Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Preparatomtale - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Medikamentets navnEbymect
ATC-kodeA10BD15
Stoffdapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
ProdusentAstraZeneca AB

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Ebymect 5 mg/850 mg filmdrasjerte tabletter

Ebymect 5 mg/1000 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Ebymect 5 mg/850 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder dapagliflozinpropandiolmonohydrat tilsvarende 5 mg dapagliflozin og 850 mg metforminhydroklorid.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder dapagliflozinpropandiolmonohydrat tilsvarende 5 mg dapagliflozin og 1000 mg metforminhydroklorid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett (tablett).

Ebymect 5 mg/850 mg filmdrasjerte tabletter

Brune, bikonvekse, 9,5 x 20 mm ovale, filmdrasjerte tabletter med “5/850” trykket på én side og “1067” trykket på den andre siden.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmdrasjerte tabletter

Gule, bikonvekse, 10,5 x 21,5 mm ovale, filmdrasjerte tabletter med “5/1000” trykket på én side og “1069” trykket på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Ebymect er indisert til voksne ≥ 18 år med diabetes mellitus type 2 som et supplement til diett og fysisk aktivitet for å bedre glykemisk kontroll:

hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med den maksimalt tolererte dosen av metformin alene

i kombinasjon med andre glukosereduserende legemidler, inkludert insulin, hos pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med metformin og disse legemidlene (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.1 for tilgjengelige data om forskjellige kombinasjoner)

hos pasienter som allerede blir behandlet med kombinasjonen av dapagliflozin og metformin som separate tabletter.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Voksne med normal nyrefunksjon (GFR ≥ 90 ml/min)

For pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert på monoterapi med metformin eller metformin i kombinasjon med et glukosereduserende legemiddel inkludert insulin

Anbefalt dose er én tablett to ganger daglig. Hver tablett inneholder en fast dose med dapagliflozin og metformin (se pkt. 2). Pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert med metformin alene eller i kombinasjon med et annet glukosereduserende legemiddel, inkludert insulin, bør få en total daglig dose med Ebymect tilsvarende 10 mg dapagliflozin, pluss den totale daglige dosen med metformin eller nærmeste terapeutisk passende dose som allerede er benyttet. Når Ebymect brukes i kombinasjon med insulin eller et insulinstimulerende middel som sulfonylurea, kan en lavere dose insulin eller sulfonylurea vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.5 og 4.8).

For pasienter som bytter fra separate tabletter med dapagliflozin og metformin

Pasienter som bytter fra separate tabletter med dapagliflozin (10 mg total daglig dose) og metformin til Ebymect, bør få den samme daglige dosen med dapagliflozin og metformin som allerede er benyttet eller den nærmeste terapeutiske passende dosen av metformin.

Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke anbefalt hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon, GFR 60-89 ml/min. Maksimal døgndose er 3000 mg metformin, som bør deles opp i 2-3 daglige doser. Dosereduksjon kan vurderes i forbindelse med avtagende nyrefunksjon. Dersom ingen passende styrke av Ebymect er tilgjengelig, bør enkeltkomponenter brukes i stedet for fastdose-kombinasjonen.

GFR bør måles før oppstart av behandling med metforminholdige preparater og deretter minst én gang per år. Hos pasienter med økt risiko for ytterligere nedsatt nyrefunksjon og hos eldre, bør nyrefunksjonen undersøkes hyppigere, f.eks. hver 3.-6. måned.

Ebymect anbefales ikke til bruk hos pasienter med GFR <60 ml/min (se pkt. 4.4). Effekten av dapagliflozin avhenger av nyrefunksjon. Effekten er redusert hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon og sannsynligvis fraværende hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Dette legemidlet må ikke brukes av pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Eldre (≥ 65 år)

Da metformin delvis blir utskilt via nyrene, og da eldre pasienter er mer utsatt for å ha nedsatt nyrefunksjon, bør dette legemidlet brukes med forsiktighet ved økende alder. Kontroll av nyrefunksjonen er nødvendig for å bidra til å forebygge metforminassosiert laktacidose, særlig hos eldre pasienter (se pkt. 4.3 og 4.4). Risiko for volumdeplesjon med dapagliflozin bør også tas hensyn til (se pkt. 4.4 og 5.2). Da det er begrenset terapeutisk erfaring med dapagliflozin hos pasienter på 75 år og eldre, er oppstart av behandling i denne populasjonen ikke anbefalt.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Ebymect hos barn og ungdom fra nyfødt til < 18 år er ikke avklart. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Ebymect bør gis to ganger daglig sammen med måltider for å redusere de gastrointestinale bivirkningene som er assosiert med metformin.

4.3Kontraindikasjoner

Ebymect er kontraindisert hos pasienter med:

overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

enhver type akutt metabolsk acidose (som laktacidose, diabetisk ketoacidose)

diabetisk pre-koma

alvorlig nyresvikt (GFR < 30 ml/min) (se pkt. 4.4 og 5.2)

akutte tilstander med potensiale til å forandre nyrefunksjonen, slik som:

dehydrering,

alvorlig infeksjon,

sjokk;

akutt eller kronisk sykdom som kan forårsake vevshypoksi, slik som:

hjerte- eller lungesvikt,

nylig hjerteinfarkt,

sjokk;

nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2);

akutt alkoholforgiftning, alkoholisme (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Ebymect skal ikke brukes hos pasienter med diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose.

Laktacidose

Laktacidose er en svært sjelden, men alvorlig metabolsk komplikasjon, og forekommer oftest ved akutt forverring av nyrefunksjonen eller ved kardiorespiratorisk sykdom eller sepsis. Metforminakkumulering oppstår ved akutt forverring av nyrefunksjonen, og dette øker risikoen for laktacidose.

Ved eventuell dehydrering (kraftig diaré eller oppkast, feber eller redusert væskeinntak) bør metformin seponeres midlertidig, og det anbefales å kontakte helsepersonell.

Oppstart av behandling med legemidler som kan føre til akutt svekket nyrefunksjon (som antihypertensiva, diuretika og NSAIDs), skal skje med forsiktighet hos pasienter behandlet med metformin. Andre risikofaktorer for laktacidose er høyt alkoholinntak, leverinsuffisiens, utilstrekkelig kontrollert diabetes, ketose, langvarig faste og enhver tilstand som er forbundet med hypoksi, samt samtidig bruk av legemidler som kan forårsake laktacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).

Pasienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktacidose. Laktacidose er karakterisert ved acidotisk dyspné, abdominal smerte, muskelkramper, asteni og hypotermi, etterfulgt av koma. Ved mistanke om symptomer på laktacidose skal pasienten slutte å ta metformin og umiddelbart oppsøke medisinsk hjelp. Diagnostiske laboratoriefunn er nedsatt pH i blodet (< 7,35), økt laktatnivå i plasma (> 5 mmol/l) og økt aniongap og laktat/pyruvat-forhold.

Nyrefunksjon

Effekten av dapagliflozin, en komponent av dette legemidlet, avhenger av nyrefunksjonen, og effekten er redusert hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon og sannsynligvis fraværende hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Dette legemidlet anbefales derfor ikke til bruk hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (pasienter med GFR < 60 ml/min) (se pkt. 4.2).

Metformin skilles ut gjennom nyrene, og moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon øker risikoen for laktacidose (se pkt. 4.4).

Nyrefunksjon bør undersøkes:

Før oppstart med behandling og deretter regelmessig (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Minst 2-4 ganger årlig når GFR-nivå nærmer seg moderat nedsatt nyrefunksjon og hos eldre.

Før oppstart med samtidig administrerte legemidler som kan redusere nyrefunksjonen og deretter periodisk.

Behandlingen bør avsluttes dersom nyrefunksjonen reduseres til GFR < 60 ml/min.

Metformin er kontraindisert hos pasienter med GFR < 30 ml/min, og bør seponeres midlertidig dersom det foreligger tilstander som endrer nyrefunksjonen, se pkt. 4.3.

Nedsatt nyrefunksjon hos eldre pasienter forekommer hyppig og asymptomatisk. Spesiell forsiktighet bør utvises i situasjoner der nyrefunksjonen kan være nedsatt, for eksempel ved oppstart av antihypertensiv eller diuretisk behandling, eller ved oppstart av behandling med et NSAID.

Bruk hos pasienter med risiko for volumdeplesjon, hypotensjon og/eller ubalanse i elektrolytter På grunn av dets virkningsmekanisme, øker dapagliflozin diuresen som er forbundet med en liten reduksjon av blodtrykket (se pkt. 5.1), noe som kan være mer uttalt hos pasienter med svært høy blodglukosekonsentrasjoner.

Dette legemidlet er ikke anbefalt for bruk hos pasienter som får slyngediuretika (se pkt. 4.5) eller har volumdeplesjon for eksempel på grunn av akutt sykdom (slik som gastrointestinale sykdommer).

Det bør utvises forsiktighet hos pasienter der dapagliflozin-indusert fall i blodtrykket kan utgjøre en risiko, slik som pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter som får behandling med antihypertensiva og som tidligere har hatt hypotensjon, eller eldre pasienter.

I tilfeller med mellomliggende tilstander som kan medføre volumdeplesjon hos pasienter som får dette legemidlet, anbefales det grundig kontroll av volumstatus (f.eks. fysisk undersøkelse, blodtrykksmålinger, laboratorietester inkludert hematokrit) og elektrolytter. Det anbefales midlertidig seponering av behandling med dette legemidlet for pasienter som utvikler volumdeplesjon inntil deplesjonen er korrigert (se pkt. 4.8).

Diabetisk ketoacidose

Sjeldne tilfeller av diabetisk ketoacidose (DKA), inkludert livstruende tilfeller, er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring hos pasienter behandlet med SGLT2-hemmere, inkludert dapagliflozin. I flere tilfeller var tilstanden atypisk, med kun moderat økte blodglukoseverdier, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det er ikke kjent om høyere doser av dapagliflozin gir økt sannsynlighet for DKA.

Risikoen for diabetisk ketoacidose må vurderes ved uspesifikke symptomer, som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose dersom disse symptomene oppstår, uavhengig av blodglukosenivået.

Behandling med dapagliflozin skal abrytes umiddelbart hos pasienter med mistenkt eller diagnostisert DKA.

Behandling skal avbrytes hos pasienter som er innlagt på sykehus for større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige medisinske sykdommer. I begge tilfeller kan behandlingen med dapagliflozin gjenopptas straks pasientens tilstand er stabilisert.

Før oppstart med dapagliflozin skal pasientens anamnese evalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose.

Pasienter som kan ha økt risiko for DKA inkluderer pasienter med en lav betacellefunksjonsreserve (f.eks. pasienter med diabetes type 2 med lavt C-peptid eller latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) eller pasienter med pankreatitt i anamnesen), pasienter med tilstander som fører til begrenset matinntak eller alvorlig dehydrering, pasienter med redusert insulindose og pasienter med økt insulinbehov på grunn av akutt sykdom, kirurgi eller alkoholmisbruk. SGLT2-hemmere skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene.

Reoppstart av behandling med SGLT2-hemmer hos pasienter med tidligere DKA under behandling med SGLT2-hemmer er ikke anbefalt, med mindre en annen tydelig utløsende faktor er påvist og løst.

Sikkerhet og effekt av dapagliflozin hos pasienter med diabetes type 1 er ikke fastslått, og dapagliflozin skal ikke brukes til behandling av pasienter med diabetes type 1. Begrensede data fra kliniske studier antyder at DKA forekommer med frekvensen vanlig hos pasienter med diabetes type 1 som behandles med SGLT2-hemmere.

Urinveisinfeksjoner

Urinveisinfeksjoner ble rapportert hyppigere for dapagliflozin sammenlignet med placebo i en samlet analyse opptil 24 uker (se pkt. 4.8). Pyelonefritt var mindre vanlig og forekom med tilsvarende frekvens som i kontrollgruppen. Glukoseekskresjon i urin kan være forbundet med en økt risiko for infeksjon i urinveiene. Derfor bør det vurderes midlertidig seponering av behandlingen ved behandling av pyelonefritt eller urosepsis.

Eldre (≥ 65 år)

Det er mer sannsynlig at eldre pasienter har nedsatt nyrefunksjon og/eller behandles med antihypertensive legemidler som kan forårsake forandringer i nyrefunksjon slik som hemmere av angiotensin-konverterende enzym (ACE-I-hemmere) og angiotensin II type 1-reseptorblokkere (ARB). De samme anbefalingene med tanke på nyrefunksjon som gjelder for eldre pasienter, gjelder for alle pasienter (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1).

Blant personer ≥ 65 år fikk en større andel av individer som ble behandlet med dapagliflozin, bivirkninger relatert til nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt sammenlignet med placebo. Den hyppigst rapporterte bivirkningen relatert til nyrefunksjonen var forhøyet kreatininnivå i serum, og i de fleste tilfeller var det forbigående og reversibelt (se pkt. 4.8).

Eldre pasienter kan ha større risiko for volumdeplesjon, og det er større sannsynlighet for at de blir behandlet med diuretika. Hos personer ≥ 65 år hadde en større andel av personene som ble behandlet med dapagliflozin bivirkninger relatert til volumdeplesjon (se pkt. 4.8).

Erfaring med behandling av pasienter ≥ 75 år er begrenset. Oppstart med behandling hos denne populasjonen er ikke anbefalt (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hjertesvikt

Erfaring med NYHA-klasse I-II er begrenset, og det finnes ingen erfaring fra kliniske studier med dapagliflozin i NYHA-klasse III-IV.

Bruk hos pasienter som behandles med pioglitazon

Selv om det ikke er en sannsynlig årsakssammenheng mellom dapagliflozin og blærekreft (se

pkt. 4.8 og 5.3) så er, som et forebyggende tiltak, dette legemidlet ikke anbefalt til bruk hos pasienter som samtidig behandles med pioglitazon. Tilgjengelige epidemiologiske data for pioglitazon tyder på en liten økning i risiko for blærekreft hos diabetespasienter som behandles med pioglitazon.

Økt hematokrit

Hematokritøkning ble observert med dapagliflozinbehandling (se pkt. 4.8). Det må derfor utvises

forsiktighet hos pasienter som allerede har økt hematokrit.

Amputasjoner av nedre ekstremitet

Det er observert en økning i tilfeller av amputasjoner av nedre ekstremiteter (hovedsakelig av tær) i pågående kliniske langtidsstudier med en annen SGLT2-hemmer. Det er ikke kjent om dette er en klasseeffekt. Som for alle pasienter med diabetes er det viktig å rådgi pasienter om rutinemessig forebyggende fotpleie.

Laboratorievurdering av urin

På grunn av virkningsmekanismen, vil pasienter som bruker dette legemidlet teste positivt på glukose i urinen.

Administrering av joderte kontrastmidler

Intravaskulær administrering av joderte kontrastmidler kan føre til kontrastindusert nefropati, som kan medføre metforminakkumulering og økt risiko for laktacidose. Metformin skal seponeres før avbildningsprosedyren eller idet den skal utføres, og ikke gjenopptas før minst 48 timer etter prosedyren, forutsatt at nyrefunksjonen er vurdert på nytt og funnet å være stabil, se pkt. 4.2 og 4.5.

Kirurgi

Metformin må seponeres idet det skal utføres kirurgi under generell, spinal eller epidural anestesi. Behandlingen kan gjenopptas tidligst 48 timer etter operasjonen eller etter gjenopptatt peroral ernæring, forutsatt at nyrefunksjonen er vurdert på nytt og funnet å være stabil.

Forandring av klinisk status hos pasienter med tidligere kontrollert type 2 diabetes

Da dette legemidlet inneholder metformin, bør en pasient med type 2 diabetes som tidligere er godt kontrollert og som utvikler unormale laboratoriefunn eller klinisk sykdom (spesielt svak eller dårlig definert sykdom), straks bli undersøkt for tegn på ketoacidose eller laktacidose. Undersøkelsen bør omfatte serumelektrolytter og ketoner, blodglukose og hvis indisert, pH i blod, laktat-, pyruvat- og metforminnivå. Dersom det forekommer en type acidose, må behandlingen seponeres umiddelbart og det må startes opp andre passende korrigerende tiltak.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig administrering av flere doser av dapagliflozin og metformin ga ingen relevant forandring av farmakokinetikken til verken dapagliflozin eller metformin hos friske pasienter.

Det har ikke vært utført noen formelle interaksjonsstudier for Ebymect. Nedenfor vises informasjonen som er tilgjengelig for de enkelte virkestoffene.

Dapagliflozin

Farmakodynamiske interaksjoner Diuretika

Dette legemidlet kan forsterke den diuretiske effekten av tiazid og slyngediuretika og kan øke risikoen for dehydrering og hypotensjon (se pkt. 4.4).

Insulin og insulinstimulerende legemidler

Insulin og insulinstimulerende legemidler slik som sulfonylurea-derivater, forårsaker hypoglykemi. Derfor kan det være nødvendig med en lavere dose insulin eller et insulinstimulerende legemiddel for å redusere risikoen for hypoglykemi ved bruk i kombinasjon med dapagliflozin (se pkt. 4.2 og 4.8).

Farmakokinetiske interaksjoner

Metabolismen av dapagliflozin skjer primært via glukuronidkonjugasjon via UDP- glukuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

I in vitro-studier hemmet dapagliflozin verken cytokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller induserte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4.

Derfor er det ikke forventet at dette legemidlet vil forandre metabolsk clearance av samtidig administrerte legemidler som metaboliseres av disse enzymene.

Effekt av andre legemidler på dapagliflozin

Interaksjonsstudier med friske personer, som hovedsakelig ble utført ved bruk av enkeltdoser, indikerer at de farmakokinetiske egenskapene til dapagliflozin ikke endres av pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibose, hydroklortiazid, bumetanid, valsartan eller simvastatin.

Etter samtidig administrasjon av dapagliflozin og rifampicin (induserer forskjellige aktive transportører og legemiddel-metaboliserende enzymer) ble det observert 22 % reduksjon i systemisk dapagliflozin-eksponering (AUC), men det var ingen klinisk meningsfulle effekter på 24-timers glukoseutskillelse i urinen. Det anbefales ingen dosejustering. En klinisk relevant effekt med andre induktorer (for eksempel karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) er ikke forventet.

Etter samtidig administrasjon av dapagliflozin og mefenaminsyre (en hemmer av UGT1A9) ble det observert 55 % økning i systemisk eksponering for dapagliflozin, men ingen klinisk meningsfull effekt på 24-timers utskillelse av glukose i urinen. Det anbefales ingen dosejustering.

Effekt av dapagliflozin på andre legemidler

I interaksjonsstudier utført med friske personer, hovedsakelig ved bruk av enkeltdoser, endret ikke dapagliflozin de farmakokinetiske egenskapene til pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, hydroklortiazid, bumetanid, valsartan, digoksin (et P-gp-substrat) eller warfarin (S-warfarin, et CYP2C9-substrat) eller de antikoagulerende effektene av warfarin målt med INR. Kombinasjon av en enkeltdose dapagliflozin 20 mg og simvastatin (et CYP3A4-substrat) førte til en økning på 19 % i AUC for simvastatin og en økning på 31 % i AUC for simvastatinsyre. Økningen i eksponering for simvastatin og simvastatinsyre anses ikke å være klinisk relevant.

Andre interaksjoner

Effektene av røyking, diett, naturmidler og alkoholbruk på farmakokinetikken for dapagliflozin er ikke undersøkt.

Interferens med analyse av 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Overvåkning av glykemisk kontroll ved å analysere for 1,5-AG er ikke anbefalt, ettersom analyser av 1,5-AG er upålitelige til å vurdere glykemisk kontroll hos pasienter som tar SGLT2-hemmere. Bruk alternative metoder for å overvåke glykemisk kontroll.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført med voksne.

Metformin

Samtidig bruk anbefales ikke

Kationiske stoffer som utskilles via renal tubulær sekresjon (f.eks. cimetidin) kan påvirke metformin ved å konkurrere om det samme tubulære transportsystemet i nyrene. En studie som ble utført med sju normalt friske pasienter viste at cimetidin administrert 400 mg 2 ganger daglig, økte den systemiske eksponeringen (AUC) for metformin med 50 % og Cmaks med 81 %. Derfor må nøye overvåking av glykemisk kontroll, dosejustering innenfor anbefalt dosering og forandring av diabetesbehandlingen vurderes når det samtidig gis kationiske legemidler som blir utskilt via renal tubulær sekresjon.

Alkohol

Alkoholforgiftning er forbundet med økt risiko for laktacidose, spesielt ved faste, underernæring/feilernæring eller nedsatt leverfunksjon, på grunn av virkestoffet metformin i dette legemidlet (se pkt. 4.4). Inntak av alkohol og legemidler som inneholder alkohol bør unngås.

Joderte kontrastmidler

Intravaskulær administrering av joderte kontrastmidler kan medføre kontrast-indusert nefropati som resulterer i akkumulering av metformin og økt risiko for laktacidose. Metformin må seponeres før

avbildningsprosedyren eller idet den skal utføres, og ikke gjenopptas før minst 48 timer etter prosedyren, forutsatt at nyrefunksjonen er vurdert på nytt og funnet å være stabil, se pkt. 4.2 og 4.4.

Kombinasjoner som krever forholdsregler for bruk

Glukokortikosteroider (gitt systemisk og lokalt), beta2-agonister og diuretika har en hyperglykemisk egenaktivitet. Pasienten bør informeres, og det bør gjennomføres hyppigere kontroll av blodglukose, spesielt ved begynnelsen av behandlingen med slike legemidler. Dersom det er nødvendig, bør dosen glukosesenkende legemiddel justeres under behandlingen med det andre legemidlet og når det seponeres.

Noen legemidler kan påvirke nyrefunksjonen negativt og gi økt risiko for laktacidose, f.eks. NSAIDs, inkludert selektive cyklooksygenase-2-hemmere (COX II-hemmere), ACE-hemmere, angiotensin II- reseptorantagonister og diuretika, spesielt loop-diuretika. Ved oppstart eller bruk av slike legemidler i kombinasjon med metformin, er nøye overvåking av nyrefunksjonen nødvendig.

Insulin og insulinstimulerende legemidler

Insulin og insulinstimulerende legemidler, som sulfonylurea, forårsaker hypoglykemi. For å redusere risikoen for hypoglykemi, kan det derfor være nødvendig med en lavere dose av insulin eller et insulinstimulerende legemiddel når det brukes i kombinasjon med metformin.(se pkt. 4.2 og 4.8).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen data fra bruk av Ebymect eller dapagliflozin hos gravide kvinner. Studier av rotter som ble behandlet med dapagliflozin har vist toksisitet i nyrer under utvikling i tidsperioden tilsvarende andre og tredje trimesteret av humant svangerskap (se pkt. 5.3). Derfor anbefales ikke bruk av dette legemidlet i andre eller tredje trimesteret av svangerskap. En begrenset mengde data fra bruk av metformin til gravide kvinner indikerer ingen økt risiko for medfødte misdannelser. Dyrestudier med metformin indikerer ingen skadelige effekter med hensyn til graviditet, embryo- eller fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3).

Det anbefales ikke å behandle diabetes med dette legemidlet under svangerskap og når en pasient planlegger å bli gravid. Insulin bør benyttes for å opprettholde blodglukosenivå så nært opp til det normale som mulig og redusere risikoen for misdannelser hos fosteret som er forbundet med unormale blodsukkernivåer.

Amming

Det er ukjent hvorvidt dette legemidlet eller dapagliflozin (og/eller dets metabolitter) skilles ut i morsmelk. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyrestudier har vist utskillelse av dapagliflozin/metabolitter i morsmelk samt farmakologisk medierte effekter hos diende avkom (se pkt. 5.3). Metformin utskilles i små mengder i morsmelk hos mennesker. En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes.

Dette legemidlet bør ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Effekten av dette legemidlet eller dapagliflozin på fertilitet hos mennesker er ikke undersøkt. Hos hannrotter og hunnrotter viste dapagliflozin ingen effekter på fertilitet ved noen undersøkt dose. For metformin har dyrestudier ikke vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Dapagliflozin eller metformin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør advares om risikoen for hypoglykemi når dette legemidlet brukes i kombinasjon med andre glukosesenkende legemidler som er kjent for å forårsake hypoglykemi.

4.8Bivirkninger

Ebymect har vist bioekvivalens ved samtidig administrering av dapagliflozin og metformin (se pkt. 5.2). Det er ikke utført noen terapeutiske kliniske studier med Ebymect-tabletter.

Dapagliflozin sammen med metformin

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

I en analyse av 5 placebokontrollerte studier med dapagliflozin som tillegg til metformin, var resultatene vedrørende sikkerhet omtrent som for den forhåndsspesifiserte samlede analysen av 12 placebokontrollerte studier med dapagliflozin (se “Dapagliflozin, Oppsummering av sikkerhetsprofilen” nedenfor). Ingen nye bivirkninger ble identifisert for gruppen på dapagliflozin

pluss metformin, sammenlignet med de som ble rapportert for de individuelle komponentene. I den separate samlede analysen av dapagliflozin som tillegg til metformin, ble 623 pasienter behandlet med dapagliflozin 10 mg som tillegg til metformin, og 523 ble behandlet med placebo pluss metformin.

Dapagliflozin

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

I en forhåndsspesifisert samlet analyse av 13 placebokontrollerte studier ble 2360 personer behandlet med dapagliflozin 10 mg, og 2295 ble behandlet med placebo.

Den hyppigst rapporterte bivirkningen var hypoglykemi som var betinget av hvilken type grunnbehandling som ble brukt i hver studie. Frekvensen av mindre alvorlige episoder av hypoglykemi var lik i behandlingsgruppene, inkludert placebo, med unntak av studier med tilleggsbehandling med sulfonylurea (SU) og tilleggsbehandling med insulin. Kombinasjonsbehandling med sulfonylurea og tillegg av insulin ga høyere forekomst av hypoglykemi (se Hypoglykemi nedenfor).

Tabell over bivirkninger

Følgende bivirkninger ble identifisert i de placebokontrollerte kliniske studiene med dapagliflozin pluss metformin, i studiene med dapagliflozin, i studiene med metformin og etter markedsføring. Ingen ble funnet å være doserelaterte. Bivirkninger som er listet opp nedenfor, er inndelt etter frekvens og organklassesystem. Frekvenskategoriene er definert som følger: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige

(≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data).

Tabell 1. Bivirkninger i kliniske studier av dapagliflozin og metformin med umiddelbar frisetting og data etter markedsføringa

Organklassesystem Svært VanligeMindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne vanlige

Infeksiøse og

 

Vulvovaginitt,

Soppinfeksjon**

 

 

parasittære

 

balanitt og

 

 

 

sykdommer

 

relaterte genitale

 

 

 

 

 

infeksjoner*,b,c

 

 

 

 

 

Infeksjoner i

 

 

 

 

 

urinveiene *,b,d

 

 

 

Stoffskifte- og

Hypoglykemi

 

Volumdeplesjonb,e

Diabetisk

Laktacidose

ernæringsbetingede

(når brukt

 

Tørste**

ketoacidosek

Vitamin B12-

sykdommer

med SU eller

 

 

 

mangelh,§

 

insulin)b

 

 

 

 

Nevrologiske

 

Smaks-

 

 

 

sykdommer

 

forstyrrelser§

 

 

 

 

 

Svimmelhet

 

 

 

Gastrointestinale

Gastro-

 

Forstoppelse**

 

 

sykdommer

intestinale

 

Munntørrhet**

 

 

 

symptomeri,§

 

 

 

 

Sykdommer i lever

 

 

 

 

Lever-funksjons-

og galleveier

 

 

 

 

sykdom§

 

 

 

 

 

Hepatitt§

Hud- og underhuds-

 

Utslett1

 

 

Urtikaria§

sykdommer

 

 

 

 

Erytem§

 

 

 

 

 

Kløe§

Sykdommer i

 

Ryggsmerter*

 

 

 

muskler, bindevev

 

 

 

 

 

og skjelett

 

 

 

 

 

Sykdommer i nyre

 

Dysuri*

Nokturi**

 

 

og urinveier

 

Polyuri*,f

Nedsatt

 

 

 

 

 

nyrefunksjon**,b

 

 

Lidelser i

 

 

Vulvovaginal

 

 

kjønnsorganer eller

 

 

kløe**

 

 

brystsykdommer

 

 

Genital kløe**

 

 

Undersøkelser

 

Økt hematokrit-

Forhøyet

 

 

 

 

verdi,g

kreatininnivå i

 

 

 

 

Nedsatt renal

blodet**,b

 

 

 

 

kreatinin-

Forhøyet ureanivå

 

 

 

 

clearanceb

i blodet **

 

 

 

 

Dyslipidemij

Redusert vekt**

 

 

aTabellen viser identifiserte bivirkninger fra data inntil uke 24 (korttidsdata) uavhengig av glykemisk korreksjon («rescue»), med unntak for de som er markert med §, der bivirkninger og frekvenskategorier er basert på informasjon fra tilgjengelig preparatomtale for metformin i EU (den Europeiske Union).

bSe tilsvarende underpunkt nedenfor for ytterligere informasjon.

cVulvovaginitt, balanitt og relaterte genitale infeksjoner omfatter f.eks. de forhåndsdefinerte foretrukne termene: vulvovaginal soppinfeksjon, vaginal infeksjon, balanitt, genital soppinfeksjon, vulvovaginal candida, vulvovaginitt, candidabalanitt, genital candida, genital infeksjon, mannlig genital infeksjon, penisinfeksjon, vulvitt, bakteriell vaginitt, vulvaabscess.

dUrinveisinfeksjon omfatter følgende foretrukne termer listet opp etter rapportert frekvens: urinveisinfeksjon, cystitt, Escherichia urinveisinfeksjon, urogenital infeksjon, pyleonefritt, trigonitt, nyreinfeksjon, urinrørsbetennelse og prostatitt. eVolumdeplesjon omfatter f.eks. de forhåndsdefinerte foretrukne termene: dehydrering, hypovolemi, hypotensjon. fPolyuri omfatter de foretrukne termene: pollakisuri, polyuri, økt vannlating.

gGjennomsnittlig forandring fra basislinjen for hematokrit var 2,3 % for dapagliflozin 10 mg versus -0,33 % for placebo. Hematokritverdier > 55 % ble rapportert hos 1,3 % av personene som ble behandlet med dapagliflozin 10 mg versus 0,4 % av personene som fikk placebo.

hLangvarig behandling med metformin er forbundet med en reduksjon i vitamin B12-absorpsjon, som i svært sjeldne tilfeller kan føre til kliniske signifikant vitamin B12-mangel (f.eks. megaloblastisk anemi).

iGastrointestinale symptomer som kvalme, oppkast, diare, abdominalsmerte eller tap av appetitt opptrer hyppigere under behandlingsstart og går over i de fleste tilfeller.

jGjennomsnittlig prosentvis forandring fra basislinjen for dapagliflozin 10 mg versus placebo var henholdsvis: totalkolesterol 2,5 % versus 0,0 %, HDL-kolesterol 6,0 % versus 2,7 %, LDL-kolesterol 2,9 % versus -1,0 %, triglyserider -2,7 % versus -0,7 %.

kSe pkt. 4.4

1Bivirkninger ble identifisert ved overvåkning etter markedsføring. Utslett inkluderer følgende foretrukne terminologi, nevnt etter frekvens i kliniske studier: utslett, generalisert utslett, kløende utslett, makulært utslett, makulopapulært utslett, pustulært utslett, vesikulært utslett og erytematøst utslett. I aktive og placebokontrollerte kliniske studier (dapagliflozin, N=5936, alle kontrollgrupper, N=3403), var frekvensen av utslett tilsvarende for dapagliflozin (1,4 %) som for alle kontrollgrupper (1,4 %).

*Rapportert hos ≥ 2 % av personene og ≥ 1 % flere og hos ytterligere minst 3 personer som ble behandlet med dapagliflozin sammenlignet med placebo.

**Rapportert av utprøver som mulig relatert, sannsynligvis relatert eller relatert til studielegemidlet og rapportert hos ≥ 0,2 % av personene, og ≥ 0,1 % flere og hos ytterligere minst 3 personer som ble behandlet med dapagliflozin 10 mg sammenlignet med placebo.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Dapagliflozin pluss metformin Hypoglykemi

I en studie med kombinasjonen dapagliflozin som tillegg til metformin, ble det rapportert mindre alvorlige episoder av hypoglykemi med lik hyppighet i gruppen dapagliflozin 10 mg pluss metformin (6,9 %) som i gruppen placebo pluss metformin (5,5 %). Ingen alvorlige hyperglykemiske hendelser ble rapportert.

I en studie av tillegg til metformin og sulfonylurea, med varighet opptil 24 uker, ble det rapportert mindre episoder med hypoglykemi hos 12,8 % av personene som fikk dapagliflozin 10 mg pluss metformin og et sulfonylurea, og hos 3,7 % av personene som fikk placebo pluss metformin og et sulfonylurea. Det ble ikke rapportert alvorlige tilfeller av hypoglykemi.

Dapagliflozin

Hypoglykemi

Frekvensen av hypoglykemi var avhengig av type bakgrunnsbehandling som ble brukt i hver studie.

Ved studier av dapagliflozin som tillegg til metformin eller som tillegg til sitagliptin (med eller uten metformin) var frekvensen av mindre alvorlige episoder av hypoglykemi lik (< 5 %) mellom behandlingsgruppene inkludert placebo ved opptil 102 ukers behandling. På tvers av alle studiene var alvorlige tilfeller av hypoglykemi mindre vanlig og var sammenlignbar for gruppene behandlet med dapagliflozin eller placebo. Studier med tilleggsbehandling med insulin ga høyere insidens for hypoglykemi (se pkt. 4.5).

I en studie av dapagliflozin i tillegg til insulin i opptil 104 uker, ble episoder med alvorlig hypoglykemi rapportert hos 0,5 % og 1,0 % av personene som ble behandlet med dapagliflozin 10 mg pluss insulin ved henholdsvis uke 24 og 104, og hos 0,5 % av personene som ble behandlet med placebo pluss insulin ved uke 24 og 104. Ved uke 24 og 104 ble mindre alvorlige episoder av hypoglykemi rapportert hos henholdsvis 40,3 % og 53,1 % av personene som fikk dapagliflozin 10 mg pluss insulin og hos 34,0 % og 41,6 % av personene som fikk placebo pluss insulin.

Volumdeplesjon

Reaksjoner relatert til volumdeplesjon (inkludert rapportering om dehydrering, hypovolemi eller hypotensjon) ble rapportert hos 1,1 % og 0,7 % av personene som fikk henholdsvis

dapagliflozin 10 mg og placebo. Det oppstod alvorlige reaksjoner hos < 0,2 % av personene, og disse var jevnt fordelt mellom dapagliflozin 10 mg og placebo (se pkt. 4.4).

Vulvovaginitt, balanitt og relaterte genitale infeksjoner

Vulvovaginitt, balanitt og relaterte genitale infeksjoner ble rapportert hos 5,5 % og 0,6 % av personene som fikk henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. De fleste infeksjonene var milde til moderate og personene responderte på en innledende standardbehandling, og de førte sjelden til seponering av dapagliflozinbehandling. Disse infeksjonene forekom oftere hos kvinner (8,4 % og 1,2 % for hhv. dapagliflozin og placebo), og personer med tidligere infeksjoner hadde større

sannsynlighet for å få en tilbakevendende infeksjon.

Urinveisinfeksjoner

Urinveisinfeksjoner ble rapportert hyppigere for dapagliflozin 10 mg sammenlignet med placebo (hhv. 4,7 % versus 3,5 %, se pkt. 4.4). De fleste infeksjonene var milde til moderate og personene responderte på en innledende standardbehandling, og de førte sjelden til seponering av dapagliflozin- behandling. Disse infeksjonene forekom oftere hos kvinner, og personer med tidligere infeksjoner hadde større sannsynlighet for å få en tilbakevendende infeksjon.

Økt kreatinin

Bivirkninger relatert til økt kreatinin ble gruppert (f.eks. nedsatt renal kreatininclearance, nedsatt nyrefunksjon, økt blodkreatinin og nedsatt glomerulær filtrasjonsrate). Slike grupperte hendelser ble rapportert hos 3,2 % og 1,8 % av pasientene som fikk henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. Hos pasienter med normal nyrefunksjon eller lett nedsatt nyrefunksjon (baselinje

eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) ble disse grupperte hendelsene rapportert hos 1,3 % og 0,8 % av pasientene som fikk henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. Disse hendelsene var mer vanlige hos pasienter med baselinje eGFR ≥ 30 og < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % for dapagliflozin 10 mg versus 9,3 % for placebo).

Videre evaluering av pasienter som hadde nyrerelaterte bivirkninger viste at de fleste hadde endringer i serumkreatinin på ≤ 0,5 mg/dl fra basislinjen. Økning i kreatinin var generelt forbigående ved kontinuerlig behandling eller reversibel etter seponering av behandling.

Paratyreoideahormon (PTH)

En mindre økning av PTH-nivå i serum ble observert. Økningen var større hos personer med høyere PTH-konsentrasjon ved basislinjen. Målinger av benmineraltetthet hos pasienter med normal eller lett nedsatt nyrefunksjon indikerte intet bentap i løpet av behandlingsperioden på to år.

Ondartede svulster

Den totale andelen personer med ondartede eller uspesifiserte tumorer i kliniske studier var den samme i gruppene som ble behandlet med dapagliflozin (1,50 %) og placebo/sammenligningspreparat (1,50 %). Det var ingen tegn til karsinogenitet eller mutagenitet i dyrestudier (se pkt. 5.3). Ved vurdering av typen tumorer som oppstod i ulike organsystemer var den relative risikoen forbundet med dapagliflozin på over 1 for enkelte tumorer (blære, prostata, bryst) og under 1 for andre (f.eks. blod og lymfe, ovarie, urinveier), dvs. at det ikke foreligger en samlet økning i risiko for kreft i forbindelse med dapagliflozin. Den økte/minskede risikoen var ikke statistisk signifikant for noe organsystem. En årsakssammenheng er usannsynlig tatt i betraktning mangelen på tumorfunn i pre- kliniske studier så vel som den korte latenstiden mellom første eksponering og kreftdiagnose. Ettersom den numeriske ubalansen i forekomst av bryst-, blære- og prostatakreft må vurderes med forsiktighet, vil den bli ytterligere undersøkt i studier etter markedsføring.

Spesielle populasjoner

Eldre (≥ 65 år)

Hos personer ≥ 65 år ble bivirkninger relatert til nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt, rapportert hos 7,7 % av personene som ble behandlet med dapagliflozin og hos 3,8 % av personene som ble behandlet med placebo (se pkt. 4.4). Den vanligst rapporterte bivirkningen relatert til nyrefunksjon var økt serumkreatinin. De fleste av disse bivirkningene var forbigående og reversible. Hos personer

≥ 65 år ble bivirkninger på grunn av volumdeplesjon, vanligst rapportert som hypotensjon, rapportert hos hhv. 1,7 % og 0,8 % av personer som ble behandlet med dapagliflozin og placebo (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Fjerning av dapagliflozin via hemodialyse er ikke undersøkt. Den mest effektive metoden for å fjerne metformin og laktat er hemodialyse.

Dapagliflozin

Dapagliflozin ga ingen toksisitet hos friske personer ved orale doser opptil 500 mg (50 ganger den maksimalt anbefalte dosen til mennesker). Disse personene hadde påviselig glukose i urinen i en doserelatert tidsperiode (minst 5 dager etter dosen på 500 mg) uten noen rapporter om dehydrering, hypotensjon eller ubalanse i elektrolytter og uten noen klinisk relevant effekt på QTc-intervallet. Forekomsten av hypoglykemi var den samme som for placebo. I kliniske studier hvor daglige doser på opptil 100 mg (10 ganger den maksimalt anbefalte dosen til mennesker) ble administrert i 2 uker til friske personer og personer med diabetes type 2, var forekomsten av hypoglykemi litt høyere enn for placebo, og var ikke doserelatert. Antallet bivirkninger, inkludert dehydrering og hypotensjon, var forholdsvis likt som for placebo, og det var ingen klinisk relevante doserelaterte endringer i laboratorieparametere, inkludert serumelektrolytter og biomarkører for nyrefunksjon.

Ved overdosering skal hensiktsmessig støttebehandling initieres basert på pasientens kliniske tilstand.

Metformin

Stor overdose av metformin, eller samtidige risikofaktorer, kan medføre laktacidose. Laktacidose er en medisinsk nødsituasjon og må behandles på sykehus.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling, kombinasjoner av orale blodglukosesenkende midler, ATC-kode: A10 BD15

Virkningsmekanisme

Ebymect er en kombinasjon av to antihyperglykemiske legemidler med ulike og komplementære virkningsmekanismer for å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes: dapagliflozin, en natriumglukosekotransportør 2-hemmer (SGLT2-hemmer), og metforminhydroklorid, som tilhører biguanidklassen.

Dapagliflozin

Dapagliflozin er en svært potent (Ki: 0,55 nM), selektiv og reversibel hemmer av natriumglukose- kotransportør 2 (SGLT2).

SGLT2 uttrykkes selektivt i nyrene. SGLT2 er ikke sett uttrykt i over 70 andre vevstyper, inkludert lever, skjelettmuskulatur, fettvev, bryst, urinblære eller hjerne. SGLT2 er den dominerende transportøren med ansvar for reabsorpsjon av glukose fra glomerulærfiltratet til sirkulasjonen. Til tross for tilstedeværelsen av hyperglykemi ved diabetes type 2 fortsetter reabsorpsjonen av filtrert glukose. Dapagliflozin forbedrer både fastende og postprandiale nivåer av plasmaglukose ved å redusere nyrenes reabsorpsjon av glukose, noe som fører til utskillelse av glukose i urinen. Glukoseekskresjonen (glukuretisk effekt) kan observeres etter den første dosen, er kontinuerlig i doseringsintervallet på 24 timer og vedvarer gjennom hele behandlingen. Mengden glukose som fjernes av nyrene gjennom denne mekanismen, avhenger av konsentrasjonen av blodglukose og GFR. Dapagliflozin reduserer ikke normal endogen glukoseproduksjon som respons på hypoglykemi. Dapagliflozin virker uavhengig av insulinsekresjon og insulinvirkning. I kliniske studier med dapagliflozin er det observert forbedring i betacellefunksjonen (HOMA-betacelle) vurdert vha. homeostasemodellen.

Utskillelse av glukose i urin (glukurese) som er indusert av dapagliflozin forbindes med kaloritap og vektreduksjon. Dapagliflozins hemming av glukose- og natriumkotransport er også forbundet med

mild diurese og forbigående natriurese.

Dapagliflozin hemmer ikke andre glukosetransportører som er viktige for glukosetransport til perifert vev, og er > 1400 ganger mer selektivt for SGLT2 enn SGLT1, den viktigste transportøren for glukoseabsorpsjon i tarmen.

Metformin

Metformin er et biguanid med antihyperglykemisk effekt som nedsetter både basal og postprandial plasmaglukose. Det stimulerer ikke insulinsekresjonen og forårsaker derfor ikke hypoglykemi.

Metformin kan virke via tre mekanismer:

ved å redusere glukoseproduksjonen i leveren ved å hemme glukoneogenesen og glykogenolysen;

ved å øke følsomheten for insulin, bedre perifert glukoseopptak og utnytting i muskel;

ved å forsinke absorpsjonen av glukose fra tarmen.

Metformin stimulerer intracellulær glykogensyntese ved å påvirke glykogensyntase. Metformin øker transportkapasiteten hos spesifikke typer glukosetransportører i membraner (GLUT-1 og GLUT-4).

Farmakodynamiske effekter

Dapagliflozin

Det ble observert økninger i mengden glukose utskilt i urinen hos friske personer og hos personer med diabetes mellitus type 2 etter administrering av dapagliflozin. Det ble utskilt ca. 70 g glukose i urinen per dag (tilsvarende 280 kcal/dag) ved en dapagliflozindose på 10 mg/dag i 12 uker til personer med diabetes mellitus type 2. Det ble sett vedvarende glukoseekskresjon hos personer med diabetes mellitus type 2 som fikk dapagliflozin 10 mg/dag i opptil 2 år.

Utskillelse av glukose i urin på grunn av dapagliflozin fører også til osmotisk diurese og økt urinvolum hos personer med diabetes mellitus type 2. Økt urinvolum hos personer med diabetes mellitus type 2 som ble behandlet med dapagliflozin 10 mg, vedvarte i 12 uker og var på ca.

375 ml/dag. Økningen i urinvolum ble assosiert med en liten og forbigående økning i urinutskillelse av natrium som ikke ble assosiert med endret serumkonsentrasjon av natrium.

Utskillelse av urinsyre økte også midlertidig (i 3-7 dager) og ble ledsaget av en vedvarende reduksjon i serumkonsentrasjonen av urinsyre. Ved uke 24 var reduksjonen i serumkonsentrasjonen av urinsyre -48,3 til -18,3 mikromol/l (-0,87 til -0,33 mg/dl).

Farmakodynamikken for dapagliflozin 5 mg to ganger daglig og 10 mg dapagliflozin én gang daglig ble sammenlignet hos friske personer. Hemming av reabsorpsjon av renal glukose ved steady-state og mengde glukose utskilt i urin i løpet av en 24 timers periode var lik for begge doseringsregimene.

Metformin

Uavhengig av effekten på glykemi hos mennesker, har metformin en gunstig effekt på lipidmetabolismen. Dette er vist ved terapeutiske doser i kontrollerte, middels eller langvarige kliniske studier: metformin reduserer totalkolesterolet, LDL-kolesterolet og triglyseridnivået.

I kliniske studier ble bruk av metformin forbundet med enten stabil kroppsvekt eller beskjedent vekttap.

Klinisk effekt og sikkerhet

Samtidig administrering av dapagliflozin og metformin er undersøkt hos pasienter med type 2 diabetes som ikke er tilfredsstillende kontrollert med metformin alene eller i kombinasjon med DPP-4-hemmer (sitagliptin), sulfonylurea eller insulin. Behandling med dapagliflozin og metformin ved alle doser ga klinisk relevante og statistisk signifikante forbedringer i HbA1c og fastende plasmaglukose sammenlignet med placebo i kombinasjon med metformin. Disse klinisk relevante glykemiske effektene ble opprettholdt i utvidede langtidsstudier i opptil 104 uker. Reduksjoner i HbA1c ble sett i alle undergrupper inkludert kjønn, alder, rase, sykdomsvarighet og basislinjen for kroppsmasseindeks (BMI). Ved uke 24 ble det i tillegg sett en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i

gjennomsnittlig endring i kroppsvekt fra basislinjen med kombinasjonsbehandling med dapagliflozin og metformin sammenlignet med kontroll. Reduksjon i kroppsvekt vedvarte i utvidede langtidsstudier på opptil 208 uker. Behandling med dapagliflozin to ganger daglig i tillegg til metformin viste seg også å være effektivt og sikkert hos pasienter med type 2 diabetes. I tillegg ble det utført to 12-ukers, placebokontrollerte studier hos pasienter med type 2 diabetes og hypertensjon som ikke var tilstrekkelig kontrollert.

Glykemisk kontroll

I en 52 ukers non-inferiority-studie med aktiv kontroll (med en forlengelsesperiode på 52 og 104 uker) ble dapagliflozin 10 mg som tilleggsbehandling til metformin vurdert og sammenlignet med et sulfonylurea (glipizid) som tilleggsbehandling til metformin hos personer med utilstrekkelig glykemisk kontroll (HbA1c > 6,5 % og ≤ 10 %). Resultatene viste en tilsvarende gjennomsnittsreduksjon i HbA1c fra basislinjen ved uke 52 sammenlignet med glipizid, og demonstrerte dermed non-inferiority (tabell 2). Ved uke 104 var den justerte gjennomsnittlige endringen i HbA1c på henholdsvis -0,32 % fra basislinjen for dapagliflozin og -0,14 % for glipizid. Ved uke 208 var den justerte gjennomsnittlige endringen i HbA1c på -0,10 % fra basislinjen for dapagliflozin og 0,20 % for glipizid. Ved uke 52, 104 og 208 opplevde en signifikant lavere andel av personene i gruppen som ble behandlet med dapagliflozin (henholdsvis 3,5 %, 4,3 % og 5,0 %) minst ett tilfelle av hypoglykemi sammenlignet med gruppen som ble behandlet med glipizid (henholdsvis 40,8 %, 47,0 % og 50,0 %). Andelen av gjenværende personer i studien ved uke 104 og uke 208 var 56,2 % og 39,7 % for gruppen som ble behandlet med dapagliflozin og 50,0 % og 34,6 % for gruppen som ble behandlet med glipizid.

Tabell 2. Resultater ved uke 52 (LOCFa) i en aktiv kontrollert studie som sammenlignet dapagliflozin med glipizid som tillegg til metformin

 

Dapagliflozin

Glipizid

Parameter

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Basislinjen (gjennomsnitt)

7,69

7,74

Endring fra basislinjenc

-0,52

-0,52

Forskjell fra glipizid + metforminc

0,00d

 

(95 % KI)

(-0,11, 0,11)

 

Kroppsvekt (kg)

 

 

Basislinjen (gjennomsnitt)

88,44

87,60

Endring fra basislinjenc

-3,22

1,44

Forskjell fra glipizid + metforminc

-4,65*

 

(95 % KI)

(-5,14, -4,17)

 

aLOCF: Siste observasjon videreført

bRandomiserte og behandlede personer med måling ved basislinjen og minst 1 effektmåling etter basislinjen cMinste kvadrater gjennomsnitt justert for basislinjeverdien

dNon-inferior for glipizid + metformin *p-verdi < 0,0001

Dapagliflozin som tillegg til enten metformin, metformin i kombinasjon med sitagliptin, sulfonylurea eller insulin (med eller uten orale glukosesenkende legemidler i tillegg, inkludert metformin) førte til statistisk signifikante reduksjoner i HbA1c ved 24 uker sammenlignet med personer som fikk placebo (p < 0,0001, tabell 3, 4 og 5). Dapagliflozin 5 mg to ganger daglig førte til statistisk signifikant reduksjon i HbA1c ved 16 uker sammenlignet med personer som fikk placebo (p < 0,0001, tabell 3).

Reduksjonene i HbA1c som ble observert ved uke 24 vedvarte i studiene av tilleggskombinasjoner. HbA1c-reduksjonene vedvarte ut uke 102 i studien av tillegg til metformin (-0,78 % og 0,02 % justert gjennomsnittsendring fra basislinjen for henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo). I studie med metformin i tillegg til sitagliptin, var justert gjennomsnittsendring fra basislinjen på -0,44 % og 0,15 % ved uke 48 for henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. For insulin (med eller uten orale glukosereduserende legemidler inkludert metformin) var den justerte gjennomsnittlige endringen i HbA1c fra basislinjen på -0,71 % og -0,06 % ved uke 104 for henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. Ved uke 48 og 104 var insulindosen fortsatt stabil sammenlignet med basislinjen hos

personene som ble behandlet med dapagliflozin 10 mg med en gjennomsnittlig dose på 76 IE/dag. I placebogruppen var det en gjennomsnittlig økning på 10,5 IE/dag og 18,3 IE/dag fra basislinjen (gjennomsnittlig dose på 84 og 92 IE/dag) ved henholdsvis uke 48 og 104. Andelen av gjenværende personer i studien ved uke 104 var 72,4 % for gruppen som ble behandlet med dapagliflozin 10 mg og 54,8 % for placebogruppen.

I en separat analyse av pasienter på insulin og metformin, ble det observert tilsvarende reduksjoner i HbA1c hos pasienter behandlet med dapagliflozin sammen med insulin og metformin som de som ble observert i den totale studiepopulasjonen. Ved uke 24 var HbA1c endring fra basislinjen hos pasienter behandlet med dapagliflozin og insulin med metformin på -0,93 %.

Tabell 3. Resultater fra 24 ukers (LOCFa) placebokontrollerte studier av dapagliflozin som tilleggskombinasjon med metformin eller metformin pluss sitagliptin

 

 

 

Tilleggskombinasjon

 

 

 

 

Metformin1

Metformin1, b

Metformin1 + Sitagliptin2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

Nc

10 mg QD

QD

5 mg BID

BID

10 mg QD

QD

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Basislinjen

 

 

 

 

 

 

 

(gjennomsnitt)

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

 

Endringer fra

 

 

 

 

 

 

 

basislinjend

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

 

Forskjell fra

 

 

 

 

 

 

 

placebod

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

 

(95 % KI)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,52, -0,18)

 

(-0,58, -0,23)

 

 

Personer (%)

 

 

 

 

 

 

 

som oppnådde:

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

 

Justert for

40,6**

 

38,2**

 

 

 

 

basislinjen

25,9

21,4

 

 

 

 

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

 

Kroppsvekt (kg)

 

 

 

 

 

 

 

Basislinjen

 

 

 

 

 

 

 

(gjennomsnitt)

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

 

Endringer fra

 

 

 

 

 

 

 

basislinjend

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

 

Forskjell fra

 

 

 

 

 

 

 

placebod

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

 

(95 % KI)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,52, -1,24)

 

(-2,61, -1,13)

 

 

Forkortelser: QD: Én gang daglig; BID: To ganger daglig 1Metformin ≥ 1500 mg/dag;

2Sitagliptin 100 mg/dag

aLOCF: Last observation carried forward (siste observasjon utført) (før akutt behandling av forsøkspersoner) bPlacebokontrollert 16 ukers studie

cAlle randomiserte personer som tok minst én dose av dobbeltblindt studielegemiddel i korttidsperioden med dobbeltblinding dMinste kvadrater gjennomsnitt justert for basislinjeverdien

*p-verdi < 0,0001 versus placebo + oralt glukosesenkende legemiddel **p-verdi < 0,05 versus placebo + oralt glukosesenkende legemiddel

***Den prosentvise endringen i kroppsvekt ble analysert som et viktig sekundært endepunkt (p < 0,0001), absolutt endring i kroppsvekt (i kg) ble analysert med en nominell p-verdi (p < 0,0001).

Tabell 4. Resultater fra en 24-ukers placebokontrollert studie av dapagliflozin som tilleggskombinasjon til metformin og et sulfonylurea

 

Tilleggskombinasjon

 

 

Sulfonylurea

 

 

+ metformin1

 

 

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

Baselinjen (gjennomsnitt)

8,08

8,24

Endringer fra baselinjenc

-0,86

-0,17

Forskjell fra placeboc

−0,69*

 

(95 % KI)

(−0,89, −0,49)

 

Personer (%) som fikk:

 

 

HbA1c < 7 %

31,8*

 

Justert mot baselinjen

11,1

Kroppsvekt (kg)

 

 

Baselinjen (gjennomsnitt)

88,57

90,07

Endringer fra baselinjenc

-2,65

-0,58

Forskjell fra placeboc

−2,07*

 

(95 % KI)

(−2,79, −1,35)

 

1Metformin (formuleringer med umiddelbar eller forlenget frisetting) ≥1500 mg/dag pluss maksimal tolerert dose, som må være minst halvparten av maksimal dose, av et sulfonylurea i minst 8 uker før innregistrering.

aRandomiserte og behandlede pasienter med måling av effekt ved baselinjen og minst én gang etter baselinjen.

bHbA1c analysert ved bruk av LRM-analyse (Longitudinal Repeated Measures) cMinste kvadraters gjennomsnitt justert for baselinjeverdien

*p-verdi < 0,0001 kontra placebo + ett eller flere orale glukosesenkende legemidler

Tabell 5. Resultater ved uke 24 (LOCFa) i en placebokontrollert studie av dapagliflozin i kombinasjon med insulin (alene eller med orale glukosesenkende legemidler, inkludert metformin)

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

 

+ insulin

+ insulin

 

± orale glukosesenkende

± orale glukosesenkende

Parameter

legemidler2

legemidler2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Basislinjen

 

 

(gjennomsnitt)

8,58

8,46

Endring fra basislinjenc

-0,90

-0,30

Forskjell fra placeboc

-0,60*

 

(95 % KI)

(-0,74, -0,45)

 

Kroppsvekt (kg)

 

 

Basislinjen

 

 

(gjennomsnitt)

94,63

94,21

Endring fra basislinjenc

-1,67

0,02

Forskjell fra placeboc

-1,68*

 

(95 % KI)

(-2,19, -1,18)

 

Gjennomsnittlig daglig

 

 

insulindose (IE)1

 

 

Basislinjen

 

 

(gjennomsnitt)

77,96

73,96

Endring fra basislinjenc

-1,16

5,08

Forskjell fra placeboc

-6,23*

 

(95 % KI)

(-8,84, -3,63)

 

Personer med reduksjon i

 

 

gjennomsnittlig daglig

 

 

insulindose på minst

19,7**

 

10 % (%)

11,0

aLOCF: Siste observasjon (før eller på datoen for første opptitrering av insulin ved behov) videreført

bAlle randomiserte personer som tok minst én dose av dobbeltblindet studielegemiddel i korttidsperioden med dobbeltblinding

cMinste kvadrater gjennomsnitt justert for basislinjeverdien og bruk av oralt glukosesenkende legemiddel *p-verdi < 0,0001 versus placebo + insulin ± oralt glukosesenkende legemiddel

**p-verdi < 0,05 versus placebo + insulin ± oralt glukosesenkende legemiddel

1Opptitrering av insulinregimer (inkludert kortidsvirkende insulin, insulin med middels lang virketid og basalinsulin) var bare tillatt hos personer som oppfylte forhåndsdefinerte FPG-kriterier.

250 % av personene brukte insulin monoterapi ved basislinjen. 50 % brukte 1 eller 2 orale glukosesenkende legemidler i tillegg til insulin. I denne siste gruppen brukte 80 % metformin alene, 12 % fikk metformin pluss sulfonylureabehandling og resten brukte andre orale glukosesenkende legemidler.

Kombinasjonsbehandling med depotformulering av eksenatid

I en dobbeltblindet, aktiv komparator-kontrollert studie på 28 uker, ble kombinasjonen av dapagliflozin og depotformulering av eksenatid (en GLP-1-reseptoragonist), sammenlignet med dapagliflozin alene og depotformulering av eksenatid alene hos individer med utilstrekkelig glykemisk kontroll med kun metformin (HbA1c ≥ 8 % og ≤ 12 %). Alle behandlingsgrupper hadde en reduksjon i HbA1c sammenlignet med basislinjen. Gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med 10 mg dapagliflozin og depotformulering av eksenatid viste overlegne reduksjoner i HbA1c fra basislinjen, sammenlignet med dapagliflozin alene og depotformulering av eksenatid alene (tabell 6).

Tabell 6. Resultater fra en 28-ukers studie på dapagliflozin og depotformulering av eksenatid versus dapagliflozin alene og depotformulering av eksenatid alene, i kombinasjon med metformin (Intent to treat-pasienter)

 

10 mg dapagliflozin

10 mg dapagliflozin

Depotformulering

 

QD

QD

av 2 mg eksenatid

 

+

+

QW

Parameter

depotformulering av

placebo QW

+

2 mg eksenatid QW

 

placebo QD

N

HbA1c (%)

 

 

 

Basislinjen (gjennomsnitt)

9,29

9,25

9,26

Endring fra basislinjena

-1,98

-1,39

-1,60

Gjennomsnittsforskjellen i

 

 

 

endring fra basislinjen

 

-0,59*

-0,38**

mellom kombinasjon og

 

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

enkeltvirkende stoff

 

 

 

 

(95 % KI)

 

 

 

 

 

 

 

Personer (%) som opnådde

44,7

19,1

26,9

HbA1c < 7 %

 

 

 

Kroppsvekt (kg)

 

 

 

Basislinjen (gjennomsnitt)

92,13

90,87

89,12

Endring fra basislinjena

-3,55

-2,22

-1,56

Gjennomsnittsforskjellen i

 

 

 

endring fra basislinjen

 

-1,33*

-2,00*

mellom kombinasjon og

 

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

enkeltvirkende stoff

 

(95 % KI)

QD=én gang daglig, QW=én gang ukentlig, N=antall pasienter, KI=konfidensintervall.

aJusterte minste kvadraters gjennomsnittsverdier (LS means) og forskjeller i behandlingsgruppene for endring fra basislinjeverdier ved uke 28, er utformet ved å bruke en sammensatt modell med repeterte målinger (MMRM), inkludert behandling, region, HbA1c ved basislinje (< 9,0 % eller ≥ 9,0 %), uke, og interaksjoner ved behandling per uke som fastsatte faktorer og basislinjeverdi som en kovariant.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Alle p-verdier er justerte p-verdier for multiple sammenligninger.

Analysene ekskluderer målinger i etterkant ved tilleggsbehandling og i etterkant ved prematur seponering av legemidlene i studien.

Fastende plasmaglukose

Behandling med dapagliflozin som tillegg til enten metformin alene (dapagliflozin 10 mg QD eller dapagliflozin 5 mg BID) eller metformin sammen med sitagliptin, sulfonylurea eller insulin, førte til statistisk signifikante reduksjoner i fastende plasmaglukose (-1,90 til -1,20 mmol/l [-

34,2 til -21,7 mg/dl]) sammenlignet med placebo (-0,58 til 0,18 mmol/l [-10,4 til 3,3 mg/dl]) ved uke 16 (5 mg BID) eller ved uke 24. Denne effekten ble observert ved uke 1 av behandlingen og ble opprettholdt i studier som ble forlenget ut uke 104.

Kombinasjonsbehandling med 10 mg dapagliflozin og depotformulering av eksenatid resulterte i signifikant større reduksjoner i fastende plasmaglukose ved uke 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), sammenlignet med -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) for dapagliflozin alene (p < 0,001) og -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) for eksenatid alene (p < 0,001).

Postprandial glukose

Behandling med dapagliflozin 10 mg som tillegg til sitagliptin og metformin, førte til en reduksjon av 2-timers postprandial glukose ved uke 24, og ble opprettholdt opptil uke 48.

Kombinasjonsbehandling med 10 mg dapagliflozin og depotformulering av eksenatid resulterte i

signifkant større reduksjoner av 2-timers postprandial glukose ved uke 28 sammenlignet med hver av stoffene alene.

Kroppsvekt

Dapagliflozin som tillegg til metformin alene eller metformin sammen med sitagliptin, sulfonylurea eller insulin (med eller uten oralt glukosesenkende legemiddel i tillegg, inkludert metformin), førte til statistisk signifikant reduksjon i kroppsvekt ved uke 24 (p < 0,0001, tabell 3, 4 og 5). Disse effektene vedvarte i langtidsstudiene. Ved uke 48 var differansen for dapagliflozin som tillegg til metformin pluss sitagliptin sammenlignet med placebo på -2,07 kg. Ved uke 102 var forskjellene for dapagliflozin som tillegg til metformin sammenlignet med placebo, eller som tillegg til insulin sammenlignet med placebo, på henholdsvis -2,14 og -2,88 kg.

Som tilleggsbehandling til metformin i en non-inferiority-studie med aktiv kontroll, ga dapagliflozin en statistisk signifikant reduksjon i kroppsvekt sammenlignet med glipizid på -4,65 kg ved uke 52 (p < 0,0001, tabell 2), som vedvarte ved uke 104 og uke 208 (henholdsvis -5,06 kg og -4,38 kg).

Kombinasjon av 10 mg dapagliflozin og depotformulering av eksenatid viste signifikant større vektreduksjoner sammenlignet med hver av stoffene alene (tabell 6).

En 24-ukers studie av 182 personer med diabetes der kroppssammensetning ble vurdert med måling med DXA (dual energy X-ray absorptiometry), viste at dapagliflozin 10 mg pluss metformin, sammenlignet med placebo pluss metformin, reduserte henholdsvis kroppsvekt og kroppsfett, målt med DXA fremfor kroppsvev eller væsketap. Behandling med dapagliflozin 10 mg pluss metformin viste en tallmessig reduksjon i viskeralt fettvev sammenlignet med placebo pluss metformin i en substudie med MRI (Magnetic Resonance Imaging).

Blodtrykk

I en forhåndsspesifisert samlet analyse av 13 placebokontrollerte studier førte behandling med dapagliflozin 10 mg til en endring i systolisk blodtrykk fra basislinjen på -3,7 mmHg og i diastolisk blodtrykk på -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg systolisk og -0,5 mmHg diastolisk blodtrykk for placebogruppen ved uke 24. Tilsvarende reduksjon ble observert inntil uke 104.

Kombinasjonsbehandling med 10 mg dapagliflozin og depotformulering av eksenatid resulterte i en signifkant større reduksjon i systolisk blodtrykk ved uke 28 (-4,3 mmHg) sammenlignet med dapagliflozin alene (-1,8 mmHg, p < 0,05) og depotformulering av eksenatid alene (-1,2 mmHg,

p < 0,01).

I to 12 ukers, placebokontrollerte studier ble totalt 1062 pasienter med type 2 diabetes og hypertensjon som ikke var tilstrekkelig kontrollert (på tross av eksisterende stabil behandling med en ACE-I eller ARB i én studie og en ACE-I eller ARB pluss en antihypertensiv tilleggsbehandling i en annen studie) behandlet med dapagliflozin 10 mg eller placebo. Ved uke 12 i begge studier, ga dapagliflozin 10 mg pluss vanlig antidiabetesbehandling forbedring i HbA1c og reduserte gjennomsnittlig placebokorrigert systolisk blodtrykk med henholdsvis 3,1 og 4,3 mmHg.

Kardiovaskulær sikkerhet

Det ble utført en meta-analyse av kardiovaskulære hendelser i det kliniske programmet. I det kliniske programmet hadde 34,4 % av personene tidligere hatt kardiovaskulær sykdom (unntatt hypertensjon) ved basislinjen og 67,9 % hadde hatt hypertensjon. Kardiovaskulære episoder ble bedømt av en uavhengig vurderingskomité. Det primære endepunktet var tiden til første hendelse for ett av de følgende resultatene: kardiovaskulær død, slag, myokardinfarkt (MI) eller sykehusopphold på grunn av ustabil angina. Primære episoder inntraff med en rate på 1,62 % per pasientår hos personer behandlet med dapagliflozin og 2,06 % per pasientår hos personer behandlet med sammenligningspreparater. Hazard ratio ved sammenligning av dapagliflozin med sammenligningspreparat var 0,79 (95 % konfidensintervall [KI]: 0,58, 1,07), noe som indikerte at i denne analysen er dapagliflozin ikke assosiert med en økning i kardiovaskulær risiko hos pasienter med type 2 diabetes mellitus. Kardiovaskulær død, MI og slag ble observert med en hazard ratio

på 0,77 (95 % KI: 0,54, 1,10).

Pasienter med basislinje HbA1c > 9 %

I en forhåndsspesifisert analyse av personer med basislinje HbA1c ≥ 9,0 % resulterte behandling med dapagliflozin 10 mg som tillegg til metformin, i en statistisk signifikant reduksjon i HbA1c ved uke 24 (justert gjennomsnittlig forandring fra basislinjen: -1,32 % og 0,53 % for henholdsvis dapagliflozin og placebo).

Metformin

Den prospektive randomiserte (UKPDS) studien har fastslått den langsiktige fordelen ved intensiv kontroll av blodglukose ved type 2 diabetes. Analyse av resultatene for overvektige pasienter som ble behandlet med metformin etter at diett alene feilet, viste:

en signifikant reduksjon av absolutt risiko for alle diabetesrelaterte komplikasjoner i metformingruppen (29,8 tilfeller/1000 pasientår) versus diett alene (43,3 tilfeller/1000 pasientår), p=0,0023, og versus de kombinerte sulfonurea- og insulinmonoterapi-gruppene

(40,1 tilfeller/1000 pasientår), p=0,0034;

en signifikant reduksjon av absolutt risiko for all diabetesrelatert mortalitet: metformin 7,5 tilfeller/1000 pasientår, diett alene 12,7 tilfeller/1000 pasientår, p=0,017;

en signifikant reduksjon av absolutt risiko for total mortalitet: metformin

13,5 tilfeller/1000 pasientår versus diett alene 20,6 tilfeller/1000 pasientår, (p=0,11), og versus de kombinerte sulfonurea- og insulinmonoterapi-gruppene 18,9 tilfeller/1000 pasientår (p=0,021);

en signifikant reduksjon av absolutt risiko for hjerteinfarkt: metformin 11 tilfeller/1000 pasientår, diett alene 18 tilfeller/1000 pasientår (p=0,01).

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Ebymect i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved type 2-diabetes (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Ebymect kombinasjonstabletter anses som bioekvivalent til samtidig administrasjon av tilsvarende doser med dapagliflozin og metforminhydroklorid som individuelle tabletter.

Farmakokinetikken til dapagliflozin 5 mg to ganger daglig og dapagliflozin 10 mg én gang daglig ble sammenlignet hos friske personer. Administrering av dapagliflozin 5 mg to ganger daglig ga en tilsvarende total eksponering (AUCss) i løpet av en 24 ukers periode som ved administrering av dapagliflozin 10 mg én gang daglig. Som forventet ga administering av dapagliflozin 5 mg to ganger daglig en lavere maks plasmakonsentrasjon (Cmaks) for dapagliflozin og høyere trough plasmakonsentrasjon (Cmin) for dapagliflozin, sammenlignet med dapagliflozin 10 mg én gang daglig.

Interaksjon med mat

Administrering av dette legemidlet hos friske frivillige etter ett fettrikt måltid sammenlignet med tilstand etter faste, førte til samme grad av eksponering for både dapagliflozin og metformin. Måltidet førte til en forsinkelse på 1 til 2 timer i makskonsentrasjon og en reduksjon i maksimal plasmakonsentrasjon på 29 % for dapagliflozin og 17 % for metformin. Disse endringene anses ikke å være av klinisk betydning.

Pediatrisk populasjon

De farmakokinetiske egenskapene hos den pediatriske populasjonen er ikke undersøkt.

Følgende informasjon viser de farmakokinetiske egenskapene til de individuelle virkestoffene i dette legemidlet.

Dapagliflozin

Absorpsjon

Dapagliflozin ble absorbert raskt og effektivt etter oral administrering. Maksimal konsentrasjon av dapagliflozin i plasma (Cmaks) ble normalt oppnådd innen 2 timer etter administrering i fastende

tilstand. Ved steady-state var geometriske middelverdier for Cmaks og AUCτ etter daglige doser av dapagliflozin på 10 mg, henholdsvis 158 ng/ml og 628 ng t/ml. Den absolutte orale biotilgjengeligheten av dapagliflozin etter administrering av en dose på 10 mg er 78 %.

Distribusjon

Dapagliflozin er ca. 91 % proteinbundet. Proteinbindingen ble ikke endret ved ulike sykdomstilstander (f.eks. nedsatt nyre- eller leverfunksjon). Ved steady-state var gjennomsnittlig distribusjonsvolum av dapagliflozin 118 liter.

Biotransformasjon

Dapagliflozin metaboliseres i stor grad, primært til dapagliflozin-3-O-glukuronid, som er en inaktiv metabolitt. Dapagliflozin-3-O-glukuronid eller andre metabolitter bidrar ikke til de glukosesenkende effektene. Dannelsen av dapagliflozin-3-O-glukuronid medieres av UGT1A9, et enzym som finnes i lever og nyrer, og CYP-mediert metabolisme bidrar i mindre grad hos mennesker.

Eliminasjon

Den gjennomsnittlige terminale halveringstiden (t1/2) for dapagliflozin i plasma var 12,9 timer etter én oral dose av dapagliflozin 10 mg til friske personer. Gjennomsnittlig total systemisk clearance for dapagliflozin administrert intravenøst var 207 ml/min. Dapagliflozin og relaterte metabolitter elimineres primært via urinutskillelse med mindre enn 2 % som uendret dapagliflozin. Etter administrering av 50 mg [14C]-dapagliflozin ble 96 % gjenfunnet, 75 % i urin og 21 % i fæces. I fæces ble ca. 15 % av dosen skilt ut som uendret legemiddel.

Linearitet

Eksponering av dapagliflozin økte proporsjonalt med den trinnvise økningen i dapagliflozindose i området 0,1 til 500 mg, og de farmakokinetiske egenskapene endret seg ikke over tid ved gjentatt daglig dosering i opptil 24 uker.

Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon

Ved steady-state (20 mg dapagliflozin én gang per dag i 7 dager) hadde personer med diabetes mellitus type 2 og lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (fastslått gjennom plasma-clearance av ioheksol) henholdsvis 32 %, 60 % og 87 % høyere gjennomsnittlig systemisk eksponering for dapagliflozin enn personer med diabetes mellitus type 2 og normal nyrefunksjon. Steady-state 24- timers urinutskillelse av glukose var i høy grad avhengig av nyrefunksjon, og hos personer med diabetes mellitus type 2 ble det skilt ut 85, 52, 18 og 11 g glukose/dag ved henholdsvis normal nyrefunksjon, eller lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Virkningen av hemodialyse på dapagliflozineksponering er ikke kjent.

Nedsatt leverfunksjon

Hos personer med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse A og B) var gjennomsnittlig Cmaks og AUC for dapagliflozin opptil 12 % og 36 % høyere enn hos friske, sammenlignbare kontrollpersoner. Disse forskjellene ble ikke ansett å være klinisk relevante. Hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse C) var gjennomsnittlig Cmaks og AUC for dapagliflozin henholdsvis 40 % og 67 % høyere enn hos friske sammenlignbare kontrollpersoner.

Eldre (≥ 65 år)

Det er ingen klinisk relevant økning i eksponering basert på alder alene hos personer opptil 70 år. Det kan imidlertid forventes en økt eksponering som følge av aldersrelatert reduksjon av nyrefunksjonen. Det foreligger ikke tilstrekkelige data til å trekke konklusjoner vedrørende eksponering hos pasienter > 70 år.

Kjønn

Gjennomsnittlig dapagliflozin-AUCss hos kvinner ble anslått til å være ca. 22 % høyere enn hos menn.

Rase

Det var ingen klinisk relevante forskjeller i systemisk eksponering hos hvite, afrikanske eller asiatiske

grupper.

Kroppsvekt

Eksponering for dapagliflozin ble funnet å avta med økt vekt. Derfor kan pasienter med lav vekt få litt økt eksponering, og pasienter med høy vekt kan få litt redusert eksponering. Forskjellene i eksponering ble imidlertid ikke ansett som klinisk relevante.

Pediatrisk populasjon

De farmakokinetiske egenskapene i den pediatriske populasjonen er ikke undersøkt.

Metformin

Absorpsjon

Etter en oral dose metformin er tmaks nådd i løpet av 2,5 timer. Absolutt biotilgjengelighet for en 500 mg metformintablett er ca. 50-60 % hos friske pasienter. Etter en oral dose var den ikke- absorberte fraksjonen som ble gjenfunnet i fæces 20-30 %.

Etter oral administrering er metforminabsorpsjonen mettet og ufullstendig. Det antas at metforminabsorpsjon er ikke-lineær. Ved vanlige metformindoser og doseringsplan er steady-state plasmakonsentrasjon vanligvis mindre enn 1 mirkogram/ml og nås innen 24-48 timer. I kontrollerte kliniske forsøk overskred ikke maksimalt plasmanivå av metformin (Cmaks) 4 mikrogram/ml, selv ved maksimumsdoser.

Distribusjon

Proteinbindingsgraden i plasma er ubetydelig. Metformin distribueres til erytrocytter. Cmaks i blodet er lavere enn Cmaks i plasma og opptrer omtrent samtidig. De røde blodcellene representerer sannsynligvis et sekundært distribusjonsvolum (Vd). Gjennomsnittlig Vd varierer mellom 63-276 l.

Biotransformasjon

Metformin utskilles uforandret i urinen. Det er ikke påvist noen metabolitter hos mennesker.

Eliminasjon

Nyreclearance for metformin er > 400 ml/min, noe som indikerer at metformin utskilles ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Etter en oral dose er den tilsynelatende terminale halveringstid for eliminasjon ca. 6,5 timer.

Spesielle populasjoner Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (basert på måling av kreatininclearance), er halveringstiden for metformin i plasma og blod forlenget, og renal clearance er redusert i forhold til reduksjonen i kreatininclearance, noe som fører til økte nivåer av metformin i plasma.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Samtidig administrasjon av dapagliflozin og metformin

Ikke-kliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitet ved gjentatt dosering.

Følgende informasjon viser de prekliniske sikkerhetsdataene til de individuelle virkestoffene i Ebymect.

Dapagliflozin

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet og fertilitet. Dapagliflozin induserte ikke tumorer verken hos mus eller rotter ved noen av dosene som ble vurdert i to-årige karsinogenitetsstudier.

Reproduksjons- og utviklingstoksisitet

Direkte administrering av dapagliflozin til avvente rotteunger og indirekte eksponering i en sen fase av drektigheten (tidsperioden som gjelder for modning av humane nyrer og tilsvarer andre og tredje trimester av graviditet) og under diegivning assosieres begge med økt forekomst og/eller alvorlighetsgrad av dilatasjon av nyrebekken og nyretubuli hos avkom.

Da det ble gitt dapagliflozin direkte til rotteunger fra postnatal dag 21 til postnatal dag 90 i en studie av juvenil toksisitet, ble det rapportert dilatasjon av nyrebekken og nyretubuli ved alle dosenivåer. Eksponeringen hos rotteunger ved den laveste dosen som ble testet, var ≥ 15 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker. Disse funnene ble assosiert med doserelaterte økninger i nyrevekt og makroskopisk nyreforstørrelse observert ved alle doser. Dilatasjonene av nyrebekken og nyretubuli som ble observert hos unge dyr ble ikke fullstendig reversert i løpet av restitusjonsperioden på ca.

1 måned.

I en separat studie av pre- og postnatal utvikling ble rottemødre dosert fra gestasjonsdag 6 til og med postnatal dag 21, og ungene ble indirekte eksponert in utero og gjennom amming. (Det ble utført en satellittstudie for å evaluere dapagliflozineksponering i melk og hos unger.) Det ble observert økt forekomst eller høyere alvorlighetsgrad av nyrebekkendilatasjon hos voksent avkom av behandlede mødre, men bare ved den høyeste dosen som ble testet (de assosierte dapagliflozineksponeringene hos mødre og unger var henholdsvis 1415 og 137 ganger de humane verdiene ved den maksimale anbefalte dosen til mennesker). Ytterligere utviklingstoksisitet var begrenset til doserelaterte reduksjoner i ungenes kroppsvekt og ble bare observert ved doser ≥ 15 mg/kg/dag (forbundet med eksponeringer hos unger som er ≥ 29 ganger de humane verdiene ved den maksimale anbefalte dosen til mennesker). Maternal toksisitet forekom bare ved den høyeste dosen som ble testet, og var begrenset til forbigående reduksjoner i kroppsvekt og matinntak ved dosering. Nivået for ingen observerte bivirkninger (NOAEL) for utviklingstoksisitet ved den laveste dosen som ble testet, forbindes med en maternell systemisk eksponering som er ca. 19 ganger den humane verdien ved den maksimale anbefalte dosen til mennesker.

I ytterligere studier av embryoføtal utvikling hos rotter og kaniner ble det administrert dapagliflozin i intervaller som sammenfaller med de viktigste periodene for organogenese hos hver art. Det ble ikke funnet verken maternal toksisitet eller utviklingstoksisitet hos kaniner ved noen av dosene som ble testet. Den høyeste dosen som ble testet, tilsvarer en systemisk eksponering på ca. 1191 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker. Hos rotter var dapagliflozin verken embryoletalt eller teratogent ved eksponeringer opptil 1441 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker.

Metformin

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Hydroksypropylcellulose (E463)

Mikrokrystallinsk cellulose (E460(i))

Magnesiumstearat (E470b)

Natriumstivelsesglykolat type A

Filmdrasjering:

Ebymect 5 mg/850 mg filmdrasjerte tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1520(iii))

Talkum (E553b)

Titandioksid (E171)

Jernoksid, gult (E172)

Jernoksid, rødt (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmdrasjerte tabletter

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1520(iii))

Talkum (E553b)

Titandioksid (E171)

Jernoksid, gult (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Blisterpakning av PVC/PCTFE/Alu

Pakningsstørrelser:

14, 28, 56 og 60 filmdrasjerte tabletter i ikke-perforerte blistre. 60x1 filmdrasjerte tabletter i perforerte endose-blistre.

Multipakninger som inneholder 196 (2 pakninger à 98) filmdrasjerte tabletter i ikke-perforerte blistre.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Ebymect 5 mg/850 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 tabletter

EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 tabletter

EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 tabletter

EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 tabletter

EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 tablett (endose)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) tabletter (multipakke)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmdrasjerte tabletter

EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 tabletter

EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 tabletter

EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 tabletter

EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 tabletter

EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 tablett (endose)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) tabletter (multipakke)

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

16. november 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter