Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Preparatomtale - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnDafiro HCT
ATC-kodeC09DX01
Stoffamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
ProdusentNovartis Europharm Limited

1.LEGEMIDLETS NAVN

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan og 12,5 mg hydroklortiazid.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan og 12,5 mg hydroklortiazid.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan og 25 mg hydroklortiazid.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 160 mg valsartan og 25 mg hydroklortiazid.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat), 320 mg valsartan og 25 mg hydroklortiazid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett (tablett)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

Hvit, oval, bikonveks tablett med skåret kant. Den ene siden er merket ”NVR” og den andre siden er merket ”VCL”.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

Lysegul, oval, bikonveks tablett med skåret kant. Den ene siden er merket ”NVR” og den andre siden er merket ”VDL”.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Gul, oval, bikonveks tablett med skåret kant. Den ene siden er merket ”NVR” og den andre siden er merket ”VEL”.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Brun-gul, oval, bikonveks tablett med skåret kant. Den ene siden er merket ”NVR” og den andre siden er merket ”VHL”.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Brun-gul, oval, bikonveks tablett med skåret kant. Den ene siden er merket ”NVR” og den andre siden er merket ”VFL”.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av essensiell hypertensjon som substitusjonsterapi hos voksne pasienter som er tilstrekkelig blodtrykkskontrollert med kombinasjonen amlodipin, valsartan og hydroklortiazid (HCT), tatt som enten tre enkeltmedikamenter eller som et dobbeltmedikament og et enkeltmedikament.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose Dafiro HCT er én tablett daglig som fortrinnsvis tas om morgenen.

Før bytte til Dafiro HCT bør pasienter kontrolleres på faste doser av enkeltkomponentene tatt til samme tid. Dosen av Dafiro HCT bør baseres på dosene av de enkelte komponentene i kombinasjonen ved tidspunktet for bytte.

Høyeste anbefalte dose av Dafiro HCT er 10 mg/320 mg/25 mg.

Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon

På grunn av hydroklortiazidkomponenten er Dafiro HCT kontraindisert for bruk hos pasienter med anuri (se pkt. 4.3) og hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) <30 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Dosejustering av den innledende dosen er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

På grunn av valsartankomponenten er Dafiro HCT kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3). Maksimal anbefalt dose hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon uten kolestase er 80 mg valsartan, og derfor er ikke Dafiro HCT egnet for denne pasientgruppen (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Anbefalt dosering av amlodipin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon er ikke fastlagt. Ved bytte til Dafiro HCT hos egnede hypertensive pasienter (se pkt. 4.1) med nedsatt leverfunksjon, bør den laveste tilgjengelige dosen av amlodipinkomponenten brukes.

Hjertesvikt og koronar hjertesykdom

Det er begrenset erfaring med bruk av Dafiro HCT, spesielt ved høyeste dose, hos pasienter med hjertesvikt og koronar hjertesykdom. Forsiktighet må utvises hos pasienter med hjertesvikt og koronar hjertesykdom, spesielt ved høyeste dose av Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Eldre (65 år eller eldre)

Forsiktighet, inkludert hyppigere blodtrykksmonitorering, er anbefalt hos eldre pasienter, spesielt ved høyeste dose av Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, fordi tilgjengelige data i denne pasientgruppen er begrenset. Ved bytte til Dafiro HCT hos egnede eldre hypertensive pasienter (se pkt. 4.1), bør den laveste tilgjengelige dosen av amlodipinkomponenten brukes.

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Dafiro HCT i den pediatriske populasjonen (pasienter under 18 år) for indikasjonen essensiell hypertensjon.

Administrasjonsmåte Oral bruk.

Dafiro HCT kan tas med eller uten mat.

Tablettene bør svelges hele med litt vann, til samme tid på dagen og fortrinnsvis om morgenen.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene, andre sulfonamidderivater, dihydropyridinderivater, eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt 6.1.

Andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4 og 4.6).

Nedsatt leverfunksjon, biliær cirrhose eller kolestase.

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR <30 ml/min/1,73 m2), anuri og pasienter som får dialyse.

Samtidig bruk av Dafiro HCT og legemidler som inneholder aliskiren hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. og 4.5 og 5.1).

Refraktær hypokalemi, hyponatremi, hyperkalsemi og symptomatisk hyperurikemi.

Alvorlig hypotensjon.

Sjokk (inkludert kardiogent sjokk).

Venstre ventrikkels utløpsobstruksjon (f.eks. obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati og alvorlig aortastenose).

Hemodynamisk ustabil hjertesvikt etter akutt hjerteinfarkt.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Sikkerhet og effekt av amlodipin ved hypertensiv krise er ikke fastslått.

Pasienter med natrium- og/eller væskemangel

I en kontrollert studie på pasienter med moderat til alvorlig ukomplisert hypertensjon, ble uttalt hypotensjon, inkludert ortostatisk hypotensjon, sett hos 1,7 % av pasientene behandlet med høyeste dose Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) sammenlignet med 1,8 % av pasientene som fikk valsartan/hydroklortiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % av pasientene som fikk amlodipin/valsartan

(10 mg/320 mg), og 0,2 % av pasientene som fikk hydroklortiazid/amlodipin (25 mg/10 mg).

Hos pasienter med natrium- og/eller væskemangel, som f.eks, de som behandles med høye doser diuretika, kan symptomatisk hypotensjon forekomme etter påbegynt behandling med Dafiro HCT. Ved allerede tilstedeværende natrium- og/eller væskemangel bør elektrolyttbalansen normaliseres før behandling med Dafiro HCT påbegynnes.

Dersom uttalt hypotensjon forekommer med Dafiro HCT bør pasienten plasseres i liggende stilling. Hvis nødvendig, gis en intravenøs infusjon med vanlig saltvann. Behandlingen kan gjenopptas så snart blodtrykket er stabilisert.

Forandringer i serumelektrolytter

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

I den kontrollerte studien av Dafiro HCT, var den motvirkende effekten på serumkalium av valsartan 320 mg og hydroklortiazid 25 mg, tilnærmet balansert av hverandre hos mange pasienter. Hos andre pasienter, var den ene eller den andre effekten dominerende. Regelmessige kontroller av serumelektrolytter bør utføres med passende intervaller, for å avdekke mulige elektrolyttforstyrrelser.

Regelmessige kontroller av serumelektrolytter og spesielt kalium bør utføres med passende intervaller for å avdekke mulige elektrolyttforstyrrelser, særlig hos pasienter med andre risikofaktorer som nedsatt nyrefunksjon, behandling med andre legemidler eller tidligere elektrolyttforstyrrelser.

Valsartan

Samtidig bruk av kaliumtilskudd, kaliumsparende diuretika, salterstatninger som inneholder kalium eller andre legemidler som kan øke kaliumnivået (f.eks. heparin) anbefales ikke.

Kaliumnivået bør kontrolleres ved behov.

Hydroklortiazid

Behandling med Dafiro HCT bør ikke påbegynnes før hypokalemi og eventuell samtidig hypomagnesemi er korrigert. Tiaziddiuretika kan utløse nyoppstått hypokalemi eller forverre allerede tilstedeværende hypokalemi. Tiaziddiuretika bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tilstander som medfører økt kaliumtap, for eksempel salt-tapende nefropati og pre-renal (kardiogen) nedsatt nyrefunksjon. Dersom hypokalemi utvikles under behandling med hydroklortiazid bør Dafiro HCT seponeres til stabil korreksjon av kaliumbalansen.

Tiaziddiuretika kan utløse nyoppstått hyponatremi og hypokloremisk alkalose eller forverre allerede tilstedeværende hyponatremi. Hyponatremi ledsaget av nevrologiske symptomer (kvalme, progressiv desorientering, apati) er observert. Behandling med hydroklortiazid bør ikke påbegynnes før allerede tilstedeværende hyponatremi er korrigert. Dersom alvorlig eller rask utvikling av hyponatremi oppstår under behandling med Dafiro HCT bør behandlingen avsluttes inntil natriumnivået er normalisert.

Alle pasienter som behandles med tiaziddiuretika bør overvåkes regelmessig med tanke på forstyrrelser i elektrolyttbalansen, særlig for kalium, natrium og magnesium.

Nedsatt nyrefunksjon

Tiaziddiuretika kan utløse azotemi hos pasienter med kronisk nyresykdom. Når Dafiro HCT brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon anbefales regelmessig kontroll av serumelektrolytter (inkludert kalium), kreatinin og serumnivå av urinsyre. Dafiro HCT er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, anuri eller som får dialyse (se pkt. 4.3).

Dosejustering av Dafiro HCT er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Nyrearteriestenose

Dafiro HCT bør brukes med forsiktighet ved behandling av hypertensjon hos pasienter med unilateral eller bilateral nyrearteriestenose eller stenose i én gjenværende nyre siden urinstoff og serumkreatinin kan øke hos slike pasienter.

Nyretransplantasjon

Det foreligger per i dag ingen erfaring med sikker bruk av Dafiro HCT hos pasienter som nylig har gjennomgått nyretransplantasjon.

Nedsatt leverfunksjon

Valsartan elimineres hovedsakelig i uforandret form via gallen. Halveringstiden av amlodipin forlenges og AUC-nivåer er høyere hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, men doseringsanbefalinger er ikke fastlagt. Hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon uten kolestase, er høyeste anbefalte dose 80 mg valsartan, og derfor er ikke Dafiro HCT egnet for denne pasientgruppen (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Angioødem

Angioødem, inkludert hevelse av strupehode og glottis, som forårsaker luftveisobstruksjon og/eller hevelse i ansikt, lepper, svelg og/eller tunge, er rapportert hos pasienter behandlet med valsartan. Noen av disse pasientene hadde tidligere opplevd angioødem med andre legemidler, inkludert ACE- hemmere. Dafiro HCT skal seponeres umiddelbart hos pasienter som utvikler angioødem og bør ikke re-administreres.

Hjertesvikt og koronar hjertesykdom/tidligere hjerteinfarkt

Som følge av hemmingen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan det oppstå endringer i nyrefunksjonen hos utsatte pasienter. Hos pasienter med alvorlig hjertesvikt, hvor nyrefunksjonen kan være avhengig av aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har behandling med ACE- hemmere og angiotensin-reseptorantagonister vært forbundet med oliguri og/eller progressiv azotemi, og (i sjeldne tilfeller) akutt nyresvikt og/eller død. Tilsvarende har vært rapportert med valsartan. Evaluering av nyrefunksjonen bør alltid utføres hos pasienter med hjertesvikt eller tidligere hjerteinfarkt.

I en placebokontrollert langtidsstudie (PRAISE-2) med amlodipin hos pasienter med NYHA (New York Heart Association Classification) III og IV hjertesvikt av ikke-iskemisk etiologi, ble amlodipin assosiert med et økt antall rapporter om lungeødem. Dette til tross for at det ikke ble sett signifikant forskjell i forekomst av forverret hjertesvikt sammenlignet med placebo.

Kalsiumkanalblokkere, inkludert amlodipin, bør brukes med forsiktighet hos pasienter med hjertesvikt, da de kan gi økt risiko for fremtidige kardiovaskulære hendelser og mortalitet.

Forsiktighet må utvises hos pasienter med hjertesvikt og koronar hjertesykdom, spesielt ved høyeste dose av Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg), da det er begrenset mengde tilgjengelig data hos denne pasientgruppen.

Aorta- og mitralklaffstenose

I likhet med andre vasodilatorer må særskilt forsiktighet utvises hos pasienter med mitralklaffstenose eller signifikant aortastenose som ikke er alvorlig.

Graviditet

Behandling med angiotensin-II-reseptorantagonister bør ikke startes under graviditet. Med mindre videre bruk av AII-reseptorantagonister anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Primær hyperaldosteronisme

Pasienter med primær hyperaldosteronisme bør ikke behandles med angiotensin-II-antagonisten valsartan fordi renin-angiotensinsystemet ikke er aktivert. Dafiro HCT er derfor ikke anbefalt hos denne populasjonen.

Systemisk lupus erytematosus

Systemisk lupus erytematosus kan forverres eller aktiveres av tiaziddiuretika, inkludert hydroklortiazid.

Andre metabolske forstyrrelser

Tiaziddiuretika, inkludert hydroklortiazid, kan påvirke glukosetoleransen og øke serumnivået av kolesterol, triglyserider og urinsyre. Hos diabetespasienter kan det være nødvendig å justere dosen av insulin eller orale antidiabetika.

På grunn av hydroklortiazidkomponenten er Dafiro HCT kontraindisert ved symptomatisk hyperurikemi. Hydroklortiazid kan føre til økt serumnivå av urinsyre på grunn av redusert clearance av urinsyre og kan forårsake eller forverre hyperurikemi og utløse urinsyregikt hos disponerte pasienter.

Tiazider reduserer utskillelsen av kalsium i urin og kan medføre et forbigående og svakt forhøyet nivå av serumkalsium uten at det er kjente forstyrrelser i kalsiummetabolismen. Dafiro HCT er kontraindisert hos pasienter med hyperkalsemi og bør bare brukes etter korreksjon av allerede tilstedeværende hyperkalsemi. Dafiro HCT bør seponeres dersom hyperkalsemi utvikles under behandling. Serumnivåer av kalsium bør kontrolleres regelmessig ved behandling med tiazider. Uttalt hyperkalsemi kan være et tegn på skjult hyperparatyroidisme. Tiazider bør seponeres før det utføres tester av paratyroidfunksjonen.

Fotosensibilisering

Tilfeller av fotosensibiliseringsreaksjoner er rapportert ved bruk av tiaziddiuretika (se pkt. 4.8). Dersom det oppstår fotosensibiliseringsreaksjoner i forbindelse med behandling med Dafiro HCT anbefales det å avbryte behandlingen. Dersom det er nødvendig å re-introdusere diuretikumet, anbefales det å beskytte områder som eksponeres for sol eller kunstige UVA-stråler.

Akutt trangvinkelglaukom

Hydroklortiazid, som er et sulfonamid, har vært forbundet med en idiosynkratisk reaksjon som resulterer i akutt forbigående nærsynthet og akutt trangvinkelglaukom. Symptomer inkluderer akutt innsettende redusert synsskarphet eller okulær smerte og oppstår vanligvis i løpet av timer til én uke etter behandlingsstart. Ubehandlet akutt trangvinkelglaukom kan føre til permanent synstap.

Den primære behandlingen er å seponere hydroklortiazid så raskt som mulig. Umiddelbar medisinsk eller kirurgisk behandling må vurderes hvis det intraokulære trykket forblir ukontrollert. Pasienter med tidligere sulfonamid- eller penicillinallergi kan ha høyere risiko for å utvikle akutt trangvinkelglaukom.

Generelt

Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tidligere har hatt overfølsomhetsreaksjoner overfor andre angiotensin II-reseptorantagonister. Overfølsomhetsreaksjoner overfor hydroklortiazid er mer sannsynlig hos pasienter med allergi og astma.

Eldre (65 år og eldre)

Forsiktighet, inkludert hyppigere blodtrykksmonitorering, er anbefalt hos eldre pasienter, spesielt ved høyeste dose av Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, fordi tilgjengelige data i denne pasientgruppen er begrenset.

Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåkning av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE- hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen formelle interaksjonstudier med andre legemidler er blitt utført med Dafiro HCT. Derfor er kun informasjon om interaksjoner med andre legemidler som er kjent for de individuelle aktive substansene beskrevet i dette avsnittet.

Det er imidlertid viktig å merke seg at Dafiro HCT kan øke den hypotensive effekten av andre antihypertensive midler.

Samtidig bruk ikke anbefalt

Dafiro HCT

Kjente interaksjoner

Effekt av interaksjonen med andre legemidler

individuell

med følgende

 

komponent

legemidler

 

Valsartan og

Litium

Reversible økninger i serumlitiumkonsentrasjon og

HCT

 

toksisitet har blitt rapportert ved samtidig administrasjon

 

 

av litium med ACE-hemmere, angiotensin II-

 

 

reseptorantagonister inkludert valsartan eller tiazider.

 

 

Siden renal clearance av litium reduseres av tiazider kan

 

 

risikoen for litiumtoksisitet antagelig øke ytterligere med

 

 

Dafiro HCT. Nøye monitorering av serumlitiumnivåene

 

 

anbefales derfor ved samtidig bruk.

Valsartan

Kaliumsparende

Hyppig kontroll av kaliumnivået i plasma anbefales

 

diuretika,

dersom et legemiddel som påvirker kaliumnivået anses

 

kaliumtilskudd,

som nødvendig sammen med valsartan.

 

salterstatninger som

 

 

inneholder kalium og

 

 

andre legemidler som

 

 

kan øke kaliumnivået

 

Amlodipin

Grapefrukt eller

Administrering av amlodipin med grapefrukt eller

 

grapefruktjuice

grapefruktjuice anbefales ikke, da noen pasienter kan få

 

 

økt biotilgjengelighet som fører til økt blodtrykksenkende

 

 

effekt.

Forsiktighet ved samtidig bruk

 

Dafiro HCT

Kjente interaksjoner

Effekt av interaksjonen med andre legemidler

individuell

med følgende

 

komponent

legemidler

 

Amlodipin

CYP3A4-hemmere

Samtidig bruk av amlodipin sammen med kraftige eller

 

(f.eks. ketokonazol,

moderate CYP3A4-hemmere (proteasehemmere, azol-

 

itrakonazol, ritonavir)

antimykotika, makrolider som erytromycin eller

 

 

klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan gi betydelig

 

 

eksponering for amlodipin. Klinisk betydning av disse

 

 

farmakokinetiske variasjonene kan være mer uttalt hos

 

 

eldre. Klinisk monitorering og dosejustering kan derfor

 

 

være nødvendig.

 

CYP3A4-indusere

Det foreligger ikke data angående effekt av CYP3A4-

 

(antiepileptika [f.eks.

indusere på amlodipin. Samtidig bruk av CYP3A4-

 

karbamazepin,

indusere (f.eks. rifampicin, Hypericum perforatum) kan gi

 

fenobarbital, fenytoin,

en lavere plasmakonsentrasjon av amlodipin. Amlodipin

 

fosfofenytoin,

bør brukes med forsiktighet sammen med CYP3A4-

 

primidon], rifampicin,

indusere.

 

Hyperikum perforatum

 

 

[Johannesurt])

 

 

Simvastatin

Samtidig bruk av flere doser amlodipin 10 mg og

 

 

simvastatin 80 mg forårsaket en 77 % økning i

 

 

eksponering for simvastatin sammenlignet med

 

 

simvastatin alene. Det er anbefalt å begrense dosen

 

 

simvastatin til 20 mg daglig hos pasienter som bruker

 

 

amlodipin.

 

Dantrolen (infusjon)

Hos dyr er det observert dødelig ventrikulær fibrillering

 

 

og kardiovaskulær kollaps i forbindelse med hyperkalemi

 

 

etter administrering av verapamil og intravenøs dantrolen.

 

 

På grunn av risiko for hyperkalemi er det anbefalt at

 

 

samtidig administrering av kalsiumkanalblokkere, slik

 

 

som amlodipin, unngås hos pasienter som er mottakelige

 

 

for malign hypertermi, og ved behandling av malign

 

 

hypertermi.

Valsartan og

Ikke-steroide

NSAIDs kan svekke den antihypertensive effekten av både

HCT

antiinflammatoriske

angiotensin-II-antagonister og hydroklortiazid når det gis

 

legemidler (NSAIDs),

samtidig. Videre kan samtidig bruk av Dafiro HCT og

 

inkludert selektive

NSAIDs føre til forverring av nyrefunksjonen og økning i

 

cyklooksygenase-2-

serumkalium. Det anbefales derfor å kontrollere

 

hemmere (COX-2-

nyrefunksjonen ved behandlingsstart samt å sørge for at

 

hemmere),

pasienten er tilstrekkelig hydrert.

 

acetylsalisylsyre (>3 g

 

 

per dag), og ikke-

 

 

selektive NSAIDs

 

Valsartan

Hemmere av

Resultater fra en in vitro studie med humant levervev

 

opptakstranportører

tyder på at valsartan er et substrat for den hepatiske

 

(rifampicin,

opptakstransportøren OATP1B1 og for den hepatiske

 

ciklosporin) eller

efflukstransportøren MRP2. Samtidig bruk av hemmere av

 

efflukstransportører

opptakstransportører (rifampicin, ciklosporin) eller

 

(ritonavir)

efflukstransportører (ritonavir) kan øke systemisk

 

 

eksponering av valsartan.

HCT

Alkohol, barbiturater

Samtidig administrering av tiaziddiuretika med andre

 

eller narkotiske stoffer

stoffer som også har blodtrykkssenkende effekt (f.eks. ved

 

 

reduksjon av aktivitet i det sympatiske nervesystemet eller

 

 

ved direkte vasodilatasjon) kan potensere ortostatisk

 

 

hypotensjon.

 

Amantadin

Tiaziddiuretika, inkludert hydroklortiazid, kan øke

 

 

risikoen for bivirkninger som skyldes amantadin.

 

Antikolinerge

Antikolinerge legemidler (f.eks. atropin, biperiden) kan

 

legemidler og andre

øke biotilgjengeligheten av tiaziddiuretika. Dette skyldes

 

legemidler som

trolig redusert gastrointestinal motilitet samt reduksjon av

 

påvirker

magesekkens tømningshastighet. Motsatt er det forventet

 

gastrointestinal

at peristaltikkfremmende midler som cisaprid kan

 

motilitet

redusere biotilgjengeligheten av diuretika av tiazidtypen.

 

Antidiabetika (f.eks.

Tiazider kan endre glukosetoleransen. Dosejustering av

 

insulin og perorale

antidiabetiske legemidler kan være nødvendig.

 

antidiabetika)

 

 

Metformin

Metformin bør brukes med forsiktighet på grunn av risiko

 

 

for laktacidose indusert av mulig funksjonell nyresvikt

 

 

knyttet til hydroklortiazid.

 

Betablokkere og

Samtidig bruk av tiaziddiuretika, inkludert

 

diazoksid

hydroklortiazid, og betablokkere kan øke risikoen for

 

 

hyperglykemi. Tiaziddiuretika, inkludert hydroklortiazid,

 

 

kan øke den hyperglykemiske effekten av diazoksid.

 

Ciklosporin

Samtidig behandling med ciklosporin kan øke risikoen for

 

 

hyperurikemi og urinsyregiktlignende komplikasjoner.

 

Cytotoksiske

Tiaziddiuretika, inkludert hydroklortiazid, kan redusere

 

legemidler

den renale utskillelsen av cytotoksiske legemidler (f.eks.

 

 

cyklofosfamid, metotreksat) og potensere deres

 

 

myelosuppressive effekter.

 

Digitalisglykosider

Bivirkninger som tiazid-indusert hypokalemi eller

 

 

hypomagnesemi kan oppstå og kan føre til

 

 

digitalisinduserte hjertearytmier.

 

Jodholdige

Ved diuretikaindusert dehydrering er det en økt risiko for

 

kontrastmidler

akutt nyresvikt, spesielt ved høye doser av jod-preparater.

 

 

Pasienter bør rehydreres før bruk.

 

Ionebytterresiner

Absorpsjon av tiaziddiuretika, inkludert hydroklortiazid,

 

 

svekkes av kolestyramin og kolestipol. Dette kan føre til

 

 

subterapeutisk effekt av tiaziddiuretika. Å skille dosene av

 

 

hydroklortiazid og resin slik at hydroklortiazid gis minst

 

 

4 timer før eller 4-6 timer etter administrering av resiner

 

 

vil sannsynligvis minimere interaksjonen.

 

Legemidler som

Den hypokalemiske effekten av hydroklortiazid kan økes

 

påvirker nivå av

ved samtidig administrering av kaliuretiske diuretika,

 

serumkalium

kortikosteroider, laksantia, adrenokortikotropt hormon

 

 

(ACTH), amfotericin, karbenoksolon, penicillin G og

 

 

salisylsyrederivater eller antiarytmika. Kontroll av

 

 

kaliumnivået anbefales dersom noen av disse legemidlene

 

 

forskrives sammen med kombinasjonen

 

 

amlodipin/valsartan/hydroklortiazid.

 

Legemidler som

Den hyponatremiske effekten av diuretika kan

 

påvirker nivå av

intensiveres av samtidig behandling med legemidler som

 

serumnatrium

antidepressiva, antipsykotika, antiepileptika etc.

 

 

Forsiktighet bør utvises ved langvarig behandling med

 

 

disse legemidlene.

 

 

 

Legemidler som kan

På grunn av riskio for hypokalemi bør hydroklortiazid

 

indusere torsades de

administreres med forsiktighet i kombinasjon med

 

pointes

legemidler som kan indusere torsades de pointes, spesielt

 

 

antiarytmika i klasse Ia og klasse III og noen

 

 

antipsykotika.

 

Legemidler brukt i

Dosejustering av urikosuriske legemidler kan være

 

behandlingen av

nødvendig fordi hydroklortiazid kan øke serumnivået av

 

urinsyregikt

urinsyre. Økt dosering av probenecid eller sulfinpyrazon

 

(probenecid,

kan være nødvendig.

 

sulfinpyrazon og

Samtidig behandling med tiaziddiuretika, inkludert

 

allopurinol)

hydroklortiazid, kan øke insidensen av

 

 

overfølsomhetsreaksjoner overfor allopurinol.

 

Metyldopa

Det er rapportert om enkelttilfeller av hemolytisk anemi

 

 

ved samtidig bruk av hydroklortiazid og metyldopa.

 

Ikke-depolariserende

Tiazider, inkludert hydroklortiazid, potenserer effekten av

 

muskelrelakserende

kurarederivater.

 

midler (f.eks.

 

 

tubokurarin)

 

 

Andre antihypertensive

Tiazider forsterker den blodtrykkssenkende effekten av

 

legemidler

andre blodtrykkssenkende legemidler (f.eks. guanetidin,

 

 

metyldopa, betablokkere, kardilaterende midler,

 

 

kalsiumkanalblokkere, ACE-hemmere, AII-

 

 

reseptorantagonister og reninhemmere).

 

Pressor-aminer (f.eks.

Hydroklortiazid kan redusere responsen av pressoraminer

 

noradrenalin,

slik som adrenalin men den kliniske betydningen av denne

 

adrenalin)

effekten er ikke tilstrekkelig til å utelukke bruken.

 

Vitamin D og

Administrering av tiaziddiuretika, inkludert

 

kalsiumsalter

hydroklortiazid, sammen med vitamin D eller

 

 

kalsiumsalter kan potensere økningen av serumkalsium.

 

 

Samtidig bruk av tiaziddiuretika kan medføre

 

 

hyperkalsemi hos pasienter som er disponert for

 

 

hyperkalsemi (f.eks. hyperparatyroidisme, maligniteter

 

 

eller vitamin D-medierte tilstander) ved økt tubulær

 

 

kalsiumreabsorpsjon.

Dobbel blokade av RAAS med angiotensin-II reseptorantagonister, ACE-hemmere eller aliskiren

Data fra kliniske studier viser at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Amlodipin

Sikkerhet av amlodipin ved graviditet er ikke fastslått hos mennesker. I dyrestudier ble reproduksjonstoksisitet observert ved høye doser (se pkt. 5.3). Bruk under graviditet anbefales bare hvis det ikke finnes et tryggere alternativ, og når sykdommen i seg selv utgjør en større risiko for moren og fosteret.

Valsartan

Bruk av angiotensin-II-reseptorantagonister er ikke anbefalt i første trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er bruk av AII-reseptorantagonister kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4).

Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE- hemmere i første trimester av svangerskapet fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av angiotensin-II-reseptorantagonister, men lignende risiko kan eksistere for denne klassen legemidler. Med mindre videre bruk av AII-reseptorantagonister anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes.

Det er kjent at eksponering for AII-reseptorantagonister i løpet andre og tredje trimester av svangerskapet kan medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion, forsinket bendannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon, hyperkalemi) hos mennesker (se pkt. 5.3).

Ultralydkontroll for å undersøke nyrefunksjon og kraniet anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for AII-reseptorantagonister fra andre trimester av svangerskapet.

Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AII-reseptorantagonister (se pkt. 4.3 og 4.4).

Hydroklortiazid

Det er begrenset erfaring med bruk av hydroklortiazid i svangerskapet, spesielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige.

Hydroklortiazid går over placenta. Basert på hydroklortiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan bruk i løpet av andre og tredje trimester forårsake redusert føto-placental blodgjennomstrømning og føtale og neonatale effekter som gulsott, forstyrrelser i elektrolyttbalansen og trombocytopeni.

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

Det foreligger ingen erfaring vedrørende bruk av Dafiro HCT hos gravide kvinner. Basert på eksisterende data med medikamentene er bruk av Dafiro HCT ikke anbefalt under graviditetens første trimester og kontraindisert under andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.3 og 4.4).

Amming

Det foreligger ingen informasjon om bruk av valsartan og/eller amlodipin under amming. Hydroklortiazid utskilles i morsmelk i små mengder. Tiazider i høye doser som gir kraftig diurese kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av Dafiro HCT er ikke anbefalt under amming. Dersom Dafiro HCT brukes ved amming bør dosene holdes så lave som mulig.Det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn.

Fertilitet

Det foreligger ingen kliniske studier av Dafiro HCT på fertilitet.

Valsartan

Valsartan hadde ingen uønskede effekter på reproduksjonen hos hann- og hunnrotter ved orale doser opptil 200 mg/kg/dag. Denne dosen er 6 ganger den maksimalt anbefalte dosen hos mennesker basert på mg/m2 (beregninger forutsetter en oral dose på 320 mg/dag og en pasient på 60 kg).

Amlodipin

Reversible biokjemiske endringer i sædcelle-hodet er rapportert hos enkelte pasienter som er behandlet med kalsiumkanalblokkere. Kliniske data er utilstrekkelige med hensyn til potensiell effekt av amlodipin på fertilitet. I en studie på rotte, ble det vist negative effekter på fertilitet hos hannrotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pasienter som bruker Dafiro HCT og kjører bil og bruker maskiner bør ta hensyn til at svimmelhet eller tretthet av og til kan oppstå.

Amlodipin kan ha en liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hvis pasienter som bruker Dafiro HCT lider av svimmelhet, hodepine, tretthet eller kvalme, kan reaksjonsevnen være svekket.

4.8Bivirkninger

Sikkerhetsprofilen av Dafiro HCT presentert under er basert på kliniske studier utført med Dafiro HCT og den kjente sikkerhetsprofilen for de individuelle komponentene amlodipin, valsartan og hydroklortiazid.

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten ved bruk av Dafiro HCT har blitt evaluert ved høyeste dose på 10 mg/320 mg/25 mg i en kontrollert korttids (8 ukers) klinisk studie med 2271 pasienter, hvor 582 fikk valsartan i kombinasjon med amlodipin og hydroklortiazid. Bivirkningene var generelt milde og forbigående og seponering av behandlingen var kun nødvendig i sjeldne tilfeller. I denne aktiv-kontrollerte kliniske studien var svimmelhet og hypotensjon (0,7 %) de vanligste årsakene til seponering av behandling med Dafiro HCT.

I den 8-ukers kontrollerte kliniske studien, ble det ikke observert noen signifikante nye eller uventede bivirkninger med trippelbehandling sammenlignet med de kjente effektene av komponentene ved monoterapi eller dobbelterapi.

I den 8-ukers kontrollerte kliniske studien var endringer i laboratorieparametre observert med kombinasjonen Dafiro HCT ubetydelige og konsekvente med de farmakologiske virkningsmekanismene til monoterapisubstansene. Tilstedeværelsen av valsartan i trippelkombinasjonen svekket den hypokalemiske effekten av hydroklortiazid.

Liste over bivirkninger i tabellformat

Følgende bivirkninger av Dafiro HCT (amlodipin/valsartan/HCT) samt amlodipin, valsartan og HCT hver for seg, er listet etter MedDRA Organklassesystem og frekvens.

Svært vanlige: (≥1/10); vanlige: (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige: (≥1/1000 til <1/100); sjeldne: (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne: (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

MedDRA

Bivirkninger

Frekvens

 

 

 

Organklasse-system

 

Dafiro

Amlodipin

Valsartan

HCT

 

 

HCT

 

 

 

Sykdommer i blod og

Agranulocytose,

--

--

--

Svært

lymfatiske organer

benmargssvikt

 

 

 

sjeldne

 

Reduksjon i hemoglobin og

--

--

Ikke kjent

--

 

hematokrit

 

 

 

 

 

Hemolytisk anemi

--

--

--

Svært

 

 

 

 

 

sjeldne

 

Leukopeni

--

Svært

--

Svært

 

 

 

sjeldne

 

sjeldne

 

Neutropeni

--

--

Ikke kjent

--

 

Trombocytopeni, av og til

--

Svært

Ikke kjent

Sjeldne

 

med purpura

 

sjeldne

 

 

 

Aplastisk anemi

--

--

--

Ikke kjent

Forstyrrelser i

Overfølsomhet

--

Svært

Ikke kjent

Svært

immunsystemet

 

 

sjeldne

 

sjeldne

Stoffskifte- og

Anoreksi

Mindre

--

--

--

ernæringsbetingede

 

vanlige

 

 

 

sykdommer

Hyperkalsemi

Mindre

--

--

Sjeldne

 

 

vanlige

 

 

 

 

Hyperglykemi

--

Svært

--

Sjeldne

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Hyperlipidemi

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Hyperurikemi

Mindre

--

--

Vanlige

 

 

vanlige

 

 

 

 

Hypokloremisk alkalose

--

--

--

Svært

 

 

 

 

 

sjeldne

 

Hypokalemi

Vanlige

--

--

Svært

 

 

 

 

 

vanlige

 

Hypomagnesemi

--

--

--

Vanlige

 

Hyponatremi

Mindre

--

--

Vanlige

 

 

vanlige

 

 

 

 

Forverring av diabetisk

--

--

--

Sjeldne

 

metabolsk tilstand

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

Depresjon

--

Mindre

--

Sjeldne

 

 

 

vanlige-

 

 

 

Insomni/søvnforstyrrelser

Mindre

Mindre

--

Sjeldne

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Humørsvingninger

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Forvirring

--

Sjeldne

--

--

Nevrologiske

Unormal koordinasjon

Mindre

--

--

--

sykdommer

 

vanlige

 

 

 

 

Svimmelhet

Vanlige

Vanlige

--

Sjeldne

 

Postural svimmelhet,

Mindre

--

--

--

 

anstrengelsesutløst

vanlige

 

 

 

 

svimmelhet

 

 

 

 

 

Endret smakssans

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Ekstrapyrimidalt syndrom

--

Ikke kjent

--

--

 

Hodepine

Vanlige

Vanlige

--

Sjeldne

 

Hypertoni

--

Svært

--

--

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Letargi

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Parestesi

Mindre

Mindre

--

Sjeldne

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Perifer neuropati, neuropati

Mindre

Svært

--

--

 

 

vanlige

sjeldne

 

 

 

Somnolens

Mindre

Vanlige

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Synkope

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Tremor

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Hypoestesi

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

Øyesykdommer

Akutt trangvinkelglaukom

--

--

--

Ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Synsforstyrrelse

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Synssvekkelse

Mindre

Mindre

--

Sjeldne

 

 

vanlige

vanlige

 

 

Sykdommer i øre og

Tinnitus

--

Mindre

--

--

labyrint

 

 

vanlige

 

 

 

Vertigo

Mindre

--

Mindre

--

 

 

vanlige

 

vanlige

 

Hjertesykdommer

Palpitasjoner

--

Vanlige

--

--

 

Takykardi

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Arytmier (inkludert

--

Svært

--

Sjeldne

 

bradykardi, ventrikulær

 

sjeldne

 

 

 

takykardi, og atrieflimmer)

 

 

 

 

 

Hjerteinfarkt

--

Svært

--

--

 

 

 

sjeldne

 

 

Karsykdommer

Rødme

--

Vanlige

--

--

 

Hypotensjon

Vanlige

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Ortostatisk hypotensjon

Mindre

--

--

Vanlige

 

 

vanlige

 

 

 

 

Flebitt, tromboflebitt

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Vaskulitt

--

Svært

Ikke kjent

--

 

 

 

sjeldne

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Hoste

Mindre

Svært

Mindre

--

respirasjonsorganer,

 

vanlige

sjeldne

vanlige

 

thorax og

Dyspne

Mindre

Mindre

--

--

mediastinum

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Åndenød, lungeødem,

--

--

--

Svært

 

pneumonitt

 

 

 

sjeldne

 

Rhinitt

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Halsirritasjon

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

Gastrointestinale

Mageubehag, smerter i øvre

Mindre

Vanlige

Mindre

Sjeldne

sykdommer

del av magen

vanlige

 

vanlige

 

 

Dårlig ånde

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Endret avføringsmønster

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Forstoppelse

--

--

--

Sjeldne

 

Redusert appetitt

--

--

--

Vanlige

 

Diare

Mindre

Mindre

--

Sjeldne

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Munntørrhet

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Dyspepsi

Vanlige

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Gastritt

--

Svært

--

--

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Gingivahyperplasi

--

Svært

--

--

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Kvalme

Mindre

Vanlige

--

Vanlige

 

 

vanlige

 

 

 

 

Pankreatitt

--

Svært

--

Svært

 

 

 

sjeldne

 

sjeldne

 

Brekninger

Mindre

Mindre

--

Vanlige

 

 

vanlige

vanlige

 

 

Sykdommer i lever og

Unormale

--

Svært

Ikke kjent

--

galleveier

leverfunksjonstester,

 

sjeldne**

 

 

 

inkludert økning av bilirubin

 

 

 

 

 

i blodet

 

 

 

 

 

Hepatitt

--

Svært

--

--

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Intrahepatisk kolestase,

--

Svært

--

Sjeldne

 

gulsott

 

sjeldne

 

 

Hud- og underhuds-

Alopesi

--

Mindre

--

 

sykdommer

 

 

vanlige

 

 

 

Angioødem

--

Svært

Ikke kjent

--

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Bulløs dermatitt

--

--

Ikke kjent

--

 

Kutane lupus erytematosus-

--

--

--

Svært

 

lignende reaksjoner,

 

 

 

sjeldne

 

reaktivering av kutan lupus

 

 

 

 

 

erytematosus

 

 

 

 

 

Erythema multiforme

--

Svært

--

Ikke kjent

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Eksantem

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Hyperhidrose

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Fotosensibiliserings-

--

Svært

--

Sjeldne

 

reaksjoner*

 

sjeldne

 

 

 

Kløe

Mindre

Mindre

Ikke kjent

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Purpura

--

Mindre

--

Sjeldne

 

 

 

vanlige

 

 

 

Utslett

--

Mindre

Ikke kjent

Vanlige

 

 

 

vanlige

 

 

 

Misfarging av huden

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Urtikaria og andre former

--

Svært

--

Vanlige

 

for utslett

 

sjeldne

 

 

 

Nekrotiserende vaskulitt og

--

--

--

Svært

 

toksisk epidermal nekrolyse

 

 

 

sjeldne

 

Eksfoliativ dermatitt

--

Svært

--

--

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Stevens-Johnson syndrom

--

Svært

--

--

 

 

 

sjeldne

 

 

 

Quinckes ødem

--

Svært

--

--

 

 

 

sjeldne

 

 

Sykdommer i muskler,

Artralgi

--

Mindre

--

--

bindevev og skjelett

 

 

vanlige

 

 

 

Ryggsmerte

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Leddhevelse

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Muskelkrampe

Mindre

Mindre

--

Ikke kjent

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Muskelsvakhet

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Myalgi

Mindre

Mindre

Ikke kjent

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Smerte i ekstremitetene

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Ankelhevelse

--

Vanlige

--

--

Sykdommer i nyre og

Økning av kreatinin i blodet

Mindre

--

Ikke kjent

--

urinveier

 

vanlige

 

 

 

 

Vannlatingsproblemer

 

Mindre

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

Nattlig vannlating

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Hyppig vannlating

Vanlige

Mindre

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

Nyresykdommer

--

--

--

Ikke kjent

 

Akutt nyresvikt

Mindre

--

--

Ikke kjent

 

 

vanlige

 

 

 

 

Nyresvikt og nedsatt

--

--

Ikke kjent

Sjeldne

 

nyrefunksjon

 

 

 

 

Lidelser i

Impotens

Mindre

Mindre

--

Vanlige

kjønnsorganer og

 

vanlige

vanlige

 

 

brystsykdommer

Gynekomasti

 

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

Generelle lidelser og

Gangforstyrrelser

Mindre

--

--

--

reaksjoner på

 

vanlige

 

 

 

administrasjonsstedet

Asteni

Mindre

Mindre

--

Ikke kjent

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Ubehag, sykdomsfølelse

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Tretthet

Vanlige

Vanlige

Mindre

--

 

 

 

 

vanlige

 

 

Ikke-kardiale brystsmerter

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Ødem

Vanlige

Vanlige

--

--

 

Smerte

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

Feber

--

--

--

Ikke kjent

Undersøkelser

Økning av lipider

 

--

 

Svært

 

 

 

 

 

vanlige

 

Forhøyet blod-urea-nitrogen

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Økning i urinsyre i blod

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

Glykosuri

 

 

 

Sjeldne

 

Redusert kalium i blodet

Mindre

--

--

--

 

 

vanlige

 

 

 

 

Økning av kalium i blodet

--

--

Ikke kjent

--

 

Vektøkning

Mindre

Mindre

--

--

 

 

vanlige

vanlige

 

 

 

Vektreduksjon

--

Mindre

--

--

 

 

 

vanlige

 

 

*Se pkt. 4.4 Fotosensibilisering

**Oftest sammen med kolestase

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer

Det er ingen erfaring med overdosering av Dafiro HCT. Hovedsymptomet ved overdosering med valsartan er muligens uttalt hypotensjon med svimmelhet. Overdosering med amlodipin kan gi uttalt perifer vasodilatasjon, og muligens refleks takykardi. Markert og potensielt forlenget systemisk hypotensjon inkludert sjokk med fatalt utfall har blitt rapportert med amlodipin.

Behandling

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

Klinisk signifikant hypotensjon på grunn av overdosering med Dafiro HCT krever aktive kardiovaskulære støttetiltak, inkludert hyppig monitorering av hjerte- og lungefunksjon, heving av ekstremiteter og fokus på sirkulerende blodvolum og urinproduksjon. En vasokonstriktor kan være nyttig for å gjenopprette vaskulær tonus og blodtrykk, forutsatt at det ikke foreligger noen kontraindikasjoner. Intravenøst kalsiumglukonat kan være nyttig for å reversere effekter av kalsiumkanalblokade.

Amlodipin

Brekninger eller magetømming kan vurderes igangsatt dersom inntaket har skjedd nylig. Inntak av aktivt kull hos friske personer umiddelbart eller inntil to timer etter inntak av amlodipin har vist seg å redusere absorpsjonen av amlodipin signifikant.

Det er ikke sannsynlig at amlodipin kan fjernes ved hemodialyse.

Valsartan

Det er ikke sannsynlig at valsartan kan fjernes ved hemodialyse.

Hydroklortiazid

Overdose med hydroklortiazid er assosiert med elektrolyttmangel (hypokalemi, hypokloremi) og hypovolemi på grunn av uttalt diurese. De vanligste tegn og symptomer på overdose er kvalme og søvnighet. Hypokalemi kan resultere i muskelkramper og/eller forverre arytmier som er knyttet til samtidig bruk av digitalisglykosider eller visse antiarytmika.

Graden hydroklortiazid fjernes med ved hemodialyse er ikke etablert.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler med virkning på renin-angiotensinsystemet, angiotensin-II- antagonister, andre kombinasjoner, ATC-kode: C09DX01.

Virkningsmekanisme

Dafiro HCT kombinerer tre antihypertensive komponenter med komplementære mekanismer for kontroll av blodtrykket hos pasienter med essensiell hypertensjon: amlodipin tilhører legemiddelgruppen kalsiumantagonister, valsartan tilhører legemiddelgruppen angiotensin-II- antagonister og hydroklortiazid tilhører legemiddelgruppen tiaziddiuretika. Kombinasjonen av disse virkestoffene gir en additiv antihypertensiv effekt.

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

Klinisk effekt og sikkerhet

Dafiro HCT ble undersøkt i en dobbeltblind, aktiv-kontrollert studie hos hypertensive pasienter. Totalt 2271 pasienter med moderat til alvorlig hypertensjon (gjennomsnittlig baseline systolisk/diastolisk blodtrykk var 170/107 mmHg) ble behandlet med amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/hydroklortiazid 320 mg/25 mg, amlodipin/valsartan 10 mg/320 mg, eller hydroklortiazid/amlodipin 25 mg/10 mg. Ved studiestart fikk pasientene lavere doser av deres kombinasjonsbehandling, og dosen ble opptitrert til full behandlingsdose ved uke 2.

I uke 8 var gjennomsnittlig reduksjon i systolisk/diastolisk blodtrykk 39,7/24,7 mmHg med Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg med valsartan/hydroklortiazid, 33,5/21,5 mmHg med amlodipin/valsartan, og 31,5/19,5 mmHg med amlodipin/hydroklortiazid. Trippelkombinasjonsbehandlingen var statistisk signifikant i reduksjon av diastolisk og systolisk blodtrykk i forhold til hver av de tre dobbeltkombinasjonsbehandlingene. Reduksjonen i systolisk/diastolisk blodtrykk med Dafiro HCT var 7,6/5,0 mmHg større enn med valsartan/hydroklortiazid, 6,2/3,3 mmHg større enn med amlodipin/valsartan, og 8,2/5,3 mmHg større enn med amlodipin/hydroklortiazid. Full blodtrykksenkende effekt ble oppnådd etter 2 uker med høyeste dose Dafiro HCT. Statistisk større andeler med pasienter oppnådde blodtrykkskontroll (<140/90 mmHg) med Dafiro HCT (71 %) sammenlignet med de tre dobbeltkombinasjonsbehandlingene (45-54 %) (p<0,0001).

I en subgruppe på 283 pasienter med fokus på ambulatorisk blodtrykksmonitorering, ble det observert klinisk og statistisk signifikant reduksjon i 24-timers systolisk og diastolisk blodtrykk med trippelkombinasjonen sammenlignet med valsartan/hydroklortiazid, valsartan/amlodipin, og hydroklortiazid/amlodipin.

Amlodipin

Virkningsmekanisme

Amlodipinkomponenten i Dafiro HCT hemmer den transmembrane innstrømmingen av kalsiumioner i hjertemuskulatur og vaskulær glatt muskulatur. Mekanismen bak den antihypertensive effekten til amlodipin er en direkte avslappende effekt på vaskulær glatt muskulatur, som forårsaker nedsatt perifer vaskulær motstand og senket blodtrykk.

Farmakodynamiske effekter

Forsøksdata viser at amlodipin bindes både til dihydropyridine og ikke-dihydropyridine bindingsseter. Sammentrekningene i hjertemuskulatur og vaskulær glatt muskulatur er avhengig av forflytning av ekstracellulært kalsium inn i disse cellene via spesifikke ionekanaler.

Etter administrering av terapeutiske doser til pasienter med hypertensjon forårsaker amlodipin vasodilatasjon. Dette fører til en reduksjon av liggende og stående blodtrykk. Denne blodtrykksreduksjonen medfører ingen signifikant endring av hjertefrekvens eller plasmakatekolamin- nivåer ved kronisk dosering.

Plasmakonsentrasjoner korrelerer med effekt både hos yngre og eldre pasienter.

Hos hypertensive pasienter med normal nyrefunksjon vil terapeutiske doser amlodipin forårsake en reduksjon i renal vaskulær motstand, og en økning i glomerulær filtrasjonsrate og effektiv renal plasmastrøm uten endringer i filtrasjonsfraksjon eller proteinuri.

Hemodynamiske målinger av hjertefunksjon i hvile og ved anstrengelse (eller pacing) har generelt vist en liten økning i ”cardiac index” uten signifikant påvirkning av dP/dt eller venstre ventrikkels endediastoliske trykk eller volum hos pasienter med normal ventrikkelfunksjon som behandles med amlodipin, i likhet med andre kalsiumantagonister. I hemodynamiske studier har amlodipin ikke vært assosiert med negativ inotrop effekt når det gis innenfor terapeutiske doseintervaller hos intakte dyr eller mennesker. Dette gjelder også ved samtidig bruk av betablokker hos mennesker.

Amlodipin endrer ikke sinusknutefunksjonen eller atrioventrikulær tilstand hos intakte dyr eller mennesker. Det ble ikke observert noen endringer på elektrokardiografiske parametre i kliniske studier der amlodipin ble gitt sammen med betablokker til pasienter med hypertensjon eller angina.

Amlodipin har blitt undersøkt hos pasienter med kronisk, stabil angina, vasospastisk angina samt angiografisk dokumentert koronar hjertesykdom.

Klinisk effekt og sikkerhet

Bruk hos pasienter med hypertensjon

En randomisert, dobbeltblindet morbiditet-mortalitetsstudie som heter ”Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) ble utført for å sammenligne nyere behandlinger: amlodipin 2,5-10 mg/dag (kalsiumkanalblokker) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE- hemmer) som førstelinjebehandling versus tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5-25 mg/dag, ved mild til moderat hypertensjon.

Totalt 33 357 hypertensive pasienter i alderen 55 eller eldre ble randomisert og fulgt opp i gjennomsnittlig 4,9 år. Pasientene hadde minst én tilleggsrisikofaktor for koronar hjertesykdom, inkludert tidligere hjerteinfarkt eller slag (>6 måneder før inkludering i studien) eller annen dokumentert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (totalt 51,5 %), type 2 diabetes (36,1 %), forhøyet HDL-kolesterol <35 mg/dl eller <0,906 mmol/l (11,6 %), venstre ventrikkel-hypertrofi, verifisert vha. EKG eller ekkokardiografi (20,9 %), sigarettrøyking (21,9 %).

Det primære endepunktet var sammensatt av fatal koronar hjertesykdom eller ikke-fatalt hjerteinfarkt. Det var ingen signifikant forskjell i det primære endepunktet mellom amlodipinbasert behandling og klortalidonbasert behandling: risikoratio (RR) 0,98 95 % CI (0,90-1,07) p=0,65. Blant de sekundære endepunktene var insidensen av hjertesvikt (del av et sammensatt kardiovaskulært endepunkt) signifikant høyere i amlodipingruppen sammenlignet med klortalidongruppen (10,2 % versus 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52] p <0,001). Det var imidlertid ingen forskjell i mortalitet (av alle årsaker) mellom amlodipinbasert behandling og klortalidonbasert behandling, RR 0,96, 95 % CI [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Virkningsmekanisme

Valsartan er en oralt aktiv, potent og spesifikk angiotensin-II-reseptorantagonist. Den virker selektivt på AT1-reseptorsubtypen, som er ansvarlig for de kjente effektene av angiotensin-II.

Klinisk effekt og sikkerhet

Bruk av valsartan hos pasienter med hypertensjon fører til reduksjon av blodtrykket uten at hjertefrekvensen påvirkes.

Hos de fleste pasientene oppnås antihypertensiv effekt innen 2 timer, og maksimal blodtrykksreduksjon oppnås innen 4-6 timer etter inntak av en enkelt oral dose. Antihypertensiv effekt vedvarer i mer enn 24 timer etter administrering. Ved gjentatt doseringer vil maksimal blodtrykksreduksjon vanligvis oppnås innen 2-4 uker.

Hydroklortiazid

Virkningsmekanisme

Tiaziddiuretika virker primært i distale del av nyretubuli. Det er vist reseptorer i nyrebarken med høy affinitet for tiaziddiuretika. Disse er de primære bindingssetene for tiaziddiuretikaenes aktivitet og hemmingen av NaCl-transporteren i den distale del av nyretubuli. Virkningsmekanismen til tiaziddiuretika er hemming av Na+Cl-symporteren, muligens ved å konkurrere om Cl-bindingssetet, og dermed påvirke mekanismene for reabsorpsjon av elektrolytter: Direkte, ved å øke utskillelsen av natrium og klorid slik at de skilles ut i tilnærmet samme omfang, og indirekte ved diurese slik at plasmavolumet reduseres, med påfølgende økning i plasmarenin-aktivitet, økt aldosteronsekresjon, økt kaliumtap via urin og reduksjon av serumkalium.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Dafiro HCT i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved essensiell hypertensjon (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Annet: Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin-II reseptorantagonist ble undersøkt i to store randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET («ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») og VA NEPHRON-D («The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes»)).

ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA NEPHRON-D-studien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper.

ACE-hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati (se pkt. 4.4).

Hensikten med ALTITUDE-studien («Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints») var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med en ACE-hemmer eller en angiotensin-II reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga. økt risiko for uønskede hendelser. Antall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger under spesiell oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i aliskirengruppen enn i placebogruppen.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Linearitet

Amlodipin, valsartan og hydroklortiazid har lineær farmakokinetikk.

Amlodipin/valsartan/hydroklortiazid

Etter oralt inntak av Dafiro HCT hos normalt friske voksne, nås maksimal plasmakonsentrasjon av amlodipin, valsartan og hydroklortiazid etter henholdsvis 6-8 timer, 3 timer og 2 timer. Hastigheten og graden av absorpsjon av amlodipin, valsartan og hydroklortiazid fra Dafiro HCT er den samme som når de gis som individuelle tabletter.

Amlodipin

Absorpsjon

Etter oralt inntak av terapeutiske doser amlodipin alene nås maksimal plasmakonsentrasjon av amlodipin etter 6-12 timer. Absolutt biotilgjengelighet er beregnet til å være mellom 64 % og 80 %. Biotilgjengeligheten til amlodipin påvirkes ikke av matinntak.

Distribusjon

Distribusjonsvolum er ca. 21 l/kg. In vitro-studier med amlodipin har vist at ca. 97,5 % av sirkulerende legemiddel er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

Amlodipin metaboliseres i utstrakt grad (ca. 90 %) til inaktive metabolitter i leveren.

Eliminasjon

Amlodipin elimineres bifasisk fra plasma, med en terminal eliminasjonshalveringstid på ca. 30 til 50 timer. ”Steady state” plasmanivåer oppnås etter kontinuerlig administrering i 7-8 dager. Det utskilles 10 % uforandret amlodipin og 60 % amlodipinmetabolitter i urin.

Valsartan

Absorpsjon

Etter oralt inntak av valsartan alene oppnås maksimal plasmakonsentrasjon etter 2-4 timer. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet er 23 %. Mat reduserer eksponeringen for valsartan (målt som AUC) med ca. 40 % og maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) med ca. 50 %, men fra ca. 8 timer etter dosering er valsartankonsentrasjonene like i gruppene med og uten matinntak. Denne reduksjonen i AUC blir imidlertid ikke etterfulgt av klinisk signifikant nedsatt terapeutisk effekt. Valsartan kan derfor gis med eller uten mat.

Distribusjon

”Steady-state” distribusjonsvolum for valsartan etter intravenøs administrering er ca. 17 liter, noe som indikerer at valsartan ikke har utstrakt distribusjon i vev. Valsartan har høy proteinbinding til serumproteiner (94-97 %), hovedsakelig serumalbumin.

Biotransformasjon

Valsartan metaboliseres ikke i stor grad ettersom bare 20 % av dosen gjenfinnes som metabolitter. En hydroksymetabolitt har blitt identifisert i lave konsentrasjoner i plasma (mindre enn 10 % av valsartan AUC). Denne metabolitten er farmakologisk inaktiv.

Eliminasjon

Valsartan viser multieksponensiell eliminasjonskinetikk (t½α <1 time og t½ß ca. 9 timer). Valsartan utskilles primært i feces (ca.. 83 % av dosen) og urin (ca. 13 % av dosen), hovedsakelig som uforandret legemiddel. Etter intravenøs administrering er plasmaclearance av valsartan ca. 2 l/time, og renal clearance er 0,62 l/time (ca. 30 % av total clearance). Halveringstiden for valsartan er 6 timer.

Hydroklortiazid

Absorpsjon

Hydroklortiazid absorberes raskt etter oral dosering (tmax ca. 2 timer). Økningen i gjennomsnittlig AUC er lineær og doseproporsjonal i det terapeutiske området.

En eventuell effekt av måltider på absorpsjonen av hydroklortiazid har minimal klinisk signifikans. Absolutt biotilgjengelighet av hydroklortiazid er 70 % etter oral administrering.

Distribusjon

Tilsynelatende distribusjonsvolum er 4-8 l/kg. Sirkulerende hydroklortiazid er bundet til serumproteiner (40-70 %), hovedsakelig serumalbumin. Hydroklortiazid akkumuleres også i erytrocytter der nivået er ca. 3 ganger høyere enn i plasma.

Biotransformasjon

Hydroklortiazid elimineres hovedsaklig som uforandret forbindelse.

Eliminasjon

Hydroklortiazid elimineres fra plasma med en gjennomsnittlig halveringstid på 6-15 timer i terminal eliminasjonsfase. Kinetikken for hydroklortiazid forandres ikke ved gjentatt dosering, og akkumuleringen er minimal ved dosering én gang daglig. Mer enn 95 % av den absorberte dosen utskilles uforandret i urinen. Renal clearance foregår ved passiv filtrasjon og aktiv sekresjon til nyretubuli.

Spesielle populasjoner

Barn (yngre enn 18 år)

Det foreligger ingen farmakokinetiske data fra behandling hos barn.

Eldre (65 år eller eldre)

Tid til maksimal plasmakonsentrasjon av amlodipin er lik hos yngre og eldre pasienter. Amlodinpinclearance har en tendens til å falle hos eldre pasienter, noe som fører til økning av arealet under kurven (AUC) og eliminasjonshalveringstid. Gjennomsnittlig systemisk AUC for valsartan er 70 % høyere hos eldre sammenlignet med yngre, derfor anbefales det å utvise forsiktighet ved doseøkning.

Systemisk eksponering av valsartan er svakt forhøyet hos eldre sammenlignet med yngre, men dette har ikke vist seg å ha noen klinisk signifikans.

Det foreligger begrensede data som kan tyde på at systemisk clearance av hydroklortiazid er nedsatt både hos friske og hypertensive eldre sammenlignet med unge, friske frivillige.

Siden de tre komponentene er like godt tolerert hos yngre og eldre pasienter, anbefales normale doseringsregimer (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Farmakokinetikken til amlodipin påvirkes ikke signifikant av nedsatt nyrefunksjon. Som forventet for en substans hvor renal clearance utgjør kun 30 % av total plasmaclearance, ble det ikke sett noen korrelasjon mellom nyrefunksjon og systemisk eksponering for valsartan.

Pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon kan derfor få vanlig startdose (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon medfører økt maksimal plasmakonsentrasjon og AUC-verdier for hydroklortiazid og nedsatt utskillelseshastighet via urin. Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon er det obervert en tredobling av AUC-verdier for hydroklortiazid. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er det observert en 8 ganger økning i AUC. Dafiro HCT er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon anuri eller som får dialyse (se pkt. 4.3).

Nedsatt leverfunksjon

Det er svært begrensede kliniske data tilgjengelig for amlodipin-administrering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon har redusert amlodipinclearance, noe som fører til en økning av AUC på ca. 40-60 %. Hos pasienter med mild til moderat kronisk leversykdom er eksponeringen for valsartan (målt som AUC-verdier) i gjennomsnitt dobbelt så høy som hos friske, frivillige (sammenlignbare med hensyn til alder, kjønn og vekt). På grunn av valsartankomponenten er Dafiro HCT kontraindisert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.3).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Amlodipin/Valsartan/Hydroklortiazid

I ulike prekliniske sikkerhetsstudier utført i flere dyrearter med amlodipin, valsartan, hydroklortiazid, valsartan/hydroklortiazid, amlodipin/valsartan og amlodipin/valsartan/hydroklortiazid (Dafiro HCT), var det ingen holdepunkter for systemisk eller organtoksisitet, som ville kunne påvirke utviklingen av Dafiro HCT for klinisk bruk hos mennesker.

Prekliniske sikkerhetsstudier med opptil 13 ukers varighet ble utført med amlodipin/valsartan/hydroklortiazid hos rotter. Kombinasjonen resulterte i forventet reduksjon av røde blodceller (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit og retikulocytter), økning i serumurea, økning i serumkreatinin, økning i serumkalium, jukstaglomerulær (JG) hyperplasi i nyrene og fokal erosjon i magekjertler hos rotter. Alle disse endringene var reversible etter en 4 ukers hvileperiode og ble oppfattet å være overdrevne farmakologiske effekter.

Kombinasjonen av amlodipin/valsartan/hydroklortiazid ble ikke testet for gentoksisitet eller karsinogenitet, da disse substansene har vært på markedet i lang tid og det ikke er vist noen form for interaksjoner mellom dem. Amlodipin, valsartan og hydroklortiazid har imidlertid blitt testet for gentoksisitet og karsinogenitet hver for seg, med negative resultater.

Amlodipin

Reproduksjonstoksisitet

Reproduksjonsstudier hos rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlenget varighet av rier og redusert overlevelse av avkom ved doser ca. 50 ganger høyere enn maksimal anbefalt dose for mennesker basert på mg/kg.

Svekkelse av fertilitet

Det var ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dager og hunner i 14 dager før parring) med doser opp til 10 mg/kg/dag (8 ganger* maksimal anbefalt human dose på 10 mg basert på mg/m2). I en annen studie på rotter ble hannrotter behandlet med amlodipinbesylat i 30 dager, med en dose sammenlignbar med human dose, basert på mg/kg. Det ble vist redusert plasma follikelstimulerende hormon og testosteron, samt reduksjon i spermiekonsentrasjon og i antall modne spermatider og Sertoli-celler.

Karsinogenitet, mutagenese

Rotter og mus behandlet med amlodipin i kosten i to år, med konsentrasjoner beregnet å gi dosering av henholdsvis 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg/dag, viste ingen tegn på karsinogenitet. Høyeste dose (for mus tilsvarende*, og for rotter dobbelt* av maksimal anbefalt human dose på 10 mg basert på mg/m2) var tilnærmet maksimal tolerert dose for mus, men ikke for rotter.

Mutagenitetsstudier avdekket ingen legemiddelrelaterte effekter på verken gen- eller kromosomnivå.

* Basert på en pasientvekt på 50 kg.

Valsartan

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller toksisitet ved reproduksjon og utvikling.

Hos rotter førte toksiske doser til mordyret (600 mg/kg/dag) under de siste dagene av drektigheten og under laktasjonen til redusert overlevelse, lavere vektøkning og forsinket utvikling (utfolding av ytre øre og åpning av ørekanalen) hos avkommet (se pkt. 4.6). Disse dosene hos rotter (600 mg/kg/dag) er omtrent 18 ganger maksimal anbefalt human dose på mg/m2-grunnlag (beregningene går ut fra en oral dose på 320 mg/dag og en pasient på 60 kg).

Ved ikke-kliniske sikkerhetsstudier på rotter forårsaket høye doser valsartan (200 til 600 mg/kg kroppsvekt) en reduksjon i røde blodcelleparametere (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit) og evidens på endringer i renal hemodynamikk (svakt forhøyet urea nitrogen i blod og renal tubulær hyperplasi og basofili hos hannrotter). Disse dosene hos rotter (200 til 600 mg/kg dag) er omtrent 6 til 18 ganger maksimal anbefalt human dose på mg/m2-grunnlag (beregningene går ut fra en oral dose på 320 mg/dag og en pasient på 60 kg).

Disse endringene var mer uttalte hos silkeaper enn hos rotter ved sammenlignbar dosering, spesielt i nyrene, hvor endringene førte til nefropati, inkludert forhøyet urea nitrogen i blod og plasmakreatinin.

Det ble observert hypertrofi i renale juxtaglomerulære celler hos begge arter. Alle endringene ble ansett å skyldes de farmakologiske effektene av valsartan, som gir langvarig hypotensjon, spesielt hos silkeaper. Hypertrofi i juxtaglomerulære celler har trolig ingen relevans ved terapeutiske doser valsartan hos mennesker.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon

Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat

Drasjering

Hypromellose

Titandioksid (E171)

Makrogol 4000

Talkum

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon

Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat

Drasjering

Hypromellose

Makrogol 4000

Talkum

Titandioksid (E171)

Jernoksid, gult (E172)

Jernoksid, rødt (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettkjerne

Cellulose mikrokrystallinsk Krysspovidon

Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat

Drasjering

Hypromellose

Makrogol 4000

Talkum

Titandioksid (E171)

Jernoksid, gult (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettkjerne

Cellulose mikrokrystallinsk Krysspovidon

Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat

Drasjering

Hypromellose

Makrogol 4000

Talkum

Jernoksid, gult (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

Tablettkjerne

Cellulose mikrokrystallinsk

Krysspovidon

Silika, kolloidal vannfri

Magnesiumstearat

Drasjering

Hypromellose

Makrogol 4000

Talkum

Jernoksid, gult (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC/PVDC blistere. Et blisterbrett inneholder 7, 10 eller 14 filmdrasjerte tabletter. Pakningsstørrelser: 14, 28, 30, 56, 90, 98 eller 280 filmdrasjerte tabletter. Multipakninger på 280 tabletter som inneholder 20 pakninger, hver med 14 tabletter.

PVC/PVDC perforert endoseblister for bruk på sykehus. Pakningsstørrelser: 56, 98 eller 280 filmdrasjerte tabletter.

Multipakninger på 280 tabletter som inneholder 4 pakninger, hver med 70 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/09/574/049-060

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 04 november 2009

Dato for siste fornyelse: 06 november 2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter