Ebilfumin (oseltamivir) – Preparatomtale - J05AH02

1.LEGEMIDLETS NAVN

Ebilfumin 30 mg kapsler, harde

Ebilfumin 45 mg kapsler, harde

Ebilfumin 75 mg kapsler, harde

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Ebilfumin 30 mg kapsler, harde

Hver kapsel inneholder oseltamivirfosfat tilsvarende 30 mg oseltamivir.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

Ebilfumin 45 mg kapsler, harde

Hver kapsel inneholder oseltamivirfosfat tilsvarende 45 mg oseltamivir.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

Ebilfumin 75 mg kapsler, harde

Hver kapsel inneholder oseltamivirfosfat tilsvarende 75 mg oseltamivir.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Ebilfumin 30 mg kapsler, harde

Den harde kapselen består av en dyp gul hoveddel og hette påført teksten "OS 30" i sort. Kapselstørrelse: 4

Kapselen inneholder et hvitt, granulert pulver.

Ebilfumin 45 mg kapsler, harde

Den harde kapselen består av en hvit ugjennomsiktig hoveddel og hette påført teksten "OS 45" i sort. Kapselstørrelse: 4

Kapselen inneholder et hvitt, granulert pulv

Ebilfumin 75 mg kapsler, harde

Den harde kapselen består av en hvit ugjennomsiktig hoveddel og en dyp gul hette påført teksten "OS 75" i sort. Kapselstørrelse: 2

Kapselen inneholder et hvitt, granulert pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av influensa

Ebilfumin er indisert til voksne og barn inkludert fullbårne nyfødte som har typiske symptomer på influensa, når influensa er påvist i omgivelsene. Effekt er påvist når behandlingen initieres innen to dager etter symptomdebut.

Forebygging av influensa

-Forebygging etter smitteeksponering hos personer 1 år eller eldre som har vært i kontakt med et klinisk diagnostisert influensatilfelle når influensa er påvist i omgivelsene.

-Nødvendigheten av bruk av Ebilfumin til forebygging av influensa bestemmes i hvert enkelt tilfelle etter forholdene og omgivelsenes behov for beskyttelse. I helt spesielle situasjoner (f. eks. ved uoverensstemmelse mellom den sirkulerende virusstammen og vaksine-

virusstammen og ved en pandemi-situasjon) kan sesong-forebygging overveies hos personer ett år eller eldre.

-Ebilfumin er indisert til forebygging etter smitteeksponering av influensa hos spedbarn yngre enn 1 år ved utbrudd av en influensa pandemi (se pkt. 5.2).

Ebilfumin er ingen erstatning for influensavaksine.

Bruk av antivirale midler til behandling og forebygging av influensa bør bestemmes på bakgrunn av offisielle retningslinjer. Beslutninger med hensyn til bruk av oseltamivir for behandling og forebygging, bør ta hensyn til det som er kjent vedrørende egenskapene til de sirkulerende influensavirus, tilgjengelig informasjon om influensalegemidlenes følsomhetsmønstre for hver sesong, og sykdommens påvirkning i ulike geografiske områder og pasientpopulasjoner (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Ebilfumin harde kapsler er bioekvivalente formuleringer. Doser på 75 mg kan gis enten som:

-én 75 mg kapsel eller

-én 30 mg kapsel pluss en 45 mg kapsel.

Kommersielt fremstilt oseltamivir pulver til mikstur (6 mg/ml) er det anbefalte

legemidlet til barn og voksne pasienter som har vanskelighet med å svelge kapsler eller når det er behov for lavere doser.

Voksne og ungdom 13 år eller eldre

Behandling: Den anbefalte orale dosen er 75 mg oseltamivir to ganger daglig i 5 dager for ungdom (13 til 17 år) og voksne.

Behandlingen bør initieres så snart som mulig i løpet av de to første dagene etter at symptomer på influensa er påvist.

Forebygging etter smitteeksponering: Den anbefalte dosen til forebygging av influensa etter nær kontakt med en smittet person er 75 mg oseltamivir én gang om dagen i 10 dager for ungdom (13 til 17 år) og voksne.

Behandlingen bør initieres så snart som mulig i løpet av 2 dager etter smitteeksponering.

Forebygging av influensa under et epidemiutbrudd i nærmiljøet: Den anbefalte dosen til forebygging av influensa under et epidemiutbrudd i nærmiljøet er 75 mg oseltamivir én gang om dagen i opp til 6 uker.

Pediatrisk populasjon

Barn i alderen 1 til 12 år

Ebilfumin 30 mg, 45 mg og 75 mg kapsler finnes for spedbarn og barn i alderen 1 år eller eldre.

Behandling: Følgende vekttilpassede doseringsregimer anbefales til behandling av spedbarn og barn 1 år eller eldre:

Behandlingen bør initieres så snart som mulig i løpet av de to første dagene etter at symptomer på influensa er påvist.

Forebygging etter smitteeksponering: Anbefalt Ebilfumin-dosering ved forebygging etter smitteeksponering:

Forebygging av influensa under et epidemiutbrudd i nærmiljøet: Forebygging av influensa under et epidemiutbrudd er ikke studert hos barn under 12 år.

Spedbarn 0-12 måneder

Behandling Anbefalt behandlingsdose for spedbarn 0-12 måneder er 3 mg/kg to ganger daglig. Dette er basert på farmakokinetiske data og sikkerhetsdata som indikerer at denne dosen for spedbarn 0-12 måneder gir plasmakonsentrasjoner av pro-drug og aktiv metabolitt som er antatt å være klinisk effektivt og ha en sikkerhetsprofil sammeliknbart med den hos eldre barn og voksne (se pkt. 5.2). Følgende doseringsregimer er anbefalt til behandling av spedbarn i alderen 0-12 måneder:

* Denne tabellen er ikke ment å inneholde alle mulige kroppsvekter for denne populasjonen. For alle pasienter under 1 år, skal 3 mg/kg bli brukt for dosebestemmelse uavhengig av pasientens vekt.

Behandlingen bør initieres så snart som mulig i løpet av de to første dagene etter at symptomer på influensa er påvist.

Denne doseanbefalingen er ikke beregnet til premature barn, dvs. barn med en post-konseptuell alder på under 36 uker. Det foreligger ikke tilstrekkelige data for disse pasientene, som kan ha behov for en annen dosering på grunn av umodne fysiologiske funksjoner.

Forebygging etter smitteeksponering: Anbefalt forebyggende dose for spedbarn yngre enn 1 år ved et utbrudd av pandemisk influensa, er halvparten av den daglige behandlingsdosen. Dette er basert på kliniske data for spedbarn og barn i alderen 1 år eller eldre og voksne, som viser at en forebyggende dose er ekvivalent til halvparten av den daglige behandlingsdosen som viser klinisk effekt ved forebygging av influensa. Følgende aldersjusterte dosering for profylakseregimet anbefales til spedbarn i alderen 0-12 måneder (se pkt. 5.2 for simulert eksponering):

Denne doseanbefalingen er ikke beregnet til premature barn, dvs. barn med en post-konseptuell alder på under 36 uker. Det foreligger ikke tilstrekkelige data for disse pasientene, som kan ha behov for en annen dosering på grunn av umodne fysiologiske funksjoner.

Forebygging av influensa under et epidemiutbrudd i nærmiljøet: Forebygging ved en influensaepidemi har ikke blitt undersøkt hos barn i alderen 0-12 måneder.

Se pkt. 6.6 for instruksjoner om klargjøring av den ekstemporale formuleringen.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

Det kreves ingen dosejustering verken ved behandling eller i forebygging hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er ikke utført studier hos barn med leversykdom.

Nedsatt nyrefunksjon

Behandling av influensa: Dosejustering anbefales for voksne og ungdom (i alderen 13 til 17 år) med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Anbefalt dosering er oppført i tabellen nedenfor.

* Data fra studier med pasienter i kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse (CAPD); clearance av oseltamivirkarboksylat er forventet å være høyere når automatisert peritonealdialyse (APD) er brukt. Behandlingsmetoden kan endres fra APD til CAPD dersom en nefrolog vurderer at det er nødvendig.

Forebygging av influensa: Dosejustering anbefales hos voksne og ungdom (i alderen 13 til 17 år) med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon i henhold til tabellen nedenfor.

* Data fra studier med pasienter i kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse (CAPD); clearance av oseltamivirkarboksylat er forventet å være høyere når automatisert peritonealdialyse (APD) er brukt. Behandlingsmetoden kan endres fra APD til CAPD dersom en nefrolog vurderer at det er nødvendig.

Det foreligger ikke tilstrekkelige kliniske data hos spedbarn og barn (12 år og yngre) med nedsatt nyrefunksjon, til å kunne angi anbefalt dosering.

Eldre

Ingen dosejustering er påkrevet, med mindre det er påvist moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Immunsupprimerte pasienter

Lengre periode med sesong-forebygging i opptil 12 uker har blitt undersøkt hos immunsupprimerte pasienter (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

Pasienter som ikke kan svelge kapsler, kan få egnede doser med egnet ekstemporal formulering, se pkt. 6.6 for klargjøring.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Oseltamivir er virksom utelukkende mot sykdom som er forårsaket av influensavirus. Det finnes ingen holdepunkter for at oseltamivir er effektiv mot noen sykdom som er forårsaket av andre agenser enn influensavirus (se pkt. 5.1).

Oseltamivir er ingen erstatning for influensavaksine.

Bruk av oseltamivir må ikke influere på vurderingen av enkeltmenneskers årlige influensavaksinering. Beskyttelsen mot influensa varer bare så lenge oseltamivir administreres. Oseltamivir bør brukes til behandling og forebygging av influensa bare når pålitelige epidemiologiske data indikerer epidemiutbrudd i nærmiljø. Følsomheten til sirkulerende influensavirusstammer overfor oseltamivir er vist å være meget variabel (se pkt. 5.1). Forskrivere bør derfor ta hensyn til den nyeste tilgjengelige informasjonen om oseltamivirs følsomhetsmønstre overfor de aktuelle sirkulerende virus når det skal avgjøres om oseltamivir skal benyttes.

Alvorlig ledsagende tilstand

Det foreligger ingen tilgjengelig informasjon vedrørende sikkerhet og effekt av oseltamivir hos pasienter med en så alvorlig eller ustabil medisinsk tilstand at det er overhengende fare for at pasienten blir lagt inn på sykehus.

Immunsupprimerte pasienter

Effekt av oseltamivir hos immunsupprimerte pasienter er ikke endelig fastslått verken ved behandling eller forebygging av influensa (se pkt. 5.1).

Hjerte-/luftveissykdom

Effekt av oseltamivir ved behandling hos individer med kronisk hjertesykdom og/eller luftveislidelser er ikke fastslått. Ingen forskjell i forekomst av komplikasjoner ble observert mellom behandlings- og placebogruppen i denne populasjonen (se pkt. 5.1).

Pediatrisk populasjon

Det foreligger for tiden ikke data som kan brukes som grunnlag for doseanbefalinger til premature barn (< 36 uker post-konseptuell alder).

Alvorlig nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering anbefales både ved behandling og forebygging hos ungdom (13 til 17 år) og voksne med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Det foreligger ikke tilstrekkelige kliniske data hos spedbarn og barn (1 år eller eldre) med nedsatt nyrefunksjon for å kunne angi anbefalt dosering (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nevropsykiatriske hendelser

Nevropsykiatriske hendelser er rapportert ved administrering av oseltamivir hos pasienter med influensa, spesielt hos barn og ungdom. Slike hendelser er også rapportert hos pasienter med influensa

som ikke har vært behandlet med oseltamivir. Pasienter bør monitoreres nøye med hensyn på endret adferd, og en nytte- og risikovurdering for hver pasient bør foretas ved fortsatt behandling (se pkt. 4.8).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Oseltamivirs farmakokinetiske egenskaper, slik som lav proteinbinding og metabolisme uavhengig av CYP450- og glukuronidasesystemene (se pkt. 5.2), indikerer at klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner via disse mekanismene er usannsynlige.

Probenecid

Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig administrasjon av probenecid hos pasienter med normal nyrefunksjon. Samtidig administrering av probenecid, en potent inhibitor av den anioniske renale tubulære sekresjon, gir omtrent en dobling i eksponering for den aktive metabolitten av oseltamivir.

Amoxicillin

Oseltamivir har ingen kinetisk interaksjon med amoxicillin, som elimineres via den samme eliminasjonsveien, noe som tilsier at oseltamivirs interaksjon med denne eliminasjonsveien er svak.

Utskillelse i nyrene

Klinisk relevante legemiddelinteraksjoner som innebærer konkurranse i forhold til tubulær sekresjon i nyrene, er lite sannsynlige på bakgrunn av den kjente sikkerhetsmarginen for de fleste av disse forbindelsene, eliminasjonskarakteristikken for den aktive metabolitten (glomerulær filtrasjon og anionisk tubulær sekresjon) og utskillelseskapasiteten via disse veiene. Imidlertid må det utvises aktsomhet når oseltamivir forskrives til personer som samtidig inntar substanser som utskilles på samme måte og har smalt terapeutisk vindu (f.eks. klorpropamid, metotrexat, fenylbutazon).

Tilleggsinformasjon

Ingen farmakokinetisk interaksjon mellom oseltamivir og dennes hovedmetabolitt er observert ved samtidig administrasjon av oseltamivir og paracetamol, acetylsalisylsyre, cimetidin, antacida (magnesium- og aluminiumhydroksid og kalsiumkarbonat), rimantadin eller warfarin (hos personer som er stabile på warfarin og uten influensa).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Selv om det ikke er gjennomført kontrollerte kliniske studier for bruk av oseltamivir hos gravide kvinner har data på bruk under graviditet blitt samlet fra rapporter etter markedsføring og observasjonsstudier/(se pkt . 5.1 «Behandling av influensa hos gravide kvinner», for data på eksponering hos gravide kvinner se pkt 5.2). Disse dataene er i samsvar med dyrestudier og indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på svangerskapsforløp, embryonal/ føtal eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Gravide kvinner kan få oseltamivir etter vurdering av tilgjengelig sikkerhetsinformasjon, patogenitet til sirkulerende influensavirus og underliggende tilstand hos den gravide kvinnen.

Amming

Hos diende rotter utskilles oseltamivir og den aktive metabolitten i melken. Det foreligger svært begrenset informasjon om barn som ammes av mødre som tar oseltamivir, og om utskillelse av oseltamivir i brystmelk. Begrensede data viste at oseltamivir og den aktive metabolitten ble detektert i

brystmelk, men med lave nivåer som ville resultert i subterapeutiske doser hos spedbarnet. Med bakgrunn i denne informasjonen, patogenitet til sirkulerende influensavirus og den underliggende tilstand hos kvinnen som ammer, kan administrering av oseltamivir vurderes når det er en klar potensiell nytteverdi for ammende mødre.

Fertilitet

Basert på prekliniske data, er det ikke vist at oseltamivir har en påvirkning på mannlig eller kvinnelig fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Oseltamivir har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Den samlede sikkerhetsprofilen for oseltamivir er basert på data fra 6049 voksne/ungdommer og 1473 barn behandlet med oseltamivir eller placebo for influensa, og på data fra 3990 voksne/ungdommer og 253 barn som har fått oseltamivir eller placebo/ingen behandling som influensaprofylakse i kliniske studier. I tillegg fikk 475 immunsupprimerte pasienter (inkludert 18 barn, av disse 10 oseltamivir og 8 placebo) oseltamivir eller placebo som influensaprofylakse.

De vanligst rapporterte bivirkningene hos voksne/ungdom var kvalme og oppkast i behandlingsstudiene, og kvalme i forebyggingsstudiene. De fleste av disse bivirkningene ble rapportert som ett tilfelle på enten første eller andre dag i behandlingen og gikk over av seg selv i løpet av 1–2 dager. Den vanligst rapporterte bivirkningen hos barn var oppkast. For flertallet av pasienter førte ikke disse bivirkningene til seponering av oseltamivir.

Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert i sjeldne tilfeller etter markedsføring av oseltamivir: Anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner, leversykdom (fulminant hepatitt, leverfunksjonsforstyrrelser og gulsott), angionevrotisk ødem, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, gastrointestinal blødning og nevropsykiatriske forstyrrelser. (Vedrørende nevropsykiatriske forstyrrelser, se pkt. 4.4).

Bivirkninger i tabellform

Bivirkningene som er angitt i tabellen under inndeles i følgende kategorier: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige

(≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), og svært sjeldne (< 1/10 000). Bivirkningene er angitt under egnet kategori i tabellen i henhold til samlede analyser fra kliniske studier.

Behandling og forebygging av influensa hos voksne og ungdom:

I behandlings- og forebyggingsstudier med voksne/ungdom, er de hyppigste bivirkningene som oppstod ved anbefalt dose (75 mg to ganger daglig i 5 dager ved behandling og 75 mg én gang daglig i opptil 6 uker ved forebygging) vist i tabell 1.

Sikkerhetsprofilen rapportert hos pasienter som fikk anbefalt dose oseltamivir til forebygging (75 mg én gang daglig i opptil 6 uker) var kvalitativt sammenlignbar med det som er sett i behandlingsstudiene, til tross for lenger doseringsvarighet i forebyggingsstudiene.

Tabell 1 Bivirkninger i studier som undersøker oseltamivir ved behandling og forebygging av influensa hos voksne og ungdom, eller ved overvåkning i perioden etter markedsføring

Behandling og forebygging av influensa hos barn:

Totalt deltok 1473 barn (inkludert ellers friske barn i alderen 1–12 år og astmatiske barn i alderen 6–12 år) i kliniske studier med oseltamivir, gitt for behandling av influensa. Av disse fikk 851 barn behandling med oseltamivir mikstur. Totalt fikk 158 barn anbefalt dose oseltamivir én gang daglig etter smitteeksponering i husholdningen i en forebyggingsstudie (n = 99), en 6-ukers sesongbetinget forebyggingsstudie med barn (n=49) og en 12-ukers sesongbetinget forebyggingsstudie med immunsupprimerte barn (n=10).

Tabell 2 viser de hyppigst forekommende rapporterte bivirkningene fra kliniske studier med barn.

Tabell 2 Bivirkninger i studier som undersøker oseltamivir ved behandling og forebygging av influensa hos barn (alder/vekt-basert dosering [30 mg til 75 mg en gang daglig])

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Psykiatriske lidelser og nevrologiske sykdommer

Influensa kan assosieres med ulike nevrologiske symptomer og adferdssymptomer som hallusinasjoner, delirium og unormal adferd, i noen tilfeller med fatalt utfall. Disse hendelsene kan oppstå i forbindelse med encefalitt eller encefalopati, eller uten noen åpenbar alvorlig sykdom.

Hos pasienter med influensa som har fått oseltamivir, har det i tiden etter markedsføring kommet rapporter om kramper og delirium (inkludert symptomer som endret bevissthetsnivå, forvirring, unormal adferd, vrangforestillinger, hallusinasjoner, agitasjon, angst, mareritt), som i noen svært få tilfeller har resultert i selvskade eller fatalt utfall. Disse hendelsene ble hovedsakelig rapportert hos barn og ungdom, og ofte oppsto de plutselig og avtok raskt. Oseltamivir sin rolle i forhold til disse hendelsene er ikke kjent. Slike nevropsykiatriske hendelser er også rapportert hos pasienter med influensa som ikke har vært behandlet med oseltamivir.

Sykdommer i lever og galleveier

Sykdommer i lever og galleveier, inkludert hepatitt og forhøyede verdier av leverenzymer hos pasienter med influensalignende sykdom. Disse tilfellene inkluderer fatal fulminant hepatitt/leversvikt.

Andre spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon (spedbarn yngre enn 1 år)

I to studier der hensikten var å undersøke famakokinetikk, farmakodynamikk og sikkerhetsprofilen av oseltamivirbehandling hos 135 influensasmittede barn under ett år, var sikkerhetsprofilen lik i aldersgruppene, med oppkast, diare og bleieutslett som de mest hyppigst rapporterte bivirkningene (se pkt. 5.2). Det forligger utilstrekkelig med data for spedbarn som har en post-konseptuell alder mindre enn 36 uker.

Tilgjengelig sikkerhetsinformasjon for oseltamivir ved behandling av influensa hos spedbarn yngre enn ett år fra prospektive og retrospektive observasjonsstudier (omfatter over 2400 spedbarn i denne aldersgruppen), fra søk i epidemiologiske databaser og rapporter etter markedsføring, angir at sikkerhetsprofilen hos spedbarn yngre enn ett år tilsvarer sikkerhetsprofilen for barn ett år og eldre.

Eldre pasienter og pasienter med kronisk hjerte- og/eller luftveissykdom

Populasjonen inkludert i influensa behandlingsstudiene omfatter ellers friske voksne/ungdommer og risikopasienter (pasienter med en høyere risiko for å utvikle komplikasjoner forbundet med influensa, f.eks. eldre pasienter og pasienter med kronisk hjerte- eller luftveissykdom). Generelt var sikkerhetsprofilen hos risiko pasientene kvalitativt sammenlignbar med ellers friske voksne/ungdommer.

Immunsupprimerte pasienter

I en 12-ukers forebyggingsstudie med 475 immunsupprimerte pasienter, inkludert 18 barn i alderen 1 til 12 år og oppover, var sikkerhetsprofilen hos de 238 pasientene som fikk oseltamivir i samsvar med det som tidligere er observert i kliniske forebyggingsstudier med oseltamivir.

Barn med allerede eksisterende bronkialastma

Generelt er bivirkningsprofilen hos barn med allerede eksisterende bronkialastma, kvalitativt sammenlignbar med bivirkningsprofilen for ellers friske barn.

Rapportering av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Rapporter om overdosering med oseltamivir er mottatt fra kliniske studier og ved erfaring etter markedsføring. I de fleste tilfellene av rapportert overdosering, ble det ikke rapportert om noen bivirkninger.

Bivirkninger rapportert etter overdosering var av lignende karakter og fordeling, i forhold til det som er observert ved terapeutiske doser av oseltamivir, beskrevet i pkt. 4.8 Bivirkninger.

Ingen spesifikk antidot er kjent.

Pediatrisk populasjon

Overdosering er rapportert mer hyppig hos barn enn hos voksne og ungdom. Forsiktighet bør utvises ved tilberedning av oseltamivir mikstur og ved administrering av oseltamivir-preparater til barn.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Direkte virkende antivirale midler, neuramidasehemmere, ATC-kode: J05AH02

Oseltamivirfosfat er et pro-drug for den aktive metabolitten (oseltamivirkarboksylat). Den aktive metabolitten er en selektiv hemmer av neuraminidaseenzymer i influensavirus. Neuraminidasene er glykoproteiner som er lokalisert på virusoverflaten. Viral neuraminidase-aktivitet er viktig både for viral inntreden i uinfiserte celler og for frigjøringen av nydannede viruspartikler fra infiserte celler, og dermed for videre spredning av viruset i kroppen.

Oseltamivirkarboksylat hemmer influensa A og B neuraminidase in vitro. Oseltamivirfosfat hemmer influensavirus infeksjon og replikasjon in vitro. Oseltamivir som gis peroralt, hemmer influensa A og B virusreplikasjon og patogenese in vivo i dyremodeller av influensainfeksjon ved antiviral eksponering tilsvarende det som oppnås hos mennesker ved 75 mg to ganger daglig.

Antiviral aktivitet er påvist for oseltamivir mot influensa A og B ved eksperimentelle provokasjonsstudier med friske frivillige.

Neuraminidase-enzym IC50-verdier for oseltamivir for klinisk isolert influensa A lå mellom 0,1 nM og 1,3 nM, og for influensa B var verdien 2,6 nM. Høyere IC50 verdier for influensa B, opp til en median på 8,5 nM, er observert i publiserte studier.

Kliniske studier

Behandling av influensainfeksjon

Indikasjonen er basert på kliniske studier med naturlig forekommende influensa der den dominerende infeksjonen var influensa A.

Oseltamivir har kun effekt mot sykdom forårsaket av influensavirus. Derfor presenteres statistiske analyser bare for influensasmittede individer. I den samlede populasjonen fra behandlingsstudier som omfattet både influensa-positive og -negative individer (ITT) var den primære effekt redusert proporsjonalt med antallet influensa-negative individer. I den totale behandlingspopulasjonen ble influensainfeksjon bekreftet hos 67 % (fra 46 til 74 %) av de rekrutterte pasientene. Av de eldre individene var 64 % influensa-positive, og blant dem med kronisk hjerte- og/eller luftveissykdom var 62 % influensa-positive. Til alle fase III behandlingsstudiene ble det kun rekruttert pasienter i løpet av perioden med utbrudd av influensa i nærmiljø.

Voksne og ungdom fra 13 år: Pasientene kunne inkluderes innen 36 timer etter symptomdebut, dersom de hadde feber ≥ 37,8 °C, sammen med minst ett luftveissymptom (hoste, nasale symptomer eller sår hals) og minst ett systemisk symptom (muskelsmerter, frysninger/svette, uvelhet, tretthet eller hodepine). I en samlet analyse av alle influensa-positive voksne og ungdommer (N = 2413) inkludert i behandlingsstudier, reduserte oseltamivir 75 mg to ganger daglig i 5 dager median varighet av influensasykdom med ca. ett døgn fra 5,2 døgn (95 % CI 4,9– 5,5 døgn) i placebo-gruppen til 4,2 døgn (95 % CI 4,0 – 4,4 døgn, p ≤ 0,0001).

Andelen av pasienter som utviklet spesifikke nedre luftveiskomplikasjoner (hovedsakelig bronkitt) som krevde antibiotikabehandling, ble redusert fra 12,7 % (135/1063) i placebogruppen til 8,6 % (116/1350) i den oseltamivirbehandlede populasjonen (p = 0,0012).

Behandling av influensa hos høyrisikogrupper: Median varighet av influensasykdom hos eldre pasienter ( 65 år) med kronisk hjerte- og/eller luftveissykdom, som fikk oseltamivir 75 mg to ganger daglig i 5 dager, ble ikke signifikant redusert. Total varighet av feber ble redusert med ett døgn i

gruppen behandlet med oseltamivir. Hos influensapositive eldre reduserte oseltamivir signifikant forekomsten av spesifikke nedre luftveisinfeksjoner (hovedsakelig bronkitt) som førte til behandling med antibiotika, fra 19 % (52/268) i placebogruppen til 12 % (29/250) i den oseltamivir-behandlede populasjonen (p = 0,0156).

Hos influensa-positive pasienter med kronisk hjerte- og/eller luftveissykdom var den kombinerte hyppighet av nedre luftveiskomplikasjoner (hovedsakelig bronkitt) som førte til behandling med antibiotika, 17 % (22/133) i placebogruppen og 14 % (16/118) i den oseltamivir-behandlede populasjonen (p = 0,5976).

Behandling av influensa hos gravide kvinner: Det har ikke vært gjennomført kontrollerte kliniske studier på bruk av oseltamivir hos gravide kvinner. Imidlertid, viser resultater fra studier etter markedsføring og retrospektive observasjonsstudier fordeler ved det anbefalte doseringsregimet i denne pasientgruppen i form av lavere morbiditet/ mortalitet. Resultater fra farmakokinetiske analyser indikerer en lavere eksponering av aktiv metabolitt, likevel anbefales ingen dosejusteringer hos gravide kvinner ved behandling eller forebygging av influensa (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper, Spesielle populasjoner).

Behandling av influensa hos barn: I en studie på ellers friske barn (65 % influensa-positive), i alderen 1 til 12 år (gjennomsnittsalder 5,3 år), som hadde feber (≥ 37,8 °C) samt enten hoste eller forkjølelse, var 67 % av de influensa-positive pasientene infisert med influensa A og 33 % med influensa B.

Oseltamivir-behandling, som ble initiert innen 48 timer etter symptomdebut, reduserte signifikant tiden til fravær av sykdom (definert som simultan gjenopprettelse av normal helse og aktivitet, samt lindring av feber, hoste og forkjølelse) med 1,5 døgn (95 % CI 0,6–2,2 døgn, p < 0,0001), sammenlignet med placebo. Oseltamivir reduserte hyppigheten av akutt otitis media fra 26,5 % (53/200) i placebogruppen til 16 % (29/183) hos de oseltamivir-behandlede barna (p = 0,013).

En annen studie ble gjennomført på 334 astmatiske barn i alderen 6 til 12 år der 53,6 % var influensa- positive. I den oseltamivir-behandlede gruppen ble median varighet av sykdom ikke signifikant redusert. På dag 6 (siste behandlingsdag) var FEV 1 økt med 10,8 % i den oseltamivir-behandlede

gruppen sammenlignet med 4,7 % i placebo-gruppen (p = 0,0148).

Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å sende inn resultater fra studier med oseltamivir på influensa i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen. Se pkt. 4.2 for bruk hos barn.

Indikasjonen for barn i alderen under 1 år er basert på ekstrapolering av effektdata fra eldre barn og den anbefalte doseringen er basert på farmakokinetiske modelleringsdata (se pkt. 5.2).

Behandling av influensa B-infeksjoner: Totalt 15 % av den influensa-positive populasjonen var smittet med influensa B, med forhold varierende fra 1 til 33 % i individuelle studier. Median varighet av sykdom hos influensa B- smittede pasienter varierte ikke signifikant mellom behandlingsgruppene i individuelle studier. Data fra 504 influensa B smittede ble samlet til analyse på tvers av alle studier. Oseltamivir reduserte tidsforløp til forbedring av alle symptomer med 0,7 døgn (95 % CI 0,1–1,6 døgn, p = 0,022) og varighet av feber (≥ 37,8 °C), hoste og forkjølelse med ett døgn (95 % CI 0,4–1,7 døgn, p <0,001) sammenlignet med placebo.

Forebygging av influensa

Effekten av oseltamivir ved forebygging av naturlig forekommende influensasykdom er vist i én forebyggingsstudie etter smitteeksponering i husstander og i to sesongmessige forebyggingsstudier. Den primære effektparameter for alle disse studiene var hyppigheten av laboratoriebekreftet influensa. Virulensen av influensaepidemier er ikke forutsigbar og varierer innen et område og fra sesong til sesong. Derfor vil antallet som må behandles (”The number needed to treat” (NNT)) for å unngå ett tilfelle av influensasykdom, variere.

Forebygging etter smitteeksponering: I en studie på personer (12,6 % var vaksinert mot influensa) som hadde vært i kontakt med et antatt tilfelle av influensa, ble behandling av kontaktpersonene med oseltamivir 75 mg en gang daglig påbegynt innen to dager etter symptomdebut hos det antatte tilfellet, og behandlingen fortsatte i syv dager. Influensa ble fastslått hos 163 av 377 antatte tilfeller. Oseltamivir reduserte signifikant forekomsten av klinisk influensasykdom hos personene som hadde vært i kontakt med bekreftede influensatilfeller fra 24/200 (12 %) i placebo-gruppen til 2/205 (1 %) i oseltamivir-gruppen (92 % reduksjon, [95 % CI 6–16, p ≤ 0,0001]). NNT for personer som hadde vært i kontakt med reelle influensatilfeller var 10 (95 % CI 9 -12) og 16 (95 % CI 15–19) i hele populasjonen (ITT) uansett infeksjonsstatus i det antatte tilfelle.

Effekten av oseltamivir ved forebygging av naturlig forekommende influensasykdom er vist i en forebyggingsstudie etter smitteeksponering i husholdninger. Studien inkluderte voksne, ungdom og barn i alderen 1 til 12 år, både som indekstilfeller (fikk behandling etter diagnostisering) og som familiekontakter. Det primære endepunktet for denne studien var insidens av laboratoriebekreftet klinisk influensa i husholdningene. Oseltamivirprofylaksen varte i 10 dager. I hele populasjonen var det en reduksjon i insidensen av laboratoriebekreftet klinisk influensa i husholdningene fra 20 % (27/136) i gruppen som ikke fikk forebyggende behandling, til 7 % (10/135) i gruppen som fikk forebyggende behandling (62,7 % reduksjon, [95 % konfidensintervall (CI) 26,0–81,2; p = 0,0042]). I husholdningene med influensasmittede indekstilfeller, var det en reduksjon i insidensen av influensa fra 26 % (23/89) i gruppen som ikke fikk forebyggende behandling, til 11 % (9/84) i gruppen som fikk forebyggende behandling (58,5 % reduksjon, [95 % CI 15,6–79,6; p = 0,0114]). I henhold til undergruppe-analyser hos barn i alderen 1 til 12 år, var insidensen av laboratoriebekreftet klinisk influensa hos barn signifikant redusert fra 19 % (21/111) i gruppen som ikke fikk forebyggende behandling, til 7 % (7/104) i gruppen som fikk forebyggende behandling (64,4 % reduksjon [95 % CI, 15,8–85,0; p = 0,0188]). Blant barn som ikke allerede hadde virusspredning ved studiestart, ble insidensen av laboratoriebekreftet klinisk influensa redusert fra 21 % (15/70) i gruppen som ikke fikk forebyggende behandling, til 4 % (2/47) i gruppen som fikk forebyggende behandling (80,1 % reduksjon [95 % CI 22,0–94,9; p = 0,0206]). NNT for hele barnepopulasjonen var 9 (95 % CI 7–24) og 8 (95 % CI 6, øvre grense ikke vist) for henholdsvis hele populasjonen (ITT) og for barn i kontakt med infiserte indekstilfeller (ITTII).

Forebygging av influensa etter smitteeksponering hos spedbarn yngre enn 1 år under en pandemi:

Forbygging under en influensapandemi har ikke blitt studert hos barn i alderen 0-12 måneder i kontrollerte kliniske studier. Se pkt. 5.2 for detaljer vedrørende simulert eksponering.

Forebygging av influensa under et epidemiutbrudd i nærmiljøet: I en samlet analyse fra to andre studier gjennomført hos ikke vaksinerte, ellers friske voksne reduserte oseltamivir 75 mg, dosert én gang daglig i 6 uker, signifikant hyppigheten av klinisk influensa-sykdom fra 25/519 (4,8 %) i placebo-gruppen til 6/520 (1,2 %) i oseltamivirgruppen (76 % reduksjon [95 % CI 1,6–5,7,

p = 0,0006]) under en influensa-epidemi i nærmiljøet. NNT i denne studien var 28 (95 % CI 24– 50). I en studie på eldre institusjonsbeboere, hvor 80 % av de inkluderte var vaksinert i den aktuelle sesongen, reduserte oseltamivir 75 mg, dosert én gang daglig i 6 uker, signifikant forekomsten av klinisk influensasykdom fra 12/272 (4,4 %) i placebo-gruppen til 1/276 (0,4 %) i oseltamivir- gruppen (92 % reduksjon [95 % CI 1,5–6,6, p = 0,0015]). NNT i denne studien var 25 (95 % CI 23–62).

Forebygging av influensa hos immunsupprimerte pasienter: En dobbel-blind, placebokontrollert, randomisert studie undersøkte sesong-forebygging av influensa hos 475 immunsupprimerte pasienter (388 pasienter med solid organtransplantasjon [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 pasienter med hematopoetisk stamcelletransplantasjon [43 placebo; 44 oseltamivir], ingen pasienter med andre immunsuppressive tilstander), inkl. 18 barn i alderen 1 til 12 år. Primært endepunkt i denne studien var forekomst av laboratoriebekreftet, klinisk influensa målt som viruskultur og/eller fire ganger økning i HAI-antistoffer. Forekomsten av laboratoriebekreftet, klinisk influensa var 2,9 % (7/238) i placebogruppen og 2,1 % (5/237) i oseltamivir-gruppen (95 % CI -2,3–4,1 %; p = 0,772).

Spesifikke studier på reduksjon av risiko for komplikasjoner er ikke blitt utført.

Oseltamivir-resistens

Kliniske studier: Risiko for utvikling av influensavirus med redusert følsomhet eller åpenbar resistens overfor oseltamivir er undersøkt i Roche-sponsede kliniske studier. Utvikling av oseltamivir- resistente virus under behandling forekom hyppigere hos barn enn hos voksne, fra mindre enn 1 % hos voksne til 18 % hos spedbarn under 1 år. Barn som var bærere av oseltamivir-resistente virus hadde generelt virusspredning i en forlenget periode sammenlignet med pasienter med følsomme virus. Oseltamivir-resistens som oppsto under behandling påvirket imidlertid ikke behandlingsresponsen, og forårsaket ingen forlengelse av influensasymptomer.

* Fullstendig genotyping var ikke utført i alle studiene.

Utvikling av legemiddelresistens forbundet med bruk av oseltamivir i kliniske studier utført etter smitteeksponering (7 dager), etter smitteeksponering i husholdninger (10 dager) og sesongbetinget (42 dager) forebygging av influensa hos immunkompetente pasienter, er ikke dokumentert. Resistens ble ikke observert i en 12-ukers profylaksestudie hos immunsupprimerte pasienter.

Kliniske daa og overvåkningsdata: Resistente stammer har blitt isolert fra både immunkompetente og immunsupprimerte pasienter under behandling med oseltamivir. Resistente stammer har blitt isolert fra både immunkompetente og immunsupprimerte pasienter under behandling med oseltamivir. Immunsupprimerte pasienter og små barn har en høyere risiko for å utvikle oseltamivirresistente virus under behandling

Oseltamivirresistente virus, isolert fra pasienter behandlet med oseltamivir og oseltamivirresistente laboratoriestammer av influensavirus, er funnet å inneholde mutasjoner i N1 og N2 neuraminidaser. Resistensmutasjoner er tilbøyelige til å være viralt sub-type spesifikke. Siden 2007 har den naturlig forekommende resistensen assosiert med H275Y-mutasjonen i sesongbetingede H1N1-stammer blitt sporadisk detektert. Følsomheten overfor oseltamivir og prevalens av slike virus, synes å variere sesongmessig og geografisk. I 2008 ble H275Y funnet i > 99 % av sirkulerende H1N1 influensaisolater i Europa. I 2009 var H1N1 influensaen (”svineinfluensa”) nesten gjennomgående følsom overfor oseltamivir, med kun sporadiske resistensrapporter i forbindelse med både terapeutiske og profylaktiske regimer.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Generell informasjon

Absorpsjon

Oseltamivir absorberes raskt fra mage-tarm-kanalen etter peroral administrasjon av oseltamivirfosfat (prodrug) og blir i stor utstrekning omdannet av esteraser, først og fremst i lever, til den aktive metabolitten*. Minst 75 % av en peroral dose når systemisk sirkulasjon som aktiv metabolitt. Eksponeringen for pro-drug er mindre enn 5 % sammenlignet med aktiv metabolitt. Plasmakonsentrasjonene av både prodrug og aktiv metabolitt er proporsjonale med dosen og påvirkes ikke av samtidig matinntak.

Distribusjon

Gjennomsnittlig distribusjonsvolum av oseltamivirkarboksylat ved steady state er omtrent 23 liter hos mennesker, et volum som er ekvivalent med ekstracellulær kroppsvæske. Da neuraminidase-aktivitet er ekstracellulær, distribueres oseltamivirkarboksylat til alle lokalisasjoner for spredning av influensavirus.

Bindingen av oseltamivirkarboksylat til humant plasmaprotein er ubetydelig (omtrent 3 %).

Biotransformasjon

Oseltamivir omdannes i stor utstrekning til oseltamivirkarboksylat av esteraser som hovedsakelig er lokalisert i lever. In vitro studier har vist at verken oseltamivir eller den aktive metabolitten er substrat for, eller hemmer av, de viktigste isoformene av cytokrom P450. Ingen fase 2-konjugater av noen av substansene har vært identifisert in vivo.

Eliminasjon

Absorbert oseltamivir elimineres hovedsakelig (> 90 %) ved omdanning til oseltamivirkarboksylat. Det metaboliseres ikke videre, men utskilles i urinen. Plasmakonsentrasjonen av oseltamivirkarboksylat faller fra maksimalt nivå med en halveringstid på 6 til 10 timer hos de fleste forsøkspersoner. Den aktive metabolitten elimineres fullstendig ved utskillelse i nyrene. Renal clearance (18,8 l/t) overskrider den glomerulære filtrasjonshastigheten (7,5 l/t). Dette indikerer at det også skjer tubulær sekresjon i tillegg til glomerulær filtrasjon. Mindre enn 20 % av en radioaktivt merket peroral dose elimineres i feces.

Andre spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Spedbarn yngre enn 1 år:

I to ukontrollerte ublindte studier ble farmakokinetikk, farmakodynamikk og sikkerheten av oseltamivir undersøkt hos influensasmittede barn under ett år (n=135). Utskillelseshastigheten av den aktive metabolitten, korrigert for kroppsvekt, går ned hos barn under ett år. Eksponering av metabolitten varierer også mer hos de yngste spedbarna. Tilgjengelig data tyder på at etter en dose på 3 mg/kg til spedbarn i alderen 0-12 måneder, vil eksponering av pro-drug og metabolitt være effektiv med en sikkerhetsprofil sammenlignbar med den som er observert hos eldre barn og voksne ved bruk av godkjent dose (se pkt. 4.1 og 4.2). De rapporterte bivirkningene var i samsvar med den etablerte sikkerhetsprofilen hos eldre barn.

Det finnes ingen tilgjenglige data for spedbarn under 1 år vedrørende forebygging etter smitteeksponering av influensa. Forebygging under en influensaepidemi i nærmiljøet har ikke blitt undersøkt i barn under 12 år.

Forebygging av influensa etter smitteeksponering hos spedbarn yngre enn 1 år under en pandemi:

Simulering av dosering én gang daglig med 3 mg/kg hos spedbarn < 1 år viser en eksponering i det samme området eller høyere enn som for dosering én gang daglig med 75 mg hos voksne. Eksponeringen overstiger ikke den spedbarn < 1 år får etter behandling (3 mg/kg to ganger daglig) og den er forventet å resultere i en sammenlignbar sikkerhetsprofil (se pkt. 4.8). Ingen kliniske studier av profylakse hos spedbarn i alderen < 1 år er gjennomført.

Spedbarn og barn 1 år eller eldre: Oseltamivirs farmakokinetikk er evaluert i farmakokinetikk- studier med enkeltdose til spedbarn, barn og ungdom i alderen 1 til 16 år. Farmakokinetikken ved gjentatt dosering ble undersøkt hos et lite antall barn som var med i en studie på klinisk effekt. Yngre barn skilte ut både prodrug og dennes aktive metabolitt raskere enn voksne, noe som ga lavere eksponering for en gitt mg/kg-dose. Doser på 2 mg/kg gir en oseltamivir- karboksylat-eksponering sammenlignbar med den som sees hos voksne som får en 75 mg kapsel (omkring 1 mg/kg). Farmakokinetikken til oseltamivir hos barn og ungdom 12 år eller eldre er sammenlignbar med det som observeres hos voksne.

Eldre

Eksponering for den aktive metabolitten ved steady state var 25 til 35 % høyere hos eldre (65–78 år) enn hos voksne under 65 år som fikk sammenlignbare doser oseltamivir. De observerte halveringstidene hos de eldre var sammenlignbare med dem man så hos unge voksne. Basert på legemiddeleksponeringen og tolerabiliteten er det ikke påkrevet med dosejustering for eldre pasienter, bortsett fra ved tegn på moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 60 ml/min) (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Administrering av 100 mg oseltamivirfosfat to ganger daglig i 5 dager til pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, viste at eksponering for oseltamivirkarboksylat er omvendt proporsjonal med nyrefunksjonen. For dosering, se pkt. 4.2.

Nedsatt leverfunksjon

In-vitro studier konkluderer med at eksponeringen for oseltamivir ikke forventes å øke signifikant, og at eksponeringen for den aktive metabolitten heller ikke forventes å synke signifikant hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Gravide kvinner

En samlet farmakokinetisk populasjonssanalyse indikerer at doseringsregimet for Ebilfumin, som er beskrevet i pkt. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte, resulterer i lavere eksponering (30 % i gjennomsnitt over alle trimestre) av den aktive metabolitten hos gravide, sammenliknet med ikke- gravide kvinner. Den nedre eksponeringen som kan forutsies, ligger imidlertid over inhibisjonskonsentrasjoner (IC95-verdier) og på et terapeutisk nivå for en rekke influensa virusstammer. I tilegg foreligger det bevis fra observasjonsstudier der det er vist fordeler ved det gjeldende doseregimet i denne pasientgruppen. Det er derfor ikke anbefalt doseringsjusteringer for behandling eller for forebygging av influensa hos gravide kvinner (se pkt. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering og gentoksisitet. Resultater fra en konvensjonell karsinogenitetsstudie med gnagere viste en tendens mot en doseavhengig økning i forekomst av enkelte tumorer som er typiske for den stammen av gnagere som ble studert. Tatt i betraktning marginene for eksponering, i forhold til forventet eksponering ved bruk hos mennesker, endrer ikke disse funnene nytte-risiko profilen for oseltamivir brukt ved godkjente terapeutiske indikasjoner.

Teratologistudier er utført på rotter og kaniner ved doser på opp til henholdsvis 1500 mg/kg/dag og 500 mg/kg/dag. Ingen effekt på fosterutviklingen ble observert. En fertilitetsstudie med rotte ved doser opp til 1500 mg/kg/dag viste ingen bivirkninger på hverken hann- eller hunnkjønn. I pre- og postnatale studier på rotte ble det observert forlenget fødselsvarighet ved 1500 mg/kg/dag. Sikkerhetsmarginen mellom humaneksponering og høyeste dose uten effekt hos rotte (500 mg/kg/dag) er henholdsvis 480 ganger for oseltamivir og 44 ganger for den aktive metabolitten. Fostereksponering hos rotte og kanin var omtrent 15 til 20 % av eksponering hos moren.

Hos diegivende rotter utskilles oseltamivir og dens aktive metabolitt i morsmelken. Begrensede data indikerer at oseltamivir og den aktive metabolitten utskilles i morsmelk hos mennesker. Ekstrapolering fra dyredata gir et estimat på at henholdsvis 0,01 mg/ døgn og 0,3 mg/ døgn for de to substansene.

En provokasjonstest på marsvin viste at oseltamivir kan være hudirriterende. Omtrent 50 % av dyrene som ble påført rent virkestoff, fikk erytem etter eksponeringen. Det ble observert reversibel irritasjon på øyne hos kanin.

Mens svært høye orale enkeltdoser med oseltamivirfosfatsalt, opp til høyeste utprøvde dose

(1310 mg/kg), ikke ga bivirkninger hos voksne rotter, resulterte slike doser i toksisitet, inkludert død, hos 7 dager gamle rotteunger. Disse reaksjonene ble observert ved doser på 657 mg/kg og høyere. Ved 500 mg/kg ble det ikke observert bivirkninger, heller ikke ved vedvarende behandling (500 mg/kg/dag administrert fra 7. til 21. levedag).

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Ebilfumin 30 mg kapsler, harde

Kapselinnhold

Pregelatinisert stivelse (utvunnet fra maisstivelse) Talkum

Povidon (K-29/32) Krysskarmellosenatrium Natriumsterylfumarat

Kapselskallg

Gelatin

Jernoksid, gul (E172)

Titandioksid (E171)

Trykkfarge

Skjellakk – 45 % (20 % esterisert)

Jernoksid, sort (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniumhydroksid 28 % (E527)

Ebilfumin 45 mg kapsler, harde

Kapselinnhold

Pregelatinisert stivelse (utvunnet fra maisstivelse) Talkum

Povidon (K-29/32) Krysskarmellosenatrium Natriumsterylfumarat

Kapselskall

Gelatin

Titandioksid (E171)

Trykkfarge

Skjellakk – 45 % (20 % esterisert)

Jernoksid, sort (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniumhydroksid 28 % (E527)

Ebilfumin 75 mg kapsler, harde

Kapselinnhold

Pregelatinisert stivelse (utvunnet fra maisstivelse) Talkum

Povidon (K-29/32) Krysskarmellosenatrium Natriumsterylfumarat

Kapselskall

Hette:

Gelatin

Jernoksid, gul (E172)

Titandioksid (E171)

Kropp:

Gelatin

Titandioksid (E171)

Trykkfarge

Skjellakk – 45 % (20 % esterisert)

Jernoksid, sort (E172)

Propylenglykol (E1520)

Ammoniumhydroksid 28 % (E527)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

5 år.

Oppbevaring av den apotekfremstilte miksturen

Holdbar i 3 uker ved oppbevaring under 25 °C.

Holdbar i 6 uker ved 2°C – 8°C.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 oC.

For oppbevaring av den apotekfremstilte miksturen, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVD/PE/PVdC/AI-blisterpakninger eller HDPE-beholdere med LDPE-lokk (og et tørkestoff). Pakning à 10 kapsler.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Improvisert formulering

Når kommersielt tilvirket oseltamivir pulver til mikstur ikke er tilgjengelig

Kommersielt tilvirket oseltamivir pulver til mikstur (6 mg/ml) er det foretrukne legemidlet for pediatriske og voksne pasienter som har vanskeligheter med å svelge kapsler eller når lavere doser skal benyttes.

I tilfeller der kommersielt tilvirket oseltamivir pulver til mikstur ikke er tilgjengelig, kan apoteket tilberede en mikstur (6 mg/ml) fra Ebilfumin kapsler eller pasienter kan tilberede en mikstur fra kapslene i hjemmet.

Tilberedning i apotek foretrekkes fremfor tilberedning i hjemmet. Detaljert informasjon om tilberedning i hjemmet finnes i pakningsvedlegget til Ebilfumin kapsler under “Tilberedning av flytende Ebilfumin hjemme”.

Målesprøyter for egnet volum og gradering bør følge med for administrering av tilberedt mikstur i apotek og også for prosedyrer som omfatter tilberedning i hjemmet. I begge tilfeller, bør fortrinnsvis korrekte volum være markert på målesprøytene.

Tilberedning i apotek

Apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur tilberedt fra kapsler

Voksne, ungdom og spedbarn og barn i alderen 1 år eller eldre som ikke kan svelge kapsler

Denne fremgangsmåten beskriver en tilberedning av en 6 mg/ml mikstur som vil gi en pasient nok legemiddel til en 5-dagers behandlingskur eller en 10-dagers forebyggingskur.

Farmasøyten kan tilberede en 6 mg/ml mikstur fra Ebilfumin 30 mg, 45 mg eller 75 mg kapsler ved bruk av vann med innhold av 0,05 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel.

Beregn først totalvolumet som skal tilberedes og utleveres for å gi en 5-dagers behandlingskur eller en 10-dagers forebyggingskur til pasienten. Totalvolumet som trengs bestemmes av vekten til hver pasient, som anbefalt i tabellen under. For å kunne trekke opp nøyaktig volum i opptil 10 doser (2 opptrekk per daglig behandlingsdose i 5 dager), bør kolonnen som indikerer oppmålingstap tas i betraktning ved tilberedning.

Volum av apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur basert på pasientens vekt

* Avhengig av kapselstyrken som er brukt.

Bestem deretter antall kapsler og mengde av hjelpestoffet (vann tilsatt 0,05 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel) som behøves for å tilberede totalvolumet (beregnet fra tabellen over) av apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur som vist i tabellen under:

Antall kapsler og mengde hjelpestoff som behøves for å tilberede totalvolumet av en apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur

*Det finnes ingen kombinasjon av denne kapselstyrken som kan brukes for å få den bestemte konsentrasjonen, så det må derfor brukes en alternativ kapselstyrke.

Følg deretter fremgangsmåten under for fremstilling av 6 mg/ml mikstur fra Ebilfumin kapsler:

1.Fyll et passende stort glassbeger med angitt mengde vann tilsatt 0,05 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel.

2.Åpne angitt antall kapsler med Ebilfumin og overfør innholdet av hver kapsel direkte i glassbegeret med vannet som er tilsatt konserveringsmiddel.

3.Rør om i 2 minutter med et passende røreinstrument.

(NB: virkestoffet, oseltamivirfosfat, er lett løselig i vann. Det er enkelte hjelpestoffer i Ebilfumin kapslene som er uløselige i vann som gir en suspensjon.)

4.Overfør suspensjonen til en flaske av farget glass eller farget polyetylentereftalat (PET). En trakt kan benyttes for å unngå søl.

5.Lukk flasken ved bruk av en barnesikker kork.

6.Påfør en tilleggsetikett på flasken som indikerer “Ristes forsiktig før bruk”.

(NB: den sammensatte suspensjonen bør ristes forsiktig før administrasjon for å redusere tendensen til luftbobler.)

7.Informer forelder eller omsorgsperson om at eventuelt gjenværende blanding etter avsluttet behandling må kastes. Det anbefales at denne informasjonen påføres, enten ved å sette på en tilleggsetikett på flasken eller ved å skrive informasjonen på apotek-etiketten.

8.Påfør en etikett med utløpsdato i henhold til oppbevaringsbetingelsene (se pkt. 6.3).

Påfør en apoteketikett på flasken som viser pasientens navn, doseringsanvisning, utløpsdato, legemiddelnavn og eventuelt annen nødvendig informasjon i henhold til retningslinjene i apotek. Se tabellen under for riktig doseringsanvisning.

Doseringsoversikt for apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur tilberedt fra Ebilfumin kapsler til barn fra 1 år eller eldre

Utlever den apotekfremstilte miksturen med en gradert målesprøyte for oppmåling av små mengder mikstur. Hvis mulig, marker eller uthev graderingen som tilsvarer riktig dose (i følge doseringsoversikt i tabellen over) på målesprøyten til hver pasient.

En omsorgsperson må blande riktig dose med samme mengde av en søt flytende matvare, slik som sukkervann eller dessertsaus (som kirsebær-, karamell- eller sjokoladesaus), for å maskere den bitre smaken.

Spedbarn yngre enn 1 år

Denne fremgangsmåten beskriver tilberedningen av en 6 mg/ml mikstur, som vil gi en pasient nok legemiddel til en 5-dagers behandlingskur eller en 10-dagers forebyggingskur.

Farmasøyten kan tilberede en 6 mg/ml mikstur fra Ebilfumin 30 mg, 45 mg eller 75 mg kapsler ved bruk av vann med innhold av 0,05 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel.

Beregn først totalvolumet som skal tilberedes og utleveres for hver pasient. Totalvolumet som trengs bestemmes av vekten til hver pasient, som anbefalt i tabellen under. For å kunne trekke opp nøyaktig volum i opptil 10 doser (2 opptrekk per daglig behandlingsdose i 5 dager), bør kolonnen som indikerer oppmålingstap tas i betraktning ved tilberedning.

Volum av apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur basert på pasientens vekt

* Avhengig av kapselstyrken som er brukt.

Bestem deretter antall kapsler og mengde av hjelpestoffet (vann tilsatt 0,05 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel) som behøves for å tilberede totalvolumet (beregnet fra tabellen over) av apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur som vist i tabellen under:

Antall kapsler og mengde hjelpestoff som behøves for å tilberede totalvolumet av en apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur

* Det finnes ingen kombinasjon av denne kapselstyrken som kan brukes for å få den bestemte konsentrasjonen, så det må derfor brukes en alternativ kapselstyrke.

Følg deretter fremgangsmåten under for fremstilling av 6 mg/ml mikstur fra Ebilfumin kapsler:

1.Fyll et passende stort glassbeger med angitt mengde vann tilsatt 0,05 % natriumbenzoat som konserveringsmiddel.

2.Åpne angitt antall kapsler med Ebilfumin og overfør innholdet av hver kapsel direkte i glassbegeret med vannet som er tilsatt konserveringsmiddel.

3.Rør om i 2 minutter med et passende røreinstrument.

(NB: virkestoffet, oseltamivirfosfat, er lett løselig i vann. Det er enkelte hjelpestoffer i Ebilfumin kapslene som er uløselige i vann som gir en suspensjon.)

4.Overfør suspensjonen til en flaske av farget glass eller farget polyetylentereftalat (PET). En trakt kan benyttes for å unngå søl.

5.Lukk flasken ved bruk av en barnesikker kork.

6.Påfør en tilleggsetikett på flasken som indikerer “Ristes forsiktig før bruk”.

(NB: den sammensatte suspensjonen bør ristes forsiktig før administrasjon for å redusere tendensen til luftbobler.)

7.Informer forelder eller omsorgsperson om at eventuelt gjenværende blanding etter avsluttet behandling må kastes. Det anbefales at denne informasjonen påføres, enten ved å sette på en tilleggsetikett på flasken eller ved å skrive informasjonen på apotek-etiketten.

8.Påfør en etikett med utløpsdato i henhold til oppbevaringsbetingelsene (se pkt. 6.3).

Påfør en apoteketikett på flasken som viser pasientens navn, doseringsanvisning, utløpsdato, legemiddelnavn og eventuelt annen nødvendig informasjon i henhold til retningslinjene i apotek. Se tabellen under for riktig doseringsanvisning.

Doseringsoversikt for apotekfremstilt 6 mg/ml mikstur tilberedt fra Ebilfumin kapsler til spedbarn yngre enn 1 år

Utlever den apotekfremstilte miksturen med en gradert målesprøyte for oppmåling av små mengder mikstur. Hvis mulig, marker eller uthev graderingen som tilsvarer riktig dose (i følge doseringsoversikten i tabellen over) på målesprøyten til hver pasient.

En omsorgsperson må blande riktig dose med samme mengde av en søt flytende matvare, slik som sukkervann eller dessertsaus (som kirsebær-, karamell- eller sjokoladesaus), for å maskere den bitre smaken.

Tilberedning i hjemmet

Når kommersielt tilvirket oseltamivir pulver til mikstur ikke er tilgjengelig, må en apotekfremstilt mikstur tilberedt fra Ebilfumin kapsler benyttes (se detaljert veiledning over). Hvis kommersiell tilvirket oseltamivir mikstur og apotekfremstilt mikstur ikke er tilgjengelig, kan Ebilfumin mikstur tilberedes hjemme.

Når egnet kapselstyrke er tilgjengelig for nødvendig dose, gis dosen ved å åpne kapselen og blande innholdet med maksimalt én teskje egnet søtlig matvare. Den bitre smaken kan maskeres med sukkervann eller dessertsaus (som kirsebær-, karamell- eller sjokoladesaus). Blandingen skal røres sammen og hele innholdet gis til pasienten. Blandingen må svelges umiddelbart etter tilberedning.

Når kun 75 mg kapsler er tilgjengelig, og det er behov for doser à 30 mg eller 45 mg, medfører tilberedningen av Ebilfumin mikstur ytterligere trinn. Detaljert veiledning finnes i pakningsvedlegget for Ebilfumin kapsler under “Tilberedning av flytende Ebilfumin hjemme”.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Ebilfumin 30 mg kapsler, harde

EU/1/14/915/001 (10 harde kapsler blisterpakning)

EU/1/14/915/002 (10 harde kapsler beholdere)

Ebilfumin 45 mg kapsler, harde

EU/1/14/915/003 (10 harde kapsler beholdere)

EU/1/14/915/004 (10 harde kapsler blisterpakning)

Ebilfumin 75 mg kapsler, harde

EU/1/14/915/005 (10 harde kapsler blisterpakning)

EU/1/14/915/006 (10 harde kapsler beholdere)

9.FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 22 mai 2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu