Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Preparatomtale - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnDaklinza
ATC-kodeJ05AX14
Stoffdaclatasvir dihydrochloride
ProdusentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Daklinza 30 mg tabletter, filmdrasjerte

Daklinza 60 mg tabletter, filmdrasjerte

Daklinza 90 mg tabletter, filmdrasjerte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Daklinza 30 mg tabletter, filmdrasjerte

Hver filmdrasjerte tablett inneholder daklatasvirdihydroklorid tilsvarende 30 mg daklatasvir.

Daklinza 60 mg tabletter, filmdrasjerte

Hver filmdrasjerte tablett inneholder daklatasvirdihydroklorid tilsvarende 60 mg daklatasvir.

Daklinza 90 mg tabletter, filmdrasjerte

Hver filmdrasjerte tablett inneholder daklatasvirdihydroklorid tilsvarende 90 mg daklatasvir.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Hver 30 mg filmdrasjerte tablett inneholder 58 mg laktose (vannfri).

Hver 60 mg filmdrasjerte tablett inneholder 116 mg laktose (vannfri).

Hver 90 mg filmdrasjerte tablett inneholder 173 mg laktose (vannfri).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett).

Daklinza 30 mg tabletter, filmdrasjerte

Grønn, bikonveks, femkantet tablett med dimensjoner på 7,2 mm x 7,0 mm preget med “BMS” på én side og “213” på den andre siden.

Daklinza 60 mg tabletter, filmdrasjerte

Lysegrønn, bikonveks, femkantet tablett med dimensjoner på 9,1 mm x 8,9 mm, preget med “BMS” på én side og “215” på den andre siden.

Daklinza 90 mg tabletter, filmdrasjerte

Lysegrønn, bikonveks, rund tablett med diameter på 10,16 mm, preget med “BMS” på én side og “011” på den andre siden.

Pasientpopulasjon*
Pasienter uten cirrhose
Pasienter med cirrhose
CP A eller B
CP C
Pasienter uten cirrhose
Pasienter med cirrhose
Tabell 1:

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Daklinza er indisert i kombinasjon med andre legemidler for behandling av kronisk hepatitt C virus (HCV) infeksjon hos voksne (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For HCV genotype spesifikk aktivitet, se pkt. 4.4 og 5.1.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Daklinza bør initieres og monitoreres av en lege med erfaring innen behandling av kronisk hepatitt C.

Dosering

Anbefalt dose av Daklinza er 60 mg én gang daglig, som skal tas peroralt med eller uten mat.

Daklinza må administreres i kombinasjon med andre legemidler. Før initiering av behandling med Daklinza skal man også slå opp i SPCene for de andre legemidlene i behandlingsregimet.

Anbefalt behandling for Daklinza kombinasjonsterapi uten interferon

Regime og varighet

HCV GT 1 eller 4

Daklinza + sofosbuvir i 12 uker

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uker eller

Daklinza + sofosbuvir (uten ribavirin) i 24 uker

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uker (se pkt. 4.4 og 5.1)

HCV GT 3

Daklinza + sofosbuvir i 12 weeks

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uker (se pkt. 5.1)

Tilbakevendende HCV-infeksjon post-levertransplantasjon (GT 1, 3 eller 4)

Pasienter uten cirrhose

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uker

 

(se pkt. 5.1)

 

 

Patients med CP A eller B cirrhose

 

GT 1 eller 4

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uker

GT 3

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uker

 

 

Pasienter med CP C cirrhose

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uker

 

(se pkt. 4.4 and 5.1)

 

 

GT: Genotype; CP: Child Pugh

 

* Inkluderer pasienter som samtidig har HIV-infeksjon. For doseringsanbefaling med antivirale HIV-midler, se pkt. 4.5.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

Dette regimet er et alternativt anbefalt regime for pasienter med genotype 4 infeksjon uten cirrhose eller med kompensert cirrhose. Daklinza gis i 24 uker i kombinasjon med 24-48 uker med peginterferon alfa og ribavirin:

-Dersom HCV RNA ikke er detekterbar ved både behandlingsuke 4 og 12, bør det fortsettes med alle 3 komponentene i behandlingen i totalt 24 uker.

-Dersom ikke-detekterbar HCV RNA oppnås, men ikke ved både behandlingsuke 4 og 12, bør Daklinza seponeres etter 24 uker. Det bør fortsettes med peginterferon alfa og ribavirin i totalt 48 uker.

Retningslinjer for dosering av ribavirin

I kombinasjon med Daklinza er ribavirindosen vektbasert (1000 eller 1200 mg hos pasienter som veier henholdsvis < 75 kg eller ≥ 75 kg). Se preparatomtalen for ribavirin.

For pasienter med Child-Pugh A, B eller C cirrhose eller tilbakefall av HCV-infeksjon etter levertransplantasjon, er den anbefalte initialdosen ribavirin 600 mg daglig, tatt sammen med mat. Dersom startdosen tolereres godt, kan dosen titreres opp til høyst 1000-1200 mg daglig (avbruddspunkt 75 kg). Dersom startdosen ikke tolereres godt, bør dosen reduseres som indikert klinisk, basert på hemoglobin og kreatininclearancemålinger (se tabell 2).

Tabell 2: Retningslinjer for dosering av ribavirin til administrering med Daklinza behandlingsregime til pasienter med cirrhose eller post-transplantasjon

Laboratorieverdier/Kliniske kriterier

Retningslinjer for dosering av ribavirin

Hemoglobin

 

> 12 g/dl

600 mg daglig

> 10 til ≤ 12 g/dl

400 mg daglig

> 8,5 til ≤ 10 g/dl

200 mg daglig

≤8,5 g/dl

Seponer ribavirin

Kreatininclearance

 

> 50 ml/min

Følg retningslinjer over for hemoglobin

> 30 to ≤ 50 ml/min

200 mg annenhver dag

≤ 30 ml/min eller hemodialyse

Seponer ribavirin

 

 

Dosejustering, avbrudd og seponering

Dosejustering av Daklinza for å håndtere bivirkninger er ikke anbefalt. Dersom det er nødvendig på grunn av bivirkninger med et avbrudd i behandlingen av komponenter i behandlingsregimet, skal ikke Daklinza gis som monoterapi.

Det foreligger ingen retningslinjer for seponering av virologisk behandling som gjelder kombinasjonen Daklinza med sofosbuvir.

Seponering av behandling hos pasienter med inadekvat virologisk respons under behandling med Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

Det er usannynlig at pasienter med inadekvat virologisk respons under behandling vil oppnå en vedvarende virologis respons (SVR), derfor anbefales seponering av behandling hos disse pasientene. HCV RNA nivåene som utløser seponering av behandling (f.eks. retningslinjer for seponering) er vist i tabell 3.

Tabell 3: Retningslinjer for seponering hos pasienter som får Daklinza i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin med inadekvat virologiskrespons under behandling

HCV RNA

Tiltak

 

 

Behandlingsuke 4: >1000 IE/ml

Seponer Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

 

 

Behandlingsuke 12: ≥ 25 IE/ml

Seponer Daklinza, peginterferon alfa og ribavirin

 

 

Behandlingsuke 24: ≥25 IE/ml

Seponer peginterferon alfa og ribavirin (behandling med

 

Daklinza er fullført ved uke 24)

 

 

Doseringsanbefaling for legemidler som tas samtidig Sterke hemmere av cytokrom P450 enxym 3A4 (CYP3A4)

Daklinzadosen bør reduseres til 30 mg én gang daglig når det gis sammen med sterke CYP3A4- hemmere.

Moderate induktorer av CYP3A4

Daklinzadosen bør økes til 90 mg én gang daglig når det gis sammen med moderate CYP3A4- induktorer. Se pkt. 4.5.

Glemte doser

Pasienter bør informeres om at dersom man glemmer å ta en dose av Daklinza, skal dosen tas så snart som mulig dersom man husker det innen 20 timer etter planlagt doseringstidspunkt. Men dersom man husker den glemte dosen mer enn 20 timer etter planlagt doseringstidspunkt, bør dosen hoppes over og neste dose tas til riktig tidspunkt.

Spesielle pasientpopulasjoner

Eldre

Ingen dosejustering av Daklinza er nødvendig for pasienter i alderen ≥ 65 år (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering av Daklinza er nødvendig for pasienter med ulike grader av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering av Daklinza er nødvendig for pasienter med mild (Child-Pugh A, score 5-6), moderat (Child-Pugh B, score 7-9) eller alvorlig (Child-Pugh C, score ≥ 10) nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Daklinza hos barn og ungdom under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Daklinza skal tas peroralt med eller uten mat. Pasienten bør instrueres om å svelge tabletten hel. Den filmdrasjerte tabletten skal ikke tygges eller knuses på grunn av ubehagelig smak av det aktive stoffet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Samtidig bruk av legemidler som er sterke induktorer av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og P- glykoproteintransportør (P-gp) og som på denne måten fører til lavere eksponering og tap av effekt av Daklinza. Disse virkestoffene inkluderer, men er ikke begrenset til, fenytoin, karbamazepin,

oksakarbapezin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systemisk deksametason og naturlegemidlet Johannesurt (Hypericum perforatum).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Daklinza må ikke administreres som monoterapi. Daklinza må administreres i kombinasjon med andre legemidler for behandling av kronisk HCV infeksjon (se pkt. 4.1 og 4.2).

Alvorlig bradykardi og hjerteblokk

Det er rapportert tilfeller av alvorlig bradykardi og hjerteblokk hos pasienter som tar Daklinza i kombinasjon med sofosbuvir og som samtidig ble behandlet med amiodaron, enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen. Mekanismen er ikke klarlagt.

I de kliniske studiene som undersøkte kombinasjonsbehandlingen med sofosbuvir og de direktevirkende antivirale midler, var samtidig behandling med amiodaron begrenset. Alvorlig bradykardi og hjerteblokk er potensielt livstruende. Amiodaron bør kun startes hos pasienter som behandles med Daklinza og sofosbuvir når annen alternativ behandling med antiarytmika ikke tolereres eller er kontraindisert.

Hvis samtidig behandling med amiodaron vurderes som nødvendig skal pasienten overvåkes nøye ved oppstart med Daklinza i kombinasjon med sofosbuvir. Pasienter med kjent høy risiko for bradyarytmi bør overvåkes kontinuerling i 48 timer i egnede kliniske omgivelser.

På grunn av den lange halveringstiden til amiodaron, bør også pasienter som har seponert amiodaron i løpet av de siste månedene, og som skal starte opp med Daklinza i kombinasjon med sofosbuvir, overvåkes på en egnet måte

Alle pasienter som får Daklinza og sofosbuvir i kombinasjon med amiodaron, enten alene eller sammen med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen, bør i tillegg advares om symptomer på bradykardi og hjerteblokk, og bør oppfordres til å kontakte lege umiddelbart hvis disse symptomene oppstår.

Genotypespesifikk aktivitet

Når det gjelder anbefalte behandlingsregimer med ulike HCV genotyper, se pkt. 4.2. Når det gjelder genotypespesifikk virologisk og klinisk aktivitet, se pkt. 5.1.

Det er en begrenset mengde data tilgjengelig som støtter behandling av genotype 2-infeksjoner med Daklinza og sofosbuvir.

Data fra ALLY-3-studien (AI444218) støtter en 12-ukers behandling av behandlingsnaive og –erfarne pasienter med genotype 3-infeksjoner uten cirrhose med Daklinza + sofosbuvir. Det ble observert lavere SVR-verdier hos pasienter med cirrhose (se pkt. 5.1). Data fra compassionate use-program som inkluderte pasienter med genotype 3-infeksjoner og cirrhose, støtter 24-ukers bruk av Daklinza + sofosbuvir hos disse pasientene. Betydningen av å legge ribavirin til dette behandlingsregimet er uklar (se pkt. 5.1).

Det foreligger begrensede kliniske data for støtte av bruk av Daklinza og sofosbuvir hos pasienter infisert med HCV genotype4 og 6. Det foreligger ingen kliniske data hos pasienter med genotype 5 (se pkt. 5.1).

Pasienter med Child-Pugh C leversykdom

Sikkerhet og effekt av Daklinza ved behandling av HCV-infeksjon hos pasienter med Child-Pugh C leversykdom har blitt etablert i den kliniske studien ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 uker). SVR-verdiene var imidlertid lavere enn hos pasienter med Child-Pugh A og B. Derfor foreslås et konservativt behandlingsregime med Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 uker for pasienter med Child-Pugh C (se pkt. 4.2 og 5.1). Ribavirin kan legges til basert på klinisk vurdering av den enkelte pasient.

Samtidig HCV/HBV (hepatitt B virus)-infeksjon

Tilfeller av reaktivering av hepatitt B-virus (HBV), noen fatale, er rapportert under eller etter behandling med direktevirkende antivirale midler. HBV-screening bør utføres hos alle pasienter før oppstart av behandling. HBV/HCV-koinfiserte pasienter har risiko for HBV-reaktivering, og bør derfor overvåkes og håndteres etter gjeldende kliniske retningslinjer.

Rebehandling med daklatasvir

Effekten av Daklinza som del av et rebehandlingsregime hos pasienter med tidligere eksponering for NS5A-hemmer er ikke etablert.

Graviditet og krav til prevensjon

Daklinza skal ikke brukes under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Bruk av svært effektiv prevensjon bør fortsette i 5 uker etter avsluttet Daklinza-behandling (se pkt. 4.6). Når Daklinza brukes i kombinasjon med ribavirin, gjelder kontraindikasjonene og advarslene for dette legemidlet. Signifikante teratogene og/eller embryocidale effekter er påvist i alle dyrearter som er utsatt for ribavirin. Ekstrem forsiktighet bør derfor utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter og hos kvinnelige partnere av mannlige pasienter (se preparatomtalen for ribavirin).

Legemiddelinteraksjoner

Samtidig administrering av Daklinza kan endre konsentrasjonen av andre legemidler og andre legemidler kan endre konsentrasjonen av daklatasvir. Se pkt. 4.3 for liste over legemidler som er kontraindisert ved bruk med Daklinza på grunn av potensielt tap av terapeutisk effekt. Se pkt. 4.5 for etablerte og andre potensielt signifikante legemiddelinteraksjoner.

Pediatrisk populasjon

Daklinza er ikke anbefalt for bruk hos barn og ungdom under 18 år da sikkerhet og effekt ikke har blitt fastslått i denne populasjonen.

Viktig informasjon om noen av innholdsstoffene i Daklinza

Daklinza inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon, bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kontraindikasjoner ved samtidig bruk (se pkt. 4.3)

Daklinza er kontraindisert i kombinasjon med legemidler som sterkt induserer CYP3A4 og P-gp, f.eks. fenytoin, karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systemisk deksametason og naturlegemidlet Johannesurt (Hypericum perforatum), og dermed kan føre til lavere eksponering og tap av effekt av Daklinza.

Potensiale for interaksjon med andre legemidler

Daklatasvir er et substrat for CYP3A4, P-gp og organisk kationtransportør (OCT) 1. Sterke eller moderate induktorer av CYP3A4 og P-gp kan redusere plasmanivåene og terapeutisk effekt av daklatasvir. Samtidig administrering med sterke indusere av CYP3A4 og P-gp er kontraindisert, mens dosejustering av Daklinza anbefales ved samtidig bruk av moderate indusere av CYP3A4 og P-gp (se tabell 4). Sterke hemmere av CYP3A4 kan øke plasmanivå av daklatasvir. Dosejustering av Daklinza anbefales når det gis samtidig med sterke hemmere av CYP3A4 (se tabell 4). Samtidig administrering av legemidler som hemmer P-gp eller OCT1 aktivitet har trolig begrenset effekt på daklatasvireksponering.

Daklatasvir er en hemmer av P-gp, organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1, OCT1 og brystkreft-resistensprotein (BCRP). Administrering av Daklinza kan øke systemisk eksponering av legemidler som er substrater for P-gp, OATP 1B1, OCT1 eller BCRP, som kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekt og bivirkninger. Forsiktighet bør utvises dersom legemidlet har et smalt terapeutisk vindu(se tabell 4).

Daklatasvir er en svært svak hemmer av CYP3A4 og forårsaket en 13 % reduksjon i midazolameksponering. Da dette er en begrenset effekt, er dosejustering av samtidig administrerte CYP3A4 substrater ikke nødvendig.

Det henvises til interaksjoner nevnt i preparatomtalene for de andre legemidlene i behandlingsregimet.

Pasienter som blir behandlet med vitamin K-antagonister

Ettersom leverfunksjonen kan forandre seg under behandling med Daklinza, er nøye overvåking av INR anbefalt.

Oversikt over interaksjoner i tabellform

Tabell 4 viser informasjon fra interaksjonsstudier med daklatasvir, inkludert kliniske anbefalinger for etablerte eller potensielt signifikante legemiddelinteraksjoner. Klinisk relevant økning i konsentrasjonen er angitt som “↑”, klinisk relevant reduksjon som “↓”, ingen klinisk relevant endring som “↔”. Ratioen for det geometriske gjennomsnittet er vist, hvis tilgjengelig, med 90 % konfidensintervall (KI) i parentes. Studiene presentert i Tabell 4 ble utført med friske voksne personer, med mindre noe annet er angitt. Tabellen er ikke fullstendig.

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

ANTIVIRALE MIDLER, HCV

 

 

 

 

Nukleotideanaloge polymerasehemmere

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg én gang

↔ Daklatasvir*

Ingen dosejustering av Daklinza

daglig

AUC: 0,95 (0,82, 1,10)

eller sofosbuvir er nødvendig.

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmaks: 0,88 (0,78, 0,99)

 

daglig)

Cmin: 0,91 (0,71, 1,16)

 

Studie utført hos pasienter med

GS-331007**

 

kronisk HCV infeksjon.

AUC: 1,0 (0,95, 1,08)

 

 

Cmaks: 0,8 (0,77, 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35, 1,53)

 

 

* Daklatasvir var sammenlignet med

 

 

en historisk referanse (data fra

 

 

3 studier på daklatasvir 60 mg én gang

 

 

daglig med peginterferon alfa og

 

 

ribavirin).

 

 

**GS-331007 er den sirkulerende

 

 

hovedmetabolitten av sofosbuvir-

 

 

prodrug.

 

Proteasehemmere (PI)

 

 

 

 

 

Boceprevir

Interaksjon er ikke undersøkt.

Dosen med Daklinza skal

 

Forventet pga. at boceprevir er en

reduseres til 30 mg én gang

 

CYP3A4-hemmer:

daglig ved samtidig

 

↑ Daklatasvir

administrering med boceprevir

 

 

eller andre sterke hemmere av

 

 

CYP3A4.

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

Simeprevir 150 mg én gang

↑ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza

daglig

AUC: 1,96 (1,84, 2,10)

eller simeprevir er nødvendig.

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmaks: 1,50 (1,39, 1,62)

 

daglig)

Cmin: 2,68 (2,42, 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32, 1.56)

 

 

Cmaks: 1,39 (1,27, 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33, 1,67)

 

Telaprevir 500 mg q12h

↑ Daklatasvir

Dosen Daklinza bør reduseres til

(daklatasvir 20 mg én gang

AUC: 2,32 (2,06, 2,62)

30 mg én gang daglig ved

daglig)

Cmaks: 1,46 (1,28, 1,66)

samtidig administrering med

 

 

telaprevir eller andre sterke

 

↔ Telaprevir

hemmere av CYP3A4.

 

AUC. 0,94 (0,84, 1,04)

 

 

Cmaks: 1,01 (0,89, 1,14)

 

Telaprevir 750 mg q8h

↑ Daklatasvir

 

AUC: 2,15 (1,87, 2,48)

 

(daklatasvir 20 mg én gang

Cmaks: 1,22 (1,04, 1,44)

 

daglig)

↔ Telaprevir

 

 

 

 

AUC: 0,99 (0,95, 1,03)

 

 

Cmaks: 1,02 (0,95, 1,09)

 

 

Telaprevir hemmer CYP3A4

 

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

Andre antivirale HCV

 

 

 

 

 

Peginterferon alfa 180 µikrog

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza,

én gang i uken og ribavirin

AUC: ↔

peginterferon alfa, eller ribavirin

1000 mg eller 1200 mg/dag

Cmaks: ↔

er nødvendig.

fordelt på 2 doser

Cmin: ↔

 

(daklatasvir 60 mg én gang

 

 

daglig)

↔ Peginterferon alfa

 

Studie utført med pasienter med

Cmin: ↔

 

 

 

kronisk HCV-infeksjon

↔ Ribavirin

 

 

AUC: 0,94 (0,80, 1,11)

 

 

Cmaks: 0,94 (0,79, 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82, 1,17)

 

 

*I denne studien var PK-parametrene

 

 

for daklatasvir, når administrert

 

 

sammen med peginterferon alfa og

 

 

ribavirin, lignende de som ble

 

 

observert i en studie med HCV-

 

 

infiserte pasienter som fikk daklatasvir

 

 

monoterapi i 14 dager. PK-bunnnivåer

 

 

for peginterferon alfa hos pasienter

 

 

som fikk peginterferon alfa, ribavirin

 

 

og daklatasvir var lignende de som ble

 

 

sett hos pasienter som fikk

 

 

peginterferon alfa, ribavirin og

 

 

placebo.

 

ANTIVIRALE MIDLER, HIV

eller HBV

 

 

 

 

Proteasehemmere (PI)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daklatasvir

Dosen av Daklinza bør

100 mg én gang daglig

AUC*: 2,10 (1,95, 2,26)

reduseres til 30 mg én gang

(daklatasvir 20 mg én gang

Cmaks*: 1,35 (1,24, 1,47)

daglig ved samtidig

daglig)

Cmin*: 3,65 (3,25, 4,11)

administrering med

 

 

atazanavir/ritonavir,

 

Ritonavir hemmer CYP3A4

atazanavir/kobicistat eller andre

 

*resultatene er dose-normalisert til

sterke hemmere av CYP3A4.

 

 

 

60 mg dose.

 

Atazanavir/kobicistat

Interaksjonen er ikke undersøkt.

 

 

Forventet på grunn av CYP3A4

 

 

hemming av atazanavir/kobicistat:

 

 

↑ Daklatasvir

 

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

Daraunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daklatasvir

Det kreves ingen dosejustering

100 mg én gang daglig

AUC: 1,41 (1,32, 1,50)

av Daklinza 60 mg én gang

(daklatasvir 30 mg én gang

Cmaks: 0,77 (0,70, 0,85)

daglig, darunavir/ritonavir

daglig)

 

(800/100 mg én gang daglig

 

↔ Darunavir

eller 600/100 mg to ganger

 

AUC: 0,90 (0,73, 1,11)

daglig) eller

 

Cmaks: 0,97 (0,80, 1,17)

darunavir/kobicistat).

 

Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)

 

Darunavir/kobicistat

Interaksjonen er ikke undersøkt.

 

 

Forventet:

 

 

↔ Daklatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daklatasvir

Det kreves ingen dosejustering

100 mg to ganger daglig

AUC: 1,15 (1,07, 1,24)

av Daklinza 60 mg én gang

(daklatasvir 30 mg én gang

Cmaks: 0,67 (0,61, 0,74)

daglig eller av

daglig)

↔ Lopinavir*

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77, 1,72)

 

 

Cmaks: 1,22 (1,06, 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)

 

 

* effekten av 60 mg daklatasvir på

 

 

lopinavir kan være høyere.

 

Nukleosid/nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTIer)

 

 

 

 

Tenofovirdisoproksilfumarat

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza

300 mg én gang daglig

AUC: 1,10 (1,01, 1,21)

eller tenofovir er nødvendig.

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmaks: 1,06 (0,98, 1,15)

 

daglig)

Cmin: 1,15 (1,02, 1,30)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05, 1,15)

 

 

Cmaks: 0,95 (0,89, 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10, 1,24)

 

Lamivudin

Interaksjoner ikke undersøkt.

Ingen dosejustering av Daklinza

Zidovudin

Forventet:

eller NRTI er nødvendig.

Emtricitabin

↔ Daklatasvir

 

Abacavir

↔ NRTI

 

Didanosin

 

 

Stavudin

 

 

Ikke-nukleosid reverstranskriptasehemmere (NNRTIer)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg én gang

↓ Daklatasvir

Dosen av Daklinza bør økes til

daglig

AUC*: 0,68 (0,60, 0,78)

90 mg én gang daglig ved

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmaks*: 0,83 (0,76, 0,92)

samtidig administrering med

daglig/120 mg én gang daglig)

Cmin*: 0,41 (0,34, 0,50)

efavirenz.

 

Efavirenz induserer CYP3A4

 

 

*resultatene er dose-normalisert til

 

 

60 mg dose.

 

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

Etravirin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Samtidig administrering av

Nevirapin

Forventet pga. at etravirin eller

Daklinza og etravirin eller

 

nevirapin induserer CYP3A4.

nevirapin anbefales ikke på

 

↓ Daklatasvir

grunn av manglende data.

 

 

 

Rilpivirin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering av Daklinza

 

Forventet:

eller rilpivirin er nødvendig.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Rilpivirin

 

Integrasehemmere

 

 

Dolutegravir 50 mg én gang

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza

daglig (daklatasvir 60 mg én

AUC: 0,98 (0,83, 1,15)

eller dolutegravir er nødvendig.

gang daglig)

Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)

 

 

Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11, 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)

 

 

Hemming av P-gp og BCRP ved

 

 

daklatasvir

 

Raltegravir

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering av Daklinza

 

Forventet:

eller raltegravir er nødvendig.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Raltegravir

 

Elvitegravir, kobicistat,

Interaksjon er ikke undersøkt for

Daklinzadosen bør reduseres til

emtricitabin, tenofovir

denne kombinasjonstabletten.

30 mg én gang daglig når det gis

disoproksilfumarat

Forventet utifra CYP3A4-hemming

samtidig med kobicistat eller

 

med kobicistat:

andre sterke hemmere av

 

↑ Daklatasvir

CYP3A4.

Fusjonshemmer

 

 

Enfuvirtid

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering av Daklinza

 

Forventet:

eller enfuvirtid er nødvendig.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Enfuvirtid

 

CCR5 reseptorantagonist

 

 

Maraviroc

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering av Daklinza

 

Forventet:

eller maraviroc er nødvendig.

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Maraviroc

 

SYREREDUSERENDE MIDLER

 

 

 

 

 

H2-reseptorantagonister

 

 

 

 

 

Famotidin 40 mg enkeltdose

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza

(daklatasvir 60 mg enkeltdose)

AUC: 0,82 (0,70, 0,96)

er nødvendig.

 

Cmaks: 0,56 (0,46, 0,67)

 

 

Cmin: 0,89 (0,75, 1,06)

 

 

Økning i pH i magesekken

 

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

Protonpumpehemmere

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg én gang

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza

daglig

AUC: 0,84 (0,73, 0,96)

er nødvendig.

(daklatasvir 60 mg enkeltdose)

Cmaks: 0,64 (0,54, 0,77)

 

 

Cmin: 0,92 (0,80, 1,05)

 

 

Økning i pH i magesekken

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

 

 

 

Klaritromycin

Interaksjon ikke undersøkt.

Dosen av Daklinza bør

Telitromycin

Forventet pga. at antiinfektiva hemmer

reduseres til 30 mg én gang

 

CYP3A4:

daglig ved samtidig

 

↑ Daklatasvir

administrering med

 

 

klaritromycin, telitromycin eller

 

 

andre sterke hemmere av

 

 

CYP3A4.

Erytromycin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Administrering av Daklinza med

 

Forventet pga. at antiinfektiva hemmer

erytromycin kan føre til økte

 

CYP3A4.

konsentrasjoner av daklatasvir.

 

↑ Daklatasvir

Forsiktighet bør utvises.

Azitromycin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering av Daklinza

Ciprofloxacin

Forventet:

eller azitromycin eller

 

↔ Daklatasvir

ciprofloxacin er nødvendig.

 

↔ Azitromycin eller ciprofloxacin

 

ANTIKOAGULANTER

 

 

 

 

 

Dabigatran eteksilat

Interaksjon er ikke undersøkt.

Sikkerhetsmonitorering

 

Forventet pga. at daklatasvir hemmer

anbefales når behandling med

 

P-gp:

Daklinza startes opp hos

 

↑ Dabigatran eteksilat

pasienter som får

 

 

dabigatraneteksilat eller andre

 

 

intestinale P-gp substrater som

 

 

har et smalt terapeutisk vindu.

 

 

 

Warfarin og andre vitamin K-

Interaksjon er ikke undersøkt.

Ingen dosejustering av Daklinza

antagoniser

Forventet:

eller warfarin er

 

↔ Daklatasvir

nødvendig.Nøye overvåking av

 

↔ Warfarin

INR er anbefalt ved bruk av alle

 

 

typer vitamin K-antagonister.

 

 

Dette på grunn av forandringer i

 

 

leverfunksjon som kan oppstå

 

 

ved behandling med Daklinza.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

Karbamazepin

Interaksjon er ikke undersøkt.

Samtidig administrering av

Oxkarbazepin

Forventet pga. at antiepileptika

Daklinza med karbamezepin,

Fenobarbital

induserer CYP3A4:

oxkarbazepin, fenobarbital,

Fenytoin

↓ Daklatasvir

fenytoin eller andre sterke

 

 

induktorer av CYP3A4 er

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.3).

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

 

 

 

Selektive serotoninreopptakshemmere

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg én gang

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza

daglig

AUC: 1,12 (1,01, 1,26)

eller escitalopram er nødvendig.

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmaks: 1,14 (0,98, 1,32)

 

daglig)

Cmin: 1,23 (1,09, 1,38)

 

 

↔Escitalopram

 

 

AUC: 1,05 (1,02, 1,08)

 

 

Cmaks: 1,00 (0,92, 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04, 1,16)

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketokonazol 400 mg én gang

↑ Daklatasvir

Dosen av Daklinza bør

daglig

AUC: 3,00 (2,62, 3,44)

reduseres til 30 mg én gang

(daklatasvir 10 mg enkeltdose)

Cmaks: 1,57 (1,31, 1,88)

daglig ved samtidig

 

 

administrering med ketokonazol

 

Ketokonazol hemmer CYP3A4

eller sterke hemmere av

Itrakonazol

Interaksjon er ikke undersøkt.

CYP3A4.

Posakonazol

Forventet pga. at antimykotika

 

Vorikonazol

hemmer CYP3A4.

 

 

↑ Daklatasvir

 

Flukonazol

Interaksjon er ikke undersøkt.

Moderate økninger i daklatasvir

 

Forventet pga. at antimykotika

konsentrasjonene er forventet,

 

hemmer CYP3A4.

men ingen dosejustering av

 

↑ Daklatasvir

Daklinza eller flukonazol er

 

↔Flukonazol

nødvendig.

ANTIMYKOBAKTERIELLE

MIDLER

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg én gang

↓ Daklatasvir

Samtidig administrering av

daglig

AUC: 0,21 (0,19, 0,23)

Daklinza og rifampicin ,

(daklatasvir 60 mg enkeltdose)

Cmaks: 0,44 (0,40, 0,48)

rifabutin, rifapentin eller andre

 

 

sterke induktorer av CYP3A4 er

 

Rifampicin induserer CYP3A4

kontraindisert (se pkt 4.3).

Rifabutin

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

Rifapentin

Forventet pga. at antimykobakterielle

 

 

midler induserer CYP3A4.

 

 

↓ Daklatasvir

 

KARDIOVASKULÆRE MIDLER

 

 

 

 

Antiarytmika

 

 

 

 

 

Digoksin 0,125 mg én gang

↑ Digoksin

Digoksin bør brukes med

daglig

AUC: 1,27 (1,20, 1,34)

forsiktighet ved samtidig

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmax: 1,65 (1,52, 1,80)

administrering med Daklinza.

daglig)

Cmin: 1,18 (1,09, 1,28)

Laveste dose av digoksin bør

 

 

foreskrives til å begynne med.

 

 

Serumkonsentrasjonen av

 

Daklatasvir hemmer P-gp

digoksin bør monitoreres og

 

 

brukes ved titrering av digoksin-

 

 

dosen slik at ønsket klinisk effekt

 

 

kan oppnås.

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

Amiodaron

Interaksjon ikke undersøkt.

Brukes kun hvis ingen andre

 

 

behandlingsalternativer er

 

 

tilgjengelige. Nøye overvåking

 

 

er anbefalt hvis amiodaron gis

 

 

samtidig med Daklinza i

 

 

kombinasjon med sofosbuvir (se

 

 

pkt. 4.4 og 4.8).

Kalsiumkanalblokkere

 

 

 

 

 

Diltiazem

Interaksjon er ikke undersøkt.

Administrering av Daklinza med

Nifedipin

Forventet pga. at kalsiumantagonister

noen av disse

Amlodipin

hemmer CYP3A4.

kalsiumantagonistene kan føre

 

↑ Daklatasvir

til økte konsentrasjoner av

 

 

daklatasvir. Forsiktighet må

 

 

utvises.

Verapamil

Interaksjoner er ikke undersøkt.

Administrering av Daklinza med

 

Forventet pga. verapamils hemming av

verapamil kan føre til økt

 

CYP3A4 og P-gp:

konsentrasjon av daklatasvir.

 

↑ Daklatasvir

Forsiktighet må utvises.

KORTIKOSTEROIDER

 

 

 

 

 

Systemisk deksametason

Interaksjon er ikke undersøkt.

Samtidig administrering av

 

Forventet pga. at deksametason

Daklinza med systemisk

 

induserer CYP3A4.

deksametason eller andre sterke

 

↓ Daklatasvir

induktorer av CYP3A4 er

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.3).

NATURLEGEMIDLER

 

 

 

 

 

Johannesurt (Hyperpericum

Interaksjon er ikke undersøkt.

Samtidig administrering av

perforatum)

Forventet pga. at Johannesurt

Daklinza med Johannesurt eller

 

induserer CYP3A4.

andre sterke induktorer av

 

↓ Daklatasvir

CYP3A4 er kontraindisert (se

 

 

pkt. 4.3).

HORMONELLE PREVENSJONSMIDLER

 

 

 

 

Etinyløstradiol 35 μg én gang

↔ Etinyløstradiol

Et oralt prevensjonsmiddel som

daglig i 21 dager +

AUC: 1,01 (0,95, 1,07)

inneholder etinyløstradiol

norgestimat

Cmaks: 1,11 (1,02, 1,20)

35 mikrogram og norgestimat

0,180/0,215/0,250 mg én gang

 

0,180/0,215/0,250 mg anbefales

daglig i 7/7/7 dager

↔ Norelgestromin

sammen med Daklinza. Andre

(daklatasvir 60 mg én gang

AUC: 1,12 (1,06, 1,17)

orale prevensjonsmidler er ikke

daglig)

Cmaks: 1,06 (0,99, 1,14)

undersøkt.

 

↔ Norgestrel

 

 

AUC: 1,12 (1,02, 1,23)

 

 

Cmaks: 1,07 (0,99, 1,16)

 

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSIVE MIDLER

 

 

 

 

Ciklosporin 400 mg

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av noen av

enkeltdose

AUC: 1,40 (1,29, 1,53)

legemidlene er nødvendig når

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmaks: 1,04 (0,94, 1,15)

Daklinza administreres samtidig

daglig)

Cmin: 1,56 (1,41, 1,71)

med ciklosporin, takrolimus,

 

 

sirolimus eller mykofenolat

 

↔ Ciklosporin

mofetil.

 

AUC: 1,03 (0,97, 1,09)

 

 

Cmaks: 0,96 (0,91, 1,02)

 

Takrolimus 5 mg enkeltdose

↔ Daklatasvir

 

(daklatasvir 60 mg én gang

AUC: 1,05 (1,03, 1,07)

 

daglig)

Cmaks: 1,07 (1,02, 1,12)

 

 

Cmin: 1,10 (1,03, 1,19)

 

 

↔ Takrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88, 1,13)

 

 

Cmaks: 1,05 (0,90, 1,23)

 

Sirolimus

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

Mycofenolat mofetil

Forventet:

 

 

↔ Daklatasvir

 

 

↔ Immunosuppressive

 

KOLESTEROLSENKENDE

MIDLER

 

 

 

 

HMG-CoA reduktasehemmere

 

 

 

 

 

Rosuvastatin 10 mg

↑ Rosuvastatin

Forsiktighet bør utvises dersom

enkeltdose

AUC: 1,58 (1,44, 1,74)

Daklinza administreres sammen

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmaks: 2,04 (1,83, 2,26)

med rosuvastatin eller andre

daglig)

 

substrater for OATP 1B1 eller

 

Daklatasvir hemmer OATP 1B1 og

BCRP.

 

BCRP

 

Atorvastatin

Interaksjon er ikke undersøkt.

 

Fluvastatin

Forventet pga. at Daklatasvir hemmer

 

Simvastatin

OATP 1B1 og/eller BCRP.

 

Pitavastatin

↑ statinkonsentrasjon

 

Pravastatin

 

 

NARKOTISK ANALGETIKA

 

 

 

 

 

Buprenorfin/nalokson, 8/2 mg

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza

til 24/6 mg én gang daglig

AUC: ↔*

eller buprenorfin kan være

individualisert dose*

Cmax: ↔*

nødvendig, men det anbefales at

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmin: ↔*

pasientene monitoreres for tegn på

daglig)

↑ Buprenorfin

opioidtoksisitet.

*Evaluert hos opioidavhengige

 

AUC: 1,37 (1,24, 1,52)

 

voksne på stabil

Cmaks: 1,30 (1,03, 1.64)

 

vedlikeholdsbehandling med

Cmin: 1,17 (1,03, 1,32)

 

buprenorfin/nalokson.

↑ Norbuprenorfin

 

 

 

 

AUC: 1,62 (1,30, 2,02)

 

 

Cmaks: 1,65 (1,38, 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12, 1,89)

 

 

*Sammenlignet med historiske data.

 

Tabell 4: Interaksjoner og doseanbefalinger med andre legemidler

 

 

 

 

Legemidler, etter

Interaksjon

Anbefalinger vedrørende

terapiområde

 

samtidig administrering

 

 

 

Metadon, 40-120 mg én gang

↔ Daklatasvir

Ingen dosejustering av Daklinza

daglig individualisert dose*

AUC: ↔*

eller metadon er nødvendig.

(daklatasvir 60 mg én gang

Cmaks: ↔*

 

daglig)

Cmin: ↔*

 

* Evaluert hos opioidavhengige

R-metadon

 

voksne på stabil

AUC: 1,08 (0,94, 1,24)

 

vedlikeholdsbehandling med

Cmax: 1,07 (0,97, 1,18)

 

metadon

Cmin: 1,08 (0,93, 1,26)

 

 

*Sammenlignet med historiske data.

 

BEROLIGENDE MIDLER

 

 

 

 

 

Benzodiazepiner

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg enkeltdose

↔ Midazolam

Ingen dosejustering av

(daklatasvir 60 mg én gang

AUC: 0,87 (0,83, 0,92)

midazolam, andre

daglig)

Cmaks: 0,95 (0,88, 1,04)

benzodiazepiner eller andre

Triazolam

Interaksjon er ikke undersøkt.

CYP3A4-substrater er

Alprazolam

Forventet:

nødvendig når administrert

 

↔ Triazolam

samtidig med Daklinza.

 

↔ Alprazolam

 

Det forventes ingen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken til noen av legemidlene når daklatasvir administreres samtidig med noen av av de følgende: PDE-5-hemmere, legemidler i ACE- hemmer klassen (f.eks. enalapril), legemidler i angiotensin II-reseptor antagonist klassen (f.eks. losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, valsartan), disopyramid, propafenon, flekainid, meksiletin, kinidin eller antacida.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen data på bruk av daklatasvir hos gravide kvinner.

Dyrestudier med daklatasvir har vist embryotoksiske og teratogene effekter (se pkt. 5.3). Potensiell risiko for mennesker er ukjent.

Daklinza skal ikke brukes under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon (se pkt. 4.4). Bruk av svært sikker prevensjon bør fortsettes i 5 uker etter avsluttet behandling med Daklinza (se pkt. 4.5).

Siden Daklinza brukes sammen med andre legemidler er kontraindikasjonene og advarslene for disse legemidlene også relevante.

For detaljerte anbefalinger vedrørende graviditet og prevensjon, se SPCen for ribavirin og peginterferon alfa.

Amming

Det er ikke kjent hvorvidt daklatasvir skilles ut i morsmelk. Tilgjengelige farmakokinetiske og toksikologiske data fra dyr har vist at daklatasvir og metabolitter skilles ut i morsmelk (se pkt. 5.3). Risiko for den nyfødte/spedbarnet kan ikke utelukkes.

Mødre bør instrueres til ikke å amme når de tar Daklinza.

Fertilitet

Det foreligger ingen data vedrørende effekter av Daklinza på fertilitet.

Hos rotter er det ikke sett effekt på paring eller fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Svimmelhet har vært rapportert under behandling med Daklinza i kombinasjon med sofosbuvir, og svimmelhet, oppmerksomhetsforstyrrelser, tåkesyn og redusert synsskarphet har vært rapportert under behandling med Daklinza i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Den samlede sikkerhetsprofilen for daklatasvir er basert på data fra 2215 pasienter med kronisk HCV- infeksjon som fikk Daklinza én gang daglig enten i kombinasjon med sofosbuvir med eller uten ribavirin (n=679, samlede data) eller i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin (n=1536, samlede data) fra totalt 14 kliniske studier.

Daklinza i kombinasjon med sofosbuvir

De hyppigst rapporterte bivirkningene var tretthet, hodepine og kvalme. Grad 3 bivirkninger ble rapportert hos mindre enn 1 % av pasientene, og ingen pasienter hadde grad 4 bivirkning. Fire pasienter avsluttet Daklinzaregimet på grunn av bivirkninger, hvor bare en av disse ble ansett som relatert til studiebehandlingen.

Daklinza i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin

De hyppigst rapporterte bivirkningene var tretthet, hodepine, pruritus, anemi, influensalignende sykdom, kvalme, insomnia, nøytropeni, asteni, utslett, nedsatt appetitt, tørr hud, alopeci, feber, myalgi, irritabilitet, hoste, diaré, dyspné og artralgi. De hyppigst rapporterte bivirkningene med minimum alvorlighetsgrad 3 (frekvens på ≥ 1 %) var nøytropeni, anemi, lymfopeni og trombocytopeni. Sikkerhetsprofilen til daklatasvir i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin var sammenlignbar med den som er sett med peginterferon alfa og ribavirin alene, også blant pasienter med cirrhose.

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkninger er listet opp i tabell 5 etter behandlingsregime, organklassesystem og frekvens: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000) og svært sjeldne (<1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 5: Bivirkninger i kliniske studier

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Bivirkninger

Frekvens

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

N=203

N=476

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

svært vanlige

Anemi

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

Vanlige

nedsatt appetitt

 

Psykiatriske lidelser

 

 

Vanlige

insomnia, irritabilitet

insomnia

Nevrologiske sykdommer

 

 

svært vanlige

Hodepine

hodepine

Vanlige

svimmelhet, migrene

svimmelhet, migrene

Karsykdommer

 

 

Vanlige

Hetetokter

 

Tabell 5: Bivirkninger i kliniske studier

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Bivirkninger

Frekvens

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

N=203

N=476

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax

og mediastinum

 

Vanlige

dyspné,

 

 

anstrengelsesdyspné,

 

 

hoste, nesetetthet

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

svært vanlige

Kvalme

 

Vanlige

diaré, oppkast,

kvalme, diaré,

 

abdominalsmerte,

abdominalsmerte

 

gastroøsofagal

 

 

reflukssykdom,

 

 

munntørrhet, flatulens

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

Vanlige

utslett, alopeci, pruritus,

 

 

tørr hud

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

Vanlige

artralgi, myalgi

artralgi, myalgi

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

svært vanlige

fatigue

fatigue

Unormale laboratorieverdier

I kliniske studier av Daklinza i kombinasjon med sofosbuvir med eller uten ribavirin, hadde 2 % av pasientene redusert hemoglobin grad 3, alle disse pasientene fikk Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Grad 3/4 økning i total bilirubin ble observert hos 5 % av pasientene (alle hos pasienter med samtidig HIV-infeksjon som også fikk atazanavir, med Child-Pugh A, B eller C cirrhose, eller som var levertransplanterte).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hjertearytmier

Det er rapportert tilfeller av alvorlig bradykardi og hjerteblokk hos pasienter som tar Daklinza i kombinasjon med sofosbuvir og som samtidig ble behandlet med amiodaron, enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler som reduserer hjertefrekvensen (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt ved bruk av Daklinza hos barn og ungdom < 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er begrenset erfaring med utilsiktet overdosering av daklatasvir i kliniske studier. I kliniske fase 1- studier fikk friske personer opptil 100 mg én gang daglig i opptil 14 dager eller enkeltdoser opptil 200 mg og disse hadde ingen uventede bivirkninger.

Det finnes ingen kjent antidot ved overdose av daklatasvir. Behandling av overdose med daklatasvir bør bestå av generelle støttende tiltak, inkludert monitorering av vitale tegn og observasjon av pasientens kliniske tilstand. Siden daklatasvir har høy proteinbinding (99 %) og har en molekylvekt

> 500 er det usannsynlig at dialyse vil føre til en signifikant reduksjon av plasmakonsentrasjonen av daklatasvir.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Direkte virkende antiviralt middel, ATC-kode: J05AX14

Virkningsmekanisme

Daklatasvir er en hemmer av det ikke-strukturelle proteinet 5A (NS5A), et multifunksjonelt protein som er en viktig komponent av HCV replikasjonskomplekset. Daklatasvir hemmer både viral RNA replikasjon og virion ansamling.

Antiviral aktivitet i cellekultur

Daklatasvir hemmer av HCV genotyper 1a og 1b replikasjon i cellebaserte replikon-assay med effektiv konsentrasjonsverdier (50 % reduksjon, EC50) på henholdsvis 0,003-0,050 og 0,001-0,009 nM, avhengig av assaymetode. Daklatasvir EC50-verdier i replikonsystemet var

0,003-1,25 nM for genotypene 3a, 4a, 5a og 6a, og 0,034-19 nM for genotypene 2a samt 0,020 nM for infeksiøs genotype 2a (JFH-1) virus.

Daklatasvir viste en additive til synergiske interaksjoner med interferon alfa, HCV ikke-strukturert protein 3 (NS3) proteasehemmere (PI), HCV ikke-strukturert 5B (NS5B) ikke-nukleosid-hemmere og HCV NS5B nukleosid-analoger i kombinasjonsstudier ved bruk av det cellebaserte HCV-replikon systemet. Ingen antagonisme av antiviral aktivitet ble observert.

Ingen klinisk relevant antiviral aktivitet ble observert ved en rekke RNA-og DNA-virus, inkludert HIV, hvilket bekrefter at daklatasvir, som hemmer et HCV-spesifikt mål, er svært selektiv for HCV.

Resistens i cellekultur

Substitusjoner som fører til daklatasvir resistens i genotype 1-4 ble observert i den N-terminale 100 aminosyre-regionen av NS5A i et cellebasert replikasjonssystem. L31V og Y93H var hyppig observerte resistenssubstitusjoner i genotype 1b, mens M28T, L31V/M, Q30E/H/R og Y93C/H/N var hyppig observerte resistenssubstitusjoner i genotype 1a. Disse substitusjonene førte til lavt resistensnivå (EC20 < 1 nM) for genotype 1b, og høyere resistensnivåer for genotype 1a (EC50 opptil 350 nM). De mest resistente variantene ved enkel aminosyresubstitusjon i genotype 2a og genotype 3a var henholdsvis F28S (EC50 > 300 nM) og Y93H (EC50 > 1000 nM). For genotype 4 ble aminosyresubstitusjonene ved 30 og 93 (EC50 < 16 nM) ofte valgt

Kryssresistens

HCV replikoner som uttrykte daklatasvir-assosiert resistenssubstitusjoner forble fullt sensitiv for interferon alfa og andre anti-HCV midler med ulike virkningsmekanismer, slik som NS3-protease og NS5B-polymerase (nukleosid og ikke-nukleosid) hemmere.

Klinisk effekt og sikkerhet

I kliniske studier av daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir eller med peginterferon alfa og ribavirin, ble HCV RNA verdiene i plasma målt ved å benytte COBAS TaqMan HCV test (versjon 2.0) med bruk av High Pure System, for en lavere grense for kvantifisering (LLOQ) enn 25 IE/ml. SVR var det primære endepunktet for å bestemme antallet HCV kurerte, som var definert ved HCV RNA mindre enn LLOQ 12 uker etter behandlingsslutt (SVR12) for studiene AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 og AI444043, og ikke- detekterbart HCV RNA 24 uker etter avsluttet behandling (SVR24) for studie AI444010.

Daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir

Effekt og sikkerhet av Daklinza 60 mg én gang daglig i kombinasjon med sofosbuvir 400 mg én gang daglig ved behandling av pasienter med kronisk HCV-infeksjon ble evaluert i fire åpne studier (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 og ALLY-3).

I AI444040-studien fikk 211 pasienter med HCV-infeksjon genotype 1, 2 eller 3 og uten cirrhose daklatasvir og sofosbuvir, med eller uten ribavirin. Blant de 167 pasientene med HCV genotype 1 infeksjon var 126 behandlingsnaive og 41 hadde gjennomgått tidligere behandling med et proteasehemmer-(PI)- regime (boceprevir eller telaprevir) uten respons. Alle de 44 pasientene med HCV genotype 2 (n=26) eller 3 (n=18) infeksjon var behandlingsnaive. Behandlingsvarighet var 12 uker for 82 behandlingsnaive HCV genotype 1 pasienter, og 24 uker for alle andre pasienter i

studien. Median alder hos de 211 pasientene var 54 år (fra 20 til 70). Åttitre prosent (83 %) var hvite, 12 % var svarte/afrikansk-amerikanske, 2 % var asiatiske, 20 % var spanske eller latinamerikanske. Gjennomsnittsscore på FibroTest (en validert ikke-invasiv diagnostisk test) var 0,460 (fra 0,03 til 0,89). Konvertering av FibroTest score til den korresponderende METAVIR score tyder på at 35 % av alle pasientene (49 % av pasienter med tidligere PI-behandling uten respons, 30 % av pasientene med genotype 2 eller 3) hadde ≥ F3 leverfibrose. De fleste pasientene (71 %, inkludert 98 % med tidligere PI-behandling uten respons) hadde IL-28B rs12979860 ikke-CC genotyper.

SVR12 ble oppnådd hos 99 % av pasientene med HCV genotype 1, 96 % av de med genotype 2 og hos 89 % av de med genotype 3 (se tabell 6 og 7). Responsen var rask (virusmengde ved uke 4 viste at > 97 % av pasientene responderte på behandling), og var ikke påvirket av HCV subtype (1a/1b), IL28B genotype eller bruk av ribavirin. Blant behandlingsnaive pasienter med HCV RNA resultater ved både 12. og 24. oppfølgingsuke, var samsvaret mellom SVR12 og SVR24 på 99,45 % uavhengig av behandlingsvarigheten.

Behandlingsnaive pasienter med HCV genotype 1 som fikk 12 ukers behandling hadde tilsvarende respons som de som fikk behandling i 24 uker (tabell 6).

Tabell 6: Behandlingsresultater, daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir, HCV genotype 1 i AI444040-studien

 

 

Behandlingsnaive

 

Tidligere behandling med telaprevir eller

 

 

 

boceprevir uten respons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatasvir

daklatasvir

 

daklatasvir

daklatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Alle

+ sofosbuvir

Alle

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirin

N=126

+ ribavirin

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsslutt

 

 

 

 

 

 

Ikke detekterbar

70 (100 %)

56 (100 %)

126 (100 %)

19 (91 %)

19 (95 %)

38 (93 %)

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (samlet)*

70 (100 %)

55 (98 %)*

125 (99 %)*

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

12 uker

41/41

40/41 (98 %)

81/82 (99 %)

--

--

--

behandlings-

(100 %)

varighet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 uker

29/29

15/15

44/44

21 (100 %)

20 (100 %)

41 (100 %)

behandlings-

(100 %)

(100 %)

(100 %)

varighet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ F3 lever-

--

--

41/41

--

--

20/20

fibrose

(100 %)

(100 %)

 

 

 

 

*Pasienter som hadde manglende data ved oppfølging i uke 12 ble ansett som respondere hvis deres neste tilgjengelige HCV RNA-verdi var < LLOQ. Én behandlingsnaiv pasient manglet data for både uke 12 og 24 etter behandling.

Tabell 7: Behandlingresultater, daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir i 24 uker, behandlingsnaive pasienter med HCV genotype 2 eller 3 i AI444040-studien

 

 

Genotype 2

 

 

Genotype 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklatasvir

daklatasvir

Alle

daklatasvir

daklatasvir

Alle

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

Genotype 2

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

Genotype 3

 

N=17

+ ribavirin

N=26

N=13

+ ribavirin

N=18

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 7: Behandlingresultater, daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir i 24 uker, behandlingsnaive pasienter med HCV genotype 2 eller 3 i AI444040-studien

 

 

N=9

 

 

 

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsslutt

 

 

 

 

 

 

 

 

Ikke detetektbar

17 (100 %)

9 (100 %)

26 (100 %)

(85 %)

5 (100 %)

(89 %)

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100 %)

8 (89 %)*

25 (96 %)*

(85 %)

5 (100 %)

(89 %)

F3 lever

 

 

8/8 (100 %)

 

 

 

5/5 (100 %)

fibrose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisk svikt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisk

(8 %)

(6 %)

gjennombrudd**

 

 

 

 

 

 

Tilbakefall**

1/11 (9 %)

1/16 (6 %)

*Pasienter som hadde manglende data ved oppfølging i uke 12 ble ansett som respondere hvis deres neste tilgjengelige HCV RNA-verdi var < LLOQ. Én pasient med HCV genotype 2-infeksjon manglet data for både uke 12 og 24 etter behandling.

**Pasienten med virologisk gjennombrudd oppfylte den opprinnelige protokolldefinisjonen av bekreftet HCV RNA < LLOQ, påvisbar ved behandling uke 8. Tilbakefall ble definert som HCV RNA ≥ LLOQ under oppfølging etter HCV RNA < LLOQ ved slutten av behandlingen. Tilbakefall omfatter observasjoner gjennom oppfølging uke 24.

Langtkommet cirrhose og post-levertransplantasjon (ALLY-1)

I ALLY-1-studien ble regimet med daklatasvir, sofosbuvir og ribavirin administrert i 12 uker evaluert hos 133 voksne pasienter med kronisk hepatitt C og Child-Pugh A, B eller C cirrhose (n=60) eller med tilbakefall av HVC etter levertransplantasjon (n=53). Pasienter med HCV genotype 1, 2, 3, 4,5 eller 6- infeksjon var kvalifisert til å delta. Pasientene fikk daklatasvir 60 mg én gang daglig, sofosbuvir

400 mg én gang daglig og ribavirin (600 mg startdose) i 12 uker. De ble monitorert i 24 uker etter behandling. Pasientdemografi og de viktigste sykdomskarakteristika er oppsummert i tabell 8.

Tabell 8: Demografi og de viktigste sykdomskarakteristika i ALLY-1-studien

 

Cirrhotisk kohort

Post-levertransplantasjon

 

N = 60

N = 53

Alder (år): median

(19-75)

(22-82)

(variasjon)

 

 

 

 

 

 

Rase: Hvit

(95 %)

(96 %)

Svart/Afrikansk

(5 %)

(2 %)

Amerikansk

 

 

 

 

 

 

Andre

 

 

(2 %)

HCV genotype:

(57 %)

(58 %)

1a

1b

(18 %)

(19 %)

(8 %)

 

 

(10 %)

(21 %)

(7 %)

 

 

 

 

(2 %)

Fibrose stadium

 

 

 

 

 

 

F0

 

 

(11 %)

F1

(2 %)

(19 %)

F2

(5 %)

(13 %)

F3

(13 %)

(25 %)

F4

(80 %)

(30 %)

Ikke rapportert

 

 

(2 %)

CP klasser

 

 

 

ND

Tabell 8: Demografi og de viktigste sykdomskarakteristika i ALLY-1-studien

 

Cirrhotisk kohort

Post-levertransplantasjon

 

N = 60

N = 53

CP A

12 (20 %)

 

CP B

32 (53 %)

 

CP C

16 (27 %)

 

MELD score

 

ND

gjennomsnittlig

13,3

 

median

13,0

 

Q1, Q3

10, 16

 

Minimum, Maksimum

8, 27

 

ND: Not determined

SVR 12 ble oppnådd hos 83 % (50/60) av pasientene i cirrhotisk kohort.Det var en markant forskjell mellom pasientene med Child-Pugh A eller B (92-94 %) sammenlignet med pasientene med Child-Pugh C og 94 % av pasientene i post-levertransplantasjons kohort (tabell 9). SVR-verdiene var sammenlignbare uansett alder, rase, kjønn, IL28B-allelstatus eller baselinenivå av HCV RNA. I cirrhotisk kohort gjennomgikk 4 pasienter med hepatocellulært karsinom levertransplantasjon etter 1-71 dager med behandling. 3 av de 4 pasientene fikk forlenget behandling i 12 uker etter levertransplantasjon, og 1 pasient , behandlet i 23 dager før transplantasjon, fikk ikke forlenget behandling. Alle 4 pasientene oppnådde SVR 12.

Tabell 9: Behandlingresultater, daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir og ribavirin i

12 uker, pasienter med cirrhose eller tilbakefall av HCV etter levertransplantasjon i ALLY-1-studien

 

Cirrhotisk kohort

Post-levertransplantasjon

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Behandlingsslutt

 

 

 

 

Ikke detekterbar

58/60 (97 %)

53/53 (100 %)

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Relapse

SVR12

Relapse

 

 

 

 

 

Alle pasienter

50/60 (83 %)

9/58* (16 %)

50/53 (94 %)

3/53 (6 %)

Cirrhose

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92 %)

1/12 (8 %)

 

 

CP B

30/32 (94 %)

2/32 (6 %)

 

 

CP C

9/16 (56 %)

6/14 (43 %)

 

 

 

 

 

 

 

Genotype 1

37/45 (82 %)

7/45 (16 %)

39/41 (95 %)

2/41 (5 %)

1a

26/34 (77 %)

7/33 (21 %)

30/31 (97 %)

1/31 (3 %)

1b

11/11 (100 %)

0 %

9/10 (90 %)

1/10 (10 %)

Genotype 2

4/5 (80 %)

1/5 (20 %)

--

--

Genotype 3

5/6 (83 %)

1/6 (17 %)

10/11 (91 %)

1/11 (9 %)

Genotype 4

4/4 (100 %)

0 %

--

--

Genotype 6

--

--

1/1 (100 %)

0 %

ND: Not determined

* 2 pasienter hadde detekterbar HCV RNA ved behandlingsslutt, én av disse pasientene oppnådde SVR.

Samtidig HCV/HIV-infeksjon (ALLY-2)

I ALLY-2-studien ble kombinasjonen med daklatasvir og sofosbuvir administrert i 12 uker hos 153 voksne pasienter med samtidig kronisk hepatitt C- og HIV-infeksjon evaluert. Av disse var

101 pasienter behandlings-naive og 52 pasienter hadde ikke hatt effekt av tidligere HCV-behandling. Pasienter med HCV genotype 1, 2, 3, 4,5 eller 6-infeksjon var kvalifisert til å delta, inkludert pasienter med kompensert cirrhose (Child-Pugh A). Daklatasvirdosen var justert for samtidig antiretroviralt bruk. Pasientdemografi og baseline sykdomskarakteristika er oppsummert i tabell 10.

Tabell 10: Demografi and baseline karakteristika i ALLY-2-studien

 

daklatasvir + sofosbuvir

Pasientdisposisjon

12 uker

 

N=153

Alder (år): median (variasjon)

53 (24-71)

 

 

 

Rase:

(63 %)

Hvit

Svart/Afro-amerikaner

(33 %)

Andre

6 (4 %)

HCV genotype:

104 (68 %)

1a

1b

(15 %)

(8 %)

(7 %)

3 (2 %)

Kompensert cirrhose

(16 %)

Samtidig HIV-behandling:

(46 %)

PI-basert

NNRTI-basert

(26 %)

Andre

(27 %)

Ingen

2 (1 %)

Totalt oppnådde 97 % (149/153) av pasientene som ble administrert med daklatasvir og sofosbuvir i 12 uker SVR12 i ALLY-2-studien. SVR-nivåene var > 94 % på tvers av antiretroviral kombinasjonsbehandlingsregimer (cART), inkludert forsterket PI, NNRTI-, og

integraseinhibitor (INSTI)-baserte behandlinger. SVR-nivåer var sammenlignbare avhengig av HIV- regime, alder, rase, kjønn, IL28B-allelstatus eller baselinenivå av HCV RNA. Resultater ved tidligere behandlingserfaring er presentert i tabell 11.

En tredje behandlingsgruppe i ALLY-2-studien inkluderte 50 HCV behandlingsnaive pasienter med samtidig HIV-infeksjon, som fikk daklatasvir og sofosbuvir i 8 uker. Demografi og baseline karakteristika hos disse 50 pasientene var generelt sammenlignbare med de hos pasienter som fikk 12 ukers studiebehandling. SVR-nivåene hos pasienter som ble behandlet i 8 uker var lavere med denne behandlingstiden som oppsummert i tabell 11.

Tabell 11: Behandlingsresultat, daklatasvir kombinert med sofosbuvir hos pasienter med samtidig HCV/HIV-infeksjon i ALLY-2-studien

 

8 ukers

12 ukers behandling

 

behandling

 

 

 

 

HCV

HCV

HCV

 

behandlingsnaive

behandlingsnaive

behandlingserfarne

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Behandlingsslutt

 

 

 

HCV RNA ikke

50/50 (100 %)

100/101 (99 %)

52/52 (100 %)

detekterbar

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 11: Behandlingsresultat, daklatasvir kombinert med sofosbuvir hos pasienter med samtidig HCV/HIV-infeksjon i ALLY-2-studien

 

8 ukers

12 ukers behandling

 

behandling

 

 

 

 

HCV

HCV

HCV

 

behandlingsnaive

behandlingsnaive

behandlingserfarne

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76 %)

98/101 (97 %)

51/52 (98 %)

Ikke cirrhose**

34/44 (77 %)

88/90 (98 %)

34/34 (100 %)

Med cirrhose**

3/5 (60 %)

8/9 (89 %)

14/15 (93 %)

Genotype 1

31/41 (76 %)

80/83 (96 %)

43/44 (98 %)

1a

28/35 (80 %)

68/71 (96 %)

32/33 (97 %)

1b

3/6 (50 %)

12/12 (100 %)

11/11 (100 %)

Genotype 2

5/6 (83 %)

11/11 (100 %)

2/2 (100 %)

Genotype 3

2/3 (67 %)

6/6 (100 %)

4/4 (100 %)

Genotype 4

1/1 (100 %)

2/2 (100 %)

 

 

 

 

Virologisk svikt

 

 

 

Detekterbar HCV RNA

1/101 (1 %)

ved behandlingsslutt

 

 

 

Tilbakefall

10/50 (20 %)

1/100 (1 %)

1/52 (2 %)

Manglende data etter

2/50 (4 %)

1/101 (1 %)

behandling

 

 

 

*Hovedsakelig interferon-basert behandling +/-NS3/4 PI.

**Cirrhose ble bestemt ved leverbiopsi. FibroScan > 14,6 kPa, eller FibroTest score ≥ 0,75 og aspartat aminotransferase (ASAT): raten for blodplateindeks (APRI) > 2. Cirrhose-status var uviss hos

5 pasienter.

HCV genotype 3 (ALLY-3)

I ALLY-3-studien evaluerte man kombinasjonen daklatasvir og sofosbuvir administrert i 12 uker til 152 voksne pasienter med HCV genotype 3. 101 pasienter var behandlingsnaive og 51 pasienter hadde ikke hatt effekt av tidligere antiviral behandling. Median alder var 55 år (variasjon: 24 til 73); 90 % av pasientene var hvite; 4 % var svarte/afrikansk-amerikanske; 5 % var asiatiske; 16 % var spanske eller latinamerikanske. Median virusbelastning var 6,42 log10 IE/ml, og 21 % av pasientene hadde kompensert cirrhose. De fleste pasientene (61 %) hadde ikke-CC genotyper IL-28B rs12979860.

90 % av de behandlingsnaive pasientene og 86 % av de behandlingserfarne pasientene oppnådde SVR12. Responsen var hurtig (virusbelastning i uke 4 viste at flere enn 95 % av pasientene responderte på behandlingen), og ble ikke påvirket av IL28B genotype. SVR12-verdiene var lavere hos pasienter med cirrhose (se tabell 12).

Tabell 12: Behandlingsresultater, daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir i 12 uker, pasienter med HCV genotype 3 i ALLY-3-studien

 

Behandlingsnaive

Behandlings-

Totalt

 

erfarne*

 

N=101

N=152

 

N=51

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsslutt

100 (99 %)

51 (100 %)

151 (99 %)

Ikke detekterbar HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 12: Behandlingsresultater, daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir i 12 uker, pasienter med HCV genotype 3 i ALLY-3-studien

 

Behandlingsnaive

Behandlings-

Totalt

 

erfarne*

 

N=101

N=152

 

N=51

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90 %)

44 (86 %)

135 (89 %)

Uten cirrhose**

73/75 (97 %)

32/34 (94 %)

105/109 (96 %)

Med cirrhose**

11/19 (58 %)

9/13 (69 %)

20/32 (63 %)

Virologisk svikt

 

 

 

Virologisk gjennombrudd

Detekterbar HCV RNA ved

1 (1 %)

1 (0,7 %)

behandlingsslutt

 

 

 

Tilbakefall

9/100 (9 %)

7/51 (14 %)

16/151 (11 %)

*Hovedsakelig interferon-basert behandling. 7 pasienter fikk imidlertid sofosbuvir + ribavirin og 2 pasienter fikk en cyklofilin-inhibitor.

**Cirrhose ble bestemt ved leverbiopsi hos 14 pasienter (METAVIR F4), hos 11 pasienter ved FibroScan >14,6 kPa eller FibroTest-score ≥0,75, og hos 7 pasienter ved aspartat aminotransferase (AST): blodplate ratioindeks (APRI) >2. Hos 11 pasienter var cirrhosestatus manglende eller ufullstendig (FibroTest-score >0,48 til <0,75 eller APRI >1 til ≤2).

Compassionate use

Pasienter med HCV-infeksjon (uavhengig av genotyper), med høy risiko for dekompensering eller død innen 12 måneder dersom de ikke fikk behandling, ble behandlet i compassionate use-program. Pasienter med genotype 3-infeksjoner ble behandlet med daklatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin i 12 eller 24 uker. En foreløpig analyse viste at lengre behandlingstid var forbundet med en lavere risiko for tilbakefall (5%). Relevansen av å inkludere ribavirin som del av 24-ukers behandlingsregime er uklar. I en kohort ble flertallet av pasientene behandlet med daklatasvir + sofosbuvir + ribavirin i

12 uker.Tilbakefallsfrekvensen var ca. 15 %, med tilsvarende tall for pasienter med Child-Pugh A, B og C. Programmene tillater ikke en direkte sammenligning mellom de12- og 24-ukers behandlingsregimene.

Daklatavir i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin

AI444042 og AI444010 var randomiserte, dobbeltblinde studier som evaluerte effekt og sikkerhet av daklatasvir i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin (pegIFN/RBV) i behandling av kronisk HCV-infeksjon hos behandlingsnaive voksne med kompensert leversykdom (inkludert cirrhose).

AI444042 inkluderte pasienter med HCV genotype 4-infeksjon, og AI444010 inkluderte pasienter med enten genotype 1 eller 4. AI444043 var en åpen studie med én arm, med daklatasvir og pegINF/RBV til behandling av behandlingsnaive voksne med kronisk HCV genotype 1 infeksjon som samtidig hadde HIVinfeksjon.

AI444042: Pasientene fikk daklatasvir 60 mg én gang daglig (n=82) eller placebo (n=42) pluss pegIFN/RBV i 24 uker. Pasienter i daklatasvir behandlingsgruppen som ikke hadde ikke-detekterbar HCV RNA ved både uke 4 og 12, og alle pasientene som fikk placebo, fortsatte med pegIFN/RBV i ytterligere 24 uker. Behandlede pasienter hadde en median alder på 49 år (fra 20 til 71); 77 % av pasientene var hvite; 19 % var svarte/afrikansk-amerikanske; 4 % var spanske eller latinamerikanske. Ti prosent av pasientene hadde kompensert cirrhose, og 75 % av pasientene hadde IL-28B rs12979860 ikke-CC genotyper. Behandlingsresultatene i studien AI444042 presenteres i tabell 13. Responsen var rask (ved uke 4 hadde 91 % av daklatasvir-behandlede pasienter HCV RNA < LLOQ). SVR12 verdiene var høyere for pasienter med IL-28B CC genotype enn for de med ikke-CC genotyper og for pasienter med baseline HCV RNA < 800 000 IE/ml, men gjennomgående høyere hos daklatasvir- behandlede pasienter enn for placebo-behandlede pasienter i alle undergrupper.

AI444010: Pasienter fikk daklatasvir 60 mg én gang daglig (n=158) eller placebo (n=78) pluss pegIFN/RBV ut uke 12. Pasienter inkludert i behandlingsgruppen med daklatasvir 60 mg én gang daglig som hadde HCV RNA < LLOQ ved uke 4 og ikke-detetektbar ved uke 10 ble deretter randomisert til å motta ytterligere 12 ukers behandling med daklatasvir 60 mg + pegIFN/RBV eller placebo + pegIFN/RBV, med en total behandlingsvarighet på 24 uker. Pasienter som opprinnelige fikk placebo og de i daklatasvir-gruppen som ikke oppnådde HCV RNA < LLOQ ved uke 4 og ikke- detekterbart ved uke 10, fortsatte pegIFN/RBV for å fullføre 48 ukers behandling.Behandlede pasienter hadde en median alder på 50 år (fra18 til 67), 79 % av pasientene var hvite, 13 % var svarte/afrikansk-amerikanske, 1 % var asiatiske, 9 % var spanske eller latinamerikanske. Av pasientene hadde 7 % kompensert cirrhose, 92 % hadde HCV genotype 1 (72 % 1a og 20 % 1b) og

8 % hadde HCV genotype 4, 65 % av pasientene hadde IL-28B rs12979860 ikke-CC genotyper.

Behandlingsresultat i studie AI444010 for pasienter med HCV genotype 4 er presentert i tabell 13. For HCV genotype 1 var SVR12-verdier 64 % (54 % for 1a, 84 % for 1b) for pasienter som ble behandlet med daklatasvir + pegIFN/RBVog 36 % for pasienter behandlet med placebo + pegIFN/RBV. For pasienter behandlet med daklatasvir, med HCV RNA-resultater i både oppfølgingsuke 12 og 24, samsvarte SVR12 og SVR24 med 97 % for HCV genotype 1 og 100 % for HCV genotype 4.

Tabell 13: Behandlingsresultater, daklatasvir i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin (pegIFN/RBV), behandlingsnaive pasienter med HCV genotype 4

 

Studie AI444042

Studie AI444010

 

 

 

 

 

 

daklatasvir +

pegIFN/RB

daklatasvir +

pegIFN/RB

 

pegIFN/RBV

V

pegIFN/RBV

V

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Behandlingsslutt

 

 

 

 

Ikke detetektbar

74 (90 %)

27 (64 %)

12 (100 %)

4 (67 %)

HCV RNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

67 (82 %)

18 (43 %)

12 (100 %)

3 (50 %)

 

 

 

 

 

Uten cirrhose

56/69 (81 %)**

17/38 (45 %)

12/12 (100 %)

3/6 (50 %)

Med cirrhose

7/9 (78 %)**

1/4 (25 %)

 

 

 

 

 

Virologisk svikt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Virologisk svikt på

8 (10 %)

15 (36 %)

behandling

 

 

 

 

Tilbakefall

2/74 (3 %)

8/27 (30 %)

1/4 (25 %)

*Pasienter som hadde manglende data ved oppfølging i uke 12 ble ansett som respondere dersom deres neste tilgjengelige HCV RNA-verdi var < LLOQ.

**Cirrhosestatus ble ikke rapportert for fire pasienter i daklatasvir + pegIFN/RBV-gruppen.

AI444043: 301 behandlingsnaive pasienter med HCV genotype 1 infeksjon og samtidig HIV infeksjon (10 % med kompensert chirrose) ble behandlet med daklatasvir i kombinasjon med pegINF/RBV. Daklatrasvirdosen var 60 mg én gang daglig, med dosejustering for samtidig antiretroviral bruk (se pkt. 4.5). Pasienter som fikk virologisk respons [HCV RNA ikke-detekterbar ved uke 4 og 12] fullførte behandlingen etter 24 uker, mens de som ikke fikk virologisk respons fikk ytterligere

24 ukers behandling med pegIFN/RBV for å fullføre totalt 48 ukers behandling i studien. SVR12 ble oppnådd hos 74 % av pasientene i denne studien (genotype 1a: 70 %, genotype 1b: 79 %).

Langtids effektdata

Begrensede data er tilgjengelig fra en pågående oppfølgingsstudie for å vurdere varighet av respons opptil 3 år etter behandling med daklatasvir. Hos pasienter som oppnådde SVR12 med daklatasvir og sofosbuvir (± ribavirin) med en median oppfølgingsvarighet etter SVR12 på 15 måneder, har det ikke

vært noen tilbakefall. Hos pasienter som oppnådde SVR12 med daklatasvir + pegIFN/RBV med en median oppfølgingsvarighet etter SVR12 på 22 måneder, fikk 1 % av pasientene tilbakefall.

Resistens i kliniske studier

Frekvens av baseline NS5A resistens assosierte varianter (RAVs)

Baseline NS5A RAV ble hyppig observert i kliniske studier med daklatasvir. I 9 fase 2/3 studier med daklatasvir i kombinasjon med peginterferon alfa + ribavirin eller i kombinasjon med sofosbuvir +/- ribavirin, ble følgende frekvenser med disse RAVs sett ved baseline: 7 % ved genotype 1a-infeksjon (M28T, Q30, L31 og/eller Y93), 11 % ved genotype 1b-infeksjon (L31 og/eller Y93H), 51 % ved genotype 2-infeksjon (L31M), 8 % ved genotype 3-infeksjon (Y93H) og 64 % ved genotype 4- infeksjon (L28 og/eller L30).

Daklatasvir i kombinasjon med sofosbuvir

Innvirkning av baseline NS5A RAVs på helbredelsesrater

Baseline NS5A RAV, som beskrevet over, hadde ingen stor innvirkning på helbredelsesrate hos pasienter behandlet med sofosbuvir + daklatasvir +/- ribavirin, med unntak av Y93H RAV ved genotype 3-infeksjoner (sett hos 16/192 [8 %] av pasientene). SVR 12-nivået hos genotype 3 infiserte pasienter med denne RAV er redusert (i praksis som tilbakefall ved respons på behandlingsslutt), spesielt hos pasienter med cirrhose. Total helbredelsesrate hos genotype 3 infiserte pasienter som ble behandlet i 12 uker med sofosbuvir + daklatasvir (uten ribavirin), ved eller i fravær av Y93H RAV var henholdsvis 7/13 (54%) og 134/145 (92%). Det var ingen Y93H RAV ved baseline hos genotype 3 infiserte pasienter behandlet i 12 uker med sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin, og utfallet av SVR kan derfor ikke vurderes.

Økende resistens

I en samlet analyse av 629 pasienter som fikk daklatasvir og sofosbuvir med og uten ribavirin i fase 2- og 3-studier i 12 eller 24 uker, ble 34 pasienter kvalifisert for resistensanalyse på grunn av virologisk svikt eller tidlig avbrudd av studien, og med HCV RNA større enn 1000 IE/ml. Observerte oppståtte NS5A resistensassosierte varianter er rapportert i tabell 14.

Tabell 14: Oppsummering av oppståtte HCV NS5A substitusjoner ved behandling eller under oppfølging hos behandlede ikke-SVR 12-personer infisert med HCV genotyper 1 til 3

Kategori/ Substitusjon, n (%)

Genotype 1a

Genotype 1b

Genotype 2

Genotype 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Ikke-responderende (ikke-

14*

2*

21**

SVR12)

 

 

 

 

med baseline and post-

baseline sekvens

 

 

 

 

med oppstått NS5A RAVs***

10 (83 %)

1 (100 %)

16 (80 %)

M28: T

2 (17 %)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75 %)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17 %)

1 (5 %)

P32-utelatelse

1 (100 %)

H58: D, P

2 (17 %)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10 %)

Y93: C, H, N

2 (17 %)

11 (55 %)

*Pasient(ene) kunne ikke følges opp.

**Én pasient ansett som protokollsvikt (ikke-SVR) oppnådd SVR

***NS5A RAVs monitorert ved aminosyreposisjoner er 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, og 93

Substitusjon i S282T, som er assosiert med sofusbuvir resistens, oppstod bare hos én ikke-SVR 12- pasient infisert med genotype 3.

Det er ingen tilgjengelige data vedrørende varigheten til substitusjoner assosiert med daklatasvir-resistens utover 6 måneder etter behandling hos pasienter behandlet med daklatasvir og sofusbuvir med eller uten ribavirin. Økende resistensassosierte substitusjoner for daklatasvir har vist å vedvare i 2 år etter behandling og mer hos pasienter behandlet med andre daklatasvirbaserte regimer.

Daklatasvir i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin

Baseline NS5A RAVs (ved M28T, Q30, L31, og Y93 for genotype 1a, ved L31 og Y93 for genotype 1b) øker risikoen for ikke-respons hos behandlingsnaive pasienter smittet med genotype 1a- og genotype 1b-infeksjon. Innvirkningen av baseline NS5A RAVs på helbredelsesrater for

genotype 4-infeksjoner er ikke tydelig.

I tilfeller av ikke-respons på behandling med daklatasvir + peginterferon alfa + ribavirin, var det generelt NS5A RAVs som oppsto ved svikt (139/153 genotype 1a og 49/57 genotype 1b). De hyppigst detekterte NS5A RAVs inkluderte Q30E eller Q30R i kombinasjon med L31M. De fleste pasientene med behandlingssvikt og genotype 1a hadde oppståtte NS5A varianter detektert ved Q30 (127/139 [91 %], og de fleste pasientene med behandlingssvikt og genotype 1b hadde oppståtte NS5A varianter detektert ved L31 (37/49[76 %] og/eller Y93H (34/49[69 %]. I begrensede antall genotype 4-infiserte pasienter med ikke-respons ble substitusjonene L28M og L30H/S detektert ved svikt.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med daklatasvir i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av kronisk hepatitt C virus (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

De farmakokinetiske egenskapene til daklatasvir ble evaluert hos friske voksne personer og hos pasienter med kronisk HCV. Etter gjentatte perorale doser med daklatasvir 60 mg én gang daglig i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin hos behandlingsnaive pasienter med genotype 1 kronisk HCV, var det geometriske gjennomsnittet (CV %) for daklatasvir Cmaks 1534 (58) ng/ml, AUC0-24timer var 14122 (70) ng•time/ml og Cmin var 232 (83) ng/ml.

Absorpsjon

Daklatasvir administrert som en tablett ble raskt absorbert ved gjentatt peroral dosering, med maksimale plasmakonsentrasjoner observert etter mellom 1-2 timer.

Cmaks, AUC og Cmin for Daklatasvir økte tilnærmet proporsjonalt med dosen. “Steady-state” ble oppnådd etter 4 dager ved administrering én gang daglig. Ved 60 mg dose var eksponeringen av daklatasvir lignende for friske personer og HCV-infiserte pasienter.

In vitro og in vivo studier viste at daklatasvir er et P-gp-substrat. Den absolutte biotilgjengeligheten for tablettformuleringen er 67 %.

Effekt av mat på oral absorpsjon

Administrering av 60 mg daklatasvir tabletter etter et fettrikt måltid hos friske personer, reduserte

Cmaks og AUC for daklatasvir med henholdsvis 28 % og 23 %, sammenlignet med administrering på fastende mage. Administrering av 60 mg daklatasvir tablett etter et lett måltid ga ingen reduksjon i

eksponering for daklatasvir.

Distribusjon

Proteinbinding av daklatasvir var omtrent 99 % hos HCV-infiserte pasienter ved “steady-state”og var uavhengig av dose i studert doseområde (1 mg-100 mg). Hos pasienter som fikk daklatasvir 60 mg

tablett peroralt etterfulgt av 100 μg [13C,15N]-daklatasvir intravenøs dose, var beregnet distribusjonsvolum ved “steady-state” 47 liter. Studier in vitro indikerer at daklatasvir transporteres aktivt og passivt inn i hepatocytter. Den aktive transporten medieres av OCT1 og andre uidentifiserte opptakstransportører, men ikke av organisk aniontransportør (OAT) 2, natriumtaurokolat ko-transporterende polypeptid (NTCP) eller OATPs.

Daklatasvir er en hemmer av P-gp, OATP 1B1 og BCRP. Daklatasvir er in vitro en hemmer av renale opptakstransportører, OAT1 og 3 og OCT2, men det forventes ikke at den har en klinisk effekt på farmakokinetikken til substrater av disse transportørene.

Biotransformasjon

In vitro og in vivo studier viste at daklatasvir er et substrat for CYP3A, der CYP3A4 er hoved CYP- isoformen som er ansvarlig for metabolismen. Ingen metabolitter i sirkulasjonen nådde verdier høyere enn 5 % av konsentrasjonen til modersubstansen.

Daklatasvir in vitro hemmet ikke (IC50 > 40 mikroM) CYP enzymene 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, eller 2D6.

Eliminasjon

Etter oral administrering av en enkeltdose av 14C-daklatasvir hos friske personer ble 88 % av den totale radioaktiviteten gjennfunnet i faeces (53 % som uforandret legemiddel) og 6,6 % ble utskilt i urinen (hovedsakelig som uforandret legemiddel). Disse dataene indikerer at leveren er hovedorgan for eliminasjon av daklatasvir hos mennesker. Studier in vitro indikerer at daklatasvir transporteres aktivt og passivt inn i hepatocytter. Den aktive transporten medieres av OCT1 og andre uidentifiserte opptakstransportører. Den terminale halveringstiden til daklatasvir varierte fra 12-15 timer ved administrering av gjentatte doser med daklatasvir hos HCV-infiserte pasienter. Hos pasienter som fikk daklatasvir 60 mg tablett peroralt etterfulgt av 100 μikrog [13C,15N]-daklatasvir intravenøs dose,var totalclearance på 4,24 liter/time.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Farmakokinetikken til daklatasvir etter en 60 mg dose peroralt ble studert hos pasienter uten HCV med nedsatt nyrefunksjon. AUC for ubundet daklatasvir var estimert til å være henholdsvis 18 %, 39 % og 51 % høyere for pasienter med kreatininclearance (CLcr) verdier på 60, 30, 15 ml/min i forhold til pasienter med normal nyrefunksjon. Pasienter med terminal nyresykdom som krevde hemodialyse hadde en økning i AUC for daklatasvir på 27 % og en økning i ubundet AUC på 20 %.sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Farmakokinetikken til daklatasvir etter en enkel 30 mg dose peroralt ble studert hos pasienter uten HCV-infeksjon, men med mild (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorlig (Child-Pugh C) nedsatt leverfunksjon sammenlignet med pasienter uten nedsatt leverfunksjon. Cmaks og AUC for samlet daklatasvir (fritt og proteinbundet legemiddel) var lavere hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Nedsatt leverfunksjon hadde imidlertid ingen klinisk signifikant effekt på den frie legemiddelkonsentrasjonen av daklatasvir (se ptk. 4.2).

Eldre

Farmakokinetisk populasjonsanalyse av data fra kliniske studier indikerer at alder tilsynelatende ikke hadde en effekt på farmakokinetikken til daklatasvir.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetikken til daklatasvir hos pediatriske pasienter er ikke evaluert.

Kjønn

Farmakokinetiske populasjonsanalyser identifiserte kjønn som en statistisk signifikant kovariat på daklatasvir sin orale clearance (CL/F). Kvinnelige pasienter hadde en litt lavere CL/F, men omfanget av effekten på daklatasvireksponering er ikke av klinisk betydning.

Etnisitet

Farmakokinetiske populasjonsanalyser av data fra kliniske studier identifiserte etnisitet (kategorier “andre” [pasienter som ikke er hvite, svarte eller asiatiske] og “svarte”) som en statistisk signifikant kovariat på daklatasvir sin orale clearance (CL/F) og tydelig distribusjonsvolum (Vc/F), resulterte i noe høyere eksponering sammenlignet med hvite pasienter. Styrken av denne effekten på eksponering av daklatasvir er ikke av klinisk betydning.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitet

I studier av gjentatt toksisitet hos dyr er det observert effekter på lever (Kupffer-celle hypertrofi/hyperplasi, mononukleære celleinfiltrater og galleganghyperplasi) og effekter på binyre (endringer av vakuoler i cytoplasma og binyrebark hypertrofi/hyperplasi) ved samme eller noe høyere eksponering enn klinisk AUC eksponering. Hos hund ble det observert hypocellulær beinmarg med korrelerte kliniske patologiske endringer ved eksponering 9 ganger klinisk AUC eksponering. Ingen av disse effektene er observert hos mennesker.

Karsinogenese og mutagenese

Daklatasvir viste ingen karsinogenitet hos mus eller hos rotter ved henholdsvis 8 eller 4 ganger klinisk AUC eksponering. Det er ingen bevis for mutagen eller klastogen aktivitet observert i in vitro mutagenese (Ames) tester, pattedyrcelle mutasjonstest i ovarieceller fra kinesiske hamstre eller i en in vivo oral mikronukleær studie hos rotter.

Fertilitet

Daklatasvir viste ingen effekt på fertilitet i hunnrotter ved noen av de testede dosene. Den høyeste AUC-verdien i hunner uten effekt var 18 ganger klinisk AUC eksponering. Hos hannrotter var effektene på reproduksjonsendepunkter begrenset til redusert vekt av prostata/sædblære og en minimal økning i endret morfologi av sædceller ved 200 mg/kg/dag. Ingen funn viste imidlertid noen negativ påvirkning på fertilitet eller antall levedyktige befruktninger. Hos hanrotter er AUC assosiert med denne dosen 19 ganger klinisk AUC eksponering.

Embryoføtal utvikling

Daklatasvir er embryotoksisk og teratogent hos rotter og kaniner ved eller over 4 ganger (rotte) og 16 ganger (kanin) den kliniske AUC eksponeringen. Utviklingstoksisitet bestod av økt embryoføtal dødelighet, redusert fostervekt og økt forekomst av føtale misdannelser og forandringer. Hos rotte

forekom misdannelsene hovedsakelig i hode, skalle, øyne, ører, nese, lepper, gane eller lemmer og hos kanin, ribbein og hjerte/karsystemet. Toksisitet hos hunndyr inkluderte mortalitet, aborter, kliniske bivirkninger, reduksjon i kroppsvekt og matinntak ble sett hos begge arter ved 25 ganger (rotte) og

72 ganger (kanin) klinisk AUC eksponering.

I en studie på pre- og postnatal utvikling hos rotter var det verken maternal- eller utviklingstoksisitet ved doser opptil 50 mg/kg/dag, assosiert med AUC-verdier på 2 ganger klinisk AUC eksponering. Ved høyeste dose (100 mg/kg/dag) inkluderte maternal toksisitet mortalitet og dystoki, utviklingstoksisitet inkluderte en liten reduksjon i levedyktighet av avkom i peri- og neonatale perioder og reduksjoner i fødselsvekt som vedvarte inn i voksenlivet. AUC-verdien assosiert med denne dosen var på 4 ganger klinisk AUC eksponering.

Utskillelse i morsmelk

Daklatasvir ble utskilt i morsmelk hos diegivende rotter med konsentrasjoner på 1,7 til 2 ganger de maternale plasmanivåene.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Laktose, vannfri

Cellulose, mikrokrystallinsk

Krysskarmellosenatrium

Silikondioksid (E551)

Magnesiumstearat

Tablett, filmdrasjert

Hypromellose

Titandioksid (E171)

Makrogol 400

Indigokarmin aluminiumlake (E132)

Jernoksid, gul (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

Daklinza 30 mg og 60 mg tabletter, filmdrasjerte 30 måneder

Daklinza 90 mg tabletter, filmdrasjerte 2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Polyvinylklorid/polyklortrifluroetylen (PVC/PCTFE) klar blisterpakning/aluminiumsfolie som dekkfolie.

Pakningsstørrelse på 28 filmdrasjerte tabletter i perforerte endose blisterpakninger. Pakningsstørrelse på 28 filmdrasjerte tabletter i ikke-perforerte kalenderblisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 22. august 2014

10.OPPDATERINGSDATO

{MM/ÅÅÅÅ}

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter