Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dificlir (fidaxomicin) – Preparatomtale - A07AA12

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnDificlir
ATC-kodeA07AA12
Stofffidaxomicin
ProdusentAstellas Pharma Europe BV

1.LEGEMIDLETS NAVN

DIFICLIR 200 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg fidaksomicin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se avsnitt 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

Hvite eller elfenbenshvite, kapselformede tabletter på 14 mm med «FDX» på den ene siden og «200» på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

DIFICLIR er indisert hos voksne for behandlingen av Clostridium difficile-infeksjoner (CDI), også kjent som C. difficile-assosiert diaré (CDAD) (se pkt. 5.1).

Det skal tas hensyn til offisielle retningslinjer for korrekt bruk av antibakterielle midler.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Voksne og eldre (≥ 65 år)

Anbefalt dose er 200 mg (én tablett) administrert to ganger om dagen (én tablett hver 12. time) i 10 dager.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering ansees å være nødvendig. Siden det foreligger kun begrensede kliniske data for denne populasjonen, bør DIFICLIR brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering ansees å være nødvendig. Siden det foreligger kun begrensede kliniske data for denne populasjonen, bør DIFICLIR brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av fidaksomicin hos barn under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

DIFICLIR er ment for oral bruk.

DIFICLIR kan tas med eller uten mat.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Det har blitt rapportert om overfølsomhetsreaksjoner, herunder alvorlig angioødem (se pkt. 4.8). Hvis det oppstår en alvorlig allergisk reaksjon under behandling med DIFICLIR, skal legemidlet seponeres og egnet behandling igangsettes.

Noen pasienter med overfølsomhetsreaksjoner rapporterte om tidligere allergi overfor makrolider. Fidaksomicin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent allergi overfor makrolider.

Siden det foreligger kun begrensede kliniske data, bør fidaksomicin brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller middels til alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).

Siden det foreligger kun begrensede kliniske data, bør fidaksomicin brukes med forsiktighet hos pasienter med pseudomembranøs kolitt eller fulminant eller livstruende CDI.

Det foreligger ikke data om pasienter med samtidig inflammatorisk tarmsykdom. Fidaksomicin bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene på grunn av faren for forhøyet absorpsjon og den mulige faren for systemiske bivirkninger.

Samtidig administrering av potente P-glykoprotein-hemmere som cyklosporin, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, verapamil, dronedaron og amiodaron anbefales ikke (se pkt. 4.5 og 5.2).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekt av P-gp-hemmere på fidaksomicin

Fidaksomicin er et substrat av P-gp. Samtidig administrering av enkle doser av P-gp-hemmeren cyklosporin A og fidaksomicin hos friske frivillige forsøkspersoner førte henholdsvis til fire og to ganger økning av fidaksomicin Cmax og AUC, og henholdsvis til 9,5 og 4 ganger økning av Cmax og AUC av hovedmetabolitten OP-1118. Siden den kliniske relevansen av denne økningen i eksponering er uklar, anbefales ikke samtidig administrering av potente P-gp-hemmere, som for eksempel cyklosporin, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, verapamil, dronedaron og amiodaron (se pkt. 4.4 og 5.2).

Effekt av fidaksomicin på P-gp-substrater

Fidaksomicin kan være en mild til moderat hemmer av intestinalt P-gp.

Fidaksomicin (200 mg to ganger daglig) førte til en liten, men ikke klinisk relevant økning i eksponeringen for digoksin. En større effekt på P-gp-substrater med lavere biotilgjengelighet (som f.eks. dabigatran eteksilat), som er mer følsomme overfor P-gp-hemming, kan imidlertid ikke utelukkes.

Effekt av fidaksomicin på andre transportører

Fidaksomicin har ingen klinisk signifikant effekt på eksponeringen av rosuvastatin, som er et substrat for transportørene OATP2B1 og BCRP. Samtidig administrasjon av 200 mg fidaksomicin to ganger daglig og én enkeltdose på 10 mg rosuvastatin til friske personer hadde ingen klinisk signifikant effekt på AUCinf for rosuvastatin.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen data tilgjengelig på bruk av fidaksomicin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på reproduksjonstoksisitet. Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av DIFICLIR under graviditet.

Amming

Det er ukjent om fidaksomicin og dens metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Ingen effekt på nyfødte/spedbarn som ammes er forventet ettersom systemisk eksponering av fidaksomicin er lav hos ammende mødre, men en risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med DIFICLIR skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

Fidaksomicin hadde ingen effekt på fertilitet da det ble undersøkt hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

DIFICLIR har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De vanligste bivirkningene er oppkast, kvalme og forstoppelse.

Tabelloppsummering av bivirkninger

Tabell 1 viser bivirkninger forbundet med administrasjon av fidaksomicin to ganger daglig ved behandling av C. difficile-infeksjon, rapportert hos minst to pasienter, presentert etter organklassesystem.

Frekvensen for bivirkninger er definert som følger: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1,000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innen hver frekvensklasse presenteres bivirkningene i en rekkefølge med avtakende alvorlighetsgrad.

Tabell 1:

Oppsummering av bivirkningene etter MedDRAs organklassesystem

MedDRA

Vanlige

Mindre vanlige

Frekvens ikke kjent

organklasse

 

 

 

–system

 

 

 

Forstyrrelser

 

hudutslett, pruritus

overfølsomhets–

i immun–

 

 

reaksjoner (angioødem,

systemet

 

 

dyspné)

Stoffskifte-

 

tap av matlyst

 

og

 

 

 

ernæringsbet

 

 

 

ingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

 

svimmelhet, hodepine, dysgeusi

 

sykdommer

 

 

 

Gastrointesti

kvalme, oppkast,

abdominal distensjon, luft i magen,

 

nale

forstoppelse

tørr munn

 

sykdommer

 

 

 

Sykdommer

 

økt alaninaminotransferase

 

i lever og

 

 

 

galleveier

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Akutte overfølsomhetsreaksjoner, som angioødem og dyspné, har blitt rapportert etter markedsføring (se pkt. 4.3 og 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det har ikke blitt rapportert om bivirkninger ved akutt overdose under kliniske studier eller i data etter markedsføring. Potensialet for bivirkninger kan imidlertid ikke utelukkes, og generelle støttende tiltak anbefales.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: legemidler mot diaré, intestinale antiinflammatoriske/antiinfeksiøse legemidler, antibiotika, ATC-kode: A07AA12

Virkningsmekanismen

Fidaksomicin er et antibiotikum som hører til den makrosykliske klassen av antibakterielle midler. Fidaksomicin er bakteriedrepende og hemmer RNA-syntese ved bakteriell RNA-polymerase. Det forstyrrer RNA-polymerase på et annet sted enn tilfellet er med rifamyciner. Hemming av Clostridial RNA-polymerasen inntreffer ved en konsentrasjon som er 20 ganger lavere enn for E. coli-enzymet (1 μm sammenlignet med 20 μm), noe som delvis forklarer den signifikante spesifisiteten til fidaksomicin-aktivitet. Fidaksomicin har vist seg å hemme C. difficile-sporedannelse in vitro.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske (FK/FD) forhold

Fidaksomicin er et lokalt virkende legemiddel. Som et topisk legemiddel, kan ikke systemiske FK/FD- forhold fastslås. In vitro-data viser imidlertid at fidaksomicin har tidsavhengig bakteriedrepende virkning, og de tyder på at tiden over MIC (minste hemmende konsentrasjon) kan være faktoren som best forutsier den kliniske effekten.

Breakpoint

Fidaksomicin er et lokalt virkende legemiddel som ikke kan brukes til å behandle systemiske infeksjoner. Det er derfor ikke relevant å fastslå klinisk breakpoint. Den epidemiologiske avskjæringsverdien for fidaksomicin og C. difficile, som skiller villtype-populasjonen fra isolater med ervervede resistenstrekk, er ≥ 1,0 mg/l.

Antimikrobielt spektrum

Fidaksomicin er et smalspektret antimikrobielt legemiddel med bakteriedrepende virkning mot C. difficile. Fidaksomicin har en MIC90 på 0,25 mg/l mot C. difficile, og dets hovedmetabolitt, OP-1118, har en MIC90 på 8 mg/l. Gramnegative organismer er ikke påvirket av fidaksomicin.

Effekt på tarmflora

Studier har vist at behandling med fidaksomicin ikke påvirket Bacteroides-konsentrasjoner eller andre viktige mikroorganismer i CDI-pasienters avføring.

Resistensmekanismer

Det er ingen kjente overførbare elementer som gir resistens mot fidaksomicin. Man har heller ikke oppdaget noen kryssresistens med noen andre antibiotikaklasser, inkludert betalaktamer, makrolider,

metronidazol, quinoloner, rifampin og vankomycin. Spesifikke mutasjoner av RNA-polymerase er forbundet med redusert påvirkning fra fidaksomicin.

Klinisk effekt

I de pivotale kliniske studiene ble tilbakefallsraten i løpet av de første 30 dagene etter behandling vurdert som et sekundært sluttpunkt. Tilbakefallsraten (inkludert forverringsperioder) var signifikant lavere med fidaksomicin (14,1 % versus 26,0 % med et 95 % KI på [-16,8 %, -6,8 %]). Disse studiene ble imidlertid ikke opprinnelig utformet for å påvise forebygging av ny infeksjon med en ny stamme.

Beskrivelse av pasientpopulasjonen i de kliniske studiene

I de to kliniske studiene av pasienter med CDI var 47,9 % (479/999) av pasientene (per protokoll- populasjon) ≥ 65 år, og 27,5 % (275/999) av pasientene ble samtidig behandlet med antibiotika i studieperioden. 24 % av pasientene oppfylte ved baseline minst ett av de følgende tre kriteriene for gradering av alvorlighetsgrad: kroppstemperatur > 38,5 °C, leukocytt-tall > 15 000 eller kreatininverdi ≥ 1,5 mg/dl. Pasienter med fulminant kolitt og pasienter med flere episoder (definert som mer enn én tidligere episode i løpet av de foregående 3 månedene) av CDI ble utelukket fra studiene.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultatene av studier med fidaksomicin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen med enterokolitt forårsaket av C. difficile. Se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Biotilgjengeligheten hos mennesker er ukjent. Hos friske voksne er Cmax ca. 9,88 ng/ml og AUC0-t er 69,5 ng x t/ml etter administrasjon av 200 mg fidaksomicin, med en Tmax på 1,75 timer. Hos CDI- pasienter pleier gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon for fidaksomicin og dets hovedmetabolitt OP-1118 å være to til seks ganger høyere enn hos friske voksne. Det var svært begrenset oppsamling av fidaksomicin eller OP-1118 i plasma etter administrasjon av 200 mg fidaksomicin hver 12. time i 10 dager.

Cmax for fidaksomicin og OP-1118 i plasma var 22 % og 33 % lavere etter et måltid med høyt fettinnhold sammenlignet med fasting, men graden av eksponering (AUC0-t) var tilsvarende.

Fidaksomicin og metabolitten OP-1118 er substrater av P-gp.

In vitro-studier har vist at fidaksomicin og metabolitten OP-1118 er hemmere av transportørene BCRP, MRP2 og OATP2B1, men ble ikke funnet å være substrater. Ved klinisk bruk har fidaksomicin ingen klinisk relevant effekt på eksponeringen av rosuvastatin, som er et substrat for transportørene OATP2B1 og BCRP (se pkt. 4.5). Den kliniske relevansen av MRP2-hemming er ennå ikke kjent.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet hos mennesker er ukjent, på grunn av den svært begrensede absorpsjonen av fidaksomicin.

Biotransformasjon

Ingen utførlig analyse av metabolittene i plasma har blitt utført, på grunn av den lave systemiske absorpsjonen av fidaksomicin. En hovedmetabolitt, OP-1118, dannes ved hydrolyse av isobutyrylesteren. In vitro metabolismestudier viste at dannelsen av OP-1118 ikke er avhengig av CYP450-enzymer. Denne metabolitten viser også antimikrobiell virkning (se pkt. 5.1).

Fidaksomicin induserer eller hemmer ikke CYP450-enzymer in vitro.

Eliminering

Etter en enkeltdose på 200 mg fidaksomicin, var størsteparten av den administrerte dosen (over 92 %) gjenvunnet i avføringen som fidaksomicin eller dets metabolitt OP-1118 (66 %). Hovedelimineringsveiene for systemisk tilgjengelig fidaksomicin har ikke blitt karakterisert. Eliminering via urin er ubetydelig (<1 %). Kun svært lave nivåer av OP-1118 og ingen fidaksomicin var påviselig i urin hos mennesker. Halveringstiden for fidaksomicin er ca. 8–10 t.

Spesielle pasientpopulasjoner

Plasmakonsentrasjonene synes å være høyere hos eldre (alder ≥ 65 år). Nivået av fidaxomicin og OP- 1118 var rundt 2 ganger høyere hos pasienter ≥ 65 år sammenlignet med pasienter < 65 år. Denne forskjellen vurderes ikke som klinisk relevant.

Begrensede data fra pasienter med en sykehistorie med aktiv kronisk levercirrhose i fase 3-studier viste at median plasmakonsentrasjon av fidaksomicin og OP-1118 kan være rundt henholdsvis 2 og 3 ganger høyere enn hos pasienter som ikke har cirrhose.

Begrensede data indikerer at det ikke finnes noen stor forskjell i plasmakonsentrasjonen av fidaksomicin eller OP-1118 hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/min) og pasienter med normal nyrefunksjon (kreatininclearance > 50 ml/min).

Begrensede data indikerer at kjønn, vekt og rase ikke har noen stor effekt på plasmakonsentrasjonen av fidaksomicin eller OP-1118.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og reproduksjonstoksisitet.

Reproduksjonsparametre og fertilitetsparametre viste ingen statistisk signifikante forskjeller hos rotter som ble behandlet med fidaksomicin med doser på opptil 6,3 mg/kg/dag (intravenøst).

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjernen:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Stivelse (mais), pregelatinisert

Hydroksypropylcellulose

Butylhydroksytoluen

Natriumstivelseglykolat

Magnesiumstearat

Drasjering:

Polyvinylalkohol

Titandioksid (E171)

Talkum

Polyetylenglykol

Lecitin (soya)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

30 ml HDPE-bokser med barnesikre polypropylenlokk som er forseglet med induksjonslukking; 20 filmdrasjerte tabletter per boks.

60 ml HDPE-bokser med barnesikre polypropylenlokk som er forseglet med induksjonslukking; 60 filmdrasjerte tabletter per boks.

100 x 1 filmdrasjert tablett i aluminium/aluminium perforerte enkeltdoseblistre.

20 x 1 filmdrasjert tablett i aluminium/aluminium perforerte enkeltdoseblistre.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/733/001-004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 05/12/2011

Dato for siste fornyelse:

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter