst av kalsiumoksalatkrystaller i urin (se pkt. 4.4).

Kromaturi: alle pasienter vil få en rødfarging av urinen som er nokså markert i løpet av de tre første dagene etter administrasjonen. Fargen i urinen kan vedvare opp til 35 dager etter at Cyanokit er gitt. (se pkt. 4.4).

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Hodepine; reaksjoner på injeksjonsstedet; perifere ødemer.

Undersøkelser

Cyanokit kan forårsake rød misfarging av plasma som igjen kan gi kunstig økning eller reduksjon av nivået for visse laboratorieparametre (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Begrensede data om barn (0 til 18 år gamle) som er behandlet med hydroksokobalamin viste ingen forskjeller i sikkerhetsprofilen til hydroksokobalamin mellom voksne og barn.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Doser så høye som 15 g er blitt gitt uten at det er rapportert spesifikke doserelaterte bivirkninger. Ved overdose, rettes behandlingen mot behandling av symptomene. Hemodialyse kan være effektivt i slike situasjoner, men er bare indisert ved betydelig hydroksokobalaminrelatert toksisitet.

Hydroksokobalamin kan midlertidig virke forstyrrende på funksjonen til hemodialysemaskiner på grunn av dets dype rødfarge (se pkt. 4.4).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler mot forgiftninger, ATC-kode: V03AB33

Virkningsmekanisme:

Virkningen av hydroksokobalamin i behandlingen av cyanidforgiftning er basert på dens evne til tett binding av cyanidioner. For å forme cyanokobalamin binder hvert hydroksokobalaminmolekyl ett cyanidion ved å erstatte hydroksyliganden som er koblet til det trivalente koboltionet. Cyanokobalamin er et stabilt, ikke-giftig stoff som skilles ut i urinen.

Effekt

Av etiske grunner er det ikke gjort noen kontrollerte forsøk på effektiviteten hos mennesker.

Dyrefarmakologi

Effektiviteten av hydroksokobalamin ble undersøkt i en kontrollert studie med cyanidforgiftede voksne hunder. Hundene ble forgiftet med en dødelig dose kaliumcyanid intravenøst. Hundene fikk deretter natriumklorid 9 mg/ml, 75 mg/kg eller 150 mg/kg hydroksokobalamin, gitt intravenøst over 7,5 minutter. Dosene på henholdsvis 75 mg/kg og 150 mg/kg er omtrent ekvivalente til henholdsvis 5 g og 10 g hydroksokobalamin til mennesker. Disse dosene er ikke bare basert på kroppsvekt, men også på basis av Cmax for hydroksokobalamin [total kobalamin- (III), se pkt. 5.2].

Overlevelse etter 4 timer og 14 dager var signifikant bedre i 75 mg/kg og 150 mg/kg hydroksokobalamingruppene sammenlignet med hunder som bare fikk natriumklorid 9 mg/ml:

Overlevelse hos cyanidforgiftede hunder

 

 

Behandling:

 

 

Natriumklorid

Hydroksokobalamin

 

9 mg/ml

75 mg/kg

150 mg/kg

Parameter

(N=17)

(N=19)

(N=18)

Overlevelse etter 4 timer, N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Overlevelse etter 14 dager, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p< 0,025

Histopatologi viste hjernelesjoner forenlige med cyanidindusert hypoksi. Insidensen av hjerneskader var markert lavere hos hunder som hadde fått hydroksokobalamin 150 mg/kg sammenlignet med hunder som hadde fått 75 mg/kg hydroksokobalamin eller bare natriumklorid 9 mg/ml.

Rask og fullstendig gjenopprettelse av hemodynamikken, og deretter blodgasser, pH og laktat etter cyanidforgiftningen, var mest sannsynlig årsaken til et bedre utfall hos dyrene som var behandlet med hydroksokobalamin. Ved avsluttet infusjon var cyanidkonsentrasjonen i blodet redusert fra omtrent 120 nmol/ml til 30-40 nmol/ml hos hunder som fikk hydroksokobalamin sammenlignet med

70 nmol/ml hos de som fikk bare natriumklorid 9 mg/ml.

Cyanidforgiftede pasienter

Totalt 245 pasienter med kjent eller mistenkt cyanidforgiftning ble inkludert i kliniske studier for å undersøke effekten av hydroksokobalamin som antidot. Hos de 213 pasientene hvor utfallet er kjent var overlevelsen 58 %. Av de 89 pasientene som døde hadde 63 hjertestans da de ble funnet, og dette kan tyde på at mange av disse høyst sannsynlig hadde fått irreversibel hjerneskade før hydroksokobalamin ble gitt. Av 144 pasienter som ikke hadde hjertestans i utgangspunktet, og hvor utfallet er kjent, overlevde 118 (82 %). Dessuten overlevde 21 (62 %), av 34 pasienter som hadde kjent cyanidkonsentrasjon over letal terskel (≥ 100 µmol/l), etter behandling med hydroksokobalamin. Behandling med hydroksokobalamin førte til normalisering av blodtrykket (systolisk

blodtrykk > 90 mmHg) hos 17 av 21 pasienter (81 %) som hadde lavt blodtrykk (systolisk blodtrykk > 0 og ≤ 90 mmHg) etter cyanideksponering. Nevrologisk vurdering over tid var utført på 96 pasienter, av de 171 pasientene som hadde nevrologiske symptomer forut for hydroksokobalaminbehandling, og det var bedring eller fullstendig restitusjon hos 51 (53 %) av pasientene som fikk hydroksokobalamin.

Eldre

Omtrent 50 kjente eller mistenkte cyanidofre, som var 65 år eller eldre, har fått hydroksokobalamin i kliniske studier. Hydroksokobalamin var generelt like effektivt hos disse pasientene som hos yngre pasienter.

Pediatrisk populasjon

Dokumentasjon av effekt er tilgjengelig for 54 barn. Gjennomsnittlig alder på barna var omtrent seks år og gjennomsnittlig hydroksokobalamindose omtrent 120 mg/kg kroppsvekt. Overlevelsesraten på 41 % var svært avhengig av den kliniske situasjonen. Av de 20 barna som ikke hadde hjertestans i utgangspunktet, var det 18 (90 %) som overlevde, 4 av dem hadde sekvele. Hydroksokobalamin var generelt like effektivt hos barn som hos voksne pasienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Etter intravenøs administrasjon av Cyanokit vil en signifikant binding til plasmaproteiner og fysiologiske forbindelser med lav molekylvekt føre til at det dannes forskjellige kobalamin-(III) komplekser ved erstatning av hydroksyliganden. Kobalamin-(III)ene som dannes har lav molekylvekt, og inkluderer hydroksokobalamin. De kalles frie kobalamin-(III)er, og summen av frie og proteinbundne kobalaminer kalles totale kobalaminer (III). For å danne et bilde av eksponeringen fra summen av alle derivater, ble farmakokinetikken til kobalaminer-(III) i stedet for hydroksokobalamin studert. Dette medførte et behov for konsentrasjonsenheten µg eq/ml (dvs. kobalamin-(III)-enhet uten spesifikk ligand)

Dose-proporsjonal farmakokinetikk ble fulgt etter intravenøs administrasjon av en enkelt dose på 2,5 til 10 g Cyanokit til friske frivillige. Gjennomsnittlige frie og totale kobalaminer-(III) Cmax verdier på henholdsvis 113 og 579 µg eq/ml ble funnet etter en dose på 5 g Cyanokit (anbefalt startdose). På liknende måte ga en dose på 10 g Cyanokit gjennomsnittlige frie og totale kobalaminer-(III) Cmax verdier på henholdsvis 197 og 995 µg eq/ml. Ved 5 og 10 g dosenivå var gjennomsnittlig halveringstid for frie og totale kobalaminer-(III) omtrent 26 til 31 timer.

Gjennomsnittlig total mengde av kobalaminer-(III) utskilt i urinen i en samleperiode på 72 timer var omtrent 60 % av en 5 g dose, og omtrent 50 % av en 10 g dose Cyanokit. Totalt var urinutskillelsen beregnet til å være minst 60 til 70 % av gitt dose. Mesteparten av urinutskillelsen skjedde i de første 24 timene, men rødfarget urin ble observert i opptil 35 dager etter intravenøs infusjon.

Det var ingen større forskjeller mellom menn og kvinner, etter justering for kroppsvekt, når det gjaldt farmakokinetiske parametere i plasma og urin av frie og totale kobalaminer-(III) etter administrasjon av 5 g eller 10 g Cyanokit.

Hos cyanidforgiftede pasienter er det forventet at hydroksokobalamin binder seg til cyanid og danner cyanokobalamin som skilles ut via urinen. Farmakokinetikken til totale kobalaminer-(III) hos denne populasjonen kan bli påvirket av kroppens cyanidbelastning, ettersom cyanokobalamin er rapportert å ha en halveringstid 2-3 ganger lavere enn totale kobalaminer-(III) hos friske frivillige.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Hydroksokobalamin viste hemodynamiske effekter (økt gjennomsnittlig arterielt blodtrykk og total perifer motstand, nedsatt minuttvolum) hos kaniner under narkose. Dette relateres til at hydroksokobalamin kan utskille nitrogenoksid.

Det ble ikke identifisert noen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved enkel og gjentatt dosering og gentoksisitet. Lever og nyre ble funnet å være de viktigste målorganene. Funnene ble imidlertid bare observert ved eksponeringsnivåer tilstrekkelig over den maksimale humane eksponering til at det indikerer begrenset klinisk relevans. I hovedsak var funnene av leverfibrose hos hunder etter administrasjon av hydroksokobalamin i 4 uker ved

300 mg/kg. Det er lite sannsynlig at dette funnet har relevans for mennesker siden det ikke ble rapportert i korttidsstudier med hydroksokobalamin.

Det ble observert utviklingstoksisitet, herunder teratogenitet, hos rotter og kaniner i doseringsnivåer på 150 mg/kg og høyere, administrert daglig gjennom hele organogenesen. Dosen på 150 mg/kg svarer omtrent til maksimal anbefalt dosering til mennesker.

Det er ingen data tilgjengelig på mannlig eller kvinnelig fertilitet, heller ikke på peri- og postnatal utvikling. Hydroksokobalamin er ikke vurdert med hensyn til karsinogen påvirkning.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Saltsyre (til pH-justering)

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

Fysisk inkompatibilitet (partikkeldannelse) ble observert når rekonstituert oppløsning av hydroksokobalamin ble blandet med følgende legemidler: Diazepam, dobutamid, dopamin, fentanyl, nitroglyserin, pentobarbital, natriumfenytoin, propofol og tiopental.

Kjemisk uforlikelighet ble observert med blanding av rekonstituert oppløsning med hydroksokobalamin og følgende legemidler: epinefrin, lidokain hydroklorid, adenosin, atropin, midazolam, ketamin, suksinylkolinklorid, amiodaronhydroklorid, natriumbikarbonat, natriumtiosulfat, natriumnitritt, og er rapportert med askorbinsyre.

Derfor må disse og andre legemidler ikke gis samtidig gjennom samme intravenøse inngang som hydroksokobalamin.

Samtidig administrasjon av hydroksokobalamin og blodprodukter (helblod, røde blodlegemer, blodplatekonsentrat eller fersk frosset plasma) gjennom samme intravenøse inngang er ikke anbefalt.

6.3 Holdbarhet

3 år.

For ambulant bruk, kan Cyanokit i korte perioder utsettes for temperaturvariasjoner som forekommer ved vanlig transport (15 dager utsatt for temperatur fra 5 °C til 40 °C), transport i ørkenen (4 dager utsatt for temperaturer fra 5 °C til 60 °C) og frysing/opptining sekvenser (15 dager eksponert for temperaturer fra -20 °C til 40 °C). Dersom disse midlertidige betingelsene overskrides, skal produktet kasseres.

Ved en temperatur på mellom 2 °C og 40 °C er kjemisk og fysisk bruksstabilitet til den rekonstituerte oppløsningen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) 6 timer.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er brukeren selv ansvarlig for oppbevaringstiden og oppbevaringsforholdene. Den bør normalt ikke være lenger enn 6 timer ved 2 °C - 8 °C.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Et type I fargeløst 250 ml hetteglass, lukket med bromobutylgummipropp og et aluminiumslokk med plastlokk over.

Hver pakning inneholder ett hetteglass pakket i en pappeske, en steril overføringskanyle, et sterilt intravenøst infusjonssett og et sterilt, kort kateter for administrasjon til barn.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

Hvert hetteglass skal rekonstitueres med 200 ml væske, og den medfølgende sterile overføringskanylen skal brukes. Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning er den anbefalte tilsetning. Bare hvis natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning ikke er tilgjengelig kan Ringerlaktatoppløsning eller glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske, oppløsning brukes.

Vend og snu Cyanokit-hetteglasset i minst 1 minutt for å blande oppløsningen. Må ikke ristes, da risting av glasset kan føre til skumdannelse som gjør det vanskeligere å kontrollere oppløsningen. Fordi den rekonstituerte oppløsningen er mørkerød, kan det hende at noen uoppløste partikler ikke sees. Det medfølgende, intravenøse infusjonssettet må derfor brukes, ettersom det inneholder et spesialfilter. Infusjonssettet må primes med den rekonstituerte oppløsningen.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/420/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 23. november 2007

Dato for siste fornyelse: 20. juli 2012

10. OPPDATERINGSDATO

MM/ÅÅÅÅ

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter