Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa (memantine hydrochloride) – Preparatomtale - N06DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEbixa
ATC-kodeN06DX01
Stoffmemantine hydrochloride
ProdusentH. Lundbeck A/S

1.LEGEMIDLETS NAVN

Ebixa 10 mg tabletter, filmdrasjert

Ebixa 20 mg tabletter, filmdrasjert

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg memantinhydroklorid tilsvarende 8,31 mg memantin. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg memantinhydroklorid tilsvarende 16,62 mg memantin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Ebixa 10 mg tabletter , filmdrasjert

Lys gul til gul, oval filmdrasjert tablett med delestrek og ”10” inngravert på den ene siden og ”M M” inngravert på den andre siden. Tablettene kan deles i to like doser.

Ebixa 20 mg tabletter, filmdrasjert

Blekt røde til grå-røde, oval-avlange filmdrasjerte tabletter med ”20” inngravert på den ene siden, og ”MEM” inngravert på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av voksne pasienter med moderat til alvorlig grad av Alzheimers sykdom.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør initieres og veiledes av lege med erfaring i diagnostisering og behandling av Alzheimers demens.

Dosering

Behandlingen skal bare igangsettes hvis en omsorgsperson er tilgjengelig og jevnlig kan monitorere pasientens legemiddelinntak. Diagnostisering bør gjøres i tråd med gjeldende retningslinjer. Toleranse og dosering av memantin bør vurderes regelmessig, og helst innen tre måneder etter behandlingsstart. Klinisk nytte og hvordan pasienten tåler behandlingen bør vurderes regelmessig i tråd med gjeldende kliniske retningslinjer. Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge terapeutisk effekt kan sees og pasienten tåler memantinbehandlingen. Seponering bør vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt eller hvis pasienten ikke lenger tåler behandlingen.

Voksne

Dosetitrering

Den maksimale daglige dose er 20 mg per dag. Risikoen for uønskede virkninger reduseres ved å gradvis øke dosen med 5 mg per uke i de første tre ukene opp til vedlikeholdsdosenivå på følgende måte:

Uke 1 (dag 1-7)

Pasienten bør ta en halv 10 mg filmdrasjert tablett (5 mg) daglig i 7 dager.

Uke 2 (dag 8-14)

Pasienten bør ta én 10 mg filmdrasjert tablett (10 mg) daglig i 7 dager.

Uke 3 (dag 15-21)

Pasienten bør ta én og en halv 10 mg filmdrasjert tablett (15 mg) daglig i 7 dager.

Fra uke 4 og fremover

Pasienten bør ta to 10 mg filmdrasjerte tabletter (20 mg) eller én 20 mg filmdrasjert tablett daglig.

Vedlikeholdsdose

Anbefalt vedlikeholdsdose er 20 mg per dag.

Eldre

På grunnlag av kliniske studier er den anbefalte dosen for pasienter over 65 år 20 mg daglig (to 10 mg filmdrasjerte tabletter eller én 20 mg filmdrasjert tablett én gang om dagen) som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml/min) er det ikke nødvendig med dosejustering. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-

49 ml/min) bør daglig dose være 10 mg. Hvis godt tolerert etter minst 7 dagers behandling kan dosen økes til 20 mg/dag i henhold til vanlig opptitreringsplan. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 5-29 ml/min) bør daglig dose være 10 mg per dag.

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er det ikke nødvendig med dosejustering. Det finnes ikke data om bruk av memantin hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Administrasjon av Ebixa anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Barn og ungdom:

Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Ebixa bør administreres oralt én gang per dag, og bør tas til samme tid hver dag. Filmdrasjerte tabletter kan tas uavhengig av måltider.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med epilepsi, som har hatt tidligere episoder med krampeanfall eller pasienter som er predisponert for epilepsi.

Samtidig bruk av N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister som amantadin, ketamin eller dekstrometorfan bør unngås. Disse substansene virker på det samme reseptorsystemet som memantin, og bivirkninger (i hovedsak relatert til sentralnervesystemet (CNS)) kan derfor forekomme oftere eller være mer uttalte (se også pkt. 4.5).

Enkelte faktorer som kan øke pH-verdien i urin (se avsnitt 5.2 "Eliminasjon"), kan gjøre det nødvendig med nøye overvåking av pasienten. Disse faktorene inkluderer drastiske endringer i kostholdet, f.eks. fra kosthold med kjøtt til vegetarkost, eller stort inntak av syrenøytraliserende midler. Urin-pH kan

også bli økt ved tilstander av renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinveisinfeksjoner med

Proteus bacteria.

I de fleste kliniske utprøvingene ble pasienter som nylig hadde hatt hjerteinfarkt, ubehandlet kongestiv hjertesvikt (NYHA III-IV) eller ukontrollert høyt blodtrykk ekskludert. På grunn av dette finnes det bare begrensede data, og pasienter med disse tilstandene bør overvåkes nøye.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

På grunn av de farmakologiske effektene og virkningsmekanismen til memantin, kan følgende interaksjoner forekomme:

Virkningsmekanismen tilsier at effektene av L-dopa, dopaminerge agonister og antikolinergika kan forsterkes av samtidig behandling med NMDA-antagonister som f.eks. memantin. Effektene av barbiturater og neuroleptika kan bli redusert. Samtidig administrering av memantin med de spasmolytiske stoffene dantrolen eller baklofen, kan modifisere deres effekter og det kan være nødvendig med en dosejustering.

Samtidig bruk av memantin og amantadin bør unngås på grunn av risiko for farmakotoksisk psykose. Begge substansene er kjemisk relaterte NMDA-antagonister. Det samme kan gjelde for ketamin og dekstrometorfan (se også pkt.4.4). Det finnes én publisert rapport om en mulig risiko også for kombinasjonen memantin og fenytoin.

Andre virkestoffer som cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin og nikotin som bruker det samme renale kationiske transportsystem som amantadin, kan også muligens interagere med memantin og innebære en mulig risiko for økte plasmanivåer.

Det er mulig at serumnivået av hydroklortiazid (HCT) reduseres når memantin administreres sammen med HCT eller kombinasjonpreparater med HCT.

Etter markedsføring er det rapportert enkelttilfeller av økt ”international normalized ratio” (INR) hos pasienter som samtidig er behandlet med warfarin. Selv om det ikke er sett noen årsakssammenheng, anbefales nøye monitorering av protrombintid eller INR for pasienter som samtidig behandles med orale antikoagulantia.

I enkeltdose farmakokinetikk (PK)-studier hos unge friske personer ble det ikke observert relevante virkestoff-virkestoff interaksjoner av memantin med glyburid/metformin eller donepezil.

I en klinisk studie med unge friske pasienter ble det ikke sett relevant effekt av memantin på farmakokinetikken til galantamin.

Memantin hemmet ikke CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin som inneholdt monooksygenase, epoksid hydrolase eller sulfatering in vitro.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av memantin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer en mulig redusert intrauterin vekst ved testdosenivå, som er identisk eller noe høyere enn doser for mennesker (se avsnitt 5.3). Potensiell risiko hos mennesker er ukjent. Memantin skal ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig.

Amming

Det er ikke kjent om memantin skilles ut i morsmelk hos mennesker, men med tanke på hvor lipofilt stoffet er, antas dette å forekomme. Kvinner som tar memantin, bør ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke sett noen negativ effekt av memantin på mannlig eller kvinnelig fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Moderat til alvorlig Alzheimers sykdom pleier vanligvis å nedsette evnen til å kjøre motorkjøretøy og betjene maskiner. I tillegg kan Ebixa ha lett eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, slik at dagpasienter bør informeres om å være spesielt oppmerksomme.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av bivirkningsprofil

I kliniske studier med pasienter med mild til alvorlig demens, som involverte 1784 pasienter behandlet med Ebixa og 1595 pasienter behandlet med placebo, var forekomst av bivirkninger med Ebixa den samme som for de med placebo; bivirkningene var vanligvis milde til moderat alvorlige. De vanligste bivirkningene, med høyere forekomst i Ebixa-gruppen enn i placebogruppen var svimmelhet (henholdsvis 6.3% vs. 5.6%), hodepine (5.2% vs. 3.9%), forstoppelse (4.6% vs. 2.6%), søvnighet (3.4% vs. 2.2%) og hypertensjon (4.1% vs. 2,8%.

Bivirkningstabell

Følgende bivirkninger, listet i tabellen, er observert i kliniske studier med Ebixa, og etter at produktet ble markedsført.

Bivirkninger er rangert etter organklasse. Følgende inndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥ 1/1,000 til <1/100), sjeldne (≥1/10,000 til <1/1,000), svært sjeldne (< 1/10,000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad.

ORGANKLASSESYSTEM

FREKVENS

BIVIRKNING

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Mindre vanlige

Soppinfeksjoner

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige

Overfølsomhet for legemidlet

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Somnolens

 

Mindre vanlige

Forvirring

 

Mindre vanlige

Hallusinasjoner1

 

Ikke kjent

Psykotiske reaksjoner2

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Svimmelhet

 

Vanlige

Balansesykdommer

 

Mindre vanlige

Unormal gange

 

Svært sjeldne

Anfall

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Hjertesvikt

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon

 

Mindre vanlige

Venetrombose/tromboembolisme

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Vanlige

Dyspnø

thorax og mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Forstoppelse

 

Mindre vanlige

Oppkast

 

Ikke kjent

Pankreatitt2

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Forhøyede leverfunksjonsverdier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Hodepine

administrasjonsstedet

Mindre vanlige

Tretthet

1Hallusinasjoner er stort sett rapportert hos pasienter med alvorlig Alzheimers sykdom.

2Enkelttilfeller rapportert etter markedsføring.

Alzheimers sykdom er blitt forbundet med depresjon, selvmordstanker og selvmord. Etter markedsføring er slike reaksjoner rapportert hos pasienter som er behandlet med Ebixa. Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9Overdosering

Det er begrenset erfaring med overdose fra kliniske studier og etter markedsføring.

Symptomer:

Relativt store overdoser (henholdsvis 200 mg og 105 mg/dag i 3 dager), har vært forbundet med enten bare tretthet , svakhet og/eller diare eller ingen symptomer. Ved overdoser på mindre enn 140 mg eller ukjent dose har pasientene hatt symptomer fra sentralnervesystemet (forvirring, søvnighet, somnolens, svimmelhet, agitasjon, aggresjon, hallusinasjoner og unormal gange) og/eller mage-tarmbesvær (oppkast og diare).

Ved den høyeste rapporterte overdosen har pasienten overlevd oralt inntak av 2000 mg memantin med symptomer fra sentralnervesystemet (koma i 10 dager og senere dobbeltsyn og agitasjon). Pasienten ble behandlet symptomatisk og med plasmaferese. Pasienten kom seg uten varige mén.

I et annet tilfelle med stor overdose overlevde også pasienten og ble restituert. Pasienten hadde fått 400 mg memantin oralt. Pasienten fikk symptomer fra sentralnervesystemet som rastløshet, psykose, synshallusinasjoner, krampetendens, somnolens, stupor og bevisstløshet.

Behandling:

Behandlingen er symptomatisk ved overdose. Det finnes ikke antidot mot forgiftning eller overdose. Standard prosedyrer for å fjerne virkestoffet, f.eks.mageskylling, aktivt kull (for å hindre potensiell enterohepatisk resirkulasjon), surgjøring av urinen og forsert diurese bør benyttes etter behov.

Ved tegn og symptomer på generell sentralnervesystem (CNS) overstimulering, bør en vurdere symptomatisk behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Psykoanaleptika, Andre midler mot demens, ATC-kode: N06DX01.

Det er i økende grad bevis for at svikt i glutamaterg neurotransmisjon, særlig ved NMDA-reseptorer, bidrar til både symptomatikk og sykdomsutvikling i neurodegenerativ demens.

Memantin er en spenningsavhengig, ikke-kompetitiv NMDA-reseptorantagonist med moderat affinitet. Den modulerer virkningen av patologisk økte spenningsnivåer av glutamat som kan føre til nevronal dysfunksjon.

Kliniske studier:

En pivotal monoterapistudie på pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (”mini mental state examination” (MMSE) totalskår ved baseline på 3-14) inkluderte 252 polikliniske pasienter. Studien viste bedre effekt av memantinbehandling sammenlignet med placebo ved 6 måneder (observed Cases Analysis for the clinician’s interview based impression of change (CIBIC-Plus): p=0,025; ”Alzheimer’s disease cooperative study – activeties of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).

En pivotal monoterapistudie med memantin i behandling av mild til moderat Alzheimers sykdom (MMSE totalskår ved baseline på 10-22) inkluderte 403 pasienter. Memantinbehandlede pasienter viste en statistisk signifikant bedre effekt enn placebobehandlede pasienter på de primære endepunktene: Alzheimer’s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0.003) og CIBIC-plus (p=0.004) ved uke 24 (last observation carried forward (LOCF)). I en annen monoterapistudie ved mild til

moderat Alzheimers sykdom ble 470 pasienter randomisert (MMSE totalskår ved baseline på 11-23). I den på forhånddefinerte primære analysen ble statistisk signifikans ikke nådd for de primære effektendepunktene ved uke 24.

En metanalyse av pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (MMSE totalskår < 20) fra seks fase III, placebokontrollerte, 6-måneders studier (inkludert monoterapistudier og studier med pasienter på en stabil dose acetylkolinesterasehemmere) viste at det var en statistisk signifikant effekt i favør av memantinbehandling på de kognitive, globale og funksjonelle domenene. Hos pasienter med samtidig forverring i alle tre domener viste resultatene en statistisk signifikant effekt av memantin i å forhindre forverring. Dobbelt så mange placebobehandlede pasienter som memantinbehandlede pasienter viste forverring i alle tre domener (21% vs. 11%, p<0.0001).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon:

Memantin har en absolutt biotilgjengelighet på rundt 100 %. tmax er mellom 3 og 8 timer. Det finnes ingen indikasjoner på at mat påvirker absorpsjonen av memantin.

Distribusjon:

Daglige doser på 20 mg fører til steady-state plasmakonsentrasjoner av memantin fra 70 til 150 ng/ml (0,5 –1 µmol) med store interindividuelle variasjoner. Når det ble gitt daglige doser på 5 til 30 mg, ble det beregnet en gjennomsnittlig cerebrospinalvæske (CSF)/serum-ratio på 0,52. Distribusjonsvolumet er omkring 10 l/kg. Cirka 45 % av memantin bindes til plasmaproteiner.

Biotransformasjon:

I menneskekroppen finnes ca. 80 % av sirkulerende memantinrelatert materiale som modersubstansen. Hovedmetabolitter i mennesket er N-3,5-dimetyl-gludantan, en isomerisk blanding av 4- og 6- hydroksy-memantin, og 1-nitroso-3,5-dimetyl-adamantan. Ingen av disse metabolittene viser NMDA- antagonistisk aktivitet. Ingen cytokrom P 450-katalysert metabolisme er vist in vitro.

I en studie der 14C-memantin ble gitt oralt, ble gjennomsnittlig 84 % av dosen gjenvunnet innen 20 dager, og mer enn 99 % ble utskilt renalt.

Eliminasjon:

Memantin elimineres på en monoeksponensiell måte med en terminal t½ på 60 til 100 timer. Hos frivillige med normal nyrefunksjon er total clearance (Cltot) på inntil 170 ml/min/1,73 m2, og deler av total renal clearance oppnås ved tubulær sekresjon.

Renal håndtering innebærer også tubulær reabsorpsjon, muligens mediert av katione transportproteiner. Renal eliminasjonsrate av memantin ved alkalisk urin kan bli redusert med en faktor på 7 til 9 (se pkt. 4.4). Alkalisk urin kan være et resultat av drastiske endringer i kostholdet, f.eks. fra kosthold med kjøtt til vegetarkost, eller stort inntak av syrenøytraliserende midler.

Linearitet:

Studier hos frivillige har vist lineær farmakokinetikk i doseområdet fra 10 til 40 mg.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold:

Ved en memantindose på 20 mg per dag tilsvarer CSF nivåene ki-verdien (ki = inhibisjonskonstant) til memantin, som er 0,5 µmol i fremre hjernebark hos mennesker.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I korttidsstudier i rotter har memantin, som andre NMDA-antagonister, fremkalt neuronal vakuolisering og nekrose (Olney-lesjoner) bare etter doser som fører til svært høye peak serumkonsentrasjoner. Ataksi og andre prekliniske tegn har forekommet forut for vakuolisering og nekrose. Siden virkningene ikke har blitt observert i langtidsstudier verken hos gnagere eller ikke- gnagere, er den kliniske relevansen av disse funnene ukjent.

Okulære endringer ble observert inkonsistent i toksisitetsstudier med gjentatte doser hos gnagere og hunder, men ikke hos aper. Spesifikke oftalmoskopiske undersøkelser i kliniske studier med memantin har ikke vist okulære endringer.

Det ble observert fosfolipidose i pulmonære makrofager pga. opphopning av memantin i lysosomer hos gnagere. Denne virkningen er kjent fra andre virkestoffer med katione, amfifile egenskaper. Det kan være en mulig sammenheng mellom denne akkumulasjonen og vakuoliseringen som er observert i lunger. Denne virkningen ble bare observert ved høye doser i gnagere. Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent.

Det har ikke blitt observert gentoksisitet etter testing av memantin i standardtester. Det foreligger ingen bevis på karsinogenitet i livstidsstudier hos mus og rotter. Memantin var ikke teratogent i rotter og kaniner, selv ved maternalt toksiske doser, og det ble ikke funnet skadelige virkninger av memantin på fertilitet. Hos rotter ble det funnet redusert fostervekst ved testdosenivå, som er identisk eller noe høyere enn doser for mennesker.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne for 10/20 mg filmdrasjerte tabletter:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Krysskarmellose natrium

Silika, kolloidal vannfri

Magnesiumstearat

Filmdrasjering for 10/20 mg filmdrasjerte tabletter:

Hypromellose

Makrogol 400

Titandioksid

I tillegg for 10 mg filmdrasjerte tabletter:

Jernoksid, gul

I tillegg for 20 mg filmdrasjerte tabletter:

Jernoksid, gul og rød

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

4 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Blister: PVDC/PE/PVC/Al-blister eller PP/Al-blister.

Ebixa 10 mg filmdrasjerte tabletter:

Det finnes pakningsstørrelser med 14, 28, 30, 42, 50, 56, 70, 84, 98, 100, 112.filmdrasjerte tabletter

Multipakning inneholder 980 (10 pakker av 98) og 1000 (20 pakker av 50) filmdrasjerte tabletter.

Perforerte endose blister: PVDC/PE/PVC/Al-blister eller PP/Al-blister. Pakningsstørrelser 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 og 100 x 1 filmdrasjerte tabletter.

Ebixa 20 mg filmdrasjerte tabletter:

Det finnes pakningsstørrelser med 14, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 filmdrasjerte tabletter.

Multipakning inneholder 840 (20 x 42) filmdrasjerte tabletter.

Perforerte endose blister: PVDC/PE/PVC/Al-blister eller PP/Al-blister. Pakningsstørrelser 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 og 100 x 1 filmdrasjerte tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmark

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjennelse: 15. mai 2002

Dato for siste fornyelse: 15. mai 2007

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMA) http://www.ema.europa.eu/

1. LEGEMIDLETS NAVN

Ebixa 5 mg/pumpetrykk oral oppløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert pumpetrykk gir 0,5 ml oppløsning som inneholder 5 mg memantinhydroklorid og tilsvarer 4,16 mg memantin.

Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver ml oppløsning inneholder 100 mg sorbitol E420 og 0,5 mg kalium, se punkt 4.4.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Oral oppløsning.

Oppløsningen er klar og uten farge til lys gulaktig.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av voksne pasienter med moderat til alvorlig grad av Alzheimers sykdom.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør initieres og veiledes av lege med erfaring i diagnostisering og behandling av Alzheimers demens.

Dosering

Behandlingen skal bare igangsettes hvis en omsorgsperson er tilgjengelig og jevnlig kan monitorere pasientens legemiddelinntak. Diagnostisering bør gjøres i tråd med gjeldende retningslinjer. Toleranse og dosering av memantin bør vurderes regelmessig, og helst innen tre måneder etter behandlingsstart. Klinisk nytte og hvordan pasienten tåler behandlingen bør vurderes regelmessig i tråd med gjeldende kliniske retningslinjer. Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge terapeutisk effekt kan sees og pasienten tåler memantinbehandlingen. Seponering bør vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt eller hvis pasienten ikke lenger tåler behandlingen.

Voksne

Dosetitrering

Maksimal daglig dose er 20 mg en gang daglig. Risikoen for uønskede virkninger reduseres ved å gradvis øke dosen med 5 mg per uke i de første tre ukene opp til vedlikeholdsdosenivå på følgende måte:

Uke 1 (dag 1-7)

Pasienten bør ta 0,5 ml oppløsning (5 mg) tilsvarende ett pumpetrykk hver dag i syv dager.

Uke 2 (dag 8-14)

Pasienten bør ta 1 ml oppløsning (10 mg) tilsvarende to pumpetrykk hver dag i syv dager.

Uke 3 (dag 15-21)

Pasienten bør ta 1,5 ml oppløsning (15 mg) tilsvarende tre pumpetrykk hver dag i syv dager.

Fra uke 4 og fremover

Pasienten bør ta 2 ml oppløsning (20 mg) tilsvarende fire pumpetrykk én gang daglig.

Vedlikeholdsdose

Anbefalt vedlikeholdsdose er 20 mg per dag.

Eldre

På grunnlag av kliniske studier er den anbefalte dosen for pasienter over 65 år 20 mg daglig (2 ml oppløsning, tilsvarende fire pumpetrykk) som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml/min) er det ikke nødvendig med dosereduksjon. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-

49 ml/min) bør daglig dose være10 mg (1 ml oppløsning, tilsvarende to pumpetrykk). Hvis godt tolerert etter minst 7 dagers behandling kan dosen økes til 20 mg/dag i henhold til vanlig opptitreringsplan. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 5-29 ml/min) bør daglig dose være 10 mg (1 ml oppløsning, tilsvarende to pumpetrykk) per dag.

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er det ikke nødvendig med dosejustering. Det finnes ikke data om bruk av memantin hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Administrasjon av Ebixa anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Barn og ungdom:

Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Ebixa tas oralt én gang daglig til samme tid hver dag. Oppløsningen kan tas med eller uten mat. Oppløsningen må ikke helles eller pumpes direkte i munnen fra flasken eller pumpen, men måles på skje eller i et glass vann ved bruk av pumpen.

For detaljert bruksanvisning og håndtering av produktet, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med epilepsi, som har hatt tidligere episoder med krampeanfall eller pasienter som er predisponert for epilepsi.

Samtidig bruk av andre N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister som amantadin, ketamin eller dekstrometorfan bør unngås. Disse substansene virker på det samme reseptorsystemet som memantin, og bivirkninger (i hovedsak relatert til sentralnervesystemet (CNS)) kan derfor forekomme oftere eller være mer uttalte (se også avsnitt 4.5).

Enkelte faktorer som kan øke pH-verdien i urin (se avsnitt 5.2 "Eliminasjon"), kan gjøre det nødvendig med nøye overvåking av pasienten. Disse faktorene inkluderer drastiske endringer i kostholdet, f.eks. fra kosthold med kjøtt til vegetarkost, eller stort inntak av syrenøytraliserende midler. Urin-pH kan også bli økt ved tilstander av renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinveisinfeksjoner med

Proteus bacteria.

I de fleste kliniske utprøvingene ble pasienter som nylig hadde hatt hjerteinfarkt, ubehandlet kongestiv hjertesvikt (NYHA III-IV) eller ukontrollert høyt blodtrykk ekskludert. På grunn av dette finnes det bare begrensede data, og pasienter med disse tilstandene bør overvåkes nøye.

Hjelpestoffer: Oppløsningen inneholder sorbitol. Pasienter med sjelden arvelig fruktose-intoleranse bør ikke bruke dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

På grunn av de farmakologiske effektene og virkningsmekanismen til memantin, kan følgende interaksjoner forekomme:

Virkningsmekanismen tilsier at effektene av L-dopa, dopaminerge agonister og antikolinergika kan forsterkes av samtidig behandling med NMDA-antagonister som f.eks. memantin. Effektene av barbiturater og neuroleptika kan bli redusert. Samtidig administrering av memantin med de spasmolytiske stoffene dantrolen eller baklofen, kan modifisere deres effekter og det kan være nødvendig med en dosejustering.

Samtidig bruk av memantin og amantadin bør unngås på grunn av risiko for farmakotoksisk psykose. Begge substansene er kjemisk relaterte NMDA-antagonister. Det samme kan gjelde for ketamin og dekstrometorfan (se også avsnitt 4.4). Det finnes én publisert rapport om en mulig risiko også for kombinasjonen memantin og fenytoin.

Andre virkestoffer som cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin og nikotin som bruker samme renale kationiske transportsystem som amantadin, kan også muligens interagere med memantin og innebære en mulig risiko for økte plasmanivåer.

Det er mulig at serumnivået av hydroklortiazid (HCT) reduseres når memantin administreres sammen med HCT eller kombinasjonpreparater med HCT.

Etter markedsføring er det rapportert enkelttilfeller av økt ”international normalized ratio (INR) hos pasienter som samtidig er behandlet med warfarin. Selv om det ikke er sett noen årsakssammenheng, anbefales nøye monitorering av protrombintid eller INR for pasienter som samtidig behandles med orale antikoagulantia.

I enkeltdose farmakokinetikk (PK)-studier hos unge friske personer ble det ikke observert relevante virkestoff-virkestoff interaksjoner av memantin med glyburid/metformin eller donepezil.

I en klinisk studie med unge friske pasienter ble det ikke sett relevant effekt av memantin på farmakokinetikken til galantamin.

Memantin hemmet ikke CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin som inneholdt monooksygenase, epoksid hydrolase eller sulfatering in vitro.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av memantin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer en mulig redusert intrauterin vekst ved testdosenivå, som er identisk eller noe høyere enn doser for mennesker (se avsnitt 5.3). Potensiell risiko hos mennesker er ukjent. Memantin skal ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig.

Amming

Det er ikke kjent om memantin skilles ut i morsmelk hos mennesker, men med tanke på hvor lipofilt stoffet er, antas dette å forekomme. Kvinner som tar memantin, bør ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke sett noen negativ effekt av memantin på mannlig eller kvinnelig fertilitet.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Moderat til alvorlig Alzheimers sykdom pleier vanligvis å nedsette evnen til å kjøre motorkjøretøy og betjene maskiner. I tillegg kan Ebixa ha lett eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, slik at dagpasienter bør informeres om å være spesielt oppmerksomme.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av bivirkningsprofil

I kliniske forsøk studier med pasienter med mild til alvorlig demens, som involverte 1784 pasienter som ble behandlet med Ebixa og 1595 pasienter som ble behandlet med placebo, var insidensraten forforekomst av bivirkninger med Ebixa ikke forskjellig fra den samme som for de med placebo; bivirkningene var vanligvis milde til moderat alvorlige. De vanligste bivirkningene, med høyere - forekomst i Ebixa-gruppen enn i placebogruppen var svimmelhet (henholdsvis 6.3% vs. 5.6%), hodepine (5.2% vs. 3.9%), forstoppelse (4.6% vs. 2.6%), søvnighet (3.4% vs. 2.2%) og hypertensjon (4.1% vs. 2.8%).

Bivirkningstabell

Følgende bivirkninger, listet i tabellen, er observert i kliniske studier med Ebixa, og etter at produktet ble markedsført.

Bivirkninger er rangert etter organklasse. Følgende inndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1,000 til <1/100), sjeldne (≥1/10,000 til < 1/1,000), svært sjeldne (<1/10,000) ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad.

ORGANKLASSESYSTEM

FREKVENS

BIVIRKNING

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Mindre vanlige

Soppinfeksjoner

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige

Overfølsomhet for legemidlet

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Somnolens

 

Mindre vanlige

Forvirring

 

Mindre vanlige

Hallusinasjoner1

 

Ikke kjent

Psykotiske reaksjoner2

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Svimmelhet

 

Vanlige

Balansesykdommer

 

Mindre vanlige

Unormal gange

 

Svært sjeldne

Anfall

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Hjertesvikt

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon

 

Mindre vanlige

Venetrombose/tromboembolisme

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Vanlige

Dyspnø

thorax og mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Forstoppelse

 

Mindre vanlige

Oppkast

 

Ikke kjent

Pankreatitt2

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Forhøyede leverfunksjonsverdier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Hodepine

administrasjonsstedet

Mindre vanlige

Tretthet

1Hallusinasjoner er stort sett rapportert hos pasienter med alvorlig Alzheimers sykdom.

2Enkelttilfeller rapportert etter markedsføring

Alzheimers sykdom er blitt forbundet med depresjon, selvmordstanker og selvmord. Etter markedsføring er slike reaksjoner rapportert hos pasienter som er behandlet med Ebixa.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9 Overdosering

Det er begrenset erfaring med overdose fra kliniske studier og etter markedsføring.

Symptomer

Relativt store overdoser (henholdsvis 200 mg og 105 mg/dag i 3 dager), har vært forbundet med enten bare tretthet , svakhet og/eller diare eller ingen symptomer. Ved overdoser på mindre enn 140 mg eller ukjent dose har pasientene hatt symptomer fra sentralnervesystemet (forvirring, søvnighet, somnolens, svimmelhet, agitasjon, aggresjon, hallusinasjoner og unormal gange) og/eller mage-tarmbesvær (oppkast og diare).

Ved den høyeste rapporterte overdosen har pasienten overlevd oralt inntak av 2000 mg memantin med symptomer fra sentralnervesystemet (koma i 10 dager og senere dobbeltsyn og agitasjon). Pasienten ble behandlet symptomatisk og med plasmaferese. Pasienten kom seg uten varige mén.

I et annet tilfelle med stor overdose overlevde også pasienten og ble restituert. Pasienten hadde fått 400 mg memantin oralt. Pasienten fikk symptomer fra sentralnervesystemet som rastløshet, psykose, synshallusinasjoner, krampetendens, somnolens, stupor og bevisstløshet.

Behandling

Behandlingen er symptomatisk ved overdose. Det finnes ikke antidot mot forgiftning eller overdose. Standard prosedyrer for å fjerne virkestoffet, f.eks.mageskylling, aktivt kull (for å hindre potensiell enterohepatisk resirkulasjon), surgjøring av urinen og forsert diurese bør benyttes etter behov.

Ved tegn og symptomer på generell sentralnervesystem (CNS) overstimulering, bør en vurdere symptomatisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Psykoanaleptika, Andre midler mot demens, ATC-kode: N06DX01.

Det er i økende grad bevis for at svikt i glutamaterg neurotransmittere, særlig ved NMDA-reseptorer, bidrar til både symptomatikk og sykdomsutvikling i neurodegenerativ demens.

Memantin er en spenningsavhengig, ikke-kompetitiv NMDA-reseptorantagonist med moderat affinitet. Den modulerer virkningen av patologisk økte spenningsnivåer av glutamat som kan føre til nevronal dysfunksjon.

Kliniske studier

En pivotal monoterapistudie på pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (”mini mental state examination” (MMSE) totalskår ved baseline på 3-14) inkluderte 252 polikliniske pasienter. Studien viste bedre effekt av memantinbehandling sammenlignet med placebo ved 6 måneder (observed Cases Analysis for the clinician’s interview based impression of change (CIBIC-Plus): p=0,025; ”Alzheimer’s disease cooperative study – activeties of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).

En pivotal monoterapistudie med memantin i behandling av mild til moderat Alzheimers sykdom (MMSE totalskår ved baseline på 10-22) inkluderte 403 pasienter. Memantinbehandlede pasienter viste en statistisk signifikant bedre effekt enn placebobehandlede pasienter på de primære endepunktene: Alzheimer’s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0.003) og CIBIC-plus (p=0.004) ved uke 24 (last observation carried forward (LOCF)). I en annen monoterapistudie ved mild til moderat Alzheimers sykdom ble 470 pasienter randomisert (MMSE totalskår ved baseline på 11-23). I den på forhåndsdefinerte primære analysen ble statistisk signifikans ikke nådd for de primære effektendepunktene ved uke 24.

En metanalyse av pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (MMSE totalskår < 20) fra seks fase III, placebokontrollerte, 6-måneders studier (inkludert monoterapistudier og studier med pasienter på en stabil dose acetylkolinesterasehemmere) viste at det var en statistisk signifikant effekt i favør av memantinbehandling på de kognitive, globale og funksjonelle domenene. Hos pasienter med samtidig forverring i alle tre domener viste resultatene en statistisk signifikant effekt av memantin i å forhindre forverring. Dobbelt så mange placebobehandlede pasienter som memantinbehandlede pasienter viste forverring i alle tre domener (21% vs. 11%, p<0.0001).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Memantin har en absolutt biotilgjengelighet på rundt 100 %. tmax er mellom 3 og 8 timer. Det finnes ingen indikasjoner på at mat påvirker absorpsjonen av memantin.

Distribusjon

Daglige doser på 20 mg fører til steady-state plasmakonsentrasjoner av memantin fra 70 til 150 ng/ml (0,5 –1 µmol) med store interindividuelle variasjoner. Når det ble gitt daglige doser på 5 til 30 mg, ble det beregnet en gjennomsnittlig cerebrospinalvæske (CSF)/serum-ratio på 0,52. Distribusjonsvolumet er omkring 10 l/kg. Cirka 45 % av memantin bindes til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

I menneskekroppen finnes ca. 80 % av sirkulerende memantinrelatert materiale som modersubstansen. Hovedmetabolitter i mennesket er N-3,5-dimetyl-gludantan, en isomerisk blanding av 4- og 6- hydroksy-memantin, og 1-nitroso-3,5-dimetyl-adamantan. Ingen av disse metabolittene viser NMDA- antagonistisk aktivitet. Ingen cytokrom P 450-katalysert metabolisme er vist in vitro.

I en studie der 14C-memantin ble gitt oralt, ble gjennomsnittlig 84 % av dosen gjenvunnet innen 20 dager, og mer enn 99 % ble utskilt renalt.

Eliminasjon

Memantin elimineres på en monoeksponensiell måte med en terminal t½ på 60 til 100 timer. Hos frivillige med normal nyrefunksjon er total clearance (Cltot) på inntil 170 ml/min/1,73 m2, og deler av total renal clearance oppnås ved tubulær sekresjon.

Renal håndtering innebærer også tubulær reabsorpsjon, muligens mediert av katione transportproteiner. Renal eliminasjonsrate av memantin ved alkalisk urin kan bli redusert med en faktor på 7 til 9 (se avsnitt 4.4). Alkalisk urin kan være et resultat av drastiske endringer i kostholdet, f.eks. fra kosthold med kjøtt til vegetarkost, eller stort inntak av syrenøytraliserende midler.

Linearitet

Studier hos frivillige har vist lineær farmakokinetikk i doseområdet fra 10 til 40 mg.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Ved en memantindose på 20 mg per dag tilsvarer CSF nivåene ki-verdien (ki = inhibisjonskonstant) til memantin, som er 0,5 µmol i fremre hjernebark hos mennesker.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I korttidsstudier i rotter har memantin, som andre NMDA-antagonister, fremkalt neuronal vakuolisering og nekrose (Olney-lesjoner) bare etter doser som fører til svært høye peak serumkonsentrasjoner. Ataksi og andre prekliniske tegn har forekommet forut for vakuolisering og nekrose. Siden virkningene ikke har blitt observert i langtidsstudier verken hos gnagere eller ikke- gnagere, er den kliniske relevansen av disse funnene ukjent.

Okulære endringer ble observert inkonsistent i toksisitetsstudier med gjentatte doser hos gnagere og hunder, men ikke hos aper. Spesifikke oftalmoskopiske undersøkelser i kliniske studier med memantin har ikke vist okulære endringer.

Det ble observert fosfolipidose i pulmonære makrofager pga. opphopning av memantin i lysosomer hos gnagere. Denne virkningen er kjent fra andre virkestoffer med katione, amfifile egenskaper. Det kan være en mulig sammenheng mellom denne akkumulasjonen og vakuoliseringen som er observert i lunger. Denne virkningen ble bare observert ved høye doser i gnagere. Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent.

Det har ikke blitt observert gentoksisitet etter testing av memantin i standardtester. Det foreligger ingen bevis på karsinogenitet i livstidsstudier hos mus og rotter. Memantin var ikke teratogent i rotter og kaniner, selv ved maternalt toksiske doser, og det ble ikke funnet skadelige virkninger av memantin på fertilitet. Hos rotter ble det funnet redusert fostervekst ved testdosenivå, som er identisk eller noe høyere enn doser for mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kaliumsorbat

Sorbitol E420

Vann, renset

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

4 år.

Når flasken er åpnet, bør innholdet brukes innen 3 måneder.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30°C.

Flasken med påmontert pumpe må oppbevares og transporteres i vertikal stilling.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Brune glassflasker (hydrolytisk klasse III) som inneholder enten 50, 100 eller 10 x 50 ml oppløsning.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

Før første gangs bruk må doseringspumpen skrues på flasken. For å fjerne lokket fra flasken, må lokket vris mot klokken og skrus av (figur 1).

Montering av doseringspumpen på flasken:

Doseringspumpen fjernes fra plastposen og plasseres på toppen av flasken (figur 2). Pumperøret av plast føres ned i flasken. Hold flasken og skru doseringspumpen med klokken inntil den er godt festet (figur 3). Doseringspumpen trenges kun å skrues på én gang og skal aldri fjernes.

Bruk av doseringspumpen:

Toppen av doseringspumpen har to stillinger og er lett å vri rundt – mot klokken (ulåst) og med klokken (låst). Ikke trykk på toppen når doseringspumpen er låst. Oppløsningen kan bare doseres når doseringspumpen er ulåst. For å låse opp må toppen vris mot pilen, ca. 1/8 av en sirkel, inntil man kjenner motstand (figur 4).

Doseringspumpen er nå klar til bruk.

Før doseringspumpen brukes første gang:

Doseringspumpen avgir ikke den riktige mengden oppløsning når den brukes for første gang. Pumpen må først lades ved å trykke toppen helt ned fem ganger etter hverandre (figur 5).

Denne oppløsningen kastes. Neste gang doseringspumpen trykkes helt ned (tilvarende et pumpetrykk), blir riktig dose levert (1 pumpetrykk tilsvarer 0,5 ml oral oppløsning og inneholder 5 mg aktivt virkemiddel memantinhydroklorid (figur 6)).

Riktig bruk av doseringspumpen

Flasken settes på en vannrett flate, for eksempel et bord, og brukes kun i loddrett stilling. Et glass med litt vann eller en skje holdes under tuten og pumpen trykkes rolig og bestemt ned (ikke for langsomt), helt til den stopper (figur 7 og figur 8).

Doseringspumpen kan nå slippes opp og er klar til neste pumpetrykk.

Doseringspumpen kan bare brukes til memantinhydroklorid oppløsning i medfølgende flaske, ikke til andre stoffer eller beholdere. Dersom pumpen ikke virker som den skal, ved riktig bruk og i henhold til bruksanvisningen, bør pasienten rådføre seg med legen eller apoteket.

Doseringspumpen låses etter bruk.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmark

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjennelse: 15. mai 2002

Dato for siste fornyelse: 15. mai 2007

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMA) http://www.ema.europa.eu/

1. LEGEMIDLETS NAVN

Ebixa 5 mg tabletter, filmdrasjert

Ebixa 10 mg tabletter, filmdrasjert

Ebixa 15 mg tabletter, filmdrasjert

Ebixa 20 mg tabletter, filmdrasjert

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 5 mg memantinhydroklorid tilsvarende 4,15 mg memantin. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg memantinhydroklorid tilsvarende 8,31 mg memantin. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 15 mg memantinhydroklorid tilsvarende 12,46 mg memantin. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg memantinhydroklorid tilsvarende 16,62 mg memantin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert.

De filmdrasjerte tablettene på 5 mg er hvite til off-white, ovale og avlange, filmdrasjerte med ’5’ inngravert på den ene siden, og ’MEM’ inngravert på den andre siden.

De filmdrasjerte tablettene på 10 mg er lys gule til gule, ovale filmdrasjerte med delestrek og ”10” inngravert på den ene siden og ”M M” inngravert på den andre siden. Tablettene kan deles i to like doser.

De filmdrasjerte tablettene på 15 mg er oransje til grå-oransje, ovale og avlange, filmdrasjerte med ’15’ inngravert på den ene siden, og ’MEM’ inngravert på den andre siden.

De filmdrasjerte tablettene på 20 mg er blekt røde til grå-røde, ovale og avlange, filmdrasjerte med ’20’ inngravert på den ene siden, og ’MEM’ inngravert på den andre siden.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av voksne pasienter med moderat til alvorlig grad av Alzheimers sykdom.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør initieres og veiledes av lege med erfaring i diagnostisering og behandling av Alzheimers demens.

Dosering

Behandlingen skal bare igangsettes hvis en omsorgsperson er tilgjengelig og jevnlig kan monitorere pasientens legemiddelinntak. Diagnostisering bør gjøres i tråd med gjeldende retningslinjer. Toleranse og dosering av memantin bør vurderes regelmessig, og helst innen tre måneder etter behandlingsstart. Klinisk nytte og hvordan pasienten tåler behandlingen bør vurderes regelmessig i tråd med gjeldende kliniske retningslinjer. Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge terapeutisk effekt kan sees og pasienten tåler memantinbehandlingen. Seponering bør vurderes når det ikke lenger er tegn på terapeutisk effekt eller hvis pasienten ikke lenger tåler behandlingen.

Voksne

Dosetitrering

Anbefalt startdose er 5 mg per dag, med trinnvis økning i løpet av de 4 første ukene av behandlingen, frem til anbefalte vedlikeholdsdose nås på følgende måte:

Uke 1 (dag 1-7)

Pasienten bør ta én 5 mg filmdrasjert tablett per dag (hvit til off-white, oval-avlang) i 7 dager.

Uke 2 (dag 8-14)

Pasienten bør ta én 10 mg filmdrasjert tablett per dag (lys gul til gul, oval) i 7 dager.

Uke 3 (dag 15-21)

Pasienten bør ta én 15 mg filmdrasjert tablett per dag (grå-oransje, oval-avlang) i 7 dager.

Uke 4 (dag 22-28)

Pasienten bør ta én 20 mg filmdrasjert tablett per dag (grå-rød, oval-avlang) i 7 dager.

Vedlikeholdsdose

Anbefalte vedlikeholdsdose er 20 mg per dag.

Eldre

På grunnlag av kliniske studier er den anbefalte dosen for pasienter over 65 år 20 mg daglig (to tabletter én gang om dagen) som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml/min) er det ikke nødvendig med dosejustering. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-

49 ml/min) bør daglig dose være 10 mg. Hvis godt tolerert etter minst 7 dagers behandling kan dosen økes til 20 mg/dag i henhold til vanlig opptitreringsplan. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 5-29 ml/min) bør daglig dose være 10 mg per dag.

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er det ikke nødvendig med dosejustering. Det finnes ikke data om bruk av memantin hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Administrasjon av Ebixa anbefales ikke til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Barn og ungdom

Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Ebixa bør administreres oralt én gang per dag, og bør tas til samme tid hver dag. Tablettene kan tas uavhengig av måltider.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med epilepsi, som har hatt tidligere episoder med krampeanfall eller pasienter som er predisponert for epilepsi.

Samtidig bruk av N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister som amantadin, ketamin eller dekstrometorfan bør unngås. Disse substansene virker på det samme reseptorsystemet som memantin, og bivirkninger (i hovedsak relatert til sentralnervesystemet (CNS)) kan derfor forekomme oftere eller være mer uttalte (se også pkt. 4.5).

Enkelte faktorer som kan øke pH-verdien i urin (se avsnitt 5.2 "Eliminasjon"), kan gjøre det nødvendig med nøye overvåking av pasienten. Disse faktorene inkluderer drastiske endringer i kostholdet, f.eks. fra kosthold med kjøtt til vegetarkost, eller stort inntak av syrenøytraliserende midler. Urin-pH kan også bli økt ved tilstander av renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinveisinfeksjoner med

Proteus bacteria.

I de fleste kliniske utprøvingene ble pasienter som nylig hadde hatt hjerteinfarkt, ubehandlet kongestiv hjertesvikt (NYHA III-IV) eller ukontrollert høyt blodtrykk ekskludert. På grunn av dette finnes det bare begrensede data, og pasienter med disse tilstandene bør overvåkes nøye.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

På grunn av de farmakologiske effektene og virkningsmekanismen til memantin, kan følgende interaksjoner forekomme:

Virkningsmekanismen tilsier at effektene av L-dopa, dopaminerge agonister og antikolinergika kan forsterkes av samtidig behandling med NMDA-antagonister som f.eks. memantin. Effektene av barbiturater og neuroleptika kan bli redusert. Samtidig administrering av memantin med de spasmolytiske stoffene dantrolen eller baklofen, kan modifisere deres effekter og det kan være nødvendig med en dosejustering.

Samtidig bruk av memantin og amantadin bør unngås på grunn av risiko for farmakotoksisk psykose. Begge substansene er kjemisk relaterte NMDA-antagonister. Det samme kan gjelde for ketamin og dekstrometorfan (se også pkt. 4.4). Det finnes én publisert rapport om en mulig risiko også for kombinasjonen memantin og fenytoin.

Andre virkestoffer som cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin og nikotin som bruker det samme renale kationiske transportsystem som amantadin, kan også muligens interagere med memantin og innebære en mulig risiko for økte plasmanivåer.

Det er mulig at serumnivået av hydroklortiazid (HCT) reduseres når memantin administreres sammen med HCT eller kombinasjonpreparater med HCT.

Etter markedsføring er det rapportert enkelttilfeller av økt ”international normalized ratio” (INR) hos pasienter som samtidig er behandlet med warfarin. Selv om det ikke er sett noen årsakssammenheng, anbefales nøye monitorering av protrombintid eller INR for pasienter som samtidig behandles med orale antikoagulantia.

I enkeltdose farmakokinetikk (PK)-studier hos unge friske personer ble det ikke observert relevante virkestoff-virkestoff interaksjoner av memantin med glyburid/metformin eller donepezil.

I en klinisk studie med unge friske pasienter ble det ikke sett relevant effekt av memantin på farmakokinetikken til galantamin.

Memantin hemmet ikke CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin som inneholdt monooksygenase, epoksid hydrolase eller sulfatering in vitro.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av memantin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer en mulig redusert intrauterin vekst ved testdosenivå, som er identisk eller noe høyere enn doser for mennesker (se avsnitt 5.3). Potensiell risiko hos mennesker er ukjent. Memantin skal ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig.

Amming

Det er ikke kjent om memantin skilles ut i morsmelk hos mennesker, men med tanke på hvor lipofilt stoffet er, antas dette å forekomme. Kvinner som tar memantin, bør ikke amme.

Fertilitet

Det er ikke sett noen negativ effekt av memantin på mannlig eller kvinnelig fertilitet.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Moderat til alvorlig Alzheimers sykdom pleier vanligvis å nedsette evnen til å kjøre motorkjøretøy og betjene maskiner. I tillegg kan Ebixa ha lett eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, slik at dagpasienter bør informeres om å være spesielt oppmerksomme.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av bivirkningsprofil

I kliniske studier med pasienter med mild til alvorlig demens, som involverte 1784 pasienter behandlet med Ebixa og 1595 pasienter behandlet med placebo, var forekomst av bivirkninger med Ebixa den samme som for de med placebo; bivirkningene var vanligvis milde til moderat alvorlige. De vanligste bivirkningene, med høyere forekomst i Ebixa-gruppen enn i placebogruppen var svimmelhet (henholdsvis 6.3% vs. 5.6%), hodepine (5.2% vs. 3.9%), forstoppelse (4.6% vs. 2.6%), søvnighet (3.4% vs. 2.2%) og hypertensjon (4.1% vs. 2,8%.

Bivirkningstabell

Følgende bivirkninger, listet i tabellen, er observert i kliniske studier med Ebixa, og etter at produktet ble markedsført.

Bivirkninger er rangert etter organklasse. Følgende inndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥ 1/1,000 til <1/100), sjeldne (≥1/10,000 til <1/1,000), svært sjeldne (< 1/10,000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad.

ORGANKLASSESYSTEM

FREKVENS

BIVIRKNING

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Mindre vanlige

Soppinfeksjoner

Forstyrrelser i immunsystemet

Vanlige

Overfølsomhet for legemidlet

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Somnolens

 

Mindre vanlige

Forvirring

 

Mindre vanlige

Hallusinasjoner1

 

Ikke kjent

Psykotiske reaksjoner2

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Svimmelhet

 

Vanlige

Balansesykdommer

 

Mindre vanlige

Unormal gange

 

Svært sjeldne

Anfall

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Hjertesvikt

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon

 

Mindre vanlige

Venetrombose/tromboembolisme

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Vanlige

Dyspnø

thorax og mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Forstoppelse

 

Mindre vanlige

Oppkast

 

Ikke kjent

Pankreatitt2

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige

Forhøyede leverfunksjonsverdier

 

Ikke kjent

Hepatitt

Generelle lidelser og reaksjoner på

Vanlige

Hodepine

administrasjonsstedet

Mindre vanlige

Tretthet

1Hallusinasjoner er stort sett rapportert hos pasienter med alvorlig Alzheimers sykdom.

2Enkelttilfeller rapportert etter markedsføring.

Alzheimers sykdom er blitt forbundet med depresjon, selvmordstanker og selvmord. Etter markedsføring er slike reaksjoner rapportert hos pasienter som er behandlet med Ebixa.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V*.

4.9 Overdosering

Det er begrenset erfaring med overdose fra kliniske studier og etter markedsføring.

Symptomer

Relativt store overdoser (henholdsvis 200 mg og 105 mg/dag i 3 dager), har vært forbundet med enten bare tretthet , svakhet og/eller diare eller ingen symptomer. Ved overdoser på mindre enn 140 mg eller ukjent dose har pasientene hatt symptomer fra sentralnervesystemet (forvirring, søvnighet, somnolens, svimmelhet, agitasjon, aggresjon, hallusinasjoner og unormal gange) og/eller mage-tarmbesvær (oppkast og diare).

Ved den høyeste rapporterte overdosen har pasienten overlevd oralt inntak av 2000 mg memantin med symptomer fra sentralnervesystemet (koma i 10 dager og senere dobbeltsyn og agitasjon). Pasienten ble behandlet symptomatisk og med plasmaferese. Pasienten kom seg uten varige mén.

I et annet tilfelle med stor overdose overlevde også pasienten og ble restituert. Pasienten hadde fått 400 mg memantin oralt. Pasienten fikk symptomer fra sentralnervesystemet som rastløshet, psykose, synshallusinasjoner, krampetendens, somnolens, stupor og bevisstløshet.

Behandling

Behandlingen er symptomatisk ved overdose. Det finnes ikke antidot mot forgiftning eller overdose. Standard prosedyrer for å fjerne virkestoffet, f.eks.mageskylling, aktivt kull (for å hindre potensiell enterohepatisk resirkulasjon), surgjøring av urinen og forsert diurese bør benyttes etter behov.

Ved tegn og symptomer på generell sentralnervesystem (CNS) overstimulering, bør en vurdere symptomatisk behandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Psykoanaleptika, Andre midler mot demens, ATC-kode: N06DX01.

Det er i økende grad bevis for at svikt i glutamaterg neurotransmisjon, særlig ved NMDA-reseptorer, bidrar til både symptomatikk og sykdomsutvikling i neurodegenerativ demens.

Memantin er en spenningsavhengig, ikke-kompetitiv NMDA-reseptorantagonist med moderat affinitet. Den modulerer virkningen av patologisk økte spenningsnivåer av glutamat som kan føre til nevronal dysfunksjon.

Kliniske studier

En pivotal monoterapistudie på pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (”mini mental state examination” (MMSE) totalskår ved baseline på 3-14) inkluderte 252 polikliniske pasienter. Studien viste bedre effekt av memantinbehandling sammenlignet med placebo ved 6 måneder (observed Cases Analysis for the clinician’s interview based impression of change (CIBIC-Plus): p=0,025; ”Alzheimer’s disease cooperative study – activeties of daily living (ADCS-ADLsev): p=0,003; severe impairment battery (SIB): p=0,002).

En pivotal monoterapistudie med memantin i behandling av mild til moderat Alzheimers sykdom (MMSE totalskår ved baseline på 10-22) inkluderte 403 pasienter. Memantinbehandlede pasienter viste en statistisk signifikant bedre effekt enn placebobehandlede pasienter på de primære endepunktene: Alzheimer’s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0.003) og CIBIC-plus (p=0.004) ved uke 24 (last observation carried forward (LOCF)). I en annen monoterapistudie ved mild til moderat Alzheimers sykdom ble 470 pasienter randomisert (MMSE totalskår ved baseline på 11-23). I den på forhånddefinerte primære analysen ble statistisk signifikans ikke nådd for de primære effektendepunktene ved uke 24.

En metanalyse av pasienter med moderat til alvorlig Alzheimers sykdom (MMSE totalskår < 20) fra seks fase III, placebokontrollerte, 6-måneders studier (inkludert monoterapistudier og studier med pasienter på en stabil dose acetylkolinesterasehemmere) viste at det var en statistisk signifikant effekt i favør av memantinbehandling på de kognitive, globale og funksjonelle domenene. Hos pasienter med samtidig forverring i alle tre domener viste resultatene en statistisk signifikant effekt av memantin i å forhindre forverring. Dobbelt så mange placebobehandlede pasienter som memantinbehandlede pasienter viste forverring i alle tre domener (21% vs. 11%, p<0.0001).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Memantin har en absolutt biotilgjengelighet på rundt 100 %. tmax er mellom 3 og 8 timer. Det finnes ingen indikasjoner på at mat påvirker absorpsjonen av memantin.

Distribusjon

Daglige doser på 20 mg fører til steady-state plasmakonsentrasjoner av memantin fra 70 til 150 ng/ml (0,5 –1 µmol) med store interindividuelle variasjoner. Når det ble gitt daglige doser på 5 til 30 mg, ble det beregnet en gjennomsnittlig cerebrospinalvæske (CSF)/serum-ratio på 0,52. Distribusjonsvolumet er omkring 10 l/kg. Cirka 45 % av memantin bindes til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

I menneskekroppen finnes ca. 80 % av sirkulerende memantinrelatert materiale som modersubstansen. Hovedmetabolitter i mennesket er N-3,5-dimetyl-gludantan, en isomerisk blanding av 4- og 6- hydroksy-memantin, og 1-nitroso-3,5-dimetyl-adamantan. Ingen av disse metabolittene viser NMDA- antagonistisk aktivitet. Ingen cytokrom P 450-katalysert metabolisme er vist in vitro.

I en studie der 14C-memantin ble gitt oralt, ble gjennomsnittlig 84 % av dosen gjenvunnet innen 20 dager, og mer enn 99 % ble utskilt renalt.

Eliminasjon

Memantin elimineres på en monoeksponensiell måte med en terminal t½ på 60 til 100 timer. Hos frivillige med normal nyrefunksjon er total clearance (Cltot) på inntil 170 ml/min/1,73 m2, og deler av total renal clearance oppnås ved tubulær sekresjon.

Renal håndtering innebærer også tubulær reabsorpsjon, muligens mediert av katione transportproteiner. Renal eliminasjonsrate av memantin ved alkalisk urin kan bli redusert med en faktor på 7 til 9 (se pkt. 4.4). Alkalisk urin kan være et resultat av drastiske endringer i kostholdet, f.eks. fra kosthold med kjøtt til vegetarkost, eller stort inntak av syrenøytraliserende midler.

Linearitet

Studier hos frivillige har vist lineær farmakokinetikk i doseområdet fra 10 til 40 mg.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Ved en memantindose på 20 mg per dag tilsvarer CSF nivåene ki-verdien (ki = inhibisjonskonstant) til memantin, som er 0,5 µmol i fremre hjernebark hos mennesker.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I korttidsstudier i rotter har memantin, som andre NMDA-antagonister, fremkalt neuronal vakuolisering og nekrose (Olney-lesjoner) bare etter doser som fører til svært høye peak serumkonsentrasjoner. Ataksi og andre prekliniske tegn har forekommet forut for vakuolisering og nekrose. Siden virkningene ikke har blitt observert i langtidsstudier verken hos gnagere eller ikke- gnagere, er den kliniske relevansen av disse funnene ukjent.

Okulære endringer ble observert inkonsistent i toksisitetsstudier med gjentatte doser hos gnagere og hunder, men ikke hos aper. Spesifikke oftalmoskopiske undersøkelser i kliniske studier med memantin har ikke vist okulære endringer.

Det ble observert fosfolipidose i pulmonære makrofager pga. opphopning av memantin i lysosomer hos gnagere. Denne virkningen er kjent fra andre virkestoffer med katione, amfifile egenskaper. Det kan være en mulig sammenheng mellom denne akkumulasjonen og vakuoliseringen som er observert i lunger. Denne virkningen ble bare observert ved høye doser i gnagere. Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent.

Det har ikke blitt observert gentoksisitet etter testing av memantin i standardtester. Det foreligger ingen bevis på karsinogenitet i livstidsstudier hos mus og rotter. Memantin var ikke teratogent i rotter og kaniner, selv ved maternalt toksiske doser, og det ble ikke funnet skadelige virkninger av memantin på fertilitet. Hos rotter ble det funnet redusert fostervekst ved testdosenivå, som er identisk eller noe høyere enn doser for mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne for 5/10/15/20 mg filmdrasjerte tabletter

Cellulose, mikrokrystallinsk

Krysskarmellosenatrium

Silika, kolloidal vannfri

Magnesiumstearat

Filmdrasjering for 5/10/15/20 mg filmdrasjerte tabletter

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioksid

I tillegg for 10 mg filmdrasjerte tabletter

Jernoksid, gul

I tillegg for 15 mg og 20 mg filmdrasjerte tabletter

Jernoksid, gul og rød

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

4 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Hver pakning inneholder 28 filmdrasjerte tabletter i 4 PVDC/PE/PVC/Al-blister eller PP/Al-blistere med 7 filmdrasjerte tabletter á 5 mg, 7 filmdrasjerte tabletter á 10 mg, 7 filmdrasjerte tabletter á 15 mg og 7 filmdrasjerte tabletter á 20 mg.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmark

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjennelse: 15. mai 2002

Dato for siste fornyelse: 15. mai 2007

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMA) http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter